PT101041B - Derivados de imidazolilmetil-indole que tem actividade antagonista dos adrenoceptores alfa 2, processo para a sua preparacao e sua utilizacao - Google Patents

Derivados de imidazolilmetil-indole que tem actividade antagonista dos adrenoceptores alfa 2, processo para a sua preparacao e sua utilizacao Download PDF

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PT101041B
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John Michael Berge
Michael Anthony Cawthorne
Lee James Beeley
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Smithkline Beecham Plc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Description

DERIVADOS DE IMIDAZOLILMETIL-INDOLE QUE TÊM ACTIVIDADE ANTAGONISTA DOS ADRENOCEPTORES a2, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz la (I):
respeito a compostos de fórmu-
ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu . 1 2 solvato farmaceuticamente aceitavel, em que R e R podem cada um representar hidrogénio ou alquilo C com a condição de que pelo menos um de R ou de R representa alquilo Cn c; e R e R . . 3 ' . 6 4 representam cada um hidrogénio ou R em conjunto com R
representa uma ligação; bem como ao processo para a preparação destes compostos.
invento também diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende um desses compostos e ã utilização dessa composição e desses compostos em medicina.
Este invento relaciona-se com algumas classes de compostos heterocíclicos que têm actividade como antagonistas a2~adrenoaceitadores, com um processo para a preparação destes compostos, com composições farmacêuticas destes compostos e com a utilização destes compostos e destas composições em medicina.
Os Pedidos de Patente Europeia, Publicação Nos. 0238753 e 0313288 descrevem alguns compostos heterocíclicos de fórmula geral (A):
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu éster ou amida, em que:
Z representa um resíduo de um grupo arilo substituído ou insubstituído,
X' representa 0 ou RN°, em que R° representa um átomo de hidrogénio, um grupò alquilo substituído ou insubstituído, um grupo arilo substituído ou insubstituído, um grupo alcanoílo substituído ou insubstituído na porção alquilo, ou uma porção de arilalquilo substituída ou insubstituída na porção arilo, n' representa um inteiro 1 ou 2, m' representa um inteiro 1 ou2,
p representa um inteiro 2 ou 3, e q representa um inteiro na gama desde 1 a 12.
Os compostos de fórmula (A) estão descritos como tendo· uma boa actividade antagonista a2~adrenoaceitadora e como sendo de utilização potencial para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia e/ou glaucoma e/ou do tratamento da hipertensão e/ou da depressão e/ou para a inibição da agregação das plaquêtas do sangue.
EP 0313288 também descreve compostos heterocíclicos de fórmula (B):
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
Ra e Rb podem cada um representar hidrogénio ou alquilo, com a condição de que pelo menos um de Ra e de RD representa alquilo;
Rc e R^ cada um representa hidrogénio, ou Rc e em conjunto representam uma ligação;
n'' representa um inteiro 1 ou 2;
e m representa um inteiro 1 ou 2.
Os compostos de fórmula (B) estão descritos como tendo uma selectividade muito boa para uma pós-junção do a^-receptor e por conseguinte, mostram uma boa selectividade para os efeitos segundários. Os compostos de fórmula (B) são descritos como sendo de valor particular no tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia e/ou no tratamento da hipertensão e/ou para a inibição da agregação das plaquêtas do sangue.
O pedido de Patente Europeia, Publicação No 0120165 também descreve a utilização de alguns inibidores a -adrenérgicos para o controle da perca de peso por via da redução de depósitos de gordura regionais.
Foi agora descoberto que uma pequena classe de compostos, incluída na fórmula (A) mas estruturalmente distinta dos compostos de fórmula (B) e dos compostos da EP 0120165, que mostra actividade antagonista a2~adrenoaceitadora e surpreendentemente tem uma boa selectividade para a pós-junção do a2~receptor e em adição é essencialmente livre de actividade agonista c^-adrenoaceitadora e por conseguinte mostra uma boa selectividade para os efeitos segundários, como aqueles associados com a actividade agonista o^-adrenoaceitadora.
Estes compostos são potencialmente de valor particular no tratamento e/ou profiláxia da hiperglicemia e/ou do glaucoma e/ou do tratamento da hipertensão e/ou da depressão e/ou para a
inibição da agregaçao das plaquetas do sangue. Eles podem também ser úteis para o tratamento de hipertrofia prostática benigna.
Em adição estes compostos são indicados como sendo especialmente úteis para a redução selectiva de depósitos de gordura em regiões corporais, especialmente por via de aplicação tópica.
De acordo, o presente invento fornece um composto de fórmula (I):
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato 1 2 farmaceuticamente aceitável, em que R e R podem cada um representar hidrogénio ou alquilo c 1_6, com a condição de que pelo menos um de R1 ou de R2 representa alquilo; e
4 . .3
R e R cada um representam hidrogénio ou R em conjun4 ' . - to com R representa uma ligação.
