PT1995242E - Novos derivados de 1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina tendo actividade de ligação ao receptor de glucocorticóides - Google Patents

Novos derivados de 1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina tendo actividade de ligação ao receptor de glucocorticóides Download PDF

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PT1995242E
PT1995242E PT07738592T PT07738592T PT1995242E PT 1995242 E PT1995242 E PT 1995242E PT 07738592 T PT07738592 T PT 07738592T PT 07738592 T PT07738592 T PT 07738592T PT 1995242 E PT1995242 E PT 1995242E
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heterocyclic
amide
alkyl
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PT07738592T
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Kenji Kawashima
Minoru Yamamoto
Mamoru Matsuda
Toshiyuki Mori
Masatomo Kato
Miwa Takai
Masato Nagatsuka
Sachiko Kobayashi
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE 1,2,3,4—TETRA—HIDROQUINOXALINA TENDO ACTIVIDADE DE LIGAÇÃO AO RECEPTOR DE GLUCOCORTICÓIDES" A presente invenção refere-se a um novo derivado de 1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina ou a um seu sal, o qual é útil como um produto farmacêutico. 0 derivado tem uma actividade de ligação ao receptor de glucocorticóides e é útil como um modulador do receptor de glucocorticóides tendo uma estrutura não esteróide (um agonista do receptor de glucocorticóides e/ou um antagonista do receptor de glucocorticóides).
Um receptor de glucocorticóides é um factor transcripcional intracelular activado por ligando de 94 kDa que é um membro da superfamilia do receptor nuclear. Este receptor é um mediador da acção glucocorticóide que influencia o metabolismo dos hidratos de carbono, proteínas, gorduras e semelhantes, a supressão das respostas imunes ou inflamatórias, a activação do sistema nervoso central, a regulação da função cardiovascular e a homeostase basal e relacionada com o stress e semelhantes.
Como doenças relacionadas com a acção de glucocorticóides, são conhecidos os distúrbios metabólicos, tais como diabetes e obesidade, doenças inflamatórias, tais como artrite, enterite e doenças pulmonares obstrutivas crónicas, doenças auto-imunes, tais como doenças do tecido conjuntivo, doenças alérgicas, tais como asma, dermatite atópica, rinite alérgica e conjuntivite, doenças do sistema nervoso central, tais como distúrbios psiquiátricos, doença de Alzheimer e distúrbios da utilização de 1 tais drogas, doenças cardiovasculares, tais como hipertensão, hipercalcemia, hiperinsulinemia e hiperlipidemia, doenças relacionadas com a homeostasia que causam uma anomalia do equilíbrio neuro-imune-endócrino, glaucoma e semelhantes (SOUGOU RINSYOU, 54(7), 1951-2076 (2005), documento JP-A-2002-193955.)
Deste modo, um composto tendo uma actividade de ligação ao receptor de glucocorticóides é considerado como sendo útil como um agente preventivo e/ou terapêutico para estas doenças.
Como tal, um composto tendo uma actividade de ligação ao receptor de glucocorticóides, são conhecidos os agonistas do receptor de glucocorticóides sintetizados no corpo vivo, tais como cortisol e corticosterona, agonistas do receptor de glucocorticóides sintéticos, tais como dexametasona, prednisona e prednisilona, antagonistas do receptor de glucocorticóides não selectivos, tal como RU486 e semelhantes (documento JP-A-2002-193955)
Por outro lado, os compostos tendo uma estrutura de 1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina são divulgados nos documentos WO 04/099192 e JP-A-5-148243 e semelhantes. Os compostos divulgados no documento WO 04/099192 são inibidores da proteína tirosina fosfatase tendo essencialmente um grupo carboxílico. Por outro lado, um grande número de compostos tendo a estrutura de 1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina é divulgado como agentes antivirais no documento JP-A-5-148243. Contudo, o presente composto não foi especificamente divulgado em qualquer das patentes.
Os documentos WO 2006/015259 e WO 2004/110385 divulgam também moduladores de receptores nucleares de hormonas esteróides e moduladores do receptor de glucocorticóides. 2 É um assunto muito interessante estudar a síntese de um novo derivado de 1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina e encontrar uma acção farmacológica do derivado. A presente requerente conduziu estudos sobre a síntese de derivados de 1, 2,3,4-tetra-hidroquinoxalina tendo uma nova estrutura química e teve sucesso na produção de um grande número de novos compostos. Além disso, a presente requerente estudou as acções farmacológicas dos derivados e como resultado, verificou que os derivados têm uma actividade de ligação ao receptor de glucocorticóides e são úteis como um produto farmacêutico e, assim, a presente invenção foi estabelecida.
Isto é, a presente invenção refere-se a um composto representado pela seguinte fórmula geral (1) ou um seu sal (aqui referido adiante como "o presente composto") e uma composição farmacêutica contendo o mesmo. Uma invenção particularmente preferida é o referido composto para utilização na prevenção ou tratamento de doenças relacionadas com o receptor de glucocorticóides, isto é, distúrbios metabólicos, tais como diabetes e obesidade, doenças inflamatórias, tais como artrite, enterite e doenças pulmonares obstrutivas crónicas, doenças auto-imunes, tal como doenças do tecido conjuntivo, doenças alérgicas, tais como asma, dermatite atópica, rinite alérgica e conjuntivite, doenças do sistema nervoso central, tais como distúrbios psiquiátricos, doença de Alzheimer e distúrbios da utilização de drogas, doenças cardiovasculares, tais como hipertensão, hipercalcemia, hiperinsulinemia e hiperlipidemia, doenças relacionadas com a homeostasia que causam uma anomalia do equilíbrio neuro-imune-endócrino ou glaucoma. 3
[em que R1 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquiloxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ariloxilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo oxilo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo mercapto, um éster de um grupo mercapto, um grupo alquiltio inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquiltio inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ariltio que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo tio-heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilamino inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilamino que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo amino heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, uma amida de um grupo cicloalquilamino inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, uma amida de um grupo arilamino que pode ter, pelo menos, um substituinte, uma amida de um grupo amino heterociclico que pode ter, pelo menos, um 4 substituinte, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilcarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilcarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo carbonilo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilsulfonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilsulfonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo sulfonilo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro ou um grupo ciano; p representa um número inteiro de 0 a 5; no caso em que p é 2 a 5, cada R1 pode ser igual ou diferente; R2 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte; q representa um número inteiro de 0 a 2; no caso em que q é 2, cada R2 pode ser igual ou diferente; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alquilcarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilcarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte ou um grupo arilcarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte; R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior 5 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte ou um grupo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte; R4 e R5 podem ser combinados em conjunto para formar um anel de cicloalcano inferior de 3 a 8 membros que pode ter, pelo menos, um substituinte; R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte ou um grupo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte; A representa um grupo alquileno inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte; R7 representa OR8, NR8R9, SR8, S(0)R8 ou S(0)2R8; R8 e R9 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilcarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilcarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo 6 cicloalquilcarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilcarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo carbonilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo carboxilo, um grupo inferior alcoxicarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alceniloxicarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alciniloxicarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquiloxicarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ariloxicarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo oxicarbonilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alquilsulfonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilsulfonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilsulfonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilsulfonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilsulfonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo sulfonilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo aminocarbonilo, um grupo alquilaminocarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilaminocarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilaminocarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilaminocarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilaminocarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte ou um grupo aminocarbonilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte; no caso em que R7 é NR8R9, R8 e R9 podem ser combinados em conjunto para formar um anel heterocíclico contendo azoto de 3 a 8 membros que pode ter, pelo menos, um substituinte; e X representa 0 ou S. Doravante o mesmo aplicar-se-á.] 7 A presente invenção proporciona um derivado de 1,2,3, 4-tetra-hidroquinoxalina ou um seu sal, que é útil como um produto farmacêutico. 0 presente composto tem uma actividade excelente de ligação ao receptor de glucocorticóides e é útil como um modulador do receptor de glucocorticóides. Em particular, o presente composto é útil como um agente terapêutico ou preventivo para doenças relacionadas com a acção glucocorticóide, isto é, distúrbios metabólicos, tais como diabetes e obesidade, doenças inflamatórias, tais como artrite, enterite e doenças pulmonares obstrutivas crónicas, doenças auto-imunes, tal como doenças do tecido conjuntivo, doenças alérgicas, tais como asma, dermatite atópica, rinite alérgica e conjuntivite, doenças do sistema nervoso central, tais como distúrbios psiquiátricos, doença de Alzheimer e distúrbios da utilização de drogas, doenças cardiovasculares, tais como hipertensão, hipercalcemia, hiperinsulinemia e hiperlipidemia, doenças relacionadas com a homeostasia que causam uma anomalia do equilíbrio neuro-imune-endócrino, glaucoma e semelhantes.
Doravante, as definições dos termos e expressões (átomos, grupos, anéis e semelhantes) a serem utilizados nesta descrição serão descritos em detalhe. 0 "átomo de halogéneo" refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 "grupo alquilo inferior" refere-se a um grupo alquilo ramificado ou de cadeia linear tendo 1 a 8 átomos de carbono. Os seus exemplos específicos incluem grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e isopentilo e semelhantes. 0 "grupo alcenilo inferior" refere-se a um grupo alcenilo ramificado ou de cadeia linear tendo 2 a 8 átomos de carbono. Os seus exemplos específicos incluem grupos vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, isopropenilo, 2-metil-l-propenilo e 2-metil-2-butenilo e semelhantes. 0 "grupo alcinilo inferior" refere-se a um grupo alcinilo ramificado ou de cadeia linear tendo 2 a 8 átomos de carbono. Os seus exemplos específicos incluem grupos etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, isobutinilo e isopentinilo e semelhantes. 0 "grupo cicloalquilo inferior" refere-se a um grupo cicloalquilo tendo 3 a 8 átomos de carbono. Os seus exemplos específicos incluem grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo. 0 "anel de cicloalcano inferior" refere-se a um anel de cicloalcano tendo 3 a 8 átomos de carbono. Os seus exemplos específicos incluem anéis de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano e ciclo-octano. 0 "grupo arilo" refere-se a um resíduo formado por remoção de um átomo de hidrogénio a partir de um grupo de hidrocarboneto aromático monocíclico, ou hidrocarboneto aromático policíclico condensado bicíclico ou tricíclico tendo 6 a 14 átomos de carbono. Além disso, um resíduo formado por remoção de um átomo de hidrogénio a partir de hidrocarboneto policíclico condensado bicíclico ou tricíclico tendo 6 a 14 átomos de carbono está também incluído no âmbito do "grupo arilo". Os seus exemplos específicos incluem grupos fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo e fluorofenilo e semelhantes. 9 0 "grupo heterocíclico" refere-se a um resíduo formado por remoção de um átomo de hidrogénio a partir de um anel heterocíclico monocíclico saturado ou insaturado, ou um anel heterocíclico policíclico condensado bicíclico ou tricíclico tendo um ou uma pluralidade de heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre no anel.
Os exemplos específicos do anel heterocíclico monocíclico saturado incluem anéis de pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, triazolidina, piperidina, hexa-hidropiridazina, hexa-hidropirimidina, piperazina, homopiperidina e homopiperazina e semelhantes tendo um átomo de azoto no anel, anéis de tetra-hidrofurano e tetra-hidropirano e semelhantes tendo um átomo de oxigénio no anel, anéis de tetra-hidrotiofeno e tetra-hidrotiopirano e semelhantes tendo um átomo de enxofre no anel, anéis de oxazolidina, isoxazolidina e morfolina e semelhantes tendo um átomo de azoto e um átomo de oxigénio no anel, e anéis de tiazolidina, isotiazolidina e tiomorfolina e semelhantes tendo um átomo de azoto e um átomo de enxofre no anel.
Além disso, um tal anel heterocíclico monocíclico saturado pode ser condensado com um anel de benzeno ou semelhantes para formar um anel heterocíclico policíclico condensado bicíclico ou tricíclico, tais como anéis de di-hidroindole, di-hidroindazole, di-hidrobenzimidazole, tetra-hidroquinolina, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidrocinolina, tetra-hidroftalazina, tetra-hidroquinazolina, tetra-hidroquinoxalina, di-hidrobenzofurano, di-hidroisobenzofurano, cromano, isocromano, di-hidrobenzotiofeno, di-hidroisobenzotiofeno, tiocromano, isotiocromano, di-hidrobenzoxazole, di-hidrobenzoisoxazole, di-hidrobenzoxazina, 10 di-hidrobenzotiazole di-hidrobenzotiazina semelhantes. xanteno di-hidrobenzoisotiazole, 4a-carbazole e perimidina e
Os exemplos específicos do anel heterocíclico monocíclico insaturado incluem anéis de di-hidropirrole, pirrole, di-hidropirazole, pirazole, di-hidroimidazole, imidazole, di-hidrotriazole, di-hidropiridina, di-hidropiridazina, di-hidropirimidina, triazole, tetra-hidropiridina, piridina, tetra-hidropiridazina, piridazina, tetra-hidropirimidina, pirimidina, tetra-hidropirazina, di-hidropirazina e pirazina e semelhantes tendo um átomo de azoto no anel, anéis de di-hidrofurano, furano, di-hidropirano e pirano e semelhantes tendo um átomo de oxigénio no anel, anéis de di-hidrotiofeno, tiofeno, di-hidrotiopirano e tiopirano e semelhantes tendo um átomo de enxofre no anel, anéis de di-hidrooxazole, oxazole, di-hidroisoxazole, isoxazole, di-hidrooxazina e oxazina e semelhantes tendo um átomo de azoto e um átomo de oxigénio no anel, anéis de di-hidrotiazole, tiazole, di-hidroisotiazole, isotiazole, di-hidrotiazina e tiazina e semelhantes tendo um átomo de azoto e um átomo de enxofre no anel.
Além disso, um tal anel heterocíclico monocíclico insaturado pode ser condensado com um anel de benzeno ou semelhantes para formar um anel heterocíclico policíclico condensado bicíclico ou tricíclico, tais como anéis de indole, indazole, benzimidazole, benzotriazole, di-hidroquinolina, quinolina, di-hidroisoquinolina, isoquinolina, fenantridina, di-hidrocinolina, cinolina, di-hidroftalazina, ftalazina, di-hidroquinazolina, quinazolina, di-hidroquinoxalina, quinoxalina, benzofurano, isobenzofurano, cromeno, isocromeno, benzotiofeno, isobenzotiofeno, tiocromeno, isotiocromeno, 11 benzoxazole, benzoisoxazole, benzoxazina, benzotiazole, benzoisotiazole, benzotiazina, fenoxantina, carbazole, β-carbolina, fenantridina, acridina, fenantroline, fenazina, fenotiazina ou fenoxazina e semelhantes. 0 "grupo alcoxilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo hidroxilo com um grupo alquilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, n-butoxilo, n-pentoxilo, n-hexiloxilo, n-heptiloxilo, n-octiloxilo, isopropoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo e isopentoxilo e semelhantes. 0 "grupo alceniloxilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo hidroxilo com um grupo alcenilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos viniloxilo, propeniloxilo, buteniloxilo, penteniloxilo, hexeniloxilo, hepteniloxilo, octeniloxilo, isopropeniloxilo, 2-metil-l-propeniloxilo e 2-metil-2-buteniloxilo e semelhantes. 0 "grupo alciniloxilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo hidroxilo com um grupo alcinilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos etiniloxilo, propiniloxilo, butiniloxilo, pentiniloxilo, hexiniloxilo, heptiniloxilo, octiniloxilo, isobutiniloxilo e isopentiniloxilo e semelhantes. 0 "grupo cicloalquiloxilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo hidroxilo com um grupo cicloalquilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, do 12 ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo, ciclo-heptiloxilo e ciclooctiloxilo. 0 "grupo ariloxilo" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo hidroxilo com um grupo arilo. Os seus exemplos específicos incluem grupos fenoxilo, naftoxilo, antriloxilo e fenantriloxilo e semelhantes. 0 "grupo oxilo heterocíclico" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo hidroxilo com um grupo heterocíclico. 0 "grupo alquiltio inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo mercapto com um grupo alquilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos metiltio, etiltio, n-propiltio, n-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, n-heptiltio, n-octiltio, isopropiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio e isopentiltio e semelhantes. 0 "grupo cicloalquiltio inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo mercapto com um grupo cicloalquilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclo-hexiltio, ciclo-heptiltio e ciclooctiltio. 0 "grupo ariltio" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo mercapto com um grupo arilo. Os seus exemplos específicos incluem grupos feniltio, naftiltio, antriltio e fenantriltio e semelhantes. 0 "grupo tio-heterocíclico" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo mercapto com um grupo heterocíclico. 13 0 "grupo alquilamino inferior" refere-se a um grupo formado por substituição de um ou ambos os átomos de hidrogénio de um grupo amino com um grupo alquilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino e etil(metil)amino e semelhantes. 0 "grupo cicloalquilamino inferior" refere-se a um grupo formado por substituição de um ou ambos os átomos de hidrogénio de um grupo amino com um grupo cicloalquilo inferior, ou um grupo formado por substituição de um dos átomos de hidrogénio de um grupo amino com um grupo cicloalquilo inferior e o outro átomo de hidrogénio com um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior ou um grupo alcinilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, ciclo-heptilamino, ciclo-octilamino, diciclo-hexilamino, ciclo-hexil(metil)amino, ciclo-hexil(vinil)amino e ciclo-hexil(etinil)amino e semelhantes. 0 "grupo arilamino" refere-se a um grupo formado por substituição de um ou ambos os átomos de hidrogénio de um grupo amino com um grupo arilo, ou um grupo formado por substituição de um dos átomos de hidrogénio de um grupo amino com um grupo arilo e o outro átomo de hidrogénio com um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior ou um grupo cicloalquilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos fenilamino, naftilamino, antrilamino, fenantrilamino, difenilamino, metil(fenil)amino, etil(fenil)amino, fenil(vinil)amino, etinil(fenil)amino e ciclo-hexil(fenil)amino e semelhantes. 14 0 "grupo amino heterocíclico" refere-se a um grupo formado por substituição de um ou ambos os átomos de hidrogénio de um grupo amino com um grupo heterocíclico, ou um grupo formado por substituição de um dos átomos de hidrogénio de um grupo amino com um grupo heterocíclico e o outro átomo de hidrogénio com um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior, um grupo cicloalquilo inferior ou um grupo arilo. 0 "grupo alquilcarbonilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo alquilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, n-hexilcarbonilo, n-heptilcarbonilo, n-octilcarbonilo, isopropilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo e isopentilcarbonilo e semelhantes. 0 "grupo alcenilcarbonilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo alcenilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos vinilcarbonilo, propenilcarbonilo, butenilcarbonilo, pentenilcarbonilo, hexenilcarbonilo, heptenilcarbonilo, octenilcarbonilo, isopropenilcarbonilo, 2-metil-l-propenilcarbonilo e 2-metil-2-butenilcarbonilo e semelhantes. 0 "grupo alcinilcarbonilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo alcinilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos etinilcarbonilo, propinilcarbonilo, butinilcarbonilo, pentinilcarbonilo, hexinilcarbonilo, 15 heptinilcarbonilo, octinilcarbonilo, isobutinilcarbonilo e isopentinilcarbonilo e semelhantes. 0 "grupo cicloalquilcarbonilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo cicloalquilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclo-hexilcarbonilo, ciclo-heptilcarbonilo e ciclo-octilcarbonilo. 0 "grupo arilcarbonilo" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo arilo. Os seus exemplos específicos incluem grupos fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, antrilcarbonilo e fenantrilcarbonilo e semelhantes. 0 "grupo carbonilo heterocíclico" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo heterocíclico. 0 "grupo alcoxicarbonilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo alcoxilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, n-heptiloxicarbonilo, n-octiloxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo e isopentoxicarbonilo e semelhantes. 0 "grupo alceniloxicarbonilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo alceniloxilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos viniloxicarbonilo, 16 propeniloxicarbonilo, buteniloxicarbonilo, penteniloxicarbonilo, hexeniloxicarbonilo, hepteniloxicarbonilo, octeniloxicarbonilo, isopropeniloxicarbonilo, 2-metil-l-propeniloxicarbonilo e 2-metil-2-buteniloxicarbonilo e semelhantes. 0 "grupo alciniloxicarbonilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo alciniloxilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos etiniloxicarbonilo, propiniloxicarbonilo, butiniloxicarbonilo, pentiniloxicarbonilo, hexiniloxicarbonilo, heptiniloxicarbonilo, octiniloxicarbonilo, isobutiniloxicarbonilo e isopentiniloxicarbonilo e semelhantes. 0 "grupo cicloalquiloxicarbonilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo cicloalquiloxilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclo-hexiloxicarbonilo, ciclo-heptiloxicarbonilo e ciclo-octiloxicarbonilo. 0 "grupo ariloxicarbonilo" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo ariloxilo. Os seus exemplos específicos incluem grupos fenoxicarbonilo, naftoxicarbonilo, antriloxicarbonilo e fenantriloxicarbonilo e semelhantes. 0 "grupo oxicarbonilo heterocíclico" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo oxilo heterocíclico. 0 "grupo alquilaminocarbonilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo 17 formilo com um grupo alquilamino inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo e etilmetilaminocarbonilo e semelhantes. 0 "grupo alcenilaminocarbonilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo alcenilamino inferior. Os seus exemplos específicos propenilaminocarbonilo, pentenilaminocarbonilo, heptenilaminocarbonilo, incluem grupos vinilaminocarbonilo, butenilaminocarbonilo, hexenilaminocarbonilo, octenilaminocarbonilo, isopropenilaminocarbonilo, 2-meti1-1-propenilaminocarbonilo, 2-metil-2-butenilaminocarbonilo, divinilaminocarbonilo e metil(vinil)aminocarbonilo e semelhantes. 0 "grupo alcinilaminocarbonilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo alcinilamino inferior. Os seus exemplos específicos propinilaminocarbonilo, pentinilaminocarbonilo, heptinilaminocarbonilo, isobutinilaminocarbonilo, dietinilaminocarbonilo, incluem grupos etinilaminocarbonilo, butinilaminocarbonilo, hexinilaminocarbonilo, octinilaminocarbonilo, isopentinilaminocarbonilo, etinil(metil)aminocarbonilo e etinil(vinil)aminocarbonilo e semelhantes. 0 "grupo cicloalquilaminocarbonilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo cicloalquilamino inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos ciclopropilaminocarbonilo, ciclobutilaminocarbonilo, ciclopentilaminocarbonilo, ciclo-hexilaminocarbonilo, ciclo-heptilaminocarbonilo, 18 diciclo-hexilaminocarbonilo ciclo-hexil(vinil) ciclo-octilaminocarbonilo, ciclo-hexil(metil)aminocarbonilo, aminocarbonilo e ciclo-hexil(etinil)aminocarbonilo e semelhantes. 0 "grupo arilaminocarbonilo" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo arilamino. Os seus exemplos específicos incluem grupos fenilaminocarbonilo, naftilaminocarbonilo, antrilaminocarbonilo, fenantrilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo, etilfenilaminocarbonilo metilfenilaminocarbonilo, fenil(vinil)aminocarbonilo, etinil(fenil)aminocarbonilo e ciclo-hexil(fenil)aminocarbonilo e semelhantes. 0 "grupo aminocarbonilo heterocíclico" refere-se a um grupo formado por substituição do átomo de hidrogénio de um grupo formilo com um grupo amino heterocíclico. 0 "grupo alquilsulfonilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do grupo hidroxilo de um grupo ácido sulfónico com um grupo alquilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo, n-hexilsulfonilo, n-heptilsulfonilo, n-octilsulfonilo, isopropilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo e isopentilsulfonilo e semelhantes. 0 "grupo alcenilsulfonilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do grupo hidroxilo de um grupo ácido sulfónico com um grupo alcenilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos vinilsulfonilo, propenilsulfonilo, butenilsulfonilo, pentenilsulfonilo, hexenilsulfonilo, heptenilsulfonilo, octenilsulfonilo, isopropenilsulfonilo, 19 2-metil-l-propenilsulfonilo e 2-metil-2-butenilsulfonilo e semelhantes. 0 "grupo alcinilsulfonilo inferior" refere- -se a um grupo formado por substituição do grupo hidroxilo de um grupo ácido sulfónico com um grupo alcinilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos etinilsulfonilo, propinilsulfonilo, butinilsulfonilo, pentinilsulfonilo, hexinilsulfonilo, heptinilsulfonilo, octinilsulfonilo, isobutinilsulfonilo e isopentinilsulfonilo e semelhantes. 0 "grupo cicloalquilsulfonilo inferior" refere-se a um grupo formado por substituição do grupo hidroxilo de um grupo ácido sulfónico com um grupo cicloalquilo inferior. Os seus exemplos específicos incluem grupos ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo, ciclo-hexilsulfonilo, ciclo-heptilsulfonilo e ciclo-octilsulfonilo. 0 "grupo arilsulfonilo" refere-se a um grupo formado por substituição do grupo hidroxilo de um grupo ácido sulfónico com um grupo arilo. Os seus exemplos específicos incluem grupos fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, antrilsulfonilo e fenantrilsulfonilo e semelhantes. 0 "grupo sulfonilo heterocíclico" refere-se a um grupo formado por substituição do grupo hidroxilo de um grupo ácido sulfónico com um grupo heterocíclico. 0 "anel heterocíclico contendo azoto de 3 a 8 membros" refere-se a um anel heterocíclico monocíclico saturado contendo um ou dois átomos de azoto no anel. Os seus exemplos específicos incluem anéis de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, 20 imidazolidina, pirazolidina, piperazina e morfolina e semelhantes. 0 "grupo alquileno inferior" refere-se a um grupo alquileno ramificado ou de cadeia linear tendo 1 a 8 átomos de carbono. Os seus exemplos específicos incluem grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, metilmetileno e etilmetileno e semelhantes. 0 "éster de um grupo hidroxilo" refere-se a um éster formado a partir de um grupo hidroxilo e um ácido carboxílico e/ou um grupo representado por -OCO-R.
Aqui, R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcoxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alceniloxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alciniloxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquiloxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ariloxilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo oxilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilamino inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilamino que pode ter, pelo menos, um 21 substituinte ou um grupo amino heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte. R é o mesmo que abaixo. 0 "éster de um grupo mercapto" refere-se a um tioéster formado a partir de um grupo mercapto e um ácido carboxílico e/ou um grupo representado por -SCO-R. Aqui, R é o mesmo que acima. A "amida de um grupo amino" refere-se a uma amida formada a partir de um grupo amino e um ácido carboxílico e/ou um grupo representado por -NHCO-R. Aqui, R é o mesmo que acima. A "amida de um grupo alquilamino inferior" refere-se a uma amida formada a partir de um grupo alquilamino inferior e um ácido carboxílico e/ou um grupo representado por -NR'CO-R. Aqui, R' representa um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, e R é o mesmo que acima. A "amida de um grupo cicloalquilamino inferior" refere-se a uma amida formada a partir de um grupo cicloalquilamino inferior e um ácido carboxílico e/ou um grupo representado por -NR''CO-R. Aqui, R' ' representa um grupo cicloalquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, e R é o mesmo que acima. A "amida de um grupo arilamino" refere-se a uma amida formada a partir de um grupo arilamino e um ácido carboxílico e/ou um grupo representado por -NR'''CO-R. Aqui, R''' representa um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, e R é o mesmo que acima. A "amida de um grupo amino heterocíclico" refere-se a uma amida formada a partir de um grupo amino heterocíclico e um ácido carboxílico e/ou um grupo representado por -NR''''CO-R. 22
Aqui, R'''' representa um grupo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, e R é o mesmo que para o acima. 0 "ácido carboxílico" refere-se a um ácido carboxilico alifático saturado, um ácido carboxilico alifático insaturado, um ácido carboxilico arilo, um ácido carboxilico heterocíclico ou semelhantes, representado por RaCOOH (Ra representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte e semelhantes) . Os seus exemplos específicos incluem ácidos carboxílicos alifáticos saturados, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valérico, ácido isovalérico, ácido piválico, ácido ciclopropanocarboxílico, ácido ciclobutanocarboxílico, ácido ciclopentanocarboxílico e ácido ciclo-hexanocarboxílico; ácidos carboxílicos alifáticos insaturados, tais como ácido acrílico, ácido propiónico, ácido crotónico, ácido cinâmico, ácido ciclopentenocarboxílico e ácido ciclo-hexenocarboxílico; ácidos arilcarboxílicos, tais como ácido benzóico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido naftóico e ácido toluico; ácidos carboxílicos heterocíclicos, tais como ácido furanocarboxílico, ácido tiofenocarboxílico, ácido nicotínico e ácido isonicotínico; e semelhantes. 0 "éster de um grupo carboxilo" refere-se a um éster formado a partir de um grupo carboxilo e um álcool ou um fenol. 23 0 "éster de um grupo ácido sulfónico" refere-se a um éster formado a partir de um grupo ácido sulfónico e um álcool ou um fenol. 0 "álcool" refere-se a um composto hidroxilo alifático saturado, um composto hidroxilo alifático insaturado, um composto hidroxilo heterociclico ou semelhantes, representado por RbOH (Rb representa um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte ou semelhantes). Os seus exemplos específicos incluem compostos hidroxilo alifáticos saturados, tais como metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol, ciclopropanol, ciclobutanol, ciclopentanol, ciclo-hexanol, álcool benzilico e álcool feniletílico; compostos hidroxilo alifáticos insaturados, tais como álcool vinilico, álcool alilico, álcool propargílico, ciclopentenol e ciclo-hexenol; compostos hidroxilo heterociclicos, tais como hidroxipiperidina e hidroxitetra-hidropirano. 0 "fenol" refere-se a um composto aril-hidroxilo, a um composto hidroxilo heterociclico ou semelhante, representado por RcOH (Rc representa um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte ou semelhantes). Os seus exemplos específicos incluem compostos aril-hidroxilos, tais como fenol, naftol, antrol e fenantrol; os compostos hidroxilo heterociclicos, tais como hidroxipiridina, hidroxifurano e hidroxitiofeno. A "amida de um grupo carboxilo" refere-se a uma amida ácida formada a partir de um grupo carboxilo e uma amina. A "amida de um grupo ácido sulfónico" refere-se a uma amida ácida formada a partir de um grupo ácido sulfónico e uma amina. A "amina" refere-se a amónia, a um composto amina alifático saturado, a um composto amina alifático insaturado, a um composto arilamina, a um composto amina heterocíclico, a um composto amina cíclico saturado ou semelhantes, representado por HNRdRe (Rd e Re podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo heterocíclico ou semelhantes, ou Rd e Re pode ser combinado em conjunto para formar uma amina cíclica saturada). Os seus exemplos específicos incluem amónia; compostos amina alifáticos saturados, tais como metilamina, etilamina, propilamina, pentilamina, dimetilamina, dietilamina, etilmetilamina, ciclopropilamina, ciclobutilamina, ciclopentilamina, ciclo-hexilamina, benzilamina e fenetilamina; compostos amina alifáticos insaturados, tais como alilamina e propagilamina; compostos arilamina, tais como fenilamina, naftilamina, antrilamina, fenantrilamina, difenilamina, metilfenilamina e etilfenilamina; compostos amina heterocíclicos, tais como furilamina, tienilamina, pirrolidilamina, piridilamina, quinolilamina e metilpiridilamina; compostos amina cíclicos saturados, tais como aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina e 4-metilpiperidina. 25 0 "grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alcenilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alcinilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alcoxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alquiltio inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alquilamino inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alquilcarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alcenilcarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alcinilcarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alcoxicarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alceniloxicarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alciniloxicarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alquilaminocarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alcenilaminocarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alcinilaminocarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alquilsulfonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alcenilsulfonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo alcinilsulfonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte" e "amida de um grupo alquilamino inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte" refere-se a um "grupo alquilo inferior", um "grupo alcenilo inferior", um "grupo alcinilo inferior", um "grupo alcoxilo inferior", um "grupo alquiltio inferior", um "grupo alquilamino inferior", um "grupo alquilcarbonilo inferior", um "grupo alcenilcarbonilo inferior", um "grupo alcinilcarbonilo inferior", um "grupo alcoxicarbonilo inferior", um "grupo alceniloxicarbonilo inferior", um "grupo alciniloxicarbonilo inferior", um "grupo alquilaminocarbonilo inferior", um "grupo alcenilaminocarbonilo inferior", um "grupo alcinilaminocarbonilo 26 inferior", um "grupo alquilsulfonilo inferior", um "grupo alcenilsulfonilo inferior", um "grupo alcinilsulfonilo inferior" e uma "amida do grupo alquilamino inferior" que pode ter um ou uma pluralidade de substituintes seleccionados do seguinte grupo a1, respectivamente.
[grupo a1]
Um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alcoxilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alceniloxilo inferior, um grupo alciniloxilo inferior, um grupo cicloalquiloxilo inferior, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo mercapto, um éster de um grupo mercapto, um grupo alquiltio inferior, um grupo alceniltio inferior, um grupo alciniltio inferior, um grupo cicloalquiltio inferior, um grupo ariltio, um grupo tio-heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, um grupo cicloalquilamino inferior, um grupo arilamino, um grupo amino heterocíclico, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino inferior, uma amida de um grupo cicloalquilamino inferior, uma amida de um grupo arilamino, uma amida de um grupo amino heterocíclico, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo alcenilcarbonilo inferior, um grupo alcinilcarbonilo inferior, um grupo cicloalquilcarbonilo inferior, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfinilo inferior, um grupo arilsulfinilo, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo cicloalquilsulfonilo inferior, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo 27 heterocíclico, um grupo ácido sulfínico, um éster de um grupo ácido sulfínico, uma amida de um grupo ácido sulfínico, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro e um grupo ciano. 0 "grupo cicloalguilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo cicloalquiloxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo ariloxilo que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo oxilo heterocíclico que pode ter , pelo menos, um substituinte", "grupo cicloalquiltio inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo ariltio que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo tio-heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo cicloalquilamino inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo arilamino que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo amino heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo cicloalquilcarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo arilcarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo carbonilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo cicloalquiloxicarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo ariloxicarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo oxicarbonilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo cicloalquilaminocarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo arilaminocarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo aminocarbonilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo cicloalquilsulfonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo arilsulfonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte", "grupo sulfonilo heterocíclico que pode ter, pelo 28 menos, um substituinte", "amida de grupo cicloalquilamino inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte", "amida de grupo arilamino que pode ter, pelo menos, um subst ituinte" e "amida de grupo amino heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte" refere-se a um "grupo cicloalquilo inferior", um "grupo arilo", um "grupo heterociclico", um "grupo cicloalquiloxilo inferior", um "grupo ariloxilo", um "grupo oxilo heterociclico", um "grupo cicloalquiltio inferior", um "grupo ariltio", um "grupo tio-heterocíclico", um "grupo cicloalquilamino inferior", um "grupo arilamino", um "grupo amino heterociclico", um "grupo cicloalquilcarbonilo inferior", um "grupo arilcarbonilo", um "grupo carbonilo heterociclico", um "grupo cicloalquiloxicarbonilo inferior", um "grupo ariloxicarbonilo", um "grupo oxicarbonilo heterociclico", um "grupo cicloalquilaminocarbonilo inferior", um "grupo arilaminocarbonilo", um "grupo aminocarbonilo heterociclico", um "grupo cicloalquilsulfonilo inferior", um "grupo arilsulfonilo", um "grupo sulfonilo heterociclico", uma "amida de grupo cicloalquilamino inferior", uma "amida de grupo arilamino" e uma "amida de grupo amino heterociclico" que podem ter um ou uma pluralidade de substituintes seleccionados do seguinte grupo β1, respectivamente.
[grupo β1]
Um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior, um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterociclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alcoxilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alceniloxilo inferior, um grupo 29 alciniloxilo inferior, um grupo cicloalquiloxilo inferior, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo mercapto, um éster de um grupo mercapto, um grupo alquiltio inferior, um grupo alceniltio inferior, um grupo alciniltio inferior, um grupo cicloalquiltio inferior, um grupo ariltio, um grupo tio-heterociclico, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, um grupo cicloalquilamino inferior, um grupo arilamino, um grupo amino heterocíclico, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino inferior, uma amida de um grupo cicloalquilamino inferior, uma amida de um grupo arilamino, uma amida de um grupo amino heterocíclico, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo alcenilcarbonilo inferior, um grupo alcinilcarbonilo inferior, um grupo cicloalquilcarbonilo inferior, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfinilo inferior, um grupo arilsulfinilo, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo cicloalquilsulfonilo inferior, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterocíclico, um grupo ácido sulfínico, um éster de um grupo ácido sulfínico, uma amida de um grupo ácido sulfínico, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquilaminocarbonilo inferior e um grupo arilaminocarboniloxilo. A expressão "uma pluralidade de grupos", como aqui utilizada, significa que cada grupo pode ser igual ou diferente e o número de grupos é, de um modo preferido, 2. Além disso, um átomo de hidrogénio e um átomo de halogéneo estão também incluídos no conceito de "grupo". 30 A expressão "modulador do receptor de glucocorticóides" como aqui utilizada, refere-se a um modulador que apresenta uma acção farmacêutica por ligação ao receptor de glucocorticóides. Os seus exemplos incluem agonistas do receptor de glucocorticóides, antagonistas do receptor de glucocorticóides e semelhantes. 0 "sal" do presente composto não está particularmente limitado, desde que seja um sal farmaceuticamente aceitável, e os seus exemplos incluem sais com um ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; sais com um ácido orgânico, tais como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glucónico, ácido gluco-heptónico, ácido glucurónico, ácido tereftálico, ácido metanossulfónico, ácido láctico, ácido hipúrico, ácido 1,2-etanodissulfónico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido oleico, ácido pamóico, ácido poligalacturónico, ácido esteárico, ácido tânico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, éster de laurilsulfato, sulfato de metilo, ácido naftalenossulfónico ou ácido sulfossalicílico; sais de amónio quaternário com brometo de metilo, iodeto de metilo ou semelhantes; sais com um ião halogéneo, tais como um ião bromo, um ião cloro ou um ião iodo; sais com um metal alcalino, tais como lítio, sódio ou potássio; sais com um metal alcalino-terroso , tais como cálcio ou magnésio; sais com um metal, tais como ferro ou zinco; sais com amónia; sais com uma amina orgânica, tais como trietilenodiamina, 2 -aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol), 1-desoxi-l-(metilamino)-2-D-sorbitol, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, procaína ou Ν,Ν-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina; e semelhantes. 31
No caso em que existem isómeros geométricos ou isómeros ópticos no presente composto, estes isómeros estão também incluídos no âmbito da presente invenção.
