PT1578778E - Análogos de grelina - Google Patents

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PT1578778E PT03765930T PT03765930T PT1578778E PT 1578778 E PT1578778 E PT 1578778E PT 03765930 T PT03765930 T PT 03765930T PT 03765930 T PT03765930 T PT 03765930T PT 1578778 E PT1578778 E PT 1578778E
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Yeelana Shen
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Ipsen Pharma
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Description

1
DESCRIÇÃO "ANÁLOGOS DE GRELINA"
Antecedentes da Invenção A libertação pulsátil de hormona do crescimento dos somatotrofos pituitários é regulada por dois neuropéptidos hipotalâmicos: hormona de libertação da hormona do crescimento e somatostatina. A hormona de libertação da hormona do crescimento estimula a libertação de hormona do crescimento, enquanto a somatostatina inibe a secreção de hormona do crescimento (Frohman et al., Endocronol. Rev. 1986, 7, 223-253, e Strobi et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46, 1-34). A libertação de hormona do crescimento dos somatotrofos pituitários também pode ser controlada pelos péptidos de libertação da hormona do crescimento. Foi observado que um hexapéptido, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-amida (GHRP-6), liberta a hormona do crescimento de somatotrofos de uma maneira dependente com a dose em várias espécies, incluindo o ser humano (Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537— 1545). Estudos posteriores sobre o GHRP-6 levaram à identificação de outros secretagogos potentes de hormona do crescimento como os GHRP-I, GHRP-2 e hexarrelina (Cheng et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C. Y.
Novel GH-Releasing Peptides, in Molecular and Clinicai Advances in Pituitary Disorders, Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA 1993, 153-157, e Deghenghi et al., Life Sei. 1994, 54, 1321-1328) : GHRP-I Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2, 2 hexarrelina His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2. GHRP-I, GHRP-2, GHRP-6, e hexarrelina são secretagogos sintéticos da hormona do crescimento. Os secretagogos da hormona do crescimento estimulam a secreção de hormona do crescimento por um mecanismo diferente daquele da hormona de libertação da hormona do crescimento (Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545, Cheng et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C. Y. Novel GH-Releasing Peptides in Molecular and Clinicai Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA 1993, 153-157, e Deghenghi et al., Life Sei. 1994, 54, 1321-1328). A biodisponibilidade oral baixa (<1%) dos secretagogos de peptidilo da hormona do crescimento estimulou a pesquisa de compostos não peptidicos que imitassem a acção de GHRP-6 na pituitária. Várias benzolactamas e espiroindanos foram relatados como estimulando a libertação da hormona do crescimento em várias espécies animais e no ser humano. (Smith et al., Science 1993, 260, 1640-1643, Patchett et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1995, 92, 7001-7005, e Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169). Um exemplo especifico de um espiroindano pequeno é o MK-0677 (Patchett et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1995, 92, 7001-7005):
As acções dos secretagogos da hormona do crescimento supramencionados (tanto peptidicos como não peptidicos) parecem ser mediadas por um receptor especifico de 3 secretagogos da hormona do crescimento (receptor de GHS) (Howard et al., Science 1996, 273, 974-977, e Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61). Este receptor está presente na pituitária e hipotálamo de várias espécies de mamíferos (GHSRla) e é distinto do receptor da hormona de libertação da hormona do crescimento, o receptor de GHS também foi detectado noutras áreas do sistema nervoso central e em tecidos periféricos, por exemplo glândulas supra-renais e tiroideia, coração, pulmão, rim e músculos esqueléticos (Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169, Howard et al., Science 1996, 273, 974-977, Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan et al., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29, e McKee et al., Genomics 1997, 46, 426-434). Foi descrita uma versão truncada de GHSRla (Howard et al., Science 1996, 273, 974-977) . O receptor de GHS é um receptor acoplado a proteína G. Os efeitos da activação do receptor de GHS incluem despolarização e inibição dos canais de potássio, um aumento nas concentrações intercelulares de trifosfato de inositol (IP3) e um aumento transitório nas concentrações de cálcio intracelular (Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan et al., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29, e McKee et al., Genomics 1997, 46,426-434) . A EP1197496 descreve um novo composto de tipo peptídico que induz a secreção de hormona do crescimento. A WO01/92292 descreve análogos de grelina truncada activos no receptor de GHS.
Sumário da invenção 4 A presente invenção refere-se a análogos de grelina activos no receptor de GHS. A grelina é um péptido que ocorre naturalmente, o qual se julga que é um ligando endógeno do receptor de GHS (Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660). Os análogos da invenção podem ligar-se ao receptor de GHS e, preferencialmente, originar a transdução de sinal. Os análogos de grelina têm uma diversidade de utilizações terapêuticas diferentes, bem como utilizações como ferramentas de investigação. São conhecidas as estruturas nativas de grelinas de várias espécies de animais mamíferos e não mamíferos. (Kaiya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448; Pedido Internacional de Patente PCT/JPOO/04907 (WO 01/07475)). Além da acilação pelo ácido n-octanóico, também foi observado que a grelina nativa é acilada pelo ácido n-decanóico (Kaiya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448) .
Constatou-se que uma região central presente na grelina proporciona actividade no receptor de GHS. A região central compreende os quatro aminoácidos N-terminais, em que a serina na posição 3 está modificada com ácido n-octanóico.
Assim, um primeiro aspecto da presente invenção descreve um análogo de grelina de acordo com a fórmula (I): (R2R3) -a1-a2-a3-a4-a5-a6-a7-a8-a9-a10-a11-a12-a13-a14-a15-a16-a17- A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: A1 é Gly, Aib, Ala, β-Ala ou Acc; A2 é Aib, Act ou Acc; 5 A3 é Ser, Ser (C (0)-R4) , Asp(0-R8), Asp(NH-R9), Cys(S-R14),
Dap (S (0) 2-R10) , Dab(S (0)2-Rn) , Glu (0-R6) , Glu(NH-R7), Thr,
Thr (C (0) -R5) ou HN-CH ( (CH2) n-N (R12R13) ) -C (0) ; A4 é Phe, Acc, Aic, Cha, 2Fua, lNal, 2Nal, 2Pal, 3Pal, 4Pal, hPhe, (X1, X2, X3, X4, X5) Phe, Taz, 2Thi, 3Thi, Trp ou Tyr; A5 é Leu, Abu, Acc, Aib; Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva,
Phe, Tle ou Vai; A6 é Ser, Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Gly, Thr ou Vai; A7 é Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz,
Tic ou está suprimido; A8 é Glu, Acc, Aib, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gin, Lys, Orn, HN-CH ( (CH2) n-N (R12R13))-C (0) ou está suprimido; A9 é His, Apc, Aib, Acc, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Taz, 2Thi, 3Thi, (X1, X2, X3, X4, X5-) Phe ou está suprimido; A10 é Gin, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu ou está suprimido; A11 é Arg, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH ( (CH2) n-N (R12R13) )-C (0) ou está suprimido; A12 é Vai, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Nva, Gly, Ile, Leu, Nle, Tle, Cha ou está suprimido; A13 é Gin, Ace, Aib, Asn, Asp, Glu ou está suprimido; A14 é Gin, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu ou está suprimido; A15 é Arg, hArg, Acc, Aib , Apc, Dab, Dap, Lys, Orn, HN- CH ( (CH2)n-N(R12R13 ) )-C(0) ou está suprimido; A16 é Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN- CH ( (CH2)n-N(R12R13 ) )-C(0) ou está suprimido; A17 é Glu, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gin, Lys, Orn, HN- CH ( (CH2) n-N (R12R13 ) )-C(0) ou está suprimido; A18 é Ser, Abu, Acc, Act , Aib, Ala, Thr, Vai ou está suprimido; A19 é Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN- CH ( (CH2)n-N(R12R13 ) )-C(0) ou está suprimido; A20 é Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN- CH ( (CH2)n-N(R12R13 ) )-C(0) ou está suprimido; 6 A21 é Pro, Dhp, Dmt, Inc, 3Hyp, 4Hyp, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic ou está suprimido r A22 é Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic ou está suprimido r A23 é Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Apc, Gly, Nva, Vai ou está suprimido; A24 é Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, , Dap, Orn, HN- CH( (CH2)n-N(R12R13) )-C(0) OU está suprimido; A25 é Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva,
Phe, Tle, Vai ou está suprimido; A26 é Gin, Aib, Asn, Asp, Glu ou está suprimido; A27 é Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic ou está suprimido; ΛΟ A e Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH ( (CH2) n-N (R12R13) ) -C (O) ou está suprimido; R1 é -OH, -NH2, -alcoxilo (C1-C30) , ou NH-X6-CH2-Z°, em que X6 é um alquilo (C1-C12) , alcenilo (C2-C12) , e Z° é -H, -OH, -CO2H ou -C (O) -NH2; R2 e R3 é, cada, independentemente para cada ocorrência, H, alquilo (C1-C20) ou acilo (C1-C20) ; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R14 é, cada, independentemente para cada ocorrência, alquilo(Ci-C40), alcenilo (C2-C40) , alquilo (C1-C40) substituído, alcenilo (C2-C40) substituído; alquilarilo, alquilarilo substituído, arilo ou arilo substituído; R12 e R13 é, cada, independentemente para cada ocorrência, H, alquilo (C1-C40) t acilo (C1-C40) / alquil (C1-C30) sulfonilo; ou -C(NH)-NH2, em que quando R12 é acilo (C1-C40) , alquil (Ci-C30) sulfonilo ou -C(NH)-NH2, então R13 é H ou alquilo (Ci-C40) r n é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4 ou 5; 7 X1, X2, X3, X4 e X5 é, cada, independentemente para cada ocorrência, H, F, Cl, Br, I, alquilo (Ci-io) , alquilo (Ci-io) substituído, arilo, arilo substituído, OH, NH2, N02 ou CN.
Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) , designado compostos do Grupo 1, é em que: A1 é Gly ou Aib; A2 é Aib, A5c ou Act ; A3 é Ser (C (0)-R4) , Glu (0-R6) ,
Glu (NH-R7) , Dap (S (0) 2-R10) ou
Dab (S (0) 2-Rn) ; A4 é Phe ; A5 é Leu, Acc, Aib, Cha ou hLeu A6 é Ser, Abu, Act, Aib ou Thr; A7 é Pro, Dhp, Dmt, 4Hyp, Ktp, A8 é Glu ou Aib; A9 é His, Aib, Ap A10 é Gin ou Aib; A11 é Arg; A12 é Aib, Vai ou A13 é Gin; A14 é Gin; A15 é Arg ou Orn; A16 é Lys ou Apc; A17 é Glu; A18 é Ser; A19 é Lys; A20 é Lys; A21 é Pro; CN CN é Pro; A23 é Ala; A24 é Lys; A2 5 é Leu; A26 é Gin;
Pip, Tic ou Thz; 3Pal, 4Pal, Taz ou 2Thi; 8 A27 é Pro; e A28 é Arg, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um grupo mais preferido de compostos de fórmula (I), designado compostos do Grupo 2, é em que: R2 e R3 é, cada, independentemente, H, Acilo, n-butirilo, isobutirilo ou n-octanoilo; R4 é octilo; R6 é hexilo; R7 é hexilo; R10 é octilo; e R11 é octilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Acc é, independentemente para cada ocorrência, A5c ou A6c.
