PT1799662E - Métodos de síntese química e purificação de compostos de diaminofenotiazínio incluindo cloreto de metiltionínio (mtc) - Google Patents

Métodos de síntese química e purificação de compostos de diaminofenotiazínio incluindo cloreto de metiltionínio (mtc) Download PDF

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John Mervyn David Storey
Colin Marshall
Han Wan Tan
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Description

ΕΡ 1 799 662/ΡΤ DESCRIÇÃO "Métodos de síntese química e purificação de compostos de diaminofenotiazínio incluindo cloreto de metiltionínio (MTC)"
CAMPO TÉCNICO
Este invento refere-se geralmente ao campo da síntese química e purificação, e mais especificamente a métodos de síntese e purificação de certos compostos de 3,7-diamino-fenotiazin-5-io (aqui referidos como "compostos de diaminofenotiazínio") incluindo cloreto de metiltionínio (MTC) (também conhecido como azul-de-metileno). 0 presente invento refere-se também aos compostos resultantes (de elevada pureza), a composições compreendendo os mesmos (e.g., comprimidos, cápsulas), e à sua utilização em métodos de inactivação de patogénios e em métodos de tratamento médico e diagnóstico, etc., por exemplo, para tauopatias, doença de Alzheimer (AD), cancro da pele, melanoma, doenças virais, doenças bacterianas e doenças protozoárias.
ANTECEDENTES
Ao longo deste fascículo, incluindo quaisquer reivindicações que se seguem, a não ser que o contexto imponha o contrário, a palavra "compreender" e variações tais como "compreende" e "compreendendo" serão entendidas como implicando a inclusão de um inteiro ou passo ou grupo de inteiros ou passos declarados, mas não a exclusão de qualquer outro inteiro ou passo ou grupo de inteiros ou passos.
Será de notar que, como utilizado no fascículo e em quaisquer reivindicações apensas, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem referências plurais a não ser que o contexto claramente dite o contrário. Assim, por exemplo, referência a "um transportador farmacêutico" inclui misturas de dois ou mais destes transportadores, e similares.
Os intervalos são muitas vezes aqui expressos como desde "cerca de" um valor particular e/ou até "cerca de" outro valor particular. Quando um tal intervalo é expresso, outra 2 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ concretização inclui desde aquele valor particular e/ou até ao outro valor particular. Similarmente, quando valores são expressos como aproximações, pela utilização do antecedente "cerca de", deverá ser entendido que o valor particular forma outra concretização.
Cloreto de metiltionínio (MTC) (também conhecido como azul-de-metileno) 0 cloreto de metiltionínio (MTC) (também conhecido como azul-de-metileno (MB); cloreto de metiltionina; cloreto de tetrametiltionina; cloreto de 3,7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-io; C.I. Basic Blue 9; cloreto de tetrametiltionina; cloreto de 3,7-bis(dimetilamino)fenazatiónio; Swiss blue; C.I. 52015; C.I. Solvent Blue 8; anilina violeta; e Urolene Blue®) é um composto orqânico tricíclico de baixo peso molecular (319,86), solúvel em água, da fórmula seguinte:
Cl© MTC O cloreto de metiltionínio (MTC) (também conhecido como azul-de-metileno), talvez o pigmento de fenotiazina e o indicador redox mais conhecido, tem também sido utilizado como uma sonda óptica de sistemas biofísicos, como um intercalador em materiais nanoporosos, como um mediador redox e em imagiologia fotoelectroquímica.
Ver, por exemplo, Colour Index (Vol. 4, 3.a edição, 1971) e Lillie et al., 1979, e referências aí citadas. 0 MTC foi primeiro descrito numa patente alemã em 1877 (Badische Anilin- und Soda-Fabrik, 1877). Nessa patente, o MTC foi sintetizado por nitrosilação de dimetilanilina, redução subsequente para formar N,N-dimetil-1,4-diaminobenzeno, e acoplamento oxidativo subsequente na presença de sulfureto de hidrogénio (H2S) e cloreto de ferro (III) (FeCl3) . 3 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Bernthsen descreveu estudos subsequentes de MTC e métodos para a sua síntese (ver Bernthsen, 1885a, 1885b, 1889) .
Fierz-David e Blangley, 1949, descrevem também métodos para a síntese de MTC a partir de dimet ilanilina, como ilustrado no esquema seguinte
dimetilanilina p-nitrosodimetilanilina p-aminodimetilanilina
Me S03H ácido tiossulfónico de p· amino-dimetilanilina
verde de Bindschedler e
Cl O ZnClj
No passo (a) , a nitrosodimetilanilina é preparada a partir de dimetilanilina por tratamento com nitrito (NaN02) em solução ácida (HC1) aquosa. No passo (b) , o composto nitroso é reduzido para formar p-aminodimetilanilina em solução ácida (HC1) aquosa utilizando solução de pó de zinco. Nos passos (c) , (d) e (e), a p-aminodimetilanilina é oxidada em solução ácida aquosa com outra molécula de dimetilanilina, e simultaneamente é introduzido um grupo ácido tiossulfónico; o anel é depois fechado utilizando dióxido de manganês ou sulfato de cobre. Mais especificamente, acidifica-se (H2SO4) uma solução neutra clara de p-aminodimetilanilina, e adiciona-se uma solução de cloreto de zinco não redutora (ZnCl2 com Na2Cr207) . Adicionam-se tiossulfato de alumínio (A12(S203)3) e tiossulfato de sódio (Na2S203) . Adiciona-se dicromato de sódio (Na2Cr207) . Aquece-se a mistura e areja-se. Adiciona-se dimetilanilina. Adiciona-se dicromato de sódio (Na2Cr207) . Aquece-se a 4 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ mistura, e esta a esta adquire uma cor azul-esverdeado escuro devido à formação do ácido tiossulfónico de verde de Bindschedler. Adiciona-se dióxido de manganês ou sulfato de cobre, e aquece-se a mistura, e o pigmento precipita a partir da solução concentrada de cloreto de zinco. Métodos de síntese muito similares são descritos no Colour Index (Vol. 4, 3.a edição, 1971), p. 4470.
Masuya et al., 1992, descrevem certos derivados de fenotiazina, e métodos para a sua preparação e sua utilização em terapia fotodinâmica de cancro e em imunoensaios utilizando quimiluminescência. Os compostos são preparados por vias similares às descritas acima.
Leventis et al., 1997, descrevem métodos para a síntese de certos análogos de MTC, que utilizam fenotiazina como um material de partida e que adicionam os substituintes 3,7 desejados por halogenação seguida de aminação. Os autores afirmam que o MTC é sintetizado comercialmente por oxidação de N,N-dimetil-p-fenilenodiamina com Na2Cr207 na presença de Na2S203, seguida por oxidação adicional na presença de N,N-dimetilamina.
Marshall e Lewis, 1975a, descrevem a purificação de MTC comercial e de Azure B por extracção com solvente e cristalização. Eles afirmam que misturas aquosas de MTC/Azure B a um pH tamponado de 9,5 podem ser separadas por extracção com tetracloreto de carbono. O tetracloreto de carbono remove o Azure B deixando o MTC na fase aquosa. Afirmam ainda que cristalização a baixa temperatura de MTC com ácido clorídrico numa concentração de 0,25 N remove contaminantes de metal. No entanto, a análise da pureza orgânica aí reportada é baseada em cromatografia de camada fina, que não é adequada para quantificação. Também, a microanálise de cinza sulfatada não indica uma amostra isenta de metal. (A técnica preferida em 1975 era absorção atómica.)
Marshall e Lewis, 1975b, descrevem a análise de contaminantes de metal em pigmentos de tiazina comerciais por espectrofotometria de absorção atómica. Estes relatam 38 5 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ amostras com concentrações de metal que variam grandemente entre 0,02% e 25,35% das amostras individuais; os metais examinados foram ferro, potássio, sódio e zinco. Relatam também que podem estar presentes outros metais que não foram analisados. Alumínio, crómio, manganês e cobre, estão todos envolvidos em procedimentos de sintese para MTC e é quase certo que estarão presentes. Importantemente, eles relatam grandes variações no teor em metais de amostras de MTC comerciais.
Lohr et al., 1975, descrevem a purificação de Azure B por cromatografia de coluna, especificamente por separação para isolar o produto desejado, seguida por permuta iónica de volta ao cloreto. Afirmam que outros corantes catiónicos tais como MTC podem ser purificados por este método. No entanto, a cromatografia de coluna não é um método adequado para a purificação de MTC em grande escala.
Fierz-David et al., 1949, descrevem a síntese do duplo sal de cloreto de zinco de MTC e a remoção de zinco por quelação com carbonato de sódio seguida por filtração para gerar azul-de-metileno isento de zinco. No entanto, os autores reconhecem que esta técnica não pode ser utilizada em grande escala, porque os rendimentos são pobres. O MTC é actualmente utilizado para tratar metemoglobinemia (uma condição que ocorre quando o sangue não pode entregar oxigénio onde é necessário no corpo). O MTC é também utilizado como um pigmento médico (por exemplo, para corar certas partes do corpo antes ou durante cirurgia); como um agente de diagnóstico (por exemplo, como um pigmento indicador para detectar certos compostos presentes na urina); como um anti-séptico urinário moderado; como um estimulante para superfícies mucosas; como um tratamento e agente preventivo para pedras do rim; e no diagnóstico e tratamento de melanoma. O MTC tem sido utilizado para tratar malária quer individualmente (Guttmann & Ehrlich, 1891) quer em combinação com cloroquina (Schirmer et al. 2003;
Rengelhausen et al. 2004). A malária em humanos é causada por uma de quatro espécies de protozoário do género 6 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Plasmodium: Ρ. falciparum, Ρ. vivax, Ρ. ovale ou Ρ. malariae. Todas as espécies são transmitidas pela picada de um mosquito Anopheles fêmea infectado. Ocasionalmente, a transmissão ocorre por transfusão de sangue, transplante de órgãos, partilha de seringa ou congenitamente da mãe para o feto. A malária causa 300-500 milhões de infecções em todo o mundo e aproximadamente 1 milhão de mortes anualmente. A resistência a fármacos, porém, é uma preocupação importante e é mais elevada para P. falciparum, a espécie que contribui para quase todas as mortes relacionadas com a malária. Fármacos ou combinações de fármacos que estão actualmente recomendados para profilaxia da malária incluem cloroquina/cloridrato de proguanil, mefloquina, doxiciclina e primaquina. O MTC (com o nome de Virostat, da Bioenvision Inc., New York) mostrou ter potente actividade viricida in vitro. Especificamente, o Virostat é eficaz contra virus tais como HIV e Virus do Nilo Ocidental em testes de laboratório. O Virus do Nilo Ocidental (WNV) é uma doença potencialmente grave afectando o sistema nervoso central. A grande maioria das pessoas infectadas não mostrará quaisquer sintomas visíveis ou mostrará sintomas do tipo gripal moderados tais como febre e dor de cabeça. Cerca de uma em 150 pessoas desenvolverá sintomas severos incluindo tremores, convulsões, fraqueza muscular, perda de visão, entorpecimento, paralisia ou coma. Geralmente, o WNV é propagado pela picada de um mosquito infectado, mas pode também ser propagado através de transfusões de sangue, transplantes de órgãos, amamentação ou durante a gravidez da mãe para a criança. O Virostat está também actualmente em ensaios clínicos para o tratamento de Hepatite C crónica. A Hepatite C é uma infecção virai do fígado. O vírus, HCV, é uma causa principal de hepatite aguda e de doença hepática crónica, incluindo cirrose e cancro do fígado. O HCV é propagado principalmente por contacto directo com sangue humano. As causas principais de infecção por HCV em todo o mundo são a utilização de transfusões de sangue não analisado, e a reutilização de agulhas e seringas que não foram adequadamente esterilizadas. A Organização Mundial de Saúde declarou a Hepatite C um problema de saúde global, com aproximadamente 3% da população mundial infectada com HCV e 7 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ isto varia consideravelmente com a região. A prevalência nos E.U.A. é estimada em 1,3% ou aproximadamente 3,5 milhões de pessoas. 0 Egipto tem uma população de aproximadamente 62 milhões e contém a prevalência mais elevada de Hepatite C no mundo, estimada em mais 20% da população do pais aproximadamente 62 milhões de pessoas.
Quando combinado com luz, o MTC pode prevenir a replicação de ácido nucleico (ADN ou ARN). Plasma, plaquetas e glóbulos vermelhos não contêm ARN ou ADN nuclear. Quando se introduz MTC nos componentes de sangue, este atravessa as paredes celulares bacterianas ou a membrana virai e depois move-se para o interior da estrutura de ácido nucleico. Quando activados com luz, os compostos ligam-se então ao ácido nucleico do patogénio virai ou bacteriano, impedindo a replicação do ADN ou do ARN. Porque o MTC está concebido para inactivar patogénios, tem o potencial para reduzir o risco de transmissão de patogénios que permaneceriam não detectados nos ensaios.
Constatou-se que MTC e seus derivados (e.g., "compostos de diaminofenotiazinio") são uteis no tratamento de tauopatias (tais como, por exemplo, doença de Alzheimer) (ver, por exemplo, Wischik, C.M., et al., 1996, 2002).
Formulações orais e parentéricas de MTC estão disponíveis comercialmente nos E.U.A., usualmente com o nome de Urolene Blue®. No entanto, estas formulações contêm quantidades substanciais de impurezas metálicas. Estas impurezas são altamente indesejáveis, e muitas (e.g., incluindo Al, Cr, Fe, Cu) excedem os limites de segurança estabelecidos pelas agências de saúde europeias.
Consequentemente, existe uma grande necessidade para compostos de diaminofenotiazinio, incluindo MTC, de pureza mais elevada (e.g., grau de pureza farmacêutico, e.g., uma pureza segura para consumo humano, e.g., com um teor em metal baixo ou reduzido).
Os inventores desenvolveram métodos para a síntese de compostos de diaminofenotiazínio (incluindo MTC), que produzem produtos com pureza extremamente elevada e, em 8 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ particular, produtos com níveis extremamente baixos de impurezas indesejadas (tanto orgânicas coo metálicas) que satisfazem (e muitas vezes satisfazem em excesso) os limites de segurança estabelecidos pelas agências de saúde europeias (e.g., a Farmacopeia Europeia).
Sem exagero, o MTC preparado pelos métodos aqui descritos é o mais puro disponível no mundo. A GB 2 3 73 78 7 descreve a preparação de derivados de fenotiazínio e a sua utilização para reduzir contaminantes patogénicos, especialmente no sangue.
Kuban et al., 1985, Chemicke Listy, Vol. 79, págs. 1200-1205 descrevem estudos comparando a eficiência de vários métodos de purificação de azul-de-metileno. É proposto um método muito eficiente baseado na extracção de uma solução aquosa a pH 10 com clorofórmio e subsequente congelação de uma solução aquosa de pigmento a pH 1.
Bonneau et al., 1967, Talanta, Vol. 14, págs. 121-122 descrevem a separação de certas tioninas N-metiladas a partir de tionina, azul-de-metileno e umas das outras por extracção com solvente em tetracloreto de carbono a partir de uma solução aquosa tamponada ao pH apropriado para cada composto.
Braswell et al., 1968, J. Phys. Chem., Vol. 72, N.° 7, págs. 2477-2483 descrevem estudos dos espectros de absorção de soluções aquosas de azul-de-metileno. O azul-de-metileno utilizado nos estudos foi purificado como aí descrito na página 2479. A análise elementar do pigmento purificado "produziu resultados que eram baixos e eram de 82 a 85% do teórico".
SUMÁRIO DO INVENTO O presente invento é um método de síntese compreendendo os passos de, por esta ordem: acoplamento oxidativo (OC), no qual um éster de S-{2-(amino)-3-(opcionalmente substituído)-5-(amino dissubstituído)-fenilo} de ácido tiossulfúrico, 4, é acoplado oxidativamente a uma N,N-dissubstituída-3- 9 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ opcionalmente substituída-anilina, 5, utilizando um agente oxidante que é ou compreende Cr (VI), para dar um [ 4 — {2 — (tiossulfato)-4-(amino dissubstituído)-6-(opcionalmente substituído)-fenil-imino}-3-(opcionalmente substituído)-ciclo-hexa-2,5-dienilideno]-N,N-dissubstituído-amónio, 6: 9 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
isolamento e purificação do intermediário zwitteriónico (IAPOZI), no qual o referido [4-{2-(tiossulfato)-4-(amino dissubstituído)-6-(opcionalmente substituído)-fenil-imino}- 3- (opcionalmente substituído)-ciclo-hexa-2,5-dienilideno}-N,N-dissubstituído-amónio, 6, é isolado e purificado; fecho de anel (RC) , no qual o referido [ 4-{2-(tiossulfato) - 4- (amino dissubstituído)-6-(opcionalmente substituído)- fenil-imino)-3-(opcionalmente substituído)-ciclo-hexa-2.5-dienilideno]-N,N-dissubstituído-amónio, 6, isolado e purificado é submetido a fecho de anel para dar um sal de 3,7-bis(amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 7:
compreendendo adicionalmente, após o referido passo de fecho de anel (RC), o passo adicional de: formação de sal de cloreto (CSF) , no qual o referido sal de 3,7-bis(amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 7, é feito reagir com cloreto, para dar um sal de cloreto de 3,7-bis(amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8: 10 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
compreendendo adicionalmente, após o referido passo de formação de sal de cloreto (CSF), o passo adicional de: tratamento de sulfureto (ST), no qual o referido sal de cloreto de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8, é tratado com um sulfureto; compreendendo ainda o passo adicional subsequente de: extracção orgânica (OE), na qual o referido sal de cloreto de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8, em solução ou suspensão aquosa, é tratado com (e.g., lavado com) um solvente orgânico; onde o referido solvente orgânico utilizado na referida extracção orgânica (OE) é diclorometano (CH2CI2, DCM) ; onde: cada um de R1 e R9 é seleccionado independentemente entre: - H; Ci_4alquilo; C2-4alcenilo; e Ci_4alquilo halogenado; cada um de R3NA e R3NB é seleccionado independentemente entre:
Ci_4alquilo; C2-4alcenilo; e Ci-4alquilo halogenado; cada um de R™A e R7NB é seleccionado independentemente entre:
Ci_4alquilo; C2-4alcenilo; e Ci_4alquilo halogenado; e X é um ou mais contra-iões aniónicos para conseguir neutralidade eléctrica.
DESCRIÇÃO DETALHADA É aqui descrito um método de síntese de compostos de diaminofenotiazínio, incluindo compostos de diaminofenotiazínio de elevada pureza. 11 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ É também aqui descrito um método de purificação de compostos de diaminofenotiazinio. É também aqui descrito um composto de diaminofenotiazinio de elevada pureza que é obtido por, ou obtenível por, um método como aqui descrito. É também aqui descrita uma composição (e.g., uma composição farmacêutica, e.g., um comprimido, uma cápsula) compreendendo um composto de diaminofenotiazinio de elevada pureza como aqui descrito. É também aqui descrito um composto de diaminofenotiazinio de elevada pureza como aqui descrito para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia, por exemplo em relação a qualquer das doenças ou indicações aqui descritas. É também aqui descrito um composto de diaminofenotiazinio de elevada pureza como aqui descrito para utilização num método de inactivação de patogénios. É também aqui descrita a utilização de um composto de diaminofenotiazinio de elevada pureza como aqui descrito para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de, e.g., uma tauopatia {e.g., doença de Alzheimer). É também aqui descrita a utilização de um método de síntese de um composto de diaminofenotiazinio de elevada pureza, como aqui descrito, como parte de um método de fabricação de um medicamento para utilização no tratamento de, e.g., a tauopatia (e.g., doença de Alzheimer). É também aqui descrito um método de tratamento de, e.g., uma tauopatia (e.g., doença de Alzheimer) num paciente, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de diaminofenotiazinio de elevada pureza, como aqui descrito. 12 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Os compostos
Em geral, o presente invento refere-se a métodos para a preparação de certos compostos de 3,7-diamino-fenotiazin-5-io da fórmula seguinte, colectivamente aqui referidos como "compostos de diaminofenotiazínio":
onde: cada um de R1 e R9 é seleccionado independentemente entre: - H; Ci-4alquilo; C2-4alcenilo; e Ci-4alquilo halogenado; cada um de R3NA e R3NB é seleccionado independentemente entre:
Ci_4alquilo; C2-4alcenilo; e Ci-4alquilo halogenado; cada um de R7NA e R7NB é seleccionado independentemente entre:
Ci-4alquilo; C2-4alcenilo; e Ci-4alquilo halogenado; e X é um ou mais contra-iões aniónicos para conseguir neutralidade eléctrica. A estrutura acima é apenas uma de muitas estruturas de ressonância equivalentes, algumas das quais são mostradas a seguir, e que se pretende que estejam todas abrangidas pela estrutura acima:
χΘ
13 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 13 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
χΘ
Numa concretização, os grupos Ci_4alquilo sao seleccionados entre: grupos Ci_4alquilo lineares, tais como -Me, -Et, -nPr, -iPr e -nBu; grupos C3-4alquilo ramificados, tais como -iPr, -iBu, -sBu e -tBu; e grupos C3_4alquilo cíclicos, tais como -cPr e -cBu.
Numa concretização, os grupos C2-4alcenilo sao seleccionados entre grupos C2-4alcenilo lineares, tais como -CH=CH2 (vinilo) e -CH2-CH=CH2 (alilo).
Numa concretização, os grupos Ci^4alquilo halogenados são seleccionados entre: -CF3, -CH2CF3 e -CF2CF3.
Numa concretização, cada um de R1 e R9 é independentemente -H, -Me, -Et ou -CF3.
Numa concretização, cada um de R1 e R9 é independentemente -H, -Me ou -Et.
Numa concretização, cada um de R1 e R9 é independentemente -H.
Numa concretização, cada um de R1 e R9 é independentemente -Me.
Numa concretização, cada um de R1 e R9 é independentemente -Et.
Numa concretização, R1 e R9 são o mesmo.
Numa concretização, R1 e R9 são diferentes.
Numa concretização, cada um de R3NA e R3NB é independentemente -Me, -Et, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2 ou -CF3.
Numa concretização, cada um de R3NA e R3NB é independentemente -Me ou -Et. 14 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, independentemente -Me. cada um de r3na e ^3NB Numa concretização, independentemente -Et. cada um de j^3NA e R3NB Numa concretização, r3na e R3nb são o mesmo. Numa concretização, R3NA e R3nb são diferentes Numa concretização, independentemente -Me, -Et, cada -nPr, um -nBu, de -CH2- r7na -ch=ch2 e ou r7nb -CF Numa concretização, independentemente -Me ou -Et cada um de j^7NA e R7NB Numa concretização, independentemente -Me. cada um de j^7NA e ^7NB Numa concretização, cada um de R7NA e r7nb independentemente -Et.
Numa concretização, R7na e R7NB são o mesmo. Numa concretização, R7na e R7nb são diferentes. Numa concretização, R3na e R3nb e R7na e R7NB são o mesmo Numa concretização, os grupos -N(R3na) (R3nb) —Ν (R7na) (R7nb) sao o mesmo.
Numa concretização, os grupos -N(R3na) (R3nb) -N (R™a) (R™b) são o mesmo, e são seleccionados entre: -NMe2 -NEt2, -N(nPr)2, -N(Bu)2, -NMeEt, -NMe(nPr) e -N (CH2CH=CH2) 2 .
Numa concretização, os grupos -N (R3NA) (R3NB) —N (R7na) (R7nb) são o mesmo, e são seleccionados entre: -NMe2 -NEt2.
Numa concretização, os grupos -N (R3NA) (R3NB) -N(R™a) (R™b) são outro que não -NMe2. 15 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, um ou mais dos átomos de carbono é nC ou 13C.
Numa concretização, um ou mais dos átomos de carbono é nC.
Numa concretização, um ou mais dos átomos de carbono é 13C.
Numa concretização, um ou mais dos átomos de azoto é 15n.
Numa concretização, um ou mais ou a totalidade dos átomos de carbono de um ou mais ou da totalidade dos grupos R3NA, r3NB ^ R7NA e R7NB é 13^
Numa concretização, cada um dos grupos -N(R3NA) (R3NB) e -N(R™a) (R™b) é -N(13CH3)2.
Numa concretização, cada um de R1 e R9 é -H, e cada um dos grupos -N (R3NA) (R3NB) e -N (R™A) (R™B) é -N(13CH3)2.
Numa concretização, cada um de R1 e R9 é -H; cada um dos grupos -N(R3NA) (R3NB) e -N(R™A) (R7NB) é -N(13CH3)2; e X” é Cl".
Numa halogéneo concretização, X (i.e., halogeneto) é independentemente um anião
Numa concretização, X é independentemente Cl , Br ou I“.
Numa concretização, X é independentemente Cl .
Numa concretização, o composto está na forma de um sal misto, por exemplo, um sal misto de ZnCl2. 16 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Exemplos destes compostos incluem os seguintes:
1 ® 1 Me Me αΘ MTC (azul-de-metileno) a. ΧΧ5ΛΛΝ'β 1 ® 1 Et Et Cl© ETC n-Pr^ J^ .n-Pr 1 Θ 1 n-Pr n-Pr Cl© PTC N —.5 N 1 © 1 n-Bu n-Bu ei© BTC N N \ Θ l allyl allyl _ Cl© ATC 1 ® 1 Me Me Cl© EMTC ^NXX Xan-"·'·' 1 ® 1 Me Me Cl© PMTC Me Me i © .1 _ Me Me Cl© 1,9-DMMTC 17 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Me Me fVvS Et Et Cl© 1,9-DMETC Et Et Etx ,^Et Et Et J CI0 1,9-DEETC Çf3 ÇFS /YyS ΐ ®s f Me Me _ Cl© 1,9-D(TFM)MTC Me Me ΧΧίΛΛί,--=h» ,3ch3 ® ,3ch3 CI0 1,9-DM13cMTC •^χχχχ,ΛΗ, i i 13ch3 ^ ,3ch3 CI0 13cMTC
Método de síntese A
Uma diferença importante entre métodos conhecidos e o Método A presentemente reivindicado é o passo de isolamento e purificação do intermediário zwitteriónico, 6 (IAPOZI). Este passo de isolamento e purificação dá origem a rendimento melhorado no passo de fecho de anel subsequente (devido, inter alia, a estabilidade melhorada do intermediário zwitteriónico e a reacções secundárias reduzidas), bem como pureza melhorada do composto final de diaminofenotiazínio. Em métodos convencionais, o intermediário zwitteriónico não é isolado, e a mistura reaccional é utilizada, inalterada, no passo subsequente. 18 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Outra diferença importante entre métodos conhecidos e o Método A presentemente reivindicado é o passo de redução de Cr(VI). 0 Cr(VI) é utilizado (pelo menos) no passo de acoplamento oxidativo. 0 Cr(VI) residual apresenta vários problemas graves. Em primeiro lugar, niveis elevados de contaminantes altamente tóxicos tais como Cr(VI) residual são inaceitáveis em produtos destinados para utilização em farmácia. Por redução do Cr(VI) residual em Cr(III), que é uma forma muito menos tóxica, os padrões farmacêuticos podem ser facilmente satisfeitos. Em segundo lugar, o Cr(VI) residual desestabiliza o intermediário zwitteriónico e impede o passo de fecho de anel (RC) subsequente, e assim reduz o rendimento do composto final de diaminofenotiazinio. Por redução do Cr(VI) residual em Cr(III), o rendimento do composto final de diaminofenotiazinio é grandemente aumentado.
Além disso, o crómio pode ser mais facilmente removido quando na forma de Cr(III) do que quando na forma de Cr(VI). Por redução do Cr(VI) residual em Cr(III), é possível obter um produto com níveis muito baixos de crómio residual.
Outra diferença importante entre métodos conhecidos e o Método A presentemente reivindicado é o passo de tratamento, isto é, tratamento do sal de cloreto com um ou mais de sulfureto (ST), dimetilditiocarbamato (DT), carbonato (CT) , ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTAT), ou um solvente orgânico (OE) . Este passo adicional (ou estes passos adicionais) melhora grandemente a pureza do composto de diaminofenotiazinio.
Numa concretização, o método de síntese compreende os passos de, por esta ordem: acoplamento oxidativo (OC); isolamento e purificação do intermediário zwitteriónico (IAPOZI); fecho de anel (RC).
Numa concretização, o método de síntese compreende os passos de, por esta ordem: acoplamento oxidativo (OC); redução de Cr(VI) (CR); 19 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ isolamento e purificação do intermediário zwitteriónico (IAPOZI); fecho de anel (RC).
Numa concretização, o método de síntese compreende adicionalmente o passo inicial de: formação de ácido tiossulfónico (TSAF).
Numa concretização, o método de síntese compreende adicionalmente os passos iniciais de: redução de nitrosilo (NR); formação de ácido tiossulfónico (TSAF);
Numa concretização, o método de síntese compreende adicionalmente os passos iniciais de: nitrosilação (NOS); redução de nitrosilo (NR); formação de ácido tiossulfónico (TSAF); síntese compreende
Numa concretização, o método de adicionalmente o passo subsequente de: formação de sal de cloreto (CSF).
Numa concretização, o método de síntese compreende adicionalmente um passo subsequente seleccionado entre: tratamento de sulfureto (ST); tratamento de dimetilditiocarbamato (DT); tratamento de carbonato (CT); e tratamento de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTAT).
Numa concretização, o método de síntese compreende adicionalmente um passo subsequente seleccionado entre: tratamento de sulfureto (ST); tratamento de dimetilditiocarbamato (DT); tratamento de carbonato (CT); tratamento de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTAT); e extracção orgânica (OE).
Numa concretização, o método de síntese compreende adicionalmente um passo subsequente seleccionado entre: 20 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ tratamento de sulfureto (ST); tratamento de dimetilditiocarbamato (DT); tratamento de carbonato (CT); e tratamento de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTAT); seguido pelo passo subsequente de: extracção orgânica (OE).
Numa concretização, o método de sintese compreende adicionalmente um passo subsequente seleccionado entre: tratamento de sulfureto (ST); seguido pelo passo subsequente de: extracção orgânica (OE).
Numa concretização, o método de sintese compreende adicionalmente o passo subsequente de: extracção orgânica (OE).
Numa concretização, o método de sintese compreende adicionalmente o passo subsequente de: recristalização (RX).
