PT1970060E

PT1970060E - Utilização de compostos de c-(2-fenilciclo-hexil)metilamina para o tratamento de fibromialgia

Info

Publication number: PT1970060E
Application number: PT08008351T
Authority: PT
Inventors: Hagen-Heinrich Hennies; Werner Englberger; Petra Bloms-Funke
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2003-11-28
Filing date: 2004-11-26
Publication date: 2012-10-02
Also published as: SI1686984T1; US20100004341A1; ES2362752T3; ATE509626T1; US20100249225A1; DK1970060T3; JP2007512288A; EP1686984B1; HRP20110608T1; EP1970060B1; US8084497B2; DK1686984T3; ES2390931T3; EP1970060B9; EP1970060A2; CA2546672A1; PL1686984T3; PL1970060T3; JP5013875B2; CY1113348T1

Description

ΕΡ 1 970 060/PT DESCRIÇÃO "Utilização de compostos de C-(2-fenilciclo-hexil)metilamina para o tratamento de fibromialgia" 0 invento refere-se à utilização de 3 — (2 — dimetilaminometilciclo-hexil)fenol para a preparação de um medicamento para o tratamento de fibromialgia.

As desordens de ansiedade são doenças cujos sintomas principais são manifestações de ansiedade irrealistas ou excessivamente pronunciadas. No caso de fobias, a cujos subtipos pertencem as chamadas fobias simples, desordens de ansiedade social e agorafobias, os ataques de ansiedade estão associados a objectos ou situações particulares. No entanto, os ataques de ansiedade pronunciados podem também ocorrer sem que sejam despoletados por situações ou circunstâncias especificas. Assim, as desordens de pânico são distinguidas por ataques de ansiedade pronunciados e recorrentes, que não são previsíveis e que portanto conduzem a uma ansiedade antecipatória. As desordens de ansiedade generalizadas são ansiedades flutuantes e duradouras com sintomas diversos, em particular vegetativos. Os pacientes que sofrem de desordens de stress pós-traumático (PTSD) foram expostos a um acontecimento ou ocorrência breve ou prolongado de perigo excepcional ou com proporções catastróficas. Este acontecimento iria induzir um desespero profundo virtualmente em qualquer paciente. Os afectados revivem uma e outra vez os stresses, em imagens súbitas, acompanhadas de sintomas psicovegetativos tais como, inter alia, graves surtos de transpiração e um coração acelerado. As desordens obsessivo-compulsivas (OCD) são caracterizadas por pensamentos, impulsos ou acções desagradáveis e recorrentes, que duram várias semanas e são experimentados como sendo parte da própria pessoa, e contra os quais é dada pelo menos uma resistência parcial, dado que a pessoa afectada os considera sem sentido. Existem frequentemente desordens de ansiedade mistas ou desordens de ansiedade acompanhadas de depressões. 2 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ

As depressões são desordens de afectividade em que um síndroma depressivo tem uma importância primordial, em que depressivo significa associado a depressão ou a uma disposição triste. As doenças depressivas incluem depressões graves unipolares com ou sem ilusão, depressões moderadas, depressões ligeiras, distimia, melancolia, depressões bipolares (doença bipolar I, mania e depressão grave; doença bipolar II, hipomania e depressões graves; desordens de personalidade ciclotímicas, hipomania e depressões ligeiras).

Os medicamentos com uma acção ansiolítica e antidepressiva baseada numa inibição da reabsorção das monoaminas noradrenalina e/ou serotonina são amplamente utilizados na terapia de desordens de ansiedade e depressões (Pacher, P., Kohegyi, E., Kecskemeti, V., Furst, S., Current Medicinal Chemistry 2001, 8, 89-100; Goddard, A.W., Coplan, J.D. Gorman, J.M., Charney, D.S., in: Neurobiology of mental illness, Charney, D.S., Nestler, E.J., Bunney, B.S. (eds.), Oxford University Press, New York, 1999, pp. 548-563). Uma grande desvantagem neste contexto é que os inibidores de reabsorção de monoamina exibem a sua acção ansiolítica e antidepressiva apenas após várias semanas de tratamento e apenas atingem a sua actividade total após cerca de 3-4 semanas. No início do tratamento de pacientes que sofrem de ansiedade, e também dos que sofrem de depressão, a medicação padrão frequentemente intensifica ou induz estados de ansiedade, inquietação, irritabilidade aumentada e pensamentos suicidas. Estes estados psicomotores de excitação e pensamentos de suicídio ocorrem com particular frequência nos primeiros dias após o início da terapia tanto com antidepressivos tricíclicos, inibidores selectivos de reabsorção de serotonina (os chamados SSRI) como com inibidores mistos de reabsorção de serotonina-noradrenalina, e estão associados a um risco aumentado de suicídio (Jick, H., Kaye, J.A., Jick, S.S.: "Antidepressants and the risk of suicidai behaviours", JAMA (2004) 292, 338-343). Isto resulta na necessidade de uma estrita monitoração dos pacientes a serem tratados com os antidepressivos padrão, e possivelmente numa redução da dose. Para as desordens de ansiedade e depressões existe portanto uma grande necessidade de uma terapia que seja distinguível por um início rápido da acção e que não cause efeitos secundários ansiogénicos e 3

ΕΡ 1 970 060/PT portanto nenhum aumento no risco de suicídio no início da terapia, ou iniba os que são induzidos por antidepressivos.

