PT1638535E - Implantes subcutâneos com libertação inicial de princípio activo limitada e subsequente sua libertação extensiva com variação linear - Google Patents

Implantes subcutâneos com libertação inicial de princípio activo limitada e subsequente sua libertação extensiva com variação linear Download PDF

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PT1638535E
PT1638535E PT04741886T PT04741886T PT1638535E PT 1638535 E PT1638535 E PT 1638535E PT 04741886 T PT04741886 T PT 04741886T PT 04741886 T PT04741886 T PT 04741886T PT 1638535 E PT1638535 E PT 1638535E
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Description

DESCRIÇÃO
IMPLANTES SUBCUTÂNEOS COM LIBERTAÇÃO INICIAL DE PRINCÍPIO ACTIVO LIMITADA E SUBSEQUENTE SUA LIBERTAÇÃO EXTENSIVA COM VARIAÇÃO LINEAR
ÂMBITO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições de implantes subcutâneos com libertação inicial de principio activo limitada e subsequente sua libertação extensiva com variação linear.
ESTADO DA TÉCNICA A vantagem da utilização de implantes contendo fármacos com libertação controlada é bem conhecida no estado da técnica. Muitos agentes terapêuticos são metabolizados rapidamente e eliminados pelo organismo humano ou mamífero, necessitando por isso de administração frequente do fármaco com o objectivo de manter uma concentração terapêutica adequada.
Alguns implantes de libertação controlada são do tipo "matriz". Noutras palavras, um princípio activo é disperso na matriz que consiste num material polimérico do tipo poroso ou não poroso, que é sólido ou semi-sólido, e permeável ou impermeável ao princípio activo.
Os dispositivos do tipo matriz podem ser biodegradáveis, ou seja, podem sofrer uma erosão lenta, ou podem ser não degradáveis; neste caso o princípio activo difunde-se através da parede ou dos poros da matriz. 1
Um exemplo de implantes de libertação controlada é representado pelos implantes subcutâneos.
Uma utilização particular de tais implantes é para a administração de péptidos.
Por exemplo, USP 4,767,628 descreve composições que contêm um péptido e um polímero baseado no ácido láctico, ou num copolímero de ácido láctico-ácido glicólico.
Estas composições são preparadas através do seguinte método. 0 péptido e o copolímero são dissolvidos num solvente que pode ser o mesmo ou diferente para ambas as referidas substâncias, e as duas soluções são misturadas. 0 solvente é subsequentemente removido a baixa temperatura e o pó assim obtido é extrudido.
As composições contempladas nesta patente podem também ser utilizadas para preparar implantes subcutâneos, tal como referido na patente subsequente US 5,366, 734. 0 mecanismo de libertação nestes tipos de implantes ocorre do seguinte modo. 0 copolímero ácido láctico-ácido glicólico é incompatível com o péptido pelo que a difusão do princípio activo através do polímero é incompatível.
Quando estes implantes são introduzidos numa solução aquosa tamponizada a 37°C, a água penetra e difunde-se no implante e torna-se distribuída entre o polímero e o péptido, hidratando parcialmente o péptido. A primeira fase de libertação do péptido em tal tipo de implante, descrita em USP 5,366,734, é uma fase de difusão causada pelo inchar do polímero. 2
Quando o polímero incha, formam-se canalículos onde os péptidos difundem em direcção ao exterior.
Quando o polímero para de inchar, o princípio activo deixa de ser libertado. A segunda fase de libertação é causada pela degradação do polímero. Durante esta fase, formam-se orifícios e fracturas na matriz de modo a permitir a libertação do péptido hidratado que ainda permanece na matriz. 0 período de tempo máximo de libertação obtido com estes tipos de implantes é de cerca de 3 meses.
As características fundamentais das composições para implantes subcutâneos descritas nas patentes acima mencionadas anteriores residem no facto da densidade de distribuição de partícula do péptido na substância polimérica ser homogénea.
