PT1932522E - Agente terapêutico para doenças do fígado contendo, como princípio activo, um derivado de 2- amino-1,3-propanodiol - Google Patents

Agente terapêutico para doenças do fígado contendo, como princípio activo, um derivado de 2- amino-1,3-propanodiol Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
AGENTE TERAPÊUTICO PARA DOENÇAS DO FÍGADO CONTENDO, COMO PRINCÍPIO ACTIVO, UM DERIVADO DE 2-AMINO-1,3—PROPANODIOL A presente invenção tem por objecto um novo agente terapêutico para o tratamento de doenças do fígado, que contém como princípio activo 2-amino-2-[4-(3-benziloxi-feniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol, o composto que actua como agonista do receptor de esfingosina-l-fosfato ou um seu sal ou um seu hidrato, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Uma doença hepática, a hepatite pode ser causada por vírus, álcool e drogas. Das hepatites de etiologia diferente, a hepatite virai é a mais comum. A hepatite virai é causada por vírus da hepatite que infectam o fígado. Em particular, a hepatite B e a hepatite C são conhecidos por levarem não só a insuficiência hepática aguda, mas também a cirrose hepática e cancro do fígado, a uma taxa significativamente elevada (documentos que não são patentes 1 e 2). Das mais de 40.000 mortes por ano resultantes de cancro de fígado e de cirrose hepática no Japão, aproximadamente 70 % são de pessoas infectadas com o vírus da hepatite C e cerca de 20 % com o vírus da hepatite B (documento 3 que não é uma patente).
Os agentes terapêuticos para a hepatite B e a C têm sido intensamente desenvolvidos nos últimos anos. No entanto, mesmo a lamivudina, um dos agentes terapêuticos mais promissores para a hepatite B, não é eficaz na medida 1 em que elimina o vírus da hepatite B (VHB) de todos os pacientes (documento 4 fora das patentes). Embora a introdução de interferões (IFN) tenha trazido avanços recentes no tratamento da hepatite C, a terapia de combinação de preparações de IFN e ribavirina não é suficientemente eficaz (documento 5 fora das patentes). Apesar do progresso dos agentes terapêuticos convencionais, muitas pessoas persistem infectadas com o vírus e ainda têm necessidade de tratamentos, dado que hepatite persistente pode levar a cirrose hepática e, em última análise, ao carcinoma hepatocelular.
Recentemente, a hepatite virai tem sido considerada como uma interacção imunológico incompleta entre o hospedeiro e os vírus sem eliminação virai (documento 6 fora das patentes) . Acredita-se agora que os vírus prejudicam as células do fígado não por danificarem directamente as células do fígado, mas como resultado de respostas imunitárias em que as células imunitárias do hospedeiro, tais como as células T citotóxicas eliminam e destroem as células do fígado infectadas. 0 tratamento ideal para a hepatite virai é, naturalmente, a eliminação do vírus. Tal como na hepatite C, a carga virai não é necessariamente uma função da gravidade da inflamação na hepatite B.
Os portadores assintomáticos do VHB não têm inflamação do fígado, apesar de uma elevada carga virai. Quando a eliminação do vírus é impossível, outra opção é manter os doentes em estado de portador assintomática de VHB em que o vírus sobrevive mas não causa inflamação. A presente invenção tem por objecto compostos que impedem o aparecimento da inflamação do fígado por supressão da activação das células T. 2
Os derivados de 2-amino-l,3-propanodiol são compostos já descritos (documentos de patentes 1 e 2) e são conhecidos como sendo úteis como imunossupressores. No entanto, não há estudos anteriores ou relatórios que demonstrem o seu uso contra doenças do fígado ou que sugiram a sua eficácia para suprimir a inflamação do fígado.
Documento sem ser de patentes 1 Annu. Rev. Biochem. 56: 651 (1987)
Documento sem ser de patentes 2, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87: 6547 (1990)
Documento sem ser de patentes 3 Sogo Rinsyo, 54: 449 (2005)
Documento sem ser de patentes 4 N. Engl. J. Med., 348: 848 (2003)
Documento sem ser de patentes 5 N. Engl. J. Med., 347: 975 (2002)
Documento sem ser de patentes 6 J. Clin. Invest., 99: 1472 (1997)
Documento de patentes 1 WO 2003/029184 panfleto
Documento de patentes 2 WO 2003/029205 panfleto
Constitui um objecto da presente invenção proporcionar 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-l,3-propanodiol ou um seu sal ou um seu hidrato, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para serem utilizados no tratamento de doenças do fígado.