Um composto mais preferido de acordo com a fórmula (I), designado um composto do Grupo 3, é um composto de acordo com a fórmula: (Aib2, A6c5) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2,6) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, A5c12) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Act6) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Dmt7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thz7) Grelinah (1-28)-NH2; (A5c2) Grelinah (1-28) -NH2; (Act2) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, A5c5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, A6c5)Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2,5) Grelinah (1-28) -NH2; 9 (Aib2, hLeu5) Grelinah (1-28) -NE12; (Aib2, Cha5) Grelinah (1-28)-NE12; (Aib2,6) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Act6) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Thr6) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Abu6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7)Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Thz7) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Pip7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dhp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ktp7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2,8) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, 2Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, 3Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, 4Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Taz9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, 2Fua9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Apc9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'10) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), A6c5) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2'6, Dap3 (Octanossulfonil) ) Grelinah (1-28) -NEp; (Aib2, Dap3 (Octanossulfonil) , A5c12) Grelinah (1-28) -NEh; (Aib2, Dap3 (Octanossulfonil) , A5c12,Orn15) Grelinah (1-28) -NEt; (Aib2, Dap3 (Octanossulfonil) , A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Act6) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), 3Pal9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Dmt7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Thz7)Grelinah(1-28)-NH2; (A5c2, Dap3(Octanossulfonil))Grelinah(1-28)-NH2; (Act2, Dap3 (Octanossulfonil))Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), A5c5) Grelinah(1-28)-NH2; 10 (Aib2'5, Dap3 (Octanossulfonil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Dap3 (Octanossulfonil), hLeu5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2 Dap3 (Octanossulfonil), Cha5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6, Dap3 (Octanossulfonil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Dap3 (Octanossulfonil), Thr6) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Abu6) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), 4Hyp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Pip7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Dhp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Ktp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,8, Dap3 (Octanossulfonil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), 2Pal9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), 3Pal9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), 4Pal9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Taz9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), 2Thi9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), 2Fua9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Apc9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2,9, Dap3 (Octanossulfonil) ) Grelinah (1-28) -NEh; (Aib2,10, Dap3 (Octanossulfonil) ) Grelinah (1-28) -NEh; (Aib2, A6c5, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Act6, A5c12, Qrn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NEt; (Aib2, Dmt7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thz7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, A5c5, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'5, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Cha5, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thr6, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Abu6, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; 11 (Aib2, Pip7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dhp7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ktp7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,8, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 2Pal9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 4Pal9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Taz9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 2Fua9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Apc9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'10, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, A6c5, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Act6, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dmt7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thz7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NEh; (Aib2, A5c5,12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'5, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, hLeu5, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Cha5, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'6, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thr6, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NEh; (Aib2, Abu6, A5c12, Apc16Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Pip7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dhp7, A5c12, Apc16Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Ktp7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'8 , A5c12 , Apc16 )Grelinah(1-28) -NH2; (Aib2, 2Pal9, A5c12, Apc16) 1Grelinah( ;i-28) -NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12, Apc16) 1Grelinah( :i-28) -NH2; (Aib2, 4Pal9, A5c12, Apc16) 1Grelinah( : 1-28) -NH2; 12 (Aib2, Taz9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 2Fua9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Apc9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'10, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil) , A6c5) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2,6, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Act6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 3Pal9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Dmt7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Thz7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), A5c5) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2'5, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), hLeu5) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Cha5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'6, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Thr6) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Abu6) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 4Hyp7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Pip7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Dhp7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil) , Ktp7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2'8, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil) , 2Pal9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 3Pal9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 4Pal9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Taz9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), 2Thi9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 2Fua9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Apc9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2,9, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'10, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , A6c5, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; 13 (Aib2'6, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Act6, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , 3Pal9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Dmt7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Thz7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , A5c5, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'5, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Cha5, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil) , Thr6, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), Abu6, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , 4Hyp7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil) , Pip7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil) , Dhp7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Ktp7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,8, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , 2Pal9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) - NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , 3Pal9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) - NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , 4Pal9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) - NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Taz9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , 2Thi9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) - NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , 2Fua9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) - NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Apc9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,9, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'12, Glu3 (NH-Hexil) , 4Pal9,Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2,10, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; 14 (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , A6c5, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'6, Glu3(NH-Hexil), A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Act6, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , 3Pal9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) - NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Dmt7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Thz7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , A5c5,12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'5, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , hLeu5, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) - NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Cha5, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Thr6, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Abu6, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , 4Hyp7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) - NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Pip7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Dhp7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Ktp7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2,8, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), 2Pal9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) - NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), 3Pal9, A5c12, Apc16) Grelinah 1 (1-28)- NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), 4Pal9, A5c12, Apc16) Grelinah 1 (1-28)- NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Taz9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), 2Thi9, A5c12, Apc16) Grelinah 1 (1-28)- NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), 2Fua9, A5c12, Apc16) Grelinah 1 (1-28)- NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Apc9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2,9, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; 15 (Aib2'10, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(O-Hexil))Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil))Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(1-Octanossulfonil))Grelinah(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2) Grelinah (1-28) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-6)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-7)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Arg8) Grelinah (1-8)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Lys8) Grelinah (1-8)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2'10, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28)-NH2; ou (n-Butiril-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-Hexil))Grelinah(1-28)-NH2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto ainda mais preferido de acordo com a fórmula (I) , designado um composto do Grupo 4, é um composto de acordo com a fórmula: (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Taz9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Thr6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 2Thi9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Thr6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-28)NH2; (Aib2,6) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Act6) Grelinah (1-28) -NH2; (A5c2) Grelinah (1-28) -NH2; (Act)Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, A6c5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Thz7) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Cha5) Grelinah (1-28)-NH2; 16 (Aib2, Abu6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Taz9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, 4Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Dhp7)Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2'8) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Pip7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil) , 4Hyp7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2,8, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'12, Glu3 (NH-Hexil) , 4Pal9,Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil) , 4Pal9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 3Pal9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2'10) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'10, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2) Grelinah (1-28) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) ) Grelinah (1-6)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) ) Grelinah (1-7)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) ) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) , Arg8) Grelinah (1-8) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) , Lys8) Grelinah (1-8) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2'10, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28)-NH2; ou (n-Butiril-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-28)-NH2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto ainda mais preferido de acordo com a fórmula (I) , designado um composto do Grupo 5, é um composto de acordo com a fórmula: (Aib2, 3Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, 4Hyp7) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Taz9)Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dhp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,8) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2,8, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; 17 (Aib2,10 Glu3 (NH-Hexil)) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2) Grelinah (1-28) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-6)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-hexil))Grelinah(1-7)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) ) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) , Arg8) Grelinah (1-8) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) , Lys8) Grelinah (1-8)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2'10, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28)-NH2; ou (n-Butiril-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-28)-NH2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro composto ainda mais preferido de acordo com a fórmula (I) , designado um composto do Grupo 6, é um composto de acordo com a fórmula: (Aib2, 3Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, 4Hyp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Taz9)Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dhp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'8) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'8, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2) Grelinah (1-28) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) ) Grelinah (1-5)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil)) Grelinah (1-6)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil)) Grelinah (1-7)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) ) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) , Arg8) Grelinah (1-8)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) , Lys8) Grelinah (1-8)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2'10, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28)-NH2; ou (n-Butiril-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-28)-NH2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 18
Outro composto preferido de acordo com a fórmula (I), designado um composto do Grupo 7, é um composto de acordo com a fórmula: (Aib2) Grelinah(1-28)-NH2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro composto preferido de acordo com a fórmula (I), designado um composto do Grupo 9, é um composto de acordo com a fórmula: (Aib2, Ser3) Grelinah (1-28) NH2; (Aib2,6, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2; Ser3, 3Pal9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Thz7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Cha5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Abu6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 4Hyp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Taz9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,4, Ser3, 4Pal9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Dhp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,8, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Ser3, Pip7) Grelinah(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2'10, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'10, Ser3) Grelinah (1-28)-NH2; (n-Butiril-Gly1, Aib2, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8) Grelinah (1-8)-NH2; (Aib2, Ser3, 2Thi9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thr3) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'6, Thr3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Thr3, 3Pal9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Thz7) Grelinah (1-28)-NH2; 19 (Aib2, Thr3, Cha5) Grelinah (1-28)-NEp; (Aib2, Thr3, Abu6) Grelinah (1-28)-NEt; (Aib2, Thr3, 4Hyp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Taz9) Grelinah (1-28)-NEt; (Aib2'4, Thr3, 4Pal9) Grelinah (1-28)-NEp; (Aib2, Thr3, Dhp7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2,8, Thr3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Thr3, Pip7) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2'10, Thr3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'10, Thr3) Grelinah (1-28) -NH2; (n-Butiril-Gly1, Aib2, Thr2) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Thr3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Thr3, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Thr3, Arg8) Grelinah (1-8)-NH2; (Aib2, Thr3, 2Thi9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2; ou (Aib2, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda outro composto preferido de acordo com a fórmula (I), designado um composto do Grupo 10, é um composto de acordo com a fórmula: (Aib2, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'6 , Ser3 )Grelinah (1-28)-NEp; (Aib2, Ser3, 3Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Ser3, Thz7) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Ser3, Cha5) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Ser3, Abu6) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Ser3, 4Hyp7) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Ser3, Taz9) Grelinah (1-28) -NEt; (Aib2'4 , Ser3 , 4Pal9) Grelinah (1-28)-NH2 (Aib2, Ser3, Dhp7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2,8 , Ser3 )Grelinah(1-28)-NH2; 20 (Aib2, Ser3, Pip7) Grelinah(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2'10, Ser3) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'10, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (n-Butiril-Gly1, Aib2, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8) Grelinah (1-8)-NH2; (Aib2, Ser3, 2Thi9) Grelinah (1-28)-NH2; ou (Aib2, Ser3, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Além disso, ainda outro composto preferido de acordo com a fórmula (I), designado um composto do Grupo 11, é um composto de acordo com a fórmula: (Aib2, Ser3) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2 , Ser3, 3Pal9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Thz7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Cha5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Abu6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 4Hyp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Taz9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'4, Ser3, 4Pal9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Dhp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,8, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Ser3, Pip7) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2'10, Ser3) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'10, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (n-Butiril-Gly1, Aib2, Ser3) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8) Grelinah (1-8)-NH2; 21 (Aib2, Ser3, 2Thi9) Grelinah (1-28)-NH2; ou (Aib2, Ser3, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Além disso, ainda outro composto preferido de acordo com a fórmula (I), designado um composto do Grupo 12, é um composto de acordo com a fórmula: (Aib2, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os análogos de grelina aqui descritos são activos em um ou mais dos receptores de GHS. Os análogos podem ligar-se a um receptor, e preferencialmente, estimular a actividade do receptor. Os análogos de grelina têm uma diversidade de utilizações diferentes incluindo a utilização como uma ferramenta de investigação e a utilização terapêutica.
As aplicações como ferramenta de investigação envolvem geralmente a utilização de um análogo de grelina e a presença de um receptor de GHS ou fragmento deste. 0 receptor de GHS pode estar presente em ambientes diferentes tal como em um indivíduo mamífero, uma célula inteira ou um fragmento de membrana. Exemplos de aplicações como ferramenta de investigação incluem o rastreio de compostos activos no receptor de GHS, a determinação da presença do receptor de GHS numa amostra ou preparação, e verificação do papel ou efeito da grelina.
Os análogos de grelina podem ser utilizados para rastrear agonistas de grelina ou antagonistas de grelina. 0 rastreio de agonistas de grelina pode ser realizado, por exemplo, utilizando um análogo de grelina num ensaio de competição 22 com compostos de ensaio. 0 rastreio de antagonistas de grelina pode ser realizado, por exemplo, utilizando um análogo de grelina para produzir actividade do receptor de GHS e em seguida medir a capacidade de um composto para alterar a actividade do receptor de GHS.
Assim, outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de rastreio para um composto capaz de se ligar a um receptor de GHS. 0 método compreende o passo de medir a capacidade de um composto para afectar a ligação de um análogo de grelina ao receptor, um fragmento do receptor compreendendo um sitio de ligação de grelina, um polipéptido compreendendo o fragmento ou um derivado do polipéptido.
Outro aspecto da presente invenção proporciona os compostos da invenção para serem utilizados num método para conseguir um efeito benéfico num indivíduo, compreendendo o referido método o passo de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais de um composto de acordo com a fórmula (I), mais preferencialmente um composto de acordo com um ou mais do Grupo 1, Grupo 2, Grupo 3, Grupo 4, Grupo 5, Grupo 6, Grupo 7, Grupo 9, Grupo 10, Grupo 11 e/ou Grupo 12, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a quantidade administrada é eficaz para produzir um efeito benéfico no tratamento (por exemplo, curar ou reduzir a gravidade) ou prevenção (por exemplo, reduzir a probabilidade de aparecimento ou gravidade) de uma doença ou distúrbio. A Grelina induz a libertação de hormona do crescimento a partir de células pituitárias de cultura primária de uma maneira dependente da dose sem que estimule a libertação das outras hormonas pituitárias. Injectada por via intravenosa em ratazanas anestesiadas, a grelina estimulou 23 a libertação pulsátil de hormona do crescimento. (Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660.)
Assim, outro aspecto da presente invenção proporciona os compostos da invenção para serem utilizados num método para estimular a secreção de hormona do crescimento num indivíduo necessitado dessa estimulação, compreendendo o passo de administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais de um composto de acordo com a fórmula (I), mais preferencialmente um composto de acordo com um ou mais de Grupo 1, Grupo 2, Grupo 3, Grupo 4, Grupo 5, Grupo 6, Grupo 7, Grupo 9, Grupo 10, Grupo 11 e/ou Grupo 12, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade eficaz é pelo menos uma quantidade suficiente para produzir um aumento detectável na secreção de hormona do crescimento e, preferencialmente, é uma quantidade suficiente para conseguir um efeito benéfico no indivíduo.
Um método preferido do método imediatamente precedente é onde a referida estimulação da secreção da hormona do crescimento é indicada para tratamento de um estado deficiente em hormona do crescimento, para aumentar a massa muscular, para aumentar a densidade óssea, para a disfunção sexual em machos ou fêmeas, para facilitar um ganho de peso, para facilitar a conservação do peso, para facilitar a conservação do funcionamento físico, para facilitar a recuperação da função física e/ou facilitação do aumento do apetite.
Um método preferido do método imediatamente precedente é onde é indicada a facilitação de ganho de peso, a conservação do peso e/ou aumento do apetite num indivíduo que possui uma doença ou distúrbio, ou que está submetido a um tratamento que é acompanhado de perda de peso. 24
Um método preferido do método imediatamente precedente é onde as referidas doenças ou distúrbios acompanhados de perda de peso incluem anorexia, bulimia, caquexia do cancro, SIDA, contabescência, caquexia e contabescência em indivíduos fracos, mais idosos. Outro método preferido do método imediatamente precedente é onde o tratamento acompanhado de perda de peso inclui quimioterapia, terapia de radiação, imobilização temporária ou permanente e/ou diálise.
Os análogos de grelina aqui descritos também podem antagonizar os efeitos da grelina in vitro e in vivo. Assim, ainda outro aspecto da presente invenção proporciona os compostos da invenção para serem utilizados num método para suprimir a secreção da hormona do crescimento num indivíduo necessitado dessa supressão, compreendendo o passo de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais de um composto de acordo com a fórmula (I), mais preferencialmente um composto de acordo com um ou mais de Grupo 1, Grupo 2, Grupo 3, Grupo 4, Grupo 5, Grupo 6, Grupo 7, Grupo 9, Grupo 10, Grupo 11 e/ou Grupo 12, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a quantidade eficaz é pelo menos uma quantidade suficiente para produzir uma diminuição detectável na secreção da hormona do crescimento e, preferencialmente, é uma quantidade suficiente para conseguir um efeito benéfico no indivíduo.