Além disso, o presente composto pode estar na forma de um hidrato ou um solvato.
No caso em que existe tautomerismo protónico no presente composto, os seus isómeros tautoméricos estão também incluídos na presente invenção.
No caso em que existem polimorfismos cristalinos no presente composto, os seus polimorfismos cristalinos estão também incluídos na presente invenção. (a) Os exemplos preferidos do presente composto incluem compostos em que os grupos respectivos são grupos como definidos abaixo e os seus sais, nos compostos representados pela fórmula geral (1) e nos seus sais.
Na fórmula geral (1), (al) R1 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo cicloalquiloxilo inferior, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo mercapto, um éster de um grupo mercapto, um grupo alquiltio inferior, um grupo cicloalquiltio inferior, um grupo ariltio, um grupo tio-heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, um grupo cicloalquilamino inferior, um grupo arilamino, um grupo amino heterocíclico, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino inferior, uma 32 amida de um grupo cicloalquilamino inferior, uma amida de um grupo arilamino, uma amida de um grupo amino heterocíclico, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo cicloalquilcarbonilo inferior, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo cicloalquilsulfonilo inferior, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterocíclico, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro ou um grupo ciano; no caso em que R1 é um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilamino inferior, uma amida de um grupo alquilamino inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior ou um grupo alquilsulfonilo inferior, o grupo alquilo inferior, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo alquilamino inferior, amida de um grupo alquilamino inferior, grupo alquilcarbonilo inferior ou grupo alquilsulfonilo inferior pode ter como subst ituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alcoxilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquiloxilo inferior, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo alquiltio inferior, um grupo cicloalquiltio inferior, um grupo ariltio, um grupo tio-heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, um grupo cicloalquilamino inferior, um grupo arilamino, um grupo amino heterocíclico, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino inferior, uma amida de um grupo cicloalquilamino inferior, uma amida de um grupo 33 arilamino, uma amida de um grupo amino heterocíclico, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo cicloalquilcarbonilo inferior, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo cicloalquilsulfonilo inferior, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterocíclico, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro e um grupo ciano; no caso em que R1 é um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquiloxilo inferior, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo cicloalquiltio inferior, um grupo ariltio, um grupo tio-heterocíclico, um grupo cicloalquilamino inferior, um grupo arilamino, um grupo amino heterocíclico, uma amida de um grupo cicloalquilamino inferior, uma amida de um grupo arilamino, uma amida de um grupo amino heterocíclico, um grupo cicloalquilcarbonilo inferior, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo cicloalquilsulfonilo inferior, um grupo arilsulfonilo ou um grupo sulfonilo heterocíclico, o grupo cicloalquilo inferior, grupo arilo, grupo heterocíclico, grupo cicloalquiloxilo inferior, grupo ariloxilo, grupo oxilo heterocíclico, grupo cicloalquiltio inferior, grupo ariltio, grupo tio-heterocíclico, grupo cicloalquilamino inferior, grupo arilamino, grupo amino heterocíclico, amida de um grupo cicloalquilamino inferior, amida de um grupo arilamino, amida de um grupo amino heterocíclico, grupo cicloalquilcarbonilo inferior, grupo arilcarbonilo, grupo carbonilo heterocíclico, grupo cicloalquilsulfonilo inferior, grupo arilsulfonilo ou grupo sulfonilo heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de 34 halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alcoxilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alquiltio inferior, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro e um grupo ciano; e/ou (a2) p representa um número inteiro de 0 a 3; no caso em que p é 2 ou 3, cada R1 pode ser igual ou diferente; e/ou (a3) R2 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo inferior; e/ou (a4) q representa um número inteiro de 0 a 2; no caso em que q é 2, cada R2 pode ser igual ou diferente; e/ou (a5) R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo alcenilcarbonilo inferior ou um grupo arilcarbonilo; no caso em que R3 é um grupo alquilo inferior ou um grupo alquilcarbonilo inferior, o grupo alquilo inferior ou grupo 35 alquilcarbonilo inferior pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo e um grupo arilo; no caso em que R3 é um grupo arilcarbonilo, o grupo arilcarbonilo pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alcoxilo inferior e um grupo alcoxilo inferior substituído com um átomo de halogéneo; e/ou (a6) R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo cicloalquilo inferior, arilo ou um grupo heterocíclico; no caso em que R4 ou R5 são um grupo alquilo inferior, o grupo alquilo inferior pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alcoxilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquiloxilo inferior, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo alquiltio inferior, um grupo cicloalquiltio inferior, um grupo ariltio, um grupo tio-heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, um grupo cicloalquilamino inferior, um grupo arilamino, um grupo amino heterocíclico, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino inferior, uma amida de um grupo cicloalquilamino inferior, uma amida de um grupo arilamino, uma amida de um grupo amino heterocíclico, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo cicloalquilcarbonilo 36 inferior, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo nitro e um grupo ciano; no caso em que R4 ou R5 são um grupo cicloalquilo inferior, arilo ou um grupo heterocíclico, o grupo cicloalquilo inferior, arilo ou grupo heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alcoxilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alquiltio inferior, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, uma amida de grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro e um grupo ciano; R4 e R5 podem ser combinados em conjunto para formar um anel de cicloalcano inferior de 3 a 8 membros; e/ou (a7) R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior ou um grupo cicloalquilo inferior; no caso em que R6 é um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior ou um grupo cicloalquilo inferior, o grupo alquilo inferior, grupo alcenilo inferior, grupo alcinilo inferior ou grupo cicloalquilo inferior 37 pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo e um grupo arilo; e/ou (a8) A representa um grupo alquileno inferior que pode ser substituído com um grupo hidroxilo ou um átomo de halogéneo; e/ou (a9) R7 representa OR8, NR8R9 ou SR8; R8 e R9 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior, um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterociclico, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo alcenilcarbonilo inferior, um grupo alcinilcarbonilo inferior, um grupo cicloalquilcarbonilo inferior, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterociclico, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo inferior, um grupo alceniloxicarbonilo inferior, um grupo alciniloxicarbonilo inferior, um grupo cicloalquiloxicarbonilo inferior, grupo ariloxicarbonilo, um grupo oxicarbonilo heterociclico, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo alcenilsulfonilo inferior, um grupo alcinilsulfonilo inferior, um grupo cicloalquilsulfonilo inferior, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterociclico, um grupo aminocarbonilo, um grupo alquilaminocarbonilo inferior, um grupo alcenilaminocarbonilo inferior, um grupo alcinilaminocarbonilo inferior, um grupo cicloalquilaminocarbonilo inferior, um grupo arilaminocarbonilo ou um grupo aminocarbonilo heterociclico; no caso em que R8 ou R9 são um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo alcenilcarbonilo inferior, um grupo alcinilcarbonilo inferior, um grupo alcoxicarbonilo 38 inferior, um grupo alceniloxicarbonilo inferior, um grupo alciniloxicarbonilo inferior, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo alcenilsulfonilo inferior, um grupo alcinilsulfonilo inferior, um grupo alquilaminocarbonilo inferior, um grupo alcenilaminocarbonilo inferior ou um grupo alcinilaminocarbonilo inferior, o grupo alquilo inferior, grupo alcenilo inferior, grupo alcinilo inferior, grupo alquilcarbonilo inferior, grupo alcenilcarbonilo inferior, grupo alcinilcarbonilo inferior, grupo alcoxicarbonilo inferior, grupo alceniloxicarbonilo inferior, grupo alciniloxicarbonilo inferior, grupo alquilsulfonilo inferior, grupo alcenilsulfonilo inferior, grupo alcinilsulfonilo inferior, grupo alquilaminocarbonilo inferior, grupo alcenilaminocarbonilo inferior ou grupo alcinilaminocarbonilo inferior pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterociclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alcoxilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquiloxilo inferior, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterociclico, um grupo alquiltio inferior, um grupo cicloalquiltio inferior, grupo ariltio, um grupo tio-heterociclico, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, um grupo cicloalquilamino inferior, um grupo arilamino, um grupo amino heterociclico, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino inferior, uma amida de um grupo cicloalquilamino inferior, uma amida de um grupo arilamino, uma amida de um grupo amino heterociclico, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo cicloalquilcarbonilo inferior, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterociclico, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo cicloalquilsulfonilo 39 inferior, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterociclico, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro e um grupo ciano; no caso em que R8 ou R9 são um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterociclico, um grupo cicloalquilcarbonilo inferior, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterociclico, um grupo cicloalquiloxicarbonilo inferior, um grupo ariloxicarbonilo, um grupo oxicarbonilo heterociclico, um grupo cicloalguilsulfonilo inferior, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterociclico, um grupo cicloalguilaminocarbonilo inferior, um grupo arilaminocarbonilo ou um grupo aminocarbonilo heterociclico, o grupo cicloalquilo inferior, grupo arilo, grupo heterociclico, grupo cicloalquilcarbonilo inferior, grupo arilcarbonilo, grupo carbonilo heterociclico, grupo cicloalquiloxicarbonilo inferior, grupo ariloxicarbonilo, grupo oxicarbonilo heterociclico, grupo cicloalquilsulfonilo inferior, grupo arilsulfonilo, grupo sulfonilo heterociclico, grupo cicloalquilaminocarbonilo inferior, grupo arilaminocarbonilo ou grupo aminocarbonilo heterociclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior substituído com um grupo hidroxilo, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior, um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterociclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alcoxilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alceniloxilo inferior, um grupo alciniloxilo inferior, um grupo cicloalquiloxilo inferior, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterociclico, um grupo alquiltio inferior, um grupo 40 cicloalquiltio inferior, um grupo ariltio, um grupo tio-heterocíclico, um grupo amino, um grupo alguilamino inferior, um grupo cicloalguilamino inferior, um grupo arilamino, um grupo amino heterocíclico, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alguilamino inferior, uma amida de um grupo cicloalguilamino inferior, uma amida de um grupo arilamino, uma amida de um grupo amino heterocíclico, um grupo alguilcarbonilo inferior, um grupo cicloalguilcarbonilo inferior, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alguilsulfonilo inferior, um grupo cicloalguilsulfonilo inferior, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterocíclico, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro e um grupo ciano; no caso em gue R7 é NR8R9, R8 e R9 podem ser combinados em conjunto para formar um anel heterocíclico contendo azoto de 5 ou 6 membros; e/ou (alO) X representa 0 ou S.
Isto é, nos compostos representados pela fórmula geral (1), os exemplos preferidos incluem compostos gue compreendem um ou uma combinação de dois ou mais seleccionados dos acima (al), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6), (a7), (a8), (a9) e (alO), e os seus sais. (b) Os exemplos mais preferidos do presente composto incluem compostos em gue os grupos respectivos são grupos como definidos abaixo e os seus sais, nos compostos representados pela fórmula geral (1) e nos seus sais. 41
Na fórmula geral (1), (bl) R1 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo nitro ou um grupo ciano; no caso em que R1 é um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilamino inferior, uma amida de um grupo alquilamino inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior ou um grupo alquilsulfonilo inferior, o grupo alquilo inferior, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo alquilamino inferior, amida de um grupo alquilamino inferior, grupo alquilcarbonilo inferior ou grupo alquilsulfonilo inferior pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alcoxilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquiloxilo inferior, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo alquiltio inferior, um grupo cicloalquiltio inferior, um grupo ariltio, um grupo tio-heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, um grupo cicloalquilamino inferior, um grupo arilamino, um grupo amino heterocíclico, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino inferior, uma amida de um grupo cicloalquilamino inferior, uma amida de um grupo 42 arilamino, uma amida de um grupo amino heterocíclico, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo cicloalquilcarbonilo inferior, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo cicloalquilsulfonilo inferior, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterocíclico, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro e um grupo ciano; e/ou (b2) p representa um número inteiro de 0 a 3; no caso em que p é 2 ou 3, cada R1 pode ser igual ou diferente; e/ou (b3) q representa 0; e/ou (b4) R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo alcenilcarbonilo inferior ou um grupo arilcarbonilo; no caso em que R3 é um grupo alquilo inferior, o grupo alquilo inferior pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos arilo; no caso em que R3 é um grupo arilcarbonilo, o grupo arilcarbonilo pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo e um grupo alquilo inferior; e/ou 43 (b5) R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo cicloalquilo inferior, arilo ou um grupo heterocíclico; no caso em que R4 ou R5 são um grupo alquilo inferior, o grupo alquilo inferior pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alcoxilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alquiltio inferior, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo nitro e um grupo ciano; no caso em que R4 ou R5 são um grupo cicloalquilo inferior, arilo ou um grupo heterocíclico, o grupo cicloalquilo inferior, arilo ou grupo heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alcoxilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alquiltio inferior, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, uma amida de grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo nitro e um grupo ciano; R4 e R5 podem ser combinados em conjunto para formar um anel de cicloalcano inferior de 3 a 8 membros; e/ou 44 (b6) R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior ou um grupo cicloalquilo inferior; no caso em que R6 é um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior ou um grupo cicloalquilo inferior, o grupo alquilo inferior, grupo alcenilo inferior, grupo alcinilo inferior ou grupo cicloalquilo inferior pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo e um grupo arilo; e/ou (b7) A representa um grupo alquileno inferior; e/ou (b8) R7 representa OR8, NR8R9 ou SR8; R8 e R9 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior, um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterociclico, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo alcenilcarbonilo inferior, um grupo alcinilcarbonilo inferior, um grupo cicloalquilcarbonilo inferior, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterociclico, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo inferior, um grupo alceniloxicarbonilo inferior, um grupo alciniloxicarbonilo inferior, um grupo cicloalquiloxicarbonilo inferior, um grupo ariloxicarbonilo, um grupo oxicarbonilo heterociclico, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo alcenilsulfonilo inferior, um grupo alcinilsulfonilo inferior, um grupo cicloalquilsulfonilo inferior, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterociclico, um grupo aminocarbonilo, um grupo alquilaminocarbonilo inferior, um grupo alcenilaminocarbonilo 45 inferior, um grupo alcinilaminocarbonilo inferior, um grupo cicloalquilaminocarbonilo inferior, um grupo arilaminocarbonilo ou um grupo aminocarbonilo heterocíclico; no caso em que R8 ou R9 são um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo alcenilcarbonilo inferior, um grupo alcinilcarbonilo inferior, um grupo alcoxicarbonilo inferior, um grupo alceniloxicarbonilo inferior, um grupo alciniloxicarbonilo inferior, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo alcenilsulfonilo inferior, um grupo alcinilsulfonilo inferior, um grupo alquilaminocarbonilo inferior, um grupo alcenilaminocarbonilo inferior ou um grupo alcinilaminocarbonilo inferior, o grupo alquilo inferior, grupo alcenilo inferior, grupo alcinilo inferior, grupo alquilcarbonilo inferior, grupo alcenilcarbonilo inferior, grupo alcinilcarbonilo inferior, grupo alcoxicarbonilo inferior, grupo alceniloxicarbonilo inferior, grupo alciniloxicarbonilo inferior, grupo alquilsulfonilo inferior, grupo alcenilsulfonilo inferior, grupo alcinilsulfonilo inferior, grupo alquilaminocarbonilo inferior, grupo alcenilaminocarbonilo inferior ou grupo alcinilaminocarbonilo inferior pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alcoxilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alquiltio inferior, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo nitro e um grupo ciano; 46 no caso em que R8 ou R9 são um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquilcarbonilo inferior, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo cicloalquiloxicarbonilo inferior, um grupo ariloxicarbonilo, um grupo oxicarbonilo heterocíclico, um grupo cicloalquilsulfonilo inferior, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterocíclico, um grupo cicloalquilaminocarbonilo inferior, um grupo arilaminocarbonilo ou um grupo aminocarbonilo heterocíclico, o grupo cicloalquilo inferior, grupo arilo, grupo heterocíclico, grupo cicloalquilcarbonilo inferior, grupo arilcarbonilo, grupo carbonilo heterocíclico, grupo cicloalquiloxicarbonilo inferior, grupo ariloxicarbonilo, grupo oxicarbonilo heterocíclico, grupo cicloalquilsulfonilo inferior, grupo arilsulfonilo, grupo sulfonilo heterocíclico, grupo cicloalquilaminocarbonilo inferior, grupo arilaminocarbonilo ou grupo aminocarbonilo heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior substituído com um grupo hidroxilo, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcinilo inferior, um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alcoxilo inferior substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alceniloxilo inferior, um grupo alciniloxilo inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo inferior, um grupo nitro e um grupo ciano; no caso em que R7 é NR8R9, R8 e R9 podem ser combinados em conjunto para formar um anel heterocíclico contendo azoto de 5 a 6 membros; e/ou (b9) X representa 0.
Isto é, nos compostos representados pela fórmula geral (1), os exemplos mais preferidos incluem compostos que compreendem um ou uma combinação de dois ou mais seleccionados dos acima (bl), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8) e (b9), e os seus sais. (c) Exemplos mais preferidos adicionais do presente composto incluem compostos em que os grupos respectivos são grupos como definidos abaixo e os seus sais, nos compostos representados pela fórmula geral (1) e nos seus sais.
Na fórmula geral (1), (cl) R1 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo amino, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, um grupo nitro ou um grupo ciano; no caso em que R1 é um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxilo inferior, o grupo alquilo inferior ou grupo alcoxilo inferior pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo inferior; e/ou 48 (c2) p representa 1, 2 ou 3; no caso em que p é 2 ou 3, cada R1 pode ser igual ou diferente; e/ou (c3) q representa 0; e/ou (c4) R3 representa um átomo de hidrogénio; e/ou (c5) R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquilo inferior; e/ou (c6) R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcenilo inferior; e/ou (c7) A representa um grupo alquileno inferior; e/ou (c8) R7 representa OR8 ou NR8R9; R8 e R9 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo arilo, um grupo arilcarbonilo ou um grupo carbonilo heterociclico; no caso em que R8 ou R9 são um grupo arilo, um grupo arilcarbonilo ou um grupo carbonilo heterociclico, o grupo arilo, grupo arilcarbonilo ou grupo carbonilo heterociclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo, um grupo alcenilo inferior, um grupo arilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo 49 alquilcarbonilo inferior, um éster de um grupo carboxilo, um grupo nitro e um grupo ciano; e/ou (c9) X representa 0.
Isto é, nos compostos representados pela fórmula geral (1), os exemplos mais preferidos adicionais incluem compostos que compreendem um ou uma combinação de dois ou mais seleccionados dos acima (cl), (c2), (c3), (c4), (c5) , (c6), (cl), (c8) e (c9), e os seus sais. (d) Os exemplos mais preferidos adicionais do presente composto incluem compostos em que os grupos respectivos são grupos como definidos abaixo e os seus sais, nos compostos representados pela fórmula geral (1) e nos seus sais.
Na fórmula geral (1), (dl) R1 representa um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, uma amida de um grupo amino ou uma amida de um grupo alquilamino inferior; e/ou (d2) p representa 2 ou 3, neste caso, cada R1 pode ser igual ou diferente; e/ou (d3) q representa 0; e/ou (d4) R3 representa um átomo de hidrogénio; e/ou (d5) R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquilo inferior; e/ou 50 (d6) R6 representa um grupo alquilo inferior; e/ou (d7) A representa um grupo alquileno inferior; e/ou (d8) R7 representa OR8 ou NR8R9; R8 representa um grupo arilo, um grupo arilcarbonilo ou um grupo carbonilo heterocíclico, neste caso, o grupo arilo, grupo arilcarbonilo ou grupo carbonilo heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo, um grupo alcenilo inferior, um grupo arilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um éster de um grupo carboxilo, um grupo nitro e um grupo ciano; R9 representa um átomo de hidrogénio; e/ou (d9) X representa 0.
Isto é, nos compostos representados pela fórmula geral (1), os exemplos mais preferidos adicionais incluem compostos que compreendem um ou uma combinação de dois ou mais seleccionados dos acima (dl), (d2), (d3), (d4), (d5), (d6), (d7), (d8) e (d9), e os seus sais. (e) Os exemplos preferidos de R1 no presente composto incluem os compostos que satisfazem o seguinte requisito e os seus sais. 51
Um composto ou um seu sal em que na fórmula geral (1), R1 representa um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, uma amida de um grupo amino ou uma amida de um grupo alquilamino inferior, e satisfaz o requisito de (a), (b) e/ou (c) acima. presente seguinte (f) Os exemplos preferidos de R4, R5 e R6 no composto incluem os compostos que satisfazem o requisito e os seus sais.
Um composto ou um seu sal em que na fórmula geral (1), R4, R5 e R6 representam cada um grupo metilo, e satisfazem o requisito de (a), (b), (c) e/ou (d) acima. (g) Os exemplos preferidos de R8 no presente composto incluem os compostos que satisfazem o seguinte requisito e os seus sais.
Um composto ou um seu sal em que na fórmula geral (1), R8 representa um grupo arilo, um grupo arilcarbonilo ou um grupo carbonilo heterocíclico e o grupo arilo representa um grupo fenilo, o grupo arilcarbonilo representa um grupo fenilcarbonilo e/ou o grupo carbonilo heterocíclico representa um grupo tiofenocarbonilo, e satisfaz o requisito de (a), (b) , (c) e/ou (d) acima. (h) Os exemplos preferidos de A no presente composto incluem os compostos que satisfazem o seguinte requisito e os seus sais.
Um composto ou um seu sal em que na fórmula geral (1), A representa um grupo metileno, e satisfaz o requisito de (a) , (b) , (c) e/ou (d) acima. 52 (i) Os exemplos preferidos em que R1 é um éster de um grupo hidroxilo no presente composto incluem os compostos que satisfazem o seguinte requisito e os seus sais.
No R1 da fórmula geral (1), um éster de um grupo hidroxilo representa -OCO-Ral, em que Ral representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcoxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alceniloxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alciniloxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquiloxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ariloxilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo oxilo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilamino inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilamino que pode ter, pelo menos, um substituinte ou um grupo amino heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, exemplos mais preferidos, o Ral representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterociclico, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alceniloxilo inferior, um grupo cicloalquiloxilo inferior, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterociclico, um grupo amino, 53 um grupo alquilamino inferior, um grupo cicloalquilamino inferior, um grupo arilamino ou um grupo amino heterocíclico; no caso em que Ral é um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alceniloxilo inferior ou um grupo alquilamino inferior, o grupo alquilo inferior, grupo alcenilo inferior, grupo alcoxilo inferior, grupo alceniloxilo inferior ou grupo alquilamino inferior pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, um grupo carboxilo e um éster de um grupo carboxilo; e no caso em que Ral é um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquiloxilo inferior, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo cicloalquilamino inferior, um grupo arilamino ou um grupo amino heterocíclico, o grupo cicloalquilo inferior, grupo arilo, grupo heterocíclico, grupo cicloalquiloxilo inferior, grupo ariloxilo, grupo oxilo heterocíclico, grupo cicloalquilamino inferior, grupo arilamino ou grupo amino heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo mercapto, um grupo alquiltio inferior, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, um grupo nitro e um grupo ciano, 54 exemplos mais preferidos adicionais, o Ral representa um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo alcoxilo inferior, um grupo ariloxilo, um grupo alquilamino inferior, um grupo cicloalquilamino inferior, um grupo arilamino ou um grupo amino heterocíclico; no caso em que Ral é um grupo alquilo inferior, o grupo alquilo inferior pode ter como subst ituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um grupo arilo e um grupo alquilamino inferior; no caso em que Ral é um grupo arilo, o grupo arilo pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um éster um grupo carboxilo e um grupo nitro; no caso em que Ral é um grupo heterocíclico, o grupo heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo inferior; no caso em que Ral é um grupo alquilamino inferior, o grupo alquilamino inferior pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um grupo arilo, um grupo heterocíclico e um éster de um grupo carboxilo; e 55 no caso em que Ral é um grupo arilamino, o grupo arilamino pode ter como subst ituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior e um grupo alcoxilo inferior, e satisfaz o requisito de (a), (b), (c) (d) e/ou (e) acima. (j) Os exemplos preferidos em que R1 é uma amida de um grupo amino no presente composto, incluem os compostos que satisfazem o seguinte requisito e os seus sais.
No R1 da fórmula geral (1), a amida de um grupo amino representa -NHCO-Rbl, em que Rbl representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcoxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alceniloxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alciniloxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquiloxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ariloxilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo oxilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilamino inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilamino que pode ter, pelo menos, um substituinte ou um grupo amino heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, 56 exemplos mais preferidos, Rbl representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alceniloxilo inferior, um grupo cicloalquiloxilo inferior, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, um grupo cicloalquilamino inferior, um grupo arilamino ou um grupo amino heterocíclico; no caso em que Rbl é um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alceniloxilo inferior ou um grupo alquilamino inferior, o grupo alquilo inferior, grupo alcenilo inferior, grupo alcoxilo inferior, grupo alceniloxilo inferior ou grupo alquilamino inferior pode ter como subst ituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, um grupo carboxilo e um éster de um grupo carboxilo; e no caso em que Rbl é um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquiloxilo inferior, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo cicloalquilamino inferior, um grupo arilamino ou um grupo amino heterocíclico, o grupo cicloalquilo inferior, grupo arilo, grupo heterocíclico, grupo cicloalquiloxilo inferior, grupo ariloxilo, grupo oxilo heterocíclico, grupo cicloalquilamino inferior, grupo arilamino ou grupo amino heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo mercapto, um grupo 57 alquiltio inferior, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, um grupo nitro e um grupo ciano, adicionais, Rbl representa um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um alquilamino inferior ou um grupo exemplos mais preferidos alquilo inferior, um grupo grupo ariloxilo, um grupo arilamino; o grupo ou uma no caso em que Rbl é um grupo alquilo inferior, alquilo inferior pode ter como substituintes um pluralidade de grupo amino; no caso em que Rbl é um grupo arilo, o grupo arilo pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um éster um grupo carboxilo e um grupo nitro; no caso em que Rbl é um grupo heterocíclico, o grupo heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo inferior; e no caso em que Rbl é um grupo alquilamino inferior, o grupo alquilamino inferior pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos arilo, e satisfaz o requisito de (a) , (b) , (c) (d) e/ou (e) acima. 58 (k) Os exemplos preferidos em que R1 é uma amida de um grupo alquilamino inferior no presente composto, incluem os compostos que satisfazem o seguinte requisito e os seus sais.
No R1 da fórmula geral (1), a amida de um grupo alquilamino inferior representa -NRclCO-Rc2, em que Rcl representa um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte e R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcoxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alceniloxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alciniloxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquiloxilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ariloxilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo oxilo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilamino inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilamino que pode ter, pelo menos, um substituinte ou um grupo amino heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, 59 exemplos mais preferidos, Rcl representa um grupo alquilo inferior e Rc2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alceniloxilo inferior, um grupo cicloalquiloxilo inferior, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, um grupo cicloalquilamino inferior, um grupo arilamino ou um grupo amino heterocíclico; no caso em que Rc2 é um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alceniloxilo inferior ou um grupo alquilamino inferior, o grupo alquilo inferior, grupo alcenilo inferior, grupo alcoxilo inferior, grupo alceniloxilo inferior ou grupo alquilamino inferior pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior, um grupo carboxilo e um éster de um grupo carboxilo; e no caso em que Rc2 é um grupo cicloalquilo inferior, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquiloxilo inferior, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo cicloalquilamino inferior, um grupo arilamino ou um grupo amino heterocíclico, o grupo cicloalquilo inferior, grupo arilo, grupo heterocíclico, grupo cicloalquiloxilo inferior, grupo ariloxilo, grupo oxilo heterocíclico, grupo cicloalquilamino inferior, grupo arilamino ou grupo amino heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, 60 um grupo alcoxilo inferior, um grupo mercapto, um grupo alquiltio inferior, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo inferior, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, um grupo nitro e um grupo ciano, exemplos mais preferidos adicionais, Rcl representa um grupo alquilo inferior e Rc2 representa um grupo alquilo inferior, um grupo arilo ou um grupo heterocíclico; no caso em que Rc2 é um grupo alquilo inferior, o grupo alquilo inferior pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos amino; no caso em que Rc2 é um grupo arilo, o grupo arilo pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilcarbonilo inferior, um éster um grupo carboxilo e um grupo nitro; no caso em que Rc2 é um grupo heterocíclico, o grupo heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo inferior; e no caso em que Rc2 é um grupo alquilamino inferior, o grupo alguilamino inferior pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos arilo, e satisfaz o requisito de (a) , (b) , (c) , (d) e/ou (e) acima. 61 (1) Os exemplos específicos particularmente preferidos do presente composto incluem os seguintes compostos e os seus sais. Um composto ou um seu sal seleccionado de 7-[2-Metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil]-8-(4-metoxibenzoil-oximetil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(4-metilbenzoiloximetil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7- (4-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8- (5-Bromotiofen-2-ilcarboniloximetil)-7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(2-metil-5-nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7- (5-Cloro-2-metoxifenil)-8-[2-(2-hidroxietil)fenoximetil]- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8- (5-Cloro-2-metilfenoximetil)-7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7- (4-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8- (2-Alilfenoximetil)-7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(2-metoxi-5-metilfenilamino-metil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 62 7-(5-Cloro-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenilamino-metil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-(5-Cloro-2-metoxifenil)-8-(2-isopropilfenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7- (4-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8- Benzoiloximetil-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-8-fenoximetil-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-8-fenilaminometil-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona l-Etil-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-8-(4-metilbenzoiloxi-metil)- 3.3- dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 1-(Propen-3-il)-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-8-(4-meti1-benzoiloximetil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-[2-Metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil]-8-(4-metoxi-benzoiloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7- [2-Metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil]-8-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8- (3-Fluorobenzoiloximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi) fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 63 7- (2-Clorofenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil 3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metiltiofenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7- (5-Cloro-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3 trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-5-trifluoro-metilfenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7- (6-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1,3,3 trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7- (5-Benzoiloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoxi-metil) 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8- (2-Metoxifenilaminometil)-7-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil) 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-(4-Amino-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3 trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 64 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(5-hidroximetil-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7- (4-Hidroxi-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2- ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2 ona 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-metil-benzoiloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7- [ 4-(2-Clorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2- metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[4-(furan-3-ilcarbonil-oxi)-2 metoxifenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(piridin-4-ilcarbonilamino)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7- [ 4-(2-Clorobenzoilamino)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2- metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(4-metoxi-benzoiloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 65 7- (4-Acriloiloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-metoxi-carboniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-fenoxi-carboniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-fenoxi-carbonilaminofenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2 ona 7- [4-(2-Fluorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2 ona 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3-metoxi-carbonilbenzoiloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-metil-piridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-[4-(2-Acetoxibenzoiloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2- metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3.,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2- ona 66 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-metil-tiobenzoiloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin- 2- ona 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(6-metil-piridin- 3- ilcarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(oxazol-4-ilcarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7- [ 4-(3-Acetilbenzoiloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2- metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2- ona 7- [4-(3-Clorotiofen-2-ilcarboniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro 2- metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2 ona 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-metoxi-piridin 3- ilcarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-[2-Metoxi-4-(2-metiltiobenzoiloxi)fenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2 ona 7-[4-(N-Acetil-N-metilamino)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 67 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(piridin-3-ilaminocarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7- (2-Metoxi-4-fenilaminocarboniloxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(morfolin-4-ilcarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-(4-Dimetilaminocarboniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-(4-Butiriloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7- [2-Metoxi-4-(2-metilpiridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8- (2-Metoxifenilaminometil)-7-[2-metoxi-4-(tiazol-4-ilcarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8-[N-(5-Fluoro-2-metilfenil)-N-(9-fluorofenilmetoxicarbonil)-aminometil]-7-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3, 4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 68 7- [2-Metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil]-8-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metilfenil)-1,3,3-trimetil 3, 4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-(4-Benzoiloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoxi-metil) 1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-(4-Benzoiloxi-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2 ona 7-[4-(Furan-2-ilcarboniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-metil-tiofen-2 ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2 ona 7-[2-Metoxi-4-(2-metoxibenzoiloxi)fenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2 ona 7-[2-Metoxi-4-(3-metoxicarbonilbenzoiloxi)fenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7-[2-Metoxi-4-(3-metilfuran-2-ilcarboniloxi)fenil]-8-(5- metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3, 4-di-hidro- lH-quinoxalin-2-ona 7- [ 4-(3-Benzilureido)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2- metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2- ona 69 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3-fenil-ureido)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8-(2-Metoxifenilaminometil)-7-[2-metoxi-4-(piridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7- [2-Metoxi-4-(2-metoxibenzoiloxi)fenil]-8-(2-metoxifenilaminometil ) -1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 8- (2-Metoxifenilaminometil)-7-[2-metoxi-4-(tiofen-3-ilcarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, e 7-[2-Metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil]-8-(2-metoxifenilaminometil) -1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 0 presente composto pode ser sintetizado de acordo com os seguintes processos. Os processos de preparação concretos individuais são explicados em detalhe nos seguintes exemplos, [exemplos de preparação] . Estes exemplos pretendem tornar a presente invenção mais claramente compreensível e não limitam o âmbito da presente invenção. 0 Hal mostrado nas seguintes vias sintéticas representa um átomo de halogéneo, MOM representa o grupo metoximetilo e Fmoc representa o grupo 9- fluorofenilmetoxicarbonilo. 0 presente composto (I)-(a) (o composto em que A é grupo metileno, X é 0 na fórmula geral (1)) pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 1. Nomeadamente, o composto (I)-(a) pode ser produzido pela reacção do presente composto (I)-(b) (o composto em que A é grupo metileno, X é 0, R6 é H na fórmula geral (1)) com um halogeneto correspondente (II) num solvente 70 orgânico, tais como N,N-dimetilformamida (aqui referida adiante como DMF), tetra-hidrofurano (aqui referido adiante como THF), 1,4-dioxano, dicloreto de metileno, na presença de uma base, tais como carbonato de césio, carbonato de potássio, a 0 °C até 50 °C durante 1 hora a 24 horas.
Via Sintética 1 O presente composto (I)-(b) (o composto em que A é grupo metileno, X é O, R6 é H, R7 é OR8, NR8R9 ou SR8 na fórmula geral (1)) pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 2. Nomeadamente, o composto (I)-(b) pode ser produzido pela reacção do composto (III) com um álcool, ácido carboxilico, fenol, amina, tiol, tiofenol correspondente e semelhantes (IV) num solvente orgânico, tais como DMF, THF, etanol, na presença de uma base, tais como carbonato de potássio, hidreto de sódio, a 0 °C até 100 °C durante 1 hora a 48 horas.
Via Sintética 2 71 0 presente composto (I)-(c) (o composto em que A é grupo metileno, X é 0, R7 é OR8 na fórmula geral (1)) pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 3. Nomeadamente, o composto (I)-(c) pode ser produzido pela reacção do composto (V) com um halogeneto correspondente (VI) num solvente orgânico, tais como DMF, THF, dicloreto de metileno, na presença de uma base, tais como trietilamina, carbonato de potássio, a 0 °C até 50 °C durante 1 hora a 48 horas.
Via Sintética 3
Os compostos (III) e (V) podem ser sintetizados de acordo com a via sintética 4. Nomeadamente, o composto (IX) pode ser produzido pela reacção do composto (VII) com um ácido borónico correspondente ou o seu éster (VIII) num solvente, tais como DMF, 1,4-dioxano, etanol, tolueno, água e na presença de uma base, tais como carbonato de césio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, fosfato de tripotássio e um catalisador, tais como dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), a 50 °C até 120 °C durante 1 hora a 48 horas. O composto (V) pode ser produzido por tratamento do composto (IX) num solvente orgânico, tais como éter dietilico, THF, na presença de um agente redutor, tal como hidreto de alumínio e lítio, a -30 °C até à temperatura ambiente durante 1 hora a 24 horas. O composto (III) pode ser produzido por tratamento do composto (V) com cloreto de metanossulfonilo num solvente orgânico, tais como dicloreto de metileno, THF, na presença de uma base, tais como trietilamina, 72 diisopropiletilamina (aqui referida adiante como DIEA), a 0 °C até à temperatura ambiente durante 30 minutos a 12 horas.
