RS49840B - Tečne polimerne smeše za kontrolisano oslobađanje bioaktivnih supstanci - Google Patents

Abstract

Tečna polimerna smeša, koja obuhvata: a) 1-30 % težine/zapremine najmanje jedno bioaktivne supstance; b) 1-20 % težine/zapremine najmanje jednog biološki prihvatljivog polimera; gde je težinski odnos polimera prema bioaktivnoj supstanci 1:1 ili manji, i c) mešavinu najmanje jednog hidrofilnog i najmanje jednog lipofilnog rastvarača, gde je zapreminski odnos hidrofilnih i lipofilnih rastvarača od 80:20 do 0:100 i/ili gde je lipofilni rastvarač prisutan u količini od najmanje 16,5 % težinski. Ova prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.

Description

OBLAST TEHNIKE

Ovaj pronalazak se odnosi na tečne polimeme smeše; na primer, takve smeše za kontrolisano oslobađanje najmanje jedne bioaktivne supstance, npr., najmanje jedne hidrofobne bioaktivne supstance, kao što je tečna polimerna smeša, koja može obrazovati tankim slojem inkapsuliranu tečnost, npr.,in situi/ili koja može postići dugotrajno neprekidno oslobađanje kod pacijenta Hi domaćina (npr., životinjskog ili ljudskog), tako da plazmatski profili pokazuju visoku đelotvornost (veću od 70 %, kao što je najmanje 80 %, poželjno najmanje 90 %, npr., 100 % efikasnosti za više od oko 12 meseci i/ili plazmatski nivoi se održavaju najmanje oko 50 ili oko 60 dana, ili najmanje oko dva meseca ili najmanje oko osam nedelja, npr., najmanje oko 90 dana, ili oko tri meseca ili oko 12 nedelja ili najmanje oko 120 dana ili oko četiri meseca ili oko 16 nedelja, ili najmanje oko 150 dana ili oko pet meseci ili oko 20 nedelja, ili čak i duže, npr., do oko godinu ili duže; na primer, od 1 do 12 meseci.

Ovaj pronalazak se, dalje, odnosi na tečne polimeme smeše, koje sadrže: (1) 1-30 % tež/vol bioaktivne supstance (npr., hidrofobne bioaktivne supstance);

(2) 1-20 % tež/vol biološki prihvatljivog „polimera" (uključujući "kopolimer", polimer polimerizovan od najmanje dva komonomera) (npr., poli(laktid-ko-glikolid) kopolimer), primera radi, gde težinski odnos polimera i bioaktivne supstance može biti 1 : 1 ili manji, npr., 0.3 : 1 do 1 : 1; i (3) najmanje jedan lipofilni rastvarač ili smešu hidrofilnih i lipofilnih rastvarača u kojoj je volumni odnos hidrofilnih i lipofilnih rastvarača od 80 :20 do 0 :100, na primer, 80 :20 do 10 : 90 ili 5 : 95, hidrofilnih i lipofilnih rastvarača, npr., 65 : 35 do 35 : 65, i/ili gde je rastvarač, koji se ne meša sa vodom ili U<p>ori Ini rastvarač prisutan u količini od najmanje 16.5% težinski (npr., uključujući 16.465% težinski), tako daje najmanje 16.5% do 45% težinski, recimo, najmanje 16.5% do 30% težinski (npr., najmanje 29% težinski); ili najmanje više od 40% težinski (na primer i najmanje 42-45% težinski); npr., takve smeše u kojima je manje od 10% polimera i 1 do 10% bioaktivne supstance ili otprilike manje od 7% (npr., 6.7%) ili 5% ili manje polimera sa sadržajem bioaktivne supstance u količini manjoj ili jednakoj od otprilike 10% ili 5%.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na tečne polimeme smeše, koje u suštini sadrže gore pomenuto, pri čemu je tečna polimerna smeša u stanju da formira tečnost koja jc inkapsulirana filmom, npr.,in situ,i/ili poseduje dugotrajno neprekidno oslobađanje, gde je izraz "u suštini sadrži" korišćen u smislu vezanom sa onim u patentnim dokumentima i izraz se isključivo koristi za sastojke, koji mogu sprečiti sposobnost smeše da tako formira tankim slojem inkapsuliranu tečnost.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na metode izrade i korišćenja takvih smeša. Na primer, metoda izrade takvih smeša, koja uključuje mešanje gore pomenutih sastojaka; npr., poželjno je rastvaranje i polimera i bioaktivne supstance (nasuprot suspendovanju, inkapsuliranju, ili postojanju u vidu Čvrste mase, bioaktivna supstanca, koja ukoliko nije nužno isključena pronalaskom, može biti manje poželjna za rastvaranje). Ili, korišcenje ovakvih smeša za proizvodnju leka.

Ova 1 druga područja na koja se odnosi pronalazak biće razjašnjena iz sledećeg teksta. Različita dokumenta su navedena u tekstu, koji sledi, bez bilo kakvog dopuštenja da bilo koji od ovih dokumenata prethodi pronalasku. Sva dokumenta navedena u ovom tekstu, isto kao i sva dokumenta, koja su reference u dokumentima, navedenim u ovom tekstu, ovde su uključena preko reference.

STANJE TEHNIKE

Bio-razgradivi polimeri su korišćeni u parenteralnim formulacijama bioakttvnih jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem. U jednom pristupu, polimer je uveden u mikrosfere, koje se mogu inicirati špricem, a i bioaktivno jedinjenje je obuhvaćeno unutar mikrosfera. Ovaj pristup se nije pokazao praktičnim delimično i zbog poteškoća u proizvodnom postupku izrade sterilnih i reprođucibilnih proizvoda i zbog visoke cene izrade. U drugom pristupu, bio-razgradivi polimer i bioaktivni materijal su rastvoreni u biokompatibilnom rastvaraču, koji se meša sa vodom kako bi se obezbedila tečna smeša. Kada se tečna smeša inicira u telo, rastvarač se rasipa u okružujuću vodenu okolinu, a polimer obrazuje depo u vidu čvrste mase iz kog se oslobađa bioaktivni materijal.

Evropska prijava patenta br. 0537559 se odnosi na potimerne smeše, koje imaju termoplastični polimer, agens za moditlkovanje brzine, u vodi rastvorijivi bioaktivni materijal i organski rastvarač, koji se meša sa vodom. Izlaganjem vodenom okruženju (npr., telesnim tečnostima) tečna smeša je u stanju da formira bio-razgradiv, mikroporozni čvrsti polimemi matriks za kontrotisano oslobađanje u vodi rastvorljivih ili disperzivnih bioaktivnih materijala za duže od četiri neđelje. Termopl&stični polimer može biti, među mnogim navedenim, polilaktid, poliglikolid, polikaprolakton ili njihovi kopolimeri i koristi se u visokoj koncentraciji (45 do 50%). Agens za modifikovanjc brzine može biti, među mnogim drugim navedenim, glicerol triacetat (triacetin); međutim, jedino je prikazan primerom etil heptanoat; a količina agensa za modifikovanje brzine nije veća od 15%.

Zaista, što se tiče patentne literature, reference su napravljene

prema;

Ova dokumenta su usmerena obezbeđivanju smeša, koje

formiraju Čvrstu masu, gel ili koagulisanu masu; npr., značajna količina polimera je razmatrana u ovim dokumentima, bliskim Evropskoj prijavi patenta br. 0537559.

Načinjeno je i pominjanje: Shah i saradnici (J. C ontrolled Release, 1993, 27:139-147), u vezi sa formulacijama za neprekidno oslobađanje bioaktivnih jeđinjenja, koja sadrže različite koncentracije poli(laktid-ko-glikolid) kiselog kopolimera (PLGA) rastvorenog u vehikulumu kao što jc triacetin; Lambert i Peck J. Controlled Release. 1995, 33:189-195), kao studija oslobađanja proteina iz 20% rastvora PLGA u N-metilpirolidonu izloženom vodenoj tečnosti: i Shivlev i dr. J. Controlled Release, 1995, 33:237-243). kao studija parametra rastvorljivosti poli(laktid-ko-glikoliđ) kopolimera u različitim rastvaračima iin vivooslobađanja naltreksona iz dva injektabilna implanta (5% naltreksona u bilo 57% PLGA i 38% N-metilpirolidona ili u 35% PLGA i 60% N-metilpirolidona). Cario i dr. ( J. Controlled Release, 1995, 37:113- 121) kao studija o degradaciji površinske aktivne materije - slobodnih PLAGA kuglica: i Sungh U.V. ( Indian J. of Pharmacologv. 1997. 29:168- 178) kao povezana sa PLGA injektibilnim implantima u obliku gela za dostavu plumbaguna.

Ne manja potreba postoji za smešama sa dugotrajnim produženim oslobađanjem, kao i za polimernim smešama, koje mogu obrazovati tankim slojem ograničene ili inkapsulirane tečnosti.

CILJEVI I IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

Suprotno prethodnim smešama, iznenađujuće je nađeno da polimerna smeša, koja sadrži značajno veće količine rastvarača, koji se sa vodom ne meša ili lipofilnog rastvarača i suštinski manje polimera od onog razmatranog po literaturi, dovodi do formulacija koje teže da ostanu u vidu tečnosti ograničene filmom (inkapsulirane) pre, nego u obliku čvrste mase, gela ili koagulisane mase (uključujući čvrstu masu sa porama, gelove ili mase kao u literaturi). Ne čini se da su upotreba ili količina lipofilnog rastvarača i niska količina upotrebljenog polimera u tečnim polimernim formulacijama pronalaska razmatrane prethodnom tehnikom.