Um método preferido do método imediatamente precedente é onde a supressão da secreção da hormona do crescimento é indicada para o tratamento de uma doença ou condição caracterizada por secreção excessiva da hormona do crescimento, para a facilitação de perda de peso, para a facilitação de diminuição do apetite, para a facilitação de conservação de peso, para tratar a obesidade, para tratar a 25 diabetes, para tratar as complicações da diabetes incluindo retinopatia e/ou de tratamento de distúrbios cardiovasculares.
Um método preferido do método imediatamente precedente é onde o peso excessivo é um factor que contribui para uma doença ou condição, incluindo hipertensão, diabetes, dislipidemia, doença cardiovascular, cálculos biliares, osteoartrite e vários cancros. Um outro método preferido do método imediatamente precedente é onde a facilitação de perda de peso reduz a probabilidade de tais doenças ou condições ou onde a facilitação de perda de peso compreende pelo menos parte de um tratamento para tais doenças ou condições.
Outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da invenção para serem utilizados num método de tratamento de um distúrbio cardiovascular num indivíduo necessitado desse tratamento, compreendendo o passo de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais de um composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a fórmula (I), mais preferencialmente um composto de acordo com um ou mais de Grupo 1, Grupo 2, Grupo 3, Grupo 4, Grupo 5, Grupo 6, Grupo 7, Grupo 9, Grupo 10, Grupo 11 e/ou Grupo 12, e muito preferencialmente, um agonista do receptor de grelina, em que a quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para conseguir um efeito benéfico no indivíduo. Numa forma de realização, o distúrbio cardiovascular é insuficiência cardíaca grave crónica. Noutra forma de realização, o composto inibe a apoptose em cardiomiócitos e/ou células endoteliais.
Outro aspecto da presente invenção proporciona os compostos da invenção para serem utilizados num método para 26 desencadear um efeito, num indivíduo mediado por agonismo do receptor de grelina (por exemplo, tratamento ou prevenção de fraqueza musculoesquelética, tratamento ou prevenção de diabetes, tratamento ou prevenção de insuficiência cardíaca congestiva, tratamento ou prevenção de obesidade, tratamento ou prevenção de fraqueza associada a envelhecimento ou fraqueza associada a obesidade, tratamento de resistência à insulina, aceleração da reparação de fractura óssea, atenuação da resposta catabólica de proteínas após uma grande cirurgia, redução de caquexia e perda de proteína devido a enfermidade crónica, aceleração da cicatrização de feridas, aceleração da recuperação de doentes com queimaduras ou doentes que foram sujeitos a grande cirurgia, melhoramento da força muscular ou mobilidade, melhoramento da conservação da espessura da pele, conservação da homeostasia metabólica ou conservação da homeostasia renal), em que o composto se liga a um ou mais receptores de secretagogos da hormona do crescimento. 0 método inclui o passo de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais de um composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a fórmula (I), mais preferencialmente um composto de acordo com um ou mais de Grupo 1, Grupo 2, Grupo 3, Grupo 4, Grupo 5, Grupo 6, Grupo 7, Grupo 9, Grupo 10, Grupo 11 e/ou Grupo 12, e muito preferencialmente um composto em que A3 é Ser, Glu, Dap ou Dab, em que o composto é um agonista para o(s) receptor(es) e é administrado numa quantidade suficiente para desencadear o efeito.
Ainda outro aspecto da presente invenção proporciona os compostos da invenção para serem utilizados num método para desencadear um efeito, num indivíduo mediado pelo antagonismo do receptor de grelina (por exemplo, supressão 27 do apetite, perda de peso ou redução do metabolismo), em que o composto se liga a um ou mais receptores de secretagogos da hormona do crescimento. 0 método inclui o passo de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais de um composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a fórmula (I), mais preferencialmente um composto de acordo com um ou mais de Grupo 1, Grupo 2, Grupo 3, Grupo 4, Grupo 5, Grupo 6, Grupo 7, Grupo 9, Grupo 10, Grupo 11 e/ou Grupo 12, e muito preferencialmente um composto no qual A3 é Ser, em que o composto é um antagonista para o(s) receptor(es) e é administrado numa quantidade suficiente para desencadear o efeito.
Os análogos de grelina podem ser administrados a um indivíduo. Um "indivíduo" refere-se a um animal mamífero ou não mamífero incluindo, por exemplo e sem restrição, um humano, uma ratazana, um rato ou um animal de criação. A referência a indivíduo não indica necessariamente a presença de uma doença ou distúrbio. O termo indivíduo inclui, por exemplo, um animal mamífero ou não mamífero que é administrado com um análogo de grelina como parte de uma experiência, um animal mamífero ou não mamífero que está a ser tratado para ajudar a aliviar uma doença ou distúrbio, e um animal mamífero ou não mamífero que está a ser tratado de modo profiláctico para retardar ou prevenir o aparecimento de uma doença ou distúrbio.
Os agonistas de grelina podem ser utilizados para se conseguir um efeito benéfico num indivíduo tal como um ou mais dos seguintes: tratamento de um estado deficiente em hormona do crescimento, aumento da massa muscular, aumento da densidade óssea, tratamento da disfunção sexual em machos ou fêmeas, facilitação de um ganho de peso, 28 facilitação da conservação do peso, facilitação da conservação do funcionamento fisico, facilitação da recuperação da função física e/ou facilitação do aumento do apetite. A facilitação de um ganho de peso, conservação do peso ou aumento do apetite é particularmente útil para um doente que possui uma doença ou distúrbio, ou que está a ser submetido a tratamento que é acompanhado de perda de peso. Exemplos de doenças ou distúrbios acompanhados de perda de peso incluem anorexia, bulimia, caquexia do cancro, SIDA, contabescência, caquexia e contabescência em idosos fracos. Exemplos de tratamentos acompanhados de perda de peso incluem quimioterapia, terapia de radiação, imobilização temporária ou permanente, e diálise.
Os antagonistas de grelina também podem ser utilizados para se conseguir um efeito benéfico num indivíduo. Por exemplo, um antagonista de grelina pode ser utilizado para facilitar a perda de peso, facilitar a diminuição de apetite, facilitar a conservação de peso, tratar a obesidade, tratar a diabetes, tratar as complicações da diabetes incluindo retinopatia e/ou tratar distúrbios cardiovasculares. 0 peso excessivo é um factor que contribui para várias doenças incluindo hipertensão, diabetes, dislipidemias, doença cardiovascular, cálculos biliares, osteoartrite e determinadas formas de cancros. A indução da perda de peso pode ser utilizada, por exemplo, para reduzir a probabilidade de tais doenças e como parte de um tratamento para essas doenças.
Outras características e vantagens da presente invenção são evidentes a partir das descrições adicionais aqui proporcionadas incluindo os vários exemplos. Os exemplos proporcionados ilustram componentes e metodologias diferentes úteis na prática da presente invenção. Os 29 exemplos não limitam a invenção reivindicada. Com base na presente divulgação o especialista pode identificar e utilizar outros componentes e metodologias úteis para colocar em prática a presente invenção no âmbito das reivindicações. A menos que explicitado de outro modo, os aminoácidos com um centro quiral são proporcionados no enantiómero L. A referência a "um derivado deste" refere-se a um aminoácido modificado tal como o D-aminoácido correspondente, um N-alquil-aminoácido, um β-aminoácido ou um aminoácido marcado.
Descrição Detalhada A presente invenção proporciona análogos de grelina activos no receptor de GHS. A grelina humana é um péptido modificado com 28 aminoácidos em que um grupo hidroxilo de serina está esterifiçado por ácido n-octanóico (Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660, e Kojima, Abstract at the Third International Symposium on Growth Hormone Secretagogues, Keystone, Colorado, USA 2000, 17-19 de
Fevereiro).
Determinados aminoácidos presentes nos compostos da invenção podem ser e são aqui representados como se segue: Abu é ácido a-aminobutírico,
Aic é ácido 2-aminoindano-2-carboxílico,
Acc é ácido 1-amino-l-cicloalquil(C3-C9)-carboxilico, A3c é ácido 1-amino-l-ciclopropanocarboxílico, A4c é ácido 1-amino-l-ciclobutanocarboxílico, A5c é ácido 1-amino-l-ciclopentanocarboxílico, A6c é ácido 1-amino-l-ciclo-hexanocarboxílico,
Act é 4-amino-4-carboxitetra-hidropirano, o qual tem a estrutura: 30
Aib é ácido a-aminoisobutirico, Ala ou A é alanina, β-Ala é beta-alanina,
Apc denota a estrutura:
Arg ou R é arginina, hArg é homoarginina,
Asn ou N é asparagina,
Asp ou D é ácido aspártico,
Cha é β-ciclo-hexilalanina,
Cys ou C é cisteina,
Dab é ácido 2,4-diaminobutirico,
Dap é ácido 2,3-diaminopropiónico,
Dhp é 3,4-desidroprolina,
Dmt é ácido 5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxilico, 2Fua é β-(2-furil)-alanina,
Gin ou Q é glutamina,
Glu ou E é ácido glutâmico,
Gly ou G é glicina,
His ou H é histidina, 3Hyp é trans-3-hidroxi-L-prolina, isto é, ácido (2S, 3S)-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico, 4Hyp é 4-hidroxiprolina, isto é, ácido (2S, 4R)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico, lie ou I é isoleucina,
Inc é ácido indolina-2-carboxílico,
Inp é ácido isonipecótico, 31
Ktp é 4-cetoprolina,
Leu ou L é leucina, hLeu homoleucina,
Lys ou K é lisina,
Met ou M é metionina,
Nle é norleucina,
Nva é norvalina,
Oic é ácido octa-hidroindole-2-carboxilico,
Om é ornitina, 2Pal é β-(2-piridinil)alanina, 3Pal é β-(3-piridinil)alanina, 4Pal é β-(4-piridinil)alanina,
Phe ou F é fenilalanina, hPhe é homofenilalanina,
Pip é ácido pipecólico,
Pro ou P é prolina,
Ser ou S é serina,
Taz é β-(4-tiazolil)alanina, a qual tem a estrutura: N^\
O 2Thi é β-(2-tienil)alanina, 3Thi é β-(3-tienil)alanina,
Thr ou T é treonina,
Thz é ácido tiazolidina-4-carboxilico,
Tic é ácido 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-carboxílico, Tle é terc-leucina,
Trp ou W é triptofano,
Tyr ou Y é tirosina, e Vai ou V é valina.
Determinadas outras abreviaturas aqui utilizadas são definidas como se segue: 32
Boc é terc-butiloxicarbonilo,
Bzl é benzilo, DCM é diclorometano, DIC é N, N-diisopropilcarbodiimida, DIEA é diisopropiletilamina,
Dmab é 4-{N- (1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclo-hexilideno) -3-metilbutil)-aminojbenzilo, DMAP é 4-(dimetilamino)piridina, DMF é dimetilformamida, DNP é 2,4-dinitrofenilo,
Fmoc é Fluorenilmetiloxicarbonilo, HBTU é hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotriazole-l-il)- 1.1.3.3- tetrametilurónio, cHex é ciclo-hexilo, HOAt é hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il)- 1.1.3.3- tetrametilurónio, HOBt é 1-hidroxi-benzotriazole,
Mmt é 4-metoxitritilo, NM é N-metilpirrolidona,
Pbf é 2,2,4,6,7-pentametildi-hidrobenzofurano-5-sulfonilo, tBu é terc-butilo, TIS é triisopropilsilano, TOS é tosilo, trt é tritilo, TFA é ácido trifluoroacético, TFFH é hexafluorofosfato tetrametilfluoroforamidínio, e Z é benziloxicarbonilo.
Com a excepção do aminoácido N-terminal, todas as abreviaturas (por exemplo, Ala) de aminoácidos nesta divulgação representam a estrutura de -NH-C(R)(R')-C0-, em que R e R' é, cada, independentemente, hidrogénio ou a cadeia lateral de um aminoácido (por exemplo, R = CH3 e R' = H para Ala) , ou R e R' podem ser unidos para formar um 33 sistema cíclico. Para o aminoácido N-terminal, a abreviatura representa a estrutura de (R2R3)-N-C(R)(R')-CO-, em que R2 e R3 são como definidos na fórmula (I).