Uma vez que cerca de 20-30% dos pacientes que sofrem de desordens de ansiedade e depressões não exibe melhoria após tratamento com os antidepressivos e ansiolíticos aprovados, novos sistemas terapêuticos para o tratamento de pacientes até agora resistentes à farmacoterapia são de grande benefício.

Os inibidores de reabsorção de monoamina utilizados para a terapia de desordens de ansiedade e depressões são também utilizados para o tratamento de pacientes de dor crónica. Para além das presentes acções antidepressiva e ansiolítica, os inibidores de reabsorção de noradrenalina e serotonina conduzem a uma acção analgésica independente em que são activadas vias de inibição da dor decrescente ao nível da medula espinal. Os inibidores de reabsorção de monoamina são empregues clinicamente para monoterapia da dor neuropática, e também como adjuvantes de opiatos para o tratamento da dor crónica (inter alia dor inflamatória, dor tumoral, fibromialgia) (Sindrup, in: Yaksh, T.L., et al., Anesthesia. Biological foundations. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997, 987-997) . Dado que a dor crónica é acompanhada por desordens de ansiedade ou depressões num grande número de pacientes, é particularmente favorável uma substância com propriedades agonistas de opiato μ combinadas com uma inibição clinicamente relevante da reabsorção de serotonina e/ou noradrenalina. São descritas possibilidades para o tratamento de fibromialgia por Leventhal (L.J. Leventhal, "Management of fibromyalgia", Ann. Intern. Med., 131 (1999), páginas 850- 858) . Vários opióides para utilização no tratamento da dor são já conhecidos de WO 2004/009067 Al, DE 102 54 785 Al, WO 2007/031326 A2 e WO 2006/094961 Al. Compostos de 6-dimetilaminometil-l-fenilciclo-hexano são adicionalmente adequados para utilização no tratamento de incontinência urinária (WO 02/43712 A2). O objecto do presente invento era portanto encontrar substâncias, em particular substâncias opióides, que fossem 4 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ adequadas para a terapia de desordens de ansiedade, depressões ou formas mistas de ansiedade e depressão com ou sem dor crónica. Em particular, pretendia-se encontrar compostos com um inicio de acção mais precoce quando comparados com os inibidores de reabsorção de monoamina amplamente utilizados para desordens de ansiedade e depressões.

Foi agora verificado surpreendentemente que a 2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil)-dimetilamina e também os seus metabolitos, e neste contexto em particular o 3—(2— dimetilaminometilciclo-hexil)fenol, têm um componente de acção antidepressiva e ansiolitica terapeuticamente relevante, que é distinguível por um início precoce da acção e pela ausência de efeitos ansiogénicos. Investigações mecanísticas mostram o teor do componente agonista de opiato μ na acção ansiolitica, assim como na acção antidepressiva, e em particular no início precoce da acção. As substâncias possuem acções ansiolíticas, antidepressivas e analgésicas pronunciadas, e são portanto adequadas para o tratamento de depressões, desordens de ansiedade e da dor. Com base na potenciação, induzida pelo componente de acção agonista de opiato μ, das acções ansiolitica e antidepressiva mediadas pela inibição de reabsorção de serotonina e noradrenalina, a utilização de acordo com o invento dos compostos mencionados constitui uma possibilidade de tratamento particularmente eficaz precisamente também para pacientes de ansiedade e depressão resistentes a fármacos.

Em conformidade, o invento proporciona a utilização de • 3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol, ou • (IR,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol, opcionalmente sob a forma dos seus racematos, dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereoisómeros, ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada; sob a forma mostrada ou sob a forma dos seus ácidos ou suas bases ou sob a forma dos seus sais, em particular os sais fisiologicamente aceitáveis, ou sob a forma dos seus solvatos, em particular os hidratos; 5 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ para a preparaçao de um medicamento para o tratamento de fibromialgia. É particularmente preferível neste contexto que o composto utilizado esteja sob a forma do enantiómero 1R,2R. 0 termo sal deve ser entendido como significando qualquer forma do composto activo de acordo com o invento em que este assume uma forma iónica ou tem carga e é ligado com um contra-ião (um catião ou anião) ou está em solução. Isto também deve ser entendido como significando complexos do composto activo com outras moléculas e iões, em particular complexos que são complexados via interacções iónicas. Em particular, tal deve ser entendido como significando (e isto também constitui uma concretização preferida deste invento) sais fisiologicamente aceitáveis, em particular sais fisiologicamente aceitáveis com catiões ou bases e sais fisiologicamente aceitáveis com aniões ou ácidos ou também um sal formado com um ácido fisiologicamente aceitável ou um catião fisiologicamente aceitável. 0 sal preferido dos compostos utilizados é o cloridrato.

Fisiologicamente aceitáveis deve ser entendido como significando que a substância, em particular o sal como tal, é aceitável quando utilizado em seres humanos ou mamíferos, o que é dizer, for exemplo, não possui uma acção não fisiológica (e.g. tóxica).