Assim, numa concretização, o método de sintese compreende os passos de, por esta ordem: nitrosilação (NOS); redução de nitrosilo (NR); formação de ácido tiossulfónico (TSAF); acoplamento oxidativo (OC); redução de Cr(VI) (CR); isolamento e purificação do intermediário zwitteriónico (IAPOZI); fecho de anel (RC); formação de sal de cloreto (CSF); um ou mais de: tratamento de sulfureto (ST); tratamento de dimetilditiocarbamato (DT); tratamento de carbonato (CT); e tratamento de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTAT); extracção orgânica (OE); recristalização (RX). 21 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο método de síntese é um método em 2 vasos.
Numa concretização, o método de síntese é um método em 3 vasos.
Estes métodos estão bem adequados para a síntese de compostos de diaminofenotiazínio onde R1 e R9 são -H.
Estes métodos estão especialmente bem adequados para a síntese de cloreto de metiltionínio (MTC) (também conhecido como azul-de-metileno). Métodos de purificação São também aqui descritos métodos de purificação de certos compostos de 3,7-diaminofenotiazin-5-io, especificamente, os "compostos de diaminofenotiazínio" descritos acima sob o título "Os compostos".
Numa concretização, o método de purificação é um método de purificação de MTC.
Numa concretização, o método de purificação é aplicado a um composto de diaminofenotiazínio (e.g., MTC) em geral, isto é, que pode ter sido ou não preparado por um método de síntese como aqui descrito.
Por exemplo, o método de purificação pode ser aplicado a um composto de diaminofenotiazínio (e.g., MTC) disponível comercialmente, e.g., que está relativamente impuro ou que contém níveis indesejáveis ou inaceitavelmente elevados de certas impurezas (e.g., impurezas orgânicas, metais, etc.).
Por exemplo, numa concretização o método de purificação é aplicado a Medex™ disponível comercialmente (e.g., a MTC inicialmente fornecido pela Medex Medicai Export Co. Ltd.).
Por exemplo, numa concretização o método de purificação é aplicado a Urolene Blue® disponível comercialmente (e.g., a MTC fornecido inicialmente como Urolene Blue®). 22 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο método de purificação é aplicado a um composto de diaminofenotiazinio (e.g., MTC) que foi preparado por um método de síntese como aqui descrito (e.g., a MTC inicialmente fornecido como o produto de um método de síntese como aqui descrito).
Numa concretização, o método de purificação compreende um ou mais passos, por esta ordem, seleccionados entre: recristalização (RX); extracção orgânica (OE); recristalização (RX); um passo de tratamento, seleccionado entre: tratamento de sulfureto (ST); tratamento de dimetilditiocarbamato (DT); tratamento de carbonato (CT); e tratamento de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTAT); recristalização (RX); extracção orgânica (OE); e recristalização (RX).
Numa concretização, o método de purificação compreende um passo de: um passo de tratamento, seleccionado entre: tratamento de sulfureto (ST); tratamento de dimetilditiocarbamato (DT); tratamento de carbonato (CT); e tratamento de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTAT).
Numa concretização, o método de purificação compreende adicionalmente um passo de: um passo de tratamento, seleccionado entre: tratamento de sulfureto (ST); tratamento de dimetilditiocarbamato (DT); tratamento de carbonato (CT); e tratamento de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTAT).
Numa concretização, o método de purificação compreende um passo de: tratamento de sulfureto (ST). 23 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο método de purificação compreende adicionalmente um passo de: tratamento de sulfureto (ST).
Numa concretização, o método de purificação compreende um passo de: extracção orgânica (OE).
Numa concretização, o método de purificação compreende adicionalmente um passo de: extracção orgânica (OE).
Numa concretização, o método de purificação compreende um passo de: recristalização (RX).
Numa concretização, o método de purificação compreende adicionalmente um passo de: recristalização (RX).
Numa concretização, o método de purificação compreende os passos de, por esta ordem: um passo de tratamento, seleccionado entre: tratamento de sulfureto (ST); tratamento de dimetilditiocarbamato (DT); tratamento de carbonato (CT); e tratamento de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTAT); e extracção orgânica (OE).
Numa concretização, o método de purificação compreende os passos de, por esta ordem: tratamento de sulfureto (ST); e extracção orgânica (OE).
Numa concretização, o método de purificação compreende os passos de, por esta ordem: um passo de tratamento, seleccionado entre: tratamento de sulfureto (ST); tratamento de dimetilditiocarbamato (DT); tratamento de carbonato (CT); e 24 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ tratamento de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTAT); e recristalização (RX).
Numa concretização, o método de purificação compreende os passos de, por esta ordem: tratamento de sulfureto (ST); e recristalização (RX).
Numa concretização, o método de purificação compreende os passos de, por esta ordem: extracção orgânica (OE); e recristalização (RX).
Numa concretização, o método de purificação compreende os passos de, por esta ordem: um passo de tratamento, seleccionado entre: tratamento de sulfureto (ST); tratamento de dimetilditiocarbamato (DT); tratamento de carbonato (CT); e tratamento de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTAT); extracção orgânica (OE); e recristalização (RX).
Numa concretização, o método de purificação compreende os passos de, por esta ordem: tratamento de sulfureto (ST); extracção orgânica (OE); e recristalização (RX).
Numa concretização, o método de purificação compreende os passos de, por esta ordem: recristalização (RX); e um passo de tratamento, seleccionado entre: tratamento de sulfureto (ST); tratamento de dimetilditiocarbamato (DT); tratamento de carbonato (CT); e tratamento de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTAT). 25 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο método de purificação compreende os passos de, por esta ordem: recristalização (RX); e tratamento de sulfureto (ST).
Numa concretização, o método de purificação compreende os passos de, por esta ordem: recristalização (RX); e extracção orgânica (OE).
Numa concretização, o método de purificação compreende os passos de, por esta ordem: recristalização (RX); um passo de tratamento, seleccionado entre: tratamento de sulfureto (ST); tratamento de dimetilditiocarbamato (DT); tratamento de carbonato (CT); e tratamento de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA); e extracção orgânica (OE).
Numa concretização, o método de purificação compreende os passos de, por esta ordem: recristalização (RX); tratamento de sulfureto (ST); e extracção orgânica (OE).
Numa concretização, o método de purificação compreende os passos de, por esta ordem: um passo de tratamento, seleccionado entre: tratamento de sulfureto (ST); tratamento de dimetilditiocarbamato (DT); tratamento de carbonato (CT); e tratamento de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTAT); recristalização (RX); e extracção orgânica (OE).
Numa concretização, o método de purificação compreende os passos de, por esta ordem: tratamento de sulfureto (ST); recristalização (RX); e extracção orgânica (OE). 26 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a extracção orgânica (OE) emprega diclorometano (DCM, CH2CI2) .
Numa concretização, o passo de recristalização (RX) é um passo de recristalização ácida a frio (RX-CAR).
Nitrosilação (NOS)
Neste passo, uma N,N-dissubstituída-3-opcionalmente substituida-anilina, 1, é 4-nitrosilada para dar uma N, N-dissubstituída-3-opcionalmente substituída-4-nitrosil-anilina, 2, como ilustrado no esquema seguinte:
Numa concretização, uma N,N-dimetilanilina, 1', é 4-nitrosilada para dar uma N,N-dimetil-4-nitrosil-anilina, 2', como ilustrado no esquema seguinte:
Me
Me
Me
Me 2'
NO
V
Numa concretização, a nitrosilação é realizada utilizando um nitrito.
Numa concretização, o nitrito é ou compreende NO2 .
Numa concretização, o nitrito é ou compreende nitrito de metal alcalino.
Numa concretização, o nitrito é ou compreende nitrito de sódio ou nitrito de potássio.
Numa concretização, o nitrito é nitrito de sódio (NaN02) . 27 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a razão molar de nitrito para anilina, 1, é 0,8 a 1,5.
Numa concretização, a razão molar é 1,0 a 1,5.
Numa concretização, a razão molar é 1,1 a 1,5.
Numa concretização, a razão molar é 1,1 a 1,3.
Numa concretização, a nitrosilação é realizada sob condições ácidas.
Numa concretização, a nitrosilação é realizada a um pH de 1 ou menos.
Numa concretização, a nitrosilação é realizada a um pH de 1 a -1.
Numa concretização, a nitrosilação é realizada a um pH de 1 a 0. (A não ser que especificado de outro modo, todos os valores de pH são medidos à temperatura ambiente.)
Numa concretização, as condições ácidas são obtidas utilizando um ácido forte.
Numa concretização, as condições ácidas são obtidas utilizando HC1 (que possui um protão ácido forte).
Numa concretização, a razão molar de protões ácidos para anilina, 1, é 1 a 4.
Numa concretização, o intervalo é 2 a 4.
Numa concretização, o intervalo é 3 a 4.
Numa concretização, a razão é cerca de 3,2.
Numa concretização, o intervalo é 2 a 3.
Numa concretização, o intervalo é 2,25 a 2,75. 28 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a razão é cerca de 2,5.
Numa concretização, a reacção é realizada num meio aquoso.
Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 25°C.
Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 15°C.
Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 10°C.
Numa concretização, a temperatura de reacção é cerca de 5 °C.
Numa minutos. concretização, o tempo de reacção é 10 a 240 Numa minutos. concretização, o tempo de reacção é 30 a 120 Numa minutos. concretização, o tempo de reacçao é cerca de 60 Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacçao.
Redução de nitrosilo (NR)
Neste passo, uma N,N-dissubstituída-3-opcionalmente substituída-4-nitrosil-anilina, 2, é reduzida para formar um N,N-dissubstituido-1,4-diamino-5-opcionalmente substituído- benzeno, 3, como ilustrado no esquema seguinte: 2 f
Numa concretização, uma N,N-dimetil-4-nitrosil-anilina é reduzida para formar um N,N-dimetil-1,4-diamino 29 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ benzeno, 3', como ilustrado no esquema seguinte:
Me.
Me 3’
Numa concretização, a redução é por reacçao com um agente redutor.
Numa concretização, o agente redutor é ou compreende
Fe (0) .
Numa concretização, o agente redutor é ou compreende ferro metálico.
Numa concretização, o agente redutor é ferro metálico. O ferro metálico pode ser obtido comercialmente, por exemplo, como limalha.
Numa concretização, a razão molar de Fe(0) para anilina, 1, é 1,0 a 4,0.
Numa concretização, Numa concretização, Numa concretização, Numa concretização, Numa concretização, Numa concretização, Numa concretização, ácidas. Numa concretização, o intervalo é 1,5 a 4,0. o intervalo é 1,5 a 3,0. o intervalo é 1,5 a 2,5. o intervalo é 1,5 a 3,5. o intervalo é 2,0 a 3,0. a razão é cerca de 2,4. a reacção é realizada sob condições a reacção é realizada a um pH de 1 ou menos. 30 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a reacção é realizada a um pH de 1 a -1.
Numa concretização, a reacção é realizada a um pH de 1 a 0 .
Numa concretização, utilizando um ácido forte. Numa concretização, utilizando HC1 (que possui Numa concretização, a anilina, 1, é 1 a 4. Numa concretização, o Numa concretização, o Numa concretização, a Numa concretização, o Numa concretização, o Numa concretização, a Numa concretização, aquoso. Numa concretização, temperatura de 2 a 35°C. Numa concretização, temperatura de 10 a 30°C. Numa concretização, temperatura de cerca de 10 Numa concretização, tempo de 10 a 240 minutos. as condiçoes ácidas são obtidas as condições ácidas são obtidas um protão ácido forte). razão molar de protões ácidos para intervalo é 2 a 4. intervalo é 3 a 4. razão é cerca de 3,2. intervalo é 2 a 3. intervalo é 2,25 a 2,75. razão é cerca de 2,5 a reacção é realizada num meio a reacção é realizada a uma a reacção é realizada a uma a reacção é realizada a uma °C. a reacção é realizada durante um 31 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a reacção é realizada durante um tempo de 30 a 180 minutos.
Numa concretização, a reacção é realizada durante um tempo de cerca de 120 minutos.
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção.
Numa concretização, quando o agente redutor é ferro metálico, o ferro metálico em excesso é removido da mistura reaccional após a reacção estar completa, por exemplo, por filtração.
Formação de ácido tiossulfónico (TSAF)
Neste passo, um N,N-dissubstituido-1,4-diamino-5- opcionalmente substituído-benzeno, 3, é oxidado na presença de um tiossulfato para dar um éster de S-{2-(amino)-3-(opcionalmente substituído)-5-(amino dissubstituido)-fenilo} de ácido tiossulfúrico, 4, como ilustrado no esquema seguinte:
4 OH 3
Numa concretização, um N,N-dimetil-1,4-diamino-benzeno, 3', é oxidado na presença de um tiossulfato para dar um éster de S-{2-(amino)-5-(dimetilamino)-fenilo} de ácido tiossulfúrico 4', como ilustrado no esquema seguinte:
O tiossulfato é ou compreende S2O32 . 32 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο tiossulfato é ou compreende
Na2S203.
Numa concretização, o tiossulfato é Na2S203 ou um seu hidrato. 0 Na2S2C>3 pode ser obtido comercialmente, por exemplo, como o sal anidro ou como o penta-hidrato.
Numa concretização, a razão molar de tiossulfato para diamina, 3, é 0,8 a 1,5.
Numa concretização, a razão molar é 1,0 a 1,5.
Numa concretização, a razão molar é 1,1 a 1,5.
Numa concretização, a razão molar é 1,1 a 1,3.
Numa concretização, a oxidação é por reacção com um agente oxidante.
Numa concretização, o agente oxidante é ou compreende
Cr(VI).
Numa concretização, o agente oxidante é ou compreende
Cr2 0 72~.
Numa concretização, o agente oxidante é ou compreende
Na2Cr207.
Numa concretização, o agente oxidante é Na2Cr207 ou um seu hidrato. 0 Na2Cr207 pode ser obtido comercialmente, por exemplo, como um di-hidrato.
Numa concretização, a razão molar de Cr(VI) para diamina, 3, é 0,2 a 2,0.
Numa concretização, a razão molar é 0,2 a 1,0.
Numa concretização, a razão molar é 0,2 a 0,8. 33 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a razão molar é 0,3 a 0,7.
Numa concretização, a reacção é realizada num meio aquoso.
Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 25°C.
Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 15°C.
Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 10°C.
Numa concretização, a temperatura de reacção é cerca de 50 C. Numa concretização, o tempo de reacção é 10 a 240 minutos. Numa concretização, o tempo de reacção é 30 a 120 minutos. Numa concretização, o tempo de reacçao é cerca de 6 0 minutos. Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção •
Acoplamento oxidativo (OC)
Neste passo, um éster de S-{2-(amino)-3-(opcionalmente substituído)-5-(amino dissubstituído)-fenilo} de ácido tiossulfúrico, 4, é acoplado oxidativamente a uma N,N-dissubstituída-3-opcionalmente substituída-anilina, 5, utilizando um agente oxidante que é ou compreende Cr(VI), para dar um [4-{2-(tiossulfato)-4-(amino dissubstituído)-6-(opcionalmente substituído)-fenil-imino}-3-(opcionalmente substituído)-ciclo-hexa-2,5-dienilideno]-N,N-dissubstituído-amónio, 6, como ilustrado no esquema seguinte: 34 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, um éster de S-{2-(amino)-5-(dimetilamino)-fenilo} de ácido tiossulfúrico, 4', é acoplado oxidativamente a uma N,N-dimetilanilina, 5', utilizando um agente oxidante que é ou compreende Cr(VI), para dar um [4 — {2-(tiossulfato)-4-(dimetilamino)-fenil-imino}-ciclo-hexa-2,5-dienilideno]-N,N-dimetilamónio, 6', como ilustrado no esquema seguinte:
Numa concretização, o éster, 4, é adicionado primeiro, antes de se adicionar a anilina, 5.
Numa concretização, o agente oxidante é ou compreende
Cr2 0 72·.
Numa concretização, o agente oxidante é ou compreende
Na2Cr207 · o agente oxidante é Na2Cr207. a razão molar de éster, 4, para
Numa concretização, Numa concretização, anilina, 5, é 0,5 a 1,5. Numa concretização, o intervalo é 0,8 a 1,2.
Numa concretização, a razão molar é cerca de 1,0. 35 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 35 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ Numa concretização anilina, 5, é 1,0 a 4,0. Numa concretização, Numa concretização, Numa concretização, Numa concretização, ácidas. Numa concretização, ou menos. Numa concretização, a razão molar de Cr(VI) para o intervalo é 1,6 a 3,0. o intervalo é 2,0 a 3,0. a razão molar é cerca de 2,2. a reacção é realizada sob condições a reacção é realizada a um pH de 1 a reacção é realizada a um pH de 1 a -1.
Numa concretização, a reacção é realizada a um pH de 1 a 0 .
Numa concretização, o pH no final do passo de reacção é 2 a 6.
Numa concretização, o pH no final do passo de reacção é 3 a 5.
Numa concretização, o pH no final do passo de reacção é cerca de 4.
Numa concretização, o pH no final do passo de reacção é cerca de 3,94.
Numa concretização, as condições ácidas são obtidas utilizando um ácido forte.
Numa concretização, as condições ácidas são obtidas utilizando H2SO4 (que possui dois protões ácidos fortes).
Numa concretização, a razão molar de protões ácidos para anilina, 5, é 1,0 a 4,0. 36 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο intervalo é 1,5 a 2,5.
Numa concretização, a razao molar é cerca de 2,0. Numa aquoso. concretização, a reacção é realizada num meio Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 20°C. Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 15°C. Numa 5 °C. concretização, a temperatura de reacção é cerca de Numa horas. concretização, o tempo de reacção é 10 minutos a 12 Numa horas. concretização, o tempo de reacção é 30 minutos a 4 Numa horas. concretização, o tempo de reacção é cerca de 2 Numa durante o concretização, a mistura reaccional é agitada passo de reacção. Numa concretização, a anilina 5 é a mesma anilina 1.
Redução de Cr(VI) (CR)
Neste passo, o produto do passo de acoplamento oxidativo (OC) é tratado para converter Cr(VI) residual em Cr(III).
Numa concretização, pelo menos 25% do Cr(VI) residual são convertidos em Cr(III).
Numa 35 a 100%; concretização, o intervalo é pelo menos 35% (i.e., I . Numa concretização, o intervalo é pelo menos 50% (i.e., 50 a 100%) . 37 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο intervalo é pelo menos 60% (i.e., 60 a 100%).
Numa concretização, o intervalo é pelo menos 70% (i.e., 70 a 100%).
Numa concretização, o intervalo é pelo menos 80% (i.e., 80 a 100%).
Numa concretização, o intervalo é pelo menos 90% (i.e., 90 a 100%).
Numa concretização, o intervalo é pelo menos 95% (i.e., 95 a 100%).
Numa concretização, substancialmente todo o Cr(VI) residual é convertido em Cr(III). O tempo de reacçao é seleccionado de modo a conseguir a conversão de uma proporção adequada de Cr(VI) em Cr(III).
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção.
Numa concretização, a reacção é realizada num meio aquoso.
Numa concretização, o tratamento é tratamento com um agente redutor.
Hidrossulfito:
Numa concretização, o agente redutor é um hidrossulfito (também conhecido como ditionito). O hidrossulf ito é ou compreende S2042^.
Numa concretização, o hidrossulfito é um hidrossulfito de metal.
Numa concretização, o hidrossulfito é um hidrossulfito de metal alcalino. 38 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο hidrossulfito é ou compreende Na2S204 (também conhecido como hidrossulfito de sódio e ditionito de sódio).
Numa concretização, o hidrossulf ito é Na2S204 ou um seu hidrato.
Sem pretender estar limitado por uma qualquer teoria particular, crê-se que Cr(VI) reage com hidrossulfito para formar Cr(III) e sulfato de sódio (e.g., Na2Cr207 + Na2S204 -► Cr2C>3 + 2 Na2S04) ·
Numa concretização, a quantidade molar de hidrossulfito é de 0,02 a 1,0 vezes a quantidade molar total de Cr(VI) que foi utilizada no passo de formação de ácido tiossulfónico (TSAF) (se realizado, e se realizado utilizando Cr(VI)) e no passo de acoplamento oxidativo (OC).
Numa concretização, o intervalo é 0,03 a 0,7.
Numa concretização, o intervalo é 0,05 a 0,5.
Numa concretização, o intervalo é 0,05 a 0,3.
Numa concretização, o intervalo é 0,1 a 0,2.
Numa concretização, a quantidade molar é cerca de 0,16 vezes.
Numa concretização, o hidrossulfito é hidrossulfito aquoso.
Numa concretização, o tempo de reacção é 1 minuto a 6 horas.
Numa concretização, o tempo de reacção é 2 minutos a 1 hora.
Numa concretização, o tempo de reacção é cerca de 10 minutos. 39 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 50°C. Numa concretização, a temperatura de reacção é 5 a 30°C. Numa concretização, a temperatura de reacção é 10 a 25 °C.
Numa concretização, a temperatura de reacção é a temperatura ambiente.
Alcanol:
Numa concretização, o agente redutor é um alcanol.
Numa concretização, o alcanol é ou compreende um
Ci_6alcanol.
Numa concretização, o Ci_6alcanol é um Ci_6alcanol saturado alifático.
Numa concretização, o Ci_6alcanol é etanol.
Sem pretender estar limitado por uma qualquer teoria particular, crê-se que o Cr(VI) reage com alcanol (e.g., etanol) para formar Cr(III) e o aldeído correspondente, i.e., alcanal (e.g., etanal), que pode ser facilmente removido por evaporação.
Numa concretização, a quantidade molar de alcanol (e.g., etanol) é de 0,02 a 1,0 vezes a quantidade molar total de Cr(VI) que foi utilizada no passo de formação de ácido tiossulfónico (TSAF) (se realizado, e se realizado utilizando Cr(VI)) e no passo de acoplamento oxidativo (OC) .
Numa concretização, o intervalo é 0,03 a 0,7.
Numa concretização, o intervalo é 0,05 a 0,5.
Numa concretização, o intervalo é 0,05 a 0,3.
Numa concretização, o intervalo é 0,1 a 0,2. 40 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a quantidade molar é cerca de 0, 12 vezes.
Numa concretização, o tempo de reacção é 1 hora a 48 horas.
Numa concretização, o tempo de reacção é 2 horas a 24 horas.
Numa concretização, o tempo de reacção é cerca de 16 horas.
Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 50°C. Numa concretização, a temperatura de reacção é 5 a 30°C. Numa concretização, a temperatura de reacção é 10 a 25 °C.
Numa concretização, a temperatura de reacção é a temperatura ambiente.
Iodeto:
Numa concretização, o agente redutor é um iodeto.
Sem pretender estar limitado por uma qualquer teoria particular, crê-se que Cr(VI) reage com iodeto para formar Cr(III) e iodo.
Numa concretização, o iodeto é ou compreende iodeto de metal alcalino.
Numa concretização, o iodeto é ou compreende iodeto de sódio ou iodeto de potássio.
Numa concretização, o iodeto é ou compreende iodeto de potássio.
Numa concretização, o iodeto é iodeto de potássio.
Numa concretização, a quantidade molar de iodeto é de 0,02 a 1,0 vezes a quantidade molar total de Cr (VI) que foi 41 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ utilizada no passo de formação de ácido tiossulfónico (TSAF) (se realizado, e se realizado utilizando Cr(VI)) e no passo de acoplamento oxidativo (OC).
Numa concretização, 0 intervalo é 0,03 a 0,7. Numa concretização, o intervalo é 0,05 a 0,5. Numa concretização, o intervalo é 0,05 a 0,3. Numa concretização, 0 intervalo é 0,1 a 0,3. Numa concretização, a quantidade molar é cerca de 0,18 vezes. Numa iodeto de concretização, sódio aquoso). o iodeto é iodeto aquoso (e.g., Numa concretização, o tempo de reacção é 1 hora a 24 horas. Numa concretização, o tempo de reacçao é 2 horas a 18 horas. Numa concretização, o tempo de reacçao é cerca de 12 horas. Numa concretização, a temperatura de reacçao é 2 a Oi O o O Numa concretização, a temperatura de reacção é 5 a 30 °C.
Numa concretização, a temperatura de reacção é 10 a 25 °C.
Numa concretização, a temperatura de reacção é 25°C ou menos.
Numa concretização, a temperatura de reacçao é 15°C ou menos.
Numa concretização, a temperatura de reacçao é 2 a 25°C. 42 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 15°C. Ajustamento de pH:
Numa concretização, o tratamento é tratamento com um ácido ou uma base (e.g., um ácido forte ou uma base forte) para conseguir um pH de 5,70 a 6,35 (medido à temperatura ambiente).
Sem pretender estar limitado por uma qualquer teoria particular, crê-se que, a um pH neste intervalo, o Cr(VI) reage para formar Cr(III).
Numa concretização, o intervalo de pH é 5,80 a 6,25.
Numa concretização, o intervalo de pH é 5,90 a 6,15.
Numa concretização, o intervalo de pH é 5,95 a 6,10.
Numa concretização, o pH é cerca de 6,02.
Numa concretização, o tratamento é com ácido forte ou base forte.
Numa concretização, o tratamento é com base forte.
Numa concretização, o tratamento é com NaOH aquoso (e.g., 10%).
Numa concretização, o tempo de reacção é 1 hora a 48 horas.
Numa concretização, o tempo de reacção é 2 horas a 24 horas.
Numa concretização, o tempo de reacção é cerca de 16 horas.
Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 25°C.
Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 15°C. 43 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a temperatura de reacção é 5 a 10°C.
Isolamento e purificação do intermediário zwitteriónico (IAPOZI)
Neste passo, o intermediário zwitteriónico, 6, é isolado e purificado.
Numa concretização, o isolamento e purificação é por filtração.
Numa concretização, o isolamento e purificação é por filtração seguida por lavagem.
Numa concretização, a lavagem é lavagem com H2O.
Numa concretização, a lavagem é lavagem com H20 e tetra-hidrofurano (THF).
Numa concretização, a razão em volume de H20 para THF é 1:1 a 10:1, preferivelmente 4:1.
Numa concretização, o isolamento e purificação é por filtração seguida por lavagem e secagem.
Numa concretização, a secagem é secagem ao ar.
Numa concretização, a secagem é secagem ao ar durante 2 a 72 horas.
Numa concretização, a secagem é secagem ao ar durante 2 a 48 horas.
Numa concretização, a secagem é secagem ao ar durante 2 a 24 horas. 44 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a secagem é secagem em estufa.
Numa concretização, a secagem é secagem em estufa durante 2 a 72 horas. Numa concretização, a secagem é secagem em estufa durante 2 a 48 horas. Numa concretização, a secagem é secagem em estufa durante 2 a 24 horas.
Numa concretização, a secagem é secagem em estufa a 30 a 60°C durante 2 a 48 horas.
Por exemplo, numa concretização, a mistura reaccional é filtrada, e o resíduo (e.g., -100 mmol de produto em bruto) é lavado com H20 (e.g., 4 x 250 cm3) e THF (e.g., 100 cm3), e depois seco ao ar de um dia para o outro.
Por exemplo, numa concretização, filtra-se a mistura reaccional (e.g., através de um filtro de Biichner sob vácuo), remove-se o sólido, adiciona-se a outro vaso com água fresca, agita-se a mistura vigorosamente, e filtra-se outra vez. 0 processo de "filtração-recuperação-ressuspensão" pode ser repetido várias vezes. O sólido finalmente obtido pode ser utilizado em passos subsequentes.
Fecho de anel (RC)
Neste passo, um [4-{2-(tiossulfato)-4-(amino dissubstituído)-6-(opcionalmente substituído)-fenil-imino}- como 3-(opcionalmente substituído)-ciclo-hexa-2,5-dienilideno]-N,N-dissubstituído-amónio, 6, é submetido a fecho de anel para dar um sal de 3,7-bis(amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 7, ilustrado no esquema seguinte: 45 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, um [ {2-(tiossulfato)-4- (dimetilamino)-fenil-imino}-ciclo-hexa-2,5-dienilideno]-N, N-dimetilamónio, 6', é submetido a fecho de anel para dar um sal de 3, 7-bis(dimetilamino)-fenotiazin-5-io, 7', como ilustrado no esquema seguinte:
Numa concretização, o fecho de anel é conseguido por tratamento com um agente oxidante.
Numa concretização, o agente oxidante é ou compreende
Cu(II).
Numa concretização, o agente oxidante é ou compreende sulfato de Cu(II).
Numa concretização, o agente oxidante é sulfato de
Cu(II) ou um seu hidrato. 0 sulfato de Cu(II) pode ser obtido comercialmente, por exemplo, como um penta-hidrato.
Sem pretender estar limitado por uma qualquer teoria particular, crê-se que o Cu(II) é convertido em Cu(I) na reacção, e precipita como CU2O insolúvel.
Numa concretização, o fecho de anel é realizado sob condições ácidas.
Numa concretização, o fecho de anel é realizado a um pH de 1 a 5. 46 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, de 2 a 5. o fecho de anel é realizado a um pH Numa concretização, de 3 a 4,5. o fecho de anel é realizado a um pH Numa concretização, de 3,5 a 4,1. o fecho de anel é realizado a um pH Numa concretização, de cerca de 3,8. o fecho de anel é realizado a um pH Numa concretização, de ácido forte. o pH desejado é obtido pela adição Numa concretização, de HC1. o pH desejado é obtido pela adição
Numa concretização, a razao molar de Cu(II) para amónio, 6, é 0,02 a 0,10.
Numa concretização, o intervalo é 0,03 a 0,07.
Numa concretização, a razão molar é cerca de 0,05.
Numa concretização, a reacção é realizada num meio aquoso. Numa concretização, 95 °C. a temperatura de reacçao é 30 a Numa concretização, 90 °C. a temperatura de reacção é 50 a Numa concretização, 90 °C. a temperatura de reacção é 60 a Numa concretização, 85 °C. a temperatura de reacção é cerca de
Numa concretização, o tempo de reacçao é 10 a 120 minutos. 47 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο tempo de reacção é 20 a 90 minutos.
Numa concretização, o tempo de reacção é cerca de 60 minutos.
Numa concretização, a reacção é realizada até a mistura reaccional mudar de cor, e.g., adquirir uma cor azul-escura.
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção.
Numa concretização, após a reacção, a mistura reaccional é filtrada e o filtrado recolhido. (O filtrado contém o produto desejado em solução.)
Numa concretização, a filtração é realizada a uma temperatura próxima da temperatura de reacção, para dar um filtrado "quente".
Numa concretização, a mistura reaccional é primeiro arrefecida, e a filtração é realizada aproximadamente à temperatura ambiente, para dar um filtrado "frio".