Em WO98/09613 é descrito um processo para a preparação de implantes subcutâneos capazes de libertar princípios activos consistindo em péptidos.
Este processo compreende as seguintes fases: - moagem de um copolímero baseado em ácido láctico-ácido glicólico, - tratamento do copolímero com uma suspensão aquosa de péptido (nos exemplos é descrito o tratamento do copolímero com uma solução aquosa do um sal do péptido em vez do tratamento com uma suspensão de um polipéptido) , e mistura de modo a se obter uma mistura homogénea, 3 - secagem da mistura obtida a uma temperatura não superior a 25°C, - extrusão da mistura a 70-110°C e obtenção de pequenos cilindros para utilização como implantes subcutâneos.
As composições para implantes subcutâneos descritas nas patentes anteriores acima mencionadas caracterizam-se pelo péptido apresentar uma densidade de distribuição homogénea dado se utilizarem soluções do principio activo.
Mesmo implantes subcutâneos comercialmente disponíveis têm a desvantagem de libertar este tipo de princípio activo durante um período não superior a 3 meses.
Os implantes subcutâneos descritos em WO00/33809 representam uma melhoria líquida em relação a implantes subcutâneos anteriores contendo como princípio activo um péptido disperso numa matriz de ácido poliláctico-glicólico por serem capazes de libertar o referido princípio activo ao longo de 6 meses.
Estes implantes são diferentes daqueles utilizados anteriormente pelas partículas de péptido apresentarem dimensões extremamente heterogéneas que variam entre 1 micron e 63 micron.
Estes implantes são preparados com um processo que contempla em particular os seguintes passos: - mistura seca do péptido na forma de partículas com dimensões heterogéneas que variam no interior da gama acima referida, com ácido poliláctico-glicólico (PLGA) em pó, - granulação húmida da mistura obtida no passo anterior utilizando um solvente adequado, 4 - secagem do produto granulado de modo a obter um resíduo contendo um teor mínimo de líquido de entre 0,1 e 3%, - extrusão da mistura obtida na fase anterior, - cortar o produto extrudido nas dimensões adequadas para um implante subcutâneo.
Os implantes subcutâneos descritos nas patentes anteriores referidas também diferem por apresentar um perfil de libertação trifásico e não bifásico tal como clarificado do seguinte modo: libertação por difusão pura, difusão ao inchar e libertação através da degradação do polímero.
Esta progressão permite assim uma extensão dos tempos de libertação. De facto, quando estes implantes são introduzidos num meio aquoso, a água difunde através da matriz polimérica atingindo as partículas de péptido mais próximas da superfície e subsequentemente as zonas mais interiores. 0 implante permanece substancialmente não modificado durante cerca de 6 semanas e neste período liberta aproximadamente 30% do péptido. A duração desta fase de difusão pura é essencialmente determinada pelo nível de heterogeneidade das dimensões do péptido e a velocidade de difusão é essencialmente determinada pelo teor em partícula na matriz de PLGA.
Dado que o princípio activo apresenta uma diversidade de dimensões, permanece uma quantidade de péptido após a primeira fase de dissolução e pode ser libertado nas fases sucessivas mencionadas, ou seja libertação por difusão e inchaço, ou libertação por desintegração do polímero. 5
Todos os tipos dos implantes subcutâneos acima mencionados sofrem de uma desvantagem essencialmente causada pelo facto de uma vez administrados os implantes subcutâneos no corpo humano, podem ser atingidas elevadas quantidades totais de principio activo (nalguns casos decididamente mais elevados do que as dosagens máximas diárias permitidas).
Uma dissolução intermédia do principio activo pode então ocorrer; este fenómeno, que não desaparece em dias subsequentes mas por vezes aumenta em progressão escalar, é conhecido como "rebentamento" inicial. Nestes casos, assim, pode-se verificar que a quantidade de fármaco libertada de tais sistemas, mesmo quando comparada com a quantidade de principio activo total contido nos implantes subcutâneos administrados poder ser baixa, pode nalguns casos ser considerada perigosa caso com tal rebentamento inicial a dosagem diária máxima permitida para tal tipo de fármaco é aproximada ou excedida.
