PT1420719E - Dispositivo médico expansível para fornecer uma substância útil - Google Patents

Description

Descrição "Dispositivo médico expansível para fornecer uma substância útil"

Antecedentes da invenção 1. Campo da invenção A presente invenção refere-se a dispositivos médicos que suportam tecidos, e mais particularmente a dispositivos expansíveis, não amovíveis, que são implantados dentro de um lúmen corporal de um animal vivo ou humano para suportar o órgão e manter a via desobstruída, e que pode fornecer uma substância útil no local de intervenção. 2. Sumário da técnica relacionada

No passado foram desenvolvidos dispositivos permanentes ou biodegradáveis para implantação dentro de uma passagem do corpo para manter a via desobstruída. Estes dispositivos são introduzidos tipicamente por via percutânea, e movimentados ao longo do lúmen do vaso sanguíneo até ao local desejado. Estes dispositivos são depois expandidos mecanicamente, através da expansão de um mandril ou balão posicionado no interior do dispositivo, ou expandem-se a si mesmos libertando energia armazenada e durante o accionamento dentro do corpo. Uma vez expandidos dentro do lúmen, estes dispositivos, denominados stents, ficam encapsulados dentro do tecido do corpo e permanecem um implante permanente.

As concepções conhecidas de stent compreendem stent de bobina de fio monofilamento (patente US 4.969.458); gaiolas 2 de metal soldadas (patentes IIS 4.733.665 e 4.776.337); e, mais proeminentes, cilindros metálicos de parede fina com fendas axiais formadas em redor da circunferência (patentes US 4.733.665; 4.739.762; e 4.776.337). Os materiais de construção conhecidos para utilização em stent compreendem os polímeros, tecidos orgânicos e metais biocompatíveis, tais como aço inoxidável, ouro, prata, tântalo, titânio, e ligas de memória de forma tal como o Nitinol.

As patentes US 4.733.665; e 4.739.762; e 4.776.337 descrevem enxertos vasculares interluminais, expansíveis e deformáveis, na forma de elementos tubulares de parede fina com fendas axiais que permitem que os elementos sejam expandidos radialmente para o exterior, entrando em contacto com a passagem do corpo. Após a inserção, cs elementos tubulares são mecanicamente expandidos para lá do seu limite elástico e deste modo permanentemente fixos dentro do corpo. A patente US 5.545.210 descreve um stent tubular de parede fina geometricamente semelhante àquele descrito acima, mas construído com uma liga de memória de forma de níquel-titânio (Nitinol) , que pode ser permanentemente fixo dentro do corpo sem exceder o seu limite elástico. Todos estes stents partilham uma propriedade de concepção crítica: em cada concepção, as características que são sujeitas a deformação permanente durante a expansão do stent são prismáticas, isto é que as secções transversais destas características permanecem constantes ou alteram-se muito gradua 1. mente ao longo de todo o seu comprimento activo. Estas estruturas 3 prismáticas encontram-se idealmente adaptadas para proporcionar grandes quantidades de deformação elástica antes de ter inicio a de deformação permanente, o que por sua vez conduz a um rendimento sub-optimizado do dispositivo em propriedades, importantes incluindo a força de expansão do stent, retrocesso do stent, estabilidade do elemento de suporte, segurança do stent em cateteres de fornecimento, e densidade aos raios X. A patente US 6.241.762 que é aqui incorporada na sua totalidade como referência, descreve uma concepção de stent não prismática que resolve as deficiências de rendimento acima mencionadas de stent anteriores. Adicionalmente, as formas de realização preferidas desta patente proporcionam um stent com um suporte e elementos de ligação grande não deformantes, que pode conter furos sem comprometer as propriedades mecânicas do suporte ou elementos de ligação, ou o dispositivo como um todo. Adicionalmente, estes furos podem servir como reservatórios grandes, protegidos para fornecerem várias substâncias úteis ao local de implantação do di spositivo. 0 pedido de patente internacional WO 98/36784 descreve um processo de formar um dispositivo médico expansível que compreende vários suportes unidos um ao outro para formar um dispositivo expansível cilíndrico. 0 suporte encontra-se revestido com duas camadas de material bioactivo. Alternativamente, o material bioactivo encontra-se colocado numa abertura realizada numa superfície dos suportes. 4 0 pedido de patente internacional WO 01/66036 AI, publicado após a data de prioridade do presente pedido, descreve um dispositivo médico expansível que compreende várias furos de passagem e um material bioactivo colocado nos furos de passagem, e descreve um processo de fornecer uma solução do material bioactivo para dentro dos furos de passagem e evaporar o solvente.

Dos vários problemas que podem surgir através do fornecimento local, com base no stent, de substâncias úteis, um dos mais importantes é a reestenose. A reestenose é um problema grave que pode surgir a seguir a intervenções vasculares tais como a angioplastia e a implantação de stent. Definido de modo simples, a reestenose é um processo de cura de feridas que reduz o diâmetro do lúmen do vaso por deposição de matriz extracelular e proliferação de células lisas vasculares, e que pode por fim resultar na reaproximação ou mesmo reoclusão do lúmen. Apesar da introdução de técnicas cirúrgicas melhoradas, dispositivos e substâncias farmacêuticas, a taxa de reestenose é global ainda referida como situando-se entre 25% a 50% dentro de seis a doze meses após um procedimento de angioplastia. Para tratar esta condição, são frequentemente exigidos procedimentos adicionais de revascularização, aumentando deste modo o trauma e o riscc para o paciente.

Algumas das técnicas em desenvolvimento para resolver o problema da reestenose compreendem a irradiação do lado da lesão e a utilização de stent convencionais para fornecer uma 5 variedade de substâncias úteis ou farmacêuticas para a parede do vaso traumatizado. No último caso, um stent convencional encontra-se frequentemente revestido à superfície com uma substância útil (frequentemente um polímero impregnado com medicamento) e implantado no local da angioplastia. Alternacivamente, uma bainha externa de polímero impregnada com substância útil encontra-se montada por cima do stent e cQ-colocado no vaso.

Embora os efeitos agudos das terapias de radiação parecem promissores inicialmente, cs efeitos benéficos a longo prazo têm sido limitados à redução na reestenose que ocorre dentro de um stent previamente implantado, a denominada reestenose "em stent". As terapias de radiação não têm sido eficientes para impedir a reestenose em novas lesões. As bainhas de polímero que estiram os suportes do stent mostraram ser problemáticas nos ensaios clínicos humanos devido ao perigo de bloquear o fluxo para artérias ramificadas, aposição incompleta de suportes de stent as paredes das artérias e outros problemas. Elevados níveis inaceitáveis de AACG (Acontecimentos Adversos Cardíacos Major que compreendem morte, ataque de coração, ou a necessidade de repetição da angioplastia ou cirurgia de ponte da artéria coronária) resultaram em terminação prematura dos ensaios clínicos para stents cobertos com bainha.

Os stents convencionais com revestimentos de superfície de várias substâncias úteis, pelo contrário, apresentaram resultados prematuros promissores. A patente US 5.716.981, 6 por exemplo, descreve um stent que se encontra revestido à superfície com uma composição que compreende um portador de polímero e paclitaxel (um composto bem conhecido que é vulgarmente utilizado no tratamento de tumores cancerígenos). A patente oferece descrição pormenorizada de processos para revestir superfícies de stent, tal como pulverização e imersão assim como o carácter desejado do próprio revestimento: “deve revestir o stent uniformemente", e “proporcionar uma libertação uniforme, previsível, prolongada, do factor anti-angíogénico". Os revestimentos de superfície, contudo, podem proporcionar pouco controlo actual em relação à cinética de libertação das substâncias úteis. Estes revestimentos são necessariamente muito finos, tipicamente 5 a 8 mícrones de profundidade. A área de superfície do stent é em comparação muito grande, de modo que todo o volume da substância útil apresenta um trajecto de difusão muito curto para descarregar para o tecido que o rodeia.