2
Preferivelmente, R e R cada um representa metilo.
Preferivelmente, R e R em conjunto representam uma ligação.
Exemplos do presente invento incluem compostos seleccionados a partir do grupo que consiste em:
2-((4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)metil]-2,3-di-hidro-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-6-metil-lH-isoindole; e
2-((4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)metil]-2,3-di-hidro-4-(3-metilbutiloxi)-6-metil-lH-isoindole;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
Sais farmaceuticamente aceitáveis do compostos de fórmula (I) incluem sais da adição de ácidos.
Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados do composto (I) incluem sais inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis como sulfato, nitrato, fosfato, borato, hidrocloreto, e hidrobrometo e sais de adição de ácidos orgânicos como acetato, tartarato, maleato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, metanosulfonato, a-cetoglutarato, α-glicerofosfato, e glucose-l-fosfato. Preferivelmente o sal de adição de ácidos é um hemi-succinato, a-cetoglutarato, α-glicerofosfato, glucose-l-fosfato ou maleato, em particular um sal de maleato especialmente o sal de maleato 1:1.
Quando usado aqui, o termo alquilo inclui grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, que contêm desde la 12 átomos de carbono, adequadamente 1 a 6 átomos de carbono.
Quando usado aqui, o termo alquilo C_ inlcui grupos alquilo de cadeia ramificada ou linear, que contêm desde la 6
átomos de carbono, como grupos de metilo, etilo, propilo e butilo.
Solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem solvatos farmaceuticamente aceitáveis convencionais, como água.
O presente invento também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) , ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, cujo processo compreende a ciclização de um composto de fórmula (II):
ao
2 3 4 . .
em que R , R , R e R sao definidos como em relação à fórmula (I) e X é O ou N; e depois, se pretendido, converção de um composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I) e/ou formação de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
Um composto de fórmula (II) pode ser preparado através da reacção de um composto de fórmula (III):
(IH)
2 3 4 . .
em que R , R , R · e R são definidos como em relação à fórmula (I) e A representa -CN ou CO2R, em que R representa alquilo C1_g, com 1,2-diaminoetano ou uma sua forma activada.
Uma forma activada de 1,2-diaminoetano é o aducto de trimetilalumínio e de 1,2-diaminoetano. A forma activada de 1,2-diaminoetano é geralmente o reagente preferido, quando A representa -C0 R.
Adequadamente, A é -C0 R.
Adequadamente, R representa metilo.
Um composto de fórmula (III) pode ser preparado através da reacção de um composto de fórmula (IV):
(IV) em que A é definido como em relação à fórmula (III) , com um composto de fórmula (V):
R1 /
L1 - CH2 - CH - C - R2 \
R3 (V)
2 3 4 . .
em que R , R , R e R são definidos como em relação a formula 1 . .
(I) e L representa um grupo facilmente libertavel, preferivelmente um átomo de bromo.
Os compostos de fórmula (V) são compostos geralmente conhecidos, comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados usando métodos análogos aos usados para a preparação de compostos conhecidos, por exemplo através dos métodos descritos em Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mecanisms and Structure, 3rd Ed., New York, Wiley 1985.
Um composto de fórmula (IV) pode ser preparado através da reacção de um composto de fórmula (VI):
(VI)
V 2 em que RJ representa um grupo protector e L representa um grupo facilmente libertável, com um composto de fórmula (VII):
H2N-CH2-A (VII) em que A é definido como em relação à fórmula (III); e depois, se pretendido, converção de um composto de fórmula (IV) num outro composto de fórmula (IV).
Adequadamente, L representa um atomo de halogéneo, especialmente um átomo de cloro ou de bromo, um grupo metanosulfonato ou um grupo p-toluenosulfonato.
. 2
Preferivelmente L representa um atomo de bromo.
Converções adequadas de um composto de fórmula (IV) num outro composto de fórmula (IV) incluem aquelas em que A, na fórmula (IV), é convertido de um valor para outro valor: por exemplo um composto de fórmula (IV), em que A representa nitrilo, pode ser convertido num composto de fórmula (IV), em que A represente -CO2R, onde R é definido como em relação à fórmula (III), através de qualquer procedimento convencional, por exemplo por hidrólise para originar o ácido carboxílico correspondente, seguido por esterificação.
Γ2
As condições adequadas para a hidrólise do grupo de nitrilo incluem condições ácidas, por exemplo usando ácido brómico aquoso.
As condições adequadas para a esterificação são bem conhecidas no ramo e incluem o tratamento com o álcool apropriado, sob condições ácidas.
Um composto de fórmula (VI) pode ser preparado através da reacção de um composto de fórmula (VIII):
ORY
h 1 ^ch2—oh
II ^CH2—OH
H3CZ
(VUD
em que R^ é definido como em relação à fórmula (VI), com um
reagente capaz de converter uma porção -CH^-OH numa porção
-CH2-L2·
Quando L representar um átomo de halogéneo, especial&
mente um átomo de cloro ou de bromo, um reagente adequado é um agente de halogenação, como um tri-haleto fosforouso.