Formação de sal de cloreto (CSF)
Neste passo, um sal de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 7, é feito reagir com cloreto, para dar um sal de cloreto de 3, 7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8, como ilustrado no esquema seguinte:
Cl
Numa concretização, um sal de 3,7-bis(dimetilamino)-fenotiazin-5-io, 1', é feito reagir com cloreto, para dar um sal de cloreto de 3,7-bis(dimetilamino)-fenotiazin-5-io, 8' (i.e., MTC), como ilustrado no esquema seguinte: 48 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Tratamento com ácido clorídrico como fonte de cloreto:
Numa concretização, o cloreto é ácido clorídrico.
Numa concretização, a reacção é realizada a um pH relativamente baixo.
Numa concretização, o pH relativamente baixo é -1 a 3.
Numa concretização, o pH relativamente baixo é 0 a 3.
Numa concretização, o pH relativamente baixo é 0 a 2.
Numa concretização, o pH relativamente baixo é cerca de 1.
Numa concretização, o pH é ajustado ao pH relativamente baixo lentamente.
Numa concretização, o pH é ajustado durante um período de 5 a 120 minutos.
Numa concretização, o pH é ajustado durante um período de 5 a 60 minutos.
Numa concretização, o pH é ajustado durante um período de 5 a 30 minutos.
Numa concretização, o pH é ajustado durante um período de cerca de 10 minutos.
Numa concretização, a reacção é realizada a uma temperatura relativamente fria.
Numa concretização, a temperatura relativamente fria é 2 a 40°C. 49 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a temperatura relativamente fria é 2 a 30°C.
Numa concretização, a temperatura relativamente fria é 5 a 30°C.
Numa concretização, a temperatura relativamente fria é 10 a 30 °C.
Numa concretização, a temperatura relativamente fria é 15 a 30 °C.
Numa concretização, a temperatura relativamente fria é 20 a 30 °C.
Numa concretização, a temperatura relativamente fria é cerca de 25°C.
Numa concretização, a reacção é realizada até a mistura reaccional (inicialmente, e.g., uma cor azul-escura) se tornar azul-clara a incolor.
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção.
Tratamento com um sal de cloreto como fonte de cloreto:
Numa concretização, o cloreto é sal de cloreto.
Numa concretização, o cloreto é cloreto de metal alcalino.
Numa concretização, o cloreto é cloreto de sódio.
Numa concretização, existe um grande excesso molar de cloreto (de sódio).
Numa concretização, a razão molar de cloreto para sal, 7, é 5 a 100.
Numa concretização, a razão molar é 10 a 80. 50 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a razão molar é 10 a 50 . Numa concretização, a razão molar é cerca de 20 • Numa concretização, a reacção é realizada num meio aquoso. Numa concretização, a temperatura de reacção é 20 a 95 °C. Numa concretização, a temperatura de reacção é 30 a 95 °C. Numa concretização, a temperatura de reacção é 50 a 80 °C.
Numa concretização, a temperatura de reacção é cerca de 6 5 0 C .
Numa concretização, a temperatura de reacção é próxima da temperatura ambiente.
Numa concretização, o tempo de reacção é 10 a 30 minutos.
Numa concretização, a reacção é realizada até a mistura reaccional (inicialmente, e.g., uma cor azul-escura) se tornar azul-clara a incolor.
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção.
Numa concretização, deixa-se a mistura reaccional arrefecer após adição do cloreto, para dar o produto como um precipitado.
Tratamento adicional
Após o passo de formação de sal de cloreto (CSF), podem ser realizados um ou mais passos de tratamento adicionais (i.e., ST, DT, CT, EDTAT, OE), como a seguir descrito. Se 51 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ são realizados dois ou mais destes passos de tratamento, estes podem ser realizados por qualquer ordem. Estes passos de tratamento dão origem a pureza melhorada, especialmente teor reduzido em metal e teor reduzido em impurezas orgânicas.
Numa concretização, são realizados um ou mais passos de tratamento adicionais seleccionados entre ST, DT, CT e EDTAT, seguidos por OE.
Tratamento de sulfureto (ST)
Neste passo, um sal de 3,7-bis(amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 7, ou um sal de cloreto de 3,7-bis(amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8, é tratado com um sulfureto.
Numa concretização, o sal, 7, é tratado com um sulfureto.
Numa concretização, o sal de cloreto, 8, é tratado com um sulfureto. 0 sulfureto é ou compreende S2~.
Numa concretização, o sulfureto é um sulfureto de metal.
Numa concretização, o sulfureto é um de sulfureto de metal alcalino.
Numa concretização, o sulfureto é ou compreende Na2S.
Numa concretização, o sulfureto é Na2S.
Numa concretização, o sulfureto é um sulfureto de metal de transição.
Numa concretização, o sulfureto é ou compreende ZnS.
Numa concretização, o sulfureto é ZnS. 52 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a quantidade de sulfureto é 0,01 a 0,20 equivalentes.
Numa concretização, o intervalo é 0,05 a 0,15 equivalentes.
Numa concretização, a quantidade é cerca de 0,1 equivalentes.
Numa concretização, a concentração (inicial) de sal 7 ou 8 é 0,005 a 0,25 M.
Numa concretização, o intervalo é 0,02 a 0,30 M.
Numa concretização, o intervalo é 0,05 a 0,20 M.
Numa concretização, a concentração (inicial) é cerca de 0,10 M.
Numa concretização, o tratamento é tratamento com um sulfureto e um cloreto.
Numa concretização, o cloreto é ou compreende NaCl.
Numa concretização, o cloreto é NaCl.
Numa concretização, existe um excesso molar de cloreto.
Numa concretização, a quantidade de cloreto é 5 a 300 equivalentes.
Numa concretização, a quantidade de cloreto é 5 a 40 equivalentes.
Numa concretização, a quantidade de cloreto é 5 a 30 equivalentes.
Numa concretização, a quantidade de cloreto é cerca de 20 equivalentes.
Numa concretização, a quantidade de cloreto é cerca de 200 equivalentes. 53 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο tratamento é realizado a uma temperatura de 2 a 20°C.
Numa concretização, o intervalo de temperatura é 2 a 15 °C.
Numa concretização, o intervalo de temperatura é 5 a 15 °C.
Numa concretização, a temperatura é cerca de 10°C (e.g., 10 ± 2°C) .
Numa aquoso. Numa condições Numa 9 a 12. concretização, o tratamento é realizado num meio concretização, o tratamento é realizado sob básicas. concretização, o tratamento é realizado a um pH de
Numa concretização, o tratamento é realizado a um pH de 10 a 11.
Numa concretização, o tratamento é realizado a um pH de cerca de 10,5.
Numa concretização, o tratamento é realizado tal que o pH da mistura reaccional atinge pelo menos 9 a 12.
Numa concretização, o tratamento é realizado tal que o pH da mistura reaccional atinge pelo menos 10 a 11.
Numa concretização, o tratamento é realizado tal que o pH da mistura reaccional atinge pelo menos cerca de 10,5.
Numa concretização, o tratamento é realizado a uma temperatura de cerca de 10°C (e.g., 10 ± 2°C) e a um pH de cerca de 10,5, ou é realizado tal que o pH da mistura reaccional atinge pelo menos cerca de 10,5. 54 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção.
Por exemplo, numa concretização, o produto de MTC em bruto é completamente dissolvido em água a uma concentração de cerca de 0,1 M a uma temperatura de cerca de 65°C. A solução é arrefecida. A solução arrefecida é opcionalmente filtrada. A solução é tratada com cerca de 0,1 equivalentes de sulfureto de sódio aquoso, ou uma quantidade suficiente para conseguir um pH de cerca de 10,5 (e.g., 10,5 ± 0,5) .
Agita-se a mistura resultante (e.g., durante cerca de 10 minutos), filtra-se e recolhe-se o filtrado. Numa concretização, adiciona-se ao filtrado um grande excesso de cloreto de sódio (e.g., cerca de 23 equivalentes) com agitação, e recolhe-se o precipitado resultante. Alternativamente, noutra concretização ajusta-se o pH da solução fria (e.g., cerca de 20°C) a cerca de pH 1 utilizando HC1, e recolhe-se o precipitado resultante.
Numa concretização, após tratamento com sulfureto (e.g., e antes do tratamento com cloreto), o produto (e.g., em solução) é adicionalmente lavado com um solvente orgânico.
Numa concretização, o solvente orgânico é seleccionado entre diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, acetato de etilo, dietiléter, clorobenzeno, éter de petróleo (e.g., 40:60), benzeno, tolueno e acetato de metilo. Numa concretização, o solvente orgânico é diclorometano.
Numa concretização, e.g., após lavagem com um solvente orgânico, o pH da solução do produto lavado é ajustado a de cerca de 4,5 a cerca de 5,5, ou cerca de 5,0. Numa concretização, a solução é (e.g., é adicionalmente) aquecida/arrefecida a aproximadamente 20°C e depois submetida a recristalização ácida a frio (e.g., pH ajustado a cerca de 1 utilizando HC1, e recolhe-se o precipitado resultante). Numa concretização alternativa, a solução é (e.g., é adicionalmente) aquecida a aproximadamente 65 °C e submetida a precipitação com sal a quente.
Por exemplo, numa concretização, produto de MTC em bruto é completamente dissolvido em água a uma concentração de 55 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ cerca de 0,06 Μ a uma temperatura de cerca de 6 0°C. A solução é arrefecida. A solução arrefecida é opcionalmente filtrada. A solução é tratada com cerca de 0,07 equivalentes de sulfureto de sódio aquoso. Agita-se a mistura resultante (e.g., durante cerca de 15 minutos), filtra-se e recolhe-se o filtrado. O filtrado é lavado com diclorometano (e.g., várias vezes). Numa concretização, aquece-se o filtrado lavado a cerca de 60°C, e adiciona-se ao filtrado (quente) um grande excesso de cloreto de sódio (e.g., cerca de 260 equivalentes) com agitação. Deixa-se a solução quente arrefecer muito lentamente, e recolhe-se o precipitado (altamente cristalino) (e.g., "precipitação com sal a quente"). Alternativamente, noutra concretização o pH do filtrado lavado frio (e.g., cerca de 20°C) é ajustado a cerca de pH 1 utilizando HC1, e recolhe-se o precipitado resultante.
Tratamento de dimetilditiocarbamato (DT)
Neste passo, um sal de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 7, ou um sal de cloreto de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8, é tratado com um dimetilditiocarbamato.
Numa concretização, o sal, 7, é tratado com um dimetilditiocarbamato.
Numa concretização, o sal de cloreto, 8, é tratado com um dimetilditiocarbamato. O dimetilditiocarbamato é ou compreende (CH3)2NCS2“.
Numa concretização, o dimetilditiocarbamato é ou compreende (CH3) 2NCS2Na.
Numa concretização, o dimetilditiocarbamato é (CH3) 2NCS2Na.
Numa concretização, a quantidade de dimetilditiocarbamato é 0,01 a 0,20 equivalentes. 56 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο intervalo é 0,05 a 0,15 equivalentes.
Numa concretização, a quantidade é cerca de 0,1 equivalentes.
Numa concretização, a concentração (inicial) de sal 7 ou 8 é 0,005 a 0,25 M.
Numa concretização, o intervalo é 0,02 a 0,30 M.
Numa concretização, o intervalo é 0,05 a 0,20 M.
Numa concretização, a concentração (inicial) é cerca de 0,10 M.
Numa concretização, o tratamento é tratamento com um dimetilditiocarbamato e um cloreto.
Numa concretização, o cloreto é ou compreende NaCl.
Numa concretização, o cloreto é NaCl.
Numa concretização, existe um excesso molar de cloreto.
Numa concretização, a quantidade de cloreto é 5 a 40 equivalentes.
Numa concretização, a quantidade de cloreto é 5 a 30 equivalentes.
Numa concretização, a quantidade de cloreto é cerca de 20 equivalentes.
Numa concretização, o tratamento é realizado num meio aquoso.
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção.
Por exemplo, numa concretização, o produto de MTC em bruto é completamente dissolvido em água a uma concentração 57 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ de cerca de 0,1 M a uma temperatura de cerca de 65°C. A solução é arrefecida. A solução arrefecida é opcionalmente filtrada. A solução é tratada com cerca de 0,1 equivalentes de ácido dimetilditiocarbâmico aquoso, sal de sódio. Agita-se a mistura resultante (e.g., durante cerca de 10 minutos), filtra-se e recolhe-se o filtrado. Adiciona-se ao filtrado um grande excesso de cloreto de sódio (e.g., cerca de 23 equivalentes) com agitação, e recolhe-se o precipitado resultante.
Numa concretização, após tratamento com dimetilditiocarbamato (e.g., e antes do tratamento com cloreto), o produto (e.g., em solução) é adicionalmente lavado com um solvente orgânico, como descrito acima para o tratamento de sulfureto.
Numa concretização, e.g., após lavagem com um solvente orgânico, o pH da solução do produto lavado é ajustado a de cerca de 4,5 a cerca de 5,5, ou cerca de 5,0, como descrito acima para o tratamento de sulfureto.
Tratamento de carbonato (CT)
Neste passo, um sal de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 7, ou um sal de cloreto de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8, é tratado com um carbonato.
Numa concretização, o sal, 7, é tratado com um carbonato.
Numa concretização, o sal de cloreto, 8, é tratado com um carbonato. O carbonato é ou compreende C032~.
Numa concretização, o carbonato é ou compreende carbonato de metal alcalino. o carbonato é ou compreende
Numa concretização, carbonato de sódio. 58 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 58 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ Numa concretização, ο Numa concretização, a 0,01 a 0,20 equivalentes. Numa concretização, equivalentes. Numa concretização, equivalentes. Numa concretização, a 8 é 0,005 a 0,25 M. Numa concretização, o Numa concretização, o Numa concretização, a 0,10 M. carbonato é carbonato de sódio, quantidade de carbonato de sódio é o intervalo é 0,05 a 0,15 a quantidade é cerca de 0,1 concentração (inicial) de sal 7 ou intervalo é 0,02 a 0,30 M. intervalo é 0,05 a 0,20 M. concentração (inicial) é cerca de
Numa concretização, carbonato e um cloreto. Numa concretização, Numa concretização, Numa concretização, Numa concretização, equivalentes. Numa concretização, equivalentes. Numa concretização, 20 equivalentes. Numa concretização, aquoso. o tratamento é tratamento com um o cloreto é ou compreende NaCl. o cloreto é NaCl. existe um excesso molar de cloreto, a quantidade de cloreto é 5 a 40 a quantidade de cloreto é 5 a 30 a quantidade de cloreto é cerca de o tratamento é realizado num meio 59 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção.
Por exemplo, numa concretização, o produto de MTC em bruto é completamente dissolvido em água a uma concentração de cerca de 0,1 M a uma temperatura de cerca de 65 °C. A solução é arrefecida. A solução arrefecida é opcionalmente filtrada. A solução é tratada com cerca de 0,1 equivalentes de carbonato de sódio aquoso. Agita-se a mistura resultante (e.g., durante cerca de 10 minutos), filtra-se e recolhe-se o filtrado. Adiciona-se ao filtrado um grande excesso de cloreto de sódio (e.g., cerca de 23 equivalentes) com agitação, e recolhe-se o precipitado resultante.
Numa concretização, após tratamento com carbonato (e.g., e antes do tratamento com cloreto), o produto (e.g., em solução) é adicionalmente lavado com um solvente orgânico, como descrito acima para o tratamento de sulfureto.
Numa concretização, e.g., após lavagem com um solvente orgânico, o pH da solução do produto lavado é ajustado a de cerca de 4,5 a cerca de 5,5, ou cerca de 5,0, como descrito acima para o tratamento de sulfureto.
Tratamento de ácido de etilenodiaminotetra-acético (EDTAT)
Neste passo, um sal de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 7, ou um sal de cloreto de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8, é tratado com ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA) ou um sal de EDTA.
Numa concretização, o sal, 7, é tratado com EDTA ou um sal de EDTA.
Numa concretização, o sal de cloreto, 8, é tratado com EDTA ou um sal de EDTA.
Numa concretização, o sal de EDTA é ou compreende sal de metal alcalino de EDTA. 60 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο sal de EDTA é ou compreende sal dissódico de EDTA.
Numa concretização, o sal de EDTA é sal dissódico de EDTA.
Numa concretização, a quantidade de EDTA é 0,01 a 0,20 equivalentes.
Numa concretização, o intervalo é 0,05 a 0,15 equivalentes.
Numa concretização, a quantidade é cerca de 0,1 equivalentes.
Numa concretização, a concentração (inicial) de sal 7 ou 8 é 0,005 a 0,25 M.
Numa concretização, o intervalo é 0,02 a 0,30 M.
Numa concretização, o intervalo é 0,05 a 0,20 M.
Numa concretização, a concentração (inicial) é cerca de 0,10 M.
Numa concretização, o tratamento é tratamento com EDTA ou um sal de EDTA e um cloreto. Numa concretização, o cloreto é ou compreende NaCl.
Numa concretização, o cloreto é NaCl.
Numa concretização, existe um excesso molar de cloreto.
Numa concretização, a quantidade de cloreto é 5 a 40 equivalentes.
Numa concretização, a quantidade de cloreto é 5 a 30 equivalentes.
Numa concretização, a quantidade de cloreto é cerca de 10 equivalentes. 61 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο tratamento é realizado num meio aquoso.
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção.
Por exemplo, numa concretização, o produto de MTC em bruto é completamente dissolvido em água a uma concentração de cerca de 0,1 M a uma temperatura de cerca de 65°C. A solução é arrefecida à temperatura ambiente, e depois a solução é tratada com cerca de 0,1 equivalentes de sal dissódico de EDTA aquoso. Agita-se a mistura resultante (e.g., durante cerca de 1 hora), filtra-se e recolhe-se o filtrado. Adiciona-se ao filtrado um grande excesso de cloreto de sódio (e.g., cerca de 10 equivalentes) com agitação, e recolhe-se o precipitado resultante.
Numa concretização, após tratamento com EDTA (e.g., e antes do tratamento com cloreto), o produto (e.g., em solução) é adicionalmente lavado com um solvente orgânico, como descrito acima para o tratamento de sulfureto.
Numa concretização, e.g., após lavagem com um solvente orgânico, o pH da solução do produto lavado é ajustado a de cerca de 4,5 a cerca de 5,5, ou cerca de 5,0, como descrito acima para o tratamento de sulfureto.
Extracção orgânica (OE)
Neste passo, um sal de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 7, ou um sal de cloreto de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8, em solução ou suspensão aquosa, é tratado com (e.g., lavado com) um solvente orgânico.
Numa concretização, o sal, 7, em solução ou suspensão aquosa, é tratado com (e.g., lavado com) um solvente orgânico.
Numa concretização, o sal de cloreto, 8, em solução ou suspensão aquosa, é tratado com (e.g., lavado com) um solvente orgânico. 62 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο solvente orgânico é diclorometano (CH2C12, DCM) . 0 DCM é um produto químico de "classe 2", com uma exposição diária permitida (PDE) de 6 mg/dia.
Numa concretização, a razão em volume de solução aquosa ou suspensão de sal, 7 ou 8, para solvente orgânico (e.g., DCM) é 0,1 a 10.
Numa concretização, a razão é 0,5 a 5.
Numa concretização, a razão é 0,5 a 2.
Numa concretização, o tratamento (e.g., lavagem) é realizado iterativamente utilizando uma pluralidade de alíquotas do solvente orgânico (e.g., DCM).
Por exemplo, numa concretização, 250 mL de solução aquosa do sal, 7 ou 8, são lavados com 50 mL de DCM, cinco vezes, para um volume total de 250 mL de DCM, e uma razão em volume de 1.
Numa concretização, a solução ou suspensão aquosa de sal, 7 ou 8, tem um pH de 8 a 12. Numa concretização, o intervalo de pH é 9 a 12.
Numa concretização, o intervalo de pH é 9 a 11.
Numa concretização, o pH é cerca de 10,8.
Numa concretização, o tratamento (e.g., lavagem) é realizado a uma temperatura de 2 a 20°C.
Numa concretização, o intervalo de temperatura é 2 a 15 °C.
Numa concretização, a temperatura é cerca de 10°C. O tratamento (e.g., lavagem) pode ser realizado, por exemplo, utilizando um vaso reaccional equipado com um agitador mecânico suspenso ligado a um eixo com uma pá bem 63 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ como com uma torneira de escoamento no fundo do balão. Coloca-se a solução ou suspensão aquosa de sal, 7 ou 8, no vaso, e adiciona-se uma alíquota de solvente orgânico (e.g., DCM) e agita-se a mistura heterogénea durante um período adequado. Deixam-se as fases separar, e rejeita-se a fase inferior (solvente orgânico) através da torneira de escoamento. Adiciona-se outra alíquota de solvente orgânico (e.g., DCM) e repete-se o processo, e.g., várias vezes. A extracção orgânica (OE) é particularmente eficaz em reduzir grandemente os níveis de impurezas orgânicas do produto sólido (e.g., cristalino) finalmente obtido.
Numa concretização, um ou mais passos de tratamento adicionais seleccionados entre ST, DT, CT e EDTAT são realizados em primeiro lugar, seguidos da extracção orgânica (OE) .
Recristalização (RX)
Neste passo, recristaliza-se um sal de 3,7-bis(amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin- 5-io, 7, ou um sal de cloreto de 3, 7-bis (amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin- 5-io, 8.
Numa concretização, recristaliza-se o sal, 7.
Numa concretização, recristaliza-se o sal de cloreto, 8. 0 passo de recristalização melhora adicionalmente a pureza e proporciona também um produto com um tamanho de partícula adequado, e.g., um tamanho de partícula adequado para utilização em formulação farmacêutica subsequente.
Para que não restem dúvidas, é de notar que "cristalização" e "recristalização" são aqui utilizados intermutavelmente para significar a formação de um precipitado sólido (e.g., cristais) a partir de uma solução ou suspensão, e que "re-" no termo "recristalização" não requer que o produto recentemente cristalizado estivesse anteriormente numa forma sólida ou cristalina. 64 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Recristalização ácida a frio (RX-CAR):
Numa concretização, a recristalização é recristalização a partir de água (e.g., a partir de uma solução aquosa ou suspensão aquosa) a uma temperatura relativamente fria por ajustamento do pH a um pH relativamente baixo (e.g., "cristalização ácida a frio").
Numa concretização, o pH é ajustado utilizando HC1. Numa a 40°C. concretização, a temperatura relativamente fria é 2 Numa a 30°C. concretização, a temperatura relativamente fria é 2 Numa a 30°C. concretização, a temperatura relativamente fria é 5 Numa 10 a 30 °C, concretização, a temperatura relativamente fria é Numa 15 a 30 °C, concretização, a temperatura relativamente fria é Numa 20 a 30 °C, concretização, a temperatura relativamente fria é
Numa concretização, a temperatura relativamente fria é cerca de 25°C.
Numa concretização, o pH relativamente baixo é -1 a 3. Numa concretização, o pH relativamente baixo é 0 a 3. Numa concretização, o pH relativamente baixo é 0 a 2. Numa concretização, o pH relativamente baixo é cerca de
Numa concretização, o pH é ajustado ao pH relativamente baixo lentamente. 65 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 65 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ Numa concretização, o PH é ajustado durante um período de 5 a 120 minutos. Numa concretização, o PH é ajustado durante um período de 5 a 60 minutos. Numa concretização, o PH é ajustado durante um período de 5 a 30 minutos. Numa concretização, o PH é ajustado durante um período de cerca < de 10 minutos. A recristalização ácida a frio (RX-CAR) é particularmente eficaz em reduzir grandemente o teor em metal do produto sólido (e.g., cristalino) resultante. Precipitação com sal a quente (RX-HSO):
Numa concretização, a recristalização é recristalização a partir de água (e.g., a partir de uma solução aquosa ou suspensão aquosa) a uma temperatura inicial elevada, na presença de um cloreto, tal como cloreto de sódio (e.g., "precipitação com sal a quente"). concretização, a 0,05 M. concretização, concretização, concretização,
Numa 8 é 0,002 Numa Numa Numa a concentração (inicial) de sal 7 ou o intervalo é 0,005 a 0,04 M. o intervalo é 0,01 a 0,04 M. a concentração (inicial) é cerca de 0,03 M.
Numa concretização, a temperatura inicial elevada é 30 a 90 °C.
Numa concretização, o intervalo é 40 a 80°C.
Numa concretização, o intervalo é 50 a 80°C. 66 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a temperatura inicial elevada é cerca de 65°C.
Numa concretização, a concentração (inicial) de cloreto (de sódio) é 0,1 a 3,0 M.
Numa concretização, o intervalo é 0,5 a 2,5 M.
Numa concretização, o intervalo é 1,0 a 2,2 M.
Numa concretização, a concentração (inicial) é cerca de 2, 0 M.
Numa concretização, existe um grande excesso molar de cloreto (de sódio).
Numa concretização, a razão molar de cloreto (de sódio) para sal, 7 ou 8, é 5 a 100.
Numa concretização, a razão molar é 20 a 80.
Numa concretização, a razão molar é 50 a 80.
Numa concretização, a razão molar é cerca de 65.
Numa concretização, a recristalização inclui secagem subsequente do precipitado recristalizado (altamente cristalino), por exemplo, numa estufa a uma temperatura adequada (e.g., 50 a 120°C) durante um tempo adequado (e.g., 1 a 24 horas).
Por exemplo, numa concretização, o produto de MTC em bruto ou o produto de MTC em bruto tratado é dissolvido em H2O a uma concentração de cerca de 0,03 M, e a aproximadamente 65°C. Opcionalmente, a solução é filtrada. Adiciona-se cloreto de sódio. Deixa-se a mistura arrefecer, por exemplo, até aproximadamente à temperatura ambiente, lentamente, por exemplo, durante 1 a 10 horas. Recolhe-se o precipitado resultante (altamente cristalino), e opcionalmente seca-se, por exemplo, numa estufa (e.g., a cerca de 75°C) durante um tempo apropriado (e.g., cerca de 16 horas). 67 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Trituração (RX-TRIT) :
Numa concretização, a recristalização é recristalização a partir de água (e.g., a partir de uma solução aquosa ou suspensão aquosa) a uma temperatura inicial elevada, na presença de tetra-hidrofurano (THF) (e.g., trituração). concretização, a 0,20 M. concretização, concretização, concretização,
Numa 8 é 0,002 Numa Numa Numa a concentração (inicial) de sal 7 ou o intervalo é 0,01 a 0,20 M. o intervalo é 0,05 a 0,15 M. a concentração (inicial) é cerca de 0,13 M.
Numa concretização, a temperatura inicial elevada é 30 a 90 °C.
Numa concretização, o intervalo é 40 a 80°C.
Numa concretização, o intervalo é 50 a 80°C.
Numa concretização, a temperatura inicial elevada é cerca de 65°C.
Numa concretização, a razao de água para THF é 20:1 a 2:1, em volume.
Numa concretização, o intervalo é 10:1 a 2:1.
Numa concretização, o intervalo é 7:1 a 3:1.
Numa concretização, a razão é cerca de 5:1.
Numa concretização, a recristalização inclui secagem subsequente do precipitado recristalizado (altamente cristalino), por exemplo, numa estufa a uma temperatura adequada (e.g., 50 a 120°C) durante um tempo adequado (e.g., 1 a 24 horas). 68 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Por exemplo, numa concretização, o produto de MTC em bruto ou o produto de MTC em bruto tratado é dissolvido em água a uma concentração de cerca de 0,13 M, e a aproximadamente 65°C. Opcionalmente, a solução é filtrada. Deixa-se a mistura arrefecer lentamente, e adiciona-se THF quando a temperatura atinge cerca de 25°C, para uma razão em volume de água:THF de cerca de 5:1. Deixa-se a mistura arrefecer outra vez, por exemplo, até cerca de 5°C, lentamente, por exemplo, durante 1 a 10 horas. Recolhe-se o precipitado resultante (altamente cristalino), e opcionalmente seca-se, por exemplo, numa estufa (e.g., a cerca de 100°C) durante um tempo apropriado (e.g., cerca de 2 horas).
Método de sintese B
Uma diferença importante entre os métodos conhecidos e o Método B é a utilização de sulfureto de sódio (Na2S) em vez de outros sulfuretos, tais como sulfureto de hidrogénio (H2S), no passo de fusão de anel (RF-2) . Ver, por exemplo, Michaelis et al., 1940. No entanto, o sulfureto de hidrogénio é extremamente perigoso e não só é dificil mas também é dispendioso de utilizar num processo industrial. Por utilização de sulfureto de sódio, estas desvantagens são ultrapassadas. Para além disso, o sulfureto de sódio é um sólido, é mais fácil de manusear, e pode ser pesado mais facilmente e com mais exactidão; isto permite um melhor controlo da reacção.
Numa concretização, o método compreende o passo de: fusão de anel (RF-2).
Numa concretização, o método compreende adicionalmente o passo subsequente de: formação de sal de cloreto (CSF-2).
Numa concretização, o método compreende adicionalmente o passo inicial de: redução de nitrosilo (NR-2). 69 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο método compreende adicionalmente os passos iniciais de: nitrosilação (NOS-2); redução de nitrosilo (NR-2).
Numa concretização, o método compreende adicionalmente os passos iniciais de: N,N-dissubstituição (NNDS-2); nitrosilação (NOS-2); redução de nitrosilo (NR-2).
Assim, numa concretização, o método compreende os passos de, por esta ordem: N,N-dissubstituição (NNDS-2); nitrosilação (NOS-2); redução de nitrosilo (NR-2); fusão de anel (RF-2); formação de sal de cloreto (CSF-2).
Este método está particularmente bem adaptado para a sintese de compostos de diaminofenotiazinio onde R1 e R9 são outros que não -H, tal como, por exemplo, no cloreto de 1,9-dietilmetiltioninio (DEMTC). N,N-Dissubstituição (NNDS-2)
Neste passo, uma 3-opcionalmente substituida-anilina, 9, é Ν,Ν-dissubstituída utilizando um halogeneto de alquilo, um halogeneto de alcenilo ou um halogeneto de haloalquilo, para dar uma N,N-dissubstituída-3-opcionalmente substituida-anilina, 10, como ilustrado no esquema seguinte:
9 10
Numa concretização, uma 3-etil-anilina, 9', é N,N-dimetilada utilizando um halogeneto de metilo, para dar uma N,N-dimetil-3-etil-anilina, 10', como ilustrado no esquema seguinte: 70 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a reacçao utiliza um halogeneto de alquilo.
Numa concretização, a reacção utiliza um halogeneto de alcenilo.
Numa concretização, a reacçao utiliza um halogeneto de haloalquilo.
Numa concretização, o halogeneto é um cloreto, brometo ou iodeto.