No contexto deste invento, o termo sal fisiologicamente aceitável com aniões ou ácidos é entendido como significando sais de pelo menos um dos compostos de acordo com o invento -habitualmente protonado, for exemplo no azoto - como o catião com pelo menos um anião que seja fisiologicamente aceitável -em particular quando utilizados em seres humanos e/ou mamíferos. Em particular, no contexto deste invento, é entendido como significando o sal formado com um ácido fisiologicamente aceitável, nomeadamente sais do composto activo particular com ácidos inorgânicos ou orgânicos que sejam fisiologicamente aceitáveis - em particular quando utilizados em seres humanos e/ou mamíferos. Exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis de ácidos particulares são: ácido 6 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, 1,1-dioxo-l,2-di-hidro-lÀ6-benzo[d] isotiazol-3-ona (sacarina), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou 4- aminobenzóico, ácido 2,4,6-trimetilbenzóico, ácido a-lipóico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico. O sal cloridrato é particularmente preferido.

No contexto deste invento, o termo sal formado com um ácido fisiologicamente aceitável é entendido como significando sais do composto activo particular com ácidos inorgânicos ou orgânicos que sejam fisiologicamente aceitáveis - em particular quando utilizados em seres humanos e/ou mamíferos. 0 cloridrato é particularmente preferido. Exemplos de ácidos fisiologicamente aceitáveis são: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, 1,1-dioxo-l,2-di-hidro-lÀ6-benzo[d]isotiazol-3-ona (sacarina), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou 4-aminobenzóico, ácido 2,4,6-trimetilbenzóico, ácido α-lipóico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico.

No contexto deste invento, o termo sais fisiologicamente aceitáveis com catiões ou bases é entendido como significando pelo menos um dos compostos de acordo com o invento habitualmente um ácido (desprotonado) - como o anião com pelo menos um catião, preferivelmente inorgânico, que seja fisiologicamente aceitável - em particular quando utilizados em seres humanos e/ou mamíferos. Sais particularmente preferidos são os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, mas também com NH4+, em particular sais de (mono) -ou (di)sódio, (mono)- ou (di)potássio, magnésio ou cálcio.

No contexto deste invento, o termo sal formado com um catião fisiologicamente aceitável é entendido como significando sais de pelo menos um dos compostos particulares 7 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ como ο anião com pelo menos um catião inorgânico que seja fisiologicamente aceitável - em particular quando utilizados em seres humanos e/ou mamíferos. Sais particularmente preferidos são os sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, mas também com NH4+, em particular sais de (mono) -ou (di)sódio, (mono)- ou (di)potássio, magnésio ou cálcio. O presente invento também proporciona um método para o tratamento de desordens de ansiedade num mamífero e/ou ser humano, em que é administrada uma quantidade terapeuticamente activa de um composto utilizado de acordo com o invento.

Neste contexto, é vantajoso administrar este composto na primeira ocorrência de desordens de ansiedade, uma vez que ele exibe um início de acção precoce. 0 presente invento também proporciona um método para o tratamento de desordens de ansiedade ou depressões, em que um composto utilizado de acordo com o invento é administrado como um adjuvante de antidepressivos padrão, de modo a inibir os estados psicomotores de excitação induzidos pelos antidepressivos no início da terapia e o risco de suicídio aumentado. No contexto deste invento, os antidepressivos padrão são entendidos como significando todos os antidepressivos aprovados.

De acordo com as presentes investigações, as substâncias utilizadas, e em particular (IR,2R)-3-(2-dietilaminometilciclo-hexil)fenol, são potentes ansiolíticos, antidepressivos e analgésicos, o que é dizer que possuem uma componente de acção ansiolítica adicional e clinicamente relevante.

Os compostos utilizados de acordo com o invento podem além disso ser empregues para a preparação de um medicamento para o tratamento de desordens obsessivo-compulsivas, enxaqueca, fibromialgia, desordens da alimentação, bulimia, hiperactividade, dependência de drogas, viciação e descontinuação, tricotilomania, síndroma de Tourette, doenças de pele, em particular neuralgia pós-herpética e prurido, psicoses, memória enfraquecida, desordens cognitivas e/ou doença de Alzheimer. 8

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Aditivos adequados e/ou substâncias auxiliares para os compostos utilizados de acordo com o invento no processo para a preparação do medicamento são todas as substâncias conhecidas do perito no estado da técnica para a obtenção de formulações galénicas. A escolha destas substâncias auxiliares e as suas quantidades a ser empregues dependem do medicamento a ser administrado de forma oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal ou local. As formulações sob a forma de comprimidos, comprimidos mastigáveis, comprimidos revestidos, cápsulas, grânulos, gotas, sumos ou xaropes são adequadas para administração oral, e soluções, suspensões, formulações secas facilmente reconstituiveis e sprays são adequadas para administração parentérica, tópica e inalatória. Supositórios para uso no recto são uma outra possibilidade. A utilização numa forma "depot" ou dissolvida, uma película portadora ou um penso, opcionalmente com a adição de agentes que promovam a penetração através da pele, são exemplos de formas adequadas para administração percutânea. Exemplos de substâncias e aditivos auxiliares para as formas de administração oral são agentes desintegrantes, lubrificantes, aglutinantes, inertes, agentes de libertação de molde, opcionalmente solventes, aromatizantes, açúcares, em particular agentes portadores, diluentes, corantes, anti-oxidantes, etc. Para supositórios, inter alia, podem ser utilizados ceras e ácidos gordos, e para administração parentérica podem ser utilizadas substâncias portadoras de composições, conservantes, auxiliares de suspensão, etc. As quantidades de composto activo a serem administradas aos pacientes variam em função do peso do paciente, do modo de administração e da gravidade da doença. Os compostos utilizados de acordo com o invento podem ser libertados de um modo retardado a partir das formas de formulação que podem ser utilizadas oral, rectal ou percutaneamente. Formulações correspondentes de libertação sustentada, em particular sob a forma de uma preparação "uma vez por dia" que tem de ser tomada apenas uma vez por dia, são particularmente preferidas para a indicação de acordo com o invento. São preferidos medicamentos que compreendem pelo menos 0,05 a 90,0% do composto activo, em particular dosagens 9