Quando L for cloro, um reagente preferido é tricloreto fosforouso.
Quando L for bromo, um reagente preferido é tribrometo fosforouso.
Quando L representar, um grupo metanosulfonato, um reagente adequado é um haleto de metanosulfonilo, especialmente cloreto de metanosulfonilo.
Quando L representar um grupo p-toluenosulfonato, um reagente adequado é um haleto de p-toluenosulfonilo, especialmente cloreto de p-toluenosulfonilo.
Um composto de fórmula (VIII) pode ser preparado através da redução de um composto de fórmula (IX):
(IX)
V . . - 5 em que RJ e definido como em relação a formula (VI) e R é um grupo alquilo
Um agente de redução adequado é um complexo de hidreto metálico, como hidreto de alumínio e lítio.
Adequadamente, R e um grupo metilo.
Os compostos de fórmula (IX) são compostos conhecidos ou eles podem ser preparados usando métodos análogos aos usados para a preparação de compostos conhecidos, por exemplo através dos métodos descritos em Synthesis, 1982, 223.
As converções adequadas de um composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I) incluem aquelas em que um 3 4 composto onde R e R em conjunto representam uma ligação, é 3 4 convertido num composto em que R e R cada um representa hidrogénio; essa converção pode ser realizada usando qualquer procedimento convencional, como a redução catalítica.
Os sais dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados através de procedimento convencional apropriado.
A ciclização dos compostos de fórmula (II) pode ser realizada sob quaisquer condições apropriadas, usando qualquer sistema de solvente apropriado e a gama de temperatura apropiada para o composto particular de fórmula (II), mas normalmente a uma temperatura elevada.
Favoravelmente, para a preparação de um composto de fórmula (I), o composto de fórmula (II) não é isolado da reacção entre o composto apropriado de fórmula (III) e o 1,2-diaminoetano ou uma sua forma activada, assim o composto de fórmula (II) é convertido in situ a um composto de fórmula (I).
Assim, nesta forma favorecida do processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), o composto apropriado de fórmula (III) e o 1,2-diaminoetano, ou mais favoravelmente uma sua forma activada, são reagidos em conjunto a uma temperatura elevada, por exemplo na gama dos 80°C a 130°C, preferivelmente a 110°C, num qualquer solvente adequado como tolueno, preferivelmente sob uma atmosfera de azoto, ou em alternativa quando A representar -CN, a reacção pode ser realizada na ausência de um solvente adicional.
X'
Favoravelmente na última reacção mencionada acima, o composto de fórmula (III) , em que A é -CO2R, é reagido com a forma activada de 1,2-diaminoetano, adequadamente o aducto de trimetilalumínio e de 1,2-diaminoetano.
Deve ser entendido que sob as condições acima mencionadas o composto de fórmula (II) inicialmente formado na reacção entre o composto de fórmula (III) e o 1,2-diaminoetano ou uma sua forma activada, subsequentemente sofre ciclização para originar o composto pretendido de fórmula (I) .
De acordo, num aspecto alternativo, o presente invento fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), cujo processo compreende a reacção de um composto de fórmula (III) com 1,2-diaminoetano e depois, se pretendido, converção de um composto de fórmula (I) num seu sal farmaceuticamente aceitável ou num seu solvato farmaceuticamente aceitável.
A reacção entre compostos de fórmulas (IV) e (V) pode ser realizada em qualquer um solvente, como uma alquil-cetona inferior à temperatura de refluxo, por exemplo butanona, a qualquer uma temperatura conveniente, adequadamente à temperatura de refluxo do solvente, na presença de uma base, preferivelmente carbonato de potássio.
Um composto de fórmula (VI) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (VIII) através da utilização das condições apropriadas com a natureza do reagente, capaz de converção de uma porção -CH^-OH numa -CH2“L , por exemplo:
. 2 (1) quando L representar halogeneo, especialemnte um átomo de cloro ou de bromo e o reagente ser tri-haleto fosforouso, a reacção pode convenientemente ser realizada a uma
temperatura inferior à temperatura ambiente, por exemplo aos 5°C, em qualquer solvente adequado, como éter de dietilo;
(ii) quando L representar um grupo metanosulfonato ou um p-toluenosulfonato e o reagente ser um haleto de metanosulfonilo ou um haleto de toluenosulfonilo respectivamente, a reacção pode ser realizada em qualquer solvente adequado, como piridina, a uma temperatura inferior à temperatura ambiente, adequadamente à temperatura ambiente.
A reacção entre os compostos de fórmulas (VI) e (VII) pode ser convenientemente realizada num solvente aprótico, como dimetilformamida, preferivelmente uma temperatura ligeiramente elevada, por exemplo a uma temperatura na gama entre os 20°C e os 60°C.