Aumentar a espessura do revestimento da superfície apresenta os efeitos úteis de melhorar a cinética de libertação do medicamento, incluindo a capacidade de controlar a libertação do medicamento e permitir a carga aumentada do medicamento. Contudo, a espessura aumentada do revestimento resulta numa espessura global aumentada da parede do stent. Isto é indesejável por varias razões, incluindo aumento do trauma â parede do vaso durante a implantação, secção transversal reduzida de fluxo do lúmen 7 após implantação, e vulnerabilidade aumentada do revestimento a falha mecânica ou danos durante a expansão e implantação. A espessura do revestimento é um de vários factores que afectam a cinética da libertação da substância útil, sendo que limitações da espessura neste caso limitam o âmbito da velocidade de libertação, duração, e semelhante que pode ser alcançado.

Adicionalmente aos perfis de libertação sub-optimizados, existem problemas adicionais com stent revestidos na superfície. Os portadores de polímeros de matriz fixa frequentemente utilizados nos revestimentos do dispositivo, retêm tipicamente indefinídamente aproximadamente 30% da substância útil no revestimento. Dado que essas substâncias úteis são frequentemente altamente cítotóxicas, podem ocorrer problemas subagudos e crónicos tais como inflamação crónica, trombose secundária, e cura secundária ou incompleta da parede do vaso. Adicionalmente, os próprios polímeros portadores são frequentemente altamente inflamatórios para o tecido da parede do vaso. Por outro lado, a utilização de portadores polímeros biodegradáveis em superfícies do stent podem resultar na criação de "espaços virtuais" ou vazios entre o stent e o tecido da parede do vaso após o portador polímero ter degradado, o que permite o movimento diferencial entre o stent e o tecido contíguo. Os problemas resultantes compreendem a micro-abrasão e inflamação, movimente do stent, e falha na reendotelialização da parede do vaso.

Um outro problema significativo é que a expansão do stent pode tensionar o revestimento polímero sobreposto, fazendo com que o revestimento deforme plasticamente cu mesmo rompa, o que pode por isso afectar a cinética da libertação do medicamento ou apresentar outros efeitos calamitosos. Adicionalmente, a expansão de um tal stent revestido, num vaso sanguíneo ateroscleróticc irá aplicar forças de corte circunferenciais no revestimento polímero, o que pode fazer com que o revestimento se separe da superfície do stent que se encontra por baixo. Uma tal separação pode apresentar novamente efeitos calamitosos incluindo a embolização dos fragmentos do revestimento provocando obstrução vascular.

Sumário da invenção

Tendo em conta as desvantagens da técnica anterior, seria vantajoso proporcionar um stent passível de fornecer um volume relativamente grande de substância útil a um lado traumatizado num vaso evitando os vários problemas associados com os revestimentos de superfície que contém substâncias úteis, sem aumentar a espessura efectiva da parede do stent, e sem provocar um impacto adverso nas propriedades de expansão mecânicas do stent.

Seria adícionalmente vantajoso possuir um tal stent que aumente também significativamente a profundidade disponível do reservatório da substância útil.

Seria também vantajoso possuir processos de carga de várias substâncias úteis ou combinações de substâncias úteis 9 nestes reservatórios profundos, que proporcionam controlo sobre a cinética de libertação temporal dos agentes.

De acordo com um aspecto da invenção, um dispositivo médico expansível compreende vários suportes alongados, encontrando-se os referidos vários suportes alongados unidos um ao outro para formar um dispositivo sensivelmente cilíndrico que é expansível de um cilindro que apresenta um primeiro diâmetro para um cilindro que apresenta um segundo diâmetro, apresentando cada um dos referidos vários suportes uma largura de suporte numa direcção circunferencial e uma espessura de suporte numa direcção radial, pelo menos uma abertura em pelo menos um dos vários suportes, estendendo-se a abertura através do suporte, e pelo menos uma substância útil proporcionada em pelo menos uma abertura em várias camadas que apresentam uma espessura de 2 μνα a 50 μνα.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, um processo de realizar um dispositivo médico expansível compreende proporcionar um dispositivo médico expansível com vários suportes, encontrando-se os referidos vários suportes unidos um ac outro para formar um dispositivo sensivelmente cilíndrico que é expansível de um cilindro que apresenta um primeiro diâmetro para um cilindro que apresenta um segundo diâmetro, formando pelo menos uma abertura em pelo menos um dos vários suportes, estendendo-se a pelo menos uma abertura de suporte através do suporte, e fornecendo pelo menos uma substância útil para dentro de pelo menos uma abertura em várias camadas.

Breve descrição dos desenhos A invenção será agora descrita pormenorizadamente tomando como referência as formas de realização preferidas ilustradas nos desenhos anexos, em que os elementos semelhantes apresentam as mesmas referências. As figuras representam:

Figura 1 vista em perspectiva de um dispositivo que suporta um tecido de acordo com a primeira forma de realização preferida da presente invenção;

Figura 2 vista lateral ampliada de um troço do dispositivo da figura 1;

Figura 3 vista lateral ampliada de um dispositivo que suporta um tecido de acordo com uma forma de realização preferida adicional da presente invenção;

Figura 4 vista lateral ampliada de um troço do stent apresentado na figura 3;

Figura 5 secção transversal ampliada de uma abertura;

Figura 6 secção transversal ampliada de uma abertura que não faz parte da invenção ilustrando uma substância útil carregada na abertura;

Figura 7 secção transversal ampliada de uma abertura que não faz parte da invenção ilustrando uma substância útil carregada na abertura e um revestimento fino de uma substância útil;

Fiqura 8 secção transversal ampliada de uma abertura que não faz parte da invenção ilustrando uma substância 11

11 Figura Figura Figura 11A

Figura 11B Figura Figura Figura útil carregada na abertura e revestimentos finos de diferentes substâncias úteis em diferentes superfícies do dispositivo; 9 secção transversal ampliada de uma abertura ilustrando uma substância útil proporcionada em várias camadas; 10 secção transversal ampliada de uma abertura ilustrando a substância útil e uma camada de barreira aplicada na abertura em camadas; secção transversal ampliada de uma abertura ilustrando uma substância útil, um portador biodegradável, e uma camada de barreira aplicada na abertura em camadas; gráfico da cinética de libertação do dispositivo na figura 11A; 12 secção transversal ampliada de uma abertura ilustrando diferentes substâncias úteis, portador, e camadas de barreira carregadas na abertura; 13 secção transversal ampliada de uma abertura ilustrando uma substância útil carregada na abertura em camadas de diferentes concentrações; 14 secção transversal ampliada de uma abertura ilustrando uma substância útil carregada na abertura em camadas de microesferas de diferentes dimensões; 12 Figura