ΕΡ 1 970 060/PT activas baixas, de modo a evitar efeitos secundários ou acções analgésicas. São convencionalmente administrados 0,1 a 5000 mg/kg, em particular 1 a 500 mg/kg, preferivelmente 2 a 250 mg/kg de peso corporal de pelo menos um composto utilizado de acordo com o invento. No entanto, a administração de 0,01-5 mg/kg, preferivelmente 0,03 to 2 mg/kg, em particular 0,05 a 1 mg/kg, também é preferida e convencional.

As substâncias auxiliares podem ser, for exemplo: água, etanol, 2-propanol, glicerol, etilenoglicol, propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, glucose, frutose, lactose, sacarose, dextrose, melaço, amido, amido modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulose microcristalina, metilcelulose, carboximetilcelulose, acetato de celulose, goma-laca, álcool cetilico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas de ocorrência natural e sintéticas, goma-arábica, alginatos, dextrano, ácidos gordos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de glicerilo, laurilsulfato de sódio, óleos comestíveis, óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de feijão de soja, lecitina, lactato de sódio, ésteres de polioxi-etileno e -propileno de ácidos gordos, ésteres de sorbitano de ácidos gordos, ácido sórbico, ácido benzóico, ácido citrico, ácido ascórbico, ácido tânico, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, óxido de magnésio, óxido de zinco, dióxido de silício, óxido de titânio, dióxido de titânio, sulfato de magnésio, sulfato de zinco, sulfato de cálcio, potassa, fosfato de cálcio, fosfato de dicálcio, brometo de potássio, iodeto de potássio, talco, caulino, pectina, crospovidona, ágar e bentonite.

Os medicamentos e composições farmacêuticas são preparados com a ajuda de meios, dispositivos, métodos e processos que são bem conhecidos no estado da técnica da formulação farmacêutica, tais como os que são descritos, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", ed. A.R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), em particular na parte 8, capítulos 76 a 93.

Assim, e.g. para uma formulação sólida, tal como um comprimido, o composto activo do medicamento, i.e. um composto 10 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ da estrutura geral I ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pode ser granulado com um portador farmacêutico, e.g. constituintes de comprimido convencionais, tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas farmaceuticamente aceitáveis, e diluentes farmacêuticos, tais como e.g. água, de modo a formar uma composição sólida que compreende um composto de acordo com o invento ou um seu sal f armaceuticamente aceitável em distribuição homogénea. Distribuição homogénea é aqui entendido como significando que o composto activo esta distribuído uniformemente ao longo de toda a composição, de modo a ser facilmente divisível em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos, pílulas ou cápsulas, possuindo a mesma actividade. A composição sólida é depois dividida em formas de dosagem unitária. Os comprimidos ou pílulas do medicamento de acordo com o invento ou das composições de acordo com o invento podem também ser revestidos ou compostados de outra maneira de modo a proporcionar uma forma de dosagem com libertação retardada. Composições de revestimento adequadas são, inter alia, ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como e.g. goma-laca, álcool cetílico e/ou acetato de celulose.

Embora os medicamentos exibam apenas alguns poucos efeitos secundários, pode ser vantajoso - no caso de ser mesmo necessário - para evitar por exemplo certas formas de dependência, utilizar também antagonistas de morfina, em particular naloxona, naltrexona e/ou levalorfano, para além dos compostos utilizados.

As substâncias de referência [2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil]dimetilamina e a (IR,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil]dimetilamina e sua preparação são conhecidos de DE 19525137 Al, exemplo 8 e US 5733936, exemplo 8, em que a estereoquímica absoluta do composto (-6) preparado de acordo com o exemplo 8 é certa e correctamente (1R,2R) e não (IR, 2S_). 0 3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol e o (IR,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol e sua preparação são também conhecidos de DE 19525137 Al, exemplo 10, e US 5733936, exemplo 10, em que a estereoquímica absoluta do composto (-7) preparado de acordo com o exemplo 10 é certa e correctamente (IR,2R) e não (IR,2S). 11

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Os compostos e suas preparações que não são ainda conhecidos de DE 19525137 AI ou US 5733936 foram preparados de acordo com os exemplos.