Prema tome, cilj pronalaska može biti bilo koji ili svi od: obezbeđivanje tečne polimeme smeše, koja obuhvata bioaktivnu supstancu. recimo, takva smeša ima dugotrajno produženo oslobađanje i/ili obrazuje tečnost ograničenu filmom ili inkapsuliranu tečnost. kao i obezbeđivanje metoda za izradu i/ili upotrebu takve smeše.

Ovaj pronalazak obezbeđuje tečne polimeme smeše; na primer, takve smeše za kontrolisano oslobađanje najmanje jedne bioaktivne supstance, npr., najmanje jedne hidrofobne bioaktivne supstance, kao što je tečna polimema smeša, koja može obrazovati filmom obuhvaćenu tečnost, npr.,in situi/ili koja može postići dugotrajno neprekidno oslobađanje kod pacijenta ili domaćina (npr., životinjskog ili ljudskog), tako da plazmatski profili pokazuju visoku delotvornost (veću od 70%, kao što je najmanje 80%, poželjno najmanje 90%, npr., 100% efikasnosti za više od oko 12 meseci i/ili plazmatski nivoi se održavaju najmanje oko 50 ili oko 60 dana, ili najmanje oko dva meseca ili najmanje oko osam nedelja, npr., najmanje oko 90 dana, ili oko tri meseca ili oko 12 nedelja ili najmanje oko 120 dana, ili oko četiri meseca ili oko 16 nedelja, ili najmanje oko 150 dana ili oko pet meseci ili oko 20 nedelja, ili čak i duže, npr., do oko godinu ili više; na primer od 1 do 12 meseci ili duže.

Ovaj pronalazak se, dalje, odnosi na tečne polimeme smeše, koje sadrže: (1) 1-30% tež/vol bioaktivne supstance (npr., hidrofobne bioaktivne supstance); (2) 1-20% tež/vol biološki prihvatljivog "polimera" (uključujući "kopolimer", polimer polimerizovan od najmanje dva komonomera) (npr., poli(laktid-ko-glikolid) kopolimer), primera radi, gde težinski odnos polimera i bioaktivne supstance može biti 1:1 ili manji, npr., 0.5:1 do 1:1; i (3) mešavinu najmanje jednog hidrofilnog rastvarača i najmanje jednog lipofilnog rastvarača, npr., najmanje jedan biološki ili fiziološki ili medicinski ili veterinarski prihvatljiv hidrofilni rastvarač i najmanje jedan biološki ili fiziološki ili medicinski ili veterinarski prihvatljiv Hpofilni rastvarač, gde je odnos zapremina hidrofilnih i lipofilnih (ih hidrofobnih) rastvarača od 80:20 do 0:100, na primer, 80:20 do 10:90 ili 5:95, hidrofilnih i lipofilnih rastvarača, npr., 65:35 do 35:65, i/ili gde je rastvarač koji se ne meša sa vodom ili lipofilni rastvarač prisutan u količini od najmanje 16.5% težinski (npr., uključujući 16.465% težinski), tako da je najmanje 16.5% do oko 45% težinski, recimo, najmanje 16.5% do oko 30% težinski (npr., najmanje oko 29% težinski) ili najmanje oko 20% ili oko 25% težinski do oko 30%, 35%, 40% ili 45% težinski ili barem većoj od 40% težinski (na primer i barem oko 42-45% težinski); npr., takve smeše u kojima jc manje od 10% polimera i 1 do 10% bioaktivne supstance ili oko manje od 7%

(npr., 6.7%) ili 5% ili manje polimera sa sadržajem bioaktivne supstance u količini manjoj ili jednakoj od oko 10% ili 5%.

Ovaj pronalazak još, dalje, obezbeđuje tečne polimeme smeše, koje su suštinski sastavljene od gore pomenutog, pri čemu jc tečna polimerna smeša u stanju da formira tečnost koja je inkapsulirana filmom, npr.,in situ,i/ili poseduje dugotrajno neprekidno oslobađanje, gde je izraz"u suštini sastavljen od" korišćen u smislu vezanom sa onim u patentnim dokumentima i izraz se isključivo koristi za sastojke, koji mogu sprečiti sposobnost smeše da tako formira tankim slojem inkapsuliranu tečnost. Tako, na primer, agens, koji će prouzrokovati da smeša, npr.,in situ,ima jedno ili više suprotnih svojstava, npr., agens koji bi izazvao očvršćavanje smeše, kao što je lekoviti agens, ili da obrazuje pore, može biti nepoželjan u izvesnim ostvarenjima.

Ovaj pronalazak nadalje obezbeđuje metode izrade i korišćenja takvih smeša. Na primer, metoda izrade takvih smeša, koja uključuje mešanje gore pomenutih sastojaka; npr., poželjno rastvaranje i polimera i bioaktivne supstance (nasuprot suspendovanju, inkapsuliranju ili postojanju u vidu čvrste mase bioaktivna supstanca, koja ukoliko nije nužno isključena pronalaskom, može biti manje poželjna za rastvaranje). Ili, korišćenje ovakvih smeša za proizvodnju leka.

Pronalazak dodatno obezbeđuje metode, koje se sastoje suštinski od najmanje jednog koraka izrade ili upotrebe takvih smeša; gde tečne polimeme smeše, koje su u stanju da formiraju tečnost koja je inkapsulirana filmom, npr.,in situ,i/ili poseduje dugotrajno neprekidno oslobađanje, gde je izraz "suštinski sastavljen od" korišćen u smislu vezanom sa onim u patentnim dokumentima i izraz se izuzetno koristi za sastojke koji mogu sprečiti sposobnost smeše da tako formira tankim slojem inkapsuliranu tečnost. Tako, na primer, korak koji će prouzrokovati da smeša, npr.,in situ,ima jednu ili više suprotnih osobina, npr., dodavanje agensa koji bi prouzrokovao očvršćavanje smeše, kao što je lekoviti agens, ili da obrazuje pore, može biti nepoželjan u izvesnim ostvarenjima.

Bioaktivne supstance mogu biti bilo koji biološki agens, koji je sposoban da obezbedi biološki, fiziološki ili terapeutski efekat kod životinja ili ljudi. Biološki aktivan agens može biti bilo koji ili više poznatih biološki aktivnih agenasa priznatih u bilo kom dokumentu, koji je ovde citiran ili na drugi način priznatih u struci. Agens može, takođe, stimulisati ili inhibisati željenu biološku ili fiziološku aktivnost kod životinja ili ljudi, uključujući bez ograničenja, stimulaciju imunogenog ili imunološkog odgovora.

Prema tome, pronalazak obezbeđujein situobrazovan filmom ograničen ili inkapsuliran tečni implant, koji je sposoban da funkcioniše kao sistem za unos lekova, medikamenata i drugih biološki-aktivnih agenasa u tkiva, koja su u susedstvu ili su udaljena od implantnog mesta. Poželjno je da se biološki-aktivan agens inkorporira u fihnom obavljenu ih inkapsuliranu tečnost i postepeno oslobađa u dodirne tkivne tečnosti i u prikladno telesno tkivo ili organ. Smeša se može na implantnom mestu aplikovati bilo kojom pogodnom metodom za davanje tečnosti, kao na primer, putem šprica, igle, kanile, katetera, aplikatora pod pritiskom i slično.

Primera radi, biološki aktivni agensi ili bioaktivne supstance obuhvataju, bez ograničenja, fipronil, avermektin, ivermektin, eprinomektin, milbemicin, fenilpirazol, nodulisporičnu kiselinu, estradiol benzoat, tremblon acetat, norestisteron, progesteron, antibiotik, kao što je makrolid ili azalidni antibiotik, ili ne-steroidne, anti-inflamatorne lekove (NSAID ) ili njihovu kombinaciju. Tako, cilj pronalaska može biti obezbeđivanje unosa najmanje jednog aktivnog sastojka, bez obzira da li je sastojak u vodi nerastvoran ili se sa vodom ne meša; ali, pronalazak je posebno primenljiv za hidrofobne biološki aktivne supstance.

Biološki prihvatljiv polimer može biti bilo koji biološki prihvatljiv polimer, kao što jc biološki prihvatljiv polimer, koji je priznat u ovde citiranim dokumentima. Recimo, biološki prihvatljiv polimer može imati jednu ih više ili sve od sledećih osobina: da je bioerozivan pod dejstvom ćelijske aktivnosti, biorazgradiv pod dejstvom sastojaka nežive telesne tečnosti, da se razmekšava pod dejstvom toplote ali da se vraća u prvobitno stanje hlađenjem i da se može značajno rastvoriti ili dispergovati u nosačima ili rastvaračima, koji se mešaju sa vodom da bi dali rastvore ili disperzije. Tokom kontakta sa vodenom tečnošću, polimer je sposoban da pomogne u obrazovanju filmom ograničene ili inkapsulirane tečnosti. Vrste polimera, koje su pogodne za ovu smešu uopšteno obuhvataju bilo koju sa gore opisanim osobinama. Primeri su polilaktidi, poliglikolidi, polikaprolaktoni, polianhidridi, ploiamidi, poliuretani, poliestaramidi, poliortoestri, polidioksanoni, poliacetali, poliketali, polikarbonati, poliortokarbonati, polifosfazeni, polihidroksibutirati, polihidroksivalerati, polialkilen oksalati, polialkilen sukcinati, poli(jabučna kiselina), po!i(amino kiselina), poli(metil vinil etar), poli(maleinski anhidrid), hitin, hitozan i kopolimeri, terpolimeri ili njihove kombinacije ili mešavine. Poželjni polimeri su poiilaktidi, polikaprolaktoni, poliglikolidi i njihovi kopolimeri, a najpoželjniji je poli(laktid-ko-glikolid) kopolimer ("PLGA"), Sastav PLGA može biti srodan njegovoj upotrebi u Primerima kasnije ili u ovde navedenim dokumentima.