A redução do composto de fórmula (IX) é realizada sob condições apropriadas ao agente de redução usado. Assim, quando o hidreto de alumínio e lítio for o agente de redução, a reacção pode convenientemente ser realizada num solvente aprótico, como éter de dietilo ou tetra-hidrofurano, desde temperaturas baixas a elevadas, mais usualmente à temperatura de refluxo do solvente.
Nos processos acima mencionados qualquer dos grupos reactivos podem estar presentes como grupos protectores. Os grupos protectores adequados usados convencionalmente no ramo, por exemplo um grupo protector do hidroxilo adequado é um grupo benzi lo ou, convenientemente neste trabalho, um grupo de metilo.
As condições de preparação e de remoção do grupo protector relevante são aquelas usadas convenientemente no ramo. Assim, quando Ry for um grupo benzilo, o composto de fórmula (X)
pode convenientemente ser reagido com brometo de benzilo, na presença de uma base como carbonato de potássio, num solvente como dimetilformamida, convenientemente a uma temperatura elevada, por exemplo 80°C. Também, quando for um grupo benzilo, pode ser removido pela utilização de um reagente como o complexo de trifluoreto de boro e de dimetilsulfureto.
Como indicado acima, os compostos de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e os seus solvatos farmaceuticmanete aceitáveis são indicados como tendo propriedades farmacêuticas úteis.
O presente invento, por conseguinte, fornece um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado como uma substância terapêutica activa.
Num aspecto particular, o presente invento fornece um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento e/ou profiláxia de hiperglicemia.
Num outro aspecto, o presente invento fornece um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento e/ou profiláxia do glaucoma e/ou o tratamento da hipertensão e/ou da depressão e/ou para a inibição da agregação das plaquêtas do sangue e/ou para o tratamento de hipertrofia prostática benigna.
Num outro aspecto, o presente invento fornece um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente
aceitável ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização na redução de depósitos de gordura em regiões corporais.
Um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, pode ser admnistrado per se ou, preferivelmente, na forma de uma composição farmacêutica também compreendendo um suporte farmaceuticamente aceitável.
De acordo, o presente invento também fornece uma composição farmacêutica, que compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável e por isso um suporte farmaceuticamente aceitável.
Como usado aqui o termo farmaceuticamente aceitável engloga compostos, composições e ingredientes para ambos a utilização humana e veterinária: por exemplo o termo sal farmaceuticamente aceitável engloba um sal veterinariamente aceitável.
A composição pode, se desejado, estar na forma de um pacote acompanhado por instruções escritas ou dactilografadas para utilização.
Normalmente, a menos que indicado o contrário, as composições farmacêuticas do invento serão adaptadas para administração oral, embora as composições para administração por outras vias, como por injecção e absorção percutânea, estejam também em vista.
Particularmente, as composições adequadas para administração oral estão nas formas de dosagem unitária, como em comprimidos ou em cápsulas. Outras formas de dosagem fixas, como pós apresentados em bolsinhas, podem ser também usadas.
De acordo com a prática convencional, o suporte pode compreender um diluente, agente de enchimento, agente de desintegração, agente de peso, lubrificante, colorante, agente de gosto ou outros adjuvantes convencionais.
Suportes típicos incluem, por exemplo, celulose microcristalina, amido, glicolato de amido de sódio, como Harry's Cosmeticology publicado por Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences, e o Bristish e US Pharmacopoeias.
Para a redução selectiva dos depósitos de gordura em regiões corporais, os compostos do invento podem ser administrados sistematicamente ou, preferencialmente, topicalmente.
Para a redução selectiva de gordura em regiões corporais, entregas específicas do ingrediente activo podem ser conseguidas através de qualquer meio pelo qual uma concentração elevada é conseguida numa região específica do corpo, para atingir o efeito desejado. Exemplos de sistemas de entrega aceitáveis incluem injecções, implatação cilúrgica e sua aplicação tópica, como unguentos e cremes, à superfície da pele sobre o depósito de gordura regional. Depois da entrega, a difusão do ingrediente activo através de todo o depósito de gordura regional pode ser ajudada por aquecimento ou massagem do depósito, ou por procedimentos similares.
Para a redução selectiva dos depósitos de gordura em regiões corporais, os compostos do invento pode ser administrados como compostos per se ou como composições farmacêuticas.
Assim, num aspecto particular, o invento fornece uma composição para a aplicação a uma parte seleccionada do corpo humano ou de um mamífero não humano, para a redução selectiva dos depósitos de gordura em regiões corporais, que compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
Composições adequadas para administração compreendem soluções esterelizadas de um químico activo em solventes aquosos, como numa solução salina.
Composições favorecidas são composições tópicas, como unguentos ou cremes que contêm o ingrediente activo.