Aminometilciclo-hexanóis substituídos com fenilo para utilização no tratamento da dor estão descritos por Flick et al. ("Untersuchungen zur chemischen Struktur und analgetischen Wirkung von phenylsubstituierten Aminomethylcyclohexanolen", Arzneim.-Forsch.; Drug Res. 28 (1), volume la (1978), páginas 107-113). A utilização de sais farmacêuticos de 3— (2 — dimetilaminometilciclo-hexil)fenol e um substituto de açúcar para o tratamento da dor estão divulgados em WO 02/067651 Al.

Os seguintes exemplos destinam-se a explicar o invento. Exemplos

Genericamente, a purificação e separação do enantiómero em todos os processos mencionados como exemplo são realizadas nas várias etapas por cromatografia em coluna ou, predominantemente, por HPLC, e quando apropriado em fase estacionária quiral.

Exemplo 1: Preparação da substância de referência cloridrato de (IR,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil]metilamina A [2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil]metilamina e a (IR,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil]metilamina, em particular o seu sal cloridrato, são preparados como segue:

Adicionaram-se 3,16 ml (25,2 mmol) de cloroformato de fenilo gota a gota a uma solução de 5,67 g (22,9 mmol) de (IR,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil]dimetilamina em 390 ml de tolueno seco ao ponto de ebulição. Após a mistura ter sido aquecida sob refluxo durante três horas, arrefeceu-se a 20°C e lavou-se sucessivamente com 100 ml cada de uma solução de hidróxido de sódio (2,5N), água destilada, ácido clorídrico (IN) e uma solução saturada de cloreto de sódio. Depois secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se in vacuo. 0 resíduo foi tomado em 192,5 ml de etilenoglicol e 46 ml de solução de hidróxido de sódio (5N) e a mistura foi agitada a 110°C 12 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ durante um total de 8 horas, sendo complementada duas vezes com 10 ml de solução de hidróxido de sódio (5N) de cada vez. Após arrefecimento, diluiu-se com 100 ml de água destilada e extraiu-se três vezes com 50 ml de diclorometano de cada vez. Os extractos foram lavados com água destilada e uma solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e evaporados in vacuo e o resíduo foi seco. O resíduo (5,03 g) foi dissolvido em 32,3 ml de 2-butanona, juntaram-se 2,7 ml de trimetilclorossilano à solução e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Adicionaram-se depois 100 ml de éter dietílico seco, a mistura foi agitada a 20°C durante 2 horas adicionais e o sólido foi filtrado com sucção. Lavou-se completamente com éter dietílico e secou-se in vacuo. Através deste procedimento foram obtidos 3,56 g (57,6% do teórico) do composto em título sob a forma de cristais incolores que fundiram a 165-167°C.

Exemplo 2: Preparação da substância de referência cloridrato de (IR, 2R)-3-(2-metilaminometilciclo-hexil)fenol

Agitaram-se 3,55 g (15,2 mmol) do produto proveniente do Exemplo 1 sob refluxo em 4,59 ml de ácido bromídrico (47-48% de HBr) durante 7,5 h. Após arrefecimento, juntou-se gelo/água e a mistura foi depois tornada alcalina com uma solução de hidróxido de sódio (6N). Foi extraída três vezes com 50 ml de acetato de etilo de cada vez. Os extractos foram lavados com uma solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e evaporados in vacuo. O resíduo (2,91 g) foi dissolvido em 16,4 ml de 2-butanona e convertido no cloridrato com 1,63 ml de trimetilclorossilano, como descrito no Exemplo 1. Através deste procedimento, foram obtidos 2,98 g (76,5% do teórico) do composto em título como um sólido ligeiramente amarelado que fundiu a 173-175°C.

Exemplo 3: Preparação da substância de referência éster mono-(1R, 2R) - [3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil) fenílico] de ácido sulfúrico O éster mono-[3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenílico] de ácido sulfúrico ou o éster mono-(IR,2R)-[3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenílico] de ácido sulfúrico foi preparado como segue: 13 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ

Adicionaram-se 15,9 g (4,70 mmol) de uma solução de ácido sulfúrico de 2, 9% de concentração em dimetilformamida gota a gota a uma solução de 1,00 g (3,92 mmol) de cloridrato de (IR,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol e 0,94 g (4,70 mmol) de diciclo-hexilcarbodiimida em 20 ml de dimetilformamida a 0°C, sob agitação. Quando a adição tinha terminado, a mistura foi ainda agitada durante mais 10 minutos e foi então estabelecido um pH de 9 com uma solução diluída de hidróxido de amónio. O precipitado formado foi separado, lavado com acetato de etilo e seco in vacuo. Foram obtidos por esta via 0,26 g (21% do teórico) do composto em titulo como um sólido branco.