Um péptido desta invenção também é aqui assinalado por outro formato, por exemplo, (Aib2)Grelinah(1-28)-NH2, com o(s) aminoácido(s) substituído(s) da sequência natural colocados entre o primeiro conjunto de parêntesis (por exemplo, Aib2 para Ser2 na Grelinah). Os números entre o segundo conjunto de parêntesis referem-se ao número de aminoácidos presentes no péptido (por exemplo, Grelinah (1-18) refere-se aos aminoácidos 1 a 18 da sequência peptídica da Grelina humana). A designação "NH2" em por exemplo, (Aib2) Grelinah(1-28)-NH2, indica que a extremidade C- terminal do péptido está aminada. (Aib2)Grelinah(1-28), ou alternativamente (Aib2) Grelinah(1-28)-OH, indica que a extremidade C-terminal é o ácido livre. "Alquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto contendo um ou mais átomos de carbono, em que os múltiplos átomos de carbono, se presentes, estão ligados por ligações simples. 0 grupo hidrocarboneto alquilo pode ser de cadeia linear ou conter uma ou mais ramificações ou grupos cíclicos. "Alquilo substituído" refere-se a um alquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo hidrocarboneto estão substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, (isto é, flúor, cloro, bromo e iodo) , -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -N02, -alquiloCi-2 substituído com 1 a 6 halogéneos, -CF3, -OCH3, -OCF3 e - (CH2) 0-4-COOH. Em diferentes formas de realização estão presentes 1, 2, 3 ou 4 substituintes. A presença de - (CH2) 0-4-COOH resulta na produção de um ácido de alquilo. Exemplos de ácidos de alquilo contendo, ou consistindo de, 34 - (CH2) 0-4-COOH incluem ácido 2-norbornanoacético, ácido terc-butirico e ácido 3-ciclopentilpropiónico. "Heteroalquilo" refere-se a um alquilo em que um ou mais dos átomos de carbono no grupo hidrocarboneto estão substituídos com um ou mais dos grupos seguintes: amino, amido, -0- ou carbonilo. Em diferentes formas de realização estão presentes 1 ou 2 heteroátomos. "Heteroalquilo substituído" refere-se a um heteroalquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo hidrocarboneto estão substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, (isto é, flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -alquiloCi-2 substituído com 1 a 6 halogéneos, -CF3, -OCH3, -OCF3 e - (CH2) 0-4-COOH. Em diferentes formas de realização estão presentes 1, 2, 3 ou 4 substituintes. "Alcenilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto constituído por dois ou mais carbonos em que estão presentes uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. 0 grupo hidrocarboneto alcenilo pode ser de cadeia linear ou conter uma ou mais ramificações ou grupos cíclicos. "Alcenilo substituído" refere-se a um alcenilo em que um ou mais hidrogénios estão substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo (isto é, flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -N02, -alquiloCi-2 substituído com 1 a 6 halogéneos, -CF3, -0CH3, -0CF3 e - (CH2) 0-4-COOH. Em diferentes formas de realização estão presentes 1, 2, 3 ou 4 substituintes. 35 "Arilo" refere-se a um grupo aromático opcionalmente substituído com pelo menos um anel possuindo um sistema de electrões pi conjugado, contendo até dois sistemas de anéis conjugados ou fundidos. Arilo inclui grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico e biarilo. Preferencialmente, o arilo é um anel de 5 ou 6 membros. Os átomos preferidos para um arilo heterocíclico são um ou mais de enxofre, oxigénio e/ou azoto. Exemplos de arilo incluem fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indole, quinolina, 2-imidazole e 9-antraceno. Os substituintes de arilo são seleccionados do grupo consistindo de -alquilo Ci_4, -alcoxilo Ci-4, halogéneo (isto é, flúor, cloro, bromo e iodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NO2, -alquilo C1-2 substituído com 1 a 5 halogéneos, -CF3, -OCF3 e - (CH2) 0-4-COOH. Em diferentes formas de realização o arilo contém 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes. "Alquilarilo" refere-se a um "alquilo" ligado a um "arilo". O que é denotado com "Glu(O-Hexil)" é
O que é denotado com "Glu(NH-Hexil)" é
O que é denotado com "Dap(1-Octanossulfonil)" é 36
0 que é denotado com "Cys (R15) " é
0 que é denotado com "Cys(S-Heptil)" é
o O que é denotado com "Dap(Octanoil)" é
A presente invenção inclui diastereómeros bem como as suas formas racémicas e enantiomericamente resolvidas puras. Os análogos de grelina podem conter D-aminoácidos, L-aminoácidos ou uma associação destes. Preferencialmente, os aminoácidos presentes num análogo de grelina são os enantiómeros L.
Os derivados preferidos de análogos da invenção compreendem D-aminoácidos, N-alquil-aminoácidos, β-aminoácidos e/ou um 37 ou mais aminoácidos marcados (incluindo uma versão marcada de um D-aminoácido, um N-alquil-aminoácido ou um β-aminoácido). Um derivado marcado indica a alteração de um aminoácido ou derivado aminoácido com uma etiqueta detectável. Exemplos de etiquetas detectáveis incluem etiquetas luminescentes, enzimáticas e radioactivas. Tanto o tipo de etiqueta como a posição da etiqueta podem afectar a actividade do análoqo. As etiquetas deveriam ser seleccionadas e colocadas de modo a não alterar substancialmente a actividade do análoqo de qrelina no receptor de GHS. 0 efeito de uma etiqueta e posição particulares na actividade da grelina pode ser determinado utilizando ensaios que medem a actividade e/ou ligação da grelina.
Um grupo de protecção covalentemente ligado ao grupo carboxilo C-terminal reduz a reactividade da extremidade carboxilo em condições in vivo. 0 grupo de protecção da extremidade carboxilo está preferencialmente ligado ao grupo α-carbonilo do último aminoácido. Os grupos de protecção preferidos da extremidade carboxilo incluem amida, metilamida e etilamida.
Exemplos A seguir são proporcionados exemplos para ilustrar adicionalmente caracteristicas diferentes da presente invenção. Os exemplos também ilustram metodologias úteis para colocar em prática a invenção. Estes exemplos não restringem a invenção reivindicada. Síntese
Os compostos da invenção podem ser produzidos utilizando as técnicas descritas nos exemplos aqui bem como técnicas que são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, uma região 38 polipeptídica de um análogo de grelina pode ser sintetizada e modificada quimica ou bioquimicamente. Exemplos de técnicas para sintese bioquímica envolvendo a introdução de um ácido nucleico numa célula e expressão de ácidos nucleicos são proporcionados em Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-1998, e Sambrook et al., in Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. As técnicas para a sintese quimica de polipéptidos também são bem conhecidas na técnica (Ver por exemplo, Vincent in Peptide and Protein Drug Delivery, New York, N.Y., Dekker, 1990). Por exemplo, os péptidos desta invenção podem ser preparados por sintese de péptidos em fase sólida corrente (Ver, por exemplo, Stewart, J.M., et al., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984)).
Os substituintes R2 e R3 da fórmula genérica acima podem ser ligados à amina livre do aminoácido N-terminal por métodos correntes conhecidos na técnica. Por exemplo, os grupos alquilo, por exemplo, alquilo (C1-C30), podem ser ligados utilizando alquilação redutiva. Os grupos hidroxialquilo, por exemplo, hidroxialquilo(C1-C30), também podem ser ligados utilizando alquilação redutiva em que o grupo hidroxilo livre está protegido com um éster de t-butilo. Os grupos acilo, por exemplo, COE1, podem ser ligados condensando o ácido livre, por exemplo, E^OOH, à amina livre do aminoácido N-terminal misturando a resina completa com 3 equivalentes molares do ácido livre e diisopropilcarbodiimida em cloreto de metileno durante uma hora. Se o ácido livre contém um grupo hidroxilo livre, por exemplo, ácido p-hidroxifenilpropiónico, então a condensação deveria ser realizada com mais 3 equivalentes molares de HOBt. 39
Quando R1 é NH-X2-CH2-CONH2, (isto é, Z°=CONH2), a síntese do péptido começa com BocHN-X2-CH2-COOH, o qual é condensado com resina de MBHA. Se R1 é NH-X2-CH2-COOH (isto é, Z°=COOH), a síntese do péptido começa com Boc-HN-X2-CH2-COOH, o qual é condensado com resina de PAM. Neste passo particular são utilizados 4 equivalentes molares de Boc-HN-X2-COOH, HBTU e HOBt e 10 equivalentes molares de DIEA. O tempo de condensação é de cerca de 8 horas. O aminoácido protegido ácido 1- (N-terc-butoxicarbonil-amino)-1-ciclo-hexano-carboxílico (Boc-A6c-OH) foi sintetizado como se segue: 19,1 g (0,133 mol) de ácido 1-amino-l-ciclo-hexanocarboxílico (Acros Organics, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) foi dissolvido em 200 mL de dioxano e 100 mL de água. A isto foram adicionados 67 mL de NaOH 2N. A solução foi arrefecida num banho de água gelada e foi adicionado 32,0 g (0,147 mol) de dicarbonato de di-terc-butilo a esta solução. A mistura reaccional foi agitada dum dia para o outro à temperatura ambiente. O dioxano foi então removido sob pressão reduzida e foram adicionados 200 mL de acetato de etilo à solução aquosa remanescente. A mistura foi arrefecida num banho de água gelada. O pH da camada aquosa foi ajustado a cerca de 3 adicionando HC1 4N. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (1 x 100 mL). As duas camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (2 x 150 mL) , secas sobre MgS04 anidro, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado em acetato de etilo/hexanos e foi obtido 9,2 g do produto puro, 29% de rendimento. O Boc-A5c-OH foi sintetizado de uma maneira análoga ao Boc-A6c-OH. Outros aminoácidos Acc protegidos podem ser preparados de uma maneira análoga por um técnico médio na 40 matéria como possibilitado pelos ensinamentos aqui contidos.
Na síntese de um análogo de grelina desta invenção contendo A5c, A6c e/ou Aib, o tempo de condensação é de 2 horas para estes resíduos e o resíduo imediatamente seguinte.
Exemplo 1: (Glu3(O-Hexil))Grelinah (1-28)-NH2 (comparativo) O péptido em epígrafe foi sintetizado num sintetizador de péptidos Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo 433A. Foi utilizada resina de 4-(2', 4'-dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)-fenoxiacetamido-norleucil-MBHA (resina Rink
Amide MBHA, Novabiochem, San Diego, CA) com uma substituição de 0,72 mmol/g. Foram utilizados Fmoc aminoácidos (AnaSpec, San Jose, CA) com a seguinte protecção de cadeia lateral: Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Phe-OH e Fmoc-Asp(OtBu)-OH. Foi utilizado Boc-Gly-OH (Midwest Bio-Tech, Fishers, IN) na posição 1. Foi utilizado éster de γ—4 — {N—(1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclo-hexilideno)-3-metilbutil)-aminojbenzilo do ácido Ν-α-Fmoc-L-glutâmico (Fmoc-Glu(ODmab)-OH) (Chem-Inpex International, Wood Dale, IL) na posição 3. A síntese foi realizada numa escala de 0,25 mmol. Os grupos Fmoc foram removidos por tratamento com piperidina a 20% em N-metilpirrolidona (NMP) durante 30 min. Em cada passo de condensação, o Fmoc aminoácido (1 mmol) foi primeiro pré-activado com HBTU (0,9 mmol) e HOBt (0,9 mmol) em DMF e em seguida adicionado à resina. O sintetizador de péptidos ABI 433A foi programado para realizar o seguinte ciclo reaccional: (1) lavagem com NMP, (2) remoção do grupo de protecção Fmoc com piperidina a 20% em NMP durante 30 min, 41 (3) lavagem com NMP, (4) condensação com Fmoc aminoácido pré-activado durante lh.
No final da junção da cadeia peptidica no sintetizador de péptidos Applied Biosystems (ABI) 433A, a resina foi transferida para um recipiente reaccional num agitador para sintese manual. 0 grupo de protecção Dmab na cadeia lateral do residuo Glu foi removido com uma solução de hidrazina a 2% em DMF durante 2h. Após lavagem com DMF, a resina foi tratada com 2,5 mmol de hexafluorofosfato de tetrametilfluoroforamidinio (TFFH) (Perseptive Biosystems, Warrington, UK) em diclorometano (DCM) durante 25 min para converter o grupo funcional ácido carboxilico livre na cadeia lateral do residuo Glu no seu fluoreto ácido. À mistura foram adicionados 5,0 mmol de hexanol, 2,5 mmol de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HOAT)(Anaspec, San Jose, CA), 5,0 mmol de diisopropiletilamina (DIEA)(Aldrich, Milwaukee, WI) e quantidade catalítica de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (Aldrich, Milwaukee, WI) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. A resina foi lavada com DMF e DCM e tratada dum dia para o outro com 2,5 mmol de N, N-diisopropilcarbodiimida (DIC)(Chem-Impex International, Wood Dale, IL) , 2,5 mmol de 1-hexanol, 2,5 mmol de HOBt e O, 025 mmol de DMAP. Após lavagem e secagem, o péptido foi dissociado da resina utilizando uma mistura de TFA (9,5 mL) , H20 (0,85 mL) e triisopropilsilano (TIS) (0,85 mL) durante 2h. A resina foi filtrada e o filtrado foi vertida para 70 mL de éter. O precipitado formado foi filtrado e lavado exaustivamente com éter. Este produto em bruto foi dissolvido em ácido acético a 5% e purificado sobre uma HPLC preparativa de fase inversa utilizando uma coluna (4 x 43 cm) de Ci8 DYNAMAX-10 0 A° (Varian, Walnut Creek, CA). A coluna foi eluída com um gradiente linear de 42 75% A e 25% B a 55% A e 45% B em uma hora, altura em que A foi 0,1% TFA em água e B foi 0,1% TFA em acetonitrilo. As fracções foram verificadas por um HPLC analítico. Aquelas contendo produto puro foram combinadas e liofilizadas até à secura. A pureza do composto foi de 92,8%. O rendimento foi de 8,6%. A análise por espectrometria de massa com ionização por electropulverização (ESI MS) deu uma massa molecular para o produto de 3369,4 (em concordância com a massa molecular calculada de 3369,9).