Rastvarači mogu biti biološki ili fiziološki ili medicinski ili veterinarski hidrofobni rastvarači i rastvarači, koji se mešaju sa vodom, kao što su oni priznati u ovde navedenim dokumentima.

Hidrofilni rastvarač se može izabrati od propilen glikola, PEG, poliglikola, kao što su polietilen glikol 200, polietilen glikol 300, polietilen glikol 400, di(etilen glikol)etil etra (Transcutol), izopropiliden glicerola (Solketal), dimetil izosorbida (Arlasolve DM1), propilen karbonata, glicerola, glikofurala, pirolidona, kao što su N-metil pirolidon i 2-pirolidon, izopropiliden glicerola, di(propilenglikol) metil etra i njihovih mešavina. Kao hidrofilni rastvarači mogu biti korisni i drugi rastvarači. Recimo, hidrofilni rastvarač može biti C2doC$alkanol (npr., etanol, propanol, butanol), aceton, alkilni estri, kao što su metil acetat, etil acetat, etil laktat, alkilni ketoni, kao što je metil etil keton, dialkilamidi, kao što je dimetilformamid, dimetil sulfoksid, dimetil sulfon, tetrahidrofuran, ciklični alkilni amidi, kao što je kaprolaktam, decilmetilsulfoksid, oleinska kiselina, propilen karbonat, aromatski amidi, kao što je N,N-dietil-m-toluamid, 1-dodecilazacikloheptan-2-on. Hidrofilni rastvarač može biti mešavina rastvarača.

Lipofilni ili hidrofobni ili rastvarač koji se ne meša sa vodom, može biti izabran od trietil citrata, Miglvol 812, Miglyol 840, Crodamol GTCC, triacetina ili benzil benzoata; i mogu se koristiti dodatni lipofilni rastvarači, npr,, hidrofobni agensi za modifikovanje brzine ili plastikatori, kao što su masne kiseline, trigleceridi, triestri glicerola, ulja, kao što su ricinusovo, ulje zrna soje ili druga biljna ulja ili njihovi derivati, kao što su epoksidisana ili hidrogenizovana biljna ulja, kao što su epoksidizovano ulje zrna soje ili hidrogenizovano ricinusovo ulje, steroli, viši alkanoli (npr., Csili viši), glicerin i slično. Lipofilni rastvarač može biti smeša rastvarača.

Drugi rastvarači mogu obuhvatiti: glikolne etre, kao što su propilen glikol monometil etar, dipropilen glikol monometil etar i dietilen glikol etil etar, di(etilen glikol)etil etarski acetat, di(propilen glikol)metiI etar (Dowanol DPM), di(propilen glikol)metil etarski acetat, glicerol formal, glikofurol, izopropilmiristat, N,N-dimetil acetamid, PEG 300, propilen glikol i polarne aprotonske rastvarače, kao što je DMSO.

U izvesnim ostvarenjima može biti manje od 10% polimera i 1 do 10% aktivnog jedinjenja; recimo, odnos PLGA polimera i aktivnog jcdinjenja je manji od ili jednak 1:1 (Vidi, npr., Primeri, gde, recimo, 0.2575/25PLGA je rastvoreno u glicerol formalu za 2.5 ml rastvora; u posebnom sudu 75/25 PLGA je rastvoreno u triacetinu za 2.5 ml rastvora; dva rastvora su pomešana i dodata u balon koji je imao 0.50 g aktivnog sastojka, koji se rastvorio u pomešanim PLGA rastvorima; količina triacetina, koja je prisutna u formulaciji treba da bude 42% težinski; druge formulacije sadrže samo 6.7% i 5% PLGA sadržaja sa sadržajem leka od 10% ih 5%.)

Kada je implantirana, npr., tokom injekcije, patentna tečna formulacija obrazuje što je zaključeno iz brojnih ispitivanja domaćina ih pacijenta u koje je formulacija implantirana, "polu-čvrst depo sa kožom u kojoj je polimer". Depo, ipak, bez želje da se bude vezan bilo kojom naročitom teorijom, nije nužno čvrst ili polu-čvrst (kako se ti izrazi obično shvataju); već pre, filmom obuhvaćena ili inkapsulirana tečnost (polimer pomaže u obrazovanju kože). Tokom vremena, depo gubi svoj vehikulum(e) rastvarač(e) i javlja se razgradnja polimera.

Dok traje difuzija kroz film (obično beličast po boji u poželjnim ostvarenjima), veruje se da nema pora u depou; i slično da tečna polimerna formulacija ne obrazujein situ,čvrstu masu ili koagulisanu masu ili želatinoznu masu. Ova verovanja se zasnivaju na činjenici da je količina polimera u patentnoj formulaciji suštinski manja od one, koju je koristila prethodna tehnika; količina lipofilnog rastvarača koji se ne meša sa vodom, a koja je prisutna u patentnoj formulaciji je suštinski veća od bilo kog "agensa za modifikovanje brzine" ili sličnog rastvarača, kog je koristila prethodna tehnika (omogućavajući jezgru depoa da ostane tečan); i kako aktivan sastojak difunduje kroz film (veoma, veoma tanak film, obično beličast u poželjnim ostvarenjima), polimer se bio-raspada. Patentna formulacija je dobro prilagođena za unošenje lipofilnih (hidrofobnih) aktivnih sastojaka.

Ova i druga ostvarenja su izložena ili proizlaze iz, kao što su i obuhvaćena Detaljnim opisom, koji sledi.

KRATAK OPIS SLIKA

Detaljan opis, koji sledi, a dat na način primera, ali bez namere da se pronalazak ograniči na specifična opisana ostvarenja, se može razumeti dovodeći ga u vezu sa pridodatim Slikama, uključenim kao reference, u kojima: Slika 1 prikazuje plazmatske nivoe 6-amino-3-cijano-l-(2,6-dihloro-4-sulfurpentafluorofenil)-4-(trifluorometiltio)pirazola kod pasa tretiranih sa formulacijom iz Primera 1;

Slika 2 prikazuje plazmatske nivoe ivermektina kod stoke tretirane sa tri ivermektinske formulacije iz Primera 2;

Slika 3 prikazuje plazmatske nivoe eprinomektina kod svinja tretiranih sa eprinomektinskim formulacijama iz Primera 3.

DETALJAN OPIS

Ovaj pronalazak obezbeđuje tečne polimeme smeše za unos bioaktivne(ih) supstance(i).

Ovaj pronalazak obezbeđuje tečne polimeme smeše; recimo, takve smeše za kontrolisano oslobađanje najmanje jedne bioaktivne supstance, npr., najmanje jedne hidrofobne bioaktivne supstance, kao što je tečna polimerna smeša, koja može obrazovati filmom inkapsuliranu tečnost, npr.,in situi/ili kojom se može postići dugotrajno neprekidno oslobađanje kod pacijenta ili domaćina (npr., životinja ili čovek) kao što su plazmatski profili, koji pokazuju visoku efikasnost (veću od 70%, kao što je najmanje 80%, poželjno, najmanje 90%, npr., 100% efikasnosti za duže od 12 meseci i/ili plazmatski nivoi neprekidni za najmanje oko 50 ili oko 60 dana ili najmanje oko dva meseca ili najmanje oko osam nedelja, npr., najmanje oko 90 dana ili oko tri meseca ili oko 12 nedelja ili najmanje oko 120 dana ili oko četiri meseca ili oko 16 nedelja, ili najmanje oko 150 dana ili oko pet meseci ili oko 20 nedelja, ili čak duže, npr, do oko godine ili duže; od 1 do 12 meseci ili duže.

Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje tečnu polimernu smešu koja obuhvata; (1) 1-30% tež/vol tež/vol) najmanje jedne bioaktivne supstance (npr., hidrofobne bioaktivne supstance); (2) 1-20% tež/vol najmanje jednog biološki prihvatljivog "polimera" (uključujući "kopolimer", polimer polimerizovan od najmanje dva komonomera) (npr., poli(Iaktid-ko-glikolid) kopolimer), recimo, gde težinski odnos polimera prema bioaktivnoj supstanci može biti 1 : 1 ili manji, npr., 0.5 : 1 do 1 : 1; i (3) najmanje jedan liofilni rastvarač ili smešu najmanje jednog hidrofilnog rastvarača i najmanje jednog lipofilnog rastvarača, npr., najmanje jedan biološki ili fiziološki ili medicinski ili veterinarski prihvatljiv hidrofilni rastvarač i najmanje jedan biološki ili fiziološki ili medicinski ili veterinarski prihvatljiv lipofilni rastvarač gde je odnos zapremina hidrofilnog i lipofilnog (ili hidrofobnog) rastvarača od 80 : 20 do oko 0 : 100, recimo, 80 : 20 do oko 10 : 90 ili 80 : 20 do 5 : 95, hidrofilnih i lipofilnih rastvarača, npr., 65 : 35 do 35 ; 65, i/ili gde je lipofilni rastvarač, koji se ne meša sa vodom prisutan u količini od najmanje 16.5% težinski (npr., uključujući 16.465% težinski), kao što je najmanje 16.5% do oko 45% težinski, recimo, najmanje 16.5% do oko 30% težinski (npr., najmanje oko 29% težinski), ili najmanje oko 20% ili oko 25% težinski do oko 30%, 35%, 40% ili 45% težinski, ili najmanje više od 40% težinski (recimo i najmanje oko 42-45% težinski); npr., takve smeše u kojima je manje od 10% polimera i 1 do 10% bioaktivne supstance ili otprilike manje od 7% (npr., 6,7%) ili 5% ili manje polimera, sa sadržajem bioaktivne supstance manjim ili jednakim oko 10% ili 5%.