Via Sintética 4 O composto (VII) pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 5. Nomeadamente, o composto (XI) pode ser produzido por tratamento do composto (X) num solvente orgânico, tais como metanol, etanol, DMF, na presença de um agente redutor, tais como cloreto de estanho(II), cloreto férrico(II), a 50 °C até 120 °C durante 1 hora a 12 horas. O composto (XII) pode ser produzido por tratamento do composto (XI) com um agente de acetilação, tais como cloreto de acetilo, anidrido acético, num solvente orgânico, tais como dicloreto de metileno, THF, na presença de uma base, tais como trietilamina, DIEA, a 0 °C até 50 °C durante 1 hora a 12 horas. O composto (XIII) pode ser produzido por tratamento do composto (XII) com ácido nítrico num solvente, tal como água, na presença de um ácido, tal como ácido sulfúrico, a -20 °C até à temperatura ambiente durante 30 minutos a 12 horas. O composto (XIV) pode ser produzido por tratamento do composto (XIII) num solvente orgânico, tal como 73 metanol, na presença de um ácido, tais como o complexo de éter e trifluoreto de boro, a 50 °C até à temperatura sob refluxo durante 1 hora a 12 horas. O composto (XVI) pode ser produzido por reacção do composto (XIV) com um halogeneto correspondente (XV), na presença de uma base, tais como carbonato de césio, carbonato de potássio, a O o O LO até 120 °C durante 1 hora a 120 horas. O composto (VII) pode ser produzido por tratamento do composto (XVI) num solvente orgânico, tais como metanol, etanol, DMF, na presença de um agente redutor, tais como cloreto de estanho(II), cloreto férrico(II), a 50 °C até 120 °C durante 1 hora a 12 horas.
O presente composto (I)-(a) (o composto em que A é grupo metileno, X é O na fórmula geral (1)) pode também ser sintetizado de acordo com a via sintética 6. Nomeadamente, o composto (I)-(a) pode ser produzido por reacção do composto (XVII) com um ácido borónico correspondente ou o seu éster (VIII) num solvente, tais como DMF, 1,4-dioxano, etanol, tolueno, água e na presença de uma base, tais como carbonato de césio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, fosfato de tripotássio e um catalisador, tais como dicloreto de 74 bis(trifenilfosfina)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)- paládio (0), a 50 °C até 120 °C durante 1 hora a 48 horas.
(XVII) (I)- (a)
Via Sintética 6
Além disso, o presente composto (I)-(a) (o composto em que A é grupo metileno, X é O na fórmula geral (1)) pode também ser sintetizado de acordo com a via sintética 7. Nomeadamente, o composto (I)-(a) pode ser produzido por reacção do composto (XVIII) com um halogeneto correspondente (XIX) num solvente, tais como DMF, 1,4-dioxano, etanol, tolueno, água e na presença de uma base, tais como carbonato de césio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, fosfato de tripotássio e um catalisador, tais como dicloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II), tetraquis (trif enilf osf ina) paládio (0), a 50 °C até 120 °C durante 1 hora a 48 horas.
(XVIII) (D- (a)
Via Sintética 7 75
Os compostos (XVII) e (XVIII) podem ser sintetizados de acordo com a via sintética 8. Nomeadamente, o composto (XX) pode ser produzido por tratamento do composto (VII) num solvente orgânico, tais como éter dietílico, THF, na presença de um agente redutor, tal como hidreto de alumínio e lítio, a 0 °C até 50 °C durante 1 hora a 24 horas. 0 composto (XXI) pode ser produzido por reacção do composto (XX) com um halogeneto correspondente (II) num solvente orgânico, tais como DMF, THF, 1,4-dioxano, dicloreto de metileno, na presença de uma base, tais como carbonato de césio, carbonato de potássio, a 0 °C até 50 °C durante 1 hora a 24 horas. O composto (XXII) pode ser produzido por tratamento do composto (XXI) com cloreto de metanossulfonilo num solvente orgânico, tais como dicloreto de metileno, THF, na presença de uma base, tais como trietilamina, DIEA, a 0 °C até à temperatura ambiente durante 30 minutos a 12 horas. O composto (XVII) pode ser produzido por reacção do composto (XXII) com um álcool, ácido carboxílico, fenol, amina, tiol, tiofenol correspondente (IV) num solvente orgânico, tais como DMF, THF, etanol, na presença de uma base, tais como carbonato de potássio, hidreto de sódio, a 0 °C até 100 °C durante 1 hora a 48 horas. O composto (XVIII) pode ser produzido por reacção do composto (XVII) com um diboro (XXIII) ou borano (XXIV) correspondente num solvente, tais como dimetilsulfóxido, DMF, 1,4-dioxano, na presença de uma base, tais como acetato de potássio, trietilamina e um catalisador como dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferro- ceno]paládio(II), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), a 50 °C até 120 °C durante 10 minutos a 48 horas. 76
Via Sintética 8 0 presente composto (I)-(d) (o composto em que A é grupo metileno, X é 0, um de R1 é OR10, R10 é um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alquilcarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilcarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo carbonilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcoxicarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte ou um grupo ariloxicarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, e semelhantes na fórmula geral (1)) pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 9. Nomeadamente, o composto (I)-(d) pode ser produzido por reacção do presente composto (I)-(e) (o composto em que A é grupo metileno, X é 0, um de R1 é OH na fórmula geral (1)) com um halogeneto correspondente (XXV) num solvente orgânico, tais como THF, dicloreto de metileno, DMF, na presença de uma base, tais como trietilamina, DIEA, carbonato de potássio, a 0 °C até 100 °C durante 1 hora a 24 horas. 77
Via Sintética 9 0 presente composto (I)-(f) (o composto em que A é grupo metileno, X é 0, um de R1 é 0C0R11, R11 é um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte ou um grupo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, e semelhantes na fórmula geral (1)) pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 10. Nomeadamente, o composto (I)-(f) pode ser produzido por reacção do presente composto (I)-(e) (o composto em que A é grupo metileno, X é 0, um de R1 é OH na fórmula geral (1)) com um ácido carboxilico correspondente (XXVI) num solvente orgânico, tais como DMF, dicloreto de metileno, na presença de um agente de condensação, tais como N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (aqui referida adiante como DCC) , hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν,Ν- tetrametilurónio (aqui referido adiante como HATU) e uma base, tal como DIEA, à temperatura ambiente até 50 °C durante 1 hora a 3 dias.
Via Sintética 10 78 0 presente composto (I)-(g) (o composto em que A é grupo metileno, X é 0, um de R1 é OCONR12R13, R12 e R13 podem ser iguais ou diferentes e são um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, e semelhantes na fórmula geral (1)) pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 11. Nomeadamente, o composto (I)-(g) pode ser produzido por reacção do presente composto (I)-(e) (o composto em que A é grupo metileno, X é 0, um de R1 é OH na fórmula geral (1)) com 1,1'-carbonildiimidazole (aqui referido adiante como CDI) num solvente orgânico, tais como dicloreto de metileno, THF, à temperatura ambiente até 50 °C durante 30 minutos a 12 horas, seguido por reacção com uma amina correspondente (XXVII).
Via Sintética 11 0 presente composto (I)-(e) (o composto em que A é grupo metileno, X é 0, um de R1 é 0H na fórmula geral (1)) pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 12. Nomeadamente, o presente composto (I)-(h) pode ser produzido por reacção do composto (XVII) com um ácido borónico correspondente ou o seu éster (XXVIII) num solvente, tais como DMF, 1,4-dioxano, etanol, tolueno, água, na presença de uma base, tais como carbonato de césio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, fosfato de tripotássio e um catalisador, tais como dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)- paládio (0), a 50 °C até 120 °C durante 1 hora a 48 horas. 0 79 composto (I) — (e) pode ser produzido por tratamento do composto (I)-(h) num solvente orgânico, tal como 1,4-dioxano, dicloreto de metileno, na presença de um ácido, tais como cloreto de hidrogénio, ácido trifluoroacético, a 0 °C até 50 °C durante 1 hora a 24 horas.
(xvii) (D- (h) <I>- (e)
Via Sintética 12
Além disso, o presente composto (I)-(e) (o composto em que A é grupo metileno, X é O, um de R1 é OH na fórmula geral (1)) pode também ser sintetizado de acordo com a via sintética 13. Nomeadamente, o composto (XXIX) pode ser produzido por reacção do composto (VII) com um ácido borónico correspondente ou o seu éster (XXVIII) num solvente, tais como DMF, 1,4-dioxano, etanol, tolueno, água, na presença de uma base, tais como carbonato de césio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, fosfato de tripotássio e um catalisador, tais como dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0), a 50 °C até 120 °C durante 1 hora a 48 horas. O composto (XXX) pode ser produzido por tratamento do composto (XXIX) num solvente orgânico, tais como éter dietilico, THF, na presença de um agente redutor, tal como hidreto de alumínio e lítio, a -30 °C até à temperatura ambiente durante 1 hora a 24 horas. O composto (XXXI) pode ser produzido por tratamento do composto (XXX) com cloreto de metanossulfonilo num solvente orgânico, tais como dicloreto de metileno, THF, na 80 presença de uma base, tais como trietilamina, DIEA, a 0 °C até à temperatura ambiente durante 30 minutos a 12 horas. O presente composto (I)-(i) pode ser produzido por reacção do composto (XXXI) com um álcool, ácido carboxilico, fenol, amina, tiol, tiofenol correspondente e semelhantes (IV) num solvente orgânico, tais como DMF, THF, etanol, na presença de uma base, tais como carbonato de potássio, hidreto de sódio, a 0 °C até 100 °C durante 1 hora a 48 horas. O presente composto (I)-(h) pode ser produzido por reacção do composto (I)-(i) com um halogeneto correspondente (II) num solvente orgânico, tais como DMF, THF, 1,4-dioxano, dicloreto de metileno, na presença de uma base, tais como carbonato de césio, carbonato de potássio, a 0 °C até 50 °C durante 1 hora a 24 horas. O composto (I)-(e) pode ser produzido por tratamento do composto (I)-(h) num solvente orgânico, tais como 1,4-dioxano, dicloreto de metileno, na presença de um ácido, tais como cloreto de hidrogénio, ácido trifluoroacético, a 0 °C até 50 °C durante 1 hora a 24 horas.
(D- X ♦-(I)-(i)
Via Sintética 13 81 0 presente composto (I)-(j) (o composto em que A é grupo metileno, X é 0, um de R1 é OR10, R7 é NHR8, R10 é um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alquilcarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilcarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo carbonilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcoxicarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ariloxicarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, e semelhantes na fórmula geral (1)), o presente composto (I)-(k) (o composto em que A é grupo metileno, X é 0, um de R e OCOR , R7 é NHR8, R11 é um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, e semelhantes na fórmula geral (1)) e o presente composto (I)-(l) (o composto em que A é grupo metileno, X é 0, um de R1 é OCONR12R13, R7 é NHR8, R12 e R13 podem ser iguais ou diferentes e são um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, e semelhantes na fórmula geral (1)) podem ser sintetizados de acordo com a via sintética 14. Nomeadamente, os compostos (I)-(j), (I)-(k) e (I)-(l) podem ser produzidos por reacção do presente composto (I)-(m) (o composto em que A é grupo metileno, X é 0, um de R1 é OH, R7 é NR8(Fmoc) na fórmula geral (1)) com um halogeneto (XXV), um ácido carboxílico (XXVI) ou uma amina (XXVII) correspondentes de acordo com o método da via sintética 9, 10 ou 11, respectivamente, seguida pelo tratamento num solvente orgânico, tais como DMF, dicloreto de metileno, na presença de uma base, tal como piperidina, a 0 °C até 50 °C durante 5 minutos a 24 horas. 82
Via Sintética 14 0 presente composto (I)-(m) (o composto em que A é grupo metileno, X é 0, um de R1 é OH, R7 é NR8(Fmoc) na fórmula geral (1)) pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 15. Nomeadamente, o composto (XXXIII) pode ser produzido por reacção do composto (XXII) com uma amina correspondente (XXXII) num solvente orgânico, tais como DMF, THF, etanol, na presença de uma base, tais como carbonato de potássio, hidreto de sódio, a 0 °C até 100 °C durante 1 hora a 48 horas. O presente composto (I)-(o) pode ser produzido por reacção do composto (XXXIII) com um ácido borónico correspondente ou o seu éster (XXVIII) num solvente, tais como DMF, 1,4-dioxano, etanol, tolueno, água, na presença de uma base, tais como carbonato de césio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, fosfato 83 de tripotássio e um catalisador, tais como dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), a 50 °C até 120 °C durante 1 hora a 48 horas. O presente composto (I)-(n) pode ser produzido por reacção do composto (I)-(o) com cloreto de 9-fluorofenilmetoxicarbonilo num solvente, tal como 1,4-dioxano, água, na presença de uma base, tal como hidrogenocarbonato de sódio, a 0 °C até 50 °C durante 1 hora a 24 horas. O composto (i)-(m) pode ser produzido por tratamento do composto (i)-(n) num solvente orgânico, tais como 1,4-dioxano, dicloreto de metileno, na presença de um ácido, tais como cloreto de hidrogénio, ácido trifluoroacético, a 0 °C até 50 °C durante 1 hora a 24 horas.
Via Sintética 15 O presente composto (I)-(p) (o composto em que A é grupo metileno, X é O, um de R1 é OR10, R7 é OR8, R10 é um grupo alquilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alquilcarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilcarbonilo que pode ter, pelo menos, 84 um substituinte, um grupo carbonilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcoxicarbonilo inferior que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ariloxicarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, e semelhantes na fórmula geral (1)) pode ser sintetizado de acordo com a via sintética 16. Nomeadamente, o composto (XXXIV) pode ser produzido por tratamento do composto (XXX) num solvente orgânico, tais como 1,4-dioxano, dicloreto de metileno, na presença de um ácido, tais como cloreto de hidrogénio, ácido trifluoroacético, a 0 °C até 50 °C durante 1 hora a 24 horas. O composto (XXXV) pode ser produzido por reacção do composto (XXXIV) com um halogeneto correspondente (XXV) num solvente orgânico, tais como THF, dicloreto de metileno, DMF, na presença de uma base, tais como trietilamina, DIEA, carbonato de potássio, a 0 °C até 100 °C durante 1 hora a 24 horas. O composto (I)-(q) pode ser produzido por reacção do composto (XXXV) com um halogeneto correspondente (VI) num solvente orgânico, tais como DMF, THF, dicloreto de metileno, na presença de uma base, tais como trietilamina, carbonato de potássio, a 0 °C até 50 °C durante 1 hora a 48 horas. O composto (I)-(p) pode ser produzido por reacção do composto (I)-(q) com um halogeneto correspondente (II) num solvente orgânico, tais como DMF, THF, 1,4-dioxano, dicloreto de metileno, na presença de uma base, tais como carbonato de césio, carbonato de potássio, a 0 °C até 50 °C durante 1 hora a 24 horas. 85 you
H.1-" (XXV)
A presente invenção refere-se também a um método para prevenir ou tratar uma doença relacionada com o receptor de glucocorticóides, por exemplo, distúrbios metabólicos, tais como diabetes e obesidade, doenças inflamatórias, tais como artrite, enterite e doenças pulmonares obstrutivas crónicas, doenças auto-imunes, tal como doenças do tecido conjuntivo, doenças alérgicas, tais como asma, dermatite atópica, rinite alérgica e conjuntivite, doenças do sistema nervoso central, tais como distúrbios psiquiátricos, doença de Alzheimer e distúrbios da utilização de drogas, doenças cardiovasculares, tais como hipertensão, hipercalcemia, hiperinsulinemia e hiperlipidemia, doenças relacionadas com a homeostasia que causam uma anomalia do equilíbrio neuro-imune-endócrino, glaucoma, compreendendo a administração a um doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do presente composto ou um seu sal.
De modo a encontrar a utilidade do presente composto como um produto farmacêutico, através da utilização de um kit de ensaio de competição do receptor de glucocorticóides, foi realizado um ensaio de competição do receptor de glucocorticóides através de 86 um método de polarização de fluorescência. Como resultado, o presente composto mostrou uma excelente actividade de ligação ao receptor de glucocorticóides. Incidentalmente, o receptor de glucocorticóides está associado com a ocorrência de várias doenças como acima descritas, deste modo, o presente composto tendo uma excelente actividade de ligação ao receptor de glucocorticóides é útil como um modulador do receptor de glucocorticóides.
Uma explicação detalhada desta matéria será descrita na secção de "Teste Farmacológico" nos exemplos descritos abaixo. 0 presente composto pode ser administrado oralmente ou parentericamente. Exemplos da forma de dosagem incluem um comprimido, uma cápsula, um granulado, um pó, uma injecção, um colírio e semelhantes. Uma tal preparação pode ser preparada utilizando uma técnica habitualmente utilizada.
Por exemplo, uma preparação oral, tais como um comprimido, uma cápsula, um granulado ou um pó, pode ser preparada através da adição opcional de uma quantidade necessária de um excipiente, tais como lactose, manitol, amido, celulose cristalina, anidrido silícico leve, carbonato de cálcio ou hidrogenofosfato de cálcio; um lubrificante, tais como ácido esteárico, estearato de magnésio ou talco; um aglutinante, tais como amido, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou polivinilpirrolidona; um desintegrante, tais como carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose pouco substituída ou citrato de cálcio; um agente de revestimento, tais como hidroxipropilmetilcelulose, macrogol ou uma resina de silicone; um estabilizador, tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou álcool benzílico; um corretivo, tais como um edulcorante, um agente de acidificação ou um aroma, ou semelhantes. 87
Uma preparação parentérica, tais como uma injecção ou um colírio pode ser preparada por adição opcional de uma quantidade necessária de um agente de tonicidade, tais como cloreto de sódio, glicerina concentrada, propilenoglicol, polietilenoglicol, cloreto de potássio, sorbitol ou manitol; um tampão, tais como fosfato de sódio, hidrogenofosfato de sódio, acetato de sódio, ácido cítrico, ácido acético glacial ou trometamol; um tensioactivo, tais como monooleato de polioxietileno e sorbitano, estearato de polioxilo 40 ou óleo de rícino de polioxietileno hidrogenado 60; um estabilizador, tais como citrato de sódio ou edetato de sódio; um conservante, tais como cloreto de benzalcónio, parabeno, cloreto de benzetónio, éster de p-hidroxibenzoato, benzoato de sódio ou clorobutanol; um agente de ajuste de pH, tais como ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético glacial, hidróxido de sódio, carbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de sódio; um agente calmante, tal como álcool benzílico, ou semelhantes. A dose do presente composto pode ser seleccionada apropriadamente dependendo dos sintomas, idade, forma de dosagem ou semelhantes. Por exemplo, no caso de uma preparação oral, esta pode ser administrada numa quantidade de geralmente 0,01 a 1000 mg, de um modo preferido, 1 a 100 mg por dia, numa única dose ou em diversas doses divididas. Além disso, no caso de um colírio, um preparação contendo o presente composto a uma concentração de geralmente 0, 0001% a 10% (p/v) , de um modo preferido, 0,01% a 5% (p/v) pode ser administrada numa única dose ou em diversas doses divididas.
Doravante, serão descritos Exemplos de Produção do presente composto, Exemplos de Preparação e resultados do Teste Farmacológico. Contudo, estes exemplos são descritos com o 88 objectivo de entender melhor a presente invenção e não pretendem limitar o âmbito da presente invenção .
Fmoc na estrutura química nos Exemplos de Produção representa o grupo 9-fluorofenilmetoxicarbonilo.
[Exemplo de Produção]
Exemplo de Referência 1 7-Bromo-8-metoxicarbonil-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 1) 5-Amino-2-bromobenzoato de metilo (Composto de Referência N° 1-(1)) 2-Bromo-5-nitrobenzoato de metilo (25,3 g, 97,3 mmol) foi dissolvido em metanol anidro (500 mL), foi aí adicionado cloreto de estanho (II) (93,3 g, 487 mmol) e depois a mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, foram aí adicionados acetato de etilo (500 mL) e água (100 mL) , a mistura foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N e depois filtrada sobre celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, foi aí adicionado acetato de etilo (200 mL) e depois a mistura foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (200 mL, 2 vezes), água (200 mL) e solução salina saturada (200 mL) , sucessivamente. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto de referência do título (21,0 g) como um óleo amarelo pálido. (Rendimento 94%) 89
5-Acetilamino-2-bromobenzoato de metilo (Composto de Referência N° 1-(2)) 5-Amino-2-bromobenzoato de metilo (composto de
Referência N° 1-(1), 21,0 g, 91,2 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (450 mL), foram adicionados, gota a gota, trietilamina (19,0 mL, 137 mmol) e cloreto de acetilo (13,0 mL, 182 mmol) durante 30 minutos, sucessivamente, e depois a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A mistura de reacção foi lavada com água (200 mL, 2 vezes), solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (200 mL, 2 vezes) e solução salina saturada (200 mL) , sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi filtrado com hexano - acetato de etilo (20: 1) para produzir o composto de referência do título (24,2 g) como um sólido amarelo pálido. (Rendimento 98%)
90 3-Acetilamino-6-bromo-2-nitrobenzoato de metilo (Composto de Referência N° 1-(3))
Ao ácido sulfúrico conc. (150 mL) , foi adicionado 5-acetilamino-2-bromobenzoato de metilo (composto de Referência N° 1-(2), 18,5 g, 68,1 mmol) a 0 °C, em fracções, e foi ai adicionado, gota a gota, ácido nítrico conc. (150 mL) durante 1 hora. A mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos, vertida em água congelada (1 L) e depois extraída com acetato de etilo (500 mL, 2 vezes) . A camada orgânica foi lavada com água (1 L, 2 vezes), solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1 L) e solução salina saturada (1 L), sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (13,4 g) como um sólido amarelo. (Rendimento 62%) O < o / RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,05 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,55 (d, ^NH J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8, 8 Hz, 1H), 10,48 (s, 1H) 3-Amino-6-bromo-2-nitrobenzoato de metilo (Composto de Referência N° 1-(4)) 3-Acetilamino-6-bromo-2-nitrobenzoato de metilo (composto de Referência N° 1-(3), 13,4 g, 42,2 mmol) foi dissolvido em metanol (240 mL), foi aí adicionado complexo de eterato de dietilo e trifluoreto de boro (24,0 mL, 190 mmol) e depois a mistura foi submetida a refluxo durante 2,5 horas. Depois a mistura de reacção foi neutralizada com hidrogenocarbonato de 91 sódio (48 g), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Depois foram ai adicionados acetato de etilo (500 mL) e água (700 mL) e a mistura foi submetida a partição, a camada de acetato de etilo foi lavada com água (700 mL) e solução salina saturada (700 mL) , sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto de referência do titulo (11,6 g) como um sólido alaranjado. (Rendimento 100%)
6-Bromo-3-[(2-etoxicarbonil)propan-2-il]amino-2-nitro-benzoato de metilo (Composto de Referência N° 1-(5)) A mistura de 3-amino-6-bromo-2-nitrobenzoato de metilo (composto de Referência N° 1-(4), 11,6 g, 42,0 mmol), 2-bromoisobutirato de etilo (60,4 mL, 412 mmol), iodeto de potássio (7,76 g, 46,2 mmol) e carbonato de césio (56,1 g, 172 mmol) foi agitada a 85 °C durante 4 dias. Depois a mistura foi arrefecida, foram ai adicionados acetato de etilo (500 mL) e água (500 mL) , a mistura foi submetida a partição e depois a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (300 mL) . A camada orgânica foi combinada, lavada com água (1 L, 2 vezes) e solução salina saturada (1 L) , sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (5,08 g) como um óleo alaranjado. (Rendimento 31%) 92
7-Bromo-8-metoxicarbonil-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-<3uinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 1) 6-Bromo-3-[(2-etoxicarbonil)propan-2-il]amino-2-nitro-benzoato de metilo (composto de Referência N° 1-(5), 105 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em etanol anidro (4,5 mL), foi ai adicionado cloreto de estanho (II) (247 mg, 1,30 mmol) e depois a mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 5 horas. Depois a mistura de reacção foi arrefecida, foi ai adicionado acetato de etilo (25 mL) , a mistura foi neutralizada com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e depois filtrada sobre celite. Depois o filtrado foi submetido a partição, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (10 mL, 2 vezes), a camada orgânica combinada foi lavada com água (50 mL, 2 vezes) e solução salina saturada (50 mL) , sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (56,3 mg) como um sólido amarelo pálido. (Rendimento 70%)
93
Exemplo de Referência 2 8-Metoxicarbonil-7-(2-metoxifenil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 2-1)
Uma mistura de 7-bromo-8-metoxicarbonil-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (composto de Referência N° 1, 203 mg, 0,64 mmol), ácido 2-metoxifenilborónico (196 mg, 1,28 mmol), carbonato de césio (629 mg, 1,92 mmol) e dicloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II) (45,8 mg, 0,06 mmol) foi suspensa com N,N-dimetilformamida anidra (3 mL) e agitada a 80 °C durante 2 dias. Depois a mistura foi arrefecida, foram ai adicionados acetato de etilo (30 mL) e água (30 mL) e a mistura foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e solução salina saturada (30 mL) , sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (116 mg) como um produto amorfo amarelo pálido. (Rendimento 31%)
94
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos de Referência N° 1, 18-3, 18-5 e compostos disponíveis, os seguintes compostos de Referência (N° 2-2-2-5) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto de Referência N° 2-1.
95 7-(4-Benzoiloxi -2- RMN de (400 MHz, CDC13 ) δ metoxifenil) -8-metoxicarbonil- 1, 41 (br s, 3H) , 1,48 (br s, 3,3-dimetil- 3,4 -di -hidro-lH-q 3H) , 3 56 (s, 3H), 3,7 2 (s, uinoxalin-2- ona ( de 3H) , 3 , 86 (s, 1H), 6,76 (d, Referência N 0 2 -5 Composto) J = 2,3 Hz, 1H) , 6,82 (d, | J = 8,2 Hz, 1H) , 6,87 (d, Uy0 s 0 |) T H J = 8,2 Hz, 1H) , 6,89 (dd, o II |í J = 8,1 , 2 ,3 Hz, 1H), 7,25 (d, /0 Π J = 8,1 Hz, 1H) , 7,52-7,56 (m, H 2H) , 7, 66 (tt, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H) , 8, 23 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H) , 9, 60 s, 1H)
Exemplo de Referência 3 8-Hidroximetil-7-(2-metoxifenil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 3-1)
Hidreto de alumínio e lítio (26,0 mg, 0,64 mmol) foi suspenso em tetra-hidrofurano anidro (0,5 mL) sob atmosfera de azoto. Uma solução em tetra-hidrofurano anidro (1,5 mL) de 8-metoxicarbonil-7-(2-metoxifenil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 2-1, 108 mg, 0,32 mmol) foi aí adicionado a 0 °C e agitada durante 3 horas à mesma temperatura. Depois foram adicionados, gota a gota, acetato de etilo (3 mL) e água (3 mL) sucessivamente, foram aí adicionados acetato de etilo (30 mL) , água (30 mL) e solução aquosa de cloridrato a 1 N (5 mL) e a mistura foi submetida a partição. Depois a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL), a camada orgânica foi combinada. A camada orgânica foi lavada com água (50 mL, 2 vezes) e solução salina saturada (50 mL), sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio 96 anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (61,0 mg) como um produto amorfo amarelo pálido. (Rendimento 61%)
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos de Referência N° 2-2-2-5, os seguintes Compostos de Referência (N° 3-2-3-5) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto de Referência N° 3-1. 7-(4-Fluoro-2-metoxi- RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 fenil)-8-hidroximetil- 3,3- (s, 3H), 1 ,27 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) , dimetil-3,4-di-hidro-lH- 4, 18 (dd, J = 12,9, 5,0 Hz, 1H) , quinoxalin-2-ona (Composto 4, 44 (dd, J = 12,9, 5,0 Hz, 1H) , de Referência N° 3-2) 5,29 (t, J = 5,0 Hz, 1H) , 6,07 (s, .OH 1H) , 6,57 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 6,66 l· 1 I H WAAxNyO (d, J = 3, 1 Hz, 1H) , 6,79 (td, \ O- £ λ J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, H J = 11,5, 2,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 7 ,1 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H) 97 7- (5-Fluoro-2-metoxi- RMN de XH (400 MHz, DMSO-de) δ 1,25 fenil)-8-hidroximetil- -3, 3- (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) , dimetil-3,4-di-hidro-lH- 4,20 (dd, J = 12,8, 5,3 Hz, 1H) , quinoxalin-2-ona (Composto 4, 46 (dd, J = 12,8, 5,3 Hz, 1H) , de Referência N° 3-3) 5,30 (t, J = 5,3 Hz, 1H) , 6,11 (s, F 1H) , 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 .OH f 1 \ H (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 9,0, 3,2 Hz, 1H) , 7,03 (dd, /0 / ^ N ^ H J = 8,9, 4, 8 Hz, 1H) , 7,14 (td, J = 8,9, 3,2 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H) 8-Hidroximetil-7-(2- RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,38 metoxi-4-metoximetoxi- (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,13 (t, fenil)-3,3-dimetil-3,4-di- J = 6, 9 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H) , 3, 75 hidro-lH-quinoxalin-2- -ona (s, 4H), 4,45 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , (Composto de 5,22 (s, 2H) , 6,67 (d, J = 2,7 Hz, Referência N° 3-4) 1H) , 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6, 72 /OvOy^ .OH (dd, J = 8,0, 2,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,07 (d, /O 1JLnJ< H J = 8,1 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H) 7-(4-Hidroxi-2-metoxi- RMN ~dê rH (400 MHz, CDCI3) δ- 1,39 fenil)-8-hidroximetil- -3, 3- (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,07 (t, dimetil-3,4-di-hidro-lH- J = 6,5 Hz, 1H) , 3,74 (s, 4H) , 4, 45 quinoxalin-2-ona (Composto (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 4,95 (s, 1H) , de Referência N° 3-5) 6, 48 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 6,50 O > X^ °^v p- o X (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,72 (d, .ο ΚΑ-χΚ J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (d, H J = 7,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H) 98
Exemplo de Referência 4 8-Clorometil-7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 4-1) 7-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-8-hidroximetil-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 3-2, 70,0 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido no solvente misto de diclorometano anidro (1 mL) e tetra-hidrofurano anidro (1,5 mL), e foram ai adicionados trietilamina (35 pL, 0,25 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (18 pL, 0,23 mmol), sucessivamente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foram adicionados acetato de etilo (30 mL) e água (30 mL) à mistura de reacção e esta foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e solução salina saturada (30 mL) , sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (49,5 mg) como um sólido amarelo pálido. (Rendimento 68%)
99
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos de Referência N° 3-3 e 3-4, os seguintes Compostos de Referência (N0 4-2 e 4-3) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto de Referência N° 4-1.
Exemplo de Referência 5 7-Bromo-8-hidroximetil-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 5)
Hidreto de alumínio e lítio (38,5 mg, 1,01 mmol) foi suspenso em tetra-hidrofurano anidro (0,5 mL) sob atmosfera de azoto. Uma solução em tetra-hidrofurano anidro (1,5 mL) de 100 7-bromo-8-metoxicarbonil-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 1, 101 mg, 0,323 mmol) foi ai adicionada, gota a gota, a 0 °C, e agitada durante 1 hora à mesma temperatura. Foram ai adicionados acetato de etilo (10 mL) , água (10 mL) e solução aquosa de cloridrato a 1 N (2 mL) , sucessivamente e a mistura foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (10 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (67,4 mg) como um produto amorfo alaranjado. (Rendimento 74%)
Exemplo de Referência 6 7-Bromo-8-hidroximetil-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 6)
Uma mistura de 7-bromo-8-hidroximetil-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 5, 62, 7 mg, 0,220 mmol), iodeto de metilo (68,6 pL, 1,10 mmol) e carbonato de césio (180 mg, 0,552 mmol) foi suspensa em N, N-dimetilformamida anidra (1 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Foram adicionados acetato de etilo (10 mL) e água (10 mL) à mistura de reacção e esta foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina 101 saturada (10 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (45,5 mg) como um produto amorfo alaranjado. (Rendimento 69%) RMN de ^ (40 0 MHz, CDC13) δ 1,31 .OH f | (s, 6H) , 3,56 (s, 3H) , 3,77 (br s, 1H), 4,73 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,17 (d, H J = 8,4 Hz, 1H)
Exemplo de Referência 7 7-Bromo-8-clorometil-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 7) 7-Bromo-8-hidroximetil-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 6, 37,5 mg, 0,125 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (1 mL) e trietilamina (20,9 pL, 0,150 mmol) e foi aí adicionado cloreto de metanossulfonilo (10,7 pL, 0,138 mmol), sucessivamente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foram adicionados acetato de etilo (10 mL) e água (10 mL) à mistura de reacção e esta foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (10 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (28,7 mg) como um produto amorfo alaranjado. (Rendimento 72%) 102
Exemplo de Referência 8 7-Bromo-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 8-1)
Uma mistura de 7-bromo-8-clorometil-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 7, 801 mg, 2,52 mmol), 5-fluoro-2-metilfenol (330 pL, 3,02 mmol) e carbonato de potássio (524 mg, 3,79 mmol) foi suspensa em N,N—dimetilformamida anidra (10 mL) e agitada a 80 °C, de um dia para o outro. Após arrefecer, foram adicionados acetato de etilo (80 mL) e água (50 mL) à mistura de reacção e esta foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (50 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (945 mg) como um sólido incolor. (Rendimento 92%) 103 RMN de (40 0 MHz, CDC13) δ 1,24 FYb (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), yi. 3,78 (br s, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,54- r0' 6,57 (m, 1H) , 6,58 (d, J = 9,5 Hz, BrvVv° 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 H (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H)
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos de Referência N° 7 e compostos disponíveis, os seguintes Compostos de Referência (N° 8-2-8-4) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto de Referência N° 8-1.
104
Exemplo de Referência N° 9 7-Bromo-8-metoxicarbonil-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 9)
Uma mistura de 7-bromo-8-metoxicarbonil-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 1, 102 mg, 0,326 mmol) , iodeto de metilo (100 pL, 1,60 mmol) e carbonato de césio (272 mg, 0,835 mmol) foi suspensa em 105 N,N-dimetilformamida anidra (5 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foram adicionados acetato de etilo (25 mL) e água (25 mL) à mistura de reacção e esta foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (20 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (86,0 mg) como um sólido amarelo pálido. (Rendimento 83%)
Exemplo de Referência 10 7-(5-Cloro-2-metoxifenil)-8-metoxicarbonil-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de
Referência N° 10-1)
Uma mistura de 7-bromo-8-metoxicarbonil-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 9, 3,75 g, 11,5 mmol), ácido 5-cloro-2-metoxifenilborónico
(2,57 g, 13,8 mmol), carbonato de césio (7,49 g, 23,0 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,33 g, 1,16 mmol) foi suspensa em N,N-dimetilformamida anidra (70 mL) e agitada a 80 °C, de um dia para o outro, sob atmosfera de árgon. Após arrefecer, foram adicionados acetato de etilo (300 mL), éter dietílico (150 mL) e água (400 mL) e foi submetida a partição. A 106 camada orgânica foi lavada com água (250 mL) e solução salina saturada (150 mL) , sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (3,84 g) como um produto amorfo incolor. (Rendimento 86%) > o -< o- ) RMN de "H (400 MHz, CDC13) δ 1,39 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,91 (s, X T Y P 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 H (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H)
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos de Referência N° 9 e compostos disponíveis, o seguinte Composto de
Referência (N° 10-2) foi obtido por um método semelhante àquele do Composto de Referência N° 10-1.
7-(4-Fluoro-2-metoxi- RMN de "H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 fenil)-8-metoxicarbonil- (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,3,3-trimetil-3,4-di- 3,54 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,45 (s, hidro-lH-quinoxalin-2-ona 1H), 6,76 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), (Composto de 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (dd, Referência N° 10-2) J = 11 4, 2,5 Hz, 1H), 6,91 (d, 1 ΟγΟ L 11 1 M n J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,3, 7,1 Hz, 1H) tYyY H 107
Exemplo de Referência 11 9-Cloro-2,2,4-trimetil-l,4-di-hidro-2H-6-oxa-l,4-diazacriseno-3,5-diona (Composto de Referência N° 11-1) 7-(5-Cloro-2-metoxifenil)-8-metoxicarbonil-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de
Referência N° 10-1, 3,81 g, 9,80 mmol) foi dissolvida em diclorometano anidro (30 mL), foi ai adicionado tribrometo de boro (7,62 g, 30,4 mmol) a -78 °C e depois agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi vertida em água gelada (500 mL) , foi aí adicionado acetato de etilo (500 mL) e foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (200 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (50 mL) , foi aí adicionado hidreto de sódio a 60% (23,1 mg, 0,578 mmol) e depois agitado a 70 °C, de um dia para o outro. Foi aí adicionado mais hidreto de sódio a 60% (31,2 mg, 0,780 mmol) e agitado a 80 °C, de um dia para o outro. Após arrefecer, foram adicionados acetato de etilo (200 mL), éter dietílico (200 mL) e água (300 mL) e foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com água (200 mL) e solução salina saturada (200 mL), sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi filtrado com acetato de etilo/hexano (1/4, 30 mL) para produzir o composto de referência do título (2,04 g) como um sólido amarelo pálido. (Rendimento 61%) 108
Utilizando o Composto de Referência N° 10-2, o seguinte composto de Referência (N° 11-2) foi obtido por um método semelhante àquele do Composto de Referência N° 11-1.