Exemplo 2: (Aib2) Grelinah(1-28)-NH2 O péptido em epígrafe foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 para a síntese de (Glu3(O-Hexil)) Grelinah(1-28)-NH2, exceptuando como se segue: foi utilizado Fmoc-Ser-OH na posição 3, foi utilizado Fmoc-Aib-OH na posição 2 e foi utilizado Boc-Gly-OH na posição 1. Depois de ter sido construída a cadeia peptídica, o péptido-resina foi tratado com piperidina a 25% em DMF durante 3 x 2h. A resina foi lavada com DMF e tratada com ácido octanóico (2,5 mmol, excesso de 10 vezes), HBTU (2,2 mmol), HOBt (2,2 mmol) e DIEA (7,5 mmol) em DMF durante 2h. A resina foi lavada com DMF e em seguida tratada com ácido octanóico (2,5 mmol), DIC (2,5 mmol), HOBt (2,5 mmol) e DMAP (0,025 mmol) em DMF durante 2h. Os procedimentos de dissociação e purificação final foram os mesmos do Exemplo 1. O produto foi determinado como sendo por HPLC analítica, com uma pureza de 99% em 18,5% de rendimento. A análise por espectrometria de massa com ionização por electropulverização (ESI MS) deu uma massa molecular para o produto de 3367,6 (em concordância com a massa molecular calculada de 3367,0).
Exemplo 3: (Glu3(NH-Hexil))Grelinah (1-28)-NH2 (comparativo) 43 0 péptido em epígrafe foi sintetizado num sintetizador de péptidos Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo 430A que foi modificado para fazer síntese de péptidos em fase sólida com química Boc acelerada. Ver Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 40:180 (1992). Foi utilizada resina de 4-metilbenzidrilamina (MBHA) (Península, Belmont, CA), com uma substituição de 0,91 mmol/g. Foram utilizados Boc aminoácidos (Midwest Bio-Tech, Fishers, IN; Novabiochem., San Diego, CA) com a seguinte protecção de cadeia lateral: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Lys(2C1Z)-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH e Boc-Pro-OH. Foi utilizado Frnoc-Glu(OtBu)-OH (Novabiochem., San Diego, CA) para o resíduo na posição 3 da sequência. A síntese foi realizada numa escala de 0,25 mmol. Os grupos Boc foram removidos por tratamento com TFA 100% durante 2x1 min. Os Boc aminoácidos (2,5 mmol) foram pré-activados com HBTU (2,0 mmol) e DIEA (1,0 mL) em 4 mL de DMF e foram condensados sem neutralização prévia do sal de TFA de péptido-resina. Os tempos de condensação foram de 5 min.
No final da junção dos primeiros 25 resíduos no sintetizador de péptidos ABI 430A e antes da condensação do Frnoc-Glu(OtBu)-OH, o péptido-resina protegido foi transferido para um recipiente reaccional num agitador para síntese manual. Após remoção do grupo de protecção Boc utilizando 100% TFA durante 2x1 min e lavagem com DMF, a resina foi misturada com Frnoc-Glu(OtBu)-OH (2,5 mmol) que foi pré-activada com HBTU (2,0 mmol), HOBt (2,0 mmol) e DIEA (1,0 mL) em 4 mL de DMF. A mistura foi agitada durante 2h. Este passo de condensação foi repetido. Após lavagem com DMF, a resina foi tratada com uma solução de TFA contendo 5% água e 5% TIS durante 2h para remover o grupo 44 de protecção tBu na cadeia lateral do resíduo de Glu. A resina foi neutralizada com 10% DIEA em DMF e lavada com DMF e DCM. A resina foi então tratada com hexilamina (2,0 mmol) , DIC (2,0 mmol) , HOBt (2,0 mmol) em 5 mL de DCM durante 2 x 2h. A resina foi lavada com DMF e tratada com piperidina a 25% em DMF durante 30 min para remover o grupo de protecção Fmoc. Após lavagem com DMF e DCM, a resina foi transferida para um recipiente reaccional no sintetizador de péptidos ABI 4 30A para a montagem dos dois resíduos finais.
No final da junção da cadeia peptídica completa, a resina foi tratada com uma solução de 20% de mercaptoetanol/10% de DIEA em DMF durante 2 x 30 min para remover o grupo DNP na cadeia lateral de His. O grupo Boc N-terminal foi então removido por tratamento com TFA a 100% durante 2x2 min. O péptido-resina foi lavado com DMF e DCM e seco sob pressão reduzida. A dissociação final foi feita agitando o péptido-resina em 10 mL de HF contendo 1 mL de anisole e ditiotreitol (50 mg) a 0°C durante 75 min. O HF foi removido por um caudal de azoto. O resíduo foi lavado com éter (6 x 10 mL) e extraído com AcOH 4N (6 x 10 mL). Este produto em bruto foi purificado sobre uma HPLC preparativa de fase inversa utilizando uma coluna (4 x 43 cm) de Cie DYNAMAX-100A0 (Varian, Walnut Creek, CA) . A coluna foi eluída com um gradiente linear de 75% A e 25% B a 55% A e 45% B a um caudal de 10 mL/min em uma hora, altura em que A foi 0,1 % TFA em água e B foi 0,1 % TFA em acetonitrilo. As fracções foram recolhidas e verificadas num HPLC analítico. Aquelas que continham produto puro foram combinadas e liofilizadas até à secura. Foi obtido 31,8 mg de um sólido branco. A pureza era de 89% com base na análise por HPLC analítica. A análise por espectrometria de massa com ionização por electropulverizaçâo (ESI MS) deu a massa 45 molecular a 3368,4 (em concordância com a massa molecular calculada de 3368,9).
Exemplo 4: (Cys3 (S-Decil))Grelinah (1-28)-NH2 (comparativo) (i) 0 péptido em epígrafe foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 3 para a síntese de (Glu3 (NH-Hexil))Grelinah(1-28)-NH2 com as seguintes modificações: Após a junção dos primeiros 25 resíduos utilizando química de Boc, os últimos 3 resíduos foram unidos empregando química de Fmoc. Foram utilizados os seguintes 3 Fmoc aminoácidos: Ν-α-Fmoc-S-(p-metoxitritil)-L-cisteína (Fmoc-Cys(Mmt)-OH), Fmoc-Ser(Bzl)-OH e Fmoc-Gly-OH, os quais foram adquiridos de Novabiochem (San Diego, CA) . 0 Fmoc aminoácido (1 mmol) foi primeiro pré-activado com HBTU (0,9 mmol) e HOBt (0,9 mmol) em DMF antes de ter sido condensado com o péptido-resina. O ciclo de síntese para os Fmoc aminoácidos inclui: (1) lavagem com NMP, (2) remoção do grupo de protecção Fmoc com piperidina a 20% em NMP durante 30 min, (3) lavagem com NMP e (4) condensação com Fmoc aminoácido pré-activado durante lh. (ii) No final da junção da cadeia peptídica completa, o péptido-resina protegido foi tratado com uma solução de 20% de mercaptoetanol e 10% de DIEA em DMF durante 2 x 30 min para remover o grupo DNP na cadeia lateral do resíduo de His. O grupo de protecção Mmt na cadeia lateral do resíduo de Cys foi então removido utilizando uma solução de 1% TFA e 5% TIS em DCM durante 30 minutos e o péptido-resina foi lavado com DMF. 723-737) . (iii) 1-(2-piridilditio)decano foi preparado agitando dissulfureto de 2,2'-dipiridilo (1,06 g, 4,8 mmol), 1-decanotiol (0,83 mL, 4 mmol) e trietilamina (2 mL) em propanol e acetonitrilo (1/9, v/v) à temperatura ambiente durante cerca de 3 horas (Ver Carlsson et al., Biochem. J., 1978, 173, 723-737). A purificação do l-(2- 46 piridilditio)decano em bruto foi realizada utilizando cromatografia flash, eluindo com um sistema solvente misto de DCM/MeOH (10:0,4). (iv) O péptido-resina do passo (ii) foi tratado com o 1-(2-piridilditio) decano do passo (iii) e DIEA (3 eq., 0,75 mmol) dum dia para o outro num sistema solvente misto de DMF/l-propanol (7:3). A resina foi então lavada com DMF e o grupo de protecção Fmoc N-terminal foi removido por tratamento com piperidina a 25% em DMF durante 30 min. O péptido-resina foi então lavado com DMF e DCM e seco sob pressão reduzida. (v) A dissociação final foi realizada agitando o péptido-resina em 10 mL de HF contendo 1 mL de anisole a cerca de 0 °C durante cerca de 70 min. O procedimento de purificação foi o mesmo como o descrito no Exemplo 3. O produto alvo (rendimento 10,2 %) foi determinado por HPLC analítica como tendo uma pureza de 99,9%. A análise por espectrometria de massa com ionização por electropulverização (ESI-MS) deu a massa molecular a 3432,1 (em concordância com a massa molecular calculada de 3432,1).
Outros péptidos da invenção podem ser preparados por um técnico médio na matéria utilizando procedimentos de síntese análogos aos descritos duma maneira geral acima e/ou aos descritos especificamente nos exemplos precedentes, como foram os compostos descritos no Quadro 1. QUADRO 1 (inclui exemplos comparativos)
Pureza Massa Massa
Composto (%) (ESI-MS) (Cale.) (Asp3 (NH-hexil))Grelinah (1-28)-NH2 x 99 3368,1 3368,92 (Glu3(NH-hexil))Grelinah(1-28)-NH2 x 89 3368,52 3368,92 (Aib1) Grelinah(1-28)-NH2 x 98 3397,78 3397,96 (Aib2) Grelinah(1-28)-NH2 99 3367,92 3367,94 Glu3(O-hexil))Grelinah(1-28)-NH2 x 92,8 3369,17 3369,91 47
Pureza Massa Massa Composto (%) (ESI-MS) (Cale.) (Asp3(O-hexil))Grelinah(1-28)-NH2 x 88,6 3369,92 3369,91 (Cys3 (S (CH2) 9CH3) Grelinah (1-28) -NH2 x 100 3431,9 3432,11 (Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-28)-NH2 97 3367,24 3366,95 (Aib2'6) Grelinah (1-28 ) -NH2 95 3365,84 3365,96 (Aib2, Act6) Grelinah(1-28)-NH2 95 3408,1 3408,00 (A5c2) Grelinah(1-28)-NH2 98 3393,47 3393,97 (Act2) Grelinah(1-28)-NH2 96 3409,14 3409,97 (Aib2, A6c5) Grelinah(1-28)-NH2 99 3379,76 3379,95 (A6c5) Grelinah(1-28)-NH2 x 98,6 3381,72 3381,92 (Aib2, 3Pal9) Grelinah(1-28)-NH2 96,5 3378,3 3378,96 (Dap3(1-octanossulfonil))Grelinah(1-28)-NH2 X 99 3418,7 3419,01 (Aib2, Thz7) Grelinah(1-28)-NH2 97 3385,28 3385,98 (Aib2, Cha5) Grelinah(1-28)-NH2 90 3408,8 3408,00 (Aib2, Abu6)Grelinah(1-28)-NH2 90 3365,92 3365,96 (Aib2, 4Hyp7)Grelinah(1-28)-NH2 90 3383,7 3383,94 (Aib2, Taz9)Grelina(1-28)-NH2 95 3385,8 3384,99 (Aib2, 4Pal9)Grelina(1-28)-NH2 95 3380,1 3378,96 (Aib2, Dhp7)Grelina(1-28)-NH2 95 3366,2 3365,92 (Aib2,8) Grelina (1-28) -NH2 95 3324,0 3323,93 (Aib2, Pip7) Grelina(1-28)-NH2 99,9 3382,5 3381,96 (Aib2, Glu3 (NH-hexil) , 4Hyp7) Grelina (1-28) -NH2 95 3382,7 3382,95 (Aib2'8, Glu3 (NH-hexil) ) Grelina (1-28) -NH2 95 3323,1 3322,94 (Aib2,12, Glu3 (NH-hexil) , 4Pal9, Orn15) Grelina (1-28 ) -NH2 95 3321,9 3321,91 (Aib2, Glu3 (NH-hexil),4Pal9)Grelina (1-28) -nh2 98,1 3378,4 3377,98 (Aib2, Glu3 (NH-hexil),3Pal9) Grelina(1-28) -nh2 98,9 3378,2 3377,98 (Aib2,10) Grelina (1-28) -NH2 99,0 3325,03 3324,91 (Aib2'10, Glu3 (NH-hexil) ) Grelina (1-28) -NH2 95,7 3324,05 3323,93 (n-Octanoil-Gly1) Grelinah(1-28)-NH2 x 95 3496,11 χ : exemplos comparativos
Ensaio Biológico
As actividades dos compostos da invenção no receptor de GHS podem ser e foram determinadas utilizando técnicas tais como as descritas nos exemplos proporcionados abaixo. Em 48 diferentes formas de realização, um análogo de grelina tem pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90%, de actividade funcional relativamente à grelina como determinado utilizando um ou mais dos ensaios de Actividade Funcional descritos abaixo; e/ou tem uma IC5o maior do que cerca de 1 000 nM, maior do que cerca de 100 nM ou maior do que cerca de 50 nM, utilizando o ensaio de Ligação ao Receptor descrito abaixo. Com respeito à IC50, maior refere-se a potência e indica assim que é necessária uma quantidade menor para se conseguir a inibição da ligação.
Os ensaios que medem a capacidade de um composto para ligar um receptor de GHS utilizam um receptor de GHS, um fragmento do receptor compreendendo um sitio de ligação de grelina, um polipéptido compreendendo um tal fragmento ou um derivado do polipéptido. Preferencialmente, o ensaio utiliza o receptor de GHS ou um fragmento deste.