15A

Figura 15B

figura 15C

Figura 16A

Figura 16B

Figura 16C

Figura 17A secção transversal ampliada de uma abertura afunilada ilustrando uma substância útil carregada na abertura; secção transversal ampliada da abertura afunilada da figura 15A com uma substância útil parcialmente degradada; gráfico da cinética de libertação do dispositivo das figuras ISA e 15B; secção transversal ampliada de uma abertura ilustrando uma substância útil carregada na abertura numa forma configurada para alcançar um perfil de fornecimento desejado de agente; secção transversal ampliada da abertura da figura 16A com uma substância útil parcialmente degradada; gráfico da cinética de libertação do dispositivo das figuras 16A e 16B; secção transversal ampliada de uma abertura ilustrando uma substância útil carregada na abertura de uma forma esférica;

Figura 13

13 17Β Figura 18A gráfico da cinética de libertação do dispositivo da figura 17A; secção transversal ampliada de uma abertura ilustrando várias camadas de substância útil e uma camada de barreira com uma abertura para obter um perfil de fornecimento de agente desejado;

Figura 18B secção transversal ampliada da abertura da figura 18Ά com as camadas de agente a começarem a degradar;

Figura 18C secção transversal ampliada da abertura da figura 18A com as camadas de agente adicionalmente degradadas; e

Figura 19 secção transversal ampliada de uma abertura ilustrando várias camadas cilíndricas de substância útil.

Descrição pormenorizada das formas de realização preferidas

Em relação às figuras 1 e 2, um dispositivo de suporte de tecido de acordo com uma forma de realização preferidas da presente invenção é apresentado no geral com a referência 10. 0 dispositivo de suporte do tecido 10 compreende vários tubos cilíndricos 12 ligados por elementos em ponte 14 em forma de S. Os elementos em ponte 14 permitem que um dispositivo que suporta o tecido se flicta axialmente quando passa através do 14 caminho tortuoso dos vasos do lado da colocação e permitem que um dispositivo flícta, quando necessário, para corresponder à curvatura de uma parede de vaso a ser suportada. Cada um dos tubos cilíndricos 12 apresenta várias fendas axiais 16 que se estendem de uma superfície da extremidade do tubo cilíndrico em direcção à superfície da extremidade oposta.

Formada entre as fendas 16 encontra-se uma rede de suportes axiais 18 e ligações 22. Os suportes 18 e ligações 22 encontram-se munidos com aberturas para acolher e fornecer a substância útil. Tal como será descrito a seguir em relação às figuras 9-17, a substância útil é carregada para dentro das aberturas em camadas ou outras configurações que proporcionam controlo da cinética de libertação temporal da substância.

Cada suporte individual 18 encontra-se de preferência ligado· ao resto da estrutura através de um par de secções reduzidas 20, uma em cada extremidade, que actuam com características de concentração de tensão/deformação. Os troços reduzidos 20 dos suportes funcionam como articulações na estrutura cilíndrica. Dado que as características de concentração de tensão/ deformação se encontram concebidas para operar no âmbito de deformação plástica de materiais geralmente dúcteis, eles são designados articulações dúcteis 20. As articulações dúcteis 20 encontram-se descritas em maior pormenor na patente US 6.241.762. 15

Em relação aos desenhos e à descrição, a largura de qualquer característica encontra-se definida como as suas dimensões na direcção circunferencial do cilindro. 0 comprimento de qualquer característica é definido como a sua dimensão na direcção axial do cilindro. A espessura de qualquer característica é definida como a espessura da parede do cilindro. A presença de articulações dúcteis 20 permite que todas as restantes características do dispositivo de suporte de tecido sejam aumentadas em largura ou o componente orientado circunferencialmente nos seus momentos de inércia rectangulares respectivos - aumentando grandemente deste modo a resistência e a rigidez destas características. O resultado líquido é que a deformação elástica e depois plástica começa e propaga-se nas articulações dúcteis 20 antes que outros elementos estruturais do dispositivo sejam sujeitos a qualquer deformação elástica significativa. A força exigida para expandir um dispositivo de suporte de tecido 10 torna-se uma função da geometria das articulações dúcteis 20 em vez da estrutura do dispositivo como um todo, podendo arbitrariamente ser especificadas pequenas forças de expansão alterando a geometria da articulação para virtualmente qualquer espessura da parede do material. A capacidade de aumentar a largura e espessura dos suportes 18 e ligações 22 proporciona área adicional e profundidade para as aberturas de acolhimento da substância útil. 16

Na forma da realização preferida das figuras 1 e 2, é desejável aumentar a largura dos suportes individuais 18 entre as articulações dúcteis 20 para a largura máxima que é geometricamente possível para um dado diâmetro e um dado número de suportes enfeixados em redor desse diâmetro. A única limitação geométrica na largura do suporte é a largura prática mínima das fendas 16 que é cerca de 0,02 polegadas (0,0508 mm) para maquinagem a laser. A rigidez lateral dos suportes 18 aumenta com o cubo da largura do suporte, de modo que aumentos relativamente pequenos na largura do suporte, aumenta significativamente a rigidez do suporte. 0 resultado líquido de inserir articulações dúcteis 20 e aumentar a largura do suporte é que os suportes 18 não actuam mais como molas de lâminas flexíveis, mas actuam como traves essencialmente rígidas entre as articulações dúcteis. Toda a expansão ou compressão radial do dispositivo de suporte de tecido cilíndrico 10 é acomodada por deformação mecânica nas características 20 da articulação, e produzido no inicio da articulação com expansão ou compressão radial global muito pequena. A articulação dúctil 20 ilustrada nas figuras 1 e 2 ê um exemplo de uma estrutura preferida que irá funcionar como um concentrador de tensão/deformação. Podem também ser utilizadas outras configurações de concentrador de tensão/ deformação como articulações dúcteis na presente invenção, tal como apresentado e descrito através de um exemplo na patente US 6.241.762. Os pormenores geométricos das 17 características de concentração de tensão/deformação ou articulações dúcteis 20 podem ser variadas grandemente para corresponder âs propriedades de expansão mecânicas exactas aquelas exigidas numa aplicação específica.

Embora uma configuração do dispositivo de suporte de tecido tenha sido ilustrado na figura 1 que inclui articulações dúcteis, deverá ser entendido que a substância útil pode estar contida em aberturas em stent que apresentam várias concepções incluindo as concepções ilustradas no pedido de patente provisório US 60/314.360, apresentado em 20 de Agosto de 2001 e pedido de patenre em série US 09/948.987, apresentada a 7 de Setembro de 2001, publicado como US 2002/0068969 AI. A presente invenção incorporando aberturas de substâncias úteis pode também ser utilizada com outras concepções conhecidas do stent.