Exemplo 4: Preparação da substância de referência ácido 6-[(IR,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenoxi]-3,4,5-tri-hidroxitetra-hidropiran-2-carboxílico O ácido 6-[3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)-fenoxi]-3,4,5-tri-hidroxi-tetra-hidropiran-2-carboxílico e o ácido 6-[(lR,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)-fenoxi]—3,4,5 — tri-hidroxi-tetra-hidropiran-2-carboxílico foram preparados como segue:

Uma mistura de 2,33 g (10 mmol) de (IR,2R)-3-(2- dimetilaminometilciclo-hexil)fenol, 3,58 g (9 mmol) de éster metílico de ácido acetobromo-a-D-glucurónico e 0,23 g (9,5 mmol) de hidróxido de lítio em 23 ml de metanol seco foi primeiro agitado a 20°C durante 30 minutos, depois foi adicionada uma solução de 0,65 g de hidróxido de lítio em 25 ml de água e a mistura foi agitada novamente durante 30 minutos. Foi extraída com acetato de etilo e a fase aquosa foi ajustada a um pH de 3,5 pela adição de ácido acético e extraída de novo com acetato de etilo. A fase aquosa foi evaporada in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC. Foram obtidos deste modo 0,85 g (23% do teórico) do composto em título sob a forma de um pó branco. 14 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ

Exemplo 5: Preparação da substância de referência N-óxido de (IR,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol 0 N-óxido de 3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol e o N-óxido de (IR,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol foram preparados como segue:

Adicionaram-se 10,5 ml de peróxido de hidrogénio a uma solução de 5,60 g (24 mmol) de (IR,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil ) fenol em 28 ml de metanol e a mistura foi agitada primeiro a 50°C durante 3 horas e depois a 20°C durante 15 horas. Após a adição de 3,30 g de carbonato de potássio, a mistura foi novamente agitada durante 3 horas, o sólido foi depois removido por filtração e o filtrado foi evaporado in vacuo. O residuo foi tomado em 30 ml de etanol. Os constituintes sólidos foram separados por filtração, o filtrado foi evaporado in vacuo e o residuo foi seco. Foram obtidos deste modo 5,50 g (80% do teórico) do composto em titulo sob a forma de um óleo que gradualmente solidificou.

Exemplo 6: Preparação da substância de referência N-óxido de [2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil]dimetilamina O N-óxido de [2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil]-dimetilamina e o N-óxido de (IR,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil] dimetilamina foram preparados através do procedimento do Exemplo 5, utilizando as substâncias de partida correspondentes.

Exemplo 7: Preparação da substância de referência 4-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)catecol A preparação de 4-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)catecol foi realizada de acordo com a seguinte equação reaccional (não sendo a estereoquímica tomada em consideração): 15 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ

Nesta equação, "Método 1 BuLi" significa a síntese, bem conhecida do perito, via permuta bromo-lítio com reagentes de BuLi e "Método 2 Grignard" significa a síntese, bem conhecida do perito, via reagentes de Mg.

Exemplo 8: Preparação da substância de referência C-[2-(3-metoxifenil)ciclo-hexil]metilamina A preparação de C-[2-(3-metoxifenil)ciclo-hexil] metilamina foi realizada de acordo com a seguinte equação reaccional (não sendo a estereoquímica tomada em consideração; Bn representa o radical benzilo): 16 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ

Exemplo 9: Preparação da substância de referência (IR,2R)-3-(2-aminometilciclo-hexil)fenol A preparação de 3-(2-aminometilciclo-hexil)fenol ou (IR,2R)-3-(2-aminometilciclo-hexil)fenol foi realizada de acordo com a seguinte equação reaccional: 17 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ

FI = Fase inversa FEQ = Fase estacionária quiral

Exemplo 10: Isolamento in vitro dos metabolitos

Cloridrato de [2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil]- dimetilamina de referência, e noutro exemplo cloridrato de (IR,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol, foi dissolvido em tampão TRIS/HC1 a pH 7,4. Foram depois adicionados MgCl e, quando apropriado, os outros cofactores necessários para o citocromo P450 (CytP450) conhecidos da 18 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ literatura, e a mistura foi incubada com CytP450 3A4 (N- desmetilação) e/ou CytP450 2D6 (O-desmetilação) a 37°C. O lote foi subsequentemente separado via HPLC e os metabolitos nas fracções foram identificados via RMN e depois isolados a partir das fracções.

Exemplo 11: Isolamento in vivo dos metabolitos

Injectou-se um mamífero com cloridrato de [2 —(3 — metoxifenil)ciclo-hexilmetil]dimetilamina de referência, e noutro exemplo cloridrato de (lR,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclo-hexil)fenol. Foi retirado sangue do mamífero e, após separação dos constituintes corpusculares, foi separado via HPLC e os metabolitos nas fracções foram identificados via RMN e depois isolados a partir das fracções.

Exemplo 12: Forma de administração parentérica

Dissolve-se 1 g de cloridrato de (IR,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol em 1 L de água para efeitos de injecção a temperatura ambiente, e a solução é depois ajustada a condições isotónicas pela adição de NaCl.