Ovaj pronalazak, sem toga, dalje obezbeđuje tečnu polimemu smešu, koja je suštinski sastavljena od gore pomenutog, pri čemu je tečna polimerna smeša u stanju da obrazuje filmom inkapsuliranu tečnost, npr.,in situ,i/ili poseduje dugotrajno neprekidno oslobađanje, gde je izraz "suštinski sastavljena od" korišćen u smislu koji je pripisan u patentnim dokumentima i izraz se isključivo koristi za sastojke, koji mogu zaustaviti sposobnost smeše da tako obrazuje tankim slojem inkapsuliranu tečnost. Tako, recimo, agens koji ima za cilj da prouzrokuje da smeša, npr.,in situ,ima jedno ili više suprotnih svojstava, npr., agens koji ima za cilj da prouzrokuje da smeša očvršćava, kao Što je lekoviti agens, ili da obrazuje pore, može biti nepoželjan u izvesnim ostvarenjima.

Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje metode za izradu i korišćenje takvih smeša, kao što se ovde raspravlja.

Polimeri i rastvarači, koji su upotrebljeni u pronalasku mogu biti, kao što su ovde raspravljeni.

Bioaktivna supstanca(e) može biti svaki biološki agens, koji je sposoban da dovede do biološkog, fiziološkog ili terapeutskog efekta kod životinje ili Čoveka. Biološki aktivan agens može biti bilo koji, jedan ili više, od poznatih biološki aktivnih agenasa, priznatih u bilo kom ovde citiranom dokumentu ili na drugi način priznatih u struci. Agens, takođe, može stimulisati ili inhibisati željenu biološku ili fiziološku aktivnost kod životinje ili čoveka, uključujući bez ograničenja, stimulisanje imunogenog ili imunološkog odgovora.

In situ formirani implanti mogu, takođe, obezbediti unosni sistem za biološki-aktivne agense u susedna ili udaljena telesna tkiva i organe. Biološki-aktivni agensi, koji se mogu koristiti sami ili u kombinaciji u ovim smešama i implantima, uključuju medikamente, lekove ili bilo koju pogodnu biološki-, fiziološki- ili farmakološki-aktivnu supstancu, koja je sposobna da obezbedi lokalnu ili sistemsku biološku ili fiziološku aktivnost kod životinje, uključujući čoveka i koja je sposobna da se oslobodi iz depoa u susednu ili okružujuću vodenu tečnost.

Biološki-aktivan agens se može mešati sa polimerom i/ili rastvaračem da se dobije homogena mešavina sa polimerom, ili može biti nerastvoran u polimeru i/ili rastvaraču pa se dobija suspenzija ili disperzija sa polimerom. Veoma je poželjno da se biološki-aktivan agens sjedinjuje sa ostatkom sastojaka patentne smeše praktično neposredno pre primenjivanja smeše na implantno mesto. Takođe, poželjno je da se bioaktivni agens ne meša sa vodom, npr., najbolje samo neznatno rastvorljiv u vodi ili da ima malu rastvorljivost u vodi ili da je sposoban da se rastvara u lipofilnom (hidrofobnom) rastvaraču. Dalje se predpostavlja da bioaktivni agens neće imati funkcionalne grupe, koje će interferirati polimeru. Ove uslove stručnjaci lako određuju jednostavno upoređujući strukturu bioaktivnog agensa i reaktivnih delova polimera.

Smeša i in situ obrazovan implant sadrže biološki-aktivan agens u količini efektivnoj da obezbedi željeni biološki, fiziološki, farmakološki i/ili terapeutski efekat, opciono usklađeni sa željenim profilom oslobađanja i/ili vremenom trajanja oslobađanja. Dalje je poželjno daje biološki-aktivan agens uključen u polimernu smešu u količini efektivnoj đa obezbedi prihvatljiv viskozitet rastvora ili disperzije.

Pogodni biloški-aktivni agensi obuhvataju supstance korisne u sprečavanju infekcija na implantnom mestu, kao na primer, antivirusne, antibakterijske, antiparazitske, antigljivične supstance i njihove kombinacije. Agens, dalje, može biti supstanca sposobna da deluje kao stimulans, sedativ, hipnotik, analgetik, antikonvulziv i slično. Sistem za unos može imati veliki broj biološki-aktivnih agenasa, bilo pojedinačnih bilo u kombinaciji. Primeri ovih biološki-aktivnih agenasa uključuju, ali nisu njima ograničeni: Anti-inflamatome agense, kao što su hidrokortizon, prednizon, fludrotizon, triamcinolon, deksametazon, betametazon i slične. Anti-bakterijske agense, kao što su penicilini, cefalosporini, vankomicin, bacitracin, polimicini, tetraciklini, hloramfenikol, eritromicin, streptomicin i slične. Antiparazitne agense, kao što su kinakrin, hlorokin, kinin i slične. Antigljivične agense, kao što su nistatin, gentamicin, mikonazol, tolnaftat, undeciklična kiselina i njene soli i slične. Antivirusne agense, kao što su vidarabin, aciklovir, ribarivin, amantadin, hidrohlorid, jododeoksiuridin, dideoksiuridin, interferoni i slične. Antineoplastične agense, kao što su metotreksat, 5-fluorouracil, bieomicin, faktor nekroze tumora, specifična antitela tumora konjugovana sa toksinima i slične. Analgetske agense, kao što su salicilna kiselina, salicilatni estri i soli, acetaminofen, ibuprofen, morfin, fenilbutazon, indometacin, sulindak, tolmetin, zomepirak i slične. Lokalne anestetike, kao što su kokain, benzokain, novokain, lidokain i slične. Vakcine, ili antigene, epitope, imunogene ljudskih ili životinjskih patogena, kao što su hepatitis, influenca, boginje, zauške, rubela, hemofilus, difterija, tetanus, besnilo, polio, kao i veterinarske vakcine i slične. Agense centralnog nervnog sistema, kao što su trankilizeri, sedativi, anti-depresivi, hipnotici, B-adrenergički blokirajući agensi, dopamin i slične. Faktore rasta, kao što su kolonijalni stimulišući faktor, epidermalni faktor rasta, eritropoetin, fibroblastni faktor rasta, neuralni faktor rasta, humani hormon rasta, faktor rasta iz trombocita, insulinu-sličan faktor rasta i slične. Hormone, kao što su progesteron, estrogen, testosteron, folikulo stimulirajući hormon, horionski gonadotrofin, insulin, endorfini, somatotropini i slične. Antihistamine, kao što su difenhidramin, hlorfenramin, hlorciklizin, prometazin, cimetidin, terfenadin i slične. Kardiovaskularne agense, kao što su verapamil hidrohlorid, digitalis, streptokinaza, nitroglicerin paparefin, dizopiramid fosfat, izosorbid dinitrat i slične. Agense protiv ulcera, kao što su cimetidin hidrohlorid, sopropamid jodid, propantelin bromid i slične. Bronhodilatatore, kao što su metaproternal sulfat, aminofilin, albuterol i slične. Vazodilatatore, kao što su teofilin, niacin, nikotinatni estri, amilnitrat, minoksidil, diazoksid, nifedipin i slične.

Bioaktivni agensi, koji se koriste u patentnim formulacijama mogu biti dobro poznati praktičarima, kojih se ovaj pronalazak tiče. Klase bioaktivnih agenasa razmotrenih patentnim formulacijama uključuju insekticide, akaricide, paraziticide, ubrzivače rasta i u ulju rastvorljive, nesteroidne anti-inflamatorne Iekove (NSAIDs). Specifične klase jedinjenja koje pripadaju ovim klasama uključuju, na primer, avermektine, milbemicine, nodulisporičnu kiselinu i njene derivate, estrogene, progestine, androgene, supstituisane piridilmetil derivate, fenilpirazole i inhibitore C0X-2.

Avermektinske i milbemicinske serije jedinjenja su potentni antihelmintični i antiparazitski agensi, protiv širokog opsega imutrašnjih i spoljašnjih parazita. Jedinjenja, koja pripadaju ovim serijama su bilo prirodni proizvodi, bilo njihovi polu-sintetski derivati. Strukture ove dve serije jedinjenja su usko srodne i obe dele kompleks 16-članog makrocikličnog laktonskog prstena; ipak, milbemicin nema aglikonski supstituent u položaju 13 laktonskog prstena. Avermektinski prirodni proizvodi su izloženi u U.S. Patent 4,310,519 Albers-Schonberg i saradnika, a 22,23-dihidro avermektinska jedinjenja su izložena u Chabala i saradnici, U.S. Patent 4,199,569. Radi opšteg razmatranja avermektina, koje obuhvata razmatranje njihove upotrebe kod ljudi i životinja, vidi "Ivermectin and Abamectin", W.C. Campbell, izdavač Springer-Verlag, New York (1989). Osim toga, bioaktivni agensi, kao što su avermektini ili ivermektin mogu biti upotrebljeni u kombinaciji sa drugim bioaktivnim agensima; i što se tiče avermektina, ivermektina i kombinacija bioaktivnih agenasa, reference su Kitano, U.S. Patent No. 4,468,390, Beuvrv i saradnici, U.S. Patent No. 5,824,653, von Bittera i dr., U.S. Patent No. 4, 283, 400, European Patent Application 0 007 812 Al, publikovane 2. juna 1980., U.K. Patent Specification 1 390 336, objavljene 9. aprila 1975., European Patent Application 0 002 916 A2, Ancare New Zealand Patent No. 237 086, Bayer New Zealand Patent 176193, objavljen 19. novembra 1975.,intcralia.