Exemplo de Referência 12 7-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-8-hidroximetil-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 12-1)
Hidreto de alumínio e lítio (442 mg, 11, 7 mmo1) foi suspenso em tetra-hidrofurano anidro (10 mL) sob atmosfera de azoto. Uma solução em tetra-hidrofurano anidro (40 mL) de 109 9-cloro-2,2,4-trimetil-1,4-di-hidro-2H-6-oxa-l,4-diazacriseno-3,5-diona (Composto de Referência N° 11-1, 1,99 g, 5,81 mmol) foi ai adicionada, gota a gota, a -10 °C e agitada durante 10 minutos à mesma temperatura. Depois foram ai adicionados acetato de etilo (1 mL) e água (1 mL) , sucessivamente, foram adicionados acetato de etilo (300 mL) e solução salina saturada (300 mL) e foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (150 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (1,38 g) como um sólido amarelo pálido. (Rendimento 69%)
Utilizando o Composto de Referência N° 11-2, o seguinte composto de Referência (N° 12-2) foi obtido por um método semelhante àquele do Composto de Referência N° 12-1. 110
7-(4-Fluoro2-hidroxi-fenil)-8- RMN de "H (400 MHz, DMSO- d6) δ hidroximetil-1,3,3-trimetil- 1, 17 (s, 6H), 3,32 (s, 3H) , 3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2- 4, 12 -4,69 (m, 3H) , 6, 02 (s, ona (Composto de 1H) , 6,60-6,70 (m, 2H) , 6,68 Referência N° 12-2) (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,74 (d, .OH J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (t, oh J = 7,8 Hz, 1H), 9, 76 (s, 1H) H
Exemplo de Referência 13 7-(5-Cloro-2-metoxifenil)-8-hidroximetil-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 13-1)
Uma mistura de 7-(5-cloro-2-hidroxifenil)-8-hidroximetil-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de
Referência N° 12-1, 1,36 g, 3,92 mmol), iodeto de metilo (244 pL, 3,92 mmol) e carbonato de potássio (1,08 g, 7,81 mmol) foi suspensa em N,N-dimetilformamida anidra (20 mL) e agitada a 50 °C durante 1 hora. Após arrefecer, foram adicionados acetato de etilo (70 mL) , éter dietílico (70 mL) e água (150 mL) e foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com água (100 mL) e solução salina saturada (50 mL) , sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (1,36 g) como um produto amorfo amarelo pálido. (Rendimento 96%) 111
Utilizando o Composto de Referência N° 12-2, o seguinte composto de Referência (N° 13-2) foi obtido por um método semelhante àquele do Composto de Referência N° 13-1.
112
Exemplo de Referência 14 7-(5-Cloro-2-metoxifenil)-8-clorometil-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 14-1) 7-(5-Cloro-2-metoxifenil)-8-hidroximetil-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 13-1, 1,34 g, 3,71 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (19 mL) e foram ai adicionados trietilamina (621 pL, 4,46 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (316 pL, 4, 0 8 mmo1), sucessivamente. A mistura de reacçao foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionado acetato de etilo (200 mL) à mistura de reacção, lavada com água (200 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (1,14 g) como um produto amorfo incolor. (Rendimento 81%)
Utilizando o Composto de Referência N° 13-2, o seguinte composto de Referência (N° 14-2) foi obtido por um método semelhante àquele do Composto de Referência N° 14-1. 113 8-Clorometil-7-(4-fluoro- RMN de ΧΗ (400 MHz, DMS0-d6) δ 1,11 2-metoxifenil)-1,3,3- (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 3,36 (s, 3H) , trimetil-3,4-di-hidro- 1H- 3,74 (s, 3H) , 4,44 (d, J = 12,8 Hz, quinoxalin-2-ona (Composto 1H), 4,77 (d, J = 12,8 Hz, 1H) , 6,24 de Referência N° 14-2) (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), rci 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,85 (td, νΜν'ν0 J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, H J = 8,4, 7,1 Hz, 1H)
Exemplo de Referência 15 4-Benzoiloxianisole (Composto de Referência N° 15-1) 4-Hidroxianisole (1,25 g, 10,1 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (10 mL) e foram ai adicionados trietilamina (4,25 mL, 30,5 mmol) e cloreto de benzoilo (1,40 mL, 12,1 mmol), sucessivamente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foram adicionados clorofórmio (50 mL) e água (a 50 mL) à mistura de reacção e esta foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi filtrado com hexano (50 mL) para produzir o composto de referência do título (2,24 g) como um sólido incolor. (Rendimento 98%) 114
Utilizando o Composto de Referência N° 16-3, o seguinte composto de Referência (N° 15-2) foi obtido por um método semelhante àquele do Composto de Referência N° 15-1.
Exemplo de Referência 16 2-Bromo-4-cloro-5-fluoroanisole (Composto de
Referência N° 16-1)
Uma mistura de 4-cloro-3-fluoroanisole (124 pL, 1,00 mmol) e N-bromossuccinimida foi dissolvida em solvente misto de N,N-dimetilformamida anidra (0,5 mL) e diclorometano anidro (1 mL) , e agitada a 40 °C durante 3 dias. Após arrefecer, foram adicionados clorofórmio (30 mL) e água (30 mL) e foi submetida a partição. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (30 mL, 2 vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com solução 115 salina saturada (30 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (195 mg) como um sólido incolor. (Rendimento 82%)
Cl RMN de XH (500 MHz, DMSO-dg) δ 3,88 ftSl (s, 3H), 7,32 (d, J = 11,3 Hz, 1H), γ Br 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H) /O
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos de Referência N° 15-1 e compostos disponíveis, os seguintes Compostos de Referência (N° 16-2-16-3) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto de Referência N° 16-1.
116
Exemplo de Referência 17 Ácido 5-cloro-4-fluoro-2-metoxifenilborónico (Composto de Referência N° 17) 2-Bromo-4-cloro-5-fluoroanisole (Composto de
Referência N° 16-1, 239 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em solvente misto de tolueno anidro (2 mL) e tetra-hidrofurano anidro (0,5 mL) , foi aí adicionada uma solução em hexano de n-butil-lítio 1,6 M (750 pL, 1,20 mmol) a -40 °C e depois a mistura de reacção foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Foi adicionado, gota a gota, ácido triisopropilborónico (277 pL, 1,20 mmol) à mistura de reacção, foi aquecida a -20 °C durante 10 minutos e depois foi adicionada uma solução aquosa de HC1 2 N (1 mL) . Depois a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, foram adicionados acetato de etilo (20 mL) e água (20 mL) e foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (20 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto de referência do título (181 mg) como um incolor sólido. (Rendimento 89%)
Cl 1 RMN de XH (40 0 MHz, DMSO-d6) δ 3,81 yS (s, 3H), 7,10 (d, J = 12,2 Hz, 1H), iU^d.oh 7,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 7,86 (br T o o \ s, 1H), 8,45 (br s, 1H) 117
Exemplo de Referência 18 Ácido 5-nitro-2-metoxifenilborónico (Composto de
Referência N° 18-1)
Uma mistura de 2-Bromo-4-nitroanisole (100 mg, 0,431 mmol), bis(neopentilglicolato)diborano (151 mg, 0,668 mmol), acetato de potássio (129 mg, 1,31 mmol) e complexo de diclorometano e dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II (1:1) (35,5 mg, 0,0435 mmol) foi suspensa em dimetilsulfóxido (3 mL), e a mistura de reacção foi agitada a 80 °C durante 10 minutos sob microondas. Após arrefecer, foram adicionados acetato de etilo (30 mL) e água (30 mL) à mistura de reacção e foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (30 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto de referência do titulo (72,5 mg) como um amarelo sólido. (Rendimento 85%)
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos de Referência N° 15-2, 16-2, 23 e compostos disponíveis, os seguintes Compostos de Referência (N° 18-2-18-7) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto de Referência N° 18-1. 118 2-(5,5-Dimetil[l,3,2]dioxa- RMN de λΗ (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 borinan-2-il)-5- (s, 6H), 3,47 (s, 4H), 3,86 (s, 3H), nitroanisole (Composto de 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (d, Referência N° 18-2) J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,0, V /0 1,9 Hz, 1H) Ácido 4-benzoiloxi-2- RMN dê TH (500 MHz, CDC13) δ 3,93 metoxi-fenilborónico (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 6,83 (d, (Composto de J = 2,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,0, Referência N° 18-3) 2,1 Hz, 1H) , 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,91 (d, o 1LAb-oh /0 ÓH J = 8,0 Hz, 1H), 8,20-8,22 (m, 2H) Ácido 5-benzoiloxi-2- RMN de rH (400 MHz, CDCI3) δ 3,94 metoxi-fenilborónico (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,96 (d, (Composto de J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,9, Referência N° 18-4) 3,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,63 (tt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, 0^0 φΐΒ·0Η /0 ÓH J = 7, 8, 1,5 Hz, 2H) Ácido 2-metoxi-4-metoxi- RMN dê TH (400 MHz, CDC13) δ 3,49 metoxi-fenilborónico (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), (Composto de 5,58 (s, 2H) , 6,60 (d, J = 2,0 Hz, Referência N° 18-5) 1H), 6,70 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), V"b-oh /0 ÓH 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 119
Exemplo de Referência 19 5-Ciano-2-trifluorometilsulfoniloxianisole (Composto de
Referência N° 19-1)
Uma mistura de 5-ciano-2-hidroxianisole (600 mg, 4,02 mmol) e trietilamina do (1,40 mL, 10,0 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano anidro (20 mL) sob atmosfera de árgon. Foi ai adicionado cloreto de trifluorometanossulfonilo (642 pL, 6,03 mmol) a -10 °C e agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Foram adicionados acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) à mistura de reacção e esta foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (50 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado 120 por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (979 mg) como um sólido incolor. (Rendimento 87%) RMN de (40 0 MHz, DMSO-d6) δ 3,9 7 1 1 Q.,0 S^o·8^ (s, 3H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, LL o \ 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H)
Utilizando compostos disponíveis, os seguintes Compostos de Referência (N° 19-2-19-4) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto de Referência N° 19-1.
121 4-Metoxicarbonil-2-trifluoro-metilsulfoniloxianisole (Composto de Referência N° 19-4)
I
RMN de "H (400 MHz, CDC1 3) δ 3, 91 (s , 3H) , 3,98 (s, 3H) , 7,07 (d, J = 8, 6 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,05 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H)
Exemplo de Referência 20 5-Ciano-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-anisole (Composto de Referência N° 20-1)
Uma mistura de 5-ciano-2-trifluorometilsulfoniloxianisole (Composto de Referência N° 19-1, 200 mg, 0,711 mmol), bis(pinacolato)diboro (200 mg, 0,788 mmol), acetato de potássio (213 mg, 2,17 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] (20,0 mg, 0,0361 mmol) e complexo de diclorometano e dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II (1:1) (29,4 mg, 0, 0360 mmol) foi suspensa em 1,4-dioxano (4 mL) e a mistura de reacção foi agitada a 80 °C, de um dia para o outro. Após arrefecer, foram adicionados acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) e foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (50 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (123 mg) como um sólido incolor. (Rendimento 67%) 122
Utilizando o Composto de Referência N° 19-4, o seguinte composto de Referência (N° 20-2) foi obtido por um método semelhante àquele do Composto de Referência N° 20-1. 4-Metoxicarbonil-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)anisole (Composto de Referência N° 20-2) RMN de λΗ (500 MHz, CDC1 3) δ 1,36 (s, 12H) , 3,88 (s, 3H) , 3, 89 (s, 3H) , 6,88 (d, J = 8, 8 Hz, 1H) , 8, 10 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 8,34 (d, J = 2, 4 Hz, 1H)
/O
Exemplo de Referência 21 7-(5,5-Dimetil[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-2]dioxaborinan-2-il)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência 21)
Uma mistura de 7-bromo-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de
Referência N° 8-1, 98,7 mg, 0,242 mmol), bis(neopentilglicolato)diboro (170 mg, 0,753 mmol), acetato de potássio (112 mg, 1,14 mmol) e complexo de diclorometano de 123 dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (1:1) (20,7 mg, 0,0253 mmol) foi suspensa em dimetilsulfóxido (2 mL) e a mistura de reacção foi agitada a 80 °C durante 15 minutos sob microondas. Após arrefecer, foram adicionados acetato de etilo (15 mL) e água (15 mL) à mistura de reacção e foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (15 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Io: hexano-acetato de etilo, 2o: clorofórmio). O resíduo obtido foi filtrado com hexano (5 mL) para produzir o composto de referência do título (70,2 mg) como um sólido incolor. (Rendimento 65%)
Exemplo de Referência 22 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 22)
Uma mistura de 7-bromo-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de 124
Referência N° 8-1, 101 mg, 0,248 mmol), bis(pinacolato)diboro (156 mg, 0,614 mmol), acetato de potássio (75,5 mg, 0,769 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (7,2 mg, 0,013 mmol) e complexo de diclorometano e dicloreto de [ 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II (1:1) (10,7 mg, 0,0131 mmol) foi suspensa em 1,4-dioxano (2 mL) e a mistura de reacção foi agitada a 80 °C, de um dia para o outro. Após arrefecer, foram adicionados acetato de etilo (15 mL) e água (15 mL) e foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (15 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Io: hexano-acetato de etilo, 2o: clorofórmio-metanol) para produzir o composto de referência do título (87,9 mg) como um produto amorfo incolor. (Rendimento 78%)
Exemplo de Referência 23 2-Bromo-5-metoximetoxianisole (Composto de Referência N° 23)
Uma mistura de 4-bromo-3-metoxifenol (500 mg, 2,46 mmol), éter clorodimetílico (281 pL, 3,70 mmol) e carbonato de potássio (850 mg, 6,15 mmol) foi suspensa em 125 N,N-dimetilformamida anidra (8 mL) e agitada a 50 °C durante 1 hora. Após arrefecer, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (150 mL). A mistura foi lavada com água (150 mL) e solução salina saturada (50 mL), sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (421 mg) como um óleo incolor. (Rendimento 69%)
Exemplo de Referência 24 8-Hidroximetil-7-[2-metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil]-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de
Referência N° 24) 7-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)-8-hidroximetil-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 3-5, 430 mg, 1,31 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (10 mL) e foram aí adicionados trietilamina (365 pL, 2,62 mmol) e cloreto 2-metilbenzoílo (222 pL, 1,70 mmol), sucessivamente. Depois a mistura de reacção foi agitada à mesma temperatura durante 80 minutos, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (200 mL) . A mistura foi lavada com água (100 mL) e solução salina saturada (100 mL) , sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob 126 pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto de referência do título (362 mg) como um sólido incolor. (Rendimento 62%)
Exemplo de Referência 25
Cloreto de 5-bromotiofeno-2-carbonilo (Composto de
Referência N° 25)
Uma mistura de ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico (300 mg, 1,45 mmol), cloreto de tionilo (423 pL, 5,80 mmol) e N,N-dimetilformamida (1 gota) foi dissolvida em clorofórmio (3 mL) e submetida a refluxo durante 1 hora. Após arrefecer, a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto de referência do título (324 mg) como um sólido amarelo pálido. (Rendimento 99%) 127 " RMN de rH (400 MHz, CDC13) δ 7, 19 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,74 (d, ° J = 4,2 Hz, 1H) [Exemplos]
Exemplo 1 8-Benzoiloximetil-7-(2-metoxifenil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 1-1) 8-Hidroximetil-7-(2-metoxifenil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 3-1, 54,2 mg, 0,17 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1,5 mL) e foram aí adicionados trietilamina (73,0 pL, 0,52 mmol) e cloreto de benzoílo (30,0 pL, 0,26 mmol), sucessivamente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Foram adicionados acetato de etilo (30 mL) e água (30 mL) à mistura de reacção e esta foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e solução salina saturada (30 mL) , sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi filtrado com acetato de etilo para produzir o composto do titulo (54,1 mg) como um sólido incolor. (Rendimento 76%) 128
Utilizando quaisquer compostos entre Referência N° 3-2, 3-3, 24 e 25,
Compostos (N° 1-2-1-7) foram obtidos por um àquele do composto N° 1-1. os Compostos de os seguintes método semelhante
129 8-Benzoiloximetil-7-(5- RMN de XH (400 MHz, DMS0-d6) δ 1,23 (s, fluoro-2-metoxifenil) - 3H), 1,30 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 4,98 3,3-dimetil-3,4-di- (d, J = 12,5 Hz, 1H), 5,21 (d, hidro-lH-quinoxalin-2- J = 12,5 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H) , 6,68 ona (Composto N° 1-3) (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,0, l o LL- 3,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,9, [ | f H 4,6 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 8,9, 3,2 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , H 7,62 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 9,94 (s, 1H) 7-[2-Metoxi-4-(2-metil- RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,46 (s, benzoiloxi)fenil]-8-(4- 6H), 2,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,80 metoxibenzoiloximetil)- (s, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 5,02 (d, 3,3-dimetil-3,4-di- J = 12,8 Hz, 1H) , 5,33 (d, hidro-lH-quinoxalin-2- J = 12,8 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 8,2 Hz, ona (Composto N° 1-4) 1H), 6,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,83 ΓΥ0' (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,90 (dd, J = 8,1, ^r°r\ Λ 2,2 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , o vnA/N^o T η ί T. 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, \ O Ϊ IZ λ J = 8,0 Hz, 1H), 7, 48-7,52 (m, 1H) , 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H) 130 7-[2-Metoxi-4-(2-metil-benzoiloxi)fenil]-8-(4-metilbenzoiloximetil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 1-5)
O .0 I H I H kA ΛΝ /0 H 8-(3-Fluorobenzoiloxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil]-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 1-6)
RMN de H5 (400 MHz, CDC13) δ 1,45 (s, 6H) , 2, 39 (s, 3H) r 2, 71 (s , 3H) , 3,68 (s, 3H) , 3,81 (s f 1H) , 5, 03 (d, J = 12, 8 Hz, 1H) r 5 ,34 (d, J = 12, 8 Hz, 1H), 6, 75 > (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6, , 82 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,90 (dd, J = 8,2 r 2,0 Hz r 1H) , 7,21 (d, J = 8,2 Hz , 2H) , 7, 26 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7, , 3 4 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) , 7,35 (t, J = 7 ,9 Hz, 1H) , 7,49-7,52 (m, 1H) , 7, , 8 7 (d, J = 8, 2 Hz, 2H) , 8,19 (d, J = 7, 9 Hz, 1H), 8 ,59 (: 3, 1H) RMN de k (500 MHz, CDCI3) δ 1,46 (s, 3H) , 1, 46 (s, 3H) r 2, 71 (s , 3H) , 3,69 (s, 3H) , 3,82 (s f 1H) , 5,07 (d, J = 12, 7 Hz, 1H) r 5 , 35 (d, J = 12, 7 Hz, 1H), 6, 76 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6, , 83 (d, J = 2, 1 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J = 8,2 , : 2,1 Hz, 1H) , 29 7,23-7 (m, 2H) , 7 , 33 -7,37 (m, 2H) , 7, 40 (td, J = 7,8 f 5,6 Hz, 1H) , 7,49-7,52 (m, 1H) , 7 ',63 :-7,66 (m r 1H) , 7, 77 (d, J = 7,8 Hz , 1H) , 8, 19 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 8, 49 (S, 1H) 131
Exemplo 2 7- (5-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarbonil-oximetil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 2-1) 8- Clorometil-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3,3-dimetil-3,4-di- hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 4-2, 50,9 mg, 0,14 mmol), ácido 5-metil-2-tiofenocarboxilico (62,5 mg, 0,44 mmol) e carbonato de potássio (79,9 mg, 0,58 mmol) foram suspensos em N,N-dimetilformamida anidra (1,5 mL) e agitados a 80 °C durante 4,5 horas. Foram adicionados acetato de etilo (30 mL) e água (30 mL) à mistura de reacção e esta foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e solução salina saturada (30 mL) , sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de 132 etilo) para produzir o composto do título (55,0 mg) como um sólido incolor. (Rendimento 85%)
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos de Referência N° 4-1-4-3, 14-1, 14-2 e compostos disponíveis, os seguintes Compostos (N° 2-2-2-19) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto N° 2-1. 7- (5-Fluoro-2-metoxi- RMN de 1H (400 MHz, DMS0-d6) δ 1,23 fenil)-8-(4-metilbenzoil- (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) , oximetil)-3,3-dimetil-3,4- 3,58 (s, 3H), 4,95 (d, J = 12,5 Hz, di-hidro-lH-quinoxalin-2- 1H), 5,19 (d, J = 12,5 Hz, 1H) , 6,23 ona (Composto N° 2-2) (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,95 (dd, -T| O J = 9,0, 3,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, Λ r°H J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 7,13 (td, WrNt° J = 9,0, 3,2 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (d, H J = 8, 1 Hz, 2H), 9,92 (s, 1H) 133 7- (5-Fluoro-2-metoxi- RMN de XH (500 MHz, DMS0-d6) δ 1,23 fenil)-8-(3-metilbenzoil- (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), oximetil)-3,3-dimetil-3,4- 3,59 (s, 3H), 4,97 (d, J = 12,5 Hz, di-hidro-lH-quinoxalin-2- 1H), 5,21 (d, J = 12,5 Hz, 1H) , 6,23 ona (Composto N° 2-3) (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , ί^Ίι 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, F J = 9,0, 3,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, Jk .0 í fl I H J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 7,13 (td, ΥΥγΝγΟ J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 7,36 (t, H J = 7, 8 Hz, 1H) , 7, 43 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,60-7,61 (m, 2H), 9,94 (s, 1H) 7- (5-Fluoro-2-metoxi- RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,45 fenil)-8-(2-metilbenzoil- (s, 6H) , 2,55 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), oximetil)-3,3-dimetil-3,4- 3,82 (s, 1H), 4,99 (d, J = 12,8 Hz, di-hidro-lH-quinoxalin-2- 1H), 5,32 (d, J = 12,8 Hz, 1H) , 6,74 ona (Composto N° 2-4) (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,8, * O u_- 4,4 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,8, rA d° f | f H 3,2 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 8,8, ^λΛχνυο 3,2 Hz, 1H) , 7,20-7,23 (m, 2H), \ o- ç IZ λ 7,37-7,41 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H) 134 7- (5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-(tiofen-2-il-carboniloximetil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 2-5)
7-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-(4-metoxibenzoil-oximetil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 2-6)
RMN de 1 H (500 MHz, δ DMSO-de) 1,23 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 3,60 (s, 3H) , 4, 93 (d, J = 12,5 Hz, , 1H) , 5,20 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H) , 6,67 (d, J = = 8,2 Hz, 1H), 6, 79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (dd , J = 9,1, 3,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,9, 4,6 Hz, 1H), 7,14 (td, J = 8,9, 3,2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 4,9, 3, 7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 3, 7, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 4,9, 1,3 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H) RMN de 1 H (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,23 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 3,58 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H), 4,94 (d, J = 12,6 Hz, 1H) , 5, 18 (d, J = 12, 6 Hz, 1H) , 6,22 (s, 1H) , 6,67 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 6, 78 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 95 (dd, J = 9,0, 3,2 Hz, 1H), 7, 00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 03 7, 00- 7 (m, 1H) , 7, 13 (td , J = 8,6, 3, 2 Hz, 1H) , 7, 76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 9,90 (s, 1H) 135 7-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-(4-metoxibenzoil-oximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 2-7)
7-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-(tiofen-2-il-carboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 2-8)
de "H (400 MHz, CDC13) δ 1,20 3H) , 1, 42 (s , 3H) , 3,47 (s, 3H) , (s, 3H) , 3, 79 (s, 1H) , 3,83 (s, 5,14 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 5,28 J = 13,4 Hz, 1H) , 6,63- 6,68 (m, 6,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6, 76 J = 7,8 Hz , 1H) , 6 84 (d, 9,0 Hz, 2H), 6,82- -6,86 (m, 1H) , (t, J = 7, 5 Hz, 1H) , 7, 78 (d, 9,0 Hz, 2H) de ^H (400 MHz, CDCI3) δ 1,20 3H) , 1, 42 (s , 3H) , 3,46 (s, 3H) , (s, 3H) , 3, 79 (s, 1H) , 5,14 (d, 13,3 Hz, 1H) , 5,28 (d, 13,3 Hz, 1H) , 6,65 -6,69 (m, 2H) , (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 6,85 (d, 8,1 Hz, 1H), 7, 04 (dd, J = 5,0, Hz, 1H) , 7,20 (dd, J = 8,5, Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 5,0, Hz, 1H) , 7,63 (dd, J = 3,8, 1,2 Hz, 1H) 136 7-(4-Fluoro-2-metoxi- RMN de λΗ (500 MHz, DMS0-d6) δ 1,02 fenil)-8-(5-metiltiofen-2- (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), ilcarboniloximetil)-1,3,3- 3,30 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 5,04 (d, tri metil-3,4-di-hidro-lH- J = 13,4 Hz, 1H) , 5,21 (d, quinoxalin-2-ona J = 13,4 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H) , 6,76 (Composto N° 2-9) (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (d, V Π Γ 1 J = 3,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 11,3, O ' 2,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, "0 H 7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,7 Hz, 1H) 7-(5-Cloro-2-metoxifenil)- RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 8-(4-metoxibenzoiloxi- (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), metil)-1,3,3-trimetil-3,4- 3,71 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,09 (d, di-hidro-lH-quinoxalin-2- J = 13,4 Hz, 1H) , 5,25 (d, ona (Composto N° 2-10) J = 13,4 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H) , 6,81 O / (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, ci J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (dt, J = 9,0, Jk 0 | 2,5 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, Vmrvk0 1H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,66 (dt, H J = 9, 0, 2,5 Hz, 2H) 137 7-(5-Cloro-2-metoxifenil) - RMN de "H (400 MHz, CDC13) δ 1,23 8-(tiofen-2-ilcarbonil- (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), oximetil)-1,3,3-trimetil- 3,75 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 5,14 (d, 3,4-di-hidro-lH- J = 13,3 Hz, 1H) , 5,30 (d, quinoxalin-2-ona J = 13,3 Hz, 1H) , 6,77 (d, (Composto N° 2-11) J = 8,1 Hz, 1H), 6,83-6,87 (m, 1H), f\ 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (dd, ci °YLs> J = 5,0, 3,7 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, J^ 0 | 2H), 7,51 (dd, J = 5,0, 1,2 Hz, 1H), .o UlNJ< H 7,63 (dd, J = 3,7, 1,2 Hz, 1H) 7-(5-Cloro-2-metoxifenil)- RMN dê TH (400 MHz, CDC13) δ 1,24 8-(5-metiltiofen-2-il- (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), carboniloximetil)-1,3,3- 3,44 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,81 (s, trimetil-3,4-di-hidro-lH- 1H), 5,09 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,27 quinoxalin-2-ona (d, J = 13,2 Hz, 1H) , 6, 70 (d, (Composto N° 2-12) J = 3,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83-6,87 (m, 1H), π Cl 1 s Jk o 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,26 UvVNyO XUN£ H (m, 2H), 7,43 (d, J = 3,8 Hz, 1H) 138 7-(2-Metoxi-4-metoxi- metoxifenil)-8-(5- metiltiofen-2-ilcarbonil- oximetil)-3,3-dimetil-3,4- di-hidro-lH-quinoxalin-2- ona (Composto N° 2-13)
7- (5-Cloro-2-metoxifenil) - 8- (5-clorotiofen-2-il-carboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 2-14)
RMN de λΗ (500 MHz, CDC13) δ 1, 44 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 3,53 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H), 3,76 (s, 1H), 4,98 (d, J = 12,5 Hz, 1H) , 5,22 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 5,23 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 5,26 (d, J = 12,5 Hz, 1H) , 6,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,72 (d J = 8,1 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 3, 7 Hz, 1H), 6, 79 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7, 11 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H) RMN ~~de rH (500 MHz, CDCI3) δ 1,25 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,43 (s, 3H) , 3, 75 (s, 3H), 3,83 (s, 1H), 5,12 (d, J = 13,1 Hz, 1H) , 5,28 (d, J = 13,1 Hz, 1H) , 6, 77 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6, 85 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 4, 0 Hz, 1H) , 7,22- -7,27 (m, 2H) , 7,4 0 (d, J = 4,0 Hz, 1H) 139
7- (5-Cloro-2-metoxifenil) - 8- (5-etiltiofen-2-il-carboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 2-15)oJQ,O
8-(5-Bromotiofen-2-il-carboniloximetil)-7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 2-16)
Br
O ,0 kA tV /0 H RMN de H (40 0 MHz, CDC13) δ 1,2 5 (s, 3H) ( , 1 ,29 1 (t, J = = 7,6 Hz, 3H) , 1, 41 (s, . 3H), 2,83 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 3, 44 (S, 3H), 3,75 (s, 3H) , 3,81 (s, 1H) , 5 ,09 (d, . J = 13,2 Hz, 1H) , 5,28 (d, J = 13,2 Hz, 1H) , 6, 74 (d, J = 3 ,7 Hz , 1H) , 6 , 76 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 84 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,23- 7,26 (m, 2H) , 7, 46 (d, J = 3,7 Hz, 1H) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3 ) δ 1,23 (s, 3H) , 1, 42 (s d 3H), 3,44 (s, 3H) , 3, 75 (s, 3H), 3, 80 (s, 1H) , 5,11 (d, J = 13,2 Hz f 1H) , 5,27 (d, J = 13,2 Hz , 1H) , 6,64- -6, 70 (m, 2H) , 6, 76 (d, . J = 8, 1 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 01 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7, 17- 7,21 (m, 1H) , 7,37 (d, J = 3,9 Hz, 1H) 140 8-(4-Clorobenzoiloxi- RMN de "H (500 MHz, CDC13) δ 1,23 metil)-7-(5-cloro-2- (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), metoxifenil)-l,3,3-tri- 3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 5,16 (d, metil-3,4-di-hidro-lH- J = 13,3 Hz, 1H) , 5,34 (d, quinoxalin-2-ona J = 13,3 Hz, 1H) , 6,77 (d, (Composto N° 2-17) J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (d, fya J = 9,4 Hz, 1H), 6,87 (d, ci J = 8,0 Hz, 1H) , 7,22-7,26 (m, 2H) , o 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,75 (d, yUvv° H J = 8,9 Hz, 2H) 7-(5-Cloro-2-metoxifenil)- RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) δ 1,25 8-(5-metoxifuran-2-il- (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), carboniloximetil)-1,3,3- 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 1H), 3,90 (s, trime til-3,4-di-hidro-lH- 3H), 5,07 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,23 quinoxalin-2-ona (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,26 (d, (Composto N° 2-18) J = 3,7 Hz, 1H), 6,75 (d, o jrw J = 7,9 Hz, 1H), 6, 82-6, 75 (m, 1H) , Cl Y^O 0 6,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 (d, H J = 3,7 Hz, 1H), 26 7,24-7 (m, 2H) 141 7-(4-Fluoro-2-metoxi- RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-de) δ 1,24 fenil)-8-(5-metiltiofen-2- (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), ilcarboniloximetil)-3,3- 3,63 (s, 3H) , 4,88 (d, J = 12,5 Hz, dimetil-3,4-di-hidro-lH- 1H), 5,13 (d, J = 12,5 Hz, 1H) , 6,19 quinoxalin-2-ona (s, 1H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , (Composto N° 2-19) 6,77 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 6,78 Λ fS— (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, °Y^s J = 3,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 11 5, TI [ H 2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, γΧΝγ° 7,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,8 Hz, ' N H 1H), 9,84 (s, 1H)
Exemplo 3 7-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-8-fenoximetil-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 3-1)
Uma mistura de 8-clorometil-7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de
Referência N° 4-1, 47,1 mg, 0,14 mmol), fenol (37,5 mg, 0,40 mmol) e carbonato de potássio (73,0 mg, 0,53 mmol) foi suspensa em N,N-dimetilformamida anidra (1,5 mL) e agitada a 80 °C durante 19 horas. Após arrefecer, foram adicionados acetato de etilo (30 mL) e água (a 30 mL) à mistura de reacção e esta foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e solução salina saturada (30 mL) , sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto do título (35, 7 mg) como um sólido amarelo pálido. (Rendimento 67%) 142
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos de Referência N° 4-2, 14-1, 14-2 e compostos disponíveis, os seguintes Compostos (N° 3-2-3-19) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto N° 3-1. 7-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-8-fenoximetil-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 3-2) F V ,0 \ η An /0 H t RMN de XH (400 MHz, DMSO- d6) δ 1, 19 (s, 3H) , 1,28 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 4,62 (d , J = 11,5 Hz, 1H) , 5,15 (d, J = 11, 5 Hz, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H 6, 73 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6, 75 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 87 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,94 (dd , J = 9,3, 3,2 Hz, 1H) , 7, 01 (dd, J = 8,9, 4, 9 Hz, 1H) , 7, 11 (td, J = 8,9, 3,2 Hz, 1H) , 7, 19 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 2H) , 9,56 (s, 1H) 143 7-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(3-fluorofenoximetil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 3-3)
7-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(4-metilfenoximetil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 3-4)
RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (s, 3H) , 1,28 (s, 3H) , 3, 64 (s, 3H) , 4,63 (d, J = 11,6 Hz, ih; ) , 5, 15 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 6, 19 (s, 1H) , 6,56 -6,59 (m, 2H) , 6 ,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,6 8- -6, 72 (m, 1H) , 6, 76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 9,2, 3,1 Hz, 1H) r 7 ,01 (dd, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H) r 7 , 11 (td, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H) , 7,: 19- -7,24 (m, 1H) , 9,66 (s, 1H) RMN de XH : (400 MHz, DMSO -d6) δ 1, 18 (s, 3H) , 1,28 (s, 3H) , 2, 18 (s, 3H) , 3,64 (s, 3H), 4,58 (d, J = 11, 7 Hz, 1H) , 5, 12 (d, J = 11, 7 Hz f 1H) , 6,17 (s, 1H) , 6,61 (d , J = = 8, , 7 Hz, 2H) , 6,66 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) f 6, 74 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 6,93 (dd, J = 9,3, 3,2 Hz, 1H), 6,98 (d r J = 8,7 Hz, 2H) , 7, 01 (dd, J : = 9,0, , 4 ,9 Hz, 1H) , 7, 11 (td, J = 9, 0 , 3,2 Hz r 1H) , 9,48 (s, 1H) 144
145 7- (4-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(2-metil-5-nitrofenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 3-7)
7- (5-Cloro-2-metoxifenil) - 8- (2-metil-5-nitrofenoxi-met il)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 3-8)
RMN de "H (400 1 MHz, DMSO- d6) δ 0,53 (s, 3H) , 1,18 (s , 3H), 2,09 (s, 3H) , 3,37 (s , 3H) , 3, 83 (s, 3H) , 4,89 (d, J = 14, 2 Hz, 1H) , 5 ,47 (d, J = 14, 2 Hz, 1H) , 6,13 (s, 1H) , 6, 78 (d, J = 8,1 Hz , 1H) r 6, 82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (td , J = 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 6, ,97 (d , J = 2, 2 Hz, 1H) , 7 ,03 (dd, j = : 11,5 , 2, 4 Hz, 1H) , 7, 29 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7, 42 (dd, J = 8,4, 7, o Hz, : 1H) , 7,60 (dd, J = 8,2 , 2,2 Hz, 1H) RMN de "H (400 1 MHz, DMSO- d6) δ 0,54 (s, 3H) , 1,18 (S , 3H), 2,09 (s, 3H) , 3,37 (s , 3H) , 3, 81 (s, 3H) , 4,88 (d, J = 14, 2 Hz, 1H) , 5 ,48 (d, J = 14, 2 Hz, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 6, 79 (d, J = 8,1 Hz , 1H) r 6, 86 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 99 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7, 13 (d, J = 9, 7 Hz, 1H) , 7, 30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7, 43 (dd , J = 9, 7, 2,4 Hz, 1H) , 7, , 43 (d , J = 2, 3 Hz, 1H) , 7, 61 (dd , J = 8,2, , 2, 3 Hz, 1H) 146 7-(5-Cloro-2-metoxifenil) - RMN de λΗ (500 MHz, DMS0-d6) δ 0,80 co 1 INJ ΟΊ 1 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), dimetilfenoximetil)-1,3,3- 2,10 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,80 (s, trimetil-3,4-di-hidro-lH- 3H), 4,72 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,19 quinoxalin-2-ona (d, J = 13,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H) , (Composto N° 3-9) 6,16 (s, 1H), 6,49 (d, J = 7,6 Hz, Ύ^ι 1H), 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,82 Cl (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86 (d, A d°, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 (d, -ο H J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,0, 2, 7 Hz, 1H) 7-(5-Cloro-2-metoxifenil)- RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) δ 1,13 8-[2-(2-hidroxietil)- (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,01 (t, fenoximetil]-1,3,3-tri- J = 6,0 Hz, 1H) , 2,67-2,71 (m, 1H) , metil-3,4-di-hidro-lH- 2,76-2,80 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), quinoxalin-2-ona 3,68-3,72 (m, 2H), 3,79 (s, 4H), (Composto N° 3-10) 4,83 (d, J = 12,8 Hz, 1H) , 5,14 (d, Cl J = 12, 8 Hz, 1H) , 6,47 (d, Cl J = 7,7 Hz, 1H), 6,76 (d, C r° i J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (d, H J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,03 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7, 2, 7 Hz, 1H) 147 7-(5-Cloro-2-metoxifenil) - RMN de "H (500 MHz, CDC13) δ 0,90 8-(3-trifluorometil- (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), fenoximetil)-1,3,3-tri- 3,73 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,84 (d, metil-3,4-di-hidro-lH- J = 13,3 Hz, 1H) , 5,23 (d, quinoxalin-2-ona J = 13,3 Hz, 1H), 6,71 (br s, 1H) , (Composto N° 3-11) 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,78 (dd, TI J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 6,86-6,88 (m, ÍT F 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,06 c, V (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, H J = 8,1 Hz, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H) 7-(5-Cloro-2-metoxifenil)- RMN dê TH (400 MHz, CDC13) δ 1, 02 8-(4-fenilfenoximetil)- (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 1,3,3-trimetil-3,4-di- 3,74 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,82 (d, hidro-lH-quinoxalin-2-ona J = 12, 9 Hz, 1H), 5,18 (d, (Composto N° 3-12) J = 12, 9 Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,72 (d, 1 J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, ci V J = 8,7 Hz, 1H), 7,26-7,39 (m, 7H), ro XXV< H 7, 4 4-7, 49 (m, 2H) 148
149
150
151
8-(3-Cianofenoximetil)-7- RMN de (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (4-fluoro-2-metoxifenil)- (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 1,3,3-trimetil-3, 4-di- 3,79 (s, 3H), 4,83 (d, J = 13,4 Hz, hidro-lH-quinoxalin-2-ona 1H), 5,17 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 6,15 (Composto N° 3-19) (s, 1H) , 6, 77-6,82 (m, 3H), íVN 6,89-6,91 (m, 1H), 6,94-6,95 (m, V 1H), 6,98 (dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 0 | 1H), 7, 24-7, 28 (m, 2H) , 7,32-7,35 UUyNY0 (m, 1H) H
Exemplo 4 7-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(4-metilfenilaminometil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 4-1)
Uma mistura de 8-clorometil-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de
Referência N° 4-2, 50,7 mg, 0,15 mmol), 4-metilanilina (19,3 mg, 0,18 mmol) e carbonato de potássio (60,6 mg, 0,44 mmol) foi suspensa em N,N-dimetilformamida anidra (1 mL) e agitada a 80 °C, de um dia para o outro. Após arrefecer, foram adicionados acetato de etilo (30 mL) e água (30 mL) e foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e solução salina saturada (30 mL), sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto do título (48,2 mg) como um sólido amarelo pálido. (Rendimento 80%) 152