Suportes adequados são suportes convencionais que incluem aqueles que estão descritos em EP 0120165.
Geralmente, o tipo de composição adequada a qualquer umas das composições do invento e os métodos para a preparação dessas composições, são aqueles que são usados convencionalmente e incluem por exemplo aqueles descritos em textos de referência padrão, como os mencionados ou aqueles descritos nas aplicações da patente Europeia mencionada anteriormente.
Mais adequadamente, a composição é formulada numa forma de dose unitária.
Para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia, como dose unitária normalmente, conterá uma quantidade de
ingrediente activo na gama desde 0,1 a 1000 mg, mais usualmente 0,1 a 500 mg, e mais especialmente desde 0,1 a 250 mg. Estas doses unitárias também serão adequadas para o tratamento e/ou profiláxia de glaucoma e/ou o tratamento da hipertensão e/ou da depressão e/ou para a inibição da agregação das plaquêtas do sangue e/ou o tratamento de hipertrofia prostática benigna.
Para a redução selectiva dos depósitos de gordura em regiões do corpo, como dose unitária normalmente, conterá uma quantidade do ingrediente activo na gama desde 0,1 a 1000 mg, mais usualmente de 0,1 a 500 mg, e mais especialmente de 0,1 a 250 mg.
O presente invento ainda fornece um método para o tratamento e/ou profiláxia de hiperglicemia num humano ou num mamífero não humano, que compreende a administração de uma quantidade não tóxica, eficaz, de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável a um humano ou a um mamífero não humano hiperglicémico, em sua necessidade.
O presente invento ainda fornece um método para o tratamento e/ou profiláxia do glaucoma e/ou o tratamento da hipertensão e/ou da depressão e/ou para a inibição da agregação das plaquêtas do sangue e/ou para o tratamento da hipertrofia protática benigna num humano ou num mamíero não humano, que compreende a administração de uma quantidade não tóxica, eficaz, de um composto de fórmula (I) , ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, a um humano ou a um mamífero não humano, em sua necessidade.
Ainda num outro aspecto, o presente invento fornece um método para atingir uma redução selectiva no peso corporal, cujo
método compreende o tratamento a uma porção de corpo onde a redução de peso seja pretendida com uma quantidade não tóxica, eficaz, de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
Adequadamente, este método é uma parte de um programa de perda de peso geral, onde uma aceleração da perda de peso é conseguida a partir da porção de corpo ao qual o químico foi selectivamente entregue.
Preferivelmente, o tratamento inclui o tratamento tópico.
Convenientemente, o ingrediente activo pode ser administrado como uma composição farmacêutica, aqui acima definida, e como indicado forma um aspecto particular do presente invento.
No tratamento e/ou profilaxia de humanos hiperglicémicos e de humanos hipertensores, o composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, pode ser dado em doses, como as descritas acima, uma a seis vezes num dia, de modo que a dose diária total para um adulto de 70 kg geralmente esteja na gama desde 0,1 a 6000 mg, e mais normalmente desde cerca de 1 a 1500 mg.
No tratamento e/ou profiláxia de mamíferos não humanos hiperglacémicos, especialmente cães, o ingrediente activo pode ser administrado pela boca, usualmente uma ou duas vezes por dia e numa quantidade na gama desde cerca de 0,025 mg/kg a 25 mg/kg, por exemplo de 0,1 mg/kg a 20 mg/kg.
No tratamento e/ou profilaxia do glaucoma e/ou o tratamento da hipertensão e/ou da depressão e/ou para a inibição da agregação das plaquetas do sangue e/ou para o tratamento da hipertrofia prostática benigna num humano ou em mamíferos não humanos, os regimes de dosagem são como indicado acima para o tratamento e/ou profilaxia humana ou em mamíferos não humanos hiperglicémicos.
presente invento também fornece a utilização de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para a manufactura de um mecdicamento para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia.
O presente invento ainda fornece a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para a manufactura de um medicamento, para utilização no tratamento e/ou na profiláxia do glaucoma e/ou no tratamento da hipertensão e/ou da depressão e/ou para a inibição da agregação das plaquetas do sangue e/ou para o tratamento da hipertrofia prostática benigna.
Nenhuns efeitos toxicológicos são indicados quando um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado em qualquer umas das gamas de dosagem acima indicadas.
Os Exemplos seguintes ilustram o invento, mas não o limitam em qualquer forma.