Milbemicini, koji se prirodno javljaju su opisani u Aoki i saradnici, U.S. Patent 3,950,360, kao i u raznim referencama, navedenim u 'The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. VVhitehouse Station, New Jersev (1996). Sintetski derivati ovih klasa jedinjenja su dobro poznati u struci i opisani su, na primer, u U.S. Patent 5,077,308, U.S. Patent 4,859,657, U.S. Patent 4, 963,582, U.S. Patent 4,855,317, U.S. Patent 4,871,719, U.S. Patent 4, 874,749, U.S. Patent 4,427,663, U.S. Patent 4,310,519, U.S. Patent 4,199,569, U.S. Patent 5,055,596, U.S. Patent 4,973,711, U.S. Patent 4,978,677 i U.S. Patent 4,920,148.

Nodulisporična kiselina i njeni derivati su klasa akaricidnih, antiparazitnih, insekticidnih i anthelminticidnih agenasa, poznatih praktičarima u struci. Ova jedinjenja se koriste za lečenje ili prevenciju infekcija kod ljudi i životinja. Ova jedinjenja su opisana, na primer, u U.S. Patent 5,399,582 i WO 96/29073. Dodatno, jedinjenja se mogu primeniti u kombinaciji sa drugim insekticidima, paraziticidima i akaricidima. Ovakve kombinacije obuhvataju anthelmintične agense, kao Što su oni ranije razmotreni, koji uključuju ivermektin, avermektin i emamektin, kao i druge agense, kao što su tiabendazol, febantel ili morantel; fenilpirazole, kao što je fipronil; i regulatore rasta insekata, kao što je lufenuron. Takve kombinacije su, takođe, razmatrane u ovom pronalasku.

Uopšteno, sve klase takvih insekticida se mogu koristiti u ovom pronalasku. Jedan primer ovakve klase obuhvata supstituisane piridilmetil derivate, kao što je imidakloprid. Agensi ove klase su opisani, na primer, u U.S. Patent 4,742,060 ili u EP 892,060.

Pirazoli, kao što su fenilpirazoli i N-arilpirazoli su druga grupa insekticida, koja poseduje odličnu insekticidnu aktivnost protiv sve insektne kuge, uključujući gamad, koja siše krv, kao što su krpelji, buve itd., koji su paraziti na životinjama. Ova grupa agenasa ubija insekte delujući na receptor gama-buterne kiseline invertebrata. Takvi su agensi opisani, na primer, u U.S. Patent No. 5,567,429, U.S. Patent No. 5,122,530, EP 295,117 i EP 846686 Al (ili Banks GB 9625045, podnesen 30. novembra 1996., takođe, veruje se daje identičan sa USSN 309,229, podnesenim 17. novembra 1997). Bilo bi dobro da se u okviru stručnog nivoa praktičara odluči koja se pojedinačna jedinjenja mogu upotrebiti u patentnim formulacijama.

Regulatori rasta insekta su još jedna klasa insekticida ili akaricida, koja se, takođe, osigurala za u patentne formulacije. Jedinjenja, koja pripadaju ovoj grupi su dobro poznata praktičaru i predstavljaju širok opseg različitih hemijskih klasa. Sva ova jedinjenja deluju uplitanjem u razvoj ili rast insektne gamadi. Regulatori rasta insekta su opisani, na primer, u U.S. Patent 3,748,356, U.S. Patent 3,818,047, U.S. Patent 4,225,598, U.S. Patent 4,798,837 i U.S. Patent 4,751,225, kao i u EP 179,022 ili U.K. 2,140,010. Još jednom, bilo bi dobro da se u okviru stručnog nivoa praktičara odluči koja se pojedinačna jedinjenja mogu upotrebiti u patentnim formulacijama.

Estrogeni, progestini i androgeni odnose se na grupe hemijskih jedinjenja, koje su, takođe, dobro poznate praktičarima u ovoj struci. Ustvari, estrogeni i progestini su među najčešće propisivanim lekovima, a koriste se, na primer, sami ili u kombinaciji za kontracepciju ili supstitucionu hormonsku terapiju kod žena u post menopauzi. Estrogeni i progestini se javljaju prirodno ili se mogu izraditi sintetski. Ova klasa jedinjenja, takođe, obuhvata antagoniste estrogenskog ili progesteronskog receptora. Antiestrogeni, kao što su tamoksifen i klomifen se koriste u lečenju raka dojke i neplodnosti. Antiprogestivi se koriste kao kontraceptivi i antikancerstri lekovi, kao i za indukciju porođaja ili prekid trudnoće.

Androgeni i antiandrogeni strukturno su u vezi sa estrogenima i progestinima pošto se i oni, takođe, biosintetišu od holesterola. Ova jedinjenja su zasnovana na testosteronu. Androgeni se upotrebljavaju kod hipogonadizma i pomažu razvoj mišića. Antiandrogeni se koriste, na primer, u lečenju hiperplazije i karcinoma prostate, akni, muškog tipa ćelavosti, kao i za inhibisanje seksualnog nagona kod ljudi, koji su seksualni prestupnici. Estrogeni, progestini i androgeni su opisani, na primer, u "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9* ed., J.G. Handman and L. Elimbird, eds., Ch. 57 to 60, pp. 1411-1485, McGravv Hill, New York

(1996) ili u "Principles of Medicinal Chemistrv",2*ed., VV.O. Foye, ed., Ch. 21, pp. 495-559, Lea & Febiger, Philadelphia(1981).

Estrogeni, progestini i androgeni se, takođe, koriste u stočarstvu kao promoteri rasta za životinje, koje se koriste u ishrani. U struci je poznato da jedinjenja ovih klasa deluju kao steroidi, koji podstiču rast kod životinja, kao što su stoka, ovce, svinje, živina, zečevi itd. Sistemi za unos za podsticanje rasta životinja su opisani, na primer, u U.S. Patent 5,401,507, U.S. Patent 5,288,469, U.S. Patent 4,758,435, U.S.

Patent 4,686,092, U.S. Patent 5,072,716 i U.S. Patent 5,419,910.

NSAID's su dobro poznati u struci. Klasa jedinjenja, koja pripada ovoj grupi obuhvata derivate salicilne kiseline, derivate para-aminofenola, indol i inden sirćetne kiseline, heteroaril sirćetne kiseline, arilpropionske kiseline, antranilne kiseline (fenamati), enoličnc kiseline i alkanone. NSAID's ističu svoju aktivnost interferencijom sa biosintezom prostaglandina, ireverzibilnim ili reverzibilnim inhibisanjem ciklooksigenaze. Takođe su obuhvaćeni i inhibitori C0X-2, koji deluju inhibišući C0X-2 receptor. Jedinjenja ove grupe imaju analgetska, antipiretska i nesteroidna anti-infiamatorna svojstva. Jedinjenja, koja pripadaju ovim klasama su, na primer, opisana u Poglavlju 27 Goodman i Gilman-a, na stranama 617 do 658 ili u Poglavlju 22 Foye-a, na stranama 561 do 590, kao i u U.S. Patent 3,896,145; U.S. Patent 3,337,570; U.S. Patent 3,904,682; U.S. Patent 4,009,197; U.S. Patent 4,223,299 i U.S. Patent 2,562,830, kao što su i specifični agensi nabrojani u Merkovom indeksu.

Makrolidi su klasa antibiotika, koja sadrži mnogočlani laktonski prsten na koji su vezani jedan ili više deoksi šećera. Makrolidi su uopšteno bakteriostatici, ali se pokazalo da su baktericidi u visokim koncentracijama prema veoma osetljivim organizmima. Makrolidi su najviše delotvorni protiv gram-pozitivnih koki i bacila, mada, oni poseduju izvesnu aktivnost i protiv nekih gram-negativnih organizama. Makrolidi ispoljavaju svoju bakteriostatsku aktivnost inhibišući sintezu bakterijskih proteina na taj način što se reverzibilno vezuju za 50 S ribozomsku podjedinicu.

("Goodman & Gillman's the Pharmacological Basis of Therapeutics", 9th ed., J.G. Hadman & L.E. Limbird, eds., ch. 47, pp. 1135-1140, McGraw-Hill, New York (1996)).

Makrolidi, kao klasa su bezbojni i obično kristalni. Jedinjenja su generalno stabilna u rastvoru blizu neutralne sredine, ali imaju jedino ograničenu stabilnost u kiselim ili baznim rastvorima. Razlog za to je što glikozidne veze u kiselom hidrolizuju, a u baznom se saponifikuje laktonski prsten ("Principles of Medicinal Chemistrv", 2<nd>ed., VV.F. Foye, ed., ch. 31, pp. 782-785, Lea & Febiger, Philadelphia (1981)). Zbog toga, postoji potreba za farmaceutskim ili veterinarskim smešama za parenteralno, npr., intravensko, intramuskularno, subkutano, primenjivanje makrolidnih antibiotika.

Bioaktivni agens u ovom pronalasku može biti makrolid, pošto su makrolidi rastvorljivi u brojnim organskim rastvaračima, a samo su neznatno rastvorljivi u vodi. Rastvori makrolida u sistemima organskih rastvarača se koriste u humanoj i veterinarskoj praksi za primenu intramuskularnim ili subkutanim putem.

Makrolidi, kao klasa obuhvataju eritromicin i njegove derivate, kao i druge derivate, kao što su azalidi. Eritromicin (MTž. 733.94 daltona) je zajedničko ime za makrolidni antibiotik, kog proizvodi lanacSireptomyces erythreous.To je mešavina tri eritromicina, A, B i C, koja se najviše sastoji od eritromicina A. Hemijsko ime mu je (3R<*>. 4S*, 5S*,6R<*>.7R<*>, 9R<*>, 11R<*>, 12R* 13S* 14R<*>)-4-[(2,6-dideoksi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-heksopiranozil)-oksi]- 14-etil-7,12,13-trihidroksi-3,5,7,9,11,13-heksametil-6[[3,4,6-trideoksi-3-(dimetilamino)-P-D-ksilo-heksapiranozil]oksi]oksaciklotetradekan-2,10-dion, (C37H67NO13).