Tal como apresentado nas figuras 1 a 4, pelo menos uma ou mais, de preferência uma série de, aberturas 24 são realizadas por perfuração a laser ou qualquer outro meio conhecido dos técnicos em vazios ao longo do eixo neutro dos suportes 18. De modo semelhante, pelo menos uma e de preferência uma série de aberturas 26 encontram-se realizadas em locais seleccionados nas ligações 22. Embora seja proferida a utilização de aberturas 24 e 26 em ambos os suportes 18 e ligações 22, deverá ser visível ao técnico que podem ser realizadas aberturas em somente um dos suportes e ligações. Fodem também estar formadas aberturas nos elementos em ponte 14. Na forma de realização das figuras 1 e 2, as 18 aberturas 24, 26 são circulares por natureza e formam furos cilíndricos que se estendem a toda a largura do dispositivo 10 que suporta o tecido. Deverá ser contudo visível ao técnico que podem ser utilizadas aberturas com qualquer forma ou configuração geométrica sem fugir do escopo da presente invenção. O comportamento dos suportes 18 na flexão é análoga ao comportamento de uma viga em I ou viga triangulada. Os elementos 32 do bordo externo dos suportes 18, apresentados na figura 2, correspondem à flange da viga e suportam as tensões tênseis e de compressão, em que os elementos internos 34 dos suportes 18 correspondem â rede de uma viga em I que suporta o corte e ajuda a impedir a deformação e enrugamento das faces. Dado que a maioria da carga de flexão é executada pelos elementos 32 do bordo externo dos suportes 18, uma concentração de maior quantidade de material possível afastada do eixo neutro resulta em secções mais eficientes para resistirem à flexão do suporte. Como resultado, pode ser sensatamente retirado material ao longo do eixo do suporte de modo a formar aberturas 24, 26 sem provocar um impacto adverso a resistência e rigidez do suporte. Dado que os suportes 18 e ligações 22 deste modo realizados permanecem essencialmente rígidos durante a expansão do stent, as aberturas 24, 26 são também não deformantes.

As aberturas 24, 26 nos suportes 18 podem promover a cura do lado da intervenção promovendo o novo crescimento das células endoteliais. Ao proporcionar as aberturas 24, 26 nos 19 suportes, 18, a secção transversal do suporte é efectivamente reduzida sem diminuir a resistência e integridade do suporte, tal como descrito acima. Como resultado, a distância global através da qual tem que ocorrer o novo crescimento da célula endotelial é também reduzida para aproximadamente 63-89 gm (0,0025 - 0,0035 polegadas), o que é aproximadamente metade da espessura de um stent convencional. Crê-se que adicionalmente durante a inserção do dispositivo mecânico expansível, as células da camada endotelial podem ser raspadas da parede interna do vaso pelas aberturas 24, 26 e permanecem dentro do mesmo após a implantação. A presença de tais células endoteliais iria deste modo proporcionar uma base para a cura da parede do vaso.

As aberturas 24, 26 encontram-se carregadas com um agente, de preferência uma substância útil, para fornecimento à parede do vaso que um dispositivo de suporte de tecido 10 se encontra a suportar.

Os termos "agente" e ''substância útil" tal como utilizados na presente, servem para a sua interpretação o mais possível alargada e são utilizados para incluir qualquer substância terapêutica ou medicamento, assim como substâncias ínactivas tais como camadas de barreira ou camadas portadoras. Os termos "medicamento" e "agentes terapêuticos" são utilizados permutáveis para se referir a qualquer substância activa terapêutica que é fornecida para uma conduta corporal de um ser vivo para produzir um efeito desejado, geralmente benéfico. A presente invenção é 20 particularmente bem apropriada para o fornecimento de antiproliferativos (substâncias antireestenose) tal como paclítaxel e rapamicina por exemplo, e antitrombinas tal como a heparina, por exemplo.

As substâncias úteis utilizadas na presente invenção compreendem os agentes terapêuticos clássicos de pequeno peso molecular geralmente referidos como substâncias úteis que compreendem todas as classes de acção tal como exemplificado por, mas não limitado a: antiproliferativos, antitrombinas, antiplaquetas, antílípídos, anti-inflamatórios, e anti-angiogênícos, vitaminas, iníbidores ECA, substâncias vasoactivas, antimitóticos, iníbidores metaloproteinase, dadores de NO, estradiois, substâncias anti-escleróticas, a sós ou em combinação. A substância útil compreende também substâncias de elevado peso molecular com efeitos semelhantes a medicamentos em tecidos alvo algumas vezes denominados agentes biológicos mas não limitados a: péptidos, lípidos, drogas proteicas, enzimas, oligonucleotídeos, ribozimas, material genético, príões, vírus, bactérias, células eucarióticas tal como, células endoteliais, monócitos/monofãgicos ou células vasculares de músculo liso para nomear alguns pequenos exemplos. Outras substâncias úteis podem incluir mas não estarem limitados a agentes físicos tais como micro-esferas, micro-bolhas, liposomas, isótopos radioactivos, ou agentes activados por alguma outra forma de energia tal como luz ou energia ultra-sónica, ou por 21 qualquer outras moléculas circulantes que podem ser sistemicamente administradas. A forma de realização da invenção apresentada nas figuras 1 e 2 pode ser adicionalmente melhorada utilizando análise por elementos finitos e outras técnicas para optimizar a colocação da substância útil dentro das aberturas dos suportes e ligações. Basicamente, a forma e localização das aberturas 24, 26 pode ser modificada para maximizar o volume dos vazios, mantendo a relativamente elevada resistência e rigidez dos suportes 18 em relação âs articulações dúcteis 20. A figura 3 ilustra uma forma de realização preferida adicional da presente invenção, em que as mesmas referências foram utilizadas para indicar os mesmos componentes. 0 dispositivo que suporta o tecido 100 compreende vários tubos cilíndricos 12 ligados por elementos em ponte 14 em forma de S. Cada um dos tubos cilíndricos 12 apresenta várias fendas axiais 16 que se estendem de uma superfície da extremidade do tubo cilíndrico em direcção à superfície da extremidade oposta. Formada entre as fendas 16 encontra-se uma rede de suportes axiais 18 e ligações 22. Cada suporte individual 18 encontra-se ligado ao resto da estrutura através de um par de articulações dúcteis 20, uma em cada extremidade, que aetuam como características de concentração de tensão/deformação. Cada articulação dúctil 20 encontra-se realizada entre uma superfície em arco 28 e uma superfície de incisura côncava 29. 22

Em vazios ao longo do eixo neutro dos suportes 18, encontram-se realizadas pelo menos uma ou mais, de preferência uma série, de aberturas 24', por perfuração a laser ou qualquer outro meio conhecido do técnico. De modo semelhante, pelo mencs uma e de preferência uma série de aberturas 26' encontram-se realizadas em locais seleccionados nas ligações 22. Embora a utilização de aberturas 24, 26' em ambos os suportes 18 e ligações 22 seja preferida, deverá ser visível ao técnico que podem ser formadas aberturas em somente um dos suportes e ligações. Na forma da realização ilustrada, as aberturas 24' nos suportes 18 são geralmente rectangulares sendo que as aberturas 26' nas ligações 22 são poligonais. Deverá ser visível ao técnico, contudo, que podem ser naturalmente utilizadas aberturas de qualquer forma geométrica ou configuração, e que a forma das aberturas 24, 24' pode ser a mesma ou diferente da forma das aberturas 26, 26', sem fugir do escopo da presente invenção. Tal como descrito em pormenor acima, as aberturas 24', 26' podem ser carregadas com um agente, de preferência com uma substância útil, para fornecer ao vaso no qual um dispositivo de suporte de tecido 100 é colocado.