Além disso, mesmo se as desvantagens acima referidas não estão presentes com alguns princípios activos e com algumas patologias, pode ser útil não libertar o princípio activo imediatamente mas dosear a sua libertação de um modo mais gradual. Sentiu-se a necessidade de proporcionar um implante subcutâneo que satisfizesse as seguintes necessidades: - não permite a dissolução imediata do princípio activo ao tempo t=0; - liberta o princípio activo através do núcleo (i) e o revestimento (ii) por difusão, e a velocidade de libertação resultante por difusão do princípio activo é inferior do que num implante não revestido de modo a reduzir o 6

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Implantes subcutâneos compreendendo: - um núcleo (i) compreendendo pelo menos um princípio activo disperso numa matriz polimérica que consiste essencialmente em PLGA obtido por extrusão, - um revestimento (ii) em forma de filme compreendendo como componente principal PLGA;
  2. 2. Implante subcutâneo tal como reivindicado na reivindicação 1, no qual o princípio activo contido no núcleo (i) é escolhido da classe que consite em: um péptido, um princípio activo capaz de aumentar a densidade óssea, um analgésico-narcótico, uma hormonas esteróide para tratamentos hormonais durante a menopausa ou para contracepção.
  3. 3. Implante subcutâneo tal como reivindicado na reivindicação 2, caracterizado por quando o núcleo (i) contém um péptido as partículas do referido princípio activo apresentam dimensões extremamente heterogéneas que podem variar de 1 micron a 63 micron.
  4. 4. Implantes subcutâneos tais como reivindicados em qualquer das reivindicações 1-3, caracterizados pelo PLGA utilizado no núcleo (i) apresentar um peso molecular entre 50000 e 150000 e uma razão de monómeros de ácido láctico em relação ao ácido glicólico entre 50:50 e 95:5.
  5. 5. Implantes subcutâneos tais como reivindicados em qualquer uma das reivindicações 1-4, em que o revestimento (ii) contém PLGA em quantidades incluídas na gama de 75 a 99, 999%, em que o remanescente até aos 100% consiste em 1 excipientes e/ou o mesmo ingrediente activo utilizado no núcleo (i) .
  6. 6. Os implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 5, em que o revestimento (ii) consiste essencialmente em PLGA.
  7. 7. Os implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 5, em que o revestimento (ii) consiste numa mistura de 80% PLGA e o remanescente até aos 100% consiste pelo menos num excipiente hidrofilico.
  8. 8. Os implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 7, em que o referido excipiente hidrofilico é seleccionado do grupo que consiste em polivinil pirrolidona, D-manitol e suas misturas.
  9. 9. Os implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 5, em que o revestimento (ii) consiste numa mistura de 75% PLGA e o remanescente até 100% consiste no mesmo ingrediente activo contido no núcleo (i).
  10. 10. Implante subcutâneo tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo referido revestimento em forma de filme (ii) consistir em PLGA com um peso molecular entre 50000 e 150000 e uma razão molar de monómeros ácido láctico entre 50:50 e 95:5.
  11. 11. Implante subcutâneo tal como reivindicado na reivindicação 10, em que o referido PLGA apresenta um peso molecular médio entre 100000 e 150000 e a referida razão molar está compreendida entre 50/50 e 75/25.
  12. 12. Implante subcutâneo tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizado pelo 2 revestimento (ii) apresentar uma espessura entre 5 e 250 μπι.
  13. 13. Implante subcutâneo tal como reivindicado na reivindicação 12, em que a referida espessura está compreendida entre 10 e 100 μπι.
  14. 14. Processo para a preparação dos implantes subcutâneos tal como reivindicado por qualquer uma das reivindicações 1-13, compreendendo os seguintes passos: a) preparar o núcleo (i) contendo o principio activo, por extrusão, b) passar o núcleo (i) por uma solução PLGA num solvente adequado escolhido entre um solvente apoiar e um solvente polar aprótico de modo que os referidos núcleos permaneçam em contacto com a referida solução durante um tempo de contacto de entre 1 e 5 segundos, c) secar os referidos núcleos obtidos no passo (b) .