Eritromicin ima široku i suštinski bakteriostatsku aktivnost protiv mnogih Gram-pozitivnih i nekih Gram-negativnih bakterija, kao i drugih organizama, uključujući mikoplazme, spirohete, hlamidije i rikecije. Kod ljudi, nalazi korisnu primenu za lečenje širokog spektra infekcija. Nalazi široku primenu u veterinarskoj praksi u lečenju infektivnih bolesti, kao što su pneumonija, mastitis, metritis, rinitis i bronhitis kod stoke, svinja i ovaca.

Drugi derivati eritromicina obuhvataju karbomicin, klaritromicin, jozamicin, leukomicine, midekamicine, mikamicin, miokamicin, oleandomicin, pristinamicin, rokitamicin, rozaramicin, roksitromicin, spiramicin, tilozin, troleandomicin i virginiamicin. Kao i kod eritromicina, mnogi od ovih derivata postoje kao mešavine komponenti. Na primer, karbomicin je mešavina karbomicina A i karbomicina B. Leukomicin postoji kao mešavina komponenti Ai, A2, A3, A9, Bl-B4, U i V u raznim odnosima. Komponenta A3je, takođe, poznata kao jozamicin, a leukomicin V je, takođe, poznat kao miokomicin. Glavna komponenta midekamicina je midekamicin A, a minorne komponente su midekamicini A2, A3i A4. Slično, mikamicin jc mešavina nekoliko komponenti, mikamicin A i B. Mikamicin A je, takođe, poznat kao virginiamicin Ml. Pristinamicin jc sastavljen od pristinamicina IA, Ibi Ic, koji su identični virginiamicinima, pojedinačno, B2, B13i B2i pristinamicina IIAi Hb, koji su identični virginiamicinu Ml i 26,27-dihidrovirginiamicinu Ml. Spiramicin se sastoji od tri komponente, spiromicina I, II i III. Virginiamicin je sastavljen od virginiamicina Sii virginiamicina Mi. Sve ove komponente se mogu upotrebiti u ovom pronalasku. Izvori ovih makrolida su dobro poznati praktičaru i opisani su u literaturi u referencama, kao što je "The Merck Index", 12th ed., S. Budarari, ed., Merck & Co., Ine, Whitehouse Station,NJ(1996).

Azalidi su polusintetski makrolidni antibiotici, srodni sa eritromicinom A i pokazuju slične osobine rastvorljivosti. Poznata je struktura azitromicina. Korisna azalidna jedinjenja su izložena u EP 508699, ovde obuhvaćen kao referenca. Za upotrebu u ovom pronalasku su, takođe, razmatrane odgovarajuće bazne i kisele adicione soli i estarski derivati makrolidnih jedinjenja. Ove soli se obrazuju od odgovarajućih organskih ili neorganskih kiselina ili baza. Ovi derivati obuhvataju uobičajene hidrohloridne i fosfatne soli, kao i acetatne, propionatne i butiratne estre. Ovi derivati mogu imati različita imena. Na primer, fosfatna so oleandomicina je matromicin, a triacetilni derivat jc troleandomicin. Rokitamicin jc leukomicin V 4-B-butanoat, 3B-propionat.

Drugi antibiotici mogu, takode, biti korišćeni kao bioaktivni agens u praksi ovog pronalaska.

Bioaktivni agens može biti, na primer, peptid ili protein. Biološki-aktivan agens može, takođe, biti supstanca ili njen metabolički prekursor, koja je sposobna za podsticanje rasta i preživljavanja ćelija i tkiva ili povećavanje aktivnosti funkcionisanja ćelija, kao na primer, krvnih ćelija, neurona, mišića, koštane srži, koštanih ćelija i tkiva i sličnih. Na primer, biološki-aktivan agens može biti supstanca, koja podstiče nervni rast, kao na primer, gangliozid, fosfatidilserin, nervni faktor rasta, neurotrofni faktor iz mozga, fibroblastni faktor rasta i slične. Za podsticanje rasta tkiva, biološki-aktivan agens može biti promoter supstanca bilo čvrstog bilo mekog tkiva ili njihove kombinacije. Prikladni agensi podsticanja tkivnog rasta obuhvataju, na primer, fibronektin (FN), faktor rasta endotelijalnih ćehja (ECGF), cementni vezni ekstrakti (CAE), humani hormon rasta (HGH), faktor rasta periodontalnih ligamentnih ćelija, fibroblastni faktor rasta (FGF), animalni hormoni rasta, faktor rasta iz trombocita (PDGF), epidermalni faktor rasta (EGF), proteinski faktor rasta interleukin-1 (IL-1), transformišući faktor rasta ( TGF. beta.- 2'). insulinu sličan faktor rasta II (ILGF-II), humani alfa trombin (HAT), osteoinduktivni faktor (OIF), koštani morfogenetički protein (BMP) ili proteini poreklom od njih, demineralizovan koštani matriks i njihovi oslobađajući faktori. Dalje, agens može biti supstanca koja podstiče koštani rast, kao što su hidroksiapatit, trikalcijum fosfat, di- ili polifosforna kiselina, anti-estrogen, preparati natrijum fluorida, supstance, koje imaju odnos fosfata prema kalcijumu sličan onom u prirodnoj kosti i slične. Supstanca, koja podstiče koštani rast može biti u formi, na primer, koštanih ivera, koštanih kristala ili mineralnih frakcija kostiju i/ili zuba, sintetskog hidroksiapatita ili drugoj prikladnoj formi. Agens se, dalje, može koristiti za lečenje metaboličkih koštanih poremećaja, kao što je abnormalan metabolizam kalcijuma i fosfata, a pomoću, na primer, inhibisanja koštane resorpcije, podsticanja koštane mineralizacije ili inhibisanja kalcifikacije. Vidi, na primer, U.S. Pat. No. 4,939,131 Benedict i saradnika, U.S. Pat No. 4,942,157 Gali i saradnika, U.S. Pat No. 4,894,373 Young-a, U.S. Pat. No. 4,904,478 Walsdorf i saradnika i U.S. Pat No. 4,911,931 Baylink-a, U.S. Pat No. 4,916,241 Hayward i saradnika, U.S. Pat No. 4,921,697 Peterlik i saradnika, U.S. Pat No. 4,902,296 Bolander i saradnika, U.S. Pat No. 4,294,753 Urist-a, U.S. Pat No. 4,455,256 Urist-a, U.S. Pat No. 4,526,909 Urist-a, U.S. Pat No. 4,563,489 Urist-a, U.S. Pat No. 4,596,574 Urist-a, U.S. Pat No. 4,619,989 Urist-a, U.S. Pat No. 4,761,471 Urist-a, U.S. Pat No. 4,789,732 Urist-a, U.S. Pat No. 4,795,804 Urist-a, U.S. Pat No. 4,857,456 Urist-a, otkrića, koja su ovde ugrađena kao reference.

Još na dalje, biološki aktivan agens ili bioaktivan agens može biti antineoplastični, antitumorski ili antikancerski agens.

Biološki-aktivan agens se može uključiti u smeše u obliku, na primer, nenaelektrisanog molekula, molekulskog kompleksa, soli, etra, estra, amida ili drugog oblika kako bi se obezbedila efektivna biološka ih fiziološka aktivnost.

Što se tiče biološki aktivnih agenasa upotrebljivih u praksi ovog pronalaska, takođe su napravljene sledeće reference U.S. i PCT prijave Williams-a i Chera-a, "Long Acting Injectable Formulations Containing Hvdrogenated Castor Oil", prijavljene 14. septembra 1998., US serijski broj 09/15277 i PCT prijava Broj US98/190.i imajući prednost nad U.S. prijavom Serijski Br. 60/067,374, ugrađene ovde kao referenca.

Iz prethodnog sledi da se bioaktivan agens može menjati. Količinu, koja je pogodna za upotrebu u formulaciji, koja je u skladu sa pronalaskom može odrediti vest stručnjak, bez nepotrebnog eksperimentisanja, iz saznanja struke i ovog otkrića, uzimajući u obzir faktore, koje obično razmatraju stračnjaci medicinske, veterinarske ili farmaceutske struke, kao što su vrste koje sc koriste, starost, težina, opšte zdravlje i pol domaćina ili pacijenta ili životinje ili čoveka i stanje koje se leči i LD50i druge osobine bioaktivne supstance(i).

Primena smeše pronalaska će, zato, konačno biti izvršena u skladu sa metodom i protokolom za zdravstvenu zaštitu pacijenta ili domaćina ili životinje ili čoveka sledeći profesionalca, kao što je lekar ili veterinar ili, ukoliko je prikladnije, dentist. Izbor naročite smeše zavisi od bolesnog stanja ili stanja koje treba lečiti, izbor, koji će se napraviti prateći profesionalno zaštićivanje zdravlja. Može se upotrebiti primena špricom ili drugim sredstvima za primenjivanje tečnosti na ili u tkivo. Količine i koncentracije smeše, koja se daje pacijentu, domaćinu, životinji ili čoveku će generalno biti dovoljne za izvršenje namenjenog zadatka. Količine i brzine oslobađanja, u primenjivanju bioaktivnog agensa, treba da prate preporuke proizvođača bioaktivnog agensa. Uopšteno, koncentracija bioaktivnog agensa u tečnoj polimernoj formulaciji može biti od 0.01 mg po g mešavine do 400 mg po g mešavine.

U izvesnim ostvarenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje tečnu polimernu smešu za kontrolisano oslobađanje hidrofobnih bioaktivnih supstanci, koja obuhvata;

(a) 1 do 30% tež/vol hidrofobne bioaktivne supstance; (b) 1 do 20% tež/vol poli(laktid-ko-glikolid) kopolimera; (c) mešavinu hidrofilnih i lipofilnih rastvarača u kojoj je odnos zapremina hidrofilnih i lipofilnih rastvarača od oko 80 : 20 do oko 5 :95 i/ili gde je lipefilni rastvarač prisutan u količini od najmanje 16.5% težinski.