Numa concretização, o halogeneto é um brometo ou iodeto.
Numa concretização, o halogeneto é um iodeto.
Numa concretização, a reacção utiliza iodeto de metilo.
Numa concretização, a razão molar de halogeneto de alquilo, halogeneto de alcenilo ou halogeneto de haloalquilo, para anilina, 9, é 2,0 a 4,0. Numa concretização, a razão molar é 2,5 a 3,5.
Numa concretização, a reacção é realizada sob condições básicas.
Numa concretização, a reacção é realizada a um pH de 8 ou mais.
Numa concretização, a reacção é realizada a um pH de 8 a 14.
Numa concretização, a reacção é realizada a um pH de 8 a 12 . 71 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a reacção é realizada a um pH de 8 a 10 .
Numa concretização, as condições básicas sao obtidas utilizando carbonato de sódio.
Numa concretização, a razão molar de halogeneto de alquilo, halogeneto de alcenilo ou halogeneto de haloalquilo para base (e.g., carbonato de sódio) é cerca de 2,0.
Numa concretização, a temperatura de reacção é 25 a 65 °C.
Numa concretização, a temperatura de reacção é 35 a 55 °C.
Numa concretização, a temperatura de reacção é cerca de 45 °C.
Numa concretização, o tempo de reacção é 1 a 24 horas. Numa concretização, o tempo de reacção é 2 a 18 horas.
Numa concretização, o tempo de reacção é cerca de 10 horas.
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção.
Numa concretização, a reacção é terminada pela adição de água.
Nitrosilação (NOS-2)
Neste passo, uma N,N-dissubstituída-3-opcionalmente substituida-anilina, 10, é 4-nitrosilada para dar a N,N-dissubstituída-3-opcionalmente substituída-4-nitrosil-anilina correspondente, 11, como ilustrado no esquema seguinte: 72 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, uma N,N-dimetil-3-etil-anilina, 10', é 4-nitrosilada para formar a N,N-dimeti1-3-etil-4-nitrosil-anilina correspondente, 11', como ilustrado no esquema seguinte:
Numa concretização, a nitrosilação é realizada utilizando um nitrito.
Numa concretização, o nitrito é ou compreende N02 .
Numa concretização, o nitrito é ou compreende nitrito de metal alcalino.
Numa concretização, o nitrito é ou compreende nitrito de sódio ou nitrito de potássio.
Numa concretização, o nitrito é ou compreende nitrito de sódio.
Numa concretização, o nitrito é nitrito de sódio.
Numa concretização, a razão molar de nitrito para anilina, 9, é 0,8 a 1,5.
Numa concretização, a razão molar é O \—1 a 1,5. Numa concretização, a razão molar é 0 1 1 a 1,3. Numa concretização, a razão molar é 0 1 1 a 1,1. 73 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 73 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ Numa concretização, Numa concretização, Numa concretização, ácidas. Numa concretização, ou menos. Numa concretização, -1. a razão molar é 1,1 a 1,5. a razão molar é 1,1 a 1,3. a reacção é realizada sob condições a reacção é realizada a um pH de 1 a reacção é realizada a um pH de 1 a
Numa concretização, 0 . a reacção é realizada a um pH de 1 a
Numa concretização, utilizando um ácido forte. Numa concretização, utilizando HC1 (que possui Numa concretização, a anilina, 9, é 1 a 4. Numa concretização, o Numa concretização, o Numa concretização, a Numa concretização, o Numa concretização, o Numa concretização, a Numa concretização, aquoso. Numa concretização, a as condiçoes ácidas são obtidas as condições ácidas são obtidas um protão ácido forte). razão molar de protões ácidos para intervalo é 2 a 4. intervalo é 3 a 4. razão é cerca de 3,2. intervalo é 2 a 3. intervalo é 2,25 a 2,75. razão é cerca de 2,5. a reacção é realizada num meio temperatura de reacção é 2 a 25°C. 74 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 15°C. Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 10°C. Numa concretização, a temperatura de reacção é cerca de 5 °C .
Numa minutos. concretização, o tempo de reacção é 10 a 240 Numa minutos. concretização, o tempo de reacção é 30 a 120 Numa minutos. concretização, o tempo de reacçao é cerca de 6 0 Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante ο passo de reacção. Redução de nitrosilo (NR-2)
Neste passo, uma N,N-dissubstituída-3-opcionalmente substituída-4-nitrosil-anilina, 11, é reduzida para dar um N,N-dissubstituído-1,4-diamino-5-opcionalmente substituído-benzeno, 12, como ilustrado no esquema seguinte:
12
Numa concretização, uma N,N-dimetil-3-etil-4-nitrosil-anilina, 11', é reduzida para dar um N,N-dimetil-1,4-diamino-3-etil-benzeno, 12', como ilustrado no esquema seguinte: 75 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a redução é por reacção com um agente redutor.
Numa concretização, o agente redutor é ou compreende
Fe (0) .
Numa concretização, o agente redutor é ou compreende ferro metálico.
Numa concretização, o agente redutor é ferro metálico. O ferro metálico pode ser obtido comercialmente, por exemplo, como limalha.
Numa 1, 0 concretização, a 4, 0 . a razao molar de Fe(0) para anilina, Numa concretização, a razão molar é 1,5 a 4,0. Numa concretização, a razão molar é 1,5 a 3,0. Numa concretização, a razão molar é 1,5 a 2,5. Numa concretização, a reacção é realizada sob condições ácidas.
Numa concretização, a reacção é realizada a um pH de 1 ou menos.
Numa concretização, a reacção é realizada a um pH de 1 a -1.
Numa concretização, a reacção é realizada a um pH de 1 a 0 .
Numa concretização, as condições ácidas são obtidas utilizando um ácido forte. 76 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, as condiçoes ácidas são obtidas utilizando HC1 (que possui um protão ácido forte).
Numa concretização, a razão molar de protões ácidos para anilina, 9, é 1 a 4.
Numa concretização, o intervalo é 2 a 4. Numa concretização, o intervalo é 3 a 4.
Numa concretização, a razao é cerca de 3,2. Numa concretização, o intervalo é 2 a 3.
Numa concretização, o intervalo é 2,25 a 2,75. Numa concretização, a razão é cerca de 2,5.
Numa concretização, a reacçao é realizada num meio aquoso.
Numa concretização, a reacção é realizada a uma temperatura de 2 a 35°C.
Numa concretização, a reacção é realizada a uma temperatura de 10 a 30°C.
Numa concretização, a reacção é realizada durante um tempo de 10 minutos a 12 horas.
Numa concretização, a reacçao é realizada durante um tempo de 30 minutos a 6 horas.
Numa concretização, a reacção é realizada durante um tempo de cerca de 3 horas.
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção. 77 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Fusão de anel (RF-2)
Neste passo, duas moléculas de N,N-dissubstituído-1,4-diamino-5-opcionalmente substituído-benzeno, 12, são fundidas na presença de sulfureto de metal alcalino e ferro (III), a um pH de 0,6 a 2,6, para dar um sal de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 13, como ilustrado no esquema seguinte:
Numa concretização, duas moléculas de N,N-dimetil-1,4-diamino-5-etil-benzeno, 12', são fundidas na presença de sulfureto de metal alcalino e ferro (III) a um pH de 0,6 a 2,6, para dar um sal de 3,7-bis(dimetilamino)-1,9-(dietil)-fenotiazin-5-io, 13', como ilustrado no esquema seguinte:
Numa concretização, o sulfureto de metal alcalino é ou compreende sulfureto de sódio ou sulfureto de potássio.
Numa concretização, o sulfureto de metal alcalino é ou compreende sulfureto de sódio.
Numa concretização, o sulfureto de metal alcalino é sulfureto de sódio. Numa concretização, o ferro (III) é ou compreende halogeneto de ferro (III) . Numa concretização, o ferro (III) é ou compreende cloreto de ferro (III). 78 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο ferro (III) é cloreto de ferro (III) ou um seu hidrato. 0 cloreto de ferro (III) pode ser obtido comercialmente, por exemplo, como o sal anidro ou como o hexa-hidrato.
Numa ácidas. concretização, a reacção é realizada sob condições Numa a 2,4. concretização, a reacção é realizada a um pH de 0,8 Numa concretização, o intervalo é 1,0 a 2,2. Numa concretização, o intervalo é 1,2 a 2,0. Numa concretização, o intervalo é 1,4 a 1,8. Numa concretização, o pH é cerca de 1,6. Numa concretização, a razão molar de sulfureto para anilina, 12, é 0,5 a 2,0.
Numa concretização, a razão molar é 0,8 a 1,5. Numa concretização, a razão molar é cerca de 1,0. Numa concretização, a razão molar de Fe(III) para anilina, 12, é 2,0 a 6,0.
Numa concretização, a razão molar é 2,6 a 4,0. Numa concretização, a razão molar é cerca de 3,0. Numa aquoso. concretização, a reacção é realizada num meio Numa concretização, o reagente de Fe(III) é adicionado numa pluralidade de porções aproximadamente iguais.
Numa concretização, o reagente de Fe(III) é adicionado em duas porções aproximadamente iguais. 79 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ajusta-se o pH ao valor desejado (e.g., pela adição de ácido forte ou base forte), adiciona-se o sulfureto de metal alcalino, e adiciona-se metade do reagente de Fe (III) . A mistura é depois arejada (por exemplo, durante 1 hora), e depois adiciona-se o restante do reagente de Fe(III).
Numa concretização, a reacçao é realizada a uma temperatura de 2 a 35°C.
Numa concretização, a reacção é realizada a uma temperatura de 10 a 30°C.
Numa concretização, a reacção é realizada durante um tempo de 10 minutos a 12 horas.
Numa concretização, a reacçao é realizada durante um tempo de 30 minutos a 6 horas.
Numa concretização, a reacçao é realizada durante um tempo de cerca de 3 horas.
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção.
Numa concretização, após reacção, filtra-se a mistura reaccional e recolhe-se o filtrado.
Numa concretização, a filtração é realizada a uma temperatura próxima da temperatura de reacção, para dar um filtrado "quente".
Numa concretização, a mistura reaccional é primeiro arrefecida, e a filtração é realizada aproximadamente à temperatura ambiente, para dar um filtrado "frio".
Formação de sal de cloreto (CSF-2)
Neste passo, um sal de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 13, é feito reagir com cloreto para dar um sal de cloreto de 3,7- 80 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ bis(amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 14, como ilustrado no esquema seguinte: 80 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, um sal de 3,7-bis(dimetilamino)-fenotiazin-5-io, 13', é feito reagir com cloreto, para dar um sal de cloreto de 3,7-bis(dimetilamino)-fenotiazin-5-io, 14' (i.e., - DEMTC), como ilustrado no esquema seguinte:
Tratamento com ácido clorídrico como fonte de cloreto:
Numa concretização, Numa concretização relativamente baixo. Numa concretização, Numa concretização, Numa concretização, Numa concretização, o cloreto é ácido clorídrico.
a reacção é realizada a um pH o pH relativamente baixo é -1 a 3. o pH relativamente baixo é 0 a 3. o pH relativamente baixo é 0 a 2. o pH relativamente baixo é cerca de 1.
Numa concretização, o pH é ajustado ao pH relativamente baixo lentamente. o pH é ajustado durante um período
Numa concretização, de 5 a 120 minutos. 81 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο ρΗ é ajustado durante um período de 5 a 60 minutos.
Numa concretização, o pH é ajustado durante um período de 5 a 30 minutos.
Numa concretização, o pH é ajustado durante um período de cerca de 10 minutos.
Numa concretização, a reacção é realizada a uma temperatura relativamente fria.
Numa concretização, a temperatura relativamente fria é 2 a 40°C.
Numa concretização, a temperatura relativamente fria é 2 a 30°C.
Numa concretização, a temperatura relativamente fria é 5 a 30°C.
Numa concretização, 10 a 30 °C. Numa concretização, 15 a 30 °C. Numa concretização, 20 a 30 °C. Numa concretização, cerca de 25°C. a temperatura relativamente fria é a temperatura relativamente fria é a temperatura relativamente fria é a temperatura relativamente fria é
Numa concretização, a reacção é realizada até a mistura reaccional (inicialmente, e.g., uma cor azul-escura) se tornar azul-clara a incolor.
Numa concretização, a durante o passo de reacção. mistura reaccional é agitada 82 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Tratamento com um sal de cloreto como uma fonte de cloreto:
Numa concretização, o cloreto é sal de cloreto. Numa alcalino. concretização, o cloreto é cloreto de metal Numa concretização, o cloreto é cloreto de sódio. Numa concretização, existe um grande excesso molar de cloreto (de sódio).
Numa 13, é 5 a concretização, a razão molar de cloreto para sal, 100 . Numa concretização, a razão molar é 10 a 80. Numa concretização, a razão molar é 10 a 50. Numa concretização, a razão molar é cerca de 20. Numa aquoso. concretização, a reacção é realizada num meio Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 30°C. Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 20°C. Numa 5 °C. concretização, a temperatura de reacção é cerca de Numa concretização, o tempo de reacção é 5 a 30 minutos. Numa concretização, a reacção é realizada até a mistura reaccional mudar de cor, e.g., torna-se vermelha/púrpura à medida que o produto precipita.
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção.
Se desejado, podem-se realizar adicionalmente um ou mais dos passos de tratamento (ST, DT, CT, EDTAT, OE) descritos acima. 83 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Se desejado pode-se realizar adicionalmente, um passo de recristalização (RX), descrito acima.
Método de síntese C
Este método está particularmente bem adaptado para a síntese de compostos de diaminofenotiazínio onde os grupos —N (R3na) (R3nb) e -N (R7NAj (R7nb) são outros que não -N(CH3)2f Por exemplo, onde os grupos -N(R3na) (R3nb) e -N(R™A) (R7NB) são o mesmo e são -N(CH3CH2)2·
Numa concretização, o método compreende os passos de, por esta ordem: formação de ácido tiossulfónico (TSAF-3); acoplamento oxidativo (OC-3); fecho de anel (RC-3).
Numa concretização, o método compreende adicionalmente o passo subsequente de: formação de sal de cloreto (CSF-3).
Assim, numa concretização, o método compreende os passos de, por esta ordem: formação de ácido tiossulfónico (TSAF-3); acoplamento oxidativo (OC-3); fecho de anel (RC-3); formação de sal de cloreto (CSF-3).
Formação de ácido tiossulfónico (TSAF-3)
Neste passo, um N,N-dietil-1,4-diamino-benzeno, 15, é oxidado na presença de um tiossulfato para dar um éster de S-(2-amino-5-dietilamino-fenilo) de ácido tiossulfúrico, 16, como ilustrado no esquema seguinte:
0 tiossulfato é ou compreende S2O32 · 84 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο tiossulfato é ou compreende Na2S203·
Numa concretização, o tiossulfato é Na2S2C>3. 0 Na2S203 pode ser obtido comercialmente, por exemplo, como o sal anidro ou como o penta-hidrato.
Numa concretização, a razão molar de tiossulfato para diamina, 15, é 0,8 a 1,5.
Numa concretização, a razão molar é 1,0 a 1,5.
Numa concretização, a razão molar é 1,1 a 1,5.
Numa concretização, a razão molar é 1,1 a 1,3.
Numa concretização, a oxidação é por reacção com um agente oxidante.
Numa concretização, o agente oxidante é ou compreende
Cr(VI).
Numa concretização, o agente oxidante é ou compreende
Cr2072".
Numa concretização, o agente oxidante é ou compreende
Na2Cr207 .
Numa concretização, o agente oxidante é Na2Cr207.
Numa concretização, a razão molar de Cr(VI) para diamina, 15, é 0,2 a 2,0.
Numa concretização, a razão molar é 0,2 a 1,0.
Numa concretização, a razão molar é 0,2 a 0,8.
Numa concretização, a razão molar é 0,3 a 0,7.
Numa concretização, o agente oxidante compreende adicionalmente AI(III). 85 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο agente oxidante compreende adicionalmente Al2(S04)3.
Numa concretização, a razão molar de AI(III) para diamina, 15, é 0,2 a 2,0.
Numa concretização, a razão molar é 0,2 a 1,0.
Numa concretização, a razão molar é 0,2 a 0,8.
Numa concretização, a razão molar é 0,3 a 0,7.
Numa concretização, o agente oxidante compreende adicionalmente a ácido forte.
Numa concretização, o agente oxidante compreende adicionalmente ácido sulfúrico (H2S04) (que possui dois protões ácidos fortes).
Numa concretização, a razão molar de protões ácidos para diamina, 15, é 1,0 a 4,0.
Numa concretização, o intervalo é 1,5 a 2,5.
Numa concretização, a razão molar é cerca de 2,0.
Numa concretização, a reacção é realizada num meio aquoso.
Numa concretização, a reacção é realizada a uma temperatura de 15 a 50°C.
Numa concretização, a reacção é realizada durante um tempo de 10 minutos a 2 horas.
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção.
Numa concretização, após reacção, filtra-se a mistura reaccional e recolhe-se o filtrado. 86 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a filtração é realizada a uma temperatura próxima da temperatura de reacção.
Numa concretização, a mistura reaccional é primeiro arrefecida, e a filtração é realizada aproximadamente à temperatura ambiente.
Acoplamento oxidativo (OC-3)
Neste passo, um éster de S-(2-amino-5-dietilamino-fenilo) de ácido tiossulfúrico, 16, é acoplado oxidativamente a uma N,N-dietil-anilina, 17, para dar um [4-{2 -(tiossulfato)-4-(dietilamino)-fenil-imino}-ciclo-hexa-2,5-dienilideno]-N,N-dietil-amónio, 18, como ilustrado no esquema seguinte:
Numa concretização, a oxidação é realizada utilizando um agente oxidante.
Numa concretização, o agente oxidante é ou compreende
Cr(VI).
Numa concretização, o agente oxidante é ou compreende
Cr2072".
Numa concretização, o agente oxidante é ou compreende
Na2Cr207 ·
Numa concretização, o agente oxidante é Na2Cr207.
Numa concretização, a razão molar de éster, 16, para anilina, 17, é 0,5 a 1,5.
Numa concretização, o intervalo é 0,8 a 1,2. 87 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a razão molar é cerca de O \—1 Numa concretização r a razão molar de Cr(VI) para .ina, 17, é 1,0 a 4,0 • Numa concretização, 0 intervalo é 1,6 a 3, 0. Numa concretização, o intervalo é 2,0 a 3, 0 . Numa concretização, a razão molar é cerca de 2,2. Numa concretização, a reacção é realizada sob condições ácidas .
Numa concretização, a reacção é realizada a um pH de 1 ou menos.
Numa concretização, a reacção é realizada a um pH de 1 a -1.
Numa concretização, a reacção é realizada a um pH de 1 a 0 .
Numa concretização, as condições ácidas sao obtidas utilizando um ácido forte.
Numa concretização, as condições ácidas são obtidas utilizando HC1 (que possui um protão ácido forte) .
Numa concretização, a razão molar de protões ácidos para anilina, 17, é 1,0 a 4,0.
Numa concretização, o intervalo é 1,5 a 2,5.
Numa concretização, a razão molar é cerca de 2,0.
Numa concretização, a reacção é realizada num meio aquoso.
Numa concretização, a temperatura de reacção é 20 a 95 °C. 88 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a temperatura de reacção é 30 a 80 °C.
Numa concretização, o tempo de reacção é 10 minutos a 12 horas.
Numa concretização, o tempo de reacção é 10 minutos a 4 horas.
Numa concretização, o tempo de reacção é cerca de 30 minutos.
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção.
Fecho de anel (RC-3)
Neste passo, um [4-{2-(tiossulfato)-4-(dietilamino)-fenil-imino}-ciclo-hexa-2,5-dienilideno]-N,N-dietil-amónio, 18, é feito reagir com dióxido de manganês activado (Mn02) para conseguir o fecho de anel para dar um sal de 3, 7-bis(dietilamino)-fenotiazin-5-io, 19, como ilustrado no esquema seguinte:
Numa 18, é 1,0 Numa Numa Numa aquoso. Numa concretização, a razão molar de MnCb para amónio, a 3,0. concretização, a razão molar é 1,5 a 2,5. concretização, a razão molar é cerca de 2,0. concretização, a reacção é realizada num meio concretização, a temperatura de reacçao é 30 a 95 °C. 89 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a temperatura de reacção é 60 a 90 °C.
Numa concretização, a temperatura de reacção é cerca de 85 °C.
Numa concretização, o tempo de reacçao é 10 minutos a 12 horas.
Numa concretização, o tempo de reacção é 10 minutos a 4 horas.
Numa concretização, o tempo de reacção é cerca de 30 minutos.
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção.
Numa concretização, após a reacção estar completa (observa-se uma solução azul com precipitado), adiciona-se ácido forte (e.g., H2SO4 concentrado).
Sem pretender estar limitado por uma qualquer teoria particular, crê-se que o ácido forte dissolve os sais de manganês e óxido de crómio (e outros sais, se presentes).
Numa concretização, após reacção, filtra-se a mistura reaccional e recolhe-se o filtrado.
Numa concretização, a filtração é realizada a uma temperatura próxima da temperatura de reacção, para dar um filtrado "quente".
Numa concretização, a mistura reaccional é primeiro arrefecida, e a filtração é realizada aproximadamente à temperatura ambiente, para dar um filtrado "frio".
Formação de sal de cloreto (CSF-3)
Neste passo, um sal de 3,7-bis(dietilamino)-fenotiazin-5-io, 19, é feito reagir com cloreto, para dar um sal misto 90 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ de cloreto de zinco cloreto de 3,7-bis(dietilamino)-fenotiazin-5-io, 20, como ilustrado no esquema seguinte: 90 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Tratamento com ácido clorídrico como fonte de cloreto:
Numa concretização, o cloreto é ácido clorídrico.
Numa concretização, a reacção é realizada a um pH relativamente baixo.
Numa concretização, o pH relativamente baixo é -1 a 3.
Numa concretização, o pH relativamente baixo é 0 a 3.
Numa concretização, o pH relativamente baixo é 0 a 2.
Numa concretização, o pH relativamente baixo é cerca de 1.
Numa concretização, o pH é ajustado ao pH relativamente baixo lentamente.
Numa concretização, o pH é ajustado durante um período de 5 a 120 minutos.
Numa concretização, o pH é ajustado durante um período de 5 a 60 minutos.
Numa concretização, o pH é ajustado durante um período de 5 a 30 minutos.
Numa concretização, o pH é ajustado durante um período de cerca de 10 minutos. realizada a uma
Numa concretização, a reacçao é temperatura relativamente fria. 91 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a temperatura relativamente fria é 2 a 40 °C.
Numa concretização, a temperatura relativamente fria é 2 a 30°C.
Numa concretização, a temperatura relativamente fria é 5 a 30°C.
Numa concretização, 10 a 30°C. Numa concretização, 15 a 30 °C. Numa concretização, 20 a 30 °C. Numa concretização, cerca de 25°C. a temperatura relativamente fria é a temperatura relativamente fria é a temperatura relativamente fria é a temperatura relativamente fria é
Numa concretização, a reacção é realizada até a mistura reaccional (inicialmente, e.g., uma cor azul-escura) se tornar azul-clara a incolor.
Numa concretização, a mistura reaccional é agitada durante o passo de reacção.
Tratamento com um sal de cloreto como fonte de cloreto:
Numa concretização, o cloreto é sal de cloreto.
Numa concretização, o cloreto é cloreto de metal alcalino.
Numa concretização, o cloreto é cloreto de sódio.
Numa concretização, o cloreto é cloreto de metal alcalino e cloreto de zinco.
Numa concretização, o cloreto é cloreto de sódio e cloreto de zinco. 92 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, existe um grande excesso molar de cloreto (de sódio e zinco).
Numa 19, é 5 a concretização, a razão molar de cloreto para sal, 100 . Numa concretização, a razão molar é 10 a 80. Numa concretização, a razão molar é 10 a 50. Numa concretização, a razão molar é cerca de 20. Numa aquoso. concretização, a reacção é realizada num meio Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 30°C. Numa concretização, a temperatura de reacção é 2 a 20°C. Numa 5 °C. concretização, a temperatura de reacção é cerca de Numa horas. concretização, o tempo de reacção é 30 minutos a 24 Numa durante o concretização, a mistura reaccional é agitada passo de reacção.
Se desejado, podem-se realizar adicionalmente um ou mais dos passos de tratamento (ST, DT, CT, EDTAT, OE) descritos acima.
Se desejado pode-se realizar adicionalmente, um passo de recristalização (RX), descrito acima.
Compostos
Os métodos aqui descritos produzem compostos de diaminofenotiazinio com uma pureza que, até agora, tem estado indisponível no mundo. 93 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Por exemplo, muitos dos métodos aqui descritos produzem MTC de pureza muito elevada com níveis extremamente baixos não só de impurezas orgânicas (e.g., de Azure B e Methylene Violet Bemthsen (MVB)) mas também de impurezas metálicas (e.g., satisfazendo ou satisfazendo em excesso os limites da Farmacopeia Europeia).
Assim, um aspecto do presente invento refere-se a um composto de diaminofenotiazínio como aqui descrito, obtido por, ou obtenível por, um método como aqui descrito. É também aqui descrito MTC obtido por, ou obtenível por, um método como aqui descrito.
Numa concretização, pureza superior a 98%. 0 composto (e.g., MTC) tem uma Numa concretização, pureza superior a 97%. 0 composto (e.g., MTC) tem uma Numa concretização, pureza superior a 96%. 0 composto (e.g., MTC) tem uma Numa concretização, pureza superior a 95%. o composto (e.g., MTC) tem uma Numa concretização, pureza superior a 94%. 0 composto (e.g., MTC) tem uma
Numa concretização, o composto tem menos de 2% de Azure B como impureza.
Numa concretização, o composto tem menos de 3% de Azure B como impureza.
Numa concretização, o composto tem menos de 4% de Azure B como impureza.
Numa concretização, o composto tem menos de 0,13% de MVB como impure z a.
Numa concretização, o composto tem menos de 0,14% de MVB como impure z a. 94 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο composto tem menos de 0,15% de MVB como impureza. (Todas as percentagens de impurezas aqui enunciadas são em peso a não ser que especificado de outro modo.)
Numa concretização, o composto (e.g., MTC) tem uma pureza de elementos (e.g., para Al, Cr, Zn, Cu, Fe, Mn, Ni, Mo, Cd, Sn e Pb) que é melhor do que os limites da Farmacopeia Europeia (EP). O termo "pureza de elementos" aqui referido refere-se às quantidades dos onze (11) metais especificados pela Farmacopeia Europeia: Al, Cr, Zn, Cu, Fe, Mn, Ni, Mo, Cd, Sn e Pb.
Os limites da Farmacopeia Europeia aqui referidos estão indicados na tabela abaixo:
Tabela 1 Limites da Farmacopeia Europeia (ug/g) Alumínio (Al) 100 Crómio (Cr) 10 Zinco (Zn) 10 Cobre (Cu) 10 Ferro (Fe) 100 Manganês (Mn) 10 Níquel (Ni) 10 Molibdénio (Mo) 10 Cádmio (Cd) 1 Estanho (Sn) 1 Chumbo (Pb) 10
Numa concretização, o composto (e.g., MTC) tem uma pureza de elementos que é melhor do que 0,9 vezes os limites da Farmacopeia Europeia (EP).
Numa concretização, o composto (e.g., MTC) tem uma pureza de elementos que é melhor do que 0,5 vezes os limites da Farmacopeia Europeia (EP).
Numa concretização, o composto (e.g., MTC) tem uma pureza de elementos que é melhor do que 0,2 vezes os limites da Farmacopeia Europeia (EP). 95 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο composto (e.g., MTC) tem uma pureza de elementos que é melhor do que 0,1 vezes os limites da Farmacopeia Europeia (EP). (Por exemplo, 0,5 vezes os limites da Farmacopeia Europeia (EP) são 50 pg/g de Al, 5 pg/g de Cr, 5 pg/g de Zn, etc.)
Todas as combinações plausíveis e compatíveis dos graus de pureza acima são aqui reveladas como se cada combinação individual fosse especificamente e explicitamente enunciada.
Composições
Sao também aqui descritas composições compreendendo um composto de diaminofenotiazínio, como aqui descrito. São também aqui descritas composições compreendendo um composto de diaminofenotiazínio que é obtido por, ou é obtenível por, um método como aqui descrito.
Numa concretização, a composição compreende adicionalmente um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Métodos de inactivação de patogénios É também aqui descrita a utilização de um composto de diaminofenotiazínio, como aqui descrito, num método de inactivação de um patogénio numa amostra (por exemplo uma amostra de sangue ou plasma) o método compreendendo introdução do composto na amostra, e exposição da amostra a luz . E também aqui descrita a utilização de um composto de diaminofenotiazínio, que é obtido por, ou é obtenível por, um método como aqui descrito, num método de inactivação de um patogénio numa amostra (por exemplo uma amostra de sangue ou de plasma) o método compreendendo introdução do composto na amostra, e exposição da amostra a luz. 96 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ Métodos de tratamento médico É também aqui descrito um composto de diaminofenotiazinio, como aqui descrito, para utilização num método de tratamento (e.g., de uma condição de doença) do corpo humano ou animal por terapia. É também aqui descrito um composto de diaminof enotiazinio, que é obtido por, ou é obtenível por, um método como aqui descrito, para utilização num método de tratamento {e.g., de uma condição de doença) do corpo humano ou animal por terapia. É também aqui descrita a utilização de um composto de diaminofenotiazinio, como aqui descrito, para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de uma condição de doença. É também aqui descrita a utilização de um composto de diaminof enotiazinio, que é obtido por, ou é obtenível por, um método como aqui descrito, para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de uma condição de doença. É também aqui descrito um método de tratamento de uma condição de doença num paciente, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de diaminofenotiazinio, como aqui descrito. É também aqui descrito um método de tratamento de uma condição de doença num paciente, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de diaminofenotiazinio, que é obtido por, ou é obtenível por, um método como aqui descrito.
Condições de doença
Numa concretização, a condição de doença é uma tauopatia.
Uma "tauopatia" é uma condição na qual a proteína tau (e a sua função ou processamento aberrantes) desempenha um 97 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ papel. A Doença de Alzheimer é um exemplo de uma tauopatia. A patogénese de perturbações neurodegenerativas tais como doença de Pick e Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP) parece estar correlacionada com uma acumulação de agregados patológicos de tau truncada nas células do giro denteado e piramidais estreladas do neocórtex, respectivamente. Outras demências incluem demência frontotemporal (FTD); parkinsonismo ligado ao cromossoma 17 (FTDP-17); complexo desinibição-demência-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAC); degeneração pálido-ponto-nigral (PPND); síndroma Guam-ALS; degeneração pálido-nigro-luisiana (PNLD); degeneração corticobasal (CBD) e outras (ver, e.g., Wischik et al., 2000, especialmente na sua Tabela 5.1). Cada uma destas doenças, que é caracterizada principalmente ou parcialmente por agregação anómala de tau, é aqui referida como uma "tauopatia".