Um polipéptido compreendendo um fragmento do receptor de GHS que liga a grelina também pode conter uma ou mais regiões de polipéptido que não estão presentes num receptor de GHS. Um derivado de um tal polipéptido compreende um fragmento do receptor de GHS que liga a grelina juntamente com um ou mais componentes não peptídicos. A sequência de aminoácidos do receptor de GHS envolvida na ligação à grelina pode ser prontamente identificada utilizando grelina ou análogos de grelina marcados e diferentes fragmentos do receptor. Podem ser utilizadas estratégias diferentes para seleccionar os fragmentos a serem testados para encurtar a região de ligação. Exemplos de tais estratégias incluem o ensaio de fragmentos 49 consecutivos com cerca de 15 aminoácidos de comprimento começando na extremidade N-terminal, e o ensaio de fragmentos de comprimento maior. Se forem testados fragmentos de comprimento maior, um fragmento que liga a grelina pode ser subdividido para localizar melhor a região de ligação a grelina. Os fragmentos utilizados para os estudos de ligação podem ser gerados utilizando técnicas recombinantes de ácido nucleico.
Os ensaios de ligação podem ser realizados utilizando compostos individuais ou preparações contendo números diferentes de compostos. A preparação contendo números diferentes de compostos com capacidade de se ligar ao receptor de GHS pode ser dividida em grupos mais pequenos de compostos que podem ser testados para identificar o(s) composto (s) que se ligam ao receptor de GHS. Numa forma de realização da presente invenção, é utilizada num ensaio de ligação uma preparação de ensaio contendo pelo menos 10 compostos.
Os ensaios de ligação podem ser realizados utilizando polipéptidos do receptor de GHS produzidos de modo recombinante presentes em ambientes diferentes. Tais ambientes incluem, por exemplo, extractos celulares e extractos celulares purificados contendo o polipéptido do receptor de GHS expressado de ácido nucleico recombinante ou ácido nucleico natural; e também inclui, por exemplo, a utilização de um polipéptido do receptor de GHS purificado produzido por meios recombinantes ou de ácido nucleico natural que é introduzido num ambiente diferente.
Pré-selecção de Compostos Activos para o Receptor de GHS A pré-selecção de compostos activos para o receptor de GHS é facilitada utilizando um receptor expressado de modo 50 recombinante. A utilização de um receptor de GHS expressado de modo recombinante oferece várias vantagens tal como a capacidade para expressar o receptor num sistema celular definido de modo a que uma resposta a um composto no receptor de GHS possa ser mais prontamente diferenciada da resposta noutros receptores. Por exemplo, o receptor de GHS pode ser expressado numa linha de células tal como HEK 293, COS 7 e CHO que normalmente não expressam o receptor por um vector de expressão, em que a mesma linha de células sem o vector de expressão pode actuar como um controlo. A pré-selecção de compostos que reduzem a actividade do receptor de GHS é facilitada através da utilização de um análogo de grelina no ensaio. A utilização de um análogo de grelina num ensaio de pré-selecção proporciona actividade do receptor de GHS. Pode medir-se o efeito de compostos de ensaio nessa actividade para identificar, por exemplo, moduladores alostéricos e antagonistas. A actividade do receptor de GHS pode ser medida utilizando técnicas diferentes tal como a detecção de uma alteração na conformação intracelular do receptor de GHS, nas actividades acopladas à proteína G e/ou nos mensageiros intracelulares. Preferencialmente, a actividade do receptor de GHS é medida utilizando técnicas como as que medem o Ca2+ intracelular. Exemplos de técnicas bem conhecidas na técnica que podem ser utilizadas para medir o Ca2+ incluem a utilização de corantes tais como Fura-2 e a utilização de proteínas repórter sensíveis bioluminescentes com Ca2+ tal como a aequorina. Um exemplo de uma linha de células que utiliza aequorina para medir a actividade da proteína G é a HEK293/aeql7 (Button et al., Cell Calcium, 1993. 14, 663— 671, e Feighner et al., Science, 1999, 284, 2184-2188). 51
Também podem ser utilizados receptores quiméricos contendo uma funcionalidade da região de ligação a grelina acoplada a uma proteína G diferente para medir a actividade do receptor de GHS. Um receptor quimérico de GHS contém um domínio N-terminal extracelular; um domínio transmembranar constituído por regiões transmembranares, regiões ansa extracelulares e regiões ansa intracelulares; e uma extremidade carboxilo intracelular. As técnicas para produzir receptores quiméricos e medir respostas acopladas a proteína G são proporcionadas em, por exemplo, Número de Pedido Internacional WO 97/05252 e Patente U.S. Número 5,264,565.
Estimulação da Actividade do Receptor de GHS
Podem ser utilizados análogos de grelina para estimular a actividade do receptor de GHS. Esta estimulação pode ser utilizada, por exemplo, para estudar o efeito da modulação do receptor de GHS, para estudar o efeito da secreção da hormona do crescimento, para verificar ou estudar antagonistas de grelina ou para se conseguir um efeito benéfico num indivíduo. Os efeitos benéficos que podem ser conseguidos incluem um ou mais dos seguintes: tratamento de um estado deficiente em hormona do crescimento, aumento da massa muscular, aumento da densidade óssea, tratamento da disfunção sexual em machos ou fêmeas, facilitação de um ganho de peso, facilitação da conservação do peso, facilitação da conservação do funcionamento físico, facilitação da recuperação da função física e/ou facilitação do aumento do apetite.
Aumentar o peso ou apetite pode ser útil para manter o peso ou produzir um ganho de peso ou apetite num indivíduo com peso a menos ou num doente que possui uma doença ou que está a ser submetido a tratamento que afecta o peso ou 52 apetite. Além disso, por exemplo, os animais de criação tais como porcos, vacas e galinhas podem ser tratados para ganhar peso.
Indivíduos com peso a menos incluem aqueles que têm um peso corporal de cerca de 10% ou menos, 20% ou menos, ou 30% ou menos, do que o limite inferior da gama de peso ou índice de Massa Corporal ("BMI") "normal". As gamas de peso "Normal" são bem conhecidas na técnica e têm em consideração factores tais como a idade, altura e tipo de corpo de um doente. O BMI mede a relação peso/altura. É determinado calculando o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros. A gama "normal" de BMI é de 19-22.
Exemplo 5: Ensaios de Ligação ao Receptor A. Preparação de células CHO-Kl que expressam o receptor de GHS recombinante humano O ADNc para o receptor do secretagogo da hormona do crescimento humano (hGHS-Rla, ou receptor de grelina) foi clonado pela Reacção em Cadeia da Polimerase (PCR) utilizando ARN de cérebro humano como uma cadeia molde (Clontech, Paio Alto, CA), iniciadores específicos do gene que flanqueia a sequência de codificação completa do hGHS-R, (S: 5' - ATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAA G A G-3' e AS: 5' -TCATGTATTAATACTAGATT CTGTCCA-3') eo Kit de PCR Advantage 2 (Clontech). O produto de PCR foi clonado no vector pCR2.1 utilizando o Kit de clonagem Original TA (Invitrogen, Carlsbad, CA) . O GHS-R humano de comprimento total foi subclonado no vector de expressão mamífero pcADN 3.1 (Invitrogen). O plasmídeo foi transfectado em linhas de células de ovário de hamster 53
Chinês, CHO-Kl (American Type Culture Collection, Rockville, MD), pelo método de fosfato de cálcio (Wigler, M et al., Cell 11, 223, 1977). Foram obtidos clones de células únicas que expressam de modo estável o hGHS-R seleccionado células transfectadas cultivadas em anéis de clonagem em meio RPMI 164 0 suplementado com 10 % de soro fetal bovino e piruvato de sódio 1 mM contendo 0,8 mg/mL de G418 (Gibco, Grand Island, NY). B. Ensaio de Ligação de GHS-R:
As membranas para os estudos de ligação de radioligando podem ser e foram preparadas por homogeneização das células CHO-Kl precedentes que expressam o receptor de GHS recombinante humano em 20 mL de Tris-HCl 50 mM gelado com um Brinkman Politron (Westbury, NY) (ajuste 6, 15 s) . Os homogenatos foram lavados duas vezes por centrifugação (39 000 g / 10 min) e os sedimentos finais foram ressuspensos em Tris-HCl 50 mM, contendo MgCl2 2,5 mM e 0,1% de BSA. Para ensaio, aliquotas (0,4 mL) foram incubadas com (125I) grelina 0,05 nM (~2000 Ci/mmol, Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA), com e sem 0,05 mL de péptidos de ensaio de competição não marcados. Após uma incubação de 60 min (4°C), a (125I) grelina ligada foi separada da livre por filtração rápida através de filtros GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD), que tinham sido previamente embebidos em 0,5% de polietilenoimina/0,1% de BSA. Os filtros foram então lavados três vezes com aliquotas de 5 mL de Tris-HCl 50 mM gelado e 0,1 de % albumina de soro bovino e a radioactividade ligada retida nos filtros foi contada por espectrometria gama (Wallac LKB, Gaithersburg, MD) . A ligação especifica foi definida como a (1251)grelina total ligada menos a ligada na presença de grelina 1000 nM (Bachem, Torrence, CA). 54
Exemplo 6: Ensaios de Actividade Funcional do GHS-R A. Mobilização de iCa2+ Intracelular Mediada pelo Receptor de GSH in vitro
As células CHO-Kl precedentes que expressam o receptor de GSH humano foram colhidas por incubação num soro fisiológico tamponado com 0,3% de EDTA/fosfato (25° C) e lavadas duas vezes por centrifugação. As células lavadas foram ressuspensas em soro fisiológico tamponado com Hank (HBSS) para carregar o indicador de Ca2+ fluorescente Fura-2AM. Suspensões celulares de aproximadamente 106 células/mL foram incubadas com Fura-2AM 2 μΜ durante 30 min a cerca de 25 °C. O Fura-2AM não carregado foi removido por centrifugação duas vezes em HBBS e as suspensões finais foram transferidas para um espectrofluorómetro (Hitachi F-2000) munido com um mecanismo de agitação magnética e um carregador de cuvete de temperatura regulada. Depois de equilibrar a 37 °C, foram adicionados análogos de grelina para medir a mobilização do Ca2+ intracelular. Os comprimentos de onda de excitação e emissão foram de 340 e 510 nm, respectivamente. B. Libertação/Supressão de GH in vivo
Como é bem conhecido na técnica, os compostos podem ser testados quanto à sua capacidade para estimular ou suprimir a libertação de hormona do crescimento (GH) in vivo (ver, por exemplo, Deghenghi, R., et al., Life Sciences, 1994, 54, 1321-1328; Pedido Internacional N° WO 02/08250). Assim, por exemplo, a fim de verificar a capacidade de um composto para estimular a libertação de GH in vivo o composto pode ser injectado por via subcutânea em ratazanas com 10 dias de idade a uma dose de, por exemplo, 300 mg/kg. A GH em circulação pode ser determinada, por exemplo, aos 15 55 minutos após injecção e comparada com os níveis de GH em ratazanas injectadas com um controlo de solvente.
Analogamente, os compostos podem ser testados quanto à sua capacidade para antagonizar a secreção de GH induzida pela grelina in vivo. Assim, um composto pode ser injectado por via subcutânea em ratazanas com 10 dias de idade a uma dose de, por exemplo, 300 mg/kg, juntamente com grelina. Mais uma vez, a GH em circulação pode ser determinada, por exemplo, aos 15 minutos após injecção e comparada com os níveis de GH em ratazanas injectadas com grelina isolada.
Administração
Os análogos de grelina podem ser formulados e administrados num indivíduo utilizando a orientação aqui proporcionada juntamente com técnicas bem conhecidas na técnica. A via de administração preferida garante que uma quantidade eficaz de composto atinge o alvo. Orientações para administração farmacêutica em geral são proporcionadas em, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Edition, Ed. Gennaro, Lippincott, Williams & Wilkins Publishing, 2000, e Modern Pharmaceutics 2nd Edition, Eds. Banker e Rhodes, Mareei Dekker, Inc., 1990.
Os análogos de grelina podem ser preparados como sais de ácido ou base. Os sais farmaceuticamente aceitáveis (na forma de produtos solúveis em água ou óleo ou dispersáveis) incluem sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternários que são formados, por exemplo, a partir de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de tais sais incluem os sais de adição de ácido tais como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, 56 etanossulfonato, fumarato, gluco-heptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato e undecanoato; e sais de base tais como sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como sais de sódio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais de diciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina e sais com aminoácidos tais como arginina e lisina.
Os análogos de grelina podem ser administrados utilizando vias diferentes incluindo oral, nasal, por injecção, transdérmica e transmucosal. Os ingredientes activos a serem administrados por via oral como uma suspensão podem ser preparados de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem conter celulose microcristalina para conferir volume, ácido alginico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um intensificador de viscosidade e edulcorantes/aromatizantes. Como comprimidos de libertação imediata, estas composições podem conter celulose microcristalina, difosfato de cálcio, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, agentes de extensão, desintegrantes, diluentes e lubrificantes.
Para administrar por via nasal podem ser preparadas formulações de aerossol ou inalação, por exemplo, como soluções em soro fisiológico, utilizando álcool benzilico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção 57 para aumentar a biodisponibilidade, utilizando fluorocarbonetos e/ou utilizando outros solubilizantes ou dispersantes.