U izvesnom poželjnom ostvarenju, bioaktivna supstanca, npr., najmanje jedna hidrofobna bioaktivna supstanca, je prisutna u koncentraciji od 1 do 10% tež/vol; poželjnije 5 do 10% tež/vol.

U drugom poželjnom ostvarenju, polimer, npr., poli(laktid-ko-glikolid) kopolimer, je prisutan u koncentraciji od 1 do 10% tež/vol; poželjnije 1 do 5% tež/vol.

U još jednom poželjnom ostvarenju, težinski odnos polimera, npr., poli(laktid-ko-glikolid) kopolimera prema bioaktivnoj supstanci, npr., najmanje jednoj hidrofobnoj bioaktivnoj supstancije 1 : 1 ili manji; poželjnije 0.5 : 1 do 1 : 1.

U pak drugom poželjnom ostvarenju, odnos zapremina hidrofilnih i lipofilnih rastvarača je od 65 : 35 do 35 : 65.

Drugi aspekt ovog pronalaska obezbeđuje tečnu polimernu smešu za kontrolisano oslobađanje hidrofobnih bioaktivnih supstanci, koja obuhvata: (a) hidrofobnu bioaktivnu supstancu; (b) poli(laktid-ko-glikolid);

(c) mešavinu glicerol formala i triacetina.

U drugom aspektu ovog pronalaska se obezbeđuje upotreba tečne polimeme smeše ovde opisane u proizvodnji leka za kontrolisano oslobađanje najmanje jedne bioaktivne supstance, npr., najmanje jedne hidrofobne bioaktivne supstance.

Kao dodatak prethodnom, pošto su ovde korišćeni sledeći izrazi, oni su u skladu sa sledećim definicijama osim, ukoliko nije drugačije naznačeno: "Polimer" obuhvata "kopolimeri"; "kopolimer" je polimer nastao polimerizacijom najmanje dva monomera; i zato, "kopolimer" može obuhvatiti "terpolimer" ili polimer iz dva, tri ili više monomera.

"Hidrofobna bioaktivna supstanca" označava jedinjenja korisna za zdravlje ljudi ili životinja, koja ima rastvorljivost u vodi<2%,

poželjno <1%, na sobnoj temperaturi. Primeri hidrofobnih bioaktivnih supstanci pogodnih za ovaj pronalazak obuhvataju, ali nisu njima ograničeni, avermektine (npr. ivermektin, eprinomektin itd.), milbemicine, fenilpirazole, nodulisporičnu kiselinu i derivate, kao što su oni objavljeni u US Patent 5,399,582 i WO96/29073, estradiol benzoat, trenbolon acetat, progesteron, noretisteron, u vodi nerastvorni NSAIDs itd.

„Poli(laktid-ko-gHkolid)" označava kopolimer mlečne i glikolne kiseline, koji ima laktid : glikolid odnos od 95 : 05 do 50 : 50, poželjno 75 : 25 do 65 : 35. Mlečna kiselina može biti d- ili 1- ili dl-. Kopolimer može biti pojedinačni kopolimer mešavine kopolimera u okviru gore-definisanih parametara.

"Hidrofilni rastvarač" označava rastvarače, koji se mešaju sa vodom, poželjno one koji kada se pomešaju sa vodom u odnosu od 1 : 9 do 9 :1 obrazuju jedno-fazni rasvor. Primeri hidrofilnih rastvarača pogodnih za ovaj pronalazak obuhvataju, ali nisu njima ograničeni, glicerol formal, glikofural, N-metil pirolidon, 2-piroIidon, izopropiliden glicerol, di(propilen glikol) metil etar i njihove mešavine.

"Lipofilni rastvarač" označava rastvarače, koji se ne mešaju sa vodom, poželjno je daje rastvorljivost u vodi manja od 10% na sobnoj temperaturi. Primeri lipofilnih rastvarača pogodnih za ovaj pronalazak obuhvataju, ali nisu njima ograničeni, triacetin, benzil benzoat i njihove mešavine.

Jednom kada jc injektovana, tečna smeša ovog pronalaska je u mogućnosti da obezbedi produženo oslobađanje leka, a bez eksplozije oslobađanja leka, tipične za postojeće tečne injektabilne formulacije. Bez teoretskog vezivanja, predpostavilo se da tokom injektovanja tečne formulacije ovog pronalaska u početku dolazi do obrazovanja depoa sa kožom, koji su napravljeni od polimera, koji okružuju tečno jezgro (što se može činiti "polu-čvrsto"), dok izvesni hidrofilni rastvarač prolazi kroz depo noseći sa sobom rastvoreno bioaktivno jedinjenje. Početno oslobađanje leka iz depoa je uglavnom prolaskom kroz kožu. Permeabilitet kože i brzina početnog unosa leka su kontrolisani proporcijom hidrofilnih i lipofilnih rastvarača u tečnom vehikulumu, pri datom polimeru i koncetracijama leka. Tokom vremena, depo gubi svoj tečni vehikulum, a značajan mehanizam oslobađanja leka postepeno postaje degradacija polimera. Pravilno podešavanje tečno formulisane smeše tako dozvoljava preklapanje unosa leka kontrolisanog permeacijom i unosa leka kontrolisanog erozijom i dovodi do profila ujednačenog i produženog oslobađanja leka u toku dugačkog vremenskog perioda. I tako, depo se biorazgrađuje, ne želeći da se neophodno bude vezan za bilo koju naročitu teoriju, a da nužno ne obrazuje Čvrstu masu ih drugi fizički oblik, koji je u skladu sa smešama prethodnih tehnika.

Prisustvo lipofilnog rastvarača u tečnoj smeši ovog pronalaska smanjuje početni unos bioaktivnog jedinjenja, čime eliminiše eksploziju oslobađanja leka tipičnu za postojeće injektabilne formulacije gde se upotrebljava ogroman deo hidrofilnog vehikuluma. Prisustvo hidrofilnog rastvarača olakšava obrazovanje polimera kože, dok sprečavajući taloženje bioaktivnog jedinjenja dozvoljava daleko više nivoe unosa leka nego što je to moguće kada se koriste samo lipofilni vehikulumi. U ovom pronalasku, poželjan odnos rastvarača hidrofilni: lipofilni iznosi između 80 : 20 do 20 : 80, najpoželjnije između 65 : 35 do 35 : 65.

Drugi faktori, koji mogu uticati na izvođenje ove tečne formulacije obuhvataju: (1) polimer, npr., koncentracija PLGA polimera, (2) relativan odnos bioaktivnog jedinjenja i polimera, (3) kopolimer, npr., odnos laktid : glikolid u polimeru i (4) molekulska težina polimera. Faktori (3) i (4) su bili dobro poznati u struci (vidi ovde citirana dokumenta). Ovaj se pronalazak, međutim, značajno razlikuje od postojećih tehnika, posebno u aspektima (1) i (2).

Tečna formulacija ovog pronalaska sadrži ne više od 20% polimera, npr, PLGA polimera, poželjno manje od 10% polimera, sa ciljem da se održi relativno konstantna brzina unosa leka i u isto vreme osigura razumno dugo trajanje unosa leka (duže od 3 meseca). Koncentracija polimera, npr., PLGA u ovoj formulaciji je zbog toga u oštroj suprotnosti sa poznatim fonnulacijama u kojima se propisuje značajno veći odnos polimera, kao što je PLGA polimer. Koncentracija bioaktivne supstance u tečnoj formulaciji može biti od 1% do 30%. Poželjno je da je odnos polimera, npr., PLGA polimera prema bioaktivnom jedinjenju manji od ili jednak 1:1; odnos, koji je, takođe, značajno niži od onog, koji se obično propisuje. U okviru ovde opisanog opsega, veće koncentracije polimera smanjuju brzinu unosa leka, a povećavajući odnos polimer : bioaktivno jedinjenje, takođe, smanjuju brzinu unosa.

Tečne smeše se mogu pripremiti rastvaranjem svih čvrstih sastojaka u vehikulumu pod normalnim proizvodnim uslovima, koji se koriste za sterilne injektabilne proizvode. Ova smeša može imati dodatnih inertnih supstanci, koje se obično koriste u parenteralnim formulacijama uključujući, ali ne ograničavajući se njima, antimikrobne agense, antioksiđanse i slične.

Trenutne tečne smeše se primenjuju toplokrvnoj životinji, kao i čoveku, stoci, ovcama, svinjama, psima, konjima, mačkama i sličnim (npr., sisari, kao što su ljudi i životinje kućni ljubimci i životinje za ishranu) intramuskulamom ili subkutanom injekcijom. Formulacije se generalno pripremaju da sadrže od 1 do 30%, poželjno od 1 do 10% bioaktivnog jedinjenja. Recimo, pri poželjnoj doznoj zapremini od oko 1 ml za lečenje stoke od 50 kg telesne težine, formulacija sadrži od 50 do 100 mg avermektinskog jedinjenja po ml rastvora ili oko 5 do 10% tež/vol. Međutim, zavisno od aktivnosti jedinjenja i životinje koja se leči, upotrebljive su i niske koncentracije od 1% bioaktivnog jedinjenja.

Sleđeći primeri su obezbeđeni radi ilustrovanja pronalaska i nisu osmišljeni da ograniče pronalazak ni na koji način.