As aberturas 24, 24', 26, 26', relativamente grandes protegidas, tal como descrito acima, tornam um dispositivo médico expansível da presente invenção particularmente apropriado para fornecer substâncias que apresentam moléculas maiores ou agentes genéticos ou celulares, tal como, por exemplo, drogas proteicas, enzimas, anti-corpos, 23 oligonucleótidos/antisense, ribozimas, elementos de gene/vector, e células (incluindo mas não limitado a culturas das próprias células endoteliais do paciente). Muitos destes tipos de substâncias são biodegradáveis ou frágeis, apresentam uma duração de armazenagem muito curta ou nenhuma, tem que ser preparadas no momento da utilização, ou não podem ser pré-carregadas para dentro de dispositivos de fornecimento tais como stent durante o fabrico dos mesmos por alguma outra razão. As grandes aberturas de passagem no dispositivo expansível da presente invenção que formam áreas protegidas por receptores para facilitar a carga de uma tal substância tanto no momento de utilização como antes da utilização, e para proteger a substância da abrasão e extrusão durante o fornecimento e implantação. 0 volume de substância útil que pode ser fornecido utilizando as aberturas de passagem é de cerca três a dez vezes maior do que o volume de um revestimento de 5 μιη que cobre um stent com o mesmo rácio de cobertura da parede do stent/vaso. Esta capacidade muito maior da substância útil apresenta várias vantagens. A capacidade maior pode ser utilizada para fornecer combinações de vários medicamentos, cada uma com diferentes perfis de libertação independentes, para uma eficácia melhorada. Também pode ser utilizada uma capacidade maior para proporcionar quantidades maiores de substâncias úteis menos agressivos e para alcançar a eficácia clinica sem os efeitos colaterais indesejáveis de substâncias 24 úteis mais potentes, tais como a cura retardada da camada endotelial.

Através das aberturas também diminui a área de superfície dos compostos que suportam as substâncias úteis aos quais a superfície da parede do vaso se encontra exposta. Fara dispositivos típicos com aberturas de substâncias úteis, esta exposição diminui em factores que vão de cerca 6:1 a 8:1, em comparação com stent revestidos na superfície. Isto reduz dramaticamente a exposição do tecido da parede do vaso a portadores de polímero e outras substâncias que podem provocar inflamação, aumentando simultaneamente a quantidade de substância útil fornecida, e melhorando o controlo da cinética de libertação. A figura 4 apresenta uma vista ampliada de um dos suportes 18 do dispositivo 100 colocado entre um par de articulações dúcteis 20 que apresentam várias aberturas 24' . A figura 5 ilustra uma secção transversal de uma das aberturas 24' apresentada na figura 4. A figura 6 ilustra a mesma secção transversal num exemplo ilustrativo que não faz parte da invenção, quando uma substância útil 36 tiver sido aplicada dentro da abertura 24' do suporte 18. Opcionalmente, após carregar a abertura 24' e/ou a abertura 26' com uma substância útil 36, toda a superfície externa do stent pode ser revestida com uma camada fina de uma substância útil 35, que pode ser a mesma que ou diferente da substância útil 36, tal como esquematicamente apresentado na figura 7 e também uma não fazendo parte da invenção. Ainda adicionalrnente, 25 cutra forma da realização da presente invenção irá revestir as superfícies viradas para o exterior do stent com um primeira substância útil 38, revestindo-se as superfícies viradas para o interior do stent com uma substância útil diferente 39, tal como ilustrado na figura 8 e também não fazendo parte da invenção. A superfície virada para o interior do stent seria definida como pelo menos a superfície do stent que, após a expansão, forma a passagem interna do vaso. A superfície virada para o exterior do stent seria definida como pelo menos a superfície do stent que, após expansão, se encontra em contacto com, e suporta directamente a parede interna do vaso. A substância útil 39 revestida nas superfícies internas pode ser uma camada de barreira que impede que a substância útil 36 passe para dentro do lúmen do vaso sanguíneo e seja arrastada na corrente sanguínea. A figura 9 apresenta uma secção transversal de uma abertura 24 em que um ou mais substâncias úteis que foram carregados para dentro da abertura 24 em camadas discretas 50. Um processo de criar tais camadas é o de fornecer uma solução que compreende um portador polímero de substância útil, e um solvente para dentro da abertura e evaporação do solvente para criar uma camada sólida fina de substância útil no portador. Podem também ser utilizados outros processos de fornecer a substância útil para criar camadas. De acordo com outro processo para criar camadas, pode ser carregada uma substância útil somente para dentro das aberturas se o agente for estruturalmente viável sem a necessidade de um portador. 26 0 processo pode ser repetido até cada abertura ser parcialmente ou totalmente cheia.

Numa forma de realização típica., , a profundidade total da abertura 24 e de cerca de 125 a cerca de 140 lim, e a espessura da camada típica de 2 a cerca de 50 m, de preferência cerca de 12 μτα. Cada camada típica é deste modo individualmente cerca de duas vezes a espessura do revestimento típico aplicado aos stents revestidos na superfície. Seriam pelo menos duas e de preferência cerca de dez a doze de tais camadas numa abertura típica, com uma espessura de substância útil de cerca de 25 a 28 vezes maior do que um revestimento de superfície típico. De acordo com uma forma da realização típica da presente invenção, as aberturas apresentam uma área de pelo menos 3,2 x 10"3 mm2 (5 x 10~6 polegadas quadradas), e de preferência pelo menos 4,5 x 1(T3 mm2 (7 x 1(T6 polegadas quadradas) .

Dado que cada camada é criada independentemente, as composições químicas individuais e propriedades farmacocinéticas podem ser absorvidas para cada camada. Podem ser realizadas numerosas formas de realização úteis para tais camadas, algumas das quais serão descritas a seguir. Cada uma das camadas pode incluir uma ou mais substâncias na mesma ou diferentes proporções de camada para camada. As camadas podem ser sólidas, porosas, ou cheias com outros medicamentos ou excipientes. A figura 9 apresenta a forma de realização mais simples das camadas incluindo as camadas idênticas 50 que juntas 27 formam uma distribuição uniforme, homogénea de substância útil. Se c polímero portador compreender material biodegradável, então a erosão da substância útil que contém o portador pode ocorrer simultaneamente em ambas as faces da abertura, sendo a substância útil liberta a uma velocidade aproximadamente linear no tempo que corresponde à velocidade de erosão do portador. Esta velocidade de libertação linear ou constante é denominada de perfil do fornecimento de ordem zero. A utilização de portadores biodegradáveis em combinação com aberturas de passagem é especialmente útil para garantir 100% de descargas da substância útil dentro de um período desejado sem criar espaços virtuais ou vazios entre a superfície radialmente mais externa do stent e tecido da parede do vaso. Quando o material biodegradável nas aberturas de passagem é retirado, as aberturas podem proporcionar uma comunicação entre a parede do vaso coberta com suporte e a corrente sanguínea. Tal comunicação pode acelerar a cura do vaso e permitir o crescimento interno de células e componentes extra celulares que bloqueiam completamente o stent em contacto com a parede do vaso. Alternativamente, algumas aberturas de passagem podem ser carregadas com que as aberturas substância útil enquanto outras são deixadas sem carga. Os furos sem carga podem proporcionar um foco imediato para o crescimento interno das células e componentes extra-celulares para bloquear o scent no local, enquanto carregadas fornecem a substância útil. 28 A vantagem da erosão completa utilizando as aberturas de passagem em relação à superfície do stent revestido, abre novas possibilidades para terapias â base de stent. No tratamento de arritmias cardíacas, tal como fibrilação atrial, ambas permanentes e paroxísticos, taquicardia ventricular permanente, taquicardia super ventricular incluindo reentrante e ectópica, e taquicardia sinusal várias técnicas em desenvolvimento tentam retirar tecido nas veias pulmonares ou algum outro local crítico utilizando várias fontes de energia, por exemplo microondas, geralmente denominada como ablação por rádio frequência, para criar uma barreira à propagação de sinais eléctricos indesejáveis na forma de tecido de cicatriz. Estas técnicas provaram ser difíceis de controlar com precisão. Uma terapia à base de stent utilizando aberturas de passagem, portadores biodegradáveis, e técnicas associadas descritas na presente, pode ser utilizada para fornecer uma agente substância quimicamente ablativo num padrão específico, preciso, para uma área específica para tratamento de fibrilação atrial garantindo que nenhuma substância ablativa inerentemente citotóxica possa ser permanentemente capturada em contacto com o tecido ou parede do vaso.