Exemplo 1
Maleato de 2-[4,5-Di-hidro-lH-imidazol-2-il)metil]-2,3-di-hidro-4-(3-metilbut-2-eniloxi) -6-metil-lH-isoindole (1:1)
co2h co2h
A uma solução de trimetil-alumínio (5 ml de uma solução de tolueno 2M) em tolueno (30 ml) , aos 5°C, sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado 1,2-diaminoetano (0,53 ml; 7,1 mmol). Depois de 0,25 h, ã temperatura ambiente o [1,3-di-hidro-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-6-metil-2H-isoindolil)]-2-acetato de metilo (1 g; 3,5 mmol) em tolueno seco (10 ml) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada ao refluxo, durante 3 horas. Depois de arrefecimento aos 5°C, uma mistura de diclorometano (5 ml), metanol (1 ml) e água (1 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida num banho de vapor durante 0,1 h, arrefecida, seca e evaporada para originar o produto em bruto. Este foi dissolvido em acetato de etilo (15 ml) e tratado com ácido maléico (0,348 g) em acetona (3 ml). A solução foi aquecida num banho de vapor, depois deixada arrefecer à temperatura ambiente. Um outro arrefecimento aos -15°C resultou em cristalização, a mistura foi filtrada e o sólido foi seco sob vácuo aos 40°C, para originar o composto em epígrafe na forma de um sólido castanho claro.
RMN-1H δ (D -DMSO)
O
10,5 - 9,8 (2H, s largo, permuta com D20); 6,69 (1H,
s); 6,65 (1H, s); 6,02 (2H, s); 5,4 - 5,3 (1H, m) ; 4,51 (2H, d);
3,9 - 3,8 (10H, m); 3,5 - 3,3 (1H, s largo, permuta com D2O);
2,28 (3H, s); 1,74 (3H, s); 1,70 (3H, s).
Exemplo 2
Maleato de 2-[(4,5-Di-hidro-lH-imidazol-2-il)metil]-2,3-di-hidro-4-(3-metilbutiloxi)-6-metil-lH-isoindole (1:1)
composto em epígrafe foi obtido a partir de [1,3-di-hidro-4-(3-metilbutiloxi)-6-metil-2H-isoindole)-2-acetato de metilo (1,5 g; 5,3 mmol) através de um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1.
RMN_1H 6 (D -DMSO) d
10,0 - 9,8 (2H, s largo, permuta com D2O); 6,68 (1H,
s); 6,49 (1H, s); 6,02 (2H, s); 4,0 - 3,9 (12H, m); 3,85 (3H, S); 3,3 - 3,2 (1H, s largo, permuta com D20); 1,76 (1H, m); 1,58 (2H, .dxd) ; 0,9-3 (3H,.s) 0,91· (3H, s) .
Procedimento 1
2,3-Bis(hidroximetil)-l-metoxi-5-metilbenzeno
A uma suspensão de hidreto de alumímnio e de lítio (8 g; 0,22 mol) em éter de dietilo (250 ml) foi adicionado gota a gota 3-metoxi-5-metilftalato de dimetilo (24 g; 0,1 mol) em tetra-hidrofurano seco (100 ml). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 1,5 h, depois foi arrefecida em água gelada, aos 5°C. 0 excesso do agente de redução do hidreto e dos complexos de alumínio foram destruídos pela adição sequencial de água (8 ml), hidróxido de sódio a 10 % (8 ml) e água (16 ml). Depois de agitação durante 0,5 h, a mistura foi filtrada sob vácuo e os sais inorgânicos foram lavados com diclorometano (3 x aliquôtas de 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para originarem o composto em epígrafe na forma de um sólido cristalino branco.
1001-¼ 5 (CDC1-/D -DMSO) v
6,85 (1H, s largo); 6,72 (1H, s largo); 4,74 (2H, s); 4,65 (2H, s); 4,40 (2H, s largo, permuta com D2O); 3,82 (3H, s); 2,32 (3H, s).
Procedimento 2
2,3-Bis(bromometil)-l-metoxi-5-metilbenzeno
A uma suspensão de 2,3-bis(hidroximetil)-l-metoxi-5-metilbenzeno (15,8 g; 87 mmol) em éter de dietilo seco (250 ml) foi adicionado tribrometo fosforouso (25 ml; 0,26 mol) em éter de dietilo seco (25 ml). Depois de 4 h, a mistura foi vazada em gelo esmagado e agitada vigorosamente. A camada aquosa foi saturada com cloreto de sódio e a camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extractada com acetato de etilo (2 x aliquôtas de 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (200
ml) e com solução de bicarbonato de sódio saturado (200 ml) ,
secas e evaporadas para originarem o composto em epígrafe, na
forma de um sólido branco.
RMN-1H δ (CDC13)
6,81 (1H, S) ; 6,78 (1H, S) ; 4,76 (2H, s); 4,57 (2H, s) ;
3,83 (3H, s); 2,31 (3H, s).