PRIMER 1

Izrada injektabilne formulacije dugog dejstva koja sadrži 6-amino-3-cijano-l -(2,6-dihloro-4-sulfurpentafluorofenil)-4-(trifluorometiltio)pirazol

Poli(DL-laktid/glikolid) 75/25 (PLGA, 0.25 g) je rastvoren u dovoljno glicerol formala da bi se obezbedio 2.5 ml-ski rastvor. U odvojenom sudu, rastvoren je poli(DL-laktid/glikolid) 75/25 (0.25 g) u dovoljno triacetina da se dobije 2.5 ml rastvora. Dva PLGA rastvora su dobro izmešana i dodata u sud, koji sadrži aktivni sastojak (0.50 g). Sadržaji suda su mešani sve dok se aktivni sastojak nije rastvorio, a nastali rastvor je sterilno filtriran u bočicu i zapečaćen.

PRIMER 2

Izrada injektabilne formulacije dugog derjstva koja sadrži ivermektin

Praćen je opšti postupak Primera 1 kako bi se obezbedile sledeće ivermektinske formulacije:

Poređenja radi, tj., da se prikaže samo koliko je još rastvarača korišćeno u ovom pronalasku u poređenju sa smešama prethodne tehnike: U izradi 1 u ovom primeru, triacetin, lipofilni rastvarač, je težinski prisutan u 16.45 %. U izradi 2 u ovom primeru, triacetin, lipofilni rastvarač, je težinski prisutan u oko 29 %. U izradi 3 u ovom primeru, triacetin, lipofilni rastvarač, je težinski prisutan u oko 42 %. U izradi 4 u ovom primeru, triacetin, lipofilni rastvarač, je težinski prisutan u oko 43 %.

PRIMER 3

Izrada injektabilne formulacije dugog dejstva koja sadiži eprinomektin

Praćen je opšti postupak Primera 1 kako bi se obezbedile sledeće eprinomektinske formulacije:

Poređenja radi, tj., da se prikaže samo koliko je još rastvarača korišćeno u ovom pronalasku u poređenju sa smešama prethodne tehnike: U izradi 2 u ovom primeru, triacetin, lipofilni rastvarač, je težinski prisutan u oko 45 %. I naznačeno je da lipofilni rastvarač, u preparatima, koji su u skladu sa ovim pronalaskom može iznositi 100 % zapremine prisutnog rastvarača, kao što je raspravljeno u prethodno izloženom opštem opisu.

PRIMER 4 Aktivnost injektabilne formulacije dugog dejstva koja sadrži 6-amino-3-cijano-l -(2,6-dihIoro-4-sulfurpentafluorofenil)-4-(trifluorometiltio)pirazol protiv buva kod pasa

Tri kratkonoga psa su tretirana formulacijom iz Primera 1 u vidu jedne subkutane doze od 10 mg/kg. Psi su gladovali najmanje 6 sati pre i 6 sati posle tertmana. Na dan 1 (dan 0 = dan primene leka) životinje su izložene da ih preplavi oko 100 buva. Životinje su prečešljane i buve prebrojane i uklonjene oko 48 sati posle infestacije. Životinje su izlagane buvama u dane 12 i 26, a onda pročešljane i buve prebrojane i uklonjene oko 48 sati posle infestacije. Infestacija/prebrojavanje je ponavljano, otprilike, mesečno.

Uzorci krvi su sakupljani od životinja na Dan 0 u 1., 2., 3. i 6. satu po tretmanu, na Dan 1 u 24. satu po tretmanu i ukoliko je primećeno povraćanje. Uzorci krvi su, takođe, sakupljani po određivanju broja buva. Životinje su posmatrane, zbog povraćanja, svakog sata u toku 6 sati po tretmanu. Pokazana je skoro 100%-tna efikasnosti za >12 meseci bez bilo kakve pojave povraćanja kod tretiranih životinja. Profili plazmatskih nivoa za pojedinačne pse su prikazani na Slici 1.

PRIMER 5

Profili plazmatskog nivoa ivermektinskih formulacija dugog dejstva kod stoke

Plazmatski nivoi ivermektina su određeni kod zdrave stoke tretirane ivermektinskim formulacijama 1, 2 i 3 iz Primera 2. Svaka formulacija je data grupi od pet goveda (generalno težili 125 do 250 kg) kao jedna subkutana injekciona doza od 1 mg/kg. Od svake tretirane životinje, sakupljani su deset ml-ski uzorci heparinizirane krvi u Dane 1-7 (dnevno), 10, 14 i nedeljno, zatim, tokom 15 nedelja. Profili plazmatskih nivoa (srednja vrednost pet životinja u svakoj grupi) su prikazane na Slici 2.

PRIMER 6

Profili plazmatskog nivoa eprinomektinskih formulacija dugog dejstva kod svinje

Plazmatski nivoi eprinomektina su određeni kod svinje tretirane eprinornektinskom formulacijom 2 iz Primera 3. Tri svinje

(inokulisane sa 2,000 infektivnih jajaTrichurissuis na dan -50 i oralno sa 15,000 infektivnih larvi Oesophagostomum sp. na dan 0) su dobile subkutanom injekcijom formulaciju 2 iz Primera 3 pri dozi od 1.5 mg/kg. Od svake životinje su sakupljani deset ml-ski uzorci krvi u dane 3, 7 i zatim, nedeljno. Profil plazmatskog nivoa je prikazan na Slici 3 (sa naizmeničfiom formulacijom lek/PLGA u 100 glicerol formala).

Claims (13)

1. Tečna polimerna smeša, koja obuhvata: a) 1-30% težine/zapremine najmanje jedne bioaktivne supstance; b) 1 -20% težine/zapremine najmanje jednog biloški prihvatljivog polimera; gde je težinski odnos polimera prema bioaktivnoj supstanci 1:1 ili manji, i c) mešavinu najmanje jednog hidrofilnog i najmanje jednog lipofilnog rastvarača, gde je zapreminski odnos hidrofilnih i lipofilnih rastvarača od 80:20 do 0:100 i/ili gde je lipofilni rastvarač prisutan u količini od najmanje 16,5% težinski.

2. Tečna polimerna smeša, kao u zahtevu 1, za kontrolisano oslobadjanje hiđrofobnih bioaktivnih supstanci, koja obuhvata: a) 1 do 30% težine/zapremine hidrofobne bioaktivne supstance; b) 1 do 20% težine/zapremine poli(laktid-ko-glikolid) kopolimera; gde je težinski odnos poli(lakid-ko-glikolid) kopolimera prema hidrofobnoj bioaktivnoj supstanci 1:1 ili manji; i c) smešu hidrofilnih i lipofilnih rastvarača gde je zapreminski odnos hidrofilnih i lipofilnih rastvarača od oko 80 : 20 do oko 5 : 95 i/ili gde je lipofilni rastvarač prisutan u količini od najmanje 16,5% težinski.

3. Smeša, kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što je navedena bioaktivna supstanca prisutna od 1 do 10% težine/zapremine.

4. Smeša, kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što je navedeni poli(laktid-ko-glikolid) kopolimer prisutan od 1 do 10% težine/zapremine.

5. Smeša, kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time štojc odnos navedenih hidrofilnih i lipofilnih rastvarača od 65 : 35 do 35 : 65.

6. Smeša, kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što obuhvata: a) 1 do 10% težine/zapremine hidrofobne bioaktivne supstance; b) 1 do 10% težine/zapremine poli(laktid-ko-glikolid) kopolimera, gde je težinski odnos poli(Iaktid-ko-glikolid) kopolimera prema hidrofobnoj bioaktivnoj supstanci 1:1 ili manji; c) smešu hidrofilnih i lipofilnih rastvarača gde je zapreminski odnos hidrofilnih i lipofilnih rastvarača od 65 : 35 do 35 : 65.

7. Smeša, kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što obuhvata: a) 5 do 10% težine/zapremine hidrofobne bioaktivne supstance; b) 5 do 10% težine/zapremine poli(laktid-ko-glikolid) kopolimera, gde je težinski odnos poli(laktid-ko-glikolid) kopolimera prema hidrofobnoj bioaktivnoj supstanci 1:1 ili manji; c) smešu hidrofilnih i lipofilnih rastvarača gde je zapreminski odnos hidrofilnih i lipofilnih rastvarača od 65 : 35 do 35 : 65.

8. Smeša, kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što je navedena bioaktivna supstanca izabrana od fipronila, avermektina, ivermektina, eprinomektina, milbemicina, nodulisporične kiseline i njihovih derivata, estrađiol benzoata, trenbolon acetata, progesterona i noretisterona.

9. Smeša, kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što je odnos laktid : glikolid u poli(laktid-ko-glikolid) kopolimeru od 95:5 do 50:50.

10. Smeša, kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što je odnos laktid : glikolid u poli (laktid-ko-glikolid) kopolimeru od 75:25 do 65:35.

11. Smeša, kao u patentnom zahtevu l.naznačena time što je navedeni hidrofilni rastvarač izabran od glicerol formala, glikofurala, N-metil piroliđona, 2-pirolidona, izopropiliden glicerola, di(propi!en glikol)metil etra i njihovih mešavina.

12. Smeša, kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što obuhvata: a) 5 do 10% težine/zapremine hidrofobne bioaktivne supstance; b) 5 do 10% težine/zapremine poli(laktid-ko-glikolid) kopolimera, gde je odnos laktid:glikoIid poli(laktid-ko-glikolid) kopolimera od 75:25 do 65:35, a težinski odnos poli(laktid-ko-glikolid) kopolimera prema hidrofobnoj bioaktivnoj supstancije 1:1 ili manji; c) Mešavinu glicerol formala i triacetina, gde je zapreminski odnos glicerol formala i triacetina od 65 : 35 do 35 : 65.

13. Upotreba tečne polimeme smeše prema zahtevu 1 i zahtevu 2, naznačena time sto se koristi za proizvodnju leka sa kontrolisanim oslobadjanjem hidrofobne bioaktivne supstance.