Se, por outro lado, o objectivo de uma terapia particular é o de proporcionar um efeito a longo prazo, as substâncias úteis localizados em aberturas proporcionam uma vantagem igualmente dramática em relação a dispositivos revestidos na superfície. Neste caso, uma composição que 29 compreende uma substância útil e um portador não-biodegradável seria aplicada dentro das aberturas de passagem, de preferência em combinação com uma camada de barreira difusão tal como descrito a seguir. Para continuar com o exemplo das arritmias cardíacas, pode ser desejável introduzir um medicamento antiarrítmico de longo prazo próximo dos ostia das veias pulmonares ou algum outro local crítico. 0 comportamento transitório de difusão de uma substância útil através de uma matriz portadora não-biodegradável, pode ser geralmente descrito pela segunda lei de Fick. 29 dt d_ dx ac; dx

Em que C é a concentração de substância útil da secção transversal x, x é a espessura de um revestimento de superfície ou profundidade de uma abertura de passagem, D é o coeficiente de difusão e t o tempo. A solução desta equação diferencial parcial para a abertura de passagem com uma camada de barreira irá apresentar a forma de uma integral de probabilidade normalizada ou função gaussiana de erro, cujo argumento irá conter o termo Λ' 2 jDi

Para comparar os vazios de tempo nos quais um dado nível de terapia pode ser mentido para investimentos de superfície versus aberturas de passagem, podemos utilizar a segunda lei de Fick para comparar os períodos necessários para alcançar 30 concentrações iguais nas superfícies mais para c interior do revestimento e abertura respecti\ramente, isto é os valores de x e t para o qual os argumentos da função de erro são iguais: _e_ = _a__ú = 1 2/ã, 2/5½ *2 0 rácio dos períodos de difusão para alcançar concentrações comparáveis varia deste modo com o quadrado do rácio das profundidades. Uma profundidade da abertura típica é de cerca de 140 μτη enquanto que uma espessura de revestimento típica é de cerca de 5 μτη; o quadrado deste rácio é de 784, o que quer dizer que a duração efectiva da terapia para aberturas de passagem é potencialmente quase três vezes maior do que as aberturas para as aberturas de passagem do que para os revestimentos de superfície da mesma composição. A não linearidade inerente de tais perfis de libertação pode em parte ser compensada para o caso das aberturas de passagem, mas não nestes revestimentos de superfície, variando a concentração de substância útil das camadas numa abertura de passagem tal como descrito a seguir. Deverá ser novamente mencionado que adicionalmente a esta grande vantagem na duração do fornecimento da substância útil, as aberturas de passagem são passíveis de fornecer 3 a 10 vezes maior quantidade de substância útil, proporcionando uma vantagem global decisiva em terapias sustentadas. 0 exemplo de difusão acima ilustra o relacionamento geral entre o período de profundidade de difusão que é característico de uma classe mais alargada de mecanismos de transporte do estado sólido. A substância útil que é liberta para a superfície radialmente mais para o interior ou virada para o interior, conhecida como a superfície virada para o lúmen de um dispositivo expandido, pode ser rapidamente transportado para fora da área pretendida, por exemplo pela corrente sanguínea, e deste modo perdido. Até metade da substância total aplicada em tais situações pode não apresentar qualquer efeito terapêutico devido a ser afastado pela corrente sanguínea. Isto é provavelmente o caso para todos os stents revestidos na superfície assim como um dispositivo de abertura de passagem da figura 9. A figura 10 apresenta um dispositivo em que a primeira camada 52 se encontra aplicada numa abertura de passagem 24 de tal modo que a superfície interna da camada se encontra sensivelmente coplanar com a superfície virada para o interior 54 do dispositivo cilíndrico. A primeira camada 52 compreende um material denominado material de barreira que bloqueia ou retarda a biodegradação de camadas subsequentes na direcção virada para o interior em dírecção ao lúmen do vaso, e/ou bloqueia ou retarda a difusão da substância útil nesta dírecção. A biodegradação de outras camadas ou difusão da substância útil pode depois continuar somente na dírecção da superfície 56 virada para o exterior do dispositivo, que se encontra em contacto directo com o tecido pretendido da parede do vaso. A camada de barreira 52 pode também funcionar 32 para impedir a hidratação das camadas internas da substância útil e deste modo impedir o suar das camadas internas quando tais camadas são realizadas de materiais higroscópicos. A camada de barreira 52 pode adicionalmente compreender material biodegradável que degrada a uma velocidade muito mais lenta do que o material biodegradável nas outras camadas, de modo que a abertura será eventualmente totalmente limpa. Proporcionar uma camada de barreira 52 na superfície mais virada para o interior de uma abertura de passagem garante deste modo que toda a carga da substância útil é fornecida para a área pretendida na parede do vaso. Deverá ser notado que proporcionar uma camada de barreira na superfície virada para o interior do stent revestido à superfície sem aberturas, não apresenta o mesmo efeito. Dado que a substância útil num tal revestimento não pode migrar através do stent metálico para a área alvo na superfície externa, permanece simplesmente capturado no diâmetro interno do dispositivo, não apresentando novamente qualquer efeito terapêutico.

As camadas de barreira podem ser utilizadas para controlar a cinética de libertação da substância útil de modos mais sofisticados. Uma camada de barreira 52 com um período de degradação pré-determinado pode ser utilizada para terminar deliberadamente a terapia da substância útil num período pré-determinado, expondo as camadas que se encontram por debaixo a uma biodegradação mais rápida de ambos os lados. As camadas de barreira podem também ser formuladas 33 para serem actívadas por uma composição separada, sisternicamente aplicada. Uma tal composição sistemícamente aplicada pode alterar a porosidade da camada de barreira e/ou alterar a velocidade da biodegradação da camada da barreira ou o portador em bruto da substância útil. Em qualquer dcs casos, a libertação da substância útil pode ser activada por um médico a pedido ao fornecer o agente aplicado sisternicamente. Uma forma de realização adicional da terapia activada pelo médico iria utilizar uma substância útil encapsulada em micro-bolhas e carregada para dentro das aberturas do dispositivo. A aplicação da energia ultrasónica de um exterior do corpo pode ser utilizada para colapsar as bolhas num período desejado, libertando a substância útil para difundir para a superfície virada para o exterior dos reservatórios. Estas técnicas de activação podem ser utilizadas em conjunção com as técnicas de controlo de cinética de libertação descritas na presente para alcançar um perfil de libertação de substância útil desejado que pode ser actívado e/ou terminado em pontos seleccionáveis. A figura 11A apresenta uma forma de realização de camadas proporcionadas numa abertura de passagem em que as camadas 50 da substância útil no material portador biodegradável se encontram alternadas com camadas 58 do próprio material portador biodegradável, com nenhum agente actívo carregado, encontrando-se uma camada de barreira 52 proporcionada na superfície virada para o interior. Tal como apresentado no diagrama da cinética de libertação na figura 34 11Β, uma tal forma da realização liberta substância útil em três vazamentos programáveis ou ondas que alcançam um perfil de fornecimento passo a passo ou por impulsos. A utilização de camadas de material portador sem substância activa cria o potencial de sincronização da libertação do medicamento com processos bioquímicos celulares para a eficácia melhorada.