Os requerentes desenvolveram a presente invenção com base na verificação de que o 2-amino-2-[4-(3-benziloxi-feniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol ou um seu sal ou um seu hidrato, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, o composto que actua como agonista do 3 receptor de esfingosina-l-fosfato, bem como os seus sais e hidratos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser usados como agentes terapêuticos eficazes para doenças do figado.
De acordo com isto, a presente invenção tem por objecto o seguinte: 1) 0 composto 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol ou um seu sal ou um seu hidrato, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para serem utilizados no tratamento de doenças do figado. 2) 0 composto para ser utilizado no tratamento de doenças do figado, de acordo com 1), em que o composto é o cloridrato de 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanediol e um seu hidrato. 3) 0 composto para ser utilizado no tratamento de doenças do figado, de acordo com 1) a 2) anteriores, em que a doença do figado é hepatite, figado gordo, insuficiência tóxica do figado, cirrose hepática ou doença do figado associada à diabetes. 4) Utilização de 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorof enil] etil-l-propanodiol; ou um seu sal ou um seu hidrato, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças do figado. 5) Utilização, de acordo com 4) anterior, em que o composto é cloridrato de 2-amino-2-[4-(3-benziloxi-feniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanediol ou um seu hidrato 6) Utilização, de acordo com 4) ou 5) anteriores, em que a doença do figado é hepatite, figado gordo, 4 insuficiência tóxica do fígado, cirrose hepática ou doença do fígado associada à diabetes.
De acordo com a presente invenção, providencia-se 2-amino-2- [4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-l,3-propanodiol, para ser utilizado no tratamento de doenças do fígado, o composto que actua como um agonista do receptor de esfingosina-l-fosfato, ou um seu sal ou um seu hidrato, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. De acordo com a presente invenção, providencia-se também o composto, tal como descrito antes, para ser utilizado no tratamento de hepatite, fígado gordo, insuficiência tóxica do fígado, cirrose hepática, doenças do fígado associadas à diabetes e outras doenças do fígado. A fig. 1 representa um gráfico que mostra o efeito inibidor do KRP-203 na elevação do nível de ALT induzido por Con A (p: Ensaio PLSD de Fisher). A fig. 2 são micrografias que mostram o efeito inibidor do KRP-203 na infiltração de células inflamatórias induzida por Con A no fígado e na necrose dos hepatócitos induzida por Con A (coloração com hemato-xilina-eosina, X100) (A: controlo; B: KRP-203 administrado numa dose de 1 mg/kg). A fig. 3 são micrografias que mostram o efeito inibidor do KRP-203 na infiltração de células T CD4+ inflamatórias no fígado, induzida por Con A (imunocoloração com o anticorpo anti-CD4, X200) (A: controlo; B: KRP-203 administrado numa dose de 1 mg/kg). 0 composto da presente invenção é um novo agonista do receptor de esfingosina-l-fosfato. 5
Os sais dos compostos da presente invenção, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, incluem sais de adição de ácido, tais como cloridratos, bromidratos, acetatos, trifluoroacetatos, metanossulfonatos, citratos e tartratos.
Exemplos específicos do composto da presente invenção incluem 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol ou os seus cloridratos.
Os compostos da presente invenção estão descritos no panfleto da patente WO 03/029204 e podem ser produzidos pelos processos descritos nesta publicação.
Os compostos da presente invenção e os seus sais e os seus hidratos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, são eficazes no tratamento de várias doenças em órgãos, em particular doenças do fígado. O composto da presente invenção pode ser administrado quer sistemicamente ou localmente e por via oral ou parentérica. Embora a forma farmacêutica do composto possa variar consoante a sua natureza, isto é, sob a forma livre ou na forma de um sal ou de um hidrato, o composto normalmente é formulado em formas farmacêuticas orais ou parentéricas. Especificamente, pode-se misturar o composto com veículos, excipientes, ligantes ou diluentes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para preparar grânulos, pós, comprimidos, cápsulas, xaropes, supositórios, suspensões ou soluções.