Estudos farmacológicos

a) Métodos para determinação da afinidade para o receptor de opiato μ humano e da inibição de reabsorção de 5-HT e NA

Investigação sobre a afinidade para o receptor de opiato μ humano A afinidade para o receptor de opiato μ humano é determinada num arranjo homogéneo de placas de microtitulação. Para isto, séries de diluição das substâncias a serem testadas são incubadas com uma preparação membranar de receptor (15-40 pg de proteína/250 μΐ de lote de incubação) de células CHO-K1 que expressam o receptor de opiato μ humano (preparação membranar de receptor RB-HOM de Perkin Elmer, Zaventem, Bélgica) na presença de 1 nmol/1 do ligando radioactivo [3H]-naloxona (NET719, Perkin Elmer, Zaventem, Bélgica) e de 1 mg de WGA-SPA-Beads (contas de aglutinina de gérmen de trigo SPA de Amersham/Pharmacia, Freiburg, Alemanha) num volume 19 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ total de 250 μΐ, durante 90 minutos a temperatura ambiente. São utilizados 50 mmol/1 de Tris-HCl suplementado com 0,05% de azida de sódio e com 0,06% de albumina de soro de bovino como tampão de incubação. São ainda adicionados 25 pmol/l de naloxona para a determinação da ligação não especifica. Após o término do tempo de incubação de noventa minutos, as placas de microtitulação são centrifugadas durante 20 minutos a 1000xg e a radioactividade é medida num contador β (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemanha). A percentagem de deslocamento do ligando radioactivo da sua ligação ao receptor de opiato μ humano é determinada a uma concentração das substâncias de teste de 1 μιηοΐ/l e referida como a percentagem de inibição da ligação especifica. Partindo da percentagem de deslocamento por várias concentrações das substâncias de teste, são calculados os valores das concentrações inibitórias IC50 que causam um deslocamento de 50 porcento de deslocamento do ligando radioactivo. Através da conversão por meio da relação de Cheng-Prusoff, são obtidos os valores de Ki para as substâncias de teste (Cheng and Prusoff, 1973).

Investigações da inibição de reabsorção de 5-HT e NA

Para conseguir realizar estes estudos in vitro, são isolados de fresco sinaptossomas de áreas do cérebro de rato. Em cada caso, é utilizada uma chamada fracção "P2", que é preparada exactamente de acordo com as instruções de Gray and Whittaker (1962). Para a reabsorção de NA, estas partículas vesiculares são isoladas a partir do hipotálamo, e para a reabsorção de 5-HT a partir da região de medula + ponte dos cérebros de ratos machos.

Foram determinados os seguintes dados característicos para a reabsorção de NA e 5-HT:

Absorção de NA: Km = 0,32 ± 0,11 μΜ

Absorção de 5-HT: Km = 0,084 ± 0,011 μΜ (em cada caso N = 4, i.e. média ± EPM a partir de 4 séries independentes de experiências, que foram realizadas em estudos paralelos em triplicado). 20 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ

Uma descrição detalhada do método está contida na publicação de Frink, Hennies, Englberger et al. (1996) (o estudo também pode ser conduzido em placas de microtitulação (250 μΐ/poço) a temperatura ambiente).

Avaliações

Para além das % de inibição a concentrações fixas da substância de teste (e.g. ΙχΙΟ-6 M ou lxlCT5 M no lote), foram investigadas as dependências da dose. Os valores de IC5o são obtidos por este meio, e podem ser convertidos em constantes de inibidor (K±) de acordo com a "equação de Cheng-Prusoff" (Cheng and Prusoff, 1973). Os valores de IC50 foram obtidos com a ajuda do programa de computador "Figure P" (versão 6.0, Biosoft, Cambridge, Inglaterra). Os valores de Km foram calculados de acordo com o método de Lineweaver and Burk (1934). O programa de computador "Ligand" (versão 4, Biosoft, Inglaterra) foi utilizado para mostrar os valores de KD.

Literatura - Frink; M. Ch., Hennies, H.-H., Englberger, W., Haurand, M. and Wilffert B. (1996), Arzneim.-Forsch./Drug Res. _46^ (III), 11, 1029-1036 - Gray, E.G. and Whittaker V.P. (1962), J. Anat. 76, 79-88 - Cheng, Y.C. and Prusoff, W.H. (1973), Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108 - Lineweaver, H. and Burk, D. (1934), J. Am. Chem. Soc. 56, 658-666

Foram determinadas uma clara afinidade para o receptor do opiato μ e uma inibição da reabsorção de serotonina ou noradrenalina para os compostos de acordo com o invento. Em particular foi constatada uma razão equilibrada entre o componente de opióide μ e a inibição de reabsorção de monoamina, sendo esta última da ordem de grandeza das substâncias utilizadas clinicamente. Como tal, o composto 3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol possui um potencial muito promissor para utilização como ansiolitico, anti-depressivo e analgésico. 21 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ

Os resultados para os exemplos e para a substância de referência venlafaxina são mostrados na tabela seguinte.

Tabela 1

Composto Afinidade para o receptor de opióide μ (valores de Ki, pmol/l) Inibição da reabsorção de 5-HT (valores de Ki, pmol/l) Inibição da reabsorção de NA (valores de Ki, pmol/l) Cloridrato de 3—(2— dimetilaminometilciclo-hexil)fenol 0, 14 0,05 0, 16 Exemplo de comparação: Cloridrato de 3—(2— metilaminometilciclo-hexil)fenol 0, 87 5,67 0, 48 Exemplo de comparação: Venlafaxina inactivo 0, 062 0, 45 b) Investigação sobre o início das acções ansiolíticas no teste do labirinto em cruz elevado em ratos

No teste do labirinto em cruz elevado são determinadas as acções das substâncias sobre a ansiedade endógena de roedores em face a locais abertos e elevados. O dispositivo foi colocado a cerca de 1 m acima do solo e compreendia quatro braços dispostos em cruz, estando dois braços opostos abertos e dois fechados. Os ratos foram colocados individualmente no compartimento quadrado central, a partir do qual era possível o acesso a todos os quatros braços, e o compartimento dos animais foi observado durante 5 minutos. Foram avaliados a duração da estadia e o número de entradas nos braços abertos. O tamanho do grupo era de 10-15 animais. A administração única da substância de teste ou do veículo de controlo teve lugar 30 minutos antes do teste.