Alternativamente, as diferentes camadas podem ser constituídas conjuntamente por diferentes substâncias úteis, criando a capacidade de libertar diferentes substâncias úteis em diferentes pontos no tempo, tal como apresentado na figura 12. Por exemplo, na figura 12, uma camada 60 de agente anti-trombólico pode ser depositada na superfície virada para o interior do stent, seguida por uma camada de barreira 52 e camadas alternadas de antiproliferativos 62 e anti-inflamatórios 64. Esta configuração pode proporcionar uma libertação inicial de substância anti-trombótica para dentro da corrente sanguínea proporcionando simultaneamente uma libertação gradual de antiproliferativos interpolados com vazamentos programados de substâncias anti-inflamatórias para a parede do vaso. As configurações destas camadas podem ser concebidas para alcançar os vazamentos de fornecimentos da substância em momentos particulares no tempo coordenados com os vários processos de tratamento naturais do corpo.

Uma forma de realização alternativa adicional encontra-se ilustrada na figura 13. Aqui a concentração do mesma substância útil varia de camada para camada, criando a capacidade de gerar perfis de libertação de forma arbitrária. 35

Aumentando progressivamente a concentração da substância nas camadas 66 com a distância aumentada da superfície 56 virada para o exterior, per exemplo, produz-se um perfil de libertação com uma velocidade de libertação aumentada, que seria impossível de produzir num revestimento de superfície fino.

Um outro processo geral para controlar a cinética de libertação da substância útil é o de alterar o fluxo da substância útil alterando a área de superfície das fontes de eluição do medicamento como uma função do tempo. Isto vem da primeira lei de Fíck, que declara que o fluxo molecular instantâneo é proporcional â área da superfície, entre outros factores:

J = D d£ dx ÊE --AD^ dt dx

Em que ôN/3t é o número de moléculas por unidade de tempo, A é a área de superfície de eluição instantânea do medicamento, D é a difusibilidade, e C a concentração. A área de superfície de eluição do medicamento de um stent revestido à superfície é simplesmente a área de superfície do próprio stent. Dado que esta área é fixa, este processo de controlar a cinética de libertação não se encontra disponível para dispositivos revestidos na superfície. Através de aberturas, contudo, apresentam-se várias possibilidades de variar a área de superfície como uma função do tempo.

Na forma de realização da figura 14, a substância útil é proporcionada nas aberturas 24 na forma de micro-esferas, 36 partículas ou semelhantes. Podem depois ser criadas as camadas individuais 70 que contêm estas partículas. Adicicnalmente, a dimensão da partícula pode ser variada de camada para camada. Para um dado volume de camada, dimensões de partículas menores aumentam a área de superfície total de partículas nesta camada, o que tem como consequência variar a área de superfície total do agente benéfico de camada para camada. Dado que o fluxo de moléculas do medicamento é proporcional à área de superfície, o fluxo total do medicamento pode ser ajustado camada por camada alterando a dimensão da partícula, sendo o efeito de rede controlado pela cinética de libertação, variando as dimensões de partículas dentro das camadas.

Um segundo processo geral para variar a área de superfície de eluição do medicamento como uma função do tempo é o de alterar a forma ou área da secção transversal do elemento que suporta o medicamento ao longo do eixo da abertura. A figura 15A apresenta uma abertura 70 que possui uma forma cónica cortada no próprio material do stent. A abertura 70 pode depois ser cheia com substância útil 72 em camadas tal como descrito acima ou de outro modo. Nesta forma da realização, pode ser proporcionada uma camada de barreira 74 no lado virado para o interior da abertura 70 para impedir que a substância útil 72 passe para dentro da corrente sanguínea. Neste exemplo, a área de superfície A de eluição da substância útil irá diminuir contmuamente (da figura 15A para a figura 15B, conforme o material portador biodegradável 37 e erosionado, proporcionando o padrão de eluição da figura 15C, A figura 16A apresenta uma abertura de passagem 80 cilíndrica simples em que foi inserido um cone invertido 82, prá-moldado, de substância útil. O resto da abertura de passagem 80 ê depois revestido com uma substância biodegradável 84 com uma velocidade muito menor de degradação ou uma substância não-biodegradável, sendo a abertura virada para o interior da abertura de passagem vedada com uma camada de barreira 86. Esta técnica proporciona o comportamento oposto ao exemplo anterior. A área de superfície A de eluição aumenta continuamente com o tempo entre a figura 16A e 16B, proporcionando o padrão de eluição da figura 16C.

As aberturas 70 de secção transversal que se altera da figura 15A e as técnicas de revestimento não-biodegradáveis da figura 16A podem ser combinadas com qualquer das formas de realização da substância em camada das figuras 9-14 para alcançar perfis de libertação desejados. Por exemplo, a forma de realização da figura 15A pode utilizar as camadas de concentração da substância que variam, da figura 13, para corresponder com mais precisão a uma curva de libertação para um perfil desejado. O processo de pré-moldagem do tampão 82 da substância útil para uma forma especial, inserindo numa abertura de passagem, e revestido com um segundo material pode proporcionar também uma cinética de libertação mais complexa. A figura 17A apresenta uma abertura de passagem 90 em que foi 38 inserido um tampão 92 esférico de substância útil. A biodegradação resultante da esfera, em que a área de superfície da secção transversal varia como uma função sinusoidal de profundidade, produz uma densidade de fluxo que é aproximadamente uma função sinusoidal do tempo, figura 17B. São possíveis naturalmente outros resultados com outros perfis, mas nenhum destes comportamentos mais complexos podem ser gerados num revestimento de superfície fino, de área fixa.

Uma forma de realização alternativa das figuras 18A-18C utiliza uma camada de barreira 52' com uma abertura 96 para alcançar o perfil de libertação aumentada da substância da figura 16C. Tal como apresentado na figura 18A, a abertura 24 encontra-se munida com uma camada de barreira interna 52 e várias camadas 50 de substâncias úteis tal como na forma de realização da figura 10. Uma camada de barreira 52' externa adicional encontra-se munida com um pequeno furo 96 para fornecimento da substância para a parede do vaso. Tal como apresentado nas figuras 18B e 18C, as camadas 50 que contém a substância útil degradam num padrão hemisférico resultando numa área de superfície aumentada para fornecimento do agente no tempo e deste modo, um perfil de libertação ampliado do agente. A figura 19 ilustra urna forma de realização alternativa em que uma abertura no dispositivo que suporta o tecido se encontra carregada com camadas cilíndricas de substância útil. De acordo com o processo de formar um dispositivo da 39 figura 19, todo um dispositivo encontra-se revestido com camadas sequenciais 100, 102, 104, 106 de substância útil. A superfície interior 54 e superfície exterior 56 do dispositivo são depois desnudadas para retirar a substância útil destas superfícies deixando as camadas cilíndricas de substância útil nas aberturas. Nesta forma de realização, permanece uma abertura central após as camadas de revestimento terem sido depositadas o que permite a comunicação entre a superfície externa 56 e superfície interna 54 do dispositivo que suporta o tecido.