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos de Referência N° 4-2, 14-1, 14-2 e compostos disponíveis, os seguintes Compostos (N° 4-2-4-11) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto N° 4-1. 7-(5-Fluoro-2-metoxi- RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 fenil)-8-fenilaminometil- (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) , 3,3-dimetil-3,4-di-hidro- 3,84 (dd, J = 13,0, 4,9 Hz, 1H) , lH-quin-lH-quinoxalin-2- 4, 05 (dd, J = 13,0, 4,9 Hz, 1H) , ona (Composto N° 4-2) 5,52 (t, J = 4, 9 Hz, 1H), 6,13 (s, A 1H) , 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,56 F T (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,66 (d, .NH \ \[ Γ H J = 8,1 Hz, 1H), 6, 71 (d, J = Υγγγ° 8,1 Hz, 1H), 6,99-7,04 (m, 4H), 7, 11 -° (td, J = 8,6, 3,3 Hz, 1H), 9,28 (s, H 1H) 153 7- (5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-(3-metilfenil-aminometil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 4-3)Γ' RMN de "H (50 0 MHz, CDC13) δ 1,3 8 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,72 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,86 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,06-4,12 (m, 1H), 6,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 F V (d, J = 8, 2 Hz, 1H) , 6, 73-6,79 (m, r^i) MH \ H 1H) , 6, 75 (d, J = 8,2 Hz , 1H) , 6, 91 k-/k rVt? (dd, J = 8 ,7, 3,2 Hz, 1H) , 6,96 (td, ^0 J = 8, 7 f 3,2 Hz, 1H) , 7,07 (t, H J = 7,6 Hz , 1H) , 8, 85 (s, 1H) 7- (5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-(2-metilfenil-aminometil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 4-4)
RMN de (500 MHz, CDCI3 ) δ 1,38 (s f 3H) , 1, 50 (s , 3H) , 2, 15 (s, 3H) , 3, 58 (d, J = 5, 2 Hz, 1H) , 3,61 (s, 3H) , 3, 80 (br s, 1H), 3,91 (d, J = 12,2 Hz , 1H) , 11 4 O co 1 (m, 1H) , 6, 64 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) , 6, 72 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 76- -6, 79 (m, 3H) , 6, 92 (dd , J = 8, 7, 3,2 Hz, 1H) , 6,97 (td, J = ^ 8, 4, 3, .2 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 7 ,3 Hz, 1H) , 7, 12 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,86 (s, 1H) 154 7-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-(2-metoxi-5-metilfenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 4-5)
7- (5-Cloro-2-metoxifenil) - 8- (2-metoxi-5-metilfenilaminomet il ) -1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 4-6)
RMN de ^H (400 MHz, CDC13) δ 1,18 (s, 3H) , 1, 43 (s , 3H) , 2,17 (s, 3H) , 3,47 (s , 3H), 3, 70 (s, 3H) , 3, 73 (s, 1H) , 3, 78 (s, 3H), 4,07 (br s, 2H) , 4, 44 (br s, 1H) , 6, 14 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6, 36 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6, 55 (d , J = 8,1 Hz, 1H) , 6 62- 6, 71 (m, 2H) , 6 ,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 77 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7, 12 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H) RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 1, 18 (s, 3H) , i, 43 (s , 3H) , 2,17 (s, 3H) , 3,48 (s , 3H), 3, 71 (s, 3H) , 3, 75 (s, 1H) , 3 77 (s, 3H) r 4,10-4 , 14 (m, 2H) , 4 ,42- 4, 44 (m, 1H) , 6 ,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6, 36 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6, 55 (d , J = 8,0 Hz, 1H) , 6, 69 (d, J = 8 ,0 Hz, 1H), 6, 78 (d, J = 8 , 0 Hz r 1H) , 6, 82 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 7, 25 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H) 155 7- (5-Cloro-2-metoxifenil) 8- (5-fluoro-2-metilfenil-aminometil)-1,3,3-tri-metil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 4-7)
RMN de (400 MHz, CDC13) δ 1,22 (s, 3H) , 1, 40 (s, 3H) , 1,85 (s, 3H) , 3,42 (s r 3H) , 3, 73- -3,80 (m, 2H) , 3, 77 (s r 3H) , 4, 10- -4,22 (m, 2H) , 6,03 (d, j = 11, ,5, 2, 5 Hz, 1H) , 6,24 (td, J = 8 ,3, 2,5, 1H) , 6, 72 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 77 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,84-6,88 (m, 1H) , 6,87 (d, , J = 8, 8 Hz, 1H) , 7, 18 (d, J = 2, 7 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 8,8, 2, 7 Hz, 1H) 7- (5-Cloro-2-metoxifenil) 8- (2-metoxifenilamino-metil)-1,3,3-trimetil-3,4 di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 4-8)
RMN de (500 MHz, CDCI3) δ 1,21 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H), 3,46 (s, 3H) , 3, 74 (s , 3H) , 3,75 (s, 1H), 3,77 (s, 3H) , 4, 11-4, ,14 (m, 2H) , , 4,43 (br s, 1H) , 6, 32 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 6,57 (t d, J = 7 ,8, 1,5 Hz, 1H) , 6,66 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 6, 72 (td, J = 7,8 , 1 ,5 Hz, 1H) , 6, 78 (d, J = 8,0 Hz, 1H) r 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H) f 7, 16 (d, J = 2, 7 Hz, 1H) , 7 ,24 (dd, J = 8,9, 2, 7 Hz, 1H) 156 7- (5-Cloro-2-metoxifenil) - 8- (2,5-dimetilfenilamino-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 4-9)
7- (5-Cloro-2-metoxifenil) - 8- (2-isopropilfenilamino-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 4-10)
RMN de H3 (400 MHz, CDC13) δ 1,20 (s, 3H) , 1, 43 (s, 3H), 1,88 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 3, 46 (s, 3H) , 3,69 (s, 1H) , 3, 77 (S f 3H) , 4, 10 -4, 19 (m, 2H) , 6 ,19 (s , 1H) r 6, 40 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 6, 71 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6, 80 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,8 2 -6,85 (m, 1H) , 6,86 (d J = 8, 8 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H) 7,27 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC1 3) δ 1,21 (d, J = 6 8 Hz , 3H) r 1, 15 (d, J = 6,8 Hz, 3H) 1,26 (s, 3H) , 1, 41 (s, 3H) , 2, 49- -2, 56 (m, 1H) , 3,45 (s, 3H) , 3, 76 (s f 3H), 3,80 (s, 1H) , 3,81 (br s, 1H) , 4,15- -4,22 (m, 2H) , 6,43 (dd, J = 7, 4, 1,3 Hz, 1H) , 6,68 (td, J = = 7, 4, 1 ,3 Hz, 1H) , 6, 72 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 81 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 85 (d, J = 8, 7 Hz, 1H) 7, 01 (td, J = 7, 4, 1,3 Hz, 1H) , 7, 06 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H , 7 ,20 (d , J = 2,7 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 8,7, 2, 7 Hz, 1H) 157
7-(4-Fluoro-2-metoxi- RMN de 1H (500 MHz, CDC13) δ 1,18 fenil)-8-(2-metoxifenil- (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,46 (s, 3H) , aminometil)-1,3,3- 3,73 (s, 3H), 3,76 (s, 1H), 3,77 (s, trimetil-3,4-di-hidro-lH- 3H), 4,10 (d, J = 5,2 Hz, 2H) , 4,45 quinoxalin-2-ona (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,32 (dd, (Composto N° 4-11) J = 7,7, 1,4 Hz, 1H) , 6,57 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H) , 6,62-6,69 (m, Vo" 3H) , 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 .NH r n r i (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,78 (d, o > b J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, \ o λ 6,9 Hz, 1H) H
Exemplo 5 8-Benzoiloximetil-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3, 4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 5-1)
Uma mistura de 8-benzoiloximetil-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 1-3, 42,9 mg, 0,099 mmol), iodeto de metilo (30,7 pL, de 0,49 mmol) e carbonato de césio (89,0 mg, 0,27 mmol) foi suspensa em N, N-dimetilformamida anidra (1 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (100 mL). A mistura foi lavada com água (100 mL) e solução salina saturada (50 mL), sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto do título (35,0 mg) como um produto amorfo incolor. (Rendimento 79%) 158 RMN de "H (40 0 MHz, CDC13) δ 1,21 rn (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), F OyV 3,72 (s, 3H) , 3,82 (br s, 1H), 5,20 Jk 0 ! (d, J = 13,3 Hz, 1H) , 5,36 (d, s\Vy° J = 13,3 Hz, 1H) , 6,77 (d, H J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7, 49-7,53 (m, 1H) , 7,81-7,84 (m, 2H)
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos de
Referência N° 1-4-1-7, 2-1-2-6, 2-13, 3-1-3-6, 4-1-4-4, 22 e compostos disponíveis, os seguintes Compostos (N° 5-2-5-25) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto N° 5- 1. 7-(5-Fluoro-2-metoxi- RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 fenil)-8-(5-metiltiofen-2- (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), ilcarboniloximetil)-1,3,3- 3,31 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 5,08 (d, trimetil-3,4-di-hidro-lH- J = 13,4 Hz, 1H) , 5,24 (d, quinoxalin-2-ona J = 13,4 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H) , 6,80 (Composto N° 5-2) (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 (d, fV- J = 7,9 Hz, 1H), 6,86 (d, F VV J = 3,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, A f° , 4,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,9, 3,3 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 8,8, H 3,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,7 Hz, 1H) 159
7-(5-Fluoro-2-metoxifeni) - RMN de XH (500 MHz, DMS0-d6) δ 1,01 8-(4-metilbenzoiloxi- (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), metil)-1,3,3-trimetil- 3,4- 3,30 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 5,13 (d, di-hidro-lH-quinoxalin -2- J = 13,4 Hz, 1H) , 5,28 (d, ona (Composto N° 5-3) J = 13,4 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H) , 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 (d, * o UL J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,9, A ^0 ! 4,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 9,0, 3,2 Hz, 1H), 7,15 (td, J = 8,9, \ o $ X 3,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, h 2H) , 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H) 7- (5-Fluoro-2-metoxi- RMN dê TH (400 MHz, CDC13) δ 1,23 fenil)-8-(3-metilbenzoil- (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), oximetil)-1,3,3-trimetil- 3,46 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,82 (s, 3,4-di-hidro-lH- 1H), 5,18 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 5,35 quinoxalin-2-ona (d, J = 13,4 Hz, 1H), 6,77 (d, (Composto N° 5-4) J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, P 1H), 6, 96-7, 02 (m, 2H) , 32 7,23-7 Λ r0' (m, 2H), 7,62-7,64 (m, 2H) ^ΛΑχΝγΟ \ o- Ç λ H 160 7- (5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-(2-metilbenzoil-oximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 5-5)
7-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-(tiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 5-6)
RMN de "H (400 MHz, CDC13) δ 1,26 (s, 3H) , 1,42 (s , 3H) , 2,48 (s, 3H) , 3,46 (s, 3H) , 3, 71 (s, 3H) , 3,82 (s, 1H) , 5,13 (d , J = 13,3 Hz, 1H) , 5,34 (d, J = 13, 3 Hz , 1H) , S, 77 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,83- 6,88 (m, 1H) , 6,87 (d, J = = 8, C Hz, 1H), 6,98- 7, 01 (m, 1H) 6, 99 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 13 -7, 19 (m, 2H) , 7, 35 (td, J = 8,6, 1, 5 Hz , 1H) , 7 , 66 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H) RMN de "H (400 MHz, CDCI3) δ 1,20 (s, 3H) , 1,42 (s , 3H) , 3,46 (s, 3H) , 3, 74 (s, 3H) , 3, 82 (s, 1H) , 5,17 (d, J = 13,3 Hz, 1H) , 5, 33 (d, J = 13,3 Hz, 1H) , 6, 77 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6, 85 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H) 6, 87 (d , J = 8,0 Hz, 1H) , 6, 98-7 05 (m, 3H), 7, 50 (dd, J = 4,9, 1, 2 Hz , 1H) , 7 , 63 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H) 161 7- (5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-(4-metoxibenzoil-oximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 5-7)
7-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-fenoximetil-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-qu inoxalin-2-ona (Composto N° 5-8)
7-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-fenoximetil-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 5-9)
RMN de 1 H (500 MHz, DMSO- d6) δ 1,02 (s, 3H) , 1,25 (s , 3H) , 3,32 (s, 3H) , 3,69 (s, 3H) , 3, 8 0 (s, 3H) , 5,11 (d, J = 13,3 Hz, 1H) , 5 , 26 (d, J = 13,3 Hz, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 6,81 (d, J = 8,2 Hz , 1H) r 6, 84 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6, 95 (d, J = 8, 7 Hz, 2H), 7, 04 (dd , J = 8,8, 4, 7 Hz, 1H) , 7, 09 (dd, J = 9,2, 3,1 Hz, 1H) , 7, 15 (td, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H) , 7 ,66 (c , J = 8,7 Hz, 2H) RMN de 1 H (400 MHz, DMSO- d6) δ 0,87 (s, 3H) , 1,09 (s , 3H) , 3,32 (s, 3H) , 3, 79 (s, 3H) , 4 , 71 (d , J = 13,1 Hz, 1H) , 5,10 (d, J = 13,1 Hz, 1H) , 6, 11 (s, 1H) , 6,53 -6, 56 (m, 2H) , 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 6, 78- -6,83 (m, 2H) , 6,81 (td , J = 8, 3, 2,4 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J = 11, 5, 2,4 Hz, 1H) , 7, 11 (dd, J = 8,5, 7, 3 Hz, 2H) , 7,28 (dd, J = 8,4, 7,0 Hz, 1H) RMN de "H (400 MHz, CDC13) δ 1,00 (S, 3H) , 1,31 (S , 3H) , 3,49 (s, 3H) , 3, 72 (br s, 1H) 3,77 (s, 3H) , 4, 80 (d, J = = 12, S Hz, 1H), 5, 15 (d, J = 12,9 Hz, 1H) , 6,57 -6,59 (m, 2H) , 6, 71 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) , 6, 79- 6,83 (m, 1H) , 6,86 (dd, J = 8, 9, 4,5 Hz, 1H) , 6, 86 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,99 -7,13 (m, 4H) 162 7-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-(3-fluorofenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 5-10)
7- (5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-(4-metilfenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 5-11) F Λ Λ Γ I LA tV /O H t RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-de) δ 0,95 (s, 3H) , 1,06 (s, 3H), 3,30 (s, 3H) , 3, 74 (s , 3H) , 4,79 (d, J = 12,6 Hz, 1H) , 5, 13 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,37-6,43 (m, 2H), 6,63 (td, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05-7 ',18 (m, 4H) RMN de ΧΗ (500 MHz, DMSO-de) δ 0, 94 (s, 3H) , 1,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) , 3,32 (s , 3H) , 3,74 (s, 3H), 4,69 (d, J = 13, 1 Hz, 1H) , 5,07 (d, J = 13, 1 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6, 78 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = co Hz, 2H), 7,06 (dd, J = CO CO 4, 7 Hz, 1H), 7,1 0 (dd, J = 9,0 3,2 Hz, 1H), 7,15 (td, J = co co 3,2 Hz, 1H) 7- (5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-(3-metilfenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 5-12)
N^O RMN de H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (s f 3H) , 1,11 (s, 3H), 2,14 (s , 3H) 3, 33 (s , 3H) , 3,75 (s, 3H), 4, 72 (d J = 12, 7 Hz, 1H) , 5, 11 (d J = 12, 7 Hz, 1H), 6, 15 (s, 1H) 6, 32 -6, 39 (m, 2H), 6,62 (d J = 7,3 Hz, 1H) , 6, 79 (d J = 8,1 Hz, 1H) , 6,81 (d J = 8,1 Hz, 1H) , 6,99 (t J = 7,8 Hz, 1H), 7,05-7,18 (m, 3H) 163 7- (5-Fluoro-2-metoxi- RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 fenil)-8-(2-metilfenoxi- (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), metil)-1,3,3-trimetil-3,4- 3,29 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,80 (d, di-hidro-lH-quinoxalin-2- J = 13,3 Hz, 1H) , 5,17 (d, ona (Composto N° 5-13) J = 13,3 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H) , 6,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69 (t, F J = 7,1 Hz, 1H), 6,79 (d, fA| c° ! J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, ΥγνΝγΟ J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (t, H J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 7,13-7,23 (m, 2H) 7- (5-Fluoro-2-metoxi- RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,18 fenil)-8-fenilaminometil- (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 1,3,3-trimetil-3,4-di- 3,76 (br s, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,02 hidro-lH-quinoxalin-2-ona (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,03 (br s, (Composto N° 5-14) 1H), 4,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,62 (t, F T J = 7,3 Hz, 1H), 6,69 (d, ,NH J = 7,9 Hz, 1H), 6,79 (d, WrY J = 7,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9,0, H 4,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,5, 3,2 Hz, 1H), 6,96-7,01 (m, 1H), 7, 03-7, 07 (m, 2H) 164 7- (5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-(4-metilfenil-aminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 5-15)
7-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-(3-metilfenil-aminometil)-1,3,3-tri-metil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 5-16)
RMN de "H (400 MHz, CDC13) δ 1,18 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 3,51 (s , 3H), 3 ,75 (s , 1H), 3,80 (s, 3H) , 3 ,90 (br s, 1H), 3,98 (d, J = 12, 5 Hz, 1H) , 4, 13 (d, J = 12, 5 Hz, 1H) , 6,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6, 78 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,83-6,92 (m, 4H) , 6,95 -7, 02 (m, 1H) RMN de "H (400 MHz, CDCI3) δ 1,18 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 3,51 (s , 3H), 3 ,75 (s , 1H), 3,80 (s, 3H) , 3, ,95-4,04 (m, 2H), 4,10- 4, 19 (m, 1H) , 6,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,17 (s, 1H), 6, 44 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 6, 69 (d, J = 8,: 1 Hz, 1H), 6, 79 (d, J = = 8,1 Hz, 1H) , 6,84-7,01 (m, 4H) 165 7-(5-Fluoro -2-metoxi- RMN de (400 MHz, CDC13) δ 1,21 fenil)-8-(2 -metilfenil- (s, 3H) , 1, 43 (s , 3H) , 1,92 (s, 3H) , aminometil) -1,3,3- 3,45 (s , 3H), 3, 73 (s, 1H) , 3,75 (s, trimetil-3, 4-di-hidro-lH- 3H) , 3 , 78 (s, 1H) , 4, 18 cr> \—1 1 (m, quinoxalin- 2-ona 2H) , 6, 36 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,58 (Composto N 0 5-17) (t, J = 7 , 1 Hz , 1H) r 6, 71 (d, A J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 82 (d, F J = 7,9 Hz, 1H) , 6,86 (dd J = 8,9, Γιΐ .NH [ 1 4,5 Hz, 1H) , 6,92-7,03 (m, 4H) l-Etil-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-8-(4-metil-benzoiloximetil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 5-18)
F [Λ rV vVs -0 \ yy H
RMN de H (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (s, 3H) , 1, 01 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,27 (s, 3H) f 2,33 (s, 3H) , 3,62 (dq, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 4,29 (dq, J = = 7 , 0 Hz, 1H) , 5, 10 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 5, 17 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 6,23 (s, 1H) , 6,82 (d, J = 7,9 Hz , 1H) , S, 85 (d, J = 7,9 Hz , 1H) , 7,05 (dd, J = 8,9, 4,6 Hz, 1H) , 7, 10 (dd, J = 9,0, 3,2 Hz, 1H) , 7, 16 (td, J = 8,9, 3,2 Hz, 1H) , 7 ,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H) 1-(Propen-3-il)-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-8-(4-metilbenzoiloximetil) -3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 5-19)
7-(2-Metoxi-4-metoxi- metoxifenil)-8-(5- metiltiofen-2-ilcarbonil- oximetil)-1,3,3-trimetil- 3,4-di-hidro-lH- quinoxalin-2-ona
) N° 5-20) 0Ji 1 .O Γ 1 LJL vM -O \ H RMN de "H (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,03 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) , 3,64 (s, 3H), 4,27 (dd, J = 16, 7, 5,4 Hz, 1H), 4,73-4, , 80 (m, 1H) , 5, 04 (dd, J =10,6, 1,6 Hz, 1H) , 5,08 (d, J = 13, 7 Hz, 1H), 5, 10 (dd, J = 17, 3, 1,6 Hz, 1H) , 5,18 (d, J = 13, 7 Hz, 1H), 5, 70 (ddt, J = 17, 3, 10,6, 5, 4 Hz, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 6,81 (d, J = = 8, 1 Hz, 1H) , 6,86 (d ., J = 8, 1 Hz , 1H) , 7, 02 (dd, J = 9,0 , 4,6 Hz, 1H) r 7,04 (dd, J = 9,2 , 3,2 Hz, 1H) r 7, 13 (td, J = 9,0 , 3,2 Hz, ih; >, 7, 25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7, .60 (d, J = 8,0 Hz, 2H) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,20 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) , 3,44 (s , 3H), 3,51 (s, 3H) , 3,75 (s, 4H) , 5, 13 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 5, 18 (d, J = 6,8 Hz, 1H) r 5,21 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5, .29 (d, J = 13, 4 Hz, 1H) f 6 , 63 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6, 66 (dd , J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,69 (d , J = 3, 6 Hz, 1H) , 6, 74 (d, J = 8 ,1 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H) r 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7( . 43 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 167 7-[2-Metoxi-4-(2-metil-benzoiloxi)fenil]-8-(4-metoxibenzoiloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 5-21)
RMN de "H (500 MHz, CDC13) δ 1,20 1H) , 3H) , 1, 43 (s , 3H), 2,70 (s, 3H) , (s, 3H) , 3, 77 (s, 3H), 3,80 (s, 3 , 83 (s r 3H) , 5,20 (d, 13,4 Hz, 1H) r 5,35 (d, 13,4 Hz, 1H) r 6, 77 (d, 7,9 Hz, 1H) , 6,80 (d, 2,1 Hz, 1H), 6, 84 (dd, J = 8,2, Hz, 1H) , 6, , 84 (d , J = 8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H) 7-[2-Metoxi-4-(2-metil-benzoiloxi)fenil]-8-(2-metoxi-5-nitrofenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 5-22)
RMN de "H (400 MHz, CDCI3) δ 0, 72 (s, 3H) , 1,34 (£ s, 3H), 2,70 (s, 3H) , 3,54 (s , 3H), 3, 6 9 (s, 1H) , , 3,85 (s, 3H) , 3,86 (s , 3H) r 5, 02 (d, J = 13, 8 Hz, 1H) , 5, 47 (d, J = 13, 8 Hz, 1H) , 6, 72 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 76 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6, 86 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6, 92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), . 6,97 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H) , 7 , 15 (d , J = 2,6 Hz, 1H) , 7, 34 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,35 (t, J = = 7,6 Hz, 1H) , 7, 48 -7,52 (m, 1H) , 7, 53 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7, 74 (dd, J = 8,8, 2 ,6 Hz, 1H) , 8, 19 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 168
169
Exemplo 6 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-trifluoro-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 6-1)
Uma mistura de 7-bromo-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 8-1, 49,7 mg, 0,122 mmol), ácido 2-metoxi-4- trifluorometoxifenilborónico (58,1 mg, 0,246 mmol), carbonato de césio (119 mg, 0,36 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (12,0 mg, 0,0171 mmol) foi
suspensa em N,N-dimetilformamida anidra (0,5 mL) e agitada a 80 °C durante 2 horas sob atomosfera de árgon. Após arrefecer, foram adicionados acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) e foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (50 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O 170 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto do título (52,7 mg) como um produto amorfo incolor. (Rendimento 58%)
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos de Referência N° 8—1-8—4, 17, 18—1~18—5, 20-1, 20-2 e compostos disponíveis, os seguintes Compostos (N° 6-2-6-34 e 6-37-6-43) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto N° 6-1. Os seguintes Compostos (N° 6-35 e 6-36) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto de Referência N° 20-1 utilizando quaisquer compostos entre os Compostos N° 19-2, 19-3 e compostos disponíveis, seguido por um método semelhante àquele do Composto N° 6-1 utilizando o Composto de Referência N° 8-1 e compostos disponíveis. 171 7-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-8-(2-metilfenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 6-2)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-(2-fluorofenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 6-3)
7-(2-Clorofenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 6-4)
RMN de (400 MHz, CDC13) δ 1,00 (s, 3H) , 1, 33 (s, 3H), 2,07 (s, 3H) , 3,44 (s , 3H) , 3, 72 (br s, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 4, 80 (d, J = 12,9 Hz, 1H) , 5, 16 (d , J = 12,9 Hz, 1H) , 6,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,68- -6, 75 (m, 3H) , 6, 72 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 85 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7, 01 (d, J = 7,9 Hz, 1H),7,24 -7,28 (m, 1H) RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 1,06 (s, 3H) , 1, 32 (s, 3H), 2,02 (s, 3H) , 3,45 (s , 3H) , 3,80 (s, 1H) , 4,87 (br s, 1H), 5, 17 (br s, IH) , 6 ,10 (dd, J = 11, 0, 2,4 Hz, 1H), 6, 43 (td, J = 8,3 , 2,4 Hz, 1H), 6 77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88- -7, 00 (m, 1H) , 6, 94 (d , J _ 3,1 Hz, 1H) , 7 , 12- 7, 19 (m, 1H) , 7, 22 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H) , 7, 3 1- 7, 45 (m, 2H) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 1,09 (S, 3H) , i, 34 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) , 3,43 (s , 3H) , 3,80 (s, 1H) , 4, 71 (d, J = 12, 5 Hz f 1H) , 5, 18 (d, J = 12, 5 Hz r 1H) , 6,14 (dd, J = 11, 0, 2,4 Hz, 1H), 6, 43 (td, J = 8,3 , 2,4 Hz, 1H), 6 77 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91- -6, 95 (m, 1H) , 7,28 -7, 33 (m, 2H) , 7,39-7 ,43 (m, 1H) , 7, 45-7 , 49 (m, 1H) 172 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi- RMN de "H (40 0 MHz, CDC13) δ 1,2 0 metil)-7-(2-metilfenil)- (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,3,3-trimetil-3,4-di- 2,15 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,76 (s, hidro-lH-quinoxalin-2-ona 1H), 4,74 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,94 (Composto N° 6-5) (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,14 (dd, FY^i J = 11,0, 2,4 Hz, 1H), 6,44 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,76 (d, ^ r° J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (t, H J = 7,6 Hz, 1H), 7,16-7,29 (m, 4H) 7-(2-Etilfenil)-8-(5- RMN dê TH (500 MHz, CDC13) δ 1, 06 fluoro-2-metilfenoxi- (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H) , metil)-1,3,3-trimetil-3,4- 1,30 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), di-hidro-lH-quinoxalin-2- 2,42-2,55 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), ona (Composto N° 6-6) 3,76 (s, 1H), 4,72 (d, J = 11,9 Hz, ργ\ 1H), 4,90 (d, J = 11,9 Hz, 1H) , 6,14 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1H), 6,45 ro ^ (td, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, H J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H) , 7,28-7,32 (m, 2H) 173
174 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi- RMN de "H (400 MHz, CDC13) δ 1,03 metil)-7-(2-trifluoro- (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), metoxifenil)-l,3,3- 3,42 (s, 3H), 3,81 (s, 1H), 4,70 (d, trimetil-3,4-di-hidro-lH- J = 12, 9 Hz, 1H) , 5, 18 (d, quinoxalin-2-ona J = 12,9 Hz, 1H), 6,09 (dd, (Composto N° 6-9) J = 11,0, 2,4 Hz, 1H), 6,43 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, V- J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (d, ^ r° J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (t, ff h J = 7,5 Hz, 1H), 7,34-7,52 (m, 4H) 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi- RMN de rH (400 MHz, CDCI3) δ 1, 09 metil)-7-(2-metiltio- (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), fenil)-l,3,3-trimetil-3,4- 2,38 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,78 (s, di-hidro-lH-quinoxalin-2- 1H), 4,68 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 5,20 ona (Composto N° 6-10) (d, J = 12,5 Hz, 1H), 6,18 (dd, Frd J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 6,43 (td, V- J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, r° J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91-6,95 (m, 1H), H 7,15-7,29 (m, 3H), 7,33-7,37 (m, 1H) 175 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi- RMN de XH (40 0 MHz, CDC13) δ 1,2 5 metil)-7-(2-metoxi- (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), carbonilfenil)-1,3,3- 3,42 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,76 (s, trimetil-3,4-di-hidro-lH- 1H), 4,69 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,97 quinoxalin-2-ona (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,19 (dd, (Composto N° 6-11) J = 10,9, 2,3 Hz, 1H), 6,46 (td, J = FYb 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,73 (d, V- J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 (d, ro J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39-7,42 (m, 2H), ''O RD H 7,47-7,49 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H) 7- ( 4-Fluoro-2-metoxi- RMN de rH (500 MHz, CDC13) δ 0, 96 fenil)-8-(5-fluoro-2- (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), metilfenoximetil)-1,3,3- 3,46 (s, 3H), 3,72 (s, 1H), 3,81 (s, trimetil-3,4-di-hidro-lH- 3H), 4,81 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 5,17 quinoxalin-2-ona (d, J = 13,4 Hz, 1H), 6,05 (dd, (Composto N° 6-12) J = 11,0, 2,5 Hz, 1H), 6,40 (td, FTCd J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,71-6,73 (m, 1H), 6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,76 Frdi r°' (td, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,91 (t, H J = 7,9 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H) 176 7- (5-Fluoro-2-metoxi- RMN de λΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,01 fenil)-8-(5-fluoro-2- (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), metilfenoximetil)-1,3,3- 3,44 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 3,79 (s, trimetil-3,4-di-hidro-lH- 3H), 4,82 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,18 quinoxalin-2-ona (d, J = 13,3 Hz, 1H), 6,10 (dd, (Composto N° 6-13) J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 6,41 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, F J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, Jk 0 | J = 8,1 Hz, 1H), 6,88-6,94 (m, 2H), XuNl H 7,02-7,08 (m, 2H) 7-(4-Cloro-2-metoxifenil)- RMN de rH (500 MHz, CDCI3) δ 0, 96 8-(5-fluoro-2-metilfenoxi- (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), metil)-1,3,3-trimetil-3,4- 3,45 (s, 3H), 3,73 (s, 1H), 3,82 (s, di-hidro-lH-quinoxalin-2- 3H), 4,80 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 5,17 ona (Composto N° 6-14) (d, J = 13,4 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H), 6,40 (td, ΙΛ J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, -o V. £ o J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,91 (t, "° H J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, j — 1,0 Hz, ih), /,(Jb (dd, J — 0,1, 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 177 7-(5-Cloro-2-metoxifenil) - RMN de λΗ (500 MHz, CDC13) δ 1,05 8-(5-fluoro-2-metilfenoxi- (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), metil)-1,3,3-trimetil-3,4- 3,44 (s, 3H), 3,76 (s, 1H), 3,80 (s, di-hidro-lH-quinoxalin-2- 3H), 4,80 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 5,14 ona (Composto N° 6-15) (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H), 6,42 (td, 5- õ- J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, γί r° J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (d, ''Ò H J = 8,6 Hz, 1H), 6,92 (d, lJ u f 0 11 ζ, f ui), ^ j u \ m f 111), 7,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H) 7-(2,4-Dimetoxifenil)-8- RMN de rH (500 MHz, CDC13) δ 0, 90 (5-fluoro-2-metilfenoxi- (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), metil)-1,3,3-trimetil-3,4- 3,47 (s, 3H), 3,68 (s, 1H), 3,81 (s, di-hidro-lH-quinoxalin-2- 3H), 3,87 (s, 3H), 4,86 (d, ona (Composto N° 6-16) J = 13,6 Hz, 1H) , 5,22 (d, Fn J = 13,6 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 6,38 (td, "°τ!Ί r°1 J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, /0 LAn-J< J = 2,3 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,2, H 2,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87-6,90 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 178 7-(2,5-Dimetoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4 di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 6-17)
H RMN (s, 3,47 3H) , J = J = J = J = J = de "H (400 MHz, CDC13) δ 0,91 3H) , 1,31 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) (s, 3H) , 3, 72 (s, 1H) , 3, 76 (s 3, 81 (s, 3H) ( 4, 87 (d 13, 7 Hz, 1H) r 5,25 (d 13, 7 Hz, 1H) r 6,09 (dd 11,2, 2, 4 Hz, 1H) , 6, 39 (td 8,3, 2,4 Hz, 1H) , 6, , 72 (d 8,1 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 5H) 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi metil)-7-(2-metoxi-5-metilfenil)-l,3,3-tri-metil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 6-18)
RMN(S, 2,33 s, J = J = J = J = "dê ΓΗ (400 MHz, CDCI3) δ 0, 93 3H), 1,29 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) ,
(s, 3H) , 3 , 47 (s, 3H) , 3,70 (br 1H) , 3, 79 (s, 3H) , 4,84 (d, 13, 7 Hz, 1H) , 5 , 22 (d, 13, 7 Hz, 1H) , 6, 08 (dd, 11,2 , 2 , 4 Hz, 1H) , 6,39 (td, 8,3, 2, ,4 Hz, 1H) , 6, 72 (d, 8,0 Hz, 1H) , 6, 8 7-6,91 (m, 2H) , (d, J = 8 , 0 Hz, 1H) , 7, 13 (d, 2,3 Hz, 1H) , 7, .16 (dd , J = 8,3, Hz, 1H) 179
180
181 7- (6-Fluoro-2-metoxi- RMN de "H (500 MHz, CDC13) δ 1,06 fenil)-8-(5-fluoro-2- (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), metilfenoximetil)-1,3,3- 3,46 (s, 3H) , 3,75 (br s, 1H), 3,82 trimetil-3,4-di-hidro-lH- (s, 3H), 5,02 (s, 2H) , 6,15 (dd, quinoxalin-2-ona J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,39 (td, (Composto N° 6-23) J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,73 (d, FYb J = 8,1 Hz, 1H), 6, 78-6,83 (m, 2H) , V- 6,88-6,91 (m, 1H), 6,91 (d, dYFr°. J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 8,3, H 6,6 Hz, 1H) 7-(3,5-Difluoro-2-metoxi- RMN de rH (400 MHz, CDCI3) δ 1, 03 fenil)-8-(5-fluoro-2- (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), metilfenoximetil)-1,3,3- 3,42 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,83 (s, trimetil-3,4-di-hidro-lH- 1H), 4,76 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,24 quinoxalin-2-ona (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,15 (dd, (Composto N° 6-24) J = 11,0, 2,4 Hz, 1H), 6,44 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,76 (d, f V- F 'γ’Υγ ^ -o U-NJ< H J = 7,8 Hz, 1H), 6,87-6,95 (m, 4H) 182
183
184 7-(5-Ciano-2-metoxifenil) - RMN de "H (400 MHz, CDC13) δ 1,13 8-(5-fluoro-2-metilfenoxi- (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), metil)-1,3,3-trimetil-3,4- 3,43 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,88 (s, di-hidro-lH-quinoxalin-2- 3H), 4,72 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,06 ona (Composto N° 6-29) (d, J = 12,8 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1H), 6,45 (td, J = CN 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,76 (d, Λ r°i J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (t, \ o- ç λ J = 7,2 Hz, 1H) , 7, 02 (d, H J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H) 7-(5-Acetil-2-metoxi- RMN dê TH (400 MHz, CDC13) δ 1, 03 fenil)-8-(5-fluoro-2- (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), metilfenoximetil)-1,3,3- 2,58 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,77 (s, trimetil-3,4-di-hidro-lH- 1H), 3,90 (s, 3H), 4,79 (d, quinoxalin-2-ona J = 13,2 Hz, 1H), 5,14 (d, (Composto N° 6-30) J = 13,2 Hz, 1H), 6,07 (dd, FY\ J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 6,41 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,76 (d, γί r° J = 8,1 Hz, 1H), 6, 88-6,93 (m, 1H) , VrW 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, * z: 5 o \ J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, π J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H) 185 7-(4-Benzoiloxi-2-metoxi-fenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 6-31)
7-(5-Benzoiloxi-2-metoxi-fenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 6-32)
H RMN de "H (400 MHz, CDC13) δ 0,95 (s, 3H) , 1,28 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) , 3,47 (s , 3H) , 3,73 (br s, 1H), 3,84 (s, 3H) , 4, 89 (d, J = 13,7 Hz, 1H) , 5,23 (d , J = 13,7 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 11, 0, 2,4 Hz, 1H) , 6,40 (td, J = 8,3 , 2,4 Hz, 1H) , 6, 73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89-' 6,96 (m, 4H) , 7,37 (d ., J = 8, 1 Hz, 1H) , 7,52- 7,56 (m, 2H), 7,64-7,69 (m, 1H) , 8,22 -8, 25 (m, 2H) RMN de "H (500 MHz, CDCI3) δ 1,03 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) , 3,45 (s , 3H), 3,77 (s, 1H), 3,84 (s, 3H) , 4, 90 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 6,17 (dd, J = 11, 3, 2,4 Hz, 1H) , 6,41 (td, J = 8,2 , 2,4 Hz, 1H) , 6, 73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7, 02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7, 19 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,51 (t, . J = 7, 8 Hz, 2H) , 7, 64 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,8 Hz, 2H) 186
187 7-(4-Acetil-2-metoxi-fenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 6-35)
N^O 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-(2-metoxi-4-metilfenil)-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 6-36)
RMN de "H (400 MHz, CDC13) δ 0,96 (s, 3H), 1,31 (s , 3H), 2,00 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 3, 46 (s, 3H), 3,77 (s, 1H) , 3,90 (s , 3H) , 4, 79 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 5,20 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 6,03 (dd, J = 11,1, 2 ,4 Hz, 1H), 6,40 (td, J = 8,2, 2, , 4 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,89- -6,92 (m, 1H) , 6,89 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) RMN de "H (500 MHz, CDCI3) δ 0,90 (s, 3H), 1,28 (s , 3H), 2,01 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 3, 46 (s, 3H), 3,68 (s, 1H) , 3,81 (s , 3H) , 4, 86 (d, J = 13,7 Hz, 1H) , 5,23 (d, J = 13,7 Hz, 1H) , 6, 05 (dd, J = 11,3, 2 ,4 Hz, 1H), 6,38 (td, J = 8,2, 2, ,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6, 8 0 (s, 1H) , 6,87 -6,90 (m, 2H) , 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 188
189
190 8-(5-Fluoro-2-metilfenil- RMN de λΗ (40 0 MHz, CDC13) δ 1,17 aminometil)-7-(2-metoxi-4- (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), metoximetoxifenil)-1,3,3- 3,42 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,73 (s, trimetil-3,4-di-hidro-lH- 1H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (br s, 1H) , quinoxalin-2-ona 4,13-4,23 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), (Composto N° 6-41) 6,03 (dd, J = 11,7, 2,5 Hz, 1H) , 6,22 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H) , 6,65 V- (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,70 (d, .NH 1 1 f l J = 7,8 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,3, νΛΑγΝγΟ 2,3 Hz, 1H), 6,81-6,85 (m, 1H) , 6,83 \ o- λ (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, H J = 8,3 Hz, 1H) 7-(2-Metoxi-5-metoxi- RMN de rH (400 MHz, CDC13) δ 1,20 carbonilfenil)-8-(2- (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), metoxifenilaminometil)- 3,70 (s, 3H), 3,76 (s, 1H), 3,85 (s, 1,3,3-trimetil-3,4-di- 3H), 3,88 (s, 3H), 4,09 (d, hidro-lH-quinoxalin-2-ona J = 5,3 Hz, 2H), 4,41 (t, (Composto N° 6-42) J = 5,3 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 7,7, i n 1,4 Hz, 1H) , 6,56 (td, J = 7,7, o^o K^Q' 1,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 7,7, ✓nh 1,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, SAíVy0 1H) , 6,71 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H) , \ O ç IZ λ 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H) 191
Exemplo 7 8-(5-Fluorο-2-metilfenoximetil)-7-(2-nitrofenil)-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 7-1)
Uma mistura de 7-(5,5-dimetil[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 21, 68,2 mg, 0,155 mmol), 2-nitro-l-iodobenzeno (79,0 mg, 0,317 mmol), hidrogenocarbonato de sódio (41,5 mg, 0,494 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (19,0 mg, 0,0164 mmol) foi suspensa em solvente misto de N,N-dimetilformamida anidra (0,5 mL) e água (0,5 mL) e agitada a 120 °C durante 30 minutos por irradiação de microondas. Após arrefecer, foram adicionados acetato de etilo (15 mL) e água (15 mL) e foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (15 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois 192 o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto do título (42,6 mg) como um sólido amarelo. (Rendimento 61%)
Utilizando quaisquer compostos entre Compostos de Referência N° 22 e compostos disponíveis, o seguinte composto (Composto N° 7-2) foi obtido por um método semelhante àquele do Composto N° 7-1. 193
Exemplo 8 7-(5-Amino-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 8-1)
Uma mistura de 8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 6-27, 18,8 mg, 0,0392 iranol) e cloreto de estanho (II) (23,0 mg, 0,121 iranol) foi suspensa num solvente misto de N,N-dimetilformamida anidra (0,25 mL) e etanol anidro (0,5 mL) e agitada a 80 °C, de um dia para o outro. Após arrefecer, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (10 mL) e foi aí adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio até o pH atingir 9. Depois do precipitado ser filtrado, o filtrado foi lavado com água (50 mL) e solução salina saturada (50 mL) , sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob 194 pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto do título (8,2 mg) como um sólido castanho. (Rendimento 47%)
Composto de N° 8-2) foi N° 8-1.