Numa concretização, a condição de doença é Doença de Alzheimer (AD).
Numa concretização, a condição de doença é cancro da pele.
Numa concretização, a condição de doença é melanoma.
Numa concretização, a condição de doença é virai, bacteriana ou protozoária.
Numa concretização, a condição de doença protozoária é malária. Nesta concretização o tratamento pode ser em combinação com outro agente antimicrobiano e.g. em combinação com cloroquina ou atovaquona.
Numa concretização, a condição de doença virai é causada por vírus de Hepatite C, HIV ou vírus do Nilo Ocidental.
Tratamento O termo "tratamento" como aqui utilizado no contexto de tratamento de uma condição, refere-se geralmente a tratamento e terapia, seja de um humano ou de um animal (e.g., em aplicações veterinárias), no qual é conseguido 98 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ algum efeito terapêutico desejado, por exemplo, a inibição da progressão da condição, e inclui uma redução na velocidade de progressão, uma paragem na velocidade de progressão, regressão da condição, melhoria da condição, e cura da condição. Inclui-se também o tratamento como uma medida profiláctica (i.e., profilaxia, prevenção). 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui utilizado, refere-se aquela quantidade de um composto activo, ou de um material, composição ou forma de dosagem compreendendo um composto activo, que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, comensurado com uma relação beneficio/risco razoável, quando administrada de acordo com um regime de tratamento desejado. 0 termo "tratamento" inclui tratamentos e terapias de combinação, nos quais são combinados dois ou mais tratamentos ou terapias, por exemplo, sequencialmente ou simultaneamente. Exemplos de tratamentos e terapias incluem, mas não estão limitados a, quimioterapia (a administração de agentes activos, incluindo, e.g., fármacos, anticorpos (e.g., como em imunoterapia), pró-fármacos (e.g., como em terapia fotodinâmica, GDEPT, ADEPT, etc.)); cirurgia; terapia de radiação; e terapia génica.
Vias de administração 0 composto diaminofenotiazinio, ou composição farmacêutica compreendendo o mesmo, pode ser administrado a um sujeito/paciente por qualquer via de administração conveniente, quer sistemicamente/perifericamente quer topicamente (i.e., no local de acção desejado).
Vias de administração incluem, mas não estão limitadas a, oral (e.g., por ingestão); bucal; sublingual; transdérmica (incluindo, e.g., por um penso, emplastro, etc.); transmucosa (incluindo, e.g., por um penso, emplastro, etc.); intranasal (e.g., por pulverização nasal); ocular (e.g., por gotas oculares); pulmonar (e.g., por terapia de inalação ou insuflação utilizando, e.g., através de um aerossol, e.g., através da boca ou nariz); rectal (e.g., por supositório ou enema); vaginal (e.g., por 99 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ pessário); parentérica, por exemplo, por injecção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnóide e intraesternal (incluindo, e.g., injecção intracateter no cérebro); por implante de um depot ou reservatório, por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente. 0 sujeito/paciente 0 sujeito/paciente pode ser um animal, mamífero, um mamífero placentário, um marsupial (e.g., canguru, wombat) , um monotrémato (e.g., ornitorrinco nadador), um roedor (e.g., um porquinho-da-índia, um hamster, um rato, um ratinho), murino (e.g., um ratinho), um lagomorfo (e.g., um coelho), ave (e.g., um pássaro), canídeo (e.g., um cão), felino (e.g., um gato), equídeo (e.g., um cavalo), suíno (e.g., um porco), ovino (e.g., uma ovelha), bovino (e.g., uma vaca), um primata, símio (e.g., um mono ou macaco), um mono (e.g., sagui, babuíno), um macaco (e.g., gorila, chimpanzé, orangotango, gibão), ou um humano.
Além disso, o sujeito/paciente pode estar em qualquer uma das suas formas de desenvolvimento, por exemplo, um feto.
Numa concretização preferida, o sujeito/paciente é um humano.
Formulações
Embora seja possível utilizar (e.g., administrar) o composto de diaminofenotiazínio sozinho, é muitas vezes preferível apresentá-lo como uma composição ou formulação.
Numa concretização, a composição é uma composição farmacêutica (e.g., formulação, preparação, medicamento) compreendendo um composto de diaminofenotiazínio, como aqui descrito, e um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. 100 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, a composição é uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de diaminofenotiazinio, como aqui descrito, em conjunto com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos dos peritos na especialidade, incluindo, mas não limitados a, transportadores, diluentes, excipientes, adjuvantes, cargas, tampões, conservantes, antioxidantes, lubrificantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioactivos (e.g., agentes molhantes) , agentes mascarantes, agentes corantes, agentes aromatizantes e agentes edulcorantes farmaceuticamente aceitáveis.
Numa concretização, a composição compreende adicionalmente outros agentes activos, por exemplo, outros agentes terapêuticos ou profilácticos.
Transportadores, diluentes, excipientes, etc. podem ser encontrados em textos farmacêuticos padrão. Ver, por exemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2.a Edição (eds. M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, E.U.A.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20. a edição, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2.a edição, 1994. São também aqui descritas métodos de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo misturar pelo menos um composto [ 11C]-radiomarcado de fenotiazina ou tipo fenotiazina, como aqui definido, em conjunto com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitável bem conhecidos dos peritos na especialidade, e.g., transportadores, diluentes, excipientes, etc. Se formuladas como unidades discretas (e.g., comprimidos, etc.), cada unidade contém uma quantidade predeterminada (dosagem) do composto activo. O termo "farmaceuticamente aceitável", como aqui utilizado, refere-se a compostos, ingredientes, materiais, composições, formas de dosagem, etc., que são, dentro do discernimento médico, adequados para utilização em contacto com os tecidos do sujeito em questão (e.g., humano) sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro 101 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ problema ou complicação, comensurado com uma relação benefício/risco razoável. Cada transportador, diluente, excipiente, etc. tem de ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
As formulações podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na especialidade da farmácia. Estes métodos incluem o passo de colocar em associação o composto activo com um transportador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando uniformemente e intimamente o composto activo em associação com transportadores (e.g., transportadores líquidos, transportadores sólidos finamente divididos, etc.), e depois modelando o produto, se necessário. A formulação pode ser preparada para proporcionar libertação rápida ou lenta; libertação imediata, retardada, temporizada ou prolongada; ou uma sua combinação.
Formulações adequadas para administração parentérica (e.g., por injecção), incluem líquidos aquosos ou não aquosos, isotónicos, isentos de pirogénio, estéreis (e.g., soluções, suspensões), nos quais o ingrediente activo está dissolvido, suspenso ou é fornecido de outro modo (e.g., num lipossoma ou outras micropartícuias) . Estes líquidos podem conter adicionalmente outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como antioxidantes, tampões, conservantes, estabilizantes, bacteriostáticos, agentes de suspensão, agentes espessantes e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue (ou outro fluido corporalmente relevante) do recipiente pretendido. Exemplos de excipientes incluem, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e outros. Exemplos de transportadores isotónicos adequados para utilização nestas formulações incluem injecção de cloreto de sódio, solução de Ringer ou injecção de lactato de Ringer. Tipicamente, a concentração do ingrediente activo no líquido é de cerca de 1 ng/ml a cerca de 10 yg/ml, por exemplo de cerca de 10 ng/ml a cerca de 1 pg/ml. As formulações podem ser apresentadas em recipientes fechados de dose unitária ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos para injectáveis, e podem ser 102 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ armazenadas num estado seco por congelação (liofilizado) requerendo apenas a adição do transportador líquido estéril, por exemplo água para injecção, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões extemporâneas para injecção podem ser preparadas a partir de produtos estéreis, grânulos e comprimidos.
Exemplos formulações preferidas É também aqui descrita uma unidade de dosagem (e.g., um comprimido ou cápsula farmacêutica) compreendendo 20 a 300 mg de um composto de diaminofenotiazínio como aqui descrito (e.g., obtido por, ou obtenível por, um método como aqui descrito; possuindo uma pureza como aqui descrita; etc.), e um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Numa concretização, comprimido. Numa concretização, a Numa concretização, a Numa concretização, a Numa concretização, a Numa concretização, a Numa concretização, a Numa concretização, a a unidade de dosagem é um unidade de dosagem é uma cápsula, quantidade é 30 a 200 mg. quantidade é cerca de 30 mg. quantidade é cerca de 60 mg. quantidade é cerca de 100 mg. quantidade é cerca de 150 mg. quantidade é cerca de 200 mg.
Numa concretização, o transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável é ou compreende um ou ambos de um glicérido (e.g., Gelucire 44/14 ®; glicéridos de lauroilo macrogol-32 PhEur, USP) e dióxido de silício coloidal (e.g., 2% Aerosil 200 ®; dióxido de silício coloidal PhEur, USP). 103 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Dosagem
Será reconhecido por um técnico competente na especialidade que as dosagens apropriadas do composto de diaminofenotiazinio, e de composições compreendendo o composto de diaminofenotiazinio, podem variar de paciente para paciente. A determinação da dosagem óptima envolverá geralmente o balanceamento do nível de benefício terapêutico face a qualquer risco ou efeitos secundários prejudiciais. 0 nível de dosagem seleccionado dependerá de uma variedade de factores incluindo mas não limitados à actividade do composto particular, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais utilizados em combinação, a gravidade da condição, e da espécie, sexo, idade, peso, condição, saúde geral e história médica anterior do paciente. A quantidade de composto e a via de administração estarão em última instância à discrição do médico, veterinário ou clínico, embora em geral a dosagem seja seleccionada para conseguir concentrações locais no local de acção que conseguem o efeito desejado sem causar efeitos secundários substanciais nocivos ou perniciosos. A administração pode ser efectuada numa dose, continuamente ou intermitentemente (e.g., em doses divididas a intervalos apropriados) ao longo do decurso do tratamento. Métodos de determinação dos meios e dosagem de administração mais eficazes são bem conhecidos dos peritos na especialidade e variarão com a formulação utilizada para terapia, o propósito da terapia, a(s) célula(s) alvo a ser tratada(s), e o sujeito a ser tratado. Podem ser realizadas administrações simples ou múltiplas com o nivel e padrão de dose sendo seleccionados pelo médico assistente, veterinário ou clínico.
Em geral, uma dose adequada do composto activo está no intervalo de cerca de 100 ng a cerca de 25 mg (mais tipicamente de cerca de 1 pg a cerca de 10 mg) por quilograma de peso corporal do sujeito por dia. Quando o composto activo é um sal, um éster, uma amida, um pró-fármaco, ou outro, a quantidade administrada é calculada com base no composto de origem e assim o peso real a utilizar é aumentado proporcionalmente. 104 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Numa concretização, ο composto activo (e.g., MTC) é administrado a um paciente humano de acordo com o regime de dosagem seguinte: cerca de 100 mg, 3 vezes ao dia.
Numa concretização, o composto activo (e.g., MTC) é administrado a um paciente humano de acordo com o regime de dosagem seguinte: cerca de 150 mg, 2 vezes ao dia.
Numa concretização, o composto activo (e.g., MTC) é administrado a um paciente humano de acordo com o regime de dosagem seguinte: cerca de 200 mg, 2 vezes ao dia.
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes são fornecidos somente para ilustrar os métodos aqui descritos.
Exemplo 1
Cloreto de metiltionínio (MTC) Síntese em 3 vasos utilizando hidrossulfito com isolamento de intermediário A um balão de fundo redondo (RBF) adicionaram-se N, N-dimetilanilina (CeH5N (CH3) 2, MW 121,2, 20 g, 0,165 mol) , água (100 cm3) e HC1 (37%, 44 cm3) . Arrefeceu-se a mistura a ~5°C. A esta mistura adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de nitrito de sódio (NaNC>2, MW 69,0, 12,6 g, 0,183 mol) em água (100 cm3) . Agitou-se a suspensão resultante a uma temperatura baixa (5-10°C) durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura a aproximadamente 5°C. Adicionaram-se limalha de ferro (Fe, MW 55,85, 22,0 g, 0,40 mol) e HC1 (37%, 44 cm3) em porções de uma alíquota. Agitou-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura abaixo de 30°C. Filtrou-se a mistura e recolheu-se o filtrado.
Arrefeceu-se o filtrado a aproximadamente 5°C. Tratou-se o filtrado com uma solução de tiossulfato de sódio penta- hidrato (Na2S203· 5H20, MW 248,2, 45, 0 g, 0,181 mol) em água (50 cm3) . Adicionou-se gota a gota uma solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr2C>7 · 2H20, MW 298, 0, 20,0 g, 67,1 105 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ mmol) em água (40 cm3) durante um período de 40 minutos.
Agitou-se depois a solução a temperatura baixa (cerca de 5°C) durante 1 hora. À solução arrefecida adicionou-se depois uma solução homogénea de N, IV-dimetilanilina (C6H5N (CH3) 2, MW 121,2, 20 g, 0,165 mol), água (20 cm3) e H2S04 (98%, 16 g). Depois, adicionou-se gota a gota uma solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr207 · 2H20, MW 298, 0, 52,0 g, 0,174 mmol) em água (140 cm3) durante um período de 90 minutos. Agitou-se a mistura a aproximadamente 5°C durante 2 horas. Adicionou-se à mistura uma solução de hidrossulfito de sódio (Na2S204, MW 174,1, 15,2 g, 87,2 mmol) em H20 (20 cm3). Agitou-se a mistura durante outros 10 minutos (a cerca de 5°C) . Filtrou-se a suspensão verde-acastanhada resultante. Lavou-se o resíduo com água (4 x 250 cm3) e tetra-hidrofurano (THF) (200 cm3) para proporcionar um sólido verde. Secou-se o sólido ao ar de um dia para o outro.
Adicionou-se o sólido a uma solução aquosa de HC1 (900 cm3, pH 2) de sulfato de cobre (II) penta-hidrato (CuS04»5H20, MW 249, 7, 2, 06 g, 8,25 mmol). Aumentou-se a temperatura até 85°C. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora. Formou-se uma cor azul-escura. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura. Lavou-se o resíduo com água (4 x 200 cm3) . Recolheu-se o filtrado. Tratou-se o filtrado com cloreto de sódio (NaCl, MW 57, 96, 200 g, 3,45 mol) . Agitou-se a mistura até a cor azul-escura desaparecer. Filtrou-se a mistura para proporcionar cloreto de metiltionínio (MTC) em bruto como um sólido (18,1 g, 35%). O produto em bruto foi opcionalmente submetido a tratamento adicional (e.g., com sulfureto de sódio, etc.), como descrito nos Exemplos 9 a 13, e depois opcionalmente (adicionalmente) purificado por recristalização, como descrito nos Exemplos 14 e 15.
Exemplo 2
Cloreto de metiltionínio (MTC) Síntese em 3 vasos utilizando etanol com isolamento de intermediário 106 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ A um balão de fundo redondo (RBF) adicionaram-se N,N-dimetilanilina (CgH5N (CH3) 2, MW 121,2, 10 g, 82,15 mmol) , água (100 cm3) e HC1 (37%, 22 cm3). Arrefeceu-se a mistura a ~5°C. A esta mistura adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de nitrito de sódio (NaNC>2, MW 69,0, 6,3 g, 90,8 mmol) em água (50 cm3) . Agitou-se a suspensão resultante a uma temperatura baixa (cerca de 5°C) durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura a aproximadamente 5°C. Adicionaram-se limalha de ferro (Fe, MW 55,85, 11,0 g, 197 mmol) e HC1 (37%, 22 cm3) em porções de uma aliquota. Agitou-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura abaixo de 30°C. Filtrou-se a mistura e recolheu-se o filtrado.
Arrefeceu-se o filtrado a aproximadamente 5°C. Tratou-se o filtrado com uma solução de tiossulfato de sódio penta-hidrato (Na2S203·5H20, MW 248,2, 22,52 g, 90, 75 mmol) em água (25 cm3). Adicionou-se uma solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr207*2H20, MW 298,0, 10,0 g, 33,6 mmol) em água (20 cm3) gota a gota durante um período de 2 0 minutos. Agitou-se depois a solução a temperatura baixa (cerca de 5°C) durante 1 hora. À solução arrefecida adicionou-se depois uma solução homogénea de N, IV-dimetilanilina (C6H5N (CH3) 2, MW 121,2, 10 g, 82,15 mmol), água (10 cm3) e H2SO4 (98%, 8 g) . Depois, adicionou-se gota a gota uma solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr207*2H20, MW 298, 0, 26,15 g, 87,7 mmol) em água (35 cm') durante um período de 25 minutos. Agitou-se a mistura a aproximadamente 5°C durante 2 horas. Adicionou-se à mistura etanol (C2H5OH, MW 46,07, 1 cm3, 2,4 g, 52 mmol). Agitou-se a mistura durante outras 16 horas (a 5-10°C). Filtrou-se a suspensão verde-acastanhada resultante. Lavou-se o resíduo com água (4 x 250 cm3) e tetra-hidrofurano (THF) (100 cm3) para proporcionar um sólido verde. Secou-se o sólido ao ar de um dia para o outro.
Adicionou-se o sólido a uma solução aquosa de HC1 (450 cm3, pH 2) de sulfato de cobre (II) penta-hidrato (CuS04»5H20, MW 249, 7, 2, 06 g, 8,25 mmol). Aumentou-se a temperatura até 85°C. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora. Formou-se uma cor azul-escura. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura. Lavou-se o resíduo com água (4 x 100 cm3) . Recolheu-se o 107 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ filtrado. Tratou-se ο filtrado com cloreto de sódio (NaCl, MW 57, 96, 100 g, 1,73 mol) . Agitou-se a mistura até a cor azul-escura desaparecer. Filtrou-se a mistura para proporcionar cloreto de metiltioninio (MTC) em bruto as a sólido. 0 produto em bruto foi opcionalmente submetido a tratamento adicional (e.g., com sulfureto de sódio, etc.), como descrito nos Exemplos 9 a 13, e depois opcionalmente (adicionalmente) purificado por recristalização, como descrito nos Exemplos 14 e 15.
Exemplo 3
Cloreto de metiltioninio (MTC) Síntese em 3 vasos utilizando iodeto com isolamento de intermediário A um balão de fundo redondo (RBF) adicionaram-se N,N-dimetilanilina (C6H5N (CH3) 2, MW 121,2, 10 g, 82,15 mmol), água (100 cm3) e HC1 (37%, 22 cm3). Arrefeceu-se a mistura a ~5°C. A esta mistura adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de nitrito de sódio (NaN02, MW 69,0, 6,3 g, 90,8 mmol) em água (50 cm3) . Agitou-se a suspensão resultante a uma temperatura baixa (cerca de 5-10°C) durante 1 hora.
Arrefeceu-se a mistura a aproximadamente 5°C. Adicionaram-se limalha de ferro (Fe, MW 55, 85, 11,0 g, 197 mmol) e HC1 (37%, 22 cm3) em porções de uma alíquota. Agitou-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura abaixo de 30°C. Filtrou-se a mistura e recolheu-se o filtrado.
Arrefeceu-se o filtrado a aproximadamente 5°C. Tratou-se o filtrado com uma solução de tiossulfato de sódio penta-hidrato (Na2S2C>3 · 5H20, MW 248,2, 22,52 g, 90, 75 mmol) em água (25 cm3) . Adicionou-se gota a gota uma solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr207 · 2H20, MW 298, 0, 10, 0 g, 33,6 mmol) em água (20 cm3) durante um período de 2 0 minutos.
Agitou-se depois a solução a temperatura baixa (cerca de 5°C) durante 1 hora. À solução arrefecida adicionou-se depois uma solução homogénea de N, iV-dimetilanilina (C6H5N (CH3) 2, MW 121,2, 10 g, 82,15 mmol), água (10 cm3) e H2S04 (98%, 8 g) . Depois, adicionou-se gota a gota uma 108 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr207»2H20, MW 298, 0, 26,15 g, 87,7 mmol) em água (25 cm3) durante um período de 25 minutos. Agitou-se a mistura a aproximadamente 5°C durante 2 horas. Adicionou-se à mistura uma solução de iodeto de potássio (Kl, MW 166,01, 7,3 g, 43,6 mmol) em H20 (10 cm3). Agitou-se a mistura durante outras 12 horas (à temperatura ambiente). Filtrou-se a suspensão verde-acastanhada resultante. Lavou-se o resíduo com água (4 x 250 cm3) e tetra-hidrofurano (THF) (100 cm3) para proporcionar um sólido verde. Secou-se o sólido ao ar de um dia para o outro.
Adicionou-se o sólido a uma solução aquosa de HC1 (450 cm3, pH 2) de sulfato de cobre (II) penta-hidrato (CuS04»5H20, MW 249, 7, 2, 06 g, 8,25 mmol). Aumentou-se a temperatura até 85°C. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora. Formou-se uma cor azul-escura. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura. Lavou-se o resíduo com água (4 x 100 cm3) . Recolheu-se o filtrado. Tratou-se o filtrado com cloreto de sódio (NaCl, MW 57, 96, 100 g, 1,73 mol) . Agitou-se a mistura até a cor azul-escura desaparecer. Filtrou-se a mistura para proporcionar cloreto de metiltionínio (MTC) em bruto como um sólido (9,1 g). O produto em bruto foi opcionalmente submetido a tratamento adicional (e.g., com sulfureto de sódio, etc.), como descrito nos Exemplos 9 a 13, e depois purificado (adicionalmente) por recristalização, como descrito nos Exemplos 14 e 15.
Exemplo 4
Cloreto de metiltionínio (MTC) Síntese em 3 vasos utilizando ajustamento de pH com isolamento de intermediário A um balão de fundo redondo (RBF) adicionaram-se N,N-dimetilanilina (C6H5N (CH3) 2, MW 121,2, 10 g, 82,15 mmol), água (100 cm3) e HC1 (37%, 22 cm3). Arrefeceu-se a mistura a ~5°C. A esta mistura adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de nitrito de sódio (NaN02, MW 69,0, 6.3 g, 90,8 mmol) em 109 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ água (50 cm3) . Agitou-se a suspensão resultante a uma temperatura baixa (cerca de 5-10°C) durante 1 hora.
Arrefeceu-se a mistura a aproximadamente 5°C. Adicionaram-se limalha de ferro (Fe, MW 55, 85, 11,0 g, 197 mmol) e HC1 (37%, 22 cm3) em porções de uma aliquota. Agitou-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura abaixo de 30°C. Filtrou-se a mistura e recolheu-se o filtrado.
Arrefeceu-se o filtrado a aproximadamente 5°C. Tratou-se o filtrado com uma solução de tiossulfato de sódio penta-hidrato (Na2S203*5H20, MW 248,2, 22,52 g, 90, 75 mmol) em água (25 cm3). Adicionou-se gota a gota uma solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr207»2H20, MW 298, 0, 10,0 g, 33,6 mmol) em água (20 cm3) durante um período de 2 0 minutos.
Agitou-se depois a solução a temperatura baixa (cerca de 5°C) durante 1 hora. À solução arrefecida adicionou-se depois uma solução homogénea de N, IV-dimetilanilina (C6H5N (CH3) 2r MW 121,2, 10 g, 82,15 mmol), água (10 cm3) e H2SO4 (98%, 8 g) . Depois, adicionou-se gota a gota uma solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr207»2H20, MW 298, 0, 26,15 g, 87,7 mmol) em água (25 cm3) durante um período de 25 minutos. Agitou-se a mistura a aproximadamente 5°C durante 2 horas (pH final 4,02 a 18°C) . Ajustou-se o pH da mistura reaccional a 6,0 a 8,6°C com NaOH aquoso (10%) mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Agitou-se a mistura durante outras 16 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a suspensão verde-acastanhada resultante. Lavou-se o resíduo com água (4 x 250 cm3) e tetra-hidrofurano (THF) (100 cm3) para proporcionar um sólido verde. Secou-se o sólido ao ar de um dia para o outro.
Adicionou-se o sólido a uma solução aquosa de HC1 (450 cm3, pH 2) e sulfato de cobre (II) penta-hidrato (CuS04»5H20, MW 249,7, 2,06 g, 8,25 mmol). Aumentou-se a temperatura até 85°C. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora. Formou-se uma cor azul-escura. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura. Lavou-se o resíduo com água (4 x 100 cm3) . Recolheu-se o filtrado. Tratou-se o filtrado com cloreto de sódio (NaCl, MW 57,96, 100 g, 1,73 mol) . Agitou-se a mistura até a cor azul-escura desaparecer. Filtrou-se a mistura para proporcionar cloreto de metiltionínio (MTC) em bruto como um sólido (30%) . 110 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ Ο produto em bruto foi opcionalmente submetido a tratamento adicional (e.g., com sulfureto de sódio, etc.), como descrito nos Exemplos 9 a 13, e depois opcionalmente (adicionalmente) purificado por recristalização, como descrito nos Exemplos 14 e 15.
Exemplo 5
Cloreto de metiltionínio (MTC) Síntese em 2 vasos utilizando ajustamento de pH sem isolamento de intermediário A um balão de fundo redondo (RBF) adicionaram-se N,N-dimetilanilina (C6H5N (CH3) 2, MW 121,2, 10 g, 82,15 mmol), água (100 cm3) e HC1 (37%, 22 cm3). Arrefeceu-se a mistura a ~5°C. A esta mistura adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de nitrito de sódio (NaN02, MW 69,0, 6,3 g, 90,8 mmol) em água (50 cm3) . Agitou-se a suspensão resultante a uma temperatura baixa (5-10°C) durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura a aproximadamente 5°C. Adicionaram-se limalha de ferro (Fe, MW 55,85, 11,0 g, 197 mmol) e HC1 (37%, 22 cm3) em porções de uma alíquota. Agitou-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura abaixo de 30°C. Filtrou-se a mistura e recolheu-se o filtrado.
Arrefeceu-se o filtrado a aproximadamente 5°C. Tratou-se 0 filtrado com uma solução de tiossulfato de sódio penta-hidrato (Na2S2C>3 · 5H20, MW 248,2, 22,52 g, 90, 75 mmol) em água (25 cm3) . Adicionou-se gota a gota uma solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr207 · 2H20, MW 298,0, 10,0 g, 33,6 mmol) em água (20 cm3) durante um período de 20 minutos.
Agitou-se depois a solução a temperatura baixa (5°C) durante 1 hora. A solução arrefecida adicionou-se depois uma solução homogénea de N,N-dimetilanilina (C6H5N (CH3) 2, MW 121,2, 10 g, 82,15 mmol), água (10 cm3) e H2S04 (98%, 8 g) . Depois, adicionou-se gota a gota uma solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr207 · 2H20, MW 298, 0, 26,15 g, 87,7 mmol) em água (25 cm3) durante um período de 25 minutos. Agitou-se a mistura a aproximadamente 5°C durante 1 hora (pH final 4,51). Ajustou-se o pH da mistura reaccional a 6,02 a 8,6 com NaOH aquoso (10%) mantendo a temperatura abaixo de 10°C. 111 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Agitou-se a mistura durante outros 10 minutos a esta temperatura (8,6°C), antes de reajustar o pH a 3,80 com HC1 aquoso a 10%. Adicionou-se sulfato de cobre (II) penta-hidrato (CuS04»5H20, MW 249, 7, 2, 06 g, 8,25 mmol). Aumentou- se a temperatura até 85°C. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora. Formou-se uma cor azul-escura. Arrefeceu-se a mistura a 65°C. Filtrou-se a mistura. Lavou-se o resíduo com água (4 x 100 cm3). Recolheu-se o filtrado. Tratou-se o filtrado com cloreto de sódio (NaCl, MW 57,96, 120 g, 2,07 mol) . Agitou-se a mistura até a cor azul-escura desaparecer. Filtrou-se a mistura para proporcionar cloreto de metiltionínio (MTC) em bruto como um sólido (7,48 g, 29%) . O produto em bruto foi opcionalmente submetido a tratamento adicional (e.g., com sulfureto de sódio, etc.), como descrito nos Exemplos 9 a 13, e depois opcionalmente (adicionalmente) purificado por recristalização, como descrito nos Exemplos 14 e 15.
Exemplo 6
Cloreto de metiltionínio (MTC) Síntese em dois vasos utilizando hidrossulfito de sódio sem isolamento de intermediário A um balão de fundo redondo (RBF) adicionaram-se N, N-dimetilanilina (CgH5N(CH3) 2, MW 121,2, 10 g, 82,15 mmol), água (100 cm3) e HC1 (37%, 22 cm3). Arrefeceu-se a mistura a ~5°C. A esta mistura adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de nitrito de sódio (NaN02, MW 69,0, 6,3 g, 90,8 mmol) em água (50 cm3) . Agitou-se a suspensão resultante a uma temperatura baixa (5-10°C) durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura a aproximadamente 5°C. Adicionaram-se limalha de ferro (Fe, MW 55,85, 11,0 g, 197 mmol) e HC1 (37%, 22 cm3) em porções de uma alíquota. Agitou-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura abaixo de 30°C. Filtrou-se a mistura e recolheu-se o filtrado.