Na forma de realização da figura 19, as camadas cilíndricas são erosionadas sequencialmente. Isto pode ser utilizado para o fornecimento por impulsos de diferentes substâncias úteis, fornecimento de diferentes concentrações de substâncias úteis, ou fornecimento do mesmo agente. Tal como apresentado na figura 19, as extremidades das camadas cilíndricas 100, 102, 104, 106 encontram-se expostas. Isto resulta num baixo nível de erosão das camadas que se encontram por debaixo durante a erosão de uma camada exposta. Alternativamente, as extremidades das camadas cilíndricas podem ser cobertas por uma camada de barreira para impedir esta erosão contínua de baixo nível. A velocidade de erosão das camadas cilíndricas pode se adicíonalmente controlada delimitando os contornos da superfície das camadas. Por exemplo, pode ser proporcionado um padrão estriado ou em forma de estrela nas camadas radialmente internas para proporcionar uma área de superfície uniforme cu velocidade de 40 erosão uniforme entre as camadas radialmente internas e as camadas radialmente externas. A delimitação dos contornos das superfícies das camadas pode também ser utilizada em outras formas da realização para proporcionar uma variável adicional para controlar as velocidades de erosão.

Embora a invenção tenha sido descrita em pormenor em relação às formas de realização preferidas da mesma, será visível ao técnico que podem ser efectuadas várias alterações e modificações e empregar equivalentes, sem fugir do escopo da presente invenção, tal como definido nas reivindicações anexas.

Lisboa, 4 de Abril de 2007

Claims (40)

1 Reivindicações 1. Dispositivo médico expansível (10) caracterizado por compreender; vários suportes alongados (18), encontrando-se os referidos vários suportes alongados (18) unidos para formar um dispositivo sensivelmente cilíndrico que é expansível de um cilindro que apresenta um primeiro diâmetro para um cilindro que apresenta um segundo diâmetro; aberturas de suporte (24, 26) em pelo menos um dos vários suportes (18), estendendo-se as aberturas de suporte (24, 26) através do suporte; e pelo menos uma substância útil fornecida para dentro das aberturas de suporte (24, 26) e várias camadas em que uma espessura de camada vai de 2 βτη a 50 μτη.

2. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos uma abertura de suporte apresentar uma secção transversal sensivelmente constante de uma superfície radialmente mais externa do suporte para uma extremidade radialmente mais interna de pelo menos uma abertura de suporte.

3. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a pele menos uma 2 abertura de suporte compreender várias aberturas de suporte.

4. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as referidas várias camadas de substância útil compreenderem camadas de diferentes composições químicas.

5. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por as referidas diferentes composições químicas compreenderem uma composição de barreira e uma composição de substância útil actíva.

6. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a referida composição de barreira apresentar uma abertura formada na mesma.

7. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por as diferentes composições químicas compreendem diferentes substâncias úteis activas.

8. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por as referidas diferentes substâncias úteis activas compreenderem agentes anti-trombóticos e agentes antiproliferativos. 3

9. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as referidas várias camadas de substâncias úteis compreenderem camadas de substâncias úteis que apresentam a mesma composição química em diferentes concentrações.

10. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as referidas várias camadas de substâncias úteis compreenderem uma camada de barreira no local radialmente mais para o interior em pelo menos uma abertura de suporte.

11. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as várias camadas de substâncias úteis compreenderem uma camada de barreira entre duas camadas activas de substâncias úteis.

12. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida substância útil ser formulada para ser activada por uma substância aplicada sistemicamente.

13. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a referida substância aplicada sistemicamente ser ultra-som. 4

14. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a referida substância sistemicamente aplicada ser uma substância química.

15. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a substância útil se encontrar contida em micro-esferas.

15. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por as referidas várias camadas compreenderem camadas com micro-esferas de diferentes dimensões.

17. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a pelo menos uma abertura de suporte apresentar uma forma configurada para variar a velocidade de libertação da substância útil no tempo.

18. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a substância útil se encontrar proporcionada, em pelo menos uma abertura de suporte, num portador biodegradável.

19. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a substância útil se 5 encontrar configurada para difundir de um portador, em pelo menos uma abertura de suporte.

20. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as camadas da substância útil compreendem uma camada de barreira biodegradável configurada para terminar uma terapia num tempo predeterminado.

21. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a substância útil ser paclitaxel, ou algo semelhante ou derivação do mesmo.

22. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a substância útil ser rapamicina, ou algo semelhante ou a derivação da mesma.

23. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos uma abertura compreender várias aberturas que contêm a substância útil e várias aberturas que permanecem abertas para efeitos de ancoragem.

24. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado per as várias camadas de substâncias úteis serem sensivelmente cilíndricas. 6

25. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender adicionalmente uma camada de barreira numa primeira superfície dos vários suportes, a qual impede sensivelmente que uma substância útil activa seja fornecida de pelo menos uma abertura de suporte para a primeira superfície dos suportes.

25. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por a camada de barreira se encontrar revestida no dispositivo.

27. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por a camada de barreira se encontrar aplicada em pelo menos uma abertura de suporte.

28. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender adicionalmente uma camada de barreira proporcionada na extremidade radialmente mais para o interior de pelo menos uma abertura de suporte, degradando a camada de barreira mais lentamente do que as camadas da substância útil, impedindo a camada de barreira sensivelmente a passagem do fluido através da mesma. 7

29. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a substância útil ser um medicamento proteico.

30. Dispositivo médico expansível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as várias camadas de substância útil se encontrarem proporcionadas em cima uma da outra na direcção radial.

31. Processo para formar um dispositivo médico expansível (10), caracterizado por compreender: - proporcionar um dispositivo médico expansível com vários suportes (18), encontrando-se os referidos vários suportes (18) unidos para formar um dispositivo sensivelmente cilíndrico que é expansível de um cilindro que apresenta um primeiro diâmetro para um cilindro que apresenta um segundo diâmetro; - realizar pelo menos uma abertura (24, 26) do suporte em pelo menos um dos vários suportes (18) , estendendo-se a pelo menos uma abertura de suporte (24, 26) através do suporte; e - fornecendo pelo menos uma substância útil para dentro de pelo menos uma abertura de suporte em várias camadas, compreendendo os passos de: - fornecer uma solução que compreende uma substância útil, um solvente, e opcionalmente um portador polímero, para dentro de pelo menos uma abertura; 8 - evaporar o solvente; e repetir o processo até que cada abertura esteja parcialmente ou totalmente cheia.

32. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por pelo menos uma abertura de suporte apresentar uma secção transversal sensivelmente constante de uma superfície radialmente mais para o exterior do suporte para uma extremidade radialmente mais para o interior de pelo menos uma abertura de suporte.

33. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por a referida pelo menos uma abertura de suporte compreender várias aberturas de suporte.

34. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por a substância útil fornecida ser paclitaxel, ou algo análogo ou derivados do mesmo.

35. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por a substância útil fornecida ser rapamicina, ou algo análogo ou derivados da mesma.

35. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por a substância útil fornecida ser um medicamento proteico. 9

37. Processo de acordo com a reivindicação 31, compreendendo adicionalmente o posicionamento de uma camada de barreira para a impedir sensivelmente que uma substância útil activa seja fornecida de pelo menos uma abertura de suporte para um lado do dispositivo médico enquanto permite que a substância útil seja fornecida para outro lado do dispositivo médico.

38. Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por a camada de barreira se encontrar revestida no dispositivo.

39. Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por a camada de barreira se encontrar aplicada nas aberturas de suporte.

40. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por as várias camadas de substância útil se encontrarem proporcionadas em cima uma da outra na direcção radial. Lisboa, 4 de Abril de 2007