Referência N° obtido por um
Utilizando o composto (Composto àquele do Composto 6-28, o seguinte método semelhante 195 7-(4-Amino-2-metoxifenil) - RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 0,87 8-(5-fluoro-2-metilfenoxi- (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) , metil)-1,3,3-trimetil-3,4- 3,47 (s, 3H), 3,64 (s, 1H), 3,78 (s, di-hidro-lH-quinoxalin-2- 3H), 4,89 (d, J = 13,7 Hz, 1H) , 5,23 ona (Composto N° 8-2) (d, J = 13,7 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,37 (td, J = 8,4, H2N^. <0 x il í 1 2,4 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, X z 5 -o \ 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 H (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Exemplo N° 9 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(5-hidroximetil-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 9-1) 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-5-metoxi-carbonilfenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 6-37, 50,2 mg, 0,102 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano anidro (0,5 mL) e foi ai adicionado hidreto de alumínio e lítio (6,8 mg, 0,18 mmol) a 0 °C. Depois a mistura de reacção foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos, foram aí adicionados acetato de etilo (1 mL) e água (1 mL) , sucessivamente. Mais acetato de etilo (10 mL) e água (10 mL) foram adicionados e foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (10 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) 196 para produzir o composto do título (29,8 mg) como um sólido amarelo pálido. (Rendimento 47%)
Utilizando o Composto de Referência N° 6-42, o seguinte composto (Composto N° 9-2) foi obtido por um método semelhante àquele do Composto N° 9-1. 7-(5-hidroximetil-2-metoxi- RMN de 1H (40 0 MHz, CDC13) δ 1,21 fenil)-8-(2-metoxifenil - (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,47 (s, aminometil)-1,3,3-trimetil- 3H) , 3,73 (s, 4H) , 3,79 (s, 3H) , 3,4-di-hidro-lH-quinoxalin- 4,07 (d, J = 13,7 Hz, 1H) , 4,13 (d, 2-ona (Composto N° 9-2) J = 13,7 Hz, 1H), 4,47 (br s, 1H) , 4,61 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,32 (dd, HO J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 6,56 (td, rNH J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,67 (dd, I 1 T L· J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = H 7,8 Hz, 1H), 6,73 (td, J = 7,8, 1,4Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H) 197
Exemplo 10 7- (5-Carboxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 10-1) 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-5-metoxi- carbonilfenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 6-37, 50,5 mg, 0,103 mmol) foi dissolvida num solvente misto de tetra-hidrofurano (1 mL) e metanol (1 mL) e foi ai adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N (0,5 mL) e agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foram adicionados acetato de etilo (15 mL) e solução aquosa de HC1 0,25 N (20 mL) à mistura de reacção e esta foi submetida a partição. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (15 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) . Os materiais obtidos foram filtrados com clorofórmio (3 mL) para produzir o composto do título (20,3 mg) como um sólido amarelo pálido. (Rendimento 42%)
198
Utilizando o Composto de Referência N° 6-42, o seguinte composto (Composto N° 10-2) foi obtido por um método semelhante àquele do Composto N° 10-1. 7-(5-Carboxi-2-metoxifenil)- RMN 8-(2-metoxifenilaminometil)- 0,99 1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro- (S, lH-quinoxalin-2-ona 3H) , (Composto N° 10-2) 4, 44 1H) , \ O O >- o X 6,46 dNH J = J = \ O λ J = H J = J = J = J = 1H) de (40 0 MHz , DMSO- -dc ;) (s, , 3H ) , 1,23 ( :s, 3H) f 3,3 3H) , 3, 64 (s, 3H), 3, 83 (s 4, 05 (d, J = 4, 9 Hz, 2H) (t, J = 4, 9 Hz, 1H) , 6, 15 (s 6, 23 (d, J = 7,8 Hz, 1H) (t, J = 7, 8 Hz, 1H) , 6, 57 (t 7,8 Hz, 1H) , 6 ,67 (d 7,8 Hz, 1H) , 6 , 73 (d 8,0 Hz, 1H) , 6 , 78 (d 8,0 Hz, 1H) , 7 ,16 (d 8, 7 Hz, 1H) , 7 ,69 (d 2,2 Hz, 1H) , 7, 93 (dd 8, 7, 2,2 Hz , 1H) , 12 ,60 (br s
Exemplo 11 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 11) 7-(4-Benzoiloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 6-31, 422 mg, 0,761 mmol) foi dissolvida num solvente misto de metanol (2 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL) e foi ai adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N (0,761 mL, 3,04 mmoL). Depois a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, foram ai adicionados 199 água (100 mL) e solução aquosa de HC1 1 N (4 mL) . Depois a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) , a camada orgânica foi lavada com água (100 mL) e solução salina saturada (50 mL) , sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi filtrado com um solvente misto de hexano (10 mL) e acetato de etilo (10 mL) para produzir o composto do título (292 mg) como um sólido incolor. (Rendimento 85%)
Exemplo 12 7-(2-Metoxi-4-metoximetoxifenil)-8-[N-(2-metoxifenil)-N-(9-fluorofenilmetoxicarbonil)aminometil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 12-1) 7-(2-Metoxi-4-metoximetoxifenil)-8-(2-metoxifenilamino-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 6-39, 104 mg, 0,212 mmol) e hidrogenocarbonato de 200 sódio (22,0 mg, 0,262 mmol) foram dissolvidos num solvente misto de 1,4-dioxano (1,5 mL) e água (1 mL) e foi ai adicionado cloreto de 9-fluorofenilmetoxicarbonilo (60,3 mg, 0,233 mmol). Depois a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura foi diluída com acetato de etilo (50 mL) . A mistura foi lavada com água (50 mL) e solução salina saturada (50 mL), sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto do título (149 mg) como um produto amorfo incolor. (Rendimento 99%)
6-41 ° 12-2 12-1. e )
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos N° compostos disponíveis, o seguinte composto (Composto N foi obtido por um método semelhante àquele do Composto N° 201
Exemplo 13 7-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)-8-[N-(2-metoxifenil)-N-(9-fluorofenilmetoxicarbonil)aminometil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 13-1) 7-(2-Metoxi-4-metoximetoxifenil)-8-[N-(2-metoxifenil)-N-(9-fluorofenilmetoxicarbonil)aminometil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 12-1, 137 mg, 0,192 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (1 mL) e foi ai adicionada uma solução de cloridrato 4 N (144 pL, 0,576 mmol). Depois a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi diluída com acetato de etilo (100 mL). A mistura foi lavada com água (100 mL) e solução salina saturada (50 mL), sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto do título (71,6 mg) como um sólido incolor. (Rendimento 56%) 202
Utilizando os Compostos N° 5-20 e 12-2, os seguintes Compostos (N° 13-2 e 13-3) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto N° 13-1.
203
Exemplo 14 7- (4-Butiriloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-1) 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 11, 25 mg, 0,055 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 mL) e foram adicionados trietilamina (20 pL, 0,14 mmol) e cloreto butirilo (7,6 pL, 0,073 mmol), sucessivamente. Depois a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto do título (27 mg) como um produto amorfo incolor. (Rendimento 92%) 204
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos N° 8-2, 11, 13-2 e compostos disponíveis, os seguintes Compostos (N° 14-2-14-62) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto N° 14-1. 205 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-2)
8-(5-Fluoro-2-metil-fenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-metoxibenzoil-oxi)fenil]-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-3)
RMN de XH (500 MHz, DMSO-de) δ 0,80 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 1,94 (s, 3H) , 2,62 (s , 3H), 3,34 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) , 4, 88 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 13,9 Hz, 1H) , 6, 15 (dd, J = 11, 6, 2, 4 Hz, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 6,50 (td, J = 8,5 , 2,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7, 00 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,00 -7, 02 (m, 1H) , 7, 13 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7, 34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7, 42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7, 43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 8,11- -8,13 (m, 1H) RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,80 (S, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 1,93 (s, 3H) , 3,33 (s , 3H), 3,82 (s, 3H), 3,89 (s, 3H) , 4, 87 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 13,8 Hz, 1H) , 6, 14 (dd, J = 11, 2, 2,6 Hz, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 6,50 (td, J = 8,4 , 2,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6, 95 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,98 -7, 02 (m, 1H) , 7, 05 (d, J = 2,2 Hz, 1H) 7, 12 (td, J = 7, 4 , 0,8 Hz, 1H) , 7, 25 (dd, J = 8, 7 , 0,8 Hz, 1H , 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 8, 7, 7, 4, 1, 7 Hz, 1H), 7, 95 (dd, J = 7,4, 1, 7 Hz, 1H) 206 7- [ 4-(2-Clorobenzoiloxi) - RMN de A (500 MHz, DMS0-d6) δ 0,80 2-metoxifenil]-8-(5- (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), fluoro-2-metilfenoxi- 3,34 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,87 (d, metil)-1,3,3-trimetil-3,4- J = 13,9 Hz, 1H), 5,24 (d, di-hidro-lH-quinoxalin-2- J = 13,9 Hz, 1H) , 6,16 (dd, ona (Composto N° 14-4) J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,50 (td, J = 2,8, 2,4 Hz, 1H) , 6,82 rrci (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86 (d, UyYd A J = 7,9 Hz, 1H), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 (d, H J = 8,1 Hz, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,69-7,70 (m, 2H), 8,13-8,15 (m, 1H) 7- [ 4-(3-Clorobenzoiloxi)- RMN de A (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 2-metoxifenil]-8-(5- (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), fluoro-2-metilfenoxi- 3,33 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,86 (d, metil)-1,3,3-trimetil-3,4- J = 13,8 Hz, 1H), 5,24 (d, di-hidro-lH-quinoxalin-2- J = 13,8 Hz, 1H) , 6,15 (dd, ona (Composto N° 14-5) J = 12,0, 2,5 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), çi FYb 6,51 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H) , 6,82 A, (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 (d, r°i J = 8,1 Hz, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 0 kAA.N^0 7,02 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H) , 7,17 H (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 8,10-8,13 (m, 1H), 8,14-8,18 (m, 1H) 207
208 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(piridin-2-ilcarbonil-oxi)fenil]-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-8)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(piridin-3-ilcarbonil-oxi)fenil]-l,3,3-trimet il-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-9)
RMN de ix" ΟΊ o o MHz, CDC13) δ 0,97 (s, 3H) , 1 ,27 (s, 3H) ( , 2, 02 (s, 3H) , 3,47 (s , 3H) , 3, 73 (s, 1H), 3,83 (s, 3H) , 4, 87 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 5,21 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 6, , 09 (dd, J = 11, 3, 2,4 Hz, 1H) , 6 , 40 (td, J = 8,2 , 2,4 Hz, 1H) , í S, 74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6, 89-6,92 (m, 1H) , 6,93 (d, J = 7, 9 Hz ;, 1H), 6,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7, 00 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,59 (ddd, J = 7, 8, 4,8, 1,1 Hz, 1H) , 7, 95 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H) , 8,31 (dt, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H) , 8,87 (ddd, J = 4,8, 1,8, 1, 1 Hz, 1H) RMN de "H (400 MHz, CDCI3) δ 0,96 (s, 3H) , 1 ,28 (s, 3H) ( . 2,03 (s, 3H) , 3,47 (s , 3H) , 3, 74 (s, 1H), 3,85 (s, 3H) , 4, 88 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 5,23 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 6, , 09 (dd, J = 11, 2, 2,5 Hz, 1H) , 6 , 41 (td, J = 8,2 , 2,5 Hz, 1H) , í ;, 74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6, 90-6,93 (m, 1H) , 6,90 (d, J = 2,3 Hz ;, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6, 96 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,50 (ddd, J = 8, 0, 4,8, 0,9 Hz, 1H) , 8,49 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 8,88 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H) , 9,43 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H) 209
210
211
212
213 7-(4-Acetilamino-2-metoxi-fenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-18)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(piridin-2-ilcarbonil-amino)fenil]-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-19)
RMN de "H (400 MHz, CDC13) δ 0,91 (s, 3H) , 1, 29 1 (s, 3H) , 2 ,01 (s, 3H) , 2, 22 (s, 3H) f 3,46 (s, 3H) , 3,70 (s, 1H) , 3 ,84 (s, 3H) r 4, 84 (d, J = 13,4 Hz, 1H) r 5 , 22 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , ψ 6, 04 (dd, J = 11,2 , 2 ,5 Hz, 1H) r 6,38 (td, J = 8,2, 2, , 5 Hz, 1H) r 6, 71 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6, 8 7-i 6,91 (m, 1H) , 6, 92 (dd L, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H) , 7, 24 (d r J = 8, 2 : Hz, 1H) r 7, 58 (d, J = 1,8 Hz, 1H) RMN de 1 H (400 MHz, CDCI3) δ 0,92 (s, 3H) , 1, 29 1 (s, 3H) , 2 , 02 (s, 3H) , 3, 48 (s, 3H) f 3, 71 (s, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 4,88 (d r J = 13,7 Hz, 1H) , 5,25 (d r J = = 13, 7 Hz, 1H) r 6,07 (dd, J = 11,2 , 2 , 4 Hz, 1H) r 6,38 (td, J = 8,2, 2 / , 4 Hz, 1H) r 6, 73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6, 8 7-i 6,91 (m, 1H) , 6, 92 (d, J = = í 3,1 Hz , 1H) , 7,25 (dd, J = 8,2, 2, , 2 Hz, 1H) f 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,52 (ddd, J = 7, 7, 4, 7 f 1,1 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7, 94 (td , J = 7 7 ' r 1 r 1, 7 Hz, 1H) f 8,32 (dt, J = 7, 7, 1, 1 Hz, 1H) r 8,65 (ddd, J = 4, 7, 1, 7, 1,1 Hz, 1H), 10,16 (s, , 1H) 214 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(piridin-3-ilcarbonil-amino)fenil]-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-20)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(piridin-4-ilcarbonil-amino)fenil]-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-21)
RMN de (400 MHz, CDC13) δ 0,94 (s, 3H) , 1 ,30 (s , 3H), 2 , 02 (s, 3H) , 3,47 (s , 3H) , 3,73 (s, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 4, 86 (d, J = 13,6 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = 13,6 Hz, 1H) r 6,07 (dd, J = 11, 2, 2,4 Hz, 1H), 6,39 (td, J = 8,3, 2, 4 Hz , 1H) , 6, 73 (d, J = 8,1 Hz , 1H), 6,89- 6,92 (m, 1H) , 6,90 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7, 10 (dd, J = 8,1 r 1,9 Hz, 1H) r 7,33 (d, J = 8,1 Hz , 1H), 7,49 (ddd, J = 7,9, 4,8, 1, D Hz , 1H) , 7, 71 (d, J = 1,9 Hz , 1H), 7,91 (s, 1H) , 8,24 (dt, J = 7 ,9, 1,5 Hz, 1H) , 8,82 (dd, J = 4,8 r 1,5 Hz, 1H) r 9, 13 (d, J = 1,5 Hz , 1H) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 0,94 (s, 3H) , 1 ,30 (s , 3H), 2 , 02 (s, 3H) , 3,47 (s , 3H) , 3,73 (s, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 4, 85 (d, J = 13,6 Hz, 1H) , 5,23 (d, J = 13,6 Hz, 1H) r 6, 06 (dd, J = 11, 2, 2, 1 Hz, 1H) r 6, 40 (td, J = 8,2 f 2,4 Hz, 1H) t 6, 73 (d, J = 8,1 Hz r 1H) , 6 90 (d, J = 8,1 Hz , 1H), 6,89- 6,92 (m, 1H) , 7, 09 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H) r 7, 71 (d, J = 2,1 Hz r 1H) , 7, 74 (dd, J = 4,4 Hz , 2H), 7,95 (s, 1H) , 8,84 (dd, J = 4 ,4 Hz, 2H) 215 7- [ 4-(2-Clorobenzoil- RMN de "H (400 MHz, CDC13) δ 0,92 (s, amino)-2-metoxifenil]-8- 3H), 1,29 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), (5-fluoro-2-metilfenoxi- 3,47 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,89 (s, metil)-1,3,3-trimetil-3,4- 3H), 4,87 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,25 di-hidro-lH-quinoxalin-2- (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,07 (dd, ona (Composto N° 14-22) J = 10,9, 2,4 Hz, 1H), 6,39 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, fYCIH V- J = 8,1 Hz, 1H), 6,88-6,92 (m, 1H), ^VYCi r°[ 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, o J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, /O H J = 8,2 Hz, 1H), 7,39-7,52 (m, 2H), 7,43 (td, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,97 (br s, 1H) 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi- RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 0,92 (s, metil)-7-[2-metoxi-4-(4- 3H), 1,29 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), metoxibenzoilamino)fenil]- 3,47 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,88 (s, 1,3,3-trimetil-3,4-di- 3H), 3,89 (s, 3H), 4,87 (d, hidro-lH-quinoxalin-2-ona J = 13,8 Hz, 1H), 5,24 (d, (Composto N° 14-23) J = 13,8 Hz, 1H) , 6,06 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 6,38 (td, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, 'V| H J = 8,0 Hz, 1H), 6,88-6,91 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,01 (d, 0 J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 8,1, \ O- £ λ 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, H 1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,83 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 216 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-(4-isobutiriloxi-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-24)
RMN de (500 MHz, CDC13) δ 0,93 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,01 (s, 3H) , 2,84 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,85 (d, J = 13,7 Hz, 1H) , 5,21 (d, J = 13,7 Hz, 1H) , 6,06 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1H), 6,39 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,2, H 2,2 Hz, 1H) , 6 , 88-6 ,91 (m, 1H) , 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H) r 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 8-(5-Fluoro- 2-metilfenoxi- RMN de "H (500 MHz, CDCI3) δ 0,95 (s, metil)-7-[2- metoxi-4- 3H) , 1 ,27 (s, 3H) , 2 , 02 (s, 3H) , (tiofen-3-ilcarbonil- 3,47 (s , 3H), 3, 72 (s, 1H) , 3,83 (s, oxi)fenil]-1 , 3,3-trimetil- 3H) , 4, 88 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 5,23 3,4-di-hidro -1H- (d, J = 13,4 Hz, 1H) 6, 08 (dd, quinoxalin-2 -ona J = 11, 3, 2,4 Hz, 1H) r 6, 40 (td, (Composto N° 14-25) J = 8,2 , 2,4 Hz, 1H) r 6, 73 (d,
J = 7, 9 Hz, 1H) , 6, 88 (d, J = 2, 1 Hz, 1H) f 6, 89 -6,92 (m, 1H) , 6, 91 (d, , J = = 7, 9 Hz f 1H) , 6,93 (dd, J = 8, 3, 2, 1 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8, 3 Hz, 1H) f 7, 41 (dd, J = 5,0, 3, 1 Hz f 1H) r 7, 69 (dd, J = ΟΊ O 1, 2 Hz r 1H) r 8, 35 (dd, J = 3,1, 1,2 Hz, 1H) 217 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-(2-metoxi-4-pivaloiloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-26)
r° I kA •N /0 N H 7- [ 4-(2-Fluorobenzoiloxi) -2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-27)
O fkl r° 1 LA rV N /0 UL N H RMN de 1 H (400 MHz, CDC13) δ 0,93 (s, 3H) , 1, 27 (s, 3H) , 1 ,39 (s, 9H) , 2,01 (s, 3H) , 3 , 46 (s, 3H) , 3,71 (br S, 1H) , 3, 82 (s, 3H) , 4,85 (d, J = 13, 7 Hz, 1H) f 5 ,21 (d, J = 13, 7 Hz, 1H) r 6, 06 (dd, J = 11,2 , 2 ,4 Hz, 1H) r 6,39 (td, J = 8,3, 2 ,4 Hz, 1H) r 6, 71 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , r 6, 72 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6, , 79 (dd , J = 8,3, 2,1 Hz, 1H) , 6, 87-6 ,92 (m, 1H) , 6,88 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) r 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H) RMN de 1 H (500 MHz, CDCI3) δ 0,95 (s, 3H) , 1, 27 (s, 3H) , 2 , 02 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) ', 3,73 (br S, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 4,1 38 (d, J = 13, 7 Hz, 1H) , 5,23 (d, J = = 13 ,7 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 11, 0 , 2 ,4 Hz, 1H) r 6, 40 (td, J = 8,2, 2 ,4 Hz, 1H) r 6, 73 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 89-6 ,9 2 (m, 1H) , 6, 91 (d, r J = 2 ,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, , 9 7 (dd , J = 8,2, 2,2 Hz, 1H) , 7, 22-7 , 26 (m, 1H) , 7,31 (td, J = = 7,É >, 0,9 Hz , 1H) , , 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7, ,61- 7,65 (m, 1H) , 8, 14 (td ·, J = 7 ,6, 1,8 Hz, 1H) 218 7- [ 4-(3-Fluorobenzoiloxi) -2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-28)
RMN de "H (400 MHz, CDC13) δ 0,96 (s, 3H) , 1, 28 (s, 3H) , 2 :, 03 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H), 3,64-3 , 85 (m, 1H) , 3,84 (s , 3H), 4 ,88 (d, . J = = 13,6 Hz, 1H) , 5,23 (d, J = 13,6 Hz, 1H) , 6,09 (dd, J = 11 2, 2,4 Hz, 1H) , 6, 41 (td, J = =8,3, 2, 4 Hz, 1H) , 6, 74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88- 6, 94 (m, 1H) , 6,89 (d , J = 2, 4 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H) , 7 ,37 (tdd, J = 8,2, 2, 7, 1,2 Hz, 1H) , 7 ,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 8,2, 5,5 Hz, 1H), 7,90-7,93 (m, 1H) , 8,0 2-8,05 (m, 1H) 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(3-metoxibenzoiloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-29)
RMN de (400 MHz, CDC13) δ 0,96 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,73 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,89 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 6,40 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,74 (d, .0 \ 1 J = 8,1 Hz, 1H), 6,89-6,96 (m, 1H) , LA 1 T T, 6,89 (d , J = 2,3 Hz, 1H), 6,93 (d, /0 J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,2, H 2,3 Hz, 1H) , 7,21 (d t, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7, 73-7, 74 (m, 1H) , 7, 83-7, 85 (m, 1H) 219
220
221 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi- RMN de "H (500 MHz, CDC13) δ 0,95 (s, metil)-7-[2-metoxi-4- 3H), 1,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), (tiofen-2-ilcarbonil- 3,47 (s, 3H), 3,73 (s, 1H), 3,84 (s, oxi)fenil]-l,3,3-trimetil- 3H), 4,87 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,22 3,4-di-hidro-lH- (d, J = 13,6 Hz, 1H), 6,08 (dd, quinoxalin-2-ona J = 11,3, 2,4 Hz, 1H), 6,40 (td, (Composto N° 14-34) J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89-6,90 (m, 1H), 6,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, s-S-Vii Λ J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,1, o UyyNyO 2,1 Hz, 1H), 7,19-7,21 (m, 1H), 7,35 H (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7, 70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H) 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi- RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 0,94 (s, metil)-7-(2-metoxi-4- 3H), 1,27 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), metoxicarboniloxifenil)- 3,46 (s, 3H), 3,73 (s, 1H), 3,82 (s, 1,3,3-trimeti1-3,4-di- 3H), 3,94 (s, 3H), 4,84 (d, hidro-lH-quinoxalin-2-ona J = 13,5 Hz, 1H), 5,20 (d, (Composto N° 14-35) J = 13,5 Hz, 1H) , 6,05 (dd, FY^i J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 6,39 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, O >- z y y o J = 2,2 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 3H), /0 H 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 222
223 7- [ 4-(2-Clorobenzoiloxi) - RMN de λΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,21 (s, 2-metoxifenil]-8-(5- 3H), 1,42 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) , metiltiofen-2-ilcarbonil- 3,46 (s, 3H), 3,78 (s, 4H), 5,13 (d, oxi-metil)-1,3,3-trimetil- J = 13,2 Hz, 1H), 5,31 (d, 3,4-di-hidro-lH- J = 13,2 Hz, 1H), 6,70 (d, quinoxalin-2-ona J = 3,7 Hz, 1H), 6,77 (d, (Composto N° 14-38) J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,2, f^YCI °Y'S 2,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, fo f 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 0 υΐΙ,ΝγΟ 7,39-7, 43 (m, 1H) , 7,45 (d, H J = 3,7 Hz, 1H), 7,49-7,56 (m, 2H), 8,0 7 (ddd, J = 7,8, 1,7, 0,5 Hz, 1H) 7-(4-Benzoiloxi-2-metoxi- RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) δ 1,22 (s, fenil)-8-(5-metiltiofen-2- 3H), 1,42 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) , ilcarboniloximetil)-1,3,3- 3,46 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, trimetil-3,4-di-hidro-lH- 1H), 5,14 (d, J = 13,3 Hz, 1H) , 5,31 quinoxalin-2-ona (d, J = 13,3 Hz, 1H), 6,70 (d, (Composto N° 14-39) J = 3,7 Hz, 1H), 6,77 (d, ίίΛ— J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (d, n °^s J = 2,3 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,1, Άύί Λ o 2,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1 II \ ^ 1H), /,52 (d, J - 8,1 Hz, 1H), /,45 /0 H (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H) 224 7-[2-Metoxi-4-(piridin-4-ilcarboniloxi)fenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarbonil-oximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-40)
7- [4-(Furan-2-ilcarbonil-oxi)-2-metoxifenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarbonil-oximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona
O
N° 14-41) 0 yX 1 .0 1 1 V W1· ^0 kíXN· H RMN de ix" ΟΊ O o MHz, CDC13) δ 1, 22 (s, 3H) , 1 42 (s 3H) , 2 ,47 (s, 3H) , 3,46 (s , 3H) , 3, 77 (s, 3H) , 3, 82 (s, 1H) , 5, 13 (d, J = 13,3 Hz, 1H) f 5,30 (d, J = 13,3 Hz, 1H) r 6, 70 (d, J = 3,8 Hz, 1H) r 6, 78 (d, J = 7,9 Hz, 1H) r 6, 82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6 ,87 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H) , 6,90 (d J = 7 ,9 Hz, 1H) , 7, 34 (d, J = 8,2 Hz, 1H) f 7, 45 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 8 , 02 (dd, J = 4, 4 , 1,6 Hz, 2H) , 3, 88 (dd, J = 4,4 , 1,6 Hz, 2H) RMN de "H (500 MHz, CDCI3) (δ 1 ,22 s, 3H) , 1 42 (s 3H) , 2 ,47 (s, 3H) , 3,45 (s , 3H) , 3, 76 (s, 3H) , 3, 79 (s, 1H) , 5, 11 (d, J = 13,4 Hz, 1H) r 5,30 (d, J = 13,4 Hz, 1H) r 6,61 (d, J = 3,5 Hz, 1H) r 6, 70 (dd, J = 3,8 Hz, 1H) r 6, 76 (d, J = 7,9 Hz, 1H) r 6, 82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6 , 86 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H) , 6,89 (d J = 7 ,9 Hz, 1H) , 7, 31 (d, J = 8,2 Hz, 1H) f 7, 40 (dd, J = 3,5, 0,9 Hz, 1H) , 7, 44 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7 ,69 (dd, J = 1, 7, 0,9 Hz, 1H) 225 7-[2-Metoxi-4-(tiofen-3-ilcarboniloxi)fenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarbonil-oximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona
N° 14-42) 0J. 1 .0 Π 1 1 TT1^ /0 H 7-[4-(Furan-3-ilcarbonil-oxi)-2-metoxifenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarbonil-oximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-43)
RMN de H (500 MHz, CDC13) δ 1,22 (s, 3H) , 1, r 42 (s , 3H) , , 2 ,47 (s, 3H) , 3,46 (s , 3H) , 3, 76 (s, 3H) , 3,77 (s, 1H) , 5, 13 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 5,30 (d, J = 13,4 Hz, 1H) f 6, 70 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6, 77 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6, 84 (dd, . J = 8,3, 2,1 Hz, 1H) , 6,90 (d. , J = 7,9 Hz, 1H) , 7, 31 (d, J = 8 5,3 Hz, 1H) , 7, 40 (dd, J = 5,3, 3,1 Hz, 1H) , 7, 45 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7, 68 (dd, . J = 5,3, 0,9 Hz, 1H) , 8,33 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H) RMN de "H (500 MHz, CDCI3) δ 1,22 (s, 3H) , 1, r 42 (s , 3H) , , 2 ,47 (s, 3H) , 3,46 (s , 3H), 3, 76 (s, 3H) , 3,79 (s, 1H) , 5, 12 (d, J = 13,3 Hz, 1H) , 5,30 (d, J = 13,3 Hz, 1H) r 6, 70 (d, J = 3, 7 Hz, 1H) , 6, 77 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6, 82 (dd, . J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6 ),89-6, , 90 (m, 1H) , 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H) r 7, 30 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 45 (d, J = 3, 7 Hz, 1H), 7, 51- 7,52 (m, 1H) , 8,21 -8, 22 (m, 1H) 226 7-[4-(2-Fluorobenzoiloxi) - RMN de λΗ (500 MHz, CDC13) δ 1,21 (s, 2-metoxifenil]-8-(5-metil- 3H), 1,42 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) , tiofen-2-ilcarboniloxi- 3,46 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, metil)-1,3,3-trimetil-3,4- 1H), 5,13 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,31 di-hidro-lH-quinoxalin-2- (d, J = 13,3 Hz, 1H), 6,70 (d, ona (Composto N° 14-44) J = 3,7 Hz, 1H), 6,77 (d, fV- J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, rrF v» J = 2,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,5, r° i 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,30 (t, .o UlNJ< H J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 8,12 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H) 7- [ 4-(4-Clorobenzoiloxi)- RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13 δ 1,22) (s, 2-metoxifenil]-8-(5-metil- 3H), 1,42 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) , tiofen-2-ilcarboniloxi- 3,46 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, metil)-1,3,3-trimetil-3,4- 1H), 5,13 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 5,30 di-hidro-lH-quinoxalin-2- (d, J = 13,4 Hz, 1H), 6,70 (d, ona (Composto N° 14-45) J = 3,7 Hz, 1H), 6,77 (d, f\ J = 7,9 Hz, 1H), 6,81 (d, CIV^ °Y^S J = 2,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,2, r°i 2,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 0 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,45 H (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 227 7-[2-Metoxi-4-(2-metil-benzoiloxi)fenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarbonil-oximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-46)
RMN de H (400 MHz, CDC13) δ 1,21 (s 3H) , 1, 42 (s, 3H) , 2 ,47 (s, 3H) 2, 70 (s, 3H) , 3, 46 (s, 3H) , 3,77 (s 3H) , 3 , 80 (s r 1H) , 5, 14 (d J = 13,3 Hz, 1H) r 5, 31 (d J = 13,3 Hz, 1H) r 6, 70 (d J = 3, 7 Hz, 1H) , 6, 77 (d J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 81 (d J = 2,2 Hz, 1H) , 6, 85 (dd, . J = 8,2 2,2 Hz, 1H) , 6 , 90 (d, J = 8,1 Hz 1H) , 7, 32-7 , 36 (m, 2H) , 7,33 (d J = 8,2 Hz, 1H) , 7, 45 (d J = 3, 7 Hz, 1H) , 7, 50 (td, . J = 7, 9 1,5 Hz, 1H) , 8 ,18 (d, J = 7,9 Hz 1H) 7-[2-Metoxi-4-(piridin-3-i-lcarboniloxi)fenil] -8-(5-metiltiofen-2-il-carboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-47)
RMN de "H (400 MHz, CDCI3) δ 1,22 (s, 3H) , 1, r 42 (s, 3H) , 2 ,48 (s, 3H) , 3,46 (s , 3H) , 3, 78 (s, 3H) , 3,81 (s, 1H) , 5, 13 (d, J = 13,3 Hz, 1H) , 5,30 (d, J = 13,3 Hz, 1H) r 6, 70 (d, J = 3,6 Hz, 1H) r 6, 78 (d, J = 8,1 Hz, 1H) r 6, 83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6 ,87 (dd , J = 8,2, 2,2 Hz, 1H) , 6, 91 (d , J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 34 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7, 45 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7 ,49 (ddd, J = 8,0 , 4,9, 0, 9 Hz, 1H) , 8, 47 (dt, J = 8,0 , 1,9 Hz, 1H) r 8,87 (dd, J = 4, 9 , 1,9 Hz, 1H) r 9, 42 (dd, J = 1,9 , 0,9 Hz, 1H) 228
229
230 7-(4-Ciclo-hexilcarbonil-oxi-2-metoxifenil) - 8-(5-metiltiofen-2-ilcarbonil-oximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona
O
N° 14-52) 0 yí 1 S /0 j] Γ 1 VrN /0 H 7-[2-Metoxi-4-(4-metoxi-benzoiloxi)fenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarbonil-oximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-53)
O r° 1 kA •N /0 N H RMN de H (500 MHz, CDC13) δ 1,20 (s, 3H) , 1 ,29-1 ,39 (m, 3H) , 1, 42 (s, 3H) , 1, . 5 7- 1, 72 (m r 3H) , 1,82- 1, 85 (m, 2H) , 2,05-2, 09 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2 , 55-2 ,60 (m, 1H) , 3,41 (s, 3H) , 3 , 74 (s, 3H) f 3, 78 (s, 1H) , 5, 10 (d, J : = 13 ,3 Hz, 1H) , 5,28 (d, J = 13, 3 Hz, 1H) r 6, 67 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6, 69 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 6, 71 (dd, . J = 8,1, 2,2 Hz, 1H) , 6 , 75 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,87 (d r J = 8,1 Hz, 1H) 7,25 -7, 26 (m, 1H) , 7, 43 (d, J = 3,8 Hz, 1H) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 1,22 (s, 3H) , 1 ,42 (s, 3H) f 2,47 (s, 3H) , 3,46 (s , 3H) , 3, 76 (s, , 3H) , 3,78 (s, 1H) , 3,91 (s r 3H) , 5, 13 (d, J = 13, 3 Hz, 1H) f 5, 31 (d, J = 13, 3 Hz, 1H) r 6, 70 (d, J = 3, 7 Hz, 1H) , 6, 77 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 81 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6, 84 (dd, . J = 8,1, 2,1 Hz, 1H) , 6 ,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,00 (d -, J = 8 ,9 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8, 1 Hz r 1H) , 7, 45 (d, J = 3, 7 Hz, 1H) , 8, 17 (d, J = 8,9 Hz, 2H) 231
232 7-(2-Metoxi-4-fenoxi- RMN de λΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,21 (s, carboniloxifenil)-8-(5- 3H), 1,41 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) , metiltiofen-2-ilcarbonil- 3,45 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,80 (s, oximetil)-1,3,3-trimetil- 1H), 5,11 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,29 3,4-di-hidro-lH- (d, J = 13,3 Hz, 1H), 6,69 (d, quinoxalin-2-ona J = 3,8 Hz, 1H), 6,76 (d, (Composto N° 14-56) J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,2, f T τ γ1 r i ^ 0 ^γ^ΝγΟ 2,2 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 4H) , -° H / ^ ~r U i f .1 J ^ ITl f Ο ΓΊ / 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi- RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 0,92 (s, me til)-7-[4-(furan-2- 3H), 1,29 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), ilcarbonilamino)-2-metoxi- 3,47 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,88 (s, fenil]-l,3,3-trimetil-3,4- 3H), 4,86 (d, J = 13,6 Hz, 1H) , 5,24 di-hidro-lH-quinoxalin-2- (d, J = 13,6 Hz, 1H), 6,06 (dd, ona (Composto N° 14-57) J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 6,38 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, r° i 1H), 6,87-6,91 (m, 1H), 6,90 (d, 0: O J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, -o H 2,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 3,5, 0,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H) 233 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(2-metilbenzoilamino)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-58)
RMN de "H (500 MHz, CDC13) δ 0,92 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,87 (d, J = 13,6 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = 13,6 Hz, 1H) , 6,07 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 6,39 (td, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,55 (s, 1H), 7,72 (s, 1H) 7- [ 4-(2-Fluorobenzoil-amino) -2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Compostos N° 14-59)
RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) δ 0,92 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,87 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1H), 6,39 (td, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88-6,91 (m, 1H), r° 1 6, 90 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,10 (dd, LA Λ N^O J = 8,0, 2 ,1 Hz, 1H) , 7, 22 (dd, /0 LA J = 11,9, 7, 9 Hz , 1H) , 7,31 (d, H J = 8,0 Hz, 1H) , 7,33-7, 37 (m, 1H) , 7, 53 -7,58 (m, 1H) , 7, 76 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,19-8,22 (m, 1H), 8,55-8,58 (m, 1H) 234 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(2-metoxibenzoilamino)fenil] -1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-60) RMN de "H (500 MHz, CDC13) δ 0,89 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,70 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,89 (d, J = 13,7 Hz, 1H) , 5,27 (d, J = 13,7 Hz, 1H) , 6,06 (dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H), 6,38 (td, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, /0 | | J = 7,9 Hz, 1H) , 6,88-6,90 (m, 1H) , LA 1 T 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,00 (dd, /0 H J = 8,0, 1,9 Hz, 1H) , 7,07 (d, 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 8,6, 7,3, 1,7 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H) 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(2-trifluorometilbenzoilamino )fenil]-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-61)
FfF RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) δ 0,92 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,88 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H), 6,39 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88-6,91 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H) , 7,61-7,64 (m, 1H) , 7,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,68-7,71 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 235 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(2-nitrobenzoilamino)fenil] -1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-62)
N^O 0*0° RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 0,93 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,73 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,88 (d, J = 13,7 Hz, 1H) , 5,25 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 11,0, 2,3 Hz, 1H), 6,40 (td, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89-6,93 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,04 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,65-7, 70 (m, 3H) , 7,77 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8, 0 Hz, 1H)
Exemplo 15 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3-metoxicarbonilbenzoiloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 15-1)
Uma mistura de 8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 11, 25,3 mg, 0,0562 mmol), isoftalato de monometilo (20,5 mg, 0,114 mmol), N,N-diisopropiletilamina (38,8 pL, 0,223 mmol) e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N,N-tetrametilurónio (43,4 mg, 0,114 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida anidra (0,5 mL) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura foi diluída com acetato de etilo (15 mL) . A mistura foi lavada com água (15 mL) e solução salina saturada (15 mL), sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o 236 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto do título (22,0 mg) como um sólido incolor. (Rendimento 64%)
Compostos N° 8-2, os seguintes método semelhante
Utilizando quaisquer compostos entre os 11, 13-2 e compostos disponíveis,
Compostos (N° 15-2-15-32) foram obtidos por um àquele do Composto N° 15-1. 237 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(2-metilpiridin-3-ilcarbonil-oxi)fenil]-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 15-2) RMN de "H (400 MHz, CDC13) δ 0,96 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,74 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,88 (d, J = 13,7 Hz, 1H) , 5,23 (d, J = 13,7 Hz, 1H) 6,09 (dd, J = 11,2 , 2 ,4 Hz, 1H), 6,41 (td, J = 8,3, 2, 4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6, 89-6,93 (m, 1H) , 1 6, 91 (d, J = 8,2 Hz , 1H), 6,94 (dd, -N^O J = 8,2, 2, 2 Hz, 1H), 7,33 (dd, H J = 8,0, 4, 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8, 47 (dd, J = 8,0, 1,72 (dd, J = 4, 2.0 Hz, 1H), 2.0 Hz, 1H) 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(3-metilfuran-2-ilcarbonil-oxi)fenil]-l,3,3-trimet il-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 15-3)
RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) δ 0,95 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,72 (br s, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,87 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 6,39 (td, J = 8, 3, 2 ,5 Hz, 1H) , 6, 47 (d, J = 1, 8 Hz, 1H) , 6, 73 (d, J = 7, 9 Hz, 1H), 6, 88-6,92 (m, 1H) , 6, 89 (d , J = 2,2 Hz ;, 1H), 6,91 (d, J = 7, 9 Hz, 1H), 6, 94 (dd, J = 8,2, 2, 2 Hz f 1H) , 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H) 238 7- [ 4-(2-Acetoxibenzoil-oxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 15-4)
RMN de "H (500 MHz, CDC13) δ 0,96 (s, 3H) , 1, 27 (s, 3H) , , 2 ,02 (s, 3H) , 2, 34 (s, 3H) , 3 , 47 (s, 3H), 3,73 (br s, 1H) , 3, 83 (S, 3H), 4,87 (d, J = 13 , 4 Hz, 1H) r 5,22 (d, J = 13 , 4 Hz, 1H) ( 6,08 (dd, J = 11 ,3 , 2 ,5 Hz, 1H) , 6, 40 (td, J = 8, 3, 2, ,5 Hz, 1H) , 6, 73 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 2, 4 Hz, 1H) , 6, 8 9 — ( 5,92 (m, 1H) , 6, 9 0 (dd, J = 7, 6, 2,4 Hz, 1H) , 6, 91 (d, r j = 8 ,1 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 7, 5 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 7, 6 Hz, 1H) , 7, 42 (t, J = 7, 5 Hz, 1H) , 7, 67 (td, J = 7,5, 8,26 (dd, J = 7,5, 1.6 Hz, 1H), 1.6 Hz, 1H) 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi- RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 0,97 (s, metil)-7-[2-metoxi-4- 3H) , 1,27 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H) , (tiazol-4-ilcarbonil- 3,47 (s, 3H) , 3, 75 (br s, 1H) , 3,83 oxi)fenil]-l,3,3-trimetil- (s, 3H) , 4,87 (d, J = 13, 4 Hz, 1H) , 3,4-di-hidro-lH- 5,21 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 6,09 (dd, quinoxalin-2-ona J = 11,3, 2,4 Hz, 1H) , 6, 40 (td, (Composto N° 15-5) J = 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 6, 73 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 239 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(2-metiltiobenzoiloxi)fenil] -1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 15-6)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(5-metilfuran-2-ilcarbonil-oxi)fenil]-l,3,3-trimet il-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 15-7)
^0 Γ 1 LA ΪΊ N /0 H RMN de "H (500 MHz, CDC13) δ 0,94 (s, 3H) , 1 ,27 (s, 3H) , 2 , 02 (s, 3H) , 2, 50 (s , 3H) , 3 , 47 (s, 3H) , 3,72 (br s, 1H) , 3, 84 (s, 3H) , 4,89 (d, J = 13, 4 Hz, 1H) r 5, , 23 (d, J = 13, 4 Hz, 1H) , r 6, 08 (dd, J = 11, 0, 2 ,4 Hz, 1H) r 6,39 (td, J = 8,2 , 2 ,4 Hz, 1H) r 6, 73 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6, 89-' 6,92 (m, 1H) , 6, 90 (d, J = 2 , 4 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6, 96 (dd , J = 8,2, 2, 4 Hz, 1H) , 7, 24-7 ,28 (m, 1H) , 7,36 (d r J = 8, 2 Hz, 1H) r 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7, 58 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 8, 28 (dd , J = 7,9, 1, 7 Hz, 1H) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 0,95 (s, 3H) , 1 ,27 (s, 3H) , 2 , 02 (s, 3H) , 2, 46 (s , 3H) , 3 , 46 (s, 3H) , 3,72 (br s, 1H) , 3, 82 (s, 3H) , 4,87 (d, J = 13, 7 Hz, 1H) r 5, r 2 1 (d, J = 13, 7 Hz, 1H) , r 6, 08 (dd, J = 11, 2, 2,4 Hz, 1H) , 6,23 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 6, 40 (td , J = 8,3, 2, 4 Hz, 1H) , * 5, 73 (d, r 3 ' = 8, 0 Hz, 1H) , ( 5,88 (t , J = 2, 7 Hz, 1H) , 6, 88 -6, 92 (m, 1H) , 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6, 93 (dd , J = 8,3, 2, 7 Hz, 1H) 7,33 (d, r 3 ' = 3,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 240 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(tiazol-5-ilcarbonil-oxi)fenil]-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 15-8)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(6-metilpiridin-3-ilcarbonil-oxi)fenil]-l,3,3-trimet il-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 15-9)
RMN de 1 H (500 MHz, CDC13) δ 0,97 (s, 3H) , 1, 28 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 3, 74 (br s, 1H) , 3,84 (S, 3H) , 4, 86 (d, , J = 13, 4 Hz, 1H) , 5,21 (d, J = = 13,4 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 11, 0 , 2 ' ! 5 Hz, 1H) , 6, 40 (td, J = 8,4, 2 ,5 Hz, 1H) , 6, 73 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6, 90-6,92 Ϊ (m, 1H) , 6,91 (d, J = 7 , 9 Hz , 1H) , 6,95 (dd, J = 8,2, 2 , i Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8, 72 (d, J = 0,6 Hz, 1H) , 9, 07 (d, J = 0,6 Hz, 1H) RMN de 1 H (400 MHz, CDCI3) δ 0,96 (s, 3H) , 1, 28 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H) , 2,69 (s, 3H) r 3, 47 (s, 3H) , 3,78 (s, 1H) , 3 , 83 (s, 3H) , 4, 88 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 5, , 23 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 6, 09 (dd, J = 11,2 , 2 !, 4 Hz, 1H) , 6, 40 (td, J = 8,3, 2 , 4 Hz, 1H) , 6, 74 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6, 89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6, 89-6,92 > (m, 1H) , 6,92 (d, J = 8 , 0 Hz , 1H) , 6, 95 (dd, J = 8,2, 2 ,3 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8, 35 (dd , J = 8,1, 1,9 Hz, 1H) r 9,30 (d, J ' = 1, 9 Hz, 1H) 241 8-(5-Fluoro- 2-metilfenoxi- RMN de O O MHz, CDC13) δ 0,97 (s, metil)-7-[2- metoxi-4- 3H) , 1 ,28 (s, 3H) , 2 , 03 (s, 3H) , (pirimidin-5 -ilcarbonil- 3,47 (s , 3H) , 3, 75 (s, 1H) , 3,85 (s, oxi)fenil]-1 ,3,3-trimetil- 3H) , 4, 87 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 5,21 3,4-di-hidro -1H- (d, J = 13,4 Hz, 1H) r 6, 09 (dd, quinoxalin-2 -ona J = 11, 2, 2,4 Hz, 1H) r 6, 41 (td, (Composto N° 15-10) J = 8,3 , 2,4 Hz, 1H) r 6, 74 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 6, 89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90-6,93 (m, 1H),
8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-[2-metoxi-4-(oxazol-4-ilcarbonil-oxi)fenil]-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 15-11)
. (d, J = E 1,1 Hz , 1H) , 6,96 (dd, 8,3 f 2,2 Hz, 1H) , 7,39 (d, 8,3 Hz, 1H), 9, 47 (s, 1H) , 9,48 2H) de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 0,96 (s, 1, ,27 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H) , ' (s f 3H) , 3, 74 (s, 1H) , 3,82 (s, 4, 86 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 5,21 J = 13,5 Hz, 1H) , 6, 08 (dd, 11, 3, 2,4 Hz, 1H) , 6, 40 (td, 8,4 r 2,4 Hz, 1H) , 6, 73 (d, 8,1 Hz, 1H) , 6, . 89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,0 Hz, 1H) 242
243
244 7-[4-(5-Clorotiofen-2- RMN de λΗ (400 MHz, CDC13) δ 0,95 (s, ilcarboniloxi)-2-metoxi- 3H), 1,28 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), fenil]-8-(5-fluoro-2- 3,47 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,86 (d, metilfenoximetil)-1,3,3- J = 13,5 Hz, 1H) , 5,21 (d, trimetil-3,4-di-hidro-lH- J = 13,5 Hz, 1H) , 6,08 (dd, quinoxalin-2-ona J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 6,40 (td, (Composto N° 15-16) J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, FY5 J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, 0 UyLN^O J = 2,2 Hz, 1H), 6,88-6,93 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,04 (d, -° H J = 4,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 4,2 Hz, 1H) 7-[4-(3-Clorotiofen-2- RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 0,95 (s, ilcarboniloxi)-2-metoxi- 3H), 1,28 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), fenil]-8-(5-fluoro-2- 3,47 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,86 (d, metilfenoximetil)-1,3,3- J = 13,7 Hz, 1H), 5,22 (d, trimetil-3,4-di-hidro-lH- J = 13,7 Hz, 1H), 6,08 (dd, quinoxalin-2-ona J = 11,1, 2,4 Hz, 1H), 6,40 (td, (Composto N° 15-17) J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, s\°n r°. 0 J = 8,1 Hz, 1H), 6,88-6,92 (m, 3H), 6,96 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7, 36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, "° H J = 5,3 Hz, 1H) 245
246
247
248 7-[2-Metoxi-4-(2-metiltio-benzoiloxi)fenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarbonil-oximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 15-24)
7- [2-Metoxi-4-(3-metoxi-carbonilbenzoiloxi)fenil] - 8- (5-metiltiofen-2-il-carboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 15-25)
RMN de ix" ΟΊ o o MHz, CDC13) δ 1,21 (s, 3H) , 1 42 (s 3H) , 2 ,47 (s, 3H) , 2,49 (s , 3H) f 3,46 (s, 3H) , 3,74 (s, 1H) , 3, 77 (s, 3H) r 5, 13 (d, J = 13, 4 Hz, 1H) r 5, 31 (d, J = 13, 4 Hz, 1H) r 6, 70 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 6, 77 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6, 87 (dd J = 8,1, 2,2 Hz, 1H) f 6,90 (d , J = 7,9 Hz, 1H) , 7 , 23-7 ,27 (m, 1H) , 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 35 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7, 45 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 8, 33 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 8, 26 (d, J = 7,9 Hz, 1H) RMN de "H (500 MHz, CDCI3) δ 1,22 (s, 3H) , 1 42 (s 3H) , 2 ,47 (s, 3H) , 3,46 (s , 3H) f 3, 77 (s, 3H) , 3,96 (s, 1H) , 3,99 (S, 3H) r 5, 14 (d, J = 12, 8 Hz, 1H) r 5, 31 (d, J = 12, 8 Hz, 1H) r 6, 70 (d, J = 3, 7 Hz, 1H) , 6, 78 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6, 88 (dd J = 8,3, 2,1 Hz, 1H) f 6,91 (d , J = 7,9 Hz, 1H) , 7, 33 (d, J = E 5,3 Hz, 1H) , 7, 46 (d, J = 3, 1 Hz, 1H) r 7, 63 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 8, 33 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8, 40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H) 249 7-[2-Metoxi-4-(3-metil-furan-2-ilcarboniloxi)-fenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 15-26)
7-[2-Metoxi-4-(tiazol-4-ilcarboniloxi)fenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarbonil-oximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 15-27)
/=N O,
O JO LA TíV /0 H RMN de O o MHz, CDC13) δ 1,21 (s, 3H) , 1 42 (s , 3H) 2 , 46 (s, 3H) , 2, 47 (s , 3H) f 3,45 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 3, 79 (s, 1H) r 5, 12 (d, J = 13, 3 Hz, 1H) r 5, 30 (d, J = 13, 3 Hz, 1H) r 6, 46 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6, 69 (d, J = 3, 7 Hz, 1H) , 6, 76 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6, 86 (dd J = 8,3, 2,2 Hz, 1H) f 6,90 (d , J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 31 (d, J = £ ,3 Hz, 1H) , 7, 44 (d, J = 3, 7 Hz, 1H) r 7, 56 (d, J = 1,6 Hz, 1H) RMN de "H (400 MHz, CDCI3) δ 1,22 (s, 3H) , 1 42 (s , 3H) 2 ,47 (s, 3H) , 3,46 (s , 3H) r 3, 76 (s, 3H) , 3,80 (s, 1H) , 5, 11 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 5,30 (d, J = 13 , 4 Hz, 1H) r 6, 70 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6, 77 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6, 90 (dd J = 8,1, 1,8 Hz, 1H) f 6,90 (d , J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 32 (d, J = £ , 1 Hz, 1H) , 7, 45 (d, J = 3, 6 Hz, 1H) r 8, 46 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8, 95 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 250
251
252
Exemplo 16 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-[N-metil-N-(piridin-4-ilcarbonil)amino]fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 16-1)
Uma mistura de 8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(piridin-4-ilcarbonilamino)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 14-21, 13,9 mg, 0,0251 mmol), carbonato de césio (41,7 mg, 0,128 mmol) e iodeto de metilo (4,7 pL, 0,075 mmol) foi suspensa em N,N-dimetilformamida anidra (0,5 mL) e agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com acetato de etilo (10 mL) . A mistura foi lavada com água (10 mL) e solução salina saturada (10 mL), sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano- 253 acetato de etilo) para produzir o composto do título (4,6 mg) como um produto amorfo amarelo. (Rendimento 32%)
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos N° 14-17-14-20 e compostos disponíveis, os seguintes Compostos (N° 16-2-16-5) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto N° 16-1. 254 7-[4-(N-Benzoil-N-metil-amino)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 16-2)
RMN de H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,83 (s, 3H) r 1,09 (s , 3H) , 1,90 (s, 3H) , 3,26 (s r 3H) , 3, 45 (s, 3H) , 3,58 (s, 3H) , 4, 64 (d, J = 13,3 Hz, 1H) , 5, 06 (d, J = 13,3 Hz , 1H) , 6 , 03 (dd, J = 11, ! 5, 2,4 Hz, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 6,54 (td, J = 8, 4, 2,4 Hz, 1H) , 6, 74 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6 i, 78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H) , 6 ,87 (d, J = 2, ( D Hz, 1H) , 7, 01 -7, ' 04 (m, 1H) , 7 , 10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7, 11 ( :t, j = 7,2 Hz, 2H) , 7, 18 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 2H) 7-[4-(N-Acetil-N-metil-amino)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 16-3)
.0 LA tV /0 LAN H RMN de H (400 MHz, CDC13) δ 1,01 (s, 6,89-6,93 (m, J = 8,0 Hz, 1H) 1,89 (s, 3H) , 2,01 3H) , 3,48 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 4,80 1H) r 5,17 (d, 6,06 (dd, J = 11, 1, 40 (td, J = 8,3, (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , co (dd, J = 8,0, (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 1H) , 1 ',32 (d, 255 8-(5-Fluoro-2-metil- RMN de ΧΗ (400 MHz CDC13) δ 0,99 (s, fenoximetil)-7-[2- 3H) , 1,30 (s, 3H), 2, 0 0 (s, 3H) , 3,40 metoxi-4-[N-metil-N- (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,62 (s, 3H) , (piridin-2-ilcarbonil)- 3, 77 (br s , 1H) , 4, 62 (d, J = 13,1 Hz, amino]fenil]-l,3,3- 1H) , 5, 05 (d, J = 13 ,1 Hz, 1H) , 5,97 trimetil-3,4-di-hidro- (d, J = 11, 0 Hz, 1H) , 6 , 45 (t, lH-quinoxalin-2-ona J = 8,3 Hz , 1H) , 6, 62 (br s, 1H) , 6, 71 (Composto N° 16-4)
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (br s, 1H) , 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,11 (br s, 1H) , 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (br s, 1H) , 7,54 (br s, 1H), 8,27 (br s, 1H) 8-(5-Fluoro-2-metil-fenoximetil)-7-[2-metoxi-4-[N-metil-N-(piridin-3-ilcarbonil) -amino]fenil]-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 16-5)
RMN de (400 MHz , CDCI3) δ 1,01 (s, 3H) , 1, 30 (s, : 3H) , 2,00 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 3 ;, 57 (s, 3H), 3,61 (s, 3H) , 3, 76 (br s , 1H) , 4, 65 (d, J = 13,1 Hz, 1H) , 5, 05 (d, J = 13,1 Hz, 1H) , 6,01 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 6, 45 (td, J = 8,3 t 2,4 Hz, 1H) , 6,57 (d, J = 1,9 Hz, , 1H) , 6 , 71 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 78 (dd, J = = 8,0, 1, 9 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92- 6,96 (m, 1H) r 7, 02 (dd -, J = 7, 8, 4,9 Hz, 1H) , 7, 20 (d, J = : 8,0 Hz, 1H) , 7,59 (dt, J = 7 ,8, 1,9 Hz, 1H), 8, 45 (dd, J = 4, 9 r 1,9 Hz, 1H) , 8,62 (d, J = 1,9 Hz, , 1H) 256
Exemplo 17 7- [4-(3-Clorofenilaminocarboniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 17-1) 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-1, 3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 11, 20,3 mg, 0,0451 mmol) foi dissolva em diclorometano anidro (0,5 mL) , depois foram adicionados trietilamina (13,6 pL, 0,0977 mmol) e isocianato de 3-clorofenilo (6 pL, 0,05 mmol) à mistura, sucessivamente. Depois a mistura de reacção foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, a mistura foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto do título (22,4 mg) como um sólido incolor. (Rendimento 82%)
257
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos N° 8-2, 11, 13-2 e compostos disponíveis, os seguintes Compostos (N° 17-2-17-17) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto N° 17-1. 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-(2-metoxi-4-fenilaminocarboniloxi-fenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 17-2)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-(2-metoxi-4-propilaminocarboniloxi-fenil)-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 17-3)
.0 Γ | kA ΪΊ N /0 H RMN de (400 MHz, CDC13) δ 0, 93 (s, 3H) , 1 ,27 (S, 3H) , 2 , 02 (s, 3H) , 3, 47 (s , 3H), 3,72 (s, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 4, 87 (d, J = 13,7 Hz, 1H) , 5, 22 (d, J = 13,7 Hz, 1H) r 6, 07 (dd, J = 11, 2, 2,4 Hz, 1H) r 6,39 (td, J = 8,3 r 2,4 Hz, 1H) r 6, 72 (d, J = 8,0 Hz , 1H) r 6, 88 (d, J = 2,3 Hz , 1H) r 6, 89 (d, J = 8,0 Hz , 1H), 6 ,91 (dd , J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,00 (br s, 1H) , 7, 12 -7, 15 (m, 1H), 7,31 -7,56 (m, 6H) RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 0, 92 (s, 3H) , 1, 00 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,26 (S, 3H) , 1 , 59-1,67 (m, 2H) , 2,01 (s, 3H) , 3 , 25 -3,29 (m , 2H) , 3,46 (s, 3H) , 3 71 (s, 1H) , 3 ,81 (s, 3H) , to 00 (d, J = 13, 7 Hz, 1H) 5,07 (t, J = 6,1 Hz , 1H) r 5, 21 (d, J = 13, 7 Hz, 1H) r 6, 05 (dd, J = 11, 2, 2,3 Hz, 1H) r 6,38 (td, J = 8,3 r 2,3 Hz, 1H) r 6, 71 (d, J = 8,1 Hz , 1H) r 6, 82 (d, J = 2,2 Hz , 1H), 6 ,84 (dd , J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 916,87-6 (m, 1H) , 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H) r 7,28 (d, J = 8,0 Hz , 1H) 258
259 7-(4-Ciclo-hexilamino- RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 0,93 (s carboniloxi-2-metoxi- 3H) , 1,27 (s, 3H) , 1,35 -1, 77 (m fenil)-8-(5-fluoro-2- 10H) , 2,01 (s, 3H) , 3,46 (s, 3H) metilfenoximetil)-1,3,3- 3,58 -3,60 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) trimetil-3,4-di-hidro-lH- 4, 86 (d, J = 13 ,7 Hz, 1H) , 4, 94 (d quinoxalin-2-ona J = 8,2 Hz, 1H) , 5, 21 (d (Composto N° 17-6) J = 13,7 Hz r 1H) , 6, 05 (dd
r° 1 la rV N /0 LA N H J = 11,0, 2,3 Hz, 1H), 6,38 (td, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,83-6,90 (m, 4H), 29 7,26-7 (m, 1H) 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi-metil)-7-(4-furfurilamino-carboniloxi-2-metoxi-fenil)-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 17-7) RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) δ 0,92 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,48 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 4,86
(d , J = 13, 7 Hz, 1H), 5,21 (d J = 13 f 7 Hz, 1H) , 5, 39 (t J = 5, 8 Hz, 1H) , 6,05 (dd, J = 11,2 2, 4 Hz , 1H) r 6,30-6, 32 (m, 1H) 6, 36 -6 ,40 (m, 2H) , 6 , 71 (d J = 7, 9 Hz, 1H) , 6,82- 6,90 (m, 4H) 7, 28 (d, J = 8 , 0 Hz, 1H) , 7,41 (d J = 1,2 Hz, 1H) 260 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi- RMN de XH (500 MHz, CDC13) δ 0,94 (s, metil)-7-[2-metoxi-4-(2- 3H), 1,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), metoxifenilaminocarbonil- 3,47 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,83 (s, oxi)fenil]-l,3,3-trimetil- 3H), 3,94 (s, 3H), 4,88 (d, 3,4-di-hidro-lH- J = 13,6 Hz, 1H), 5,22 (d, quinoxalin-2-ona J = 13,6 Hz, 1H) , 6,07 (dd, (Composto N° 17-8) J = 11,3, 2,4 Hz, 1H), 6,39 (td, FV^i J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, 6- X o- / J = 7,9 Hz, 1H), 6,88-6,93 (m, 3H), írVNY°Y^ii r° i 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (dd, o h z y y o > J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,00 (t, /O H J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H) , 8, 12 (br s, 1H) 8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi- RMN de "H (400 MHz, CDC13) δ 0,93 (s, metil)-7-[2-metoxi-4-(4- 3H), 1,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H) , metilfenilaminocarbonil- 2,34 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,72 (s, oxi)fenil]-l,3,3-trimetil- 1H), 3,83 (s, 3H), 4,87 (d, 3,4-di-hidro-lH- J = 13,7 Hz, 1H), 5,22 (d, quinoxalin-2-ona J = 13,7 Hz, 1H) , 6,07 (dd, (Composto N° 17-9) J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 6,39 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, Η V" J = 8,1 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), ΓγΝγ°γί3ΐ r° i 6,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, '° H 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 261
262 7-(4-Benzilaminocarbonil- RMN de "H (400 MHz, CDC13) δ 0,92 (s, oxi-2-metoxifenil)-8-(5- 3H), 1,26 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), fluoro-2-metilfenoxi- 3,46 (s, 3H), 3,70 (s, 1H), 3,82 (s, metil)-1,3,3-trimetil-3,4- 3H), 4,49 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 4,86 di-hidro-lH-quinoxalin-2- (d, J = 13,7 Hz, 1H), 5,21 (d, ona (Composto N° 17-12) J = 13,7 Hz, 1H), 5,37 (t, FYb J = 5,9 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 11,2, Cl H V- 2.4 Hz, 1H), 6,38 (td, J = 8,3, 2.4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84-6,91 (m, 3H), 6,88 (d, '° H J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31-7,39 (m, 5H) 7- [ 4-(3-Benzilureido)-2- RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 0,90 (s, metoxifenil]-8-(5-fluoro- 3H), 1,28 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2-metilfenoximetil)-1,3,3- 3,45 (s, 3H), 3,69 (s, 1H), 3,80 (s, trimetil-3,4-di-hidro-lH- 3H), 4,49 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 4,83 quinoxalin-2-ona (d, J = 13,7 Hz, 1H), 5,12 (t, (Composto N° 17-13) J = 5,8 Hz, 1H), 5,21 (d, FYb J = 13,7 Hz, 1H) , 6,03 (dd, Ci h v- 0 UlJyNyO J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 6,37 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H) , 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,76 (dd, -° H J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 5H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H) 263
264
265
Exemplo 18 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(morfolin-4-ilcarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 18-1)
Uma mistura de 8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 11, 153 mg, 0,340 mmol), 1,1'-carbonildiimiazole (95,6 mg, 0,590 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (5,2 mg, 0,043 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano anidro (3 mL) e agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois foi adicionada morfolina (58,3 pL, 0,666 mmol) à mistura de reacção e a mistura foi agitada durante 2 horas, a mistura foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto do título (61,2 mg) como um sólido incolor. (Rendimento 32%)
266
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos N° 11 e compostos disponíveis, os seguintes Compostos (N° 18-2 e 18-3) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto N° 18-1. 7-(4-Dimetilaminocarboni- RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 0,92 (s, loxi-2-metoxifenil)-8-(5- 3H), 1,27 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 3,05 fluoro-2-metilfenoxi- (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), metil)-1,3,3-trimetil- 3,71 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,86 (d, 3,4-di-hidro-lH- J = 13,7 Hz, 1H), 5,21 (d, quinoxalin-2-ona J = 13,7 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 11,2, (Composto N° 18-2) 2,4 Hz, 1H), 6,38 (td, J = 8,3, ΡΎ^1 2,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,8 Hz, i 1H) , 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,83 'Νγ°η r°, (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H) , 6,87-6,91 0 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , "° H 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 8-(5-Fluoro-2-metil- RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 0,93 (s, fenoximetil)-7-[4-(4- 3H), 1,27 (s, 3H), 1,63-1,65 (m, 2H), hidroxipiperidin-l-il- 1, 9 7-2, 02 (m, 2H) , 2,01 (s, 3H) , carboniloxi)-2-metoxi- 3,30 (br s, 1H) , 3,40 (br s, 1H) , fenil)-1,3,3-trimetil- 3,46 (s, 3H), 3,7 0 (s, 1H), 3,82 (s, 3,4-di-hidro-lH- 3H), 3,96-4,01 (m, 2H) , 4,04 (br s, quinoxalin-2-ona 1H), 4,86 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 5,21 (Composto N° 18-3) (d, J = 13,7 Hz, 1H), 6,06 (dd, FY^ J = 11,1, 2,4 Hz, 1H), 6,38 (td, Hcy^ KfK J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,71 (d, t r η Γ i J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,2 Hz, ο 1H), 6,83 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), '° ΐ-ΛΛ H 6,88-6,91 (m, 1H) , 6,89 (d, J — U^-L 11 Zj f Xll)f i f é., \ vj. f J — 0 f llz , 1H) 267
Exemplo 19 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(N-metil-N-fenilaminocarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 19)
Uma mistura de 8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 11, 25,4 mg, 0,0564 mmol) e cloreto de N-metil-N- fenilcarbamoílo (20,4 mg, 0,120 mmol) foi dissolvida em piridina (1 mL) e agitada durante 2 horas a 100 °C. A mistura de reacção foi concentrada e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto do título (28,7 mg) como um produto amorfo amarelo pálido. (Rendimento 87%)
268
Exemplo 20
Cloridrato de 7-(4-aminoacetilamino-2-metoxifenil)-8-(5- fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 20) 7-(4-terc-Butoxicarbonilaminoacetilamino-2-metoxifenil)-8-(5 — fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 15-31, 10,5 mg, 0,0173 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (0,2 mL) , foi aí adicionada uma solução em 1,4-dioxano de cloridrato 4 N (41,3 pL, 0,165 mmol). Depois a mistura de reacção foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, foi diluída com hexano (10 mL) . O sólido precipitado foi filtrado para produzir o composto do título (7,8 mg) como um sólido amarelo pálido. (Rendimento 83%)
269
Exemplo 21 8-(2-Metoxifenilaminometil)-7-[2-metoxi-4-(piridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 21-1) 7-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)-8-[N-(2-metoxifenil)-N-(9-fluorofenilmetoxicarbonil)aminometil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 13-1, 30,0 mg, 0,0448 mmol) foi dissolvida em solvente misto de tetra-hidrof urano (1 mL) e diclorometano (1 mL) e foram adicionados trietilamina (25 pL, 0,18 mmol) e cloridrato de cloreto de nicotinoilo (12,0 mg, 0,0674 mmol), sucessivamente. Depois a mistura de reacção foi agitada durante 40 minutos à temperatura ambiente, foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo). O produto amorfo incolor obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1 mL) e foi aí adicionada piperidina (50 pL). Depois a mistura de reacção foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etilo (50 mL) . A mistura foi lavada com água (50 mL) e solução salina saturada (50 mL), sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto do título (13,0 mg) como um sólido incolor. (Rendimento 52%) 270
Utilizando quaisquer compostos entre os Compostos N° 13-1, 13-3 e compostos disponíveis, os sequintes
Compostos (N° 21-2-21-24) foram obtidos por um método semelhante àquele do Composto N° 14-1, 15-1, 17-1 ou 18-1, sequido por um método semelhante àquele do Composto N° 21-1. 271 7- [4-(Furan-2-ilcarbonil- RMN de λΗ (40 0 MHz, CDC13) δ 1,18 (s, oxi)-2-metoxifenil]-8-(2- 3H), 1,43 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,74 metoxifenilaminometil)- (s, 3H), 3,76 (s, 1H), 3,79 (s, 3H) , 1,3,3-trimetil-3,4-di- 4,15 (s, 2H) , 4,51 (br s, 1H) , 6,33 hidro-lH-quinoxalin-2-ona (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 6,56 (td, (Composto N° 21-2) J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,61 (dd, Π J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 6,66 (dd, fl TO' o\°n rNH' H J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 3,6, 0,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,7, 0,9 Hz, 1H) 7-(4-Hidroxi-2-metoxi- RMN de Y (400 MHz, CDC13) δ 1,16 (s, fenil)-8-(2-metoxifenil- 3H), 1,42 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,70 aminometil)-1,3,3- (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,76 (s, 3H) , trimetil-3,4-di-hidro-lH- 4,11 (s, 2H), 4,52 (br s, 1H) , 4,90 quinoxalin-2-ona (s, 1H), 6,33 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, (Composto N° 21-3) n 1H), 6,43 (dd, J = 7,9, 2,3 Hz, 1H) , 6,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,56 (td, NH J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,68 (d, '0 H J = 8,1 Hz, 1H) , 6,73 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H) 272 7- [ 4-(2-Clorobenzoiloxi) - RMN de XH (40 0 MHz, CDC13) δ 1,18 (s, 2-metoxifenil]-8-(2- 3H), 1,43 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,74 metoxifenilaminometil)- (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,16 (s, 2H) , 1,3,3-trimetil-3,4-di- 4,50 (br s, 1H), 6,33 (d, J = 7,8 Hz, hidro-lH-quinoxalin-2-ona 1H), 6,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,66 (Composto N° 21-4) (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 7,8 Hz, O. 1H), 6,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,84 r^YCI °ΤΊι ΓΝΗι (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, w H J = 8,2 Hz, 1H), 7,39-7, 43 (m, 1H) , 7,49-7,55 (m, 2H), 8,06 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H) 7-(4-Butiriloxi-2-metoxi- RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, fenil)-8-(2-metoxifenil- J = 7,4 Hz, 3H), 1,17 (s, 3H) , 1,42 aminometil)-1,3,3- (s, 3H) , 1, 75-1,85 (m, 2H) , 2,55 (t, trimetil-3,4-di-hidro-lH- J = 7,4 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H) , 3,73 quinoxalin-2-ona (s, 4H) , 3,77 (s, 3H) , 4,13 (br s, (Composto N° 21-5) 2H), 4,48 (br s, 1H), 6,31 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H) , 6,56 (td, > Vi”MZX 0-r O r J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,70-6,73 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 273 7-[2-Metoxi-4-(2-metoxi-benzoiloxi)fenil]-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 21-6)
7-(4-Isopropilamino-carboniloxi-2-metoxi-fenil)-8-(2-metoxifenilaminomet il ) -1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 21-7)
RMN de (500 MHz t CDC13) δ 1,18 (s, 3H) , 1, 42 (s, 3H) , 3 ,47 (s, 3H) , 3, 74 (s, 4H) f 3, 79 (s, 3H), 3,96 (s, 3H) , 4, 16 (br s, 2H) , 4 ,51 (br s, 1H) , 6,33 (dd, J = 7,8, ] L, 4 Hz, 1H) , 6,56 (td, J = 7,8, 1,4 Hz , 1H) , 6,66 (dd, J = 7,8 r 1,4 Hz, 1H) , í 5, 70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6, 72 (td, J = 7,8, 1, 4 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6, 84 (d, J = = 7 ,9 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz :, 1H), 7, 05- 7,08 (m, 1H) 1 , 7, 05 > (d f J = 7,6 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 8,1 Hz , 1H) , 7,54- 7,58 (m, 1H) f 8,03 (dd, J = 7, 9 , 1,8 Hz, 1H) RMN de ΧΗ (400 MHz f CDCI3) δ 1, 16 (s, 3H) , 1, 25 (d, J = -- 7 ,3 Hz, 6H) , 1, 41 (s, 3H) f 3,45 (s, 3H), 3,73 (s, 4H) , 3, 77 (s r 3H) , 3,88 -3 ,95 (m, 1H) , 4, 13 (br s, 2H), 4, 51 (br s, 1H), 4,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6, 32 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H) , 6, 55 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H) , 6, 65 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H) , 6,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,69-6,74 (m, 1H), 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 274 8-(2-Metoxifenilamino-metil)-7-[2-metoxi-4-(tiofen-2-ilcarboniloxi) fenil]-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 21-8)