Arrefeceu-se o filtrado a aproximadamente 5°C. Tratou-se o filtrado com uma solução de tiossulfato de sódio penta-hidrato (Na2S203 · 5H20, MW 248,2, 22,52 g, 90, 75 mmol) em água 112 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ (25 cm3) . Adicionou-se gota a gota uma solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr207»2H20, MW 298,0, 10,0 g, 33,6 mmol) em água (20 cm3) durante um período de 2 0 minutos. Agitou-se depois a solução a temperatura baixa (5°C) durante 1 hora. À solução arrefecida adicionou-se depois uma solução homogénea de N,iV-dimet ilanilina (C6H5N(CH3) 2, MW 121,2, 10 g, 82,15 mmol), água (10 cm3) e H2S04 (98%, 8 g) . Depois adicionou-se gota a gota uma solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr207»2H20, MW 298,0, 26, 15 g, 87,7 mmol) em água (25 cm3) durante um período de 25 minutos. Agitou-se a mistura a aproximadamente 5°C durante 1 hora. Tratou-se o filtrado com hidrossulf ito de sódio (Na2S2C>4, MW 174,11, ~83%, 9,2 g, 43,9 mmol) em água (10 cm3). Agitou-se a mistura durante 10 minutos a ~5°C (pH final = 3,05). Ajustou-se o pH a 3,85 utilizando hidróxido de sódio aquoso (NaOH, 10%). Adicionou-se sulfato de cobre (II) penta-hidrato (CuS04»5H20, MW 249,7, 2,06 g, 8,25 mmol). Aumentou-se a temperatura até 85°C. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora. Formou-se uma cor azul-escura. Arrefeceu-se a mistura a 65°C. Filtrou-se a mistura. Lavou-se o resíduo com água (4 x 100 cm3). Recolheu-se o filtrado. Tratou-se o filtrado com cloreto de sódio (NaCl, MW 57,96, 120 g, 2,07 mol). Agitou- se a mistura até a cor azul-escura desaparecer. Filtrou-se a mistura para proporcionar cloreto de metiltionínio (MTC) em bruto como um sólido (7,48 g, 29%). 0 produto em bruto foi opcionalmente submetido a tratamento adicional (e.g., com sulfureto de sódio, etc.), como descrito nos Exemplos 9 a 13, e depois opcionalmente (adicionalmente) purificado por recristalização, como descrito nos Exemplos 14 e 15.
Exemplo 7
Cloreto de metiltiónio (MTC) Síntese em 3 vasos utilizando hidrossulfito com isolamento de intermediário A um balão de fundo redondo (RBF) adicionaram-se IV, IV-dimetilanilina (C6H5N (CH3) 2, MW 121,2, 20 g, 0,165 mol) e água (200 cm3) para formar uma mistura homogénea. Arrefeceu-se a mistura a ~5°C. À mistura arrefecida adicionou-se HC1 (37%, 113 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 44 cm3) durante um período de 10-15 minutos. A esta mistura adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de nitrito de sódio (NaN02, MW 69,0, 12,6 g, 0,183 mol) em água (100 cm3) durante um período de 20-30 minutos. Agitou-se a suspensão resultante a uma temperatura baixa (~5°C) durante 1 hora. Manteve-se a mistura a ~5°C e adicionou-se HC1 (37%, 44 cm3) durante um período de 5-10 minutos. Após 5 minutos de
agitação adicionais, adicionou-se limalha de ferro (Fe, MW 55,85, 22.0 g, 0,40 mol) durante um período de 15-20 minutos, de modo a manter a temperatura da reacção abaixo de 30°C durante a adição. Agitou-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura de ~10°C. Filtrou-se a mistura. Lavou-se o resíduo sólido com água (20 cm3) e recolheu-se o filtrado.
Arrefeceu-se o filtrado a aproximadamente 5°C durante um período de 10-15 minutos. Tratou-se o filtrado com uma solução de tiossulfato de sódio (Na2S2C>3·5H2O, MW 248,2, 45,0 g, 0,181 mol) em água (50 cm3) como uma alíquota numa adição rápida. Adicionou-se gota a gota uma solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr207»2H20, MW 298, 0, 20, 0 g, 67,1 mmol) em água (80 cm3) durante um período de 40 minutos. Agitou-se depois a solução a temperatura baixa (cerca de 5°C) durante 1 hora. À mistura reaccional arrefecida adicionou-se depois uma solução homogénea arrefecida (~5°C) de N,N-dimetilanilina (C6H5N (CH3) 2, MW 121,2, 20 g, 0,165 mol), água (20 cm3) e H2S04 (98%, 16 g) como uma alíquota, de uma vez. (Preparação da solução antes da adição: arrefeceram-se N,N-dimetilanilina e água num banho de gelo a aproximadamente 5°C, e depois adicionou-se lentamente ácido sulfúrico concentrado durante um período de 15-25 minutos de modo a prevenir a fuga de calor da reacção exotérmica.) Depois, adicionou-se gota a gota uma solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr207*2H20, MW 298,0, 52,0 g, 0,174 mmol) em água (140 cm') durante um período de 90 minutos. Agitou-se a mistura reaccional a aproximadamente 5°C durante 2 horas. Adicionou-se à mistura uma solução de hidrossulfito de sódio (Na2S2C>4, MW 174,1, 15,2 g, 87,2 mmol) em H20 (20 cm3) como uma alíquota numa adição rápida. Agitou-se a mistura durante outros 10 minutos (a cerca de 5°C). Filtrou-se a suspensão verde-acastanhada resultante. Lavou-se o resíduo com água (2 x 250 cm3) para proporcionar um sólido verde. Secou-se o sólido ao ar de um dia para o outro. 114 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Adicionou-se ο sólido a uma solução aquosa de HC1 (900 cm3, pH 2) para formar uma suspensão. Adicionou-se sulfato de cobre (II) penta-hidrato (CuSO^ãíbO, MW 249, 7, 4, 12 g, 16,5 mmol) como uma aliquota numa adição rápida. Aumentou-se a temperatura até 85°C durante um período de 15-20 minutos. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora. Formou-se uma cor azul-escura. Arrefeceu-se uma mistura à temperatura ambiente durante um período de 30 minutos, e filtrou-se a mistura. (Num exemplo alternativo, filtrou-se a mistura a cerca de 60°C; no entanto, o filtrado pode ser seco com um vácuo reduzido.) Lavou-se o resíduo com água (2 x 200 cm3). Recolheu-se o filtrado. Aqueceu-se o filtrado a 65°C durante um período de 25-30 minutos. Tratou-se o filtrado (quente) com cloreto de sódio (NaCl, MW 57,96, 200 g, 3,45 mol), e deixou-se arrefecer a 22°C durante um período de 3,5 horas. O produto cristalino foi primeiro observado após cerca de 2,5 horas e a cerca de 40°C. Filtrou-se a mistura para proporcionar cloreto de metiltiónio (MTC) em bruto como um sólido (A esta escala: 18-24 g ou 35%; numa escala de 5 L: 60-65 g ou >30%). O produto em bruto foi opcionalmente submetido a tratamento adicional (e.g., com sulfureto de sódio, etc.), como descrito nos Exemplos 9 a 13, e depois opcionalmente (adicionalmente) purificado por recristalização, como descrito nos Exemplos 14 e 15.
Exemplo 8
Cloreto de metiltionínio (MTC) Síntese em 3 vasos com isolamento de intermediário A um balão de fundo redondo (RBF) adicionaram-se N,N-dimetilanilina (CgH5N(CH3) 2> MW 121,2, 10 g, 82,15 mmol), água (100 cm3) e HC1 (37%, 22 cm3). Arrefeceu-se a mistura a ~5°C. A esta mistura adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de nitrito de sódio (NaNCb, MW 69,0, 6,3 g, 90,8 mmol) em água (50 cm3) . Agitou-se a suspensão resultante a uma temperatura baixa (5-10°C) durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura a aproximadamente 5°C. Adicionaram-se limalha de ferro (Fe, MW 55,85, 11,0 g, 197 mmol) e HC1 (37%, 22 cm3) em 115 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ porções de uma alíquota. Agitou-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura abaixo de 30°C. Filtrou-se a mistura e recolheu-se o filtrado.
Arrefeceu-se o filtrado a aproximadamente 5°C. Tratou-se o filtrado com uma solução de tiossulfato de sódio penta-hidrato (Na2S2C>3· 5H20, MW 248,2, 22,52 g, 90, 75 mmol) em água (25 cm ) . Adicionou-se gota a gota uma solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr207 · 2H20, MW 298, 0, 10, 0 g, 33,6 mmol) em água (20 cm3) durante um período de 2 0 minutos. Agitou-se depois a solução a temperatura baixa (cerca de 5°C) durante 1 hora. À solução arrefecida adicionou-se depois uma solução homogénea de N, iV-dimetilanilina (C6H5N (CH3) 2, MW 121,2, 10 g, 82,15 mmol), água (10 cm3) e H2SO4 (98%, 8 g) . Depois, adicionou-se gota a gota uma solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr207 · 2Η20, MW 298, 0, 26,15 g, 87,7 mmol) em água (35 cm3) durante um período de 25 minutos. Agitou-se a mistura a aproximadamente 5°C durante 2 horas. Filtrou-se a suspensão verde- acastanhada resultante. Lavou-se o resíduo com água (4 x 250 cm3) e tetra-hidrofurano (THF) (100 cm3) para proporcionar um sólido verde. Secou-se o sólido ao ar de um dia para o outro.
Adicionou-se o sólido a uma solução aquosa de HC1 (455 cm3, pH 2) e sulfato de cobre (II) penta-hidrato (CuS04*5H20, MW 249,7, 2, 06 g, 8,25 mmol). Aumentou-se a temperatura até 85°C. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1 hora. Formou-se uma cor azul-escura. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura. Lavou-se o resíduo com água (4 x 100 cm3) . Recolheu-se o filtrado. Tratou-se o filtrado com cloreto de sódio (NaCl, MW 57,96, 100 g, 1,73 mol) . Agitou-se a mistura até a cor azul-escura desaparecer. Filtrou-se a mistura para proporcionar cloreto de metiltionínio (MTC) em bruto como um sólido (15,3 g, 58%). como O produto em bruto foi opcionalmente submetido a tratamento adicional (e.g., com sulfureto de sódio, etc.), como descrito nos Exemplos 9 a 13, e depois opcionalmente (adicionalmente) purificado por recristalização, descrito nos Exemplos 14 e 15. 116 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Exemplo 9
Tratamento de produto em bruto com sulfureto de sódio 0 produto de MTC em bruto (MW 373,90, 4,5 g, -12,0 mmol) foi completamente dissolvido em H2O (125 cm3) a 65°C. Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente. A solução arrefecida foi clarificada por filtração para assegurar a dissolução completa. Tratou-se a solução com uma solução de sulfureto de sódio (Na2S, MW 78,04, >60%, 200 mg, 1,54 mmol, 0,1 eguivalente) em H20 (10 cm3) . Agitou-se a mistura resultante durante 10 minutos. Filtrou-se a mistura por filtração com vácuo. Recolheu-se o filtrado. Adicionou-se cloreto de sódio (NaCl, MW 57,96, 16 g, 0,276 mol) ao filtrado enquanto se agitava. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração com vácuo.
Exemplo 10
Tratamento de produto em bruto com sulfureto de sódio O produto de MTC em bruto (MW 373,90, 5 g, -13,3 mmol) foi completamente dissolvido em H20 (230 cm ) a 60°C.
Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente. Tratou-se a solução com uma solução de sulfureto de sódio (Na2S, MW 78,04, >60%, 135 mg, -1,0 mmol, -0,07 equivalente) em H20 (20 cm3). Agitou-se a mistura resultante durante 15 minutos. Filtrou-se a mistura por filtração com vácuo. Recolheu-se o filtrado. O pH do filtrado era 10,5 ± 0,5. Lavou-se o filtrado com diclorometano (DCM) (5 x 100 cm3). O pH do filtrado lavado foi ajustado de -9,5-10,2 a 5,0. Aqueceu-se depois a solução a 60°C. À solução (quente) adicionou-se lentamente cloreto de sódio (NaCl, MW 57,96, 200 g, 3,5 mol) . (Tem de se ter cuidado porque o DCM residual pode fazer com que a solução espirre.) O arrefecimento lento (durante mais de 3,5 horas) fez com que o cloreto de metiltioninio (MTC) precipitasse numa forma altamente cristalina. Recolheu-se o precipitado por filtração com vácuo e secou-se numa estufa a 60°C.
Exemplo 11
Tratamento de produto em bruto com sal de sódio de ácido dimetilditiocarbâmico 117 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ Ο produto de MTC em bruto (MW 373,90, 4,5 g, -12,0 mmol) foi completamente dissolvido em H20 (125 cm3) a 65°C.
Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente. A solução arrefecida foi clarificada por filtração para assegurar a dissolução completa. Tratou-se a solução com uma solução de ácido dimetilditiocarbâmico, sal de sódio ( (CH3) 2NCS2Na, MW 143,21, 550 mg, 3,84 mmol, 0,1 equivalente) em H20 (10 cm3).
Agitou-se a mistura resultante durante 10 minutos. Filtrou-se a mistura por filtração com vácuo. Recolheu-se o filtrado. Adicionou-se cloreto de sódio (NaCl, MW 57,96, 16 g, 0,276 mol) ao filtrado enquanto se agitava. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração com vácuo.
Exemplo 12
Tratamento de produto em bruto com carbonato de sódio O produto de MTC em bruto (MW 373,90, 4,5 g, -12,0 mmol) foi completamente dissolvido em H20 (125 cm3) a 65°C.
Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente. A solução arrefecida foi clarificada por filtração para assegurar a dissolução completa. Tratou-se a solução com uma solução de carbonato de sódio (Na2C03, MW 105,9, 163 mg, 0,154 mmol, 0,1 equivalente) em H20 (10 cm3) . Agitou-se a mistura resultante durante 10 minutos. Filtrou-se a mistura por filtração com vácuo. Recolheu-se o filtrado. Adicionou-se cloreto de sódio (NaCl, MW 57,96, 16 g, 0,276 mol) ao filtrado enquanto se agitava. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração com vácuo.
Exemplo 13
Tratamento de produto em bruto com sal dissódico de EDTA
Produto de MTC em bruto (MW 373,90, 10,0 g, -26,7 mmol) o foi completamente dissolvido em H20 (270 cm ) . Adicionou-se sal dissódico de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA) di-hidrato (MW 372,24, 1 g, 2,68 mmol, 0,1 equivalentes).
Agitou-se a mistura a 65°C durante aproximadamente 1 hora. Filtrou-se a mistura por filtração com vácuo. Recolheu-se o filtrado. Adicionou-se cloreto de sódio (NaCl, MW 57,96, 16 g, 0,276 mol, 10 equivalentes) ao filtrado enquanto se agitava. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração com vácuo. 118 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Exemplo 14
Recristalização por recristalização ácida a frio
Produto de MTC em bruto ou produto de MTC em bruto tratado (MW 373, 90, 20 g, -53,4 mmol) foi dissolvido em H20 (1700 cm3) a 65°C. Deixou-se a mistura arrefecer a 22°C. Ajustou-se o pH a pH 1 utilizando HC1 aquoso, gerando uma suspensão que podia ser filtrada. Recolheu-se o produto altamente cristalino resultante por filtração com vácuo, e secou-se numa estufa a 75°C durante 16 horas.
Exemplo 15
Recristalização por precipitação com sal a quente
Produto de MTC em bruto ou produto de MTC em bruto tratado (MW 373, 90, 20 g, -53,4 mmol) foi dissolvido em H20 (1700 cm3) a 65°C. Adicionou-se cloreto de sódio (NaCl, MW 57,96, 200 g, 3,45 mol). Deixou-se a mistura arrefecer lentamente a 22°C durante 3,5 horas. Recolheu-se o produto altamente cristalino resultante por filtração com vácuo, e secou-se numa estufa a 75°C durante 16 horas.
Exemplo 16
Recristalização utilizando THF/H20
Produto de MTC em bruto ou produto de MTC em bruto tratado (MW 373,90, 10 g, -26,7 mmol) foi dissolvido em H20 (200 cm3) a 65°C. Arrefeceu-se a solução a aproximadamente 22°C. Adicionou-se tetra-hidrofurano (THF) (40 cm3). Deixou-se a solução arrefecer lentamente a aproximadamente 5°C num banho de gelo durante várias horas. Recolheu-se o produto altamente cristalino resultante por filtração com vácuo, e secou-se numa estufa a 100°C durante 2 horas.
Exemplo 17
Cloreto de metiltionínio (MTC)
A síntese, tratamento e recristalização de MTC
Colocou-se N, iV-dimetilanilina (20,0 g, 165 mmol) num vaso reaccional [VI] e agitou-se. A este vaso adicionou-se 119 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ Η20 (200 cm3) numa alíquota durante 1 minuto, e arrefeceu-se a mistura heterogénea a 5°C (± 2°C) durante um periodo de 15 minutos (± 5 minutos) utilizando um banho de gelo/água. Adicionou-se ácido clorídrico a 37% (44 cm3) durante um período de 5 minutos (± 2 minutos) com uma subida de temperatura observável de 4°C para 8°C (± 2°C). (Cuidado: reacção exotérmica.) Manteve-se o vaso reaccional a 5°C (± 2°C) durante um período adicional de 5 minutos (± 2 minutos) para assegurar uma mistura homogénea completa. A agitação foi contínua ao longo deste processo.
Preparou-se separadamente a solução de NaNQ2. Adicionou-se NaN02 (12,6 g, 182,6 mmol) rapidamente durante 1 minuto a um balão separado contendo H20 agitada (100 cm3). O processo de dissolução resultante é endotérmico e observou-se uma queda de temperatura de 20°C para 17°C (± 2°C). A dissolução completa demorou 5 minutos (± 2 minutos). Resultou um volume global de aproximadamente 110 cm3.
Adicionou-se a solução de nitrito de sódio lentamente gota a gota ao vaso reaccional [VI] durante um período de 20 minutos (± 5 minutos) e durante a adição observou-se uma elevação na temperatura de reacção de 5°C para 9°C. (Cuidado: reacção exotérmica.) Uma vez iniciada a adição observou-se uma cor cor-de-laranja. Agitou-se a mistura reaccional durante 60 minutos adicionais (± 5 minutos) enquanto se mantinha a temperatura a 5°C (± 2°C) utilizando o banho de água/gelo. Nesta etapa na reacção, observou-se uma solução cor-de-laranja com um precipitado colorido mais claro. Formou-se também uma pequena quantidade de espuma.
Adicionou-se ácido clorídrico a 37% (44 cm3) à mistura reaccional [VI] durante um período de 5 minutos (± 2 minutos) com uma elevação observável da temperatura de reacção de 5°C para 8°C. (Cuidado: reacção exotérmica.) Após a adição estar completa, agitou-se a mistura reaccional durante outros 5 minutos (± 2 minutos). Adicionou-se limalha de ferro (22,0 g, 0,394 mol) ao vaso reaccional em alíquotas de aproximadamente 2 g durante um periodo de 15 minutos (± 5 minutos). Durante a adição de ferro, observou-se uma elevação de temperatura de 8°C para 12°C. (Cuidado: reacção exotérmica.) (Cuidado: formam-se fumos cor-de-laranja; 120 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ liberta-se gás.) Agitou-se a mistura reaccional durante 120 minutos adicionais (± 10 minutos), enquanto se mantinha a temperatura de reacção de aproximadamente 10°C (± 2°C) utilizando o banho de água/gelo.
Recolheu-se a limalha de ferro em excesso por filtração com vácuo sobre Celite® durante um período de 5 minutos (± 2 minutos), e lavou-se o sólido restante no funil de filtração com H20 (20 cm3) .
Reteve-se o filtrado (um líquido castanho-claro) e este continha o sal de dicloridrato de N, iV-dimetil-p-fenilenodiamina. O volume total de filtrado era aproximadamente 400 cm3. Nesta etapa o pH da solução era 2,59 a 20°C. Ao longo da reacção monitorizou-se a solução utilizando espectrofotometria de ultravioleta de modo a confirmar a completude da reacção e a calcular a concentração final da N, iV-dimetil-p-fenilenodiamina. A conversão típica era 82% ± 2%).
Colocou-se o filtrado noutro vaso reaccional [V2] e arrefeceu-se a 5°C (± 2°C) durante um período de 15 minutos (± 5 minutos) utilizando um banho de gelo/água.
Preparou-se separadamente uma solução de Na2S203.5H20. Adicionou-se Na2S203.5H20 (45,0 g, 181,4 mmol) numa alíquota a H20 agitada (50 cm3) durante um minuto. A dissolução resultante era endotérmica e observou-se uma queda de temperatura de 22°C para 10°C. Agitou-se depois esta mistura durante 15 minutos (± 5 minutos) para assegurar a dissolução completa. Resultou um volume global de 76 cm3.
Adicionou-se a solução de Na2S2C>3.5H20 à mistura reaccional em [V2], numa alíquota durante um período de 1 minuto. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 minutos (± 2 minutos) adicionais enquanto se mantinha a temperatura da reacção a 5°C (± 2°C).
Preparou-se separadamente uma solução de Na2Cr2Q7.2H20. Adicionou-se Na2Cr207.2H20 (20, 0 g, 67,2 mmol) a H20 (80 cm3) agitada durante um minuto como uma alíquota. A dissolução resultante era endotérmica e a temperatura caiu de 22°C para 121 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 15°C. Agitou-se depois a mistura durante 15 minutos (± 5 minutos) para assegurar a dissolução completa. Adicionou-se a solução de Na2Cr207.2H20 lentamente à mistura reaccional em [V2] durante um periodo de 30 minutos (± 5 minutos), de modo a manter a temperatura de reacção de 5°C a 8°C (± 2°C) . (Cuidado: reacção exotérmica.) Agitou-se depois a mistura reaccional durante 60 minutos enquanto se mantinha a temperatura de reacção a 5°C (± 2°C) utilizando um banho de gelo/água.
Preparou-se separadamente uma solução de N,N-dimetilanilina. Adicionou-se N, iV-dimetilanilina (20,0 g, 165 mmol) numa alíquota durante 1 minuto a um balão contendo H20 (20 cm3) agitada. Arrefeceu-se a mistura heterogénea a 5°C (± 2°C) durante 15 minutos (± 5 minutos) utilizando um banho de gelo/água, a adicionou-se lentamente ácido sulfúrico concentrado (98%) (16,0 g) durante um período de 25 minutos (± 5 minutos) para impedir uma rápida elevação de temperatura. Observou-se uma elevação de temperatura de 3°C para 21°C. (Cuidado: reacção exotérmica.) Após a adição de ácido estar completa, agitou-se a mistura durante mais de 10 minutos (± 5 minutos) para assegurar uma mistura homogénea completa. Manteve-se esta mistura a 5°C (± 2°C) até adição ao vaso reaccional principal [V2]. O volume global era aproximadamente 48 cm3.
Adicionou-se a mistura aquosa acidificada arrefecida de N, N-dimetilanilina a 5°C (± 2°C) à mistura reaccional em [V2] como uma alíquota durante um período de 1 minuto. Agitou-se depois a mistura reaccional durante outros 5 minutos (± 2 minutos) enquanto era mantida a 5°C (± 2°C). Não se observaram quaisquer alterações de temperatura com esta adição à mistura reaccional principal.
Preparou-se separadamente uma solução de Na2Cr2Q7.2H20. Adicionou-se Na2Cr207.2H20 (52,0 g, 174,4 mmol) a um balão contendo H20 (140 cm3) agitada durante um período de 1 minuto.
Adicionou-se gota a gota a solução de Na2Cr207.2H20 à mistura reaccional em [V2] durante um período de 90 minutos (± 2 minutos), resultando numa elevação de temperatura na 122 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ reacção de 5°C para 10°C (± 2°C) . (Cuidado: reacção exotérmica.) Por adição da solução de Na2Cr207.2H20 formou-se um precipitado verde. Agitou-se a mistura reaccional durante 120 minutos enquanto se mantinha a 5°C (± 2°C). A mistura reaccional assemelhava-se agora a uma lama verde-escura. O ácido tiossulfónico de Verde de Bindschedler é o precipitado verde na solução nesta etapa. Monitorou-se o efluente residual (filtrado) neste ponto para determinar os niveis de crómio (VI). Por titulação com sulfato de amónio e ferro (II) (0,1 M) na presença de ácido perclórico e ácido sulfúrico, podem-se calcular os niveis de Cr(VI) tal que o efluente pode ser tratado apropriadamente.
Preparou-se separadamente uma solução de Na2S204. Adicionou-se Na2S204 (15, 2 g, 87,2 mmol) a um balão contendo H20 (20 cm3) agitada numa aliquota durante um periodo de 1 minuto. Agitou-se esta mistura durante 30 minutos (± 5 minutos) adicionais para assegurar a dissolução completa.
Adicionou-se a solução de Na2S204 à mistura reaccional [V2] como uma aliquota durante um periodo de 1 minuto, durante o qual não se observaram quaisquer alterações de temperatura. Após esta adição estar completa, deixou-se a mistura reaccional agitar durante mais 5 minutos (± 2 minutos).
Filtrou-se depois a mistura reaccional em [V2] através de um funil de Buchner com vácuo durante um periodo de 30 minutos (± 5 minutos) . Removeu-se o sólido do funil de filtração e colocou-se num novo vaso com adição de água fresca (250 cm3). Agitou-se vigorosamente esta mistura durante 15 minutos e filtrou-se. Removeu-se outra vez o sólido do funil de filtração, colocou-se num vaso separado com água fresca (250 cm3), agitou-se e filtrou-se. Todas as lavagens foram rejeitadas. O ácido tiossulfónico de Verde de Bindschedler sólido recolhido no funil de filtração foi quebrado em pequenos pedaços e colocado num novo vaso reaccional limpo [V3] .
Separadamente ajustou-se o pH de H20 (900 cm3) a pH 2,0 (± 0,2) utilizando 5 cm3 (± 1 cm3) de ácido clorídrico 5 M. 123 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Adicionou-se depois esta água acidificada ao vaso reaccional contendo o ácido tiossulfónico de Verde de Bindschedler em [V3] durante um periodo de 1 minuto. Agitou-se depois o conteúdo deste vaso [V3]. Suspendeu-se o ácido tiossulfónico de Verde de Bindschedler na água acidificada [V3] . A esta suspensão [V3] adicionou-se CuS04.5H20 (4,0 g, 16,0 mmol) numa aliquota durante um periodo de 1 minuto. Não se observou a esta escala qualquer reacção exotérmica. Aqueceu-se depois o vaso reaccional [V3] a 85°C (± 2°C) durante um periodo de 25 minutos (± 5 minutos). Observou-se primeiro uma cor azul a 40°C (± 2°C). Uma vez atingidos os 85°C (± 2°C) no vaso reaccional [V3], continuou-se a agitação a esta temperatura durante 60 minutos. Arrefeceu-se depois o vaso [V3] durante um período de 20 minutos (± 5 minutos) a 60°C (± 2°C) e filtraram-se os conteúdos através de um funil de Biichner com vácuo durante um período de 2 0 minutos (± 5 minutos) . Lavou-se depois o sólido com água fresca (200 cm3) . O sólido residual foi rejeitado em segurança. Porque se observaram aproximadamente 68 g de sólido residual (peso seco de resíduo sólido) a uma escala de 10 g, foram previstos aproximadamente 146 g de sólido residual. Combinaram-se a água de lavagem e o filtrado e estavam prontos para purificação. O filtrado e a lavagem contêm o MTC desejado em solução. O filtrado aquoso azul-escuro contendo o MTC foi aquecido a 65°C (± 2°C) durante um período de 25 minutos (± 5 minutos) e adicionou-se cloreto de sódio (200 g, 342 mmol) durante um período de 10 minutos (± 2 minutos). Arrefeceu-se a solução a 25°C (± 2°C) durante um período de 360 minutos (± 5 minutos) para proporcionar o produto como um sólido azul-esverdeado. (Massa em bruto total de 24,1 g, aproximadamente 40%.)
Alternativamente: Adicionou-se ácido clorídrico (15 cm3, 5 M) ao filtrado aquoso azul-escuro contendo o MTC, correntemente a 25°C, durante um período de 10 minutos (± 2 minutos) de modo a atingir pH 1; isto gerou uma suspensão. Aqueceu-se a suspensão a 65°C (± 2°C) durante um período de 25 minutos (± 5 minutos) e arrefeceu-se a 20°C (± 2°C) durante um período de 360 minutos (± 5 minutos) para proporcionar o produto como um sólido azul-esverdeado. 124 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ (Massa total em bruto de 24,1 g, aproximadamente 40%.) Mesmo este produto relativamente em bruto tem usualmente um teor em metal inferior, e é mais puro do que o MTC disponível comercialmente.
Alternativamente: O MTC foi depois cristalizado a partir da solução pela adição lenta de ácido clorídrico (1 M) para atingir pH 1. Recolheu-se por filtração o MTC sólido. Qualquer MTC residual no filtrado pode ser recuperado com a adição de NaCl. O produto foi depois submetido a tratamento e extracção orgânica.
Colocou-se MTC (5 g, obtido a partir do procedimento descrito acima) num vaso, contendo água (230 cm3), e aqueceu-se a 65°C (± 5°C) durante um período de 20 minutos (± 5 minutos) com agitação. Continuou-se a agitação a esta temperatura durante 1 hora (± 10 minutos) adicional, e arrefeceu-se depois a mistura reaccional a 10°C (± 2°C) durante um período de 30 minutos (± 5 minutos).
Preparou-se separadamente uma solução de Na2S. Dissolveu-se totalmente sulfureto de sódio (135 mg) em água (20 cm3) durante um periodo de 10 minutos (± 5 minutos) enquanto se agitava. (O sulfureto de sódio tem um cheiro repugnante forte.)
Tratou-se a solução de MTC arrefecida a 10°C (± 2°C) com a solução de sulfureto de sódio preparada numa alíquota, de imediato. Agitaram-se as soluções combinadas durante 15 minutos (± 5 minutos) enquanto se mantinha uma temperatura de 10°C (± 2°C) e depois removeu-se por filtração o precipitado resultante. (Isto remove os metais complexados. ) O MTC isento de metal está agora presente em solução no licor filtrado. O pH do filtrado de MTC era aproximadamente 10,8, e caso contrário, foi ajustado para se ter um pH de aproximadamente 10,8 utilizando solução aquosa de Na2S. Colocou-se a solução de MTC fria a 10°C (± 2°C) num vaso reaccional equipado com um agitador mecânico suspenso ligado a um eixo com uma pá 125 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ bem como com uma torneira de escoamento no fundo do balão. Após a solução de MTC (licor filtrado) estar no vaso, adicionou-se também diclorometano (50 cm3) (Cuidado: Inflamável, volátil) ao mesmo vaso e agitou-se a mistura heterogénea durante 10 minutos. (O diclorometano é imiscivel em água e forma uma fase separada abaixo da fase aquosa contendo o MTC.) Uma vez separada da fase aquosa de MTC, a fase inferior de diclorometano foi escoada. (A interface é impossível de ver; no entanto, a fase de DCM é púrpura e uma vez separada da fase aquosa, pode-se observar uma distinção nítida entre essa e a fase de MTC aquosa azul-escura/preta.) Repetiu-se mais quatro vezes esta adição de diclorometano, agitação de 10 minutos e escoamento da fase inferior, e manteve-se esta temperatura a 10°C (± 2°C) ao longo deste processo de extracção. (O Azure B é removido com o DCM.) O volume total de diclorometano foi 250 cm3.
Ajustou-se então o pH da fase aquosa de MTC de topo azul-escura de 9,9 para 5,0 utilizando ácido clorídrico a 10%. Aqueceu-se depois a solução de MTC a 65°C (± 5°C) durante um período de 20 minutos (± 5 minutos) , enquanto se agitava. Adicionou-se cloreto de sódio (42 g) à solução de MTC, seguido imediatamente por arrefecimento a 25°C (± 2°C)
durante um período de 360 minutos (± 5 minutos) . O MTC altamente puro isento de metal precipitou a partir da solução e foi recuperado por filtração para dar um sólido azul-esverdeado (4,7-4,9 g, 96% ± 2%).
Alternativamente: Adicionou-se ácido clorídrico (15 cm3, 5 M) à fase aquosa de MTC de topo azul-escura durante um período de 10 minutos (± 2 minutos) de modo a atingir pH 1; isto gerou uma suspensão. Aqueceu-se a suspensão a 65°C (± 2°C) durante um período de 25 minutos (± 5 minutos) e arrefeceu-se a 20°C (± 2°C) durante um período de 360 minutos (± 5 minutos) para proporcionar MTC altamente puro isento de metal como um sólido azul-esverdeado.
Alternativamente: Ajustou-se o pH da fase aquosa de MTC de topo azul-escura a um pH entre 3,5-4,5 e deixou-se a temperatura subir até 25°C. Cristalizou-se depois o MTC a partir da solução por adição lenta de ácido clorídrico (1 M) até se atingir pH 1. O MTC sólido foi recolhido por 126 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ filtração para proporcionar MTC altamente puro isento de metal como um sólido azul-esverdeado. Qualquer MTC residual no filtrado pode ser recuperado com a adição de NaCl.
Preparou-se uma amostra de MTC utilizando o método descrito no Exemplo 1. 0 produto em bruto (CM-pd-378) foi então cristalizado utilizando recristalização ácida a frio como descrito no Exemplo 17. 0 material foi então adicionalmente purificado por extracção orgânica e recristalizado utilizando HC1 a 25°C, também como descrito no Exemplo 17. Isto proporcionou MTC altamente puro com uma pureza orgânica de 98,53% com base em análises de HPLC. Os dados de pureza estão resumidos na Tabela seguinte.
Tabela 2 Pureza orgânica de MTC sintetizado e purificado conforme determinada por análise de HPLC Fonte de MTC MTC % Azure B % MVB % Outros % Medex™ 94,22 5,24 0,10 0,44 CM-pd-378 96,60 2,89 0,33 0, 06 CM-pd-378b 98,53 1,29 0, 14 0,04
Notas:
Medex”: obtido na Medex Medicai Export Co. Ltd. para efeitos de comparação. CM-pd-378: MTC em bruto preparado de acordo com o Exemplo 1, e depois precipitado a partir de H20/HC1 (pH 1); T = 25°C. CM-pd-378b: MTC puro preparado a partir de MTC em bruto (CM-pd-378 tratado com Na2S e tratado/lavado/extraido com DCM a 10°C e depois MTC recristalizado a partir da fase aquosa utilizando HC1 (pH 1); T = 10-25°C).
Exemplo 18
Cloreto de etiltionínio (ETC) Síntese utilizando sulfureto de sódio e cloreto de ferro (III)
N, IV-dietil-p-fenilenodiamina (H2NC6H4N (CH2CH3) 2, MW 164,25, 40 g, 244 mmol) foi dissolvida em dietiléter (200 cm3). Adicionou-se ácido clorídrico (40 cm3, 37%). Concentrou-se a solução resultante por evaporação rotativa para dar dicloridrato de N, iV-dietil-p-f enilenodiamina como um sólido castanho-claro (57,76 g, 100%), õH (250 MHz; D20) : 7,68 (2H, m, ArH) , 3,45 (4H, q, 7,25, NCH2) , 1,19 (6H, t, 7, 25, CH3) . 127 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ Ο dicloridrato de Ν, N-dietil-p-fenilenodiamina (H2NC6H4N(CH2CH3) «2HC1, MW 237,17, 57,76 g, 244 mmol) foi dissolvido em água (1200 cm3). Ajustou-se o pH a pH 1,6 utilizando HC1 aquoso a 10%. Formou-se uma coloração cor-de-rosa. Adicionou-se sulfureto de sódio (Na2S, MW 78,04, 32 g, >60%, 244 mmol). Formou-se uma solução amarelo-clara com um precipitado verde. Adicionou-se à mistura uma solução aquosa de cloreto de ferro (III) hexa-hidrato (FeCl3*6H20, MW 270,30, 98,75 g, 365 mmol) em água (40 0 cm3). Ocorreu uma alteração imediata da cor para azul. A mistura foi depois arejada durante 1 hora. Adicionou-se à mistura uma segunda solução aquosa de cloreto de ferro (III) hexa-hidrato (FeCl3»6H20, MW 270,30, 98, 75 g, 365 mmol) em água (400 cm3). Arrefeceu-se a solução a 5°C. Filtrou-se a mistura. Lavou-se o resíduo com água. Recolheu-se o filtrado. Adicionou-se cloreto de sódio (NaCl, MW 57,96, 400 g, 6.9 mol) ao filtrado. Agitou-se a mistura durante 10 minutos. A cor alterou-se para vermelho/púrpura à medida que se formava um precipitado. Filtrou-se a mistura e recolheu-se o resíduo sólido. Dissolveu-se o sólido em diclorometano (CH2C12, 1000 cm3) e metanol (CH3OH, 100 cm3) e secou-se sobre sulfato de magnésio (MgS04) . Filtrou-se a mistura, e concentrou-se o filtrado para dar o produto, cloreto de etiltionínio (ETC) (MW 375,96, 4,28 g, 11,4 mmol, 9,3%) como um sólido verde. õH (250 MHz; D20) : 7, 35 (2H, d, ArH) , 7,04 (2H, d, ArH) , 6,86 (2H, s, ArH), 3,45 (8H, q, 7,25, NCH2) , 1,19 (12H, t, 7,25, CH3) .
Pode-se realizar cromatografia de coluna flash de modo a remover cloreto de ferro residual, utilizando, por exemplo, um eluente de 10% de metanol: 90% de diclorometano com sílica 40-63 pm, 60Â.
Exemplo 19
Cloreto de 1,9-dietilmetiltionínio (DEMTC) Síntese utilizando sulfureto de sódio e cloreto de ferro (III) A um balão de fundo redondo de 100 cm3 adicionaram-se 3-etilanilina (H2NC6H4CH2CH3, MW 121,18, 10 g, 82,5 mmol), etanol (15 cm3) e carbonato de sódio (Na2C03, MW 105, 99, 11,81 g, 111,4 mmol). Adicionou-se gota a gota iodeto de metilo (CH3I, MW 141,94, 31,63 g, 222 mmol). Aqueceu-se 128 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ depois a mistura a 45°C durante 10 horas. Arrefeceu-se depois a mistura até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (100 cm3). Extraiu-se a mistura em dietiléter (3 x 100 cm3) e secaram-se os extractos sobre sulfato de magnésio (MgS04) . Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para dar o produto, N, IV-dimetil-m-etilanilina ( (CH3) 2NC6H4CH2CH3, MW 149,23, 4, 68 g, 31,3 mmol, 38%) como um óleo amarelo- claro. δΗ (250 MHz; CDC13) : 7,22 (1H, t, 7,75, ArH) , 6,63 (3H, m, ArH), 2,97 (6H, s, NCH3) , 2,63 (2H, q, 7,5, CH2) , 1,27 (3H, t, 7,5, CH3) ; 5C (62,9 MHz; CDC13) : 15,8 (CH3) , 29,5 (NCH2), 40,8 (NCH3), 110,3 (ArC) , 112,4 (ArC) , 116,5 (ArC) , 129,1 (ArC), 145,3 (ArC), 150,9 (ArC). A um balão de fundo redondo de 250 cm3 adicionaram-se N, N-dimetil-m-etilanilina ( (CH3) 2NC6H4CH2CH3, MW 149,23, 4, 68 g, 31,3 mmol), água (100 cm3) e ácido cloridrico (HC1, 8,5 cm3, 37%). Arrefeceu-se a solução a 5°C. Adicionou-se depois gota a gota uma solução de nitrito de sódio (NaN02, MW 69,0, 2,46 g, 35.7 mmol) em água (80 cm3). Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se limalha de ferro (Fe, MW 55, 85, 5, 24 g, 94 mmol) e ácido clorídrico (HC1, 8,5 cm3, 37%). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Filtrou-se a mistura e recolheu-se o filtrado. Ajustou-se o pH do filtrado a pH 7 utilizando solução de bicarbonato de sódio (NaHC03) , e extraiu-se para acetato de etilo (3 x 50 cm3). Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio (MgS04) . Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para dar um óleo castanho. Dissolveu-se o óleo em dietiléter/etanol (1:1) (175 cm3). Adicionou-se ácido cloridrico (HC1, 5 cm3, 37%) . Filtrou-se a solução para dar o produto, dicloridrato de N, iV-dimetil-m-etil-p-f enilenodiamina ( (CH3) 2nc6h4 (ch2ch3) nh2 •2HC1, MW 237,17, 4,44 g, 1,87 mmol, 60%) como um sólido castanho-claro. δΗ (250 MHz; D20) : 7, 66 (1H, s, ArH) , 7,56 (2H, s, ArH), 3,29 (6H, s, nch3), 2, 74 (2H, q, 7,5, CH2), 1,25 (3H, t, 7,5, CH3) ; õc (62,9 MHz; CDCI3) : 15,5 (CH3) 25,6 (NCH2) , 48,9 (NCH3) , 122,1 (ArC), 124,6 (ArC), 128,1 (ArC), 132,6 (ArC), 143,3 (ArC), 144,9 (ArC).
Dissolveu-se dicloridrato de N, iV-dimetil-m-etil-p-fenilenodiamina ( (CH3) 2NC6H4 (CH2CH3)NH2*2HC1, MW 237, 17, 1,3 g, 129 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 5,5 mmol) em água (50 cm3). Ajustou-se o pH a pH 1,6 utilizando HC1 aquoso a 10%. Formou-se uma coloração cor-de-rosa. Adicionou-se sulfureto em porções (Na2S, MW 78,04, 0,71 g, >60%, 5.5 mmol). Adicionou-se à mistura uma solução aquosa de cloreto de ferro (III) hexa-hidrato (FeCl3»6H20, MW 270,30, 2,23 g, 8,2 mmol) em água (50 cm3). Ocorreu uma alteração imediata de cor para púrpura. A mistura foi depois arejada durante 1 hora. Adicionou-se à mistura uma segunda solução aquosa de cloreto de ferro (III) hexa-hidrato (FeCl3»6H20, MW 270,30, 2,23 g, 8,2 mmol) em água (50 cm3).
Arrefeceu-se a solução a 5°C. Filtrou-se a mistura. Lavou-se o resíduo com água. Recolheu-se o filtrado. Adicionou-se cloreto de sódio (NaCl, MW 57,96, 50 g, 0,86 mol) ao filtrado. Agitou-se a mistura durante 10 minutos. A cor alterou-se para vermelho/púrpura à medida que se formava um precipitado. Filtrou-se a mistura e recolheu-se o resíduo sólido. Dissolveu-se o sólido em diclorometano (CH2CH2, 100 cm3) e metanol (CH3OH, 10 cm3) e secou-se sobre sulfato de magnésio (MgS04) . Filtrou-se a mistura, e concentrou-se o filtrado para dar o produto, cloreto de 1,9-dietilmetiltionínio (DEMTC) (MW 375,96, 0,15 g, 0,40 mmol, 15%) como um sólido verde. δΗ (250 MHz; D20) : 6,55 (2H, s, ArH) , 6,23 (2H, s, ArH) , 2,92 (12H, s, NCH3) , 2,56 (4H, q, 7,5, CH2) , 0,99 (6H, t, 7,5, CH3) .
Pode-se realizar cromatografia de coluna flash de modo a remover cloreto de ferro residual, utilizando, por exemplo, um eluente de 10% de metanol: 90% de diclorometano com sílica 40-63 pm, 60Â.
Exemplo 20
Cloreto de etiltionínio (ETC) cloreto de zinco (sal duplo) Síntese utilizando dióxido de manganês
Tratou-se uma mistura agitada de N, IV-diet il-p-fenilenodiamina ( (CH3CH2) NC6H4NH2, MW 164,25, 5, 0 g, 30,4 mmol) em H20 (100 cm3) e ácido sulfúrico (H2SC>4, concentrado, "98%", 1 cm3) com solução de cloreto de zinco não redutor (ZnCl2, MW 136,29, 7,60 g, 55 mmol, em 15 cm3 de H20 com
Na2Cr207»2H20, MW 298,00, 100 mg, 0,3 mmol) para produzir uma mistura reaccional avermelhada. 130 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Adições de uma solução de Al2 (S04) 3.16H20 (5, 80 g, 9,2 mmol) em H20 (10 cm3); uma solução de tiossulfato de sódio penta-hidrato (Na2S2C>3* 5H20, MW 248, 18, 8, 0 g, 32,2 mmol) em H20 (10 cm3); e um terço de uma solução de dicromato de sódio di-hidrato (Na2Cr207»2H20, MW 298, 00, 8, 7 g, 29,2 mmol) em H20 (15 cm3) foram seguidas por uma subida rápida de temperatura até 40°C.
Adicionou-se uma solução de N,N-dietilanilina ( (CH3CH2) 2NC6H5, MW 149,24, 3, 0 g, 20,1 mmol) em HC1 concentrado (4 cm3), seguida pela adição da restante solução de dicromato de sódio di-hidrato. Formou-se um precipitado verde-escuro. A temperatura foi aumentada rapidamente para 75°C. Adicionou-se uma suspensão de dióxido de manganês activado (Mn02, MW 86,94, 3, 80 g, 43,7 mmol) em H20 (5 cm3).
Aumentou-se a temperatura até 85°C. Agitou-se a mistura a essa temperatura durante 30 minutos. Observou-se uma solução azul com precipitado.
Arrefeceu-se a mistura a 50°C e adicionou-se lentamente ácido sulfúrico concentrado (H2S04, 11 cm3). Arrefeceu-se a mistura a 20°C. Filtrou-se a mistura com vácuo. Recolheu-se o resíduo, e lavou-se com salmoura (cloreto de sódio, NaCl, aquoso saturado). Redissolveu-se o resíduo preto em H20 (250 cm3) a 100°C, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e filtrou-se com vácuo para remover os insolúveis. Tratou-se o filtrado com cloreto de zinco (ZnCl2, MW 136,28, 4 g, 29 mmol) e cloreto de sódio (NaCl, MW 58, 44, 23 g, 0,4 mol) e deixou-se em repouso num frigorífico durante 16 horas. Recuperou-se o precipitado resultante por filtração com vácuo, lavou-se com salmoura (cloreto de sódio, NaCl, aquoso saturado, 30 cm3) e secou-se numa estufa de vácuo durante 3 horas para dar o produto, cloreto de etiltionínio (ETC) cloreto de zinco (sal duplo) (MW 547, 70, 5, 7 g, 10 mmol, 71%) como um pó vermelho-tijolo. õH (250 MHz, D20) : 1,20 (12H, t largo, CH3) , 3,50 (8H, q largo, CH2) , 6,80 (2H, s,
Ph), 7,05 (2H, d largo, Ph) e 7,30 (2H, d largo, Ph). 131 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Exemplo 21
Análise quantitativa de metais
Comparação do produto obtido com Urolene Blue®
Realizou-se a análise quantitativa numa amostra de Urolene Blue® obtida comercialmente bem como numa amostra do produto de MTC de elevada pureza obtido utilizando os métodos aqui descritos. 0 MTC ("Produto obtido") foi obtido por nitrosilação de N, IV-dimet ilanilina, seguida por redução de nitrosilo, formação de ácido tiossulfónico, acoplamento oxidativo, redução de Cr(VI) utilizando hidrossulfito, fecho de anel, e formação de sal de cloreto utilizando NaCl frio. Isto deu MTC em bruto, que foi adicionalmente purificado por tratamento com sulfureto de sódio, seguido por formação de sal de cloreto utilizando NaCl frio. A análise foi realizada utilizando espectrometria de massa com fonte de plasma indutivamente acoplado (ICP-MS, inductively coupled plasma-mass spectrometry) (utilizando um equipamento Agilent 7500®, com e sem modo de célula reaccional (H2) ) . As amostras foram preparadas de acordo com o protocolo padrão de preparação de amostras. Utilizaram-se 10 ppb de ródio como um padrão interno. Os resultados estão resumidos na tabela seguinte.
Tabela 3 Metal Limite de detecção (pg/g) Urolene Blue® (pg/g) Produto obtido (pg/g) Limites de segurança europeus (pg/g) Mg 0, 85 585 3,5 - AI 0,98 1939 5, 0 100 Ti 0,13 1331 4,2 - v 0, 08 0,5 <0, 08 - Cr 0,59 10,2 2,6 10 Mn 0, 06 5, 2 <0, 06 10 Fe 0, 41 132 6, 8 100 Cu 0, 47 34, 4 4,4 10 Zn 0,35 0,9 4,6 10 As 0,22 0,9 <0,22 - Sr 0, 72 104 <0, 72 - Sn 0,68 <0,68 <0,68 1 Pb 0, 07 0,3 2,4 10 U 0, 01 0,5 <0, 01 - 132 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Adicionalmente, os elementos seguintes foram também detectados em Urolene Blue®, mas não foram detectados no produto MTC de elevada pureza obtido utilizando os métodos aqui descritos: escândio, bromo, itrio, nióbio, paládio, lantânio, neodimio, samário, gadolinio, térbio, disprósio, hólmio, érbio, túlio, itérbio, lutécio, háfnio, tântalo, tório.
Como se pode observar a partir destes resultados, o Urolene Blue® excede (e em alguns casos, excede grandemente) os limites de segurança europeus para vários metais, incluindo Al, Cr, Fe, Cu, enquanto o produto MTC de elevada pureza obtido utilizando os métodos aqui descritos não apenas cumpre estas normas, mas tem substancialmente niveis inferiores destes e de outros metais.
Exemplo 22
Análise de MTC sintetizado e purificado 0 MTC foi sintetizado e purificado de acordo com os métodos aqui descritos. 0 produto resultante foi analisado no que se refere à pureza não só orgânica mas também em termos de metais. Os resultados estão resumidos nas tabelas seguintes.
Tabela 4 Pureza orgânica de MTC sintetizado e purificado determinada por análise de HPLC Fonte de MTC Recristalização MTC % Azure B % MVB % Outros o, o Medex™ n/a 94,22 5, 20 0,11 0,47 Urolene Blue® n/a 94,27 5,23 0,09 0,41 NTP n/a 94,33 5, 13 0,13 0,41 DJPS12a H20/HC1, pH 1 96,37 3,07 0,15 0,07 DJPS13a H20/HC1, pH 1 96,85 2,73 0,15 0,27
No tas: (1) Medex” foi obtido na Medex Medicai Export Co. Ltd. (2) Urolene Blue® (MTC formulado como comprimidos revestidos com açúcar) foi obtido na Star Pharmaceuticals, Florida, E.U.A.. (3) NTP é uma amostra de MTC do National Toxicology Program. (4) DJPS12a & DJPS13a são MTC obtido por nitrosilação de N, N-dimetilanilina, seguida por redução de nitrosilo, formação de ácido tiossulfónico, acoplamento oxidativo, redução de Cr(VI) utilizando hidrossulfito, fecho de anel, e formação de sal de cloreto utilizando NaCl quente. Isto deu o MTC em bruto, que foi adicionalmente purificado por tratamento com sulfureto sódio a frio, seguido por lavagem com DCM e depois recristalização ácida a frio. Não ocorreu qualquer MTC residual precipitado por NaCl para as amostras DJPS12a e DJPS13a. 133 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Tabela 5 Análise ICP-MS de contaminantes metálicos de amostras de MTC a partir de fontes comerciais Limites da Farmacopeia Europeia (pg/g) Ni Mo Cd Sn Pb 10 10 1 1 10 # Fonte de MTC Teor em metal (pg/g) 1 Medex™ <0,65 <0,47 <0, 12 <0,90 1,0 2 Urolene Blue® 1,0 0,30 <0, 03 <0,68 0,3 3 NTP <0, 71 <0,30 <0, 06 <0,37 0,6 5 DJPS12a <0, 80 <0,21 <0, 12 <0,39 <0,23 6 DJPS13a <0, 80 <0,21 <0, 12 <0,39 <0,23 Limites da Farmacopeia Europeia (pg/g) AI Cr Zn Cu Fe Mn 100 10 10 10 100 10 # Fonte de MTC Teor em metal (pg/g) 1 Medex™ 8, 0 125 <1,25 269 92,2 <0,17 2 Urolene Blue® 1939 10,2 0,9 34, 4 132 5, 2 3 NTP 3,4 30,1 <1, 0 202 58,7 0,8 5 DJPS12a <0,75 1,5 <1,05 2, 5 16,8 <0,07 6 DJPS13a <0,75 1,4 <1,05 <0,68 <0,32 <0, 07
Note-se que "<" indica o limite de detecção do equipamento no dia em que a análise foi efectuada.
Ao contrário dos produtos comerciais, é de notar que o MTC sintetizado e purificado de acordo com os métodos aqui descritos tinha níveis de impurezas orgânicas substancialmente reduzidos, e tinha níveis de metais que são inferiores aos limites da Farmacopeia Europeia para cada um dos 11 metais da Farmacopeia Europeia.
Exemplo 23
Análise de produtos de MTC disponíveis comercialmente
Nas tabelas seguintes mostram-se dados de pureza para diversos produtos de MTC obtidos a partir de fontes comerciais. Mesmo a Substância Química de Referência, ainda que relativamente pura organicamente, é relativamente impura no que se refere a metais, e não consegue satisfazer os padrões da Farmacopeia Europeia (EP) para cobre e crómio. 134 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Tabela 6 Análise de HPLC de constituintes orgânicos de amostras de MTC de fontes comerciais # Fonte de MTC MTC % Azure B % MVB % Outros % 1 Medex™ 94, 22 5,20 0, 11 0, 47 2 Urolene Blue® 94,27 5,23 0,09 0, 41 3 NTP 94, 33 5, 13 0,13 0, 41 4 Simpson 95, 22 4,38 0, 15 0,06 5 Martindale 93,34 5,91 0,16 0,09 6 Garuda 93, 72 5, 74 0,12 0,09 7 Tianjin 91, 15 7,52 0,21 0,28 8 Jonas 94, 16 4,65 0,92 0,06 9 Amresco 94, 69 4, 73 0,10 0, 11 10 MTC CRS 96, 06 3,59 0,09 0,08 11 Aldrich 94, 26 5,20 0,10 0, 11
Tabela 7 Análise ICP-MS de contaminantes metálicos de amostras de MTC a partir de fontes comerciais Limites da Farmacopeia Europeia (pg/g) Ni Mo Cd Sn Pb 10 10 1 1 10 # Fonte de MTC Teor em metal (pg/g) 1 Medex™ <0,65 <0, 47 <0, 12 <0,90 1,0 2 Urolene Blue® 1,0 0,30 <0,03 <0,68 0,3 3 NTP <0, 71 <0,30 <0,06 <0,37 0,6 4 Simpson <4,58 <0,56 <0,49 <3,5 <2,05 5 Martindale 18,9 0,4 <0,03 <0,20 455, 4 6 Garuda <4,58 <0,56 <0, 49 <3,5 <2, 05 7 Tianjin <4,58 <0,56 <0, 49 <3,5 <2, 05 8 Jonas <4,58 <0,56 <0, 49 <3,5 <2, 05 9 Amresco <4,58 <0,56 <0,49 5,1 <2,05 10 MTC CRS <0,35 0,50 0,27 <0,54 1,2 11 Aldrich <4,58 <0,56 <0,49 <3,5 <2,05 Limites da Farmacopeia Europeia (pg/g) AI Cr Zn Cu Fe Mn 100 10 10 10 100 10 # Fonte de MTC Teor em metal (pg/g) 1 Medex™ 8,0 125 <1,25 269 92,2 <0,17 2 Urolene Blue® 1939 10,2 0,9 34, 4 132 5,2 3 NTP 3,4 30,1 <1, 0 202 58,7 0,8 4 Simpson <24,9 82,2 <6,93 228, 1 62,8 7,2 135 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Tabela 7
Análise ICP-MS de contaminantes metálicos de amostras de MTC a partir de fontes comerciais 5 Martindale 161,0 175, 1 76, 4 1541 309,1 5,7 6 Garuda <24,9 85,2 <6,93 263,5 101,6 6,5 7 Tianjin <24,9 259,6 198, 8 64,3 1,8 mg 11,2 8 Jonas <24, 9 3,0 204, 2 70,5 27, 2 6,1 9 Amresco 27, 2 1,0 mg <6,93 276,1 96,1 6, 0 10 MTC CRS 1,3 31,4 2,6 61,1 38,6 0,6 11 Aldrich <24, 9 53,5 <6,93 208,7 62,4 6,5
Note-se que "<" indica o limite de detecçao do equipamento no dia em que a análise foi efectuada.
Note-se todos os produtos comerciais não conseguiram satisfazer os limites da Farmacopeia Europeia (EP) para o cobre. A maioria não consegue para o crómio. Muitos não conseguem para alumínio, zinco e ferro. Vários não conseguem para outros metais, tais como níquel, estanho e chumbo. Muitos apenas satisfazem os limites da EP para ferro e manganês. 0 Urolene Blue® não conseguiu satisfazer os limites da EP para cada um de cobre, crómio, alumínio e ferro.
Note-se que, adicionalmente, o Medex continha iodo e bromo ambos acima dos limites de detecção; e que o Urolene Blue® continha também níveis elevados de magnésio, titânio e estrôncio, e níveis acima do limite de detecção para urânio, escândio, bromo, itrio, nióbio, paládio, iodo, césio, lantânio, cério, neodímio, samário, európio, gadolínio, térbio, disprósio, hólmio, túlio, itérbio, lutécio, háfnio, tântalo, tungsténio e tório.
Detalhes referentes às amostras de MTC a partir de fontes comerciais são apresentadas na tabela seguinte.
Tabela 8 Fontes de amostras de MTC comerciais # Produto Grau; Lote Fonte 1 Medex™ Azul-de-metileno USP24; Lote N.° 030928 Medex Medicai Export Co., Naseby, Northants, Reino Unido 2 Urolene Blue® Formulação da Star Pharmaceuticals; NDC 0076-0501-03; Lote 033797 Star Pharmaceuticals Inc., Pompano Beach, Florida, USA 136 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Tabela 8 Fontes de amostras de MTC comerciais # Produto Grau; Lote Fonte 3 NTP Azul-de-metileno, tri-hidrato, Amostra do National Toxicology Program (NTP); Sigma Lote N.° 68H3728 RTI International, Research Triangle Park, North Carolina, E.U.A 4 Simpson Azul-de-metileno BP73; Lote N.° 092002 Simpsons UK Ltd., Caldicot, Gwent, Reino Unido 5 Martindale Formulação injectável USP (1% p/v) ; Lote 507565 Martindale Pharmaceuticals, Romford, Essex, Reino Unido 6 Garuda Azul-de-metileno (Tabela XX); Lote N.° 021222 Garuda Chemicals, Andheri (East), Mumbai, índia 7 Tianjin Azul-de-metileno, isento de zinco Tianjin Sanhuan Chemical Co, Ltd., Tianjin, China 8 Jonas Azul-de-metileno, isento de zinco; Lote N.° 17040 Jonas Chemical Corp., Brooklyn, NY, E.U.A. 9 Amresco Azul-de-metileno, Grau de reagente; Código 0722; Lote N.° 0972B70 Amresco Inc., Ohio, USA 10 MTC CRS-EP Cloreto de metiltionínio Ph. Eur. CRS; Cat. M1800900; Lote 1 (Substância Química de Referência) "European Directorate for the Quality of Medicines", (EDQM) Estrasburgo, França 11 Aldrich Azul-de-metileno, tri-hidrato. Cat. M44907; Lote N.° KU05126C Sigma-Aldrich Chemical Co., Poole, Dorset, Reino Unido
Exemplo 24
Preparação de Cápsulas
Prepararam-se cápsulas de gelatina compreendendo MTC e adequadas para utilização farmacêutica. 0 produto farmacêutico era constituído de cápsulas de gelatina azul/azul tamanho 1 contendo um material ceroso azul-esverdeado, que é uma mistura da substância activa, cloreto de metiltionínio (MTC) numa suspensão cerosa com Gelucire 44/14 ® (glicéridos de lauroilo macrogol-32 PhEur, USP) como o veículo de suspensão e Aerosil 200 ® a 2% (dióxido de silício coloidal PhEur, USP) como um agente de suspensão tixotrópico. São fabricadas três dosagens de cápsulas com dosagens nominais de 30, 60 e 100 mg. Preparou-se uma mistura em 137 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ massa de 25% de MTC (numa base anidra), 73% de Gelucire e 2% de Aerosil 200 e a dose foi controlada fazendo variar o peso utilizado no enchimento sendo a composição da formulação constante para cada dose.
Tabela 9 - Conteúdo da cápsula Nome do ingrediente Função Referên-cia Quantidade (por cápsula) 3 0 mg 6 0 mg 10 0 mg Placebo MTC Activo USP 30 60 100 0 Gelucire 44/14 ® Carga PhEur USP 117 mg* 23 4mg* 390mg* 300 mg Aerosil 200 ® Agente de suspensão PhEur USP 3 mg* 6 mg* 1 Omg* 0 * Nominalmente .
As cápsulas foram fabricadas para cGMP por MW Encap Ltd (também conhecido como Encap Drug Delivery), West Lothian, Reino Unido. Na tabela seguinte apresenta-se a fórmula de um lote típico.
Tabela 10 - Fórmula de um lote típico Matéria-prima Quantidade no lote MTC 1,25 kg Gelucire 44/14 ® 5,00 kg Aerosil 200 ® 100 g Cápsulas opacas azul-escuras Tamanho 1 Mínimo 20000 Gelatina 1 kg (excesso) Água purificada 3 litros (excesso)
Derreteu-se o Gelucire a aproximadamente 65°C e manteve-se a aproximadamente 65°C no vaso de mistura. Adicionaram-se o MTC (peneirado através de um peneiro de 600 ym) e Aerosil 200 ® e mexeu-se até a mistura estar homogénea. Desgaseificou-se a mistura por aplicação de um vácuo durante aproximadamente 15 minutos e depois transferiu-se para a tremonha (regulada a uma temperatura de aproximadamente 55°C) de uma máquina de enchimento de cápsulas. Encheram-se cápsulas de gelatina dura (da Capsugel) e controlou-se o peso de enchimento pretendido a intervalos frequentes (intervalos de aproximadamente 30 minutos). As cápsulas foram depois transferidas para uma máquina de revestimento (banding). Preparou-se uma solução de revestimento de 138 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ gelatina (gelatina em água purificada). As cápsulas foram revestidas na máquina de revestimento com inspecção em linha no que se refere a bolhas e a vedações incompletas. Fizeram-se depois passar as cápsulas através de uma estufa de secagem a 25 a 30°C.
REFERÊNCIAS Várias patentes e publicações são citadas acima de modo a descrever e revelar mais detalhadamente o invento e o estado da técnica à qual o invento pertence. As citações completas destas referências são fornecidas abaixo.
Badische Anilin- und Soda-Fabrik, 1877, "Verfahren Zur Darstellung Blauer Farbstoffe Aus Dimethyl-Anilin Und Anderen Tertiaren Aromatischen Monaminen", Patente Alemã N.° 1886, publicada em 15 de Dezembro de 1877.
Bernthsen, Agosto, 1885a, "Studien in der Methylenblaugruppe", Justus Liebig's Annalen der Chemie, Band 230, págs. 73-136.
Bernthsen, Agosto, 1885b, "Studien in der Methylenblaugruppe", Justus Liebig's Annalen der Chemie, Band 230, págs. 137-211.
Bernthsen, Agosto, 1889, "Studien in der
Methylenblaugruppe", Justus Liebig's Annalen der Chemie, Band 251, págs. 1-96.
Colour Index, Vol. 4 (3.a Edição, 1971), p. 4470, Entrada Número 52015.
Fierz-David e Blangley, 1949, "F. Oxazine and Thiazine
Dyes", em: Fundamental Processes of Dye Chemistry, publicado por Interscience (Londres, Reino Unido), págs. 308-314. Guttmann P, Ehrlich P. Ober die Wirkung des Methylenblau bei Malaria. Berl Klin Wochenschr 1891; 28: 953-956.
Leventis, N., et al., 1997, "Synthesis of Substituted
Phenothiazines Analogous to Methylene Blue by Electrophilic and Nucleophilic Aromatic Substitutions in Tandem. A Mechanistic Perspective", Tetrahedron, Vol. 53, N.° 29, págs. 10083-10092.
Lillie, R.D., et al., 1979, "Zinc Chloride Methylene Blue, I. Biological Stain History, Physical Characteristics and Approximation of Azure B Content of Commercial Samples", Stain Technology, Vol. 54, N.° 1, págs. 33-39. 139 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ
Lohr, W., Grubhoffer, N., Sohmer, I., Wittekind,D., 1975, "The azure dyes: their purification and physiochemical properties. Purification of Azure B", Stain Technology, Vol. 50 (3), págs. 149-156.
Marshall, P.N., Lewis, S.M., 1975a, "The purification of Methylene Blue and Azure B by solvent extraction and crystallisation", Stain Technology, Vol. 50(6), págs. 375-381.
Marshall, P.N., Lewis, S.M., 1975b, "Metal contaminants in commercial dyes", Stain Technology, Vol. 50 (3), págs. 143-147 .
Masuya, Hirotomo, 1992, "Phenothiazine Derivatives, Their Production and Use", Patente Europeia Publicação N.° 0 510 668 A2, publicado em 28 de Outubro de 1992.
Michaelis, L., et al. 1940, "Semiquinone Radicais of the Thiazines", Journal of the Americal Chemical Society, Vol. 62, págs. 204-211.
Rengelshausen, J., Burhenne, J., Frohlich, M., Tayrouz, Y., Singh, S.K., Riedel, K.-D., Muller, O., Hoppe-Tichy, T., Haefeli, W.E., Mikus, G. & Walter-Sack, I. (2004) Pharmacokinetic interaction of chloroquine and methylene blue combination against malaria. European Journal of Clinicai Pharmacology 60, 709-715.
Schirmer, H., Coulibaly, B., Stich, A., Scheiwein, M., Merkle, H., Eubel, J., Becker, K., Becher, H., Muller, O., Zich, T., Schiek, W. & Kouyaté, B. (2003) Methylene blue as an antimalarial agent. Redox Report 8, 272-275.
Wischik, C.M., et al., 1996, "Inhibition of Tau-Tau-Association", pedido de patente internacional (PCT) publicado número de publicação WO 96/30766, publicado em 3 de Outubro de 1996.
Wischik, C.M., et al., 2002, "Materials and Methods Relating to Protein Aggregation in Neurodegenerative Disease", pedido de patente internacional (PCT) publicado número de publicação WO 02/055720 publicado em 18 de Julho de 2002.
Lisboa, 2013-06-28

Claims (48)

  1. ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 1/11 REIVINDICAÇÕES 1. Método de síntese compreendendo os passos de, por esta ordem: acoplamento oxidativo (OC), no qual um éster de S — {2 — (amino)-3-(opcionalmente substituído)-5-(amino dissubstituído)-fenilo} de ácido tiossulfúrico, 4, é acoplado oxidativamente a uma N,N-dissubstituída-3-opcionalmente substituída-anilina, 5, utilizando um agente oxidante que é ou compreende Cr (VI), para dar um (4 — {2 — (tiossulfato)-4-(amino dissubstituído)-6-(opcionalmente substituído)-fenil-imino}-3-(opcionalmente substituído)- ciclo-hexa-2,5-dienilideno]-N,N-dissubstituído-amónio, 6:
    isolamento e purificação do (IAPOZI), no qual o referido dissubstituído)-6-(opcionalmente 3-(opcionalmente substituído) N,N-dissubstituído-amónio, 6, é intermediário zwitteriónico [4-{2-(tiossulfato)-4-(amino substituído)-fenil-imino}-•ciclo-hexa-2,5-dienilideno]-solado e purificado; fecho de anel (RC) , no qual o referido [ 4-{2-(tiossulf ato)-4-(amino dissubstituído)-6-(opcionalmente substituído)-fenil-imino}-3-(opcionalmente substituído)-ciclo-hexa-2,5-dienilideno]-N,N-dissubstituído-amónio, 6, isolado e purificado é submetido a fecho de anel para dar um sal de 3,7-bis(amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 7: .7NA
    ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 2/11 compreendendo adicionalmente, após o referido passo de fecho de anel (RC), o passo adicional de: formação de sal de cloreto (CSF) , no qual o referido sal de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 7, é feito reagir com cloreto, para dar um sal de cloreto de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8:
    compreendendo adicionalmente, após o referido passo de formação de sal de cloreto (CSF), o passo adicional de: tratamento de sulfureto (ST), no qual o referido sal de cloreto de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8, é tratado com um sulfureto; compreendendo ainda o passo adicional subsequente de: extracção orgânica (OE), na qual o referido sal de cloreto de 3,7-bis(amino dissubstituido)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8, em solução ou suspensão aquosa, é tratado com (e.g., lavado com) um solvente orgânico; onde o referido solvente orgânico utilizado na referida extracção orgânica (OE) é diclorometano (CH2CI2, DCM); onde: entre: cada um de R1 e R9 é seleccionado independentemente entre: -H; Ci-4alquilo; C2-4alcenilo; e Ci_4alquilo halogenado; cada um de R3NA e R3NB é seleccionado independentemente entre: Ci_4alquilo; C2-4alcenilo; e C4_4alquilo halogenado; cada um de R7NA e R7NB é seleccionado independentemente C4-4alquilo; C2~4alcenilo; e C4-4alquilo halogenado; e ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 3/11 X é um ou mais contra-iões aniónicos para conseguir neutralidade eléctrica.
  2. 2. Método de síntese de acordo com a reivindicação 1, onde o referido agente oxidante para o referido passo de acoplamento oxidativo (OC) é Na2Cr207.
  3. 3. Método de síntese de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde o referido passo de acoplamento oxidativo (OC) é realizado sob condições ácidas.
  4. 4. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, onde o referido isolamento e purificação é por filtração. das e qualquer isolamento
  5. 5. Método de síntese de acordo com reivindicações 1 a 3, onde o referido purificação é por filtração seguida por lavagem.
  6. 6. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, onde o referido isolamento e purificação é por filtração seguida por lavagem e secagem.
  7. 7. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, onde o referido passo de fecho de anel (RC) é conseguido por tratamento com sulfato de Cu(II) .
  8. 8. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, onde o referido passo de fecho de anel (RC) é realizado sob condições ácidas.
  9. 9. Método de sintese de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, compreendendo adicionalmente, após o referido passo de acoplamento oxidativo (OC), e precedendo o referido passo de isolamento e purificação do intermediário zwitteriónico (IAPOZI), o passo adicional de: Redução de Cr(VI) (CR), no qual o produto do passo de acoplamento oxidativo (OC) é tratado para converter Cr(VI) residual em Cr(III). ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 4/11
  10. 10. Método de síntese de acordo com a reivindicação 9, onde o referido tratamento para converter Cr(VI) residual em Cr(III) é tratamento com um agente redutor.
  11. 11. Método de síntese de acordo com a reivindicação 9, onde o referido tratamento para converter Cr(VI) residual em Cr(III) é tratamento com um hidrossulfito.
  12. 12. Método de síntese de acordo com a reivindicação 9, onde o referido tratamento para converter Cr(VI) residual em Cr(III) é tratamento com hidrossulfito de sódio.
  13. 13. Método de síntese de acordo com a reivindicação 9, onde o referido tratamento para converter Cr(VI) residual em Cr(III) é tratamento com um alcanol.
  14. 14. Método de síntese de acordo com a reivindicação 9, onde o referido tratamento para converter Cr(VI) residual em Cr(III) é tratamento com um iodeto.
  15. 15. Método de síntese de acordo com a reivindicação 9, onde o referido tratamento para converter Cr(VI) residual em Cr(III) é tratamento com um ácido ou uma base para conseguir um pH de 5,70 a 6,35.
  16. 16. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15, compreendendo adicionalmente, antes do referido passo de acoplamento oxidativo (OC), o passo adicional de: formação de ácido tiossulfónico (TSAF) , na qual um N,N-dissubstituido-1,4-diamino-5-opcionalmente substituído-benzeno, 3, é oxidado na presença de um tiossulfato para dar o referido éster de S-{2-(amino)-3-(opcionalmente substituído)-5-(amino dissubstituído)-fenilo} de ácido tiossulfúrico, 4:
    3 4 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 5/11
  17. 17. Método de síntese de acordo com a reivindicação 16, onde o referido tiossulfato é ou compreende Na2S203.
  18. 18. Método de síntese de acordo com a reivindicação 16 ou 17, onde a referida oxidação no referido passo de formação de ácido tiossulfónico (TSAF) é por reacção com um agente oxidante que é ou compreende Cr(VI).
  19. 19. Método de síntese de acordo com a reivindicação 16 ou 17, onde a referida oxidação no referido passo de formação de ácido tiossulfónico (TSAF) é por reacção com um agente oxidante que é ou compreende Na2Cr207.
  20. 20. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 16 a 19, compreendendo adicionalmente, antes do referido passo de formação de ácido tiossulfónico (TSAF), o passo adicional de: redução de nitrosilo (NR), na qual uma N,N-dissubstituída-3-opcionalmente substituída-4-nitrosil-anilina, 2, é reduzida para formar o referido N,N-dissubstituído-1,4-diamino-5-opcionalmente substituído-benzeno, 3:
  21. 21. Método de síntese de onde a referida redução no nitrosilo (NR) é por reacção compreende Fe(0).
  22. 22. Método de síntese de onde a referida redução no nitrosilo (NR) é por reacção compreende ferro metálico.
  23. 23. Método de síntese reivindicações 20 a 22, onde acordo com a reivindicação 20, referido passo de redução de com um agente redutor que é ou acordo com a reivindicação 20, referido passo de redução de com um agente redutor que é ou de acordo com qualquer das a referida redução no referido ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 6/11 passo de redução de nitrosilo (NR) é realizada sob condições ácidas.
  24. 24. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 20 a 23, compreendendo adicionalmente, antes do referido passo de redução de nitrosilo (NR), o passo adicional de: nitrosilação (NOS), no qual uma N,N-dissubstituída-3-opcionalmente substituída-anilina, 1, é 4-nitrosilada para dar a referida N,N-dissubstituida-3-opcionalmente substituída-4-nitrosil-anilina, 2:
  25. 25. Método de síntese de acordo com a reivindicação 24, onde a referida nitrosilação é realizada utilizando um nitrito.
  26. 26. Método de síntese de acordo com a reivindicação 24, onde a referida nitrosilação é realizada utilizando nitrito de sódio.
  27. 27. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 24 a 26, onde a referida nitrosilação é realizada sob condições ácidas.
  28. 28. Método de sintese de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 27, onde o cloreto utilizado na referida formação de sal de cloreto (CSF) é ácido clorídrico.
  29. 29. Método de síntese de acordo com a reivindicação 28, onde a formação de sal de cloreto (CSF) é realizada a um pH relativamente baixo de 0 a 2.
  30. 30. Método de síntese de acordo com a reivindicação 28 ou 29, onde a formação de sal de cloreto (CSF) é realizada a uma temperatura relativamente fria de 20 a 30°C. ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 7/11
  31. 31. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 27, onde o referido cloreto utilizado na referida formação de sal de cloreto (CSF) é cloreto de sódio.
  32. 32. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 31, onde o referido sulfureto utilizado no referido tratamento de sulfureto (ST) é um sulfureto de metal.
  33. 33. Método de síntese de acordo com a reivindicação 32, onde o referido sulfureto utilizado no referido tratamento de sulfureto (ST) é sulfureto de sódio.
  34. 34. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 33, onde o tratamento de sulfureto (ST) é realizado a uma temperatura de 5 a 15°C.
  35. 35. Método de sintese de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 34, onde o tratamento de sulfureto (ST) é realizada a um pH de 9 a 12.
  36. 36. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 35, onde o tratamento com um solvente orgânico na referida extracção orgânica (OE) é realizado iterativamente utilizando uma pluralidade de alíquotas do solvente orgânico.
  37. 37. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 36, onde, na referida extracção orgânica (OE) , a solução ou suspensão aquosa de sal, 8, tem um pH de 9 a 12.
  38. 38. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 37, onde, na referida extracção orgânica (OE), o tratamento com um solvente orgânico é realizado a uma temperatura de 5 a 15°C.
  39. 39. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 38, compreendendo adicionalmente o passo final adicional de: ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 8/11 recristalização (RX), no qual o referido sal de cloreto de 3,7-bis(amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8, é recristalizado.
  40. 40. Método de síntese de acordo com a reivindicação 39, onde a referida recristalização é recristalização a partir de água a uma temperatura relativamente fria de 2 a 40°C por ajustamento do pH a um pH relativamente baixo de -1 a 3.
  41. 41. Método de síntese de acordo com a reivindicação 40, onde a temperatura relativamente fria é 10 a 30°C.
  42. 42. Método de síntese de acordo com a reivindicação 40, onde a temperatura relativamente fria é cerca de 25°C.
  43. 43. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 40 a 42, onde o pH relativamente baixo é 0 a 2.
  44. 44. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 40 a 42, onde o pH relativamente baixo é cerca de 1.
  45. 45. Método de síntese de acordo com a reivindicação 39, onde a referida recristalização é recristalização a partir de água a uma temperatura inicial elevada, na presença de um cloreto.
  46. 46. Método de síntese de acordo com a reivindicação 1, compreendendo os passos de, por esta ordem: nitrosilação (NOS), na qual uma N,N-dissubstituída-3-opcionalmente substituída-anilina, 1, é 4-nitrosilada para dar a referida N,N-dissubstituída-3-opcionalmente substituída-4-nitrosil-anilina, 2:
    1 2 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 9/11 redução de nitrosilo (NR), na qual uma N,N-dissubstituída-3-opcionalmente substituída-4-nitrosil-anilina, 2, é reduzida para formar o referido N,N-dissubstituído-1,4-diamino-5-opcionalmente substituído-benzeno, 3:
    formação de ácido tiossulfónico (TSAF), na qual um N,N-dissubstituído-1,4-diamino-5-opcionalmente substituído-benzeno, 3, é oxidado na presença de um tiossulfato para dar o referido éster de S-{2-(amino)-3-(opcionalmente substituído)-5-(amino dissubstituído)-fenilo} de ácido tiossulfúrico, 4:
    acoplamento oxidativo (OC), no qual um éster de S — {2 — (amino)-3-(opcionalmente substituído)-5-(amino dissubstituído)-fenilo} de ácido tiossulfúrico, 4, é acoplado oxidativamente a uma N,N-dissubstituída-3-opcionalmente substituída-anilina, 5, utilizando um aqente oxidante que é ou compreende Cr (VI), para dar um [4-{2-(tiossulfato)-4-(amino dissubstituído)-6-(opcionalmente substituído)-fenil-imino}-3-(opcionalmente substituído)-ciclo-hexa-2,5-dienilideno]-N,N-dissubstituído-amónio, 6:
    4 ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 10/11 redução de Cr(VI) (CR), na qual o produto do passo de acoplamento oxidativo (OC) é tratado para converter Cr(VI) residual em Cr(III); isolamento e purificação do intermediário zwitteriónico (IAPOZI), no qual o referido [4-{2-(tiossulfato)-4-(amino dissubstituído)-6-(opcionalmente substituído)-fenil-imino}- 3- (opcionalmente substituído)-ciclo-hexa-2,5-dienilideno]-N,N-dissubstituído-amónio, 6, é isolado e purificado; fecho de anel (RC), no qual o referido [4-{2-(tiossulfato)- 4- (amino dissubstituído)-6-(opcionalmente substituído)- fenil-imino}-3-(opcionalmente substituído)-ciclo-hexa-2,5-dienilideno]-N,N-dissubstituído-amónio, 6, isolado e purificado é submetido a fecho de anel para dar um sal de 3,7-bis(amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 7:
    formação de sal de cloreto (CSF) , na qual o referido sal de 3,7-bis(amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 7, é feito reagir com cloreto, para dar um sal de cloreto de 3,7-bis(amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8:
    tratamento de sulfureto (ST), no qual o referido sal de cloreto de 3,7-bis(amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8, é tratado com um sulfureto; extracção orgânica (OE), na qual o referido sal de cloreto ΕΡ 1 799 662/ΡΤ 11/11 de 3,7-bis(amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8, em solução ou suspensão aquosa, é tratado com (e.g., lavado com) um solvente orgânico, onde o referido solvente orgânico é diclorometano (CH2C12, DCM) ; recristalização (RX) , na qual o referido sal de cloreto de 3,7-bis(amino dissubstituído)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazin-5-io, 8, é recristalizado; onde: cada um de R1 e R9 é seleccionado independentemente entre: -H; Ci_4alquilo; C2-4alcenilo; e Ci_4alquilo halogenado; cada um de R3NA e R3NB é seleccionado independentemente entre: Ci_4alquilo; C2-4alcenilo; e C4-4alquilo halogenado; cada um de r7na e R7NB é seleccionado independentemente entre: Ci_4alquilo; C2-4alcenilo; e Ci_4alquilo halogenado; e X é um ou mais contra-iões aniónicos para conseguir neutralidade eléctrica.
  47. 47. Método de síntese de acordo com a reivindicação 46, onde a referida recristalização é recristalização a partir de água a uma temperatura relativamente fria de 10 a 30°C por ajustamento do pH a um pH relativamente baixo de 0 a 2.
  48. 48. Método de síntese de acordo com qualquer das reivindicações 39 a 47, onde a referida recristalização inclui secagem subsequente do precipitado recristalizado. Lisboa, 2013-06-28
PT57839896T 2004-09-23 2005-09-21 Métodos de síntese química e purificação de compostos de diaminofenotiazínio incluindo cloreto de metiltionínio (mtc) PT1799662E (pt)

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SI (2) SI2322517T1 (pt)
TR (1) TR201910292T4 (pt)
WO (1) WO2006032879A2 (pt)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9506197D0 (en) 1995-03-27 1995-05-17 Hoffmann La Roche Inhibition of tau-tau association.
GB0100119D0 (en) 2001-01-03 2001-02-14 Univ Aberdeen Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
GB0101049D0 (en) 2001-01-15 2001-02-28 Univ Aberdeen Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
GB0106953D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
GB0117326D0 (en) 2001-07-16 2001-09-05 Univ Aberdeen Napthoquinone-type inhibitors of protein aggregation
CN101084204B (zh) 2004-09-23 2012-12-05 卫思道制药有限公司 包括亚甲蓝(mtc)在内的二氨基吩噻嗪鎓化合物的化学合成和纯化方法
SI2322517T1 (sl) * 2004-09-23 2019-06-28 Wista Laboratories Ltd. Postopki za kemijsko sintezo in čiščenje diaminofenotiazinijevih spojin, vključno metiltioninijevega klorida (MTC)
WO2006127482A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Bioenvision, Inc. Methylene blue therapy of viral disease
ES2349322T7 (es) 2006-03-29 2019-10-17 Wista Lab Ltd Sales de 3,7-diamino-10H-fenotiazina y su utilización
SI2004155T1 (en) 2006-03-29 2018-05-31 Wista Laboratories Ltd. Inhibitors of protein aggregation
WO2007110630A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Wista Laboratories Ltd. Thioninium compounds and their use
AU2013200264B2 (en) * 2006-07-11 2014-11-13 TauRx Therapeutics Management Ltd Methods of synthesis and/or purification of diaminophenothiazinium compounds
MY148145A (en) 2006-07-11 2013-03-15 Wista Lab Ltd Methods of synthesis and/or purification of diaminophenothiazinium compounds
FR2903696B1 (fr) 2006-07-12 2011-02-11 Provence Technologies Procede de purification de composes diaminophenothiazium
CN100436431C (zh) * 2006-12-15 2008-11-26 贵州同济堂制药有限公司 药用亚甲蓝的合成方法
US8227459B2 (en) 2007-04-03 2012-07-24 Prosetta Antiviral Inc. Diamino-phenothiazinyl derivatives as antiviral treatments
AU2008265045B2 (en) * 2007-06-19 2014-02-27 Taurx Therapeutics Management Ltd. Phenothiazine compounds for treating Mild Cognitive Impairment
CN103319434A (zh) * 2007-09-10 2013-09-25 中国医学科学院药物研究所 3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪类化合物的制备方法
SI2430007T1 (sl) 2009-05-12 2014-05-30 Wista Laboratories Ltd. Postopki kemijske sinteze diaminofenotiazinijevih spojin, ki vključujejo uporabo persulfatnih oksidantov
JP5918136B2 (ja) * 2009-09-24 2016-05-18 ウィスタ ラボラトリーズ リミテッド プロセス
MX355627B (es) 2009-09-24 2018-04-25 Wista Lab Ltd Clorhidratos de metiltioninio (azul de metileno) cristalinos.
JP5868955B2 (ja) 2010-04-30 2016-02-24 プロセッタ アンチバイラル インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
JP6093707B2 (ja) 2010-11-30 2017-03-08 ウィスタ ラボラトリーズ リミテッド 化合物製剤
JP5898701B2 (ja) 2011-02-11 2016-04-13 ウィスタ ラボラトリーズ リミテッド フェノチアジンジアミニウム塩およびそれらの使用
WO2012125983A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Prosetta Antiviral Inc. Antiviral treatments
EP2699241B1 (en) 2011-04-20 2016-07-27 Prosetta Antiviral Inc. Antiviral compounds
US20120301904A1 (en) 2011-04-26 2012-11-29 Prosetta Antiviral, Inc Multiprotein assemblies
JP5924187B2 (ja) 2012-08-23 2016-05-25 スズキ株式会社 車載用バッテリパックの冷却装置
AU2013341383B2 (en) 2012-11-12 2017-08-24 The Roger B. And Ann K. Mcnamee Trust U/T/A/D Systems and methods for communicating a live event to users using the internet
US10160735B2 (en) 2013-08-15 2018-12-25 Eupharma Pty Ltd Process for the purification of diaminophenothiazinium compounds
CN105612148B (zh) 2013-08-15 2018-09-14 益友制药私人有限公司 用于纯化二氨基吩噻嗪化合物的方法
GB201317702D0 (en) * 2013-10-07 2013-11-20 Wista Lab Ltd Methods of chemical synthesis of diaminophenothiazinium compounds including methylthioninium chloride (MTC)
CN103923037B (zh) * 2014-04-24 2015-06-03 山东理工大学 一种利用磷酸钙降低亚甲基蓝溶液中铜离子的方法
CN104586853A (zh) * 2014-12-31 2015-05-06 武汉联程生物科技有限公司 一种用于治疗外伤性颅脑创伤的药物组合物及其制备方法
CN105130926B (zh) * 2015-07-31 2018-02-13 江苏恒润制药有限公司 一种亚甲基蓝的制备方法
EP3397623A1 (en) 2015-12-28 2018-11-07 John V. Frangioni Method of preparing diaminophenothiazinium
ITUA20163526A1 (it) 2016-05-17 2017-11-17 Icrom Spa Procedimento per la preparazione di composti diamminofenotiazinici ad elevato grado di purezza
JP7073330B2 (ja) 2016-07-25 2022-05-23 ウィスタ ラボラトリーズ リミテッド ジアミノフェノチアジンの投与及び投与量
GB201614834D0 (en) 2016-09-01 2016-10-19 Wista Lab Ltd Treatment of dementia
GB201621817D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Wista Lab Ltd Methods of chemical synthesis
FR3063495B1 (fr) 2017-03-02 2019-04-05 Provepharm Life Solutions Procede de preparation de l’iodure de 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazine-5-ylium
CN108658895B (zh) * 2018-04-24 2020-06-19 上海沃凯生物技术有限公司 一种亚甲蓝的提纯方法
FI4385512T3 (fi) 2018-07-26 2026-01-12 Taurx Therapeutics Man Ltd Diaminofenotiatsiinien optimoitu annostus populaatioille
EP3982974A4 (en) * 2019-06-12 2023-06-21 Achal Narendrakumar Agrawal NOVEL IMPROVED PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF DIAMINOPHENOTHIAZINE COMPOUNDS
US12215234B2 (en) 2019-09-21 2025-02-04 RK Pharma Solutions LLC Process for the purification of methylene blue
WO2021171235A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Dishman Carbogen Amcis Ltd A process for the preparation of methylene blue
AU2023279800A1 (en) 2022-05-31 2024-12-19 TauRx Therapeutics Management Ltd Treatment of neurodegenerative disorders utilising methylthioninium (mt)-containing compounds
CN114989113A (zh) * 2022-06-01 2022-09-02 山东科源制药股份有限公司 一种药用亚甲基蓝的精制方法
EP4590306A1 (en) 2022-09-21 2025-07-30 Yin Sze Loh Oral formulation of diaminophenothiazines and methods of making and using the same in the treatment and/or prevention of diseases
EP4342451A1 (en) 2022-09-22 2024-03-27 Galenicum Health SLU Pharmaceutical compositions and manufacturing methods thereof
US20240115579A1 (en) 2022-09-22 2024-04-11 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions and manufacturing methods thereof

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1886C (de) * 1877-12-15 1877-12-15 Basf Ag Verfahren zur darstellung blauer farbstoffe aus dimethylanilin und anderen tertiaeren aromatischen monaminen
DE103147C (de) 1898-06-07 1899-04-05 Cohn Georg Verfahren zur darstellung von acetylleukomethylenblau und -äthylenblau.
DE113721C (de) 1899-06-01 1900-09-28 Verfahren zur Darstellung von Acidylderivaten der Leukothioninfarbstoffe
US3641016A (en) * 1968-02-16 1972-02-08 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Thionine derivatives
DE2515966C3 (de) 1975-04-11 1979-11-22 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Vorgefärbte Objektträger für die Blutunte rsuchung
US4003892A (en) 1975-04-17 1977-01-18 Serva-Entwicklungslabor V. Grothe & Co. Method of separating thionine and its N-methyl derivatives from each other
US4212971A (en) 1979-03-08 1980-07-15 American Cyanamid Company Process for preparing methylene blue
US5091385A (en) * 1988-09-30 1992-02-25 Baylor Research Institute Pre-activated therapeutic agents derived from photoactive compounds
CA2055463C (en) * 1989-05-11 1997-09-30 Raymond F. Schinazi Antiviral therapy using thiazine and xanthene dyes
US5344928A (en) * 1991-04-26 1994-09-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Phenothiazine derivatives, their production and use
US6238931B1 (en) 1993-09-24 2001-05-29 Biosite Diagnostics, Inc. Fluorescence energy transfer in particles
GB9506197D0 (en) 1995-03-27 1995-05-17 Hoffmann La Roche Inhibition of tau-tau association.
WO1998031219A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 The American National Red Cross Intracellular and extracellular decontamination of whole blood and blood components by amphiphilic phenothiazin-5-ium dyes plus light
JP2000344685A (ja) 1999-03-26 2000-12-12 Bf Kenkyusho:Kk アズールａ類似化合物によるアミロイドが蓄積する疾患の画像診断プローブおよびそれを含む画像診断用組成物
IT1307270B1 (it) 1999-10-12 2001-10-30 Dideco Spa Procedimento e dispositivo per la determinazione della concentrazionedi eparina in un campione di fluido.
CA2401624C (en) 2000-02-26 2011-08-16 Merrill A. Biel Photodynamic cellular and acellular organism eradication utilizing a photosensitive material and surfactant
FR2810318B1 (fr) 2000-06-15 2005-09-23 Laurent Galey Derives de diamano-phenothiazine
GB0101049D0 (en) 2001-01-15 2001-02-28 Univ Aberdeen Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
GB2373787A (en) 2001-03-08 2002-10-02 Univ Central Lancashire Phenothiazinium derivatives and their use to reduce pathogenic contaminants
GB0106953D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
GB0113121D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Univ Leeds Biologically active photosensitisers
EP1687286A1 (en) 2003-11-28 2006-08-09 Photopharmica Limited Developments in biologically active methylene blue derivatives (2)
CN101084204B (zh) * 2004-09-23 2012-12-05 卫思道制药有限公司 包括亚甲蓝(mtc)在内的二氨基吩噻嗪鎓化合物的化学合成和纯化方法
SI2322517T1 (sl) * 2004-09-23 2019-06-28 Wista Laboratories Ltd. Postopki za kemijsko sintezo in čiščenje diaminofenotiazinijevih spojin, vključno metiltioninijevega klorida (MTC)
MY148145A (en) 2006-07-11 2013-03-15 Wista Lab Ltd Methods of synthesis and/or purification of diaminophenothiazinium compounds
JP5570510B2 (ja) 2009-07-21 2014-08-13 株式会社トクヤマ クロメン化合物

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