Está relatado na literatura que as benzodiazepinas induzem uma duração aumentada da estadia e entradas no compartimento aberto. Em contraste, os anti-depressivos cujo mecanismo é a inibição da reabsorção das monoaminas serotonina e/ou noradrenalina não causam acção ansiolítica, mas em alguns 22 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ casos efeitos ansiogénicos, após uma única administração no teste do labirinto em cruz elevado, e os efeitos ansioliticos apenas podem ser observados após a administração crónica após 2- 4 semanas (Borsini, F., Podhorna, J., Marazziti, D., Psychopharmacology, 2002, 163, pp. 121-141). As desvantagens tipicas dos inibidores de reabsorção de monoamina na terapia de pacientes de ansiedade, nomeadamente o inicio retardado da acção e os efeitos iniciais do tipo ansiogénico, podem assim ser seguidas no teste do labirinto em cruz elevado em ratos. O teste do labirinto em cruz elevado é portanto um modelo animal adequado para a investigação de novas terapias que têm como objectivo acelerar o inicio da acção dos inibidores de reabsorção de monoamina.

Após uma única administração do composto 3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol, foram medidos um aumento significativo na duração da estadia e um claro aumento no número de entradas nos braços abertos e portanto foram medidas acções ansioliticas significativas. Em caso algum foi induzida uma acção do tipo ansiogénica após administração aguda do exemplo de 3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol. Quando o 3- (2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol foi combinado com o antagonista do receptor de opiato μ naloxona, os efeitos ansioliticos de 3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol puderam ser eliminados completamente. A sensibilidade à naloxona dos efeitos ansioliticos do 3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol demonstra que o componente opiato do 3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol é decisivo para o inicio precoce da acção após uma única administração da substância. O diazepam causou um aumento na duração da estadia e nas entradas nos braços abertos. O inibidor misto de reabsorção de serotonina e noradrenalina, venlafaxina, não exibiu acção ansiolitica após uma única administração.

Os resultados para o 3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil) fenol e para as substâncias de referência diazepam e venlafaxina são mostrados na Tabela seguinte. 23

ΕΡ 1 970 060/PT

Tabela 2

Substância Dose (mg/kg i.p.) Braços abertos Duração da estadia (s) Número de entradas Veículo - 16, 8 2,2 3-(2-Dimetilaminometilciclo-hexil)fenol 8 29, 0 3,2 16 118,2* 8,5 3-(2-Dimetilaminometilciclo-hexil)fenol + naloxona 16 + 1 37,1# 1,6 Naloxona 1 28, 6 4,5 Exemplo de comparação: Diazepam 2 77, 7* 8, 1* Veículo - 41, 6 4,3 Exemplo de comparação: Venlafaxina 16 66, 9 4,6

Avaliação estatística: Anova mais teste de Dunnett post-hoc (nível de significância: p<0,05; *: significativo versus veículo; #: significativo versus efeito intrínseco de 16 mg/kg i.p. de 3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol)

As concretizações preferidas 1 a 5 do invento estão resumidas no que se segue:

Concretização 1. Utilização de compostos de C-(2- fenilciclo-hexil)metilamina escolhidos entre 3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol, ou (IR,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol, opcionalmente sob a forma dos seus racematos, seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereoisómeros, ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular os enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada; sob a forma mostrada ou sob a forma dos seus ácidos ou suas bases ou sob a forma dos seus sais, em particular os sais fisiologicamente aceitáveis, ou sob a forma dos seus solvatos, em particular os hidratos; para a preparação de um medicamento para o tratamento de fibromialgia. 24 ΕΡ 1 970 060/ΡΤ

Utilização de acordo com a reivindicação 1, por o composto utilizado estar sob a forma do IR,2R.

Lisboa, 2012-09-25 caracteri zada enantiómeros

Claims

ΕΡ 1 970 060/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES • 1. 3-(2-Dimetilaminometilciclo-hexil)fenol, opcionalmente sob a forma do racemato, dos estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereoisómeros, ou sob a forma de misturas dos estereoisómeros, em particular os enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada; sob a forma mostrada ou sob a forma do ácido ou base ou sob a forma dos sais fisioloqicamente aceitáveis, ou sob a forma dos solvatos, em particular os hidratos; para utilização no tratamento de fibromialgia.
2.
3-(2-Dimetilaminometilciclo-hexil)fenol para utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto estar presente sob a forma do enantiómero IR,2R. 3. 3-(2-Dimetilaminometilciclo-hexil)fenol para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por ocorrer o tratamento de dor.
4. 2. 3-(2-Dimetilaminometilciclo-hexil)fenol para utilização de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por ocorrer o tratamento de desordens de ansiedade ou depressões. Lisboa, 2012-09-25