/NH Γ 1 T" ΪΊ N /0 H 7-[2-Metoxi-4-(morfolin-4-ilcarboniloxi)fenil]-8-(2-metoxifenilamino- de ; 1 H (500 MHz , CDCI3) δ 1,18 (s, 1 ,42 (s, 3H) , 3,47 (s , 3H) , 3, 74 4H) , r 3, 79 (s, 3H) , 4 ,15 (br s, 4, 50 (br s , 1H) , 6,33 (dd, 7, 8, 1,4 Hz, 1H) , 6,57 (td, 7, 8, 1,4 Hz, 1H) , 6,66 (dd, 7, 8, 1,4 Hz, 1H) , 6, 70 (d, 8, 1 Hz , 1H) , 6,71-6,74 (m, 1H) , (d f J = 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 5,0, 3,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 5,0, 1,2 Hz, 1H) , 7,99 (dd, J = 3,7, 1,2 Hz, 1H) RMN de H (500 MHz, CDC13) δ 1,16 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,59 (br s, 2H), 3,68 (br s, 2H), 3,73 (s, metil)-1,3,3 -trimetil- 3H) , 3, 75 -3,77 (m, 5H), 3, 78 (s, 3H) , 3,4-di-hidro -1H- 4, 12 (s, 2H) , 4,52 (br s , 1H) , 6,32 quinoxalin-2 -ona (dd, J = 7, 7, 1,5 Hz, 1H) , 6,56 (td, (Composto N° 21-9) J = 7 7 1,5 Hz, 1H) , 6,66 (dd, J = 7 7 ' t ' t 1,4 Hz, 1H) , 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, A .NH [ 1 1H) , 6, 72 (td, J = 7 7 1 4 Hz, 1H), Ϊ T V 6, 76 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,82 /0 H (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 8 , 2 Hz , 1H) 275 7-[2-Metoxi-4-(4-metoxi-benzoiloxi)fenil]-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 21-10)
8-(2-Metoxifenilamino-metil)-7-[2-metoxi-4-(tiofen-3-ilcarbonil-oxi)fenil]-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 21-11)
s^r°n .NH 0 WA tV /0 H RMN de 1H (500 MHz, CDC13) δ 1,18 (s, 3H) , 1, 42 (s, 3H) , 3, 47 (s, 3H) , 3, 74 (s, 4H) , 3, 79 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 4, 16 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,51 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 7, 7, 1, 4 Hz, 1H) , 6 ,57 (td, J = 7 7 1,4 Hz, 1H) , 6 , 66 (dd, J = 1 1 1, 4 Hz, 1H) , 6, 70 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 73 (td, . J = 7, 7, 1,4 Hz, 1H) , 6, 80 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H) , 7, 00 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,21 - (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 8,16 (d, J = 8 , 9 Hz , 2H) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 1, 18 (s, 3H) , 1, 42 (s, 3H) , 3, 47 (s, 3H) , 3, 74 (s, 4H) , 3, 79 (s, 3H) , 4,16 (s, 2H) , 4, 51 (br s, 1H), 6,33 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 6 ,57 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 6 , 66 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 6, 70 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 73 (td, . J = 7, 8, 1,5 Hz, 1H) , 6, 79 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H) , 7, 21 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7, 40 (dd, . J = 5, 1, 3,0 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J = 5, 1 ., 1, 2 Hz, 1H) , 8,32 (dd, J = . 3,0, 1,2 Hz, 1H) 276 7-[2-Metoxi-4-(2-metil- RMN de λΗ (500 MHz, CDC13) δ 1,18 (s, piridin-3-ilcarbonil- 3H), 1,43 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,46 oxi)fenil]-8-(2-metoxi- (s, 3H), 3,74 (s, 4H) , 3,80 (s, 3H) , fenilaminometil)-1,3,3- 4,16-4,16 (m, 2H) , 4,51 (br s, 1H) , trimetil-3,4-di-hidro-lH- 6,34 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H) , 6,57 quinoxalin-2-ona (td, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H) , 6,67 (dd, (Composto N° 21-12) J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,71 (d, fí^Ss J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (td, J = 7,9, \ O 3- 1,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,2 Hz, rNH> 1H), 6,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,86 Ο (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, -° H J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H) 8-(2-Metoxifenilamino- RMN de ΧΗ (40 0 MHz, CDC13) δ 1,19 (s, metil)-7-[2-metoxi-4- 3H), 1,43 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,74 (tiazol-4-ilcarbonil- (s, 3H), 3,77 (s, 1H), 3,79 (s, 3H) , oxi)fenil]-l,3,3- 4,15 (br s, 2H) , 4,49 (br s, 1H) , trimetil-3,4-di-hidro-lH- 6,32 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H) , 6,57 quinoxalin-2-ona (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H) , 6,66 (dd, (Composto N° 21-13) J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 7,8, /=N 1,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, s-v°n rNHi 1H), 6,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,92 0 ^ΛγΛγΝ^Ο (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, /0 H J = 8,2 Hz, 1H) , 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H) 277 7-(4-Ciclo-hexilcarbonil- RMN de λΗ (40 0 MHz, CDC13) δ 1,17 (s, oxi-2-metoxifenil)-8-(2- 3H), 1,25-1,39 (m, 4H), 1,42 (s, 3H), metoxifenilaminometil)- 1,5 8-1, 72 (m, 2H) , 1,81-1,85 (m, 1,3,3-trimetil-3,4-di- 2H), 2,05-2, 09 (m, 2H) , 2,52-2,59 (m, hidro-lH-quinoxalin-2-ona 1H), 3,45 (s, 3H), 3,73 (s, 4H), 3,77 (Composto N° 21-14) (s, 3H), 4,14 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 4,48 (br s, 1H) , 6,31 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 6,55 (td, J = 7,8, rNH, 1,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,2 Hz, H 1H), 6,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,69-6,73 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7-[2-Metoxi-4-(2-metil- RMN de ΧΗ (40 0 MHz, CDC13) δ 1,18 (s, benzoiloxi)fenil]-8-(2- 3H), 1,43 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,47 metoxifenilaminometil)- (s, 3H), 3,74 (s, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 1,3,3-trimetil-3,4-di- 4,17 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,52 (t, hidro-lH-quinoxalin-2-ona J = 4,9 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 7,8, (Composto N° 21-15) 1,4 Hz, 1H) , 6,57 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 7,8, 3 O \ 1,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, rNHi 1H), 6,73 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H) , 0 ^AγΛγNγO 6,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, H J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,34-7,36 (m, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H), 8,16-8,18 (m, 1H) 278 7-(2-Metoxi-4-fenil-acetoxifenil)-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 21-16)
7-[2-Metoxi-4-(3-metoxi-carbonilbenzoiloxi)fenil] -8-(2-metoxifenilaminomet il ) -1 , 3 , 3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 21-17)
O
τ^Ίι MH í I UL Xn /0 H RMN de "H (400 MHz , CDC13) δ 1,17 (S, 3H) , 1, 41 (s, 3H) , 3,45 (s, 3H) , 3, 71 (s, 3H) , 3,72 (s, 1H), 3,74 (s, 3H) , 3,87 (s , 2H), 4, 10 -4,13 (m, 2H) , 4, 46 (br s, 1H) , 6, 30 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 6, 55 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , ( 5,63- 6,73 (m, 2H) , 6,64 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 14 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 32 -7, 41 (m, 5H) RMN de "H (400 MHz , CDCI3) δ 1, 19 (s, 3H) , 1, 43 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 3, 75 (s, 4H) , 3,80 (s, 3H), 3,98 (s, 3 • H) , 4, 16 (s !, 2H), 4,51 (br s, 1H) , 6,34 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,57 (td, J = 7,8 , 1,5 Hz, 1H), 6 ,67 (dd, J = 7,8 , 1,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6 i,74 (t d, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6, 85 (d, J = : 8,1 Hz, 1H) , 6,89 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7 ,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 8, 32 (dt, , J = = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,39 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,86 (t, J = 1,6 Hz , 1H) 279
280
281 8- (5-Fluoro-2-metilfenil-aminometil)-7-[2-metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)-fenil]-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 21-22)
RMN de ΧΗ (400 MHz , CDC13) δ 1,18 (s, 3H) , 1, 40 (s, 3H) , 1,87 (s, 3H) , 2, 70 (s f 3H) , 3 o 43 (s, 3H), 3,77 (s, 1H) , 3, 80 -3,85 (m, 1H), 3,81 (s, 3H) , 4, 16 -4,27 (m r 2H), 6, 03 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1H) , 6 , 23 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7, 9 Hz , 1H) , 6,82-6,86 (m, 1H) , 6, 84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7, 9 Hz , 1H) , 6,90 (dd, J = 8,2, 2, 1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = = 7,3 Hz, 1H) , 7,34 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H), 8,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 7-[2-Metoxi-4-(3-metil-furan-2-ilcarboniloxi)-fenil]-8-(2-metoxifenil-aminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 21-23)
de "H (400 MHz , CDCI3) δ 1, 18 (s, 1, 42 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 3,46 3H) , 3,73 (s, 4H), 3,79 (s, 3H) , ) (s , 2H), 4,4 9 (br s, 1H) , 6,32 J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,46 (d, 1,4 Hz, 1H), 6,56 (td, J = 7, 7, Hz, 1H) , 6, 66 (dd, J = 7 7 Hz, 1H) , 6, 7 0 (d, J = 8,0 Hz, 6, 72 (td, J : = 7,7, 1,4 Hz, 1H) , d d II 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, co 0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,2, Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,4 Hz, 1H) 282 8-(2-Metoxifenilamino- RMN de λϋ (500 MHz, CDC13) δ 1,18 (s, metil)-7-[2-metoxi-4- 3H), 1,42 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,74 (piridin-3-ilamino- (s, 4H) , 3,79 (s, 3H), 4,15 (s, 2H) , carboniloxi)fenil]-l,3,3- 4,49 (br s, 1H) , 6,33 (dd, J = 7,7, trimetil-3,4-di-hidro-lH- 1,4 Hz, 1H), 6,57 (td, J = 7,7, quinoxalin-2-ona 1,4 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 7,7, (Composto N° 21-24) 1,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,9 Hz, n 1H), 6,73 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H) , H TO" 6,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,82 (d, νΥυ0/) rNHi J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,3, KJ 0 2,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H) , 7,20 (d, -o UiNJ< H J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 4,7, 2,1 Hz, 1H) , 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H)
Exemplo 22 7-[2-Metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil]-8-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto N° 22)
Uma mistura de 8-hidroximetil-7-[2-metoxi-4-(2- metilbenzoiloxi)fenil]-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona (Composto de Referência N° 23, 40,1 mg, 0,0898 mmol), 2-metoxi-5-nitrofenol (22,8 mg, 0,135 mmol) e tri-n-butilfosfina (33,7 pL, 0,135 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano anidro (1 mL) , foi ai adicionada 1,1(azodicarbonil)dipiperidina (34,0 mg, 0,135 mmol) e depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 20 minutos, foram ai adicionados 2-metoxi-5-nitrofenol (23,1 mg, 0,137 mmol), tri-n-butilfosfina (33,7 pL, 0,135 mmol) e 1,1(azodicarbonil)dipiperidina 283 (33,9 mg, 0,134 mmol) e após 80 minutos, foi adicionado mais 2-metoxi-5-nitrofenol (22,9 mg, 0,135 mmol), tri-n-butilfosfina (33,7 pL, 0,135 mmol) e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (34,0 mg, 0,135 mmol). A agitação foi parada após 3 horas e a mistura de reacção foi concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etilo) para produzir o composto do título (22,1 mg) como um produto amorfo amarelo pálido. (Rendimento 41%)
[Exemplos de Preparação]
Doravante, são mostrados exemplos de preparação típicos do presente composto. 284 1) Comprimido (em 150 mg) 1 mg 100 mg 4 0 mg 4,5 mg 4 mg 0,5 mg
Presente composto Lactose
Amido de milho
Carboximetilcelulose de cálcio Hidroxipropilcelulose Estearato de magnésio
Um comprimido da formulação acima mencionada é revestido com 3 mg de um agente de revestimento (por exemplo, um agente de revestimento convencional, tais como hidroxipropilmetilcelulose, macrogol ou uma resina de silicone) , pelo que um comprimido objetivo pode ser obtido. Além disso, um comprimido desejado pode ser obtido através da alteração apropriada do tipo e/ou da quantidade do presente composto e aditivos. 2) Cápsula (em 150 mg)
Presente composto Lactose Carboximetilcelulose de cálcio Hidroxipropilcelulose Estearato de magnésio 5 mg 13 5 mg 4,5 mg 4 mg 1,5 mg
Uma cápsula desejada pode ser obtida através de alteração apropriada do tipo e/ou da quantidade do presente composto e aditivos. 285 3) Colírio (em 100 mL) 10 0 mg 900 mg 50 0 mg
Presente composto Cloreto de sódio Polissorbato 80
Hidróxido de sódio Ácido clorídrico Água purificada estéril q. s. q. s. q. s .
Um colírio desejado pode ser obtido através da alteração apropriada do tipo e/ou da quantidade do presente composto e aditivos.
[Teste Farmacológico] 1. Teste de Avaliação para a Actividade de Ligação ao Receptor de Glucocorticóide (aqui referido adiante como "GR")
De modo a avaliar uma actividade de ligação ao GR, foi realizado um ensaio de competição ao receptor por um método de polarização de fluorescência. No ensaio, foi utilizado um kit de ensaio de competição ao GR (fabricado pela Invitrogen, N° cat. P2816) e foi realizado um processo de acordo com o protocolo anexado ao kit. Doravante, será descrito o método especifico. (Preparação dos Reagentes)
Tampão de rastreio do GR: Foi preparado um tampão contendo 10 mM de fosfato de potássio (pH 7,4), 20 mM de molibdato de sódio (Na2Mo04) , 0,1 mM de ácido etilenodiaminotetraacético 286 (EDTA) , 5 mM de ditiotreitol (DTT) , 0,1 mM de péptido estabilizador e 2% de dimetilsulfóxido.
Solução 4 x GS1: Fluormone™ GS1, o qual é um ligando fluorescente de glucocorticóides, foi diluído com tampão de rastreio do GR, pelo que foi preparada uma solução a 4 nM.
Solução 4 x GR: O GR humano recombinante foi diluído com tampão de rastreio do GR, pelo que foi preparada uma solução a 16 nM. (Preparaçao da Solução do Composto de Teste)
Após um composto de teste ter sido dissolvido em dimetilsulfóxido, a solução resultante foi diluída com tampão de rastreio do GR, pelo que foi preparada uma solução do composto de teste a 20 μΜ. (Método de Teste e Método de Medição) 1) A solução do composto de teste foi adicionada numa quantidade de 25 pL em cada poço de uma placa de 96 poços e depois foram adicionads as soluções 4 x GS1 e 4 x GR numa quantidade de 12,5 pL em cada poço, respectivamente. 2) A placa foi incubada num local escuro à temperatura ambiente durante 2 a 4 horas. 3) Através da utilização de um leitor de placas multimodo, Analyst™ HT (fabricado pela Biosystems), foi medida a polarização 287 de fluorescência de cada poço. Como branco, foi utilizado um poço contendo tampão de rastreio do GR em lugar do composto de teste e solução 4 x GS1. 4) Foi realizado o mesmo processo que aquele em 1) a 3) acima, excepto que o tampão de rastreio do GR foi utilizado no lugar da solução do composto de teste e o resultado obtido foi tomado como controlo negativo. 5) Foi realizado o mesmo processo que aquele em 1) a 3) acima, excepto que foi utilizada dexametasona 2 mM no lugar da solução do composto de teste e o resultado obtido foi tomado como controlo positivo. (Equação de Cálculo da Razão de Ligação do GR)
Foi calculada uma razão de ligação ao GR (%) a partir da seguinte equação.
Razão de ligação ao GR(%) = 100 x [1 - (polarização de fluorescência da solução de composto de teste - polarização de fluorescência da solução do controlo positivo) / (polarização de fluorescência da solução do controlo negativo - polarização de fluorescência da solução do controlo positivo)] (Resultados do Teste e Discussão)
Como um exemplo dos resultados de teste, as razões de ligação ao GR (%) dos compostos de teste (composto 1-4, composto 2-2, composto 2-9, composto 2-16, composto 3-7, composto 3-10, composto 3-15, composto 3-16, composto 3-17, composto 4-5, composto 4-7, composto 4-10, composto 4-11, composto 5-1, composto 5-9, composto 5-14, composto 5-18, composto 5-19, composto 5-21, composto 5-22, composto 5-24, composto 6-4, composto 6-8, composto 6-10, composto 6-12, composto 6-15, composto 6-19, composto 6-23, composto 6-27, composto 6-32, composto 6-38, composto 8- -2, composto 9-1, composto 11, composto 13-2, composto 14-2, composto 14-4, composto 14-11, composto 14-21, composto 14-22, composto 14-30, composto 14-33, composto 14-35, composto 14-36, composto 14-37, composto 14-44, composto 15-1, composto 15-2, composto 15-4, composto 15-6, composto 15-9, composto 15-11, composto 15-13, composto 15-17, composto 15-22, composto 15-24, composto 16-3, composto 17-5, composto 17-16, composto 18-1, composto 18-2, composto 21-3, composto 21-5, composto 21-12, composto 21-13, composto 21-22, composto 22) sao mostrados na tabela I.
[Tabela I]
Composto de teste Razao de ligação ao GR (%) Composto de teste Razao de ligação ao GR (%) Composto 1-4 91 Composto 13-2 91 Composto 2-2 99 Composto 14-2 100 Composto 2-9 99 Composto 14-4 100 Composto 2-16 100 Composto 14-11 100 Composto 3-7 100 Composto 14-21 100 Composto 3-10 100 Composto 14-22 100 Composto 3-15 100 Composto 14-30 100 Composto 3-16 100 Composto 14-33 100 Composto 3-17 100 Composto 14-35 93 Composto 4-5 100 Composto 14-36 88 Composto 4-7 100 Composto 14-37 93 289 (continuação)
Composto de teste Razao de ligação ao GR (%) Composto de teste Razão de ligação ao GR (%) Composto 4-10 100 Composto 14-44 100 Composto 4-11 100 Composto 15-1 100 Composto 5-1 100 Composto 15-2 100 Composto 5-9 100 Composto 15-4 98 Composto 5-14 100 Composto 15-6 100 Composto 5-18 100 Composto 15-9 100 Composto 5-19 100 Composto 15-11 100 Composto 5-21 100 Composto 15-13 100 Composto 5-22 99 Composto 15-17 95 Composto 5-24 100 Composto 15-22 100 Composto 6-4 98 Composto 15-24 94 Composto 6-8 98 Composto 16-3 86 Composto 6-10 100 Composto 17-5 91 Composto 6-12 100 Composto 17-16 88 Composto 6-15 100 Composto 18-1 100 Composto 6-19 100 Composto 18-2 99 Composto 6-23 98 Composto 21-3 100 Composto 6-27 100 Composto 21-5 98 Composto 6-32 89 Composto 21-12 100 Composto 6-38 100 Composto 21-13 94 Composto 8-2 100 Composto 21-22 100 Composto 9-1 100 Composto 22 100 Composto 11 100
Como é evidente a partir da Tabela I, o presente composto mostrou uma excelente actividade de ligação ao GR. Desta forma, o presente composto pode ser utilizado como um modulador do GR e 290 é útil como um agente preventivo ou terapêutico, particularmente para doenças relacionadas com GR, isto é, distúrbios metabólicos, doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, doenças alérgicas, doenças do sistema nervoso central, doenças cardiovasculares, doenças relacionadas com a homeostasia, glaucoma e semelhantes.
De acordo com a presente invenção, o derivado de 1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina ou o seu sal, tem uma actividade de ligação ao GR e é útil como modulador de GR de composto não ésteróide.
Lisboa, 8 de Novembro de 2012 291

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela seguinte fórmula geral (1) ou um seu sal:
    em que R1 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ariloxilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo oxilo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo mercapto, um éster de um grupo mercapto, um grupo alquiltio Ci-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquiltio C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ariltio que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo tio-heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilamino C3-Cs que pode ter, pelo menos, um 1 substituinte, um grupo arilamino que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo amino heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, uma amida de um grupo cicloalquilamino C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, uma amida de um grupo arilamino que pode ter, pelo menos, um substituinte, uma amida de um grupo amino heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilcarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo carbonilo heterocí clico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulf onilo Ci-Cg que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilsulfonilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilsulfonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo sulfonilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro ou um grupo ciano; p representa um número inteiro de 0 a 5; no caso em que p é 2 a 5, cada R1 pode ser igual ou diferente; R2 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo Cl—Cg que pode ter, pelo menos, um substituinte; 2 q representa um número inteiro de 0 a 2; no caso em que q é 2, cada R2 pode ser igual ou diferente; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilcarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte ou um grupo arilcarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte; R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte ou um grupo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte; R4 e R5 podem ser combinados em conjunto para formar um anel de cicloalcano de 3 a 8 membros que pode ter, pelo menos, um substituinte; R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo C8-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte ou um grupo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte; A representa um grupo alquileno Ci-C8; R7 representa OR8, NR8R9, SR8, S(0)R8 ou S(0)2R8; 3 R8 e R9 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilcarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilcarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilcarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo carbonilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo com um grupo alcoxilo Ci-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alceniloxicarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alciniloxicarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquiloxicarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ariloxicarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo oxicarbonilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alquilsulfonilo Ci-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilsulf onilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilsulfonilo C2-C8 que pode ter, 4 pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilsulfonilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilsulfonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo sulfonilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo aminocarbonilo, um grupo alquilaminocarbonilo com um grupo Ci-Cg que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilaminocarbonilo com um grupo alcenilo C2-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilaminocarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilaminocarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilaminocarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte ou um grupo aminocarbonilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte; no caso em que R7 é NR8R9, R8 e R9 podem ser combinados em conjunto para formar um anel heterocíclico contendo azoto de 3 a 8 membros que pode ter, pelo menos, um substituinte; e X representa 0 ou S, em que o grupo alquilo Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo alcenilo C2~C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo alcinilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo alcoxilo Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo alquiltio Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo alquilamino Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo alcenilcarbonilo com um grupo alcenilo C2_C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo alcinilcarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o 5 grupo alcoxicarbonilo com um grupo alcoxilo Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo alceniloxicarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo alciniloxicarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo alquilaminocarbonilo com um grupo alquilo Ci-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo alcenilaminocarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo alcinilaminocarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo alquilsulfonilo Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo alcenilsulfonilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo alcinilsulfonilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte e a amida de um grupo alquilamino Ci-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, referem-se a um grupo alquilo Ci-Cs, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilo C2-C8, um grupo alcoxilo 0 1 0 co um grupo alquiltio Ci-Cs , um grupo alquilamino Ci- -Ce, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo 0 1 0 co um grupo alcenilcarbonilo com um grupo alcenilo C2“C8, um grupo alcinilcarbonilo 1 com um grupo alcinilo C2“Cs , uir l grupo alcoxicarbonilo com um grupo alcoxilo co 0 1 1—1 O um grupo alceniloxicarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alciniloxicarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8, um grupo alquilaminocarbonilo com um grupo alquilo co 0 1 1—1 O um grupo alcenilaminocarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilaminocarbonilo com um grupo alcinilo C2“Cs, um grupo alquilsulf onilo Ci- -C8, um grupo alcenilsulfonilo C2-C8, um grupo alcinilsulfonilo C2-C8 e uma amida de um grupo alquilamino Ci-Cs que podem ter um ou uma 6 pluralidade de substituintes seleccionados do seguinte grupo a1, respectivamente, sendo o grupo a1 um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alcoxilo Ci-C8 substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alceniloxilo C2-C8, um grupo alciniloxilo C2-C8, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo mercapto, um éster de um grupo mercapto, um grupo alquiltio Ci-C8, um grupo alceniltio C2-C8, um grupo alciniltio C2-C8, um grupo cicloalquiltio C3-C8, um grupo ariltio, um grupo tio-heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci~C8, um grupo cicloalquilamino C3-C8, um grupo arilamino, um grupo amino heterocíclico, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino Ci-C8, uma amida de um grupo cicloalquilamino C3-C8, uma amida de um grupo arilamino, uma amida de um grupo amino heterocíclico, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo tendo um grupo alquilo Ci~C8, um grupo alcenilcarbonilo tendo um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilcarbonilo tendo um grupo alcinilo C2-C8, um grupo cicloalquilcarbonilo tendo um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfinilo Ci-C8, um grupo arilsulfinilo, um grupo alquilsulfonilo Ci-C8, um grupo cicloalquilsulfonilo C3-C8, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterocíclico, um grupo ácido sulfínico, um éster de um grupo ácido sulfínico, uma amida de um grupo ácido sulfínico, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida 7 de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro e um grupo ciano, em que o grupo cicloalquilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo cicloalquiloxilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo ariloxilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo oxilo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo cicloalquiltio C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ariltio que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo tio-heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo cicloalquilamino C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilamino que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo amino heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilcarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo carbonilo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo cicloalquiloxicarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo ariloxicarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo oxicarbonilo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo cicloalquilaminocarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo arilaminocarbonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo aminocarbonilo heterociclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo cicloalquilsulf onilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo arilsulfonilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, o grupo sulfonilo hetercíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, a amida de um grupo ci cl oalqui lamino C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, a amida de um grupo arilamino que pode ter, pelo menos, um substituinte e a amida de um grupo amino heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, referem-se a um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo cicloalquiltio C3-C8, um grupo ariltio, um grupo tio-heterocíclico, um grupo cicloalquilamino C3-C8, um grupo arilamino, um grupo amino heterocíclico, um grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo cicloalquiloxicarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo ariloxicarbonilo, um grupo oxicarbonilo heterocíclico, um grupo cicloalquilaminocarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilaminocarbonilo, um grupo aminocarbonilo heterocíclico, um grupo cicloalquilsulfonilo C3-C8, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo hetercíclico, uma amida de um grupo cicloalquilamino C3-C8, uma amida de um grupo arilamino e uma amida de um grupo amino heterocíclico que podem ter um ou uma pluralidade de subst ituintes seleccionados do seguinte grupo β1, respectivamente, sendo o grupo β1 um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Cg-Cg, um grupo alquilo Cg-Cg substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilo C2-C8, um grupo cicloalquilo C3-Cg, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alcoxilo Ci-C8 substituído com um átomo de halogéneo, um 9 grupo alceniloxilo C2-C8, um grupo alciniloxilo C2-C8, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo mercapto, um éster de um grupo mercapto, um grupo alquiltio Ci-C8, um grupo alceniltio C2-C8, um grupo alciniltio C2-C8, um grupo cicloalquiltio C3-C8, um grupo ariltio, um grupo tio-heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino Cg-Cg, um grupo cicloalquilamino C3-C8, um grupo arilamino, um grupo amino heterocíclico, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino Ci-C8, uma amida de um grupo cicloalquilamino C3-Cs, uma amida de um grupo arilamino, uma amida de um grupo amino heterocíclico, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-Cs, um grupo alcenilcarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilcarbonilo com um grupo alcinilo C2-Cg, um grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-Cg, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfinilo inferior, um grupo arilsulfinilo, um grupo alquilsulfonilo Cg-Cg, um grupo cicloalquilsulfonilo C3-Cg, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterocíclico, um grupo ácido sulfínico, um éster de um grupo ácido sulfínico, uma amida de um grupo ácido sulfínico, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquilaminocarbonilo Cg-Cg e um grupo arilaminocarboniloxilo, em que o grupo arilo refere-se a um resíduo formado por remoção de um átomo de hidrogénio a partir de um grupo de hidrocarboneto aromático monocíclico, ou hidrocarboneto aromático policíclico condensado bicíclico ou tricíclico 10 tendo 6 a 14 átomos de carbono, ou um resíduo formado por remoção de um átomo de hidrogénio a partir de hidrocarboneto policíclico condensado bicíclico ou tricíclico tendo 6 a 14 átomos de carbono.
  2. 2. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmula geral (1), R1 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-Cs, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-Cs, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo mercapto, um éster de um grupo mercapto, um grupo alquiltio Ci-Cs, um grupo cicloalquiltio C3-Cs, um grupo ariltio, um grupo tio-heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-Cg, um grupo cicloalquilamino C3-C8, grupo arilamino, um grupo amino heterocíclico, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino Ci-Cg, uma amida de um grupo cicloalquilamino C3-C8, uma amida de um grupo arilamino, uma amida de um grupo amino heterocíclico, um grupo alquilcarbonilo Ci-C8, um grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo Ci-Cg, um grupo cicloalquilsulfonilo C3-C8, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterocíclico, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro ou um grupo ciano; no caso em que R1 é um grupo alquilo Ci-Cs, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alquiltio Ci-C8, um grupo alquilamino Ci-C8, uma amida de um grupo alquilamino Ci-Cg, um grupo 11 alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8 ou um grupo alquilsulf onilo Ci-C8, o grupo alquilo Ci-C8, grupo alcoxilo Ci-C8, grupo alquiltio Ci-C8, grupo alquilamino Ci-C8, amida de um grupo alquilamino Ci-C8, grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8 ou grupo alquilsulf onilo Ci-C8 pode ter como subst ituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alcoxilo Ci-C8 substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo alquiltio Cr ~c8, um grupo cicloalquiltio C3-C8, um grupo ariltio, um grupo tio-heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C8, um grupo cicloalquilamino C3-C8, um grupo arilamino, um grupo amino heterocíclico, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino Ci-C8, uma amida de um grupo cicloalquilamino C3-C8, uma amida de um grupo arilamino, uma amida de um grupo amino heterocíclico, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo Ci-C8, um grupo cicloalquilsulfonilo C3-C8, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterocíclico, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro e um grupo ciano; no caso em que R1 é um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo 12 heterocíclico, um grupo cicloalquiltio C3-Cs, um grupo ariltio, um grupo tio-heterocíclico, um grupo cicloalquilamino C3-Cs, um grupo arilamino, um grupo amino heterocíclico, uma amida de um grupo cicloalquilamino C3-C8, uma amida de um grupo arilamino, uma amida de um grupo amino heterocíclico, um grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo cicloalquilsulfonilo C3-C8, um grupo arilsulfonilo ou um grupo sulfonilo heterocíclico, grupo cicloalquilo C3-C8, grupo arilo, grupo heterocíclico, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8, grupo ariloxilo, grupo oxilo heterocíclico, um grupo cicloalquiltio C3-C8, grupo ariltio, grupo tio-heterocíclico, um grupo cicloalquilamino C3-C8, grupo arilamino, grupo amino heterocíclico, amida de um grupo cicloalquilamino C3-C8, amida de um grupo arilamino, amida de um grupo amino heterocíclico, um grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilcarbonilo, do grupo carbonilo heterocíclico, um grupo cicloalquilsulfonilo