Os análogos de grelina também podem ser administrados na forma intravenosa (bolus e infusão), intraperitoneal, subcutânea, tópica com ou sem oclusão, ou intramuscular. Quando administrados por injecção, a solução ou suspensão injectável pode ser formulada utilizando diluentes ou solventes parentericamente aceitáveis, não tóxicos, adequados, tal como solução de Ringer ou solução isotónica de cloreto de sódio, ou dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados, tais como óleos fixos, suaves, estéreis, incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos, e ácidos gordos, incluindo ácido oleico.
Os regimes de dosagem adequados são preferencialmente determinados tendo em consideração factores bem conhecidos na técnica incluindo tipo de indivíduo a ser tratado; idade, peso, género e estado clínico do indivíduo; a via de administração; a função renal e hepática do indivíduo; o efeito desejado; e o composto particular utilizado. A exactidão óptima para se conseguir concentrações de fármaco na gama que produz eficácia sem toxicidade requer um regime com base na cinética de disponibilidade do fármaco nos sítios alvo. Isto implica que se considere a distribuição, equilíbrio e eliminação de um fármaco. É esperado que a dose diária para um indivíduo se situe entre 0,01 e 1 000 mg por dia por indivíduo.
Os análogos de grelina podem ser proporcionados num kit. Um tal kit contém tipicamente um composto activo em formas de dosagem para administração. Uma forma de dosagem contém uma 58 quantidade suficiente de composto activo de modo a que possa ser obtido um efeito desejável quando administrada a um indivíduo em intervalos regulares, tal como 1 a 6 vezes por dia, durante o curso de 1 ou mais dias. Preferencialmente, um kit contém instruções que indicam a utilização da forma de dosagem para se conseguir um efeito desejável e a quantidade de forma de dosagem a ser tomada ao longo de um período de tempo especificado. A invenção foi descrita de uma maneira ilustrativa e deve entender-se que a terminologia que foi utilizada pretende ser na natureza de palavras de descrição e não de restrição. Obviamente, são possíveis muitas modificações e variações da presente invenção à luz dos ensinamentos acima. Por conseguinte, entender-se-á que no âmbito das reivindicações apensas, a invenção pode ser praticada de modo diferente ao especificamente descrito. A literatura de patentes e científica aqui referida representa o conhecimento que está disponível para os especialistas na técnica.
Outras Formas de Realização
Deve entender-se que, apesar de a invenção ter sido descrita em conjunção com a sua descrição detalhada, a descrição precedente pretende ilustrar e não limitar o âmbito da invenção, o qual é definido pelo âmbito das reivindicações apensas. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro das reivindicações.
Lisboa, 28 de Fevereiro de 2011

Claims (38)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de acordo com a fórmula (I): (R2R3) -a^a^a^a^a^a^a^a^a^a^-a^-a^-a^-a^-a^-a16- a17-a18-a19-a20-a21-a22-a23-a24-a25-a26-a27-a28-r1 (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: A1 é Gly, Aib, Ala, β-Ala ou Acc; A2 é Aib, Act ou Acc; A3 é Ser, Ser (C (0) -R4) , Asp(0-R8), Asp(NH-R9), Cys (S- R14), Dap(S(0)2-R10) , Dab (S (0) 2-Rn) , Glu(0-R6), Glu (NH-R7), Thr, Thr (C (0) -R5) ou HN-CH ( (CH2) n-N (R12R13) ) -C (0) ; A4 é Phe, Acc, Aic, Cha, 2Fua, INal, 2Nal, 2Pal, 3Pal, 4Pal, hPhe, (X1,X2,X3,X4,X5) Phe, Taz, 2Thi, 3Thi, Trp ou Tyr; A5 é Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle ou Vai; A6 é Ser, Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Gly, Thr ou Vai; A7 é Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic ou está suprimido; A8 é Glu, Acc, Aib, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gin, Lys, Orn, HN-CH ((CH2) n-N (R12R13))-C (0) ou está suprimido; A9 é His, Apc, Aib, Acc, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Taz, 2Thi, 3Thi, (X1, X2, X3, X4, X5-) Phe ou está suprimido; A10 é Gin, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu ou está suprimido; A11 é Arg, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH ( (CH2) n-N (R12R13) )-C (0) ou está suprimido; A12 é Vai, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Nva, Gly, Ile, Leu, Nle, Tle, Cha ou está suprimido; A13 é Gin, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu ou está suprimido; A14 é Gin, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu ou está suprimido; 2 A15 é Arg, hArg, Acc, Aib, , Apc, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH ( (CH2) n-N(R12R13) ) -C (0) ou está suprimido; A16 é Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH ( (CH2) n-N(R12R13) )-C(0) ou está suprimido; A17 é Glu, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gin, Lys, Orn, HN- CH ( (CH2) n N(R12R13 ))-C(0) ou está suprimido; A18 é Ser, Abu, ACC, Act, Aib, Ala, Thr, Vai ou está suprimido; A19 é Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH ( (CH2) n-N(R12R13) )-C(0) ou está suprimido; A20 é Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH ( (CH2) n-N(R12R13) )-C(0) ou está suprimido; A21 é Pro, Dhp, Dmt, Inc, 3Hyp, 4Hyp, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic ou está suprimido; A22 é Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic ou está suprimido; A23 é Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Apc, Gly, Nva, Vai ou está suprimido; A24 é Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH ( (CH2) n-N(R12R13) )-C(0) ou está suprimido; 0 E. . A e Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle, Vai ou está suprimido; A26 é Gin, Aib, Asn, Asp, Glu ou está suprimido; A27 é Pro, Dhp, Dmt, 3Hyp, 4Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic ou está suprimido; A28 é Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH( (CH2)n-N(R12R13) )-C(0) OU está suprimido; R1 é -OH, -NH2, -alcoxilo (C1-C30) , ou NH-X6-CH2-Z°, em que X6 é um alquilo (C1-C12) , alcenilo (C2-Ci2) , e Z° é -H, -OH, -C02H ou -C(O)-NH2; R2 e R3 é, cada, independentemente para cada ocorrência, H, alquilo (C1-C20) ou acilo (C1-C20) ; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R14 é, cada, independentemente para cada ocorrência, alquilo(Ci— 3 C4o), alcenilo (C2-C40), alquilo (C1-C40) substituído, alcenilo(C2-C4o) substituído, alquilarilo, alquilarilo substituído, arilo ou arilo substituído; R12 e R13 é, cada, independentemente para cada ocorrência, H, alquilo (C1-C40) , acilo (C1-C40) r alquil (C1-C30) sulfonilo ou -C(NH)-NH2, em que quando R12 é acilo (C1-C40) r alquil (C1-C30) sulfonilo ou -C(NH)-NH2, então R13 é H ou alquilo (C1-C40) ; n é, independentemente para cada ocorrência, 1, 2, 3, 4 ou 5; X1, X2, X3, X4 e X5 é, cada, independentemente para cada ocorrência, H, F, Cl, Br, I, alquilo (C1-10), alquilo (C1-10) substituído, arilo, arilo substituído, OH, NH2, N02 OU CN.
2. Composto da reivindicação 1, em que A1 é Gly ou Aib; A2 é Aib, A5c ou Act; A3 é Ser (C (0) -R4) , Glu(0-R6), Glu(NH-R7) Dap (S (0) 2-R10) ou Dab (S (0) 2-R11) ; A4 é Phe; A5 é Leu, Acc, Aib, Cha ou hLeu; A6 é Ser, Abu, Act, Aib ou Thr; A7 é Pro, Dhp, Dmt, 4Hyp, Ktp, Pip, Tic ou Thz; A8 é Glu ou Aib; A9 é His, Aib, Apc, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Taz ou 2Thi; A10 é Gin ou Aib; A11 é Arg; A12 é Aib, Vai ou Acc; A13 é Gin; A14 é Gin; A15 é Arg ou Orn; A16 é Lys ou Apc; 4 A17 é Glu; A18 é Ser; A19 é Lys; A20 é Lys; A21 é Pro; A22 é Pro; A23 é Ala; A24 é Lys; A25 é Leu; A26 é Gin; A27 é Pro; e A28 é Arg, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto da reivindicação 2, em que R2 e R3 é, cada, independentemente, H, Acilo, n-butirilo, isobutirilo ou n-octanoilo; R4 é octilo; R6 é hexilo; R7 é hexilo; R10 é octilo; e i—1 P4 é octilo, em que Acc é, independentemente para cada ocorrência, A5c ou A6c, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Composto da reivindicação 3, seleccionado de: (Aib2, A6c5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, A5c12) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Act6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; 5 (Aib2, Dmt7)Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Thz7)Grelinah(1-28)-NH2; (A5c2) Grelinah (1-28) - NH2; (Act2)Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, A5c5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, A6c5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,5) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, hLeu5) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Cha5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Act6) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Thr6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Abu6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Thz7) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Pip7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dhp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ktp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,8) Grelinah (1-28) -NEp; (Aib2, 2Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, 3Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, 4Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Taz9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9) Grelinah (1-28) -NEp; (Aib2, 2Fua9) Grelinah (1-28) -NEp; (Aib2, Apc9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'10) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), A6c5)Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2,6, Dap3 (Octanossulfonil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Dap3 (Octanossulfonil) , A5c12) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dap3 (Octanossulfonil) , A5c12, Orn15) Grelinah (1-
28) -NH2; 6 (Aib2, Dap3 (Octanossulfonil) , A5c12, Apc16) Grelinah (1-
28) -NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Act6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), 3Pal9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dap3 (Octanossulfonil), Dmt7)Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Thz7)Grelinah(1-28)-NH2; (A5c2, Dap3(Octanossulfonil))Grelinah(1-28)-NH2; (Act2, Dap3 (Octanossulfonil))Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), A5c5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'5, Dap3 (Octanossulfonil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), hLeu5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Cha5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6, Dap3 (Octanossulfonil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Thr6) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3 (Octanossulfonil), Abu6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), 4Hyp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Pip7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Dhp7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Ktp7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2,8, Dap3 (Octanossulfonil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), 2Pal9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), 3Pal9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), 4Pal9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3 (Octanossulfonil), Taz9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3 (Octanossulfonil), 2Thi9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), 2Fua9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(Octanossulfonil), Apc9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2,9, Dap3 (Octanossulfonil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'10, Dap3 (Octanossulfonil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, A6c5, A5c12, Om15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'6, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Act6, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dmt7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; 7 (Aib2, Thz7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, A5c5, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'5, A5c12,Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, hLeu5, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Cha5, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thr6, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Abu6, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2 4Hyp7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Pip7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dhp7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ktp7, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,8, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 2Pal9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 4Pal9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Taz9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2 2Thi9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 2Fua9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Apc9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,9, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'10, A5c12, Orn15) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, A6c5, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'6, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NEp; (Aib2, Act6, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dmt7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thz7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, A5c5,12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'5, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, hLeu5, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Cha5, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thr6, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; 8 (Aib2, Abu6, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Pip7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dhp7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ktp7, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,8, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, 2Pal9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 4Pal9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Taz9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 2Fua9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Apc9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,9, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'10, A5c12, Apc16) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), A6c5) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2'6, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Act6) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 3Pal9)Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Dmt7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Thz7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), A5c5)Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2'5, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), hLeu5) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Cha5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Thr6) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Abu6) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 4Hyp7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Pip7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Dhp7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Ktp7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2,8, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 2Pal9)Grelinah(1-28)-NH2; 9 (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 3Pal9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 4Pal9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Taz9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 2Thi9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 2Fua9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil) , Apc9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2,9, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'10, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), A6c5, A5c12, Orn15) Grelinah ( 1- 28) -NH2; (Aib2,6, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), Act6, A5c12, Orn15) Grelinah ( 1- 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), 3Pal9, A5c12, Orn15) Grelinah ( 1- 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), 28) -NH2; Dmt7, A5c12, Orn15) Grelinah ( 1- (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), Thz7, A5c12, Orn15) Grelinah ( 1- 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), A5c5, A5c12, Orn15) Grelinah ( 1- 28) -NH2; (Aib2'5, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2 f (Aib2, hLeu5, A5c12, Orn 15) Grelinah (1- 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), Cha5, A5c12, Orn15) Grelinah ( 1- 28) -NH2; (Aib2,6, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), Thr6, A5c12, Orn15) Grelinah ( 1- 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), 28) -NH2; Abu6, A5c12, Orn15) Grelinah ( 1- (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), 4Hyp7, A5c12, Orn15) Grelinah ( 1- 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), Pip7, A5c12, Orn15) Grelinah ( 1-
28) -NH2; 10 10 Glu3(NH-Hexil), Dhp7, A5c12, Orn15) Grelinah (1- F Glu3(NH-Hexil), Ktp7, A5c12, Orn15) Grelinah (1- r Glu3(NH-Hexil), Glu3(NH-Hexil), A5c12, 2Pal9, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; A5c12, Orn15) Grelinah (1- r Glu3(NH-Hexil), 3Pal9, A5c12, Orn15) Grelinah (1- F Glu3 (NH-Hexil), 4Pal9, A5c12, Orn15) Grelinah (1- r Glu3(NH-Hexil), Taz9, A5c12, Orn15) Grelinah (1- F Glu3(NH-Hexil), 2Thi9, A5c12, Orn15) Grelinah (1- F Glu3 (NH-Hexil), 2Fua9, A5c12, Orn15) Grelinah (1- r Glu3(NH-Hexil), Apc9, A5c12, Orn15) Grelinah (1- F Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; , Glu3 (NH-Hexil) , 4Pal9, Orn15) Grelinah(1-28)-NH2; , Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Orn15) Grelinah (1-28) - Glu3(NH-Hexil), A6c5, A5c12, Apc16) Grelinah (1- F Glu3 (NH-Hexil) , Glu3 (NH-Hexil), A5c12, Act6, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; A5c12, Apc16) Grelinah (1- r Glu3 (NH-Hexil), 3Pal9, A5c12, Apc16) Grelinah (1- F Glu3 (NH-Hexil), Dmt7, A5c12, Apc16) Grelinah (1- F Glu3 (NH-Hexil), Thz7, A5c12, Apc16) Grelinah (1- (Aib2'10 NH2; (Aib2, 28) -NH2; (Aib2, (Aib2, 28) -NH2; / -λ ν,2