Embora a dose clínica dos compostos da presente invenção possa variar consoante as suas aplicações ou o peso corporal, a idade e as condições dos doentes que recebem o tratamento, o composto é normalmente administrado 6 numa dose única de 0,01 a 100 mg/doente e, mais preferencialmente, numa dose única de 0,1 a 5 mg/doente, uma a três vezes por dia.
Exemplos A presente invenção será agora descrita em pormenor com referência aos exemplos. Embora os exemplos que se seguem descrevam cloridrato de 2-amino-2-[4-(3-benziloxi-feniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol (que será referido daqui para a frente como "KRP-203")í um dos sais do composto, de acordo com a presente invenção, estes exemplos não se destinam, de nenhuma forma, a limitar o âmbito da presente invenção.
Exemplo 1
Efeito inibidor na inflamação induzido por concanavalina A
Compraram-se ratos machos BALB/c, com 8 a 12 semanas de idade, na Charles River, Japão. Dissolveu-se a concanavalina A (referida daqui para a frente como "Con A") em solução salina tamponada com fosfato (STF). Administrou-se, intravenosamente, 0,2 ml desta solução a animais para administrar 40 mg/kg de Con A. Administrou-se oralmente KRP-2.03 suspenso em água destilada numa dose oral de 0,1 mg/10 g de peso corporal, 24 horas antes da administração da Con A. Os animais foram sacrificados 24 horas após a administração de Con A e mediu-se a actividade da transaminase no soro. Além disso, o fígado foi perfundido com 30 mL de EDTA-STF a 0,1 % para recolher o infiltrado do fígado (Eur. J. Immunol., 17: 37, 1987). Para evitar a contaminação com linfócitos no sangue periférico, rejeitaram-se os primeiros 2,5 ml de EDTA-STF a 0,1 % 7 recolhidos. As células recolhidas foram coradas com anticorpo anti-CD4, anticorpo anti-CD8, anticorpo anti-CD3, anticorpo anti-CD45/B220, anticorpo anti-CDllb, anticorpo anti-Li-49C e foram contadas num SCAF da Calibur.
As amostras para a análise histológica foram preparadas como se segue: o fígado foi fixado em formalina a 10 %, embebido em parafina e seccionado. Coraram-se as seções resultantes com hematoxilina-eosina e observaram-se quanto à infiltração de células. O tecido foi também congelado em azoto líquido em tecido Tek, seccionou-se em criostato e fixou-se em acetona. As seções resultantes foram imunocoradas com anticorpo CD4 anti-rato, anticorpo IgG anti-rato biotinilado e estreptavidina-alexa 488 e observou-se quanto à infiltração de células T CD4+. (Resultados)
Mediu-se a actividade de ALT no modelo de hepatite induzida por Con A e os resultados estão ilustrados no quadro 1. A fig. 1 mostra os níveis séricos de ATL medidos 24 horas após a administração de Con A. Administrou-se aos animais, por via oral, KRP-203, 24 horas antes da administração de Con A. Quando a inflamação do fígado é induzida por Con A, o nível de ATL é elevado, indicando danos no fígado. A pré-administração de 0,1 mg/kg e 1 mg/kg de KRP-203 suprimiu significativamente a elevação dos níveis de ATL. Também se observou uma tendência de supressão no grupo a que se administrou uma dose baixa de 0,01 mg/kg. Os tipos e o número de células que se infiltraram no fígado estão ilustrados no quadro 1. 0 número total de células infiltradas diminuiu cerca de 50 O, 0 no grupo que recebeu KRP-203. A supressão da infiltração das células T CD3+ CD4+ e das células B B220+ foi particularmente significativa neste grupo. A supressão da infiltração de células T CD8+ e de células T AN (assassinas naturais) foi menor. A infiltração de células AN e de monócitos foi pouco afectada.
Quadro 1: Tipo e número de células que se infiltraram no fígado Número de células (x 105) Controlo KRP-203 mg/kg Total de células 3: 1,8 + 8,4 16,3 + 3, 5* CD4 + 2, 97 + 0,99 0,93 ± 0,33* CD8 + 3, 92 + 0,96 2,53 ± 0,64 CD3+ AN- 8, 24 + 2,30 2,29 ± 0,53* AN+ CD3- o, 51 + 0,24 0, 40 ± 0,24 B220 + 6, 24 + 2, 06 2,06 ± 0,21* CD1lb+ 10 , 72 ± 4, 36 8, 47 ± 2, 75 A aparência histológica do fígado está ilustrada nas figs. 2 e 3. Observou-se a infiltração de monócitos e de leucócitos polimorfonucleares induzida por Con A, bem como agregados de regiões de necrose, no fígado do grupo não tratado. Observou-se também a vacuolização de hepatócitos neste grupo (fig. 2A) . Não se observou uma infiltração significativa de monócitos nem de alterações necróticas no fígado de ratinhos tratados com KRP-203 (fig. 2B). A imunocoloração de células T CD4+ mostrou uma infiltração significativa de células T CD4+ no grupo controlo (fig. 3A) , mas nenhuma infiltração no grupo tratado com KRP-203 (fig. 3B).