Procedimento 3
1,3-Di-hidro-4-metoxi-6metil-2H-isoindole-2-acetonitrilo
A uma solução de hidrocloreto de aminoacetonitrilo (70 g; 76 mmol) e de trietilamina (26 ml; 0,192 mol) em dimetilformamida (200 ml) aos 50 °c, foi adicionado gota a gota 2,3-bis(bromometil)-l-metoxi-5-metilbenzeno (19,7 g; 64 mmol) em dimetilformamida (50 ml). Depois de 3 h, a mistura foi arrefecida e vazada em água (600 ml). O material orgânico foi extractado em acetato de etilo (2 x aliquôtas de 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 x 250 ml), secas e evaporadas para originarem o composto em epígrafe na forma de um óleo vermelho claro.
RMN-^H 6 (CDC1 )
6,80 (1H, s); 6,58 (1H, s); 4,08 (4H, s); 3,82 (3H, s);
3,78 (2H, S); 2,35 (3H, s).
Procedimento 4 (1,3-Di-hidro-4-hidroxi-6-metil-2H-isoindole)-2-acetato de metilo
Uma mistura de (1,3-di-hidro-4-metoxi-6-metil-2H-isoindole)-2-acetonitrilo (8,8 g; 44 mmol) e ácido hidrobrómico aquoso a 48 % (70 ml) foi aquecida sob refluxo, durante 14 h, sob uma atmosfera de azoto. A solução foi arrefecida e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em metanol (200 ml) e a mistura resultante saturada com cloreto de hidrogénio gasoso. Depois de 18 h, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e solução de bicarboanato de sódio saturada. A camada orgânica foi seca e evaporada para originar o produto em bruto. A cromatografia flash seca sobre sílica gel, eluição com acetato de etilo, originou o composto em epígrafe na forma de um óleo castanho claro.
11101-¼ δ (cdci3)
7,3 - 7,0 (1H, s largo, permuta com D20); 6,42 (1H, s);
6,21 (1H, s); 3,95 (4H, s); 3,57 (3H, s); 3,35 (2H, s); 2,05 (3H, s) .
Procedimento 5
(1,3-Di-hidro-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-6-metil-2H-isoindole)-6-acetato de metilo
—CO2CH3
A uma mistua de (1,3-di-hidro-4-hidroxi-6-metil-2H-isoindole)-2-acetato de metilo (1,5 g; 6,7 mmol), trifenilfosfina (1,8 g; 6,8 mmol) e de 3-metilbut-2-enole (0,67 ml; 6,7 mmol) em tetra-hidrofurano seco (40 ml), aos 5°C, sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (1,2 ml; 7,6 mmol) em tetra-hidrofurano seco (5 ml) . Depois de 1 h, à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre éter de dietilo e água. A camada orgânica foi seca e concentrada a cerca dos 20 ml. Depois de arrefecimento aos -15°C, o sólido foi filtrado e descarregado. O filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia flash seca sobre sílica gel, eluição com acetato de etilo 0 - 30 % em hexano, para originar o composto em epígrafe na forma de um óleo.
RMN-^H δ (CDC13)
6,61 (1H, s); 6,52 (1H, s) ; 5,5 - 5,4 (1H, m) ; 4,94 (2H, d); 4,07 (4H, s); 3,74 (3H, s); 3,59 (2H, s); 2,32 (3H, s); 1,77 (3H, s); 1,71 (3H, s).
Procedimento 6
(1,3-Di-hidro-4-(3-metilbutiloxi)-6-metil-2H-isoindole)-2-acetato de metilo
composto em epígrafe foi obtido a partir de (1,3-di-hidro-4-hidroxi-6-metil-2H-isoindole)-2-acetato de metilo (2,0 g; 9,0 mmol) e de 3-metilbutanol (1 ml; 9,2 mmol) através de um método análogo ao descrito no Procedimento 5.
RMN-XH 6 (CDC13)
6,61 (1H, s); 6,50 (1H, s); 4,08 (4H, s); 3,97 (2H, d); 3,71 (3H, s); 3,58 (2H, s); 2,27 (3H, s); 1,9 - 1,6 (3H, m); 0,96 (3H, S); 0,85 (3H, s).
Dados Farmacológicos
Demonstração da selectividade Farmacológica para Pré- e Pós-junção de c^-Adrenoaceitadores
Para a determinação da actividade pós-junção de a2~adrenoaceitadores, segmentos de anéis da veia safenousa lateral de coelhos foram montados em banhos de orgãos aos 37° C, que contêm meio de Krebs. As contracções destes tecidos em resposta à
noradrenalina são induzidas por via de pós-junção de a2~adrenoaceitadores (Alabaster et al, 1985) e por conseguinte a capacidade dos antagonistas a2-adrenoaceitadores para antagonizar farmacologicamente estas contracções origina uma medida quantitativa da actividade dos compostos para este subtipo de receptor.
A actividade pré-junção é estimulada pela capacidade dos antagonistas a -adrenoaceitados para inverter a inibição da clonidina induzida pela [ H]-noradrenalina a partir de segmentos de aorta de coelho. Anéis de aorta abdominal de coelho foram incubados aos 37°C, em meio de Krebs, que contém 40 /xCi de 3 ...