  15. 15. Processo tal como reivindicado na reivindicação 14, em que o solvente apoiar é um solvente clorado.
  16. 16. Processo tal como reivindicado na reivindicação 15, caracterizado pelo referido solvente ser cloreto de metileno.
  17. 17. Processo tal como reivindicado na reivindicação 14, em que o referido solvente polar aprótico ser escolhido entre acetonitrilo, acetato de etilo, tetra-hidrofurano.
  18. 18. Processo tal como reivindicado por qualquer uma das reivindicações 14-17, em que a concentração de PLGA na solução utilizada no passo (a) está compreendida entre 70 e 300 g/L. 3
  19. 19. Processo tal como reivindicado na reivindicação 18, em que a referida concentração está compreendida entre 100 e 200 g/L.
  20. 20. Processo tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 14-19, caracterizado pelo referido tempo de contacto ser 1 segundo.
  21. 21. Processo para a preparação do implante subcutâneo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13 compreendendo os seguintes passos: a') mistura do principio activo com PLGA, b') possivelmente, granulação da mistura originada em (a') na quantidade mínima de solvente, e secagem dos grânulos obtidos, c' ) co-extrusão da mistura originada em (a') ou de (b') em conjunto com o PLGA utilizado para preparar o revestimento em forma de filme (ii). 4
    Pigiijí§ iê
    U >»· $ “Á· ·' Exemplo 1 Exemplo 1 (regressão linear - R2 = 0,9957 durante um período de tempo até 126 dias Exemplo 1 sem revestimento r ÇtxS ?Α
    ,_ Tempo (dias) J ..4— Exemplo 2 Exemplo 2 (regressão linear - R2 =0 , 9957 durante um período de tempo até 21 dias >-r — Exemplo 2 sem revestimento
    : Figare-âS
    Exemplo 3 . ΛίΛ-^· ^ ~ ':'.ν„.,νι Exemplo 3 (regressão linear - R =0,9912 .v^.; durante um período de tempo até 175 dias ......... Exemplo 3 sem revestimento
    Libprtarao acumulada (mg)
    Exemplo 4 - 50 pm ^ Exemplo 4 - 120 pm u Exemplo 4 - 140 pm ',Exemplo 4 (regressão linear - R2 =0 , 9941 durante um neriodo de tempo até 56 dias
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    ··'?··—V i- - · j - - ·*, i t i > w & s$ <í mmmmm Tempo (dias) ÍExemplo 5 - 50 pm ^ Exemplo 5 - 120 μη l._.T.. Exemplo 5 - 180 pm ·«. $4.-$2 ' £* 12 5* Ϊ tt 3Í 3R 85 4J? *R » fô'.^,77::.04,^5 &mwÍWÍ&: ._____Tempo(dias) | . Exemplo 4 - 12 0 pm ϊ Exemplo 5 - 12 0 pm
    Libertação acumulada (mg)
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    Exemplo 7 - 120 pm Exemplo 7 - 170 pm Exemplo 7 - 200 pm :**'Y ........./ /... .-*· ,Ό- >r ,.'í7 ,* " ff '-UUCI*”'-VV // cs'··’ y <f' / // y ^ , ’ ’ .y.iA^^^^SAW^VWAt· I I } |Wt -í4 âi 3¾ U ' <ú mm m: nu st Tempo(dias) Exemplo 4 - 120 pm Exemplo 7 - 120 pm IJSuwM. :Λ$:“ ,yf-. Cr.ã iév >. ' ' <st *r' f''·' Tempo (dias) Exemplo 4 - 120 pm Exemplo 7 - 120 pm
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    Libertação acumulada (mg)
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    Exemplo 13 - 150 μκι Exemplo 12 - 150 pm Exemplo 10 - 150 pm
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