28) -NH2; 11 11 (Aib2, Glu3(NH-Hexil), A5c5'12, (Aib2'5, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), hLeu5, 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), Cha5, 28) -NH2; (Aib2,6, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), Thr6, 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), Abu6, 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), 4Hyp7, 28) -NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), Pip7, 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), Dhp7, 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), Ktp7, 28) -NH2; (Aib2,8, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), 2Pal9, 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), 3Pal9, 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), 4Pal9, 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), Taz9, 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), 2Thi9, 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), 2Fua9, 28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), Apc9, 28) -ΝΗ2; Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; A5c12, Apc16) Grelinah (1- A5c12, Apc16) Grelinah (1- Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; A5c12, Apc16) Grelinah (1- A5c12, Apc16) Grelinah (1- A5c12, Apc16) Grelinah (1- A5c12, Apc16) Grelinah (1- A5c12, Apc16) Grelinah (1- A5c12, Apc16) Grelinah (1- Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; A5c12, Apc16) Grelinah (1- A5c12, Apc16) Grelinah (1- A5c12, Apc16) Grelinah (1- A5c12, Apc16) Grelinah (1- A5c12, Apc16) Grelinah (1- A5c12, Apc16) Grelinah (1- A5c12, Apc16) Grelinah (1- 12 (Aib2'9, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'10, Glu3 (NH-Hexil) , A5c12, Apc16) Grelinah (1-28) - NH2; (Aib2)Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3 (O-Hexil))Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3 (NH-Hexil))Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(1-Octanossulfonil))Grelinah(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2) Grelinah (1-28) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-6)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-Hexil))Grelinah(1-7)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Arg8) Grelinah (1-8)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-Hexil) , Lys8) Grelinah (1-8) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2'10, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28)-NH2; e (n-Butiril-Gly1, Aib2, Glu3(NH-Hexil))Grelinah(1-28)-NH2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 5. Composto da reivindicação 4, seleccionado de: (Aib2, Glu3 (NH-Hexil), Taz9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil) , Thr6) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 2Thi9)Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Thr6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 2Thi9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2)Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil))Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2,6) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Act6) Grelinah (1-28) -NH2; (A5c2) Grelinah(1-28) -NH2 (Act2) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, A6c5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 3Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Thz7) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Cha5) Grelinah (1-28)-NH2; 13 (Aib2, Abu6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Taz9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, 4Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Dhp7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2'8) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Pip7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 4Hyp7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2,8, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'12, Glu3 (NH-Hexil) , 4Pal9,Orn15) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 4Pal9)Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-Hexil), 3Pal9) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2'10) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'10, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2) Grelinah (1-28) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) ) Grelinah (1-6)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah (1-7)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) ) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) , Arg8) Grelinah (1-8) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) , Lys8) Grelinah (1-8) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2'10, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28)-NH2; e (n-Butiril-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-28)-NH2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 6. Composto da reivindicação 5, seleccionado de: (Aib2, 3Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, 4Hyp7) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Taz9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dhp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,8) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2,8, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2,10, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; 14 (Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2) Grelinah (1-28) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-6)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-7)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) , Arg8) Grelinah (1-8) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) , Lys8) Grelinah (1-8) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2'10, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28)-NH2; e (n-Butiril-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-28)-NH2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7. Composto da reivindicação 6, seleccionado de: (Aib2, 3Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, 4Hyp7) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Taz9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Dhp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,8) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2,8, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2) Grelinah (1-28) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) ) Grelinah (1-6)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah (1-7)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) ) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) , Arg8) Grelinah (1-8) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil) , Lys8) Grelinah (1-8) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2'10, Glu3 (NH-Hexil) ) Grelinah (1-28)-NH2; e (n-Butiril-Gly1, Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-28)-NH2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Composto da reivindicação 1, seleccionado de: 15 (Aib2) Grelinah (1-28) -NH2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Composto da reivindicação 1, seleccionado de: (Aib2, Ser3) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Ser3, 3Pal9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Thz7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Cha5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Abu6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 4Hyp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Taz9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'4, Ser3, 4Pal9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Dhp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,8, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Ser3, Pip7) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2'10, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'10, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (n-Butiril-Gly1, Aib2, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8) Grelinah (1-8)-NH2; (Aib2, Ser3, 2Thi9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thr3) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6, Thr3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Thr3, 3Pal9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Thz7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Cha5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Abu6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, 4Hyp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Taz9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,4, Thr3, 4Pal9) Grelinah (1-28)-NH2; 16 (Aib2, Thr3, Dhp7) Grelinah (1-28)-NEp; (Aib2'8, Thr3) Grelinah (1-28) -NEt; (Aib2, Thr3, Pip7) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2'10, Thr3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2'10, Thr3) Grelinah (1-28) -NEp; (n-Butiril-Gly1, Aib2, Thr3) Grelinah (1-28) -NEp; (Ac-Gly1, Aib2, Thr3) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Tic7) Grelinah (1-28)-NEt; (Ac-Gly1, Aib2, Thr3, Arg8) Grelinah (1-8)-ΝΕ[2; (Aib2, Thr3, 2Thi9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Thr3, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2; e (Aib2, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Composto da reivindicação 1, seleccionado de: (Aib2, Ser3) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Ser3, 3Pal9) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Ser3, Thz7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Cha5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Abu6) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, 4Hyp7) Grelinah (1-28) -NEp; (Aib2, Ser3, Taz9) Grelinah (1-28) -NEp; (Aib2'4, Ser3, 4Pal9) Grelinah (1-28) -NEp; (Aib2, Ser3, Dhp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,8, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Ser3, Pip7) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2'10, Ser3) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'10, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (n-Butiril-Gly1, Aib2, Ser3) Grelinah (1-28) -NEh; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3) Grelinah (1-28) -NEp; (Aib2, Ser3, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8) Grelinah (1-8)-NH2; 17 (Aib2, Ser3, 2Thi9) Grelinah (1-28)-NH2; e (Aib2, Ser3, Tic7) Grelinah (1-28) -NH2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. Composto da reivindicação 1, seleccionado de: (Aib2, Ser3) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2,6, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Ser3, 3Pal9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Thz7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Cha5) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Abu6) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Ser3, 4Hyp7) Grelinah(1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Taz9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'4, Ser3, 4Pal9) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Dhp7) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2'8, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2, Ser3, Pip7) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2'10, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (Aib2,10, Ser3) Grelinah (1-28) -NH2; (n-Butiril-Gly1, Aib2, Ser3) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3) Grelinah (1-28)-NH2; (Aib2, Ser3, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8) Grelinah (1-8) -NEp; (Aib2, Ser3, 2Thi9) Grelinah (1-28) -NEp; e (Aib2, Ser3, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Composto da reivindicação 1, em que o referido composto é (Aib2, Tic7) Grelinah (1-28)-NH2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
13. Composto da reivindicação 1, em que o referido composto é (Aib2, Glu3 (NH-hexil))Grelinah(1-28)NH2, 18 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. Método para identificar um composto capaz de se ligar a um receptor de GHS, compreendendo o referido método o passo de medir a capacidade do referido composto para efectuar a ligação de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ao referido receptor, a um fragmento do referido receptor, a um polipéptido compreendendo o referido fragmento do referido receptor ou a um derivado do referido polipéptido.
15. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o referido composto é um agonista do receptor de grelina na preparação de um medicamento para estimular a secreção da hormona do crescimento num indivíduo necessitado dessa estimulação, e em que a referida quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para produzir um aumento detectável na secreção da hormona do crescimento e/ou uma quantidade suficiente para conseguir um efeito benéfico no referido indivíduo.
16. Utilização da reivindicação 15, em que a referida estimulação da secreção da hormona do crescimento é indicada para tratar um estado deficiente em hormona do crescimento no referido indivíduo, para aumentar a massa muscular no referido indivíduo, para aumentar a densidade óssea no referido indivíduo, para tratar disfunção sexual no referido indivíduo, para facilitar um ganho de peso no referido indivíduo, para facilitar a conservação do peso no referido indivíduo, para facilitar a conservação do funcionamento físico no referido indivíduo, para facilitar a recuperação da 19 função física no referido indivíduo e/ou para facilitar o aumento do apetite no referido indivíduo.
17. Utilização da reivindicação 16, em que o referido indivíduo tem uma doença ou distúrbio, ou está submetido a tratamento, que é acompanhado de perda de peso no referido indivíduo, e em que é indicada a referida estimulação da secreção da hormona do crescimento para facilitar o ganho de peso no referido indivíduo, facilitar a conservação do peso no referido indivíduo ou facilitar o aumento do apetite no referido indivíduo.
18. Utilização da reivindicação 17, em que a referida doença ou distúrbio acompanhado de perda de peso compreende anorexia, bulimia, caquexia do cancro, SIDA, contabescência, caquexia ou contabescência em pessoas mais idosas fracas.
19. Utilização de acordo com reivindicação 18 em que o referido tratamento acompanhado de perda de peso compreende quimioterapia, terapia de radiação, imobilização temporária ou permanente ou diálise.
20. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de qualquer uma das reivindicações 1 a 13, na preparação de um medicamento para suprimir a secreção da hormona do crescimento num indivíduo necessitado dessa supressão, em que a referida quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para produzir uma diminuição detectável na secreção da hormona do crescimento e/ou é uma quantidade suficiente para conseguir um efeito benéfico no referido indivíduo. 20
21. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o referido composto é um antagonista do receptor de grelina na preparação de um medicamento para suprimir a secreção da hormona do crescimento num indivíduo necessitado dessa supressão, e em que a referida quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para produzir uma diminuição detectável na secreção da hormona do crescimento e/ou é uma quantidade suficiente para conseguir um efeito benéfico no referido indivíduo.
22. Utilização da reivindicação 21, em que a referida supressão da secreção da hormona do crescimento é indicada para o tratamento de uma doença ou condição caracterizada por secreção excessiva da hormona do crescimento num indivíduo, para facilitar a perda de peso num indivíduo, para facilitar a diminuição de apetite num indivíduo, para facilitar a conservação de peso num indivíduo, para tratar a obesidade num indivíduo, para tratar a diabetes num indivíduo, para tratar as complicações da diabetes incluindo retinopatia num indivíduo e/ou para tratar um distúrbio cardiovascular num indivíduo.
23. Utilização da reivindicação 22, em que o referido peso excessivo é um factor que contribui para uma doença ou condição compreendendo hipertensão, diabetes, dislipidemia, doença cardiovascular, cálculos biliares, osteoartrite ou cancro.
24. Utilização da reivindicação 22, em que a referida facilitação da perda de peso reduz a probabilidade de uma doença ou condição compreendendo hipertensão, 21 diabetes, dislipidemia, doença cardiovascular, cálculos biliares, osteoartrite ou cancro.
25. Utilização da reivindicação 22, em que a referida facilitação da perda de peso compreende pelo menos parte de um tratamento para uma doença ou condição compreendendo hipertensão, diabetes, dislipidemia, doença cardiovascular, cálculos biliares, osteoartrite ou cancro.
26. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de qualquer uma das reivindicações 1 a 13, na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio cardiovascular num indivíduo necessitado desse tratamento, em que a referida quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para conseguir um efeito benéfico no referido indivíduo.
27. Utilização da reivindicação 26, em que o referido composto é um agonista do receptor de grelina.
28. Utilização da reivindicação 26, em que o referido distúrbio cardiovascular é insuficiência cardíaca grave crónica.
29. Utilização da reivindicação 26, em que o referido composto inibe a apoptose em cardiomiócitos e/ou células endoteliais.
30. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o referido composto é um agonista do receptor de grelina na 22 preparação de um medicamento para desencadear um efeito mediado pelo agonismo do receptor de grelina num indivíduo e a referida quantidade é suficiente para desencadear o referido efeito no referido indivíduo.
31. Utilização da reivindicação 30, em que o referido composto se liga a um ou mais receptores de secretagogos da hormona do crescimento.
32. Utilização da reivindicação 30, em que A3 no referido composto é Ser.
33. Utilização da reivindicação 30, em que o referido efeito é um ou mais dos seguintes: massa muscular aumentada, densidade óssea aumentada, função sexual melhorada, ganho de peso, conservação do peso, conservação do funcionamento físico, recuperação da função física, cicatrização acelerada de feridas e aumento do apetite.
34. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o referido composto é um antagonista do receptor de grelina na preparação de um medicamento para desencadear um efeito mediado pelo antagonismo do receptor de grelina num indivíduo e a referida quantidade é suficiente para desencadear o referido efeito no referido indivíduo. 23
35. Utilização da reivindicação 34, em que o referido composto se liga a um ou mais receptores de secretagogos da hormona do crescimento.
36. Utilização da reivindicação 34, em que A3 no referido composto é Ser.
37. Utilização da reivindicação 34, em que o referido efeito é um ou mais dos seguintes: perda de peso, supressão do apetite e conservação de peso.
38. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado como um medicamento. Lisboa, 28 de Fevereiro de 2011
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