[ π]-noradrenalina (actividade especifica 10 - 30 Ci/mmol), durante 1 hora. Os tecidos foram depois montados verticalmente entre eléctrodos de platina paralelos e superfundidos com meio de Krebs livre de trítio. A estimulação eléctrica foi realizada usando impulsos de ondas quadradas de duração de 0,5 mseg e 100 V que foram entregues aos tecidos a uma frequência de 2 Hz. O superfusato foi recolhido em fracções de 3 minutos. Seis estímulos (S1~Sg) foram aplicados a cada tecido. A clonidina foi adicionada ao fluxo de superfusão depois de S2 a uma concentração de 0,01 μΜ e novamente depois de a uma concentração de 0,1 μΜ. Cada antagonista foi adicionado depois de e uma outra concentração de clonidina (1 μΜ) depois de s5· No fim de cada experiência cada segmento de aorta foi solubilizado em 150 μΐ de solubilizador de tecido Fisosolve e a radioactividade de ambas as amostras de superfusatos e dos anéis aórticos foi determinada por espectroscopia de cintilação líquida.
Os resultados foram calculados pelo método de Docherty et al, 1982, com a estimulação evocada uma inundação de trítio expressa como uma percentagem do teor em trítio do tecido no ataque durante o respectivo período de estimulação.
Número de Exemplo Pós-sináptico pa2 Pré-sináptico pa2
1 7,1 < 5,0
2 6,7 < 5,0
Alabaster V. A., Keir R. F. e Peters C. J. (1985) Naunun-Schmiedeber's Arch Pharmacol 330, 33 - 36.
Docherty J. R., Gothert M., Dieckhoffer C. e Starke K. (1982) .
Arzneim-Forsch, Drug Res., 32, 1534 - 1540.
Agonismo á Pós-junção de ,-adrenoaceitador al
A actividade pós-junção foi determinada usando um método similar ao descrito para a actividade pós-junção a2, mas usando anéis de aorta de coelho. As contracções deste tecido são induzidas por pós-junção de o^-adrenoaceitadores (Docherty et al. 1981), e assim o pD2 dos agonistas a^-adrenoaceitadores foi calculado a partir da sua capacidade para a contracção dos anéis de aorta em comparação com a noradrenalina.
Número do
Pós-sináptico
Exemplo
P°2 < 5,0
Docherty J. R., Constantine J. W. e Starke K. 1981.
Arch Pharmocol. 317.
Lisboa, 6 de Novembro de 1992
RUA VICTOR COROON, 10-A 3,“
1200 LISBOA

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES ia. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula (I):
    (D ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato 1 2 farmaceuticamente aceitavel, em que R e R podem cada um representar hidrogénio ou alquilo C^_g, com a condição de que pelo menos um de R1 ou de R2 representa alquilo C1_6; ®
    3 4 . . 3
    R e R repesenta cada um hidrogénio ou R em conjunto 4 com R representa uma ligação.
  2. 2-. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac1 2 terizado por R e R representarem cada um metilo.
    38. - Composto de acordo com a reivindicação 1 ou com a . . .
  3. 3
  4. 4 reivindicação 2, caracterizado por R e R em conjunto representarem uma ligação.
    48. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser seleccionado a partir do grupo que consiste em:
    2-[(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)metil] -2,3-di-hidro-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-6-metil-lH-isoindole; e
    2-[ (4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)metil]-2,3-di-hidro-4-(3-metilbutiloxi)-6-metil-lH-isoindole;
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
  5. 5^. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:
    a) a ciclização de um composto de fórmula (II):
    1 2 3 4 . .
    em que R , R , R e R são definidos como em relação à fórmula (I) e X é 0 ou N;
    ou
    b) a reacção de um composto de fórmula (III) :
    (III)
    12 3 4 . .
    em que R , R , R e R sao definidos como em relação a fórmula (I) e A representa -CN ou CO_Rem que R representa alquilo C.
    Z _L“O com 1,2-diaminoetano ou com uma sua forma activada, e depois a ciclização do composto definido acima de fórmula (III) assim formado; e depois, se pretendido, a conversão de um composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I) e/ou a formação de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
    63. - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente aceitável para esse fim.
  6. 7®. - Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se destinar a utilização como uma substância terapêutica activa.
  7. 8®. - Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se destinar a utilização no tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia, glaucoma, hipertensão, depressão, para a inibição da agregação das plaquetas do sangue e/ou para o tratamento da hipertrofia prostática benigna e/ou para a redução selectiva de depósitos de gordura em regiões corporais.
    92. - Utilização de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, caracterizada por o referido composto ser empregado para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia, hipertensão e/ou para a inibição da agregação das plaquetas do sangue e/ou para o tratamento da hipertrofia prostática benigna e/ou para a redução selectiva de depósitos de gordura em regiões corporais.
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