Estas observações indicam que KRP-203 impede o aparecimento e a propagação da inflamação por supressão da infiltração de células T no fígado e pode assim ser utilizado na prevenção e no tratamento da hepatite. 9
Exemplo 2
Exemplo de formulação: Formulação de cápsulas (cápsula única) 0, 1 mg 247,5 mg
Composição Composto (KRP-203) D-manitol
Estearato de magnésio 2,5 mg
Especificamente, misturou-se o composto com D-manitol. Misturou-se então estearato de magnésio com esta mistura, para formar um pó misto. 0 pó misturado resultante foi embalado numa cápsula para fazer uma formulação em cápsula.
Conforme estabelecido, tem sido demonstrado que o composto da presente invenção evita o aparecimento e a propagação da inflamação do fígado num modelo de hepatite induzida por Con A, por supressão da infiltração e acumulação de células T no fígado. Assim, o 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol, bem como os seus sais e hidratos do mesmo, aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico, são úteis como um agente terapêutico para doenças do fígado.
Também se descreve aqui que, para além das doenças do fígado, o composto da presente invenção é eficaz contra doenças de outros órgãos, cuja patologia primária envolva principalmente linfócitos activados. Entre estas doenças estão as doenças renais tais como a nefrite glomerular e distúrbios tubulointersticiais, doenças vasculares, tais como arteriosclerose, outras lesões de órgãos auto-imunes (hepatite, tal como hepatite auto-imune e cirrose biliar 10 primária, pancreatite, tal como diabetes dependente de insulina, tiroidite, tal como doença de Basedow e doença de Hashimoto, nefrite, esclerose múltipla e miastenia gravis) e lesões de órgãos renais ou cardíacos, associadas com isquémia de lesões de reperfusão. Também se descreve aqui que o composto da presente invenção é também eficaz contra doenças causadas pela activação dos linfócitos durante a infecção. Exemplos de tais doenças incluem miocardite virai; nefrite e síndrome de choque tóxico associada com a infecção por estafilococos; nefrite, síndrome do choque tóxico e psoríase associada com a infecção por estreptococcus; infecção de Yersinia e doença de Kawasaki.
Assim, o 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-cloro-fenil]etil-1,3-propanodiol, bem como os seus sais e os seus hidratos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, aqui descritos, são úteis como agentes terapêuticos para várias doenças em órgãos, especialmente doenças do fígado.
Lisboa, 19 de Junho de 2012. 11

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-cloro- fenil]-etil-l-propanodiol ou um seu sal ou um seu hidrato, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizados pelo facto de se utilizarem no tratamento de doenças do fígado.
  2. 2. Composto para se utilizar no tratamento de doenças do fígado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto ser cloridrato de 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propano-diol ou um seu hidrato.
  3. 3. Composto para ser utilizado no tratamento de doenças do fígado, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a doença do fígado ser hepatite, fígado gordo, insuficiência tóxica do fígado, cirrose hepática ou doença do fígado associada à diabetes.
  4. 4. Utilização de 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil] etil-l-propanodiol ou um seu sal ou um seu hidrato, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças do fígado.
  5. 5. Utilização, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo facto de o composto ser cloridrato de 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]- etil-1,3-propanodiol ou um seu hidrato.
  6. 6. Utilização, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo facto de a doença do fígado ser 1 hepatite, fígado gordo, insuficiência tóxica do fígado associada cirrose hepática ou doença do fígado diabetes. Lisboa, 19 de Junho de 2012.
PT06811299T 2005-10-07 2006-10-05 Agente terapêutico para doenças do fígado contendo, como princípio activo, um derivado de 2- amino-1,3-propanodiol PT1932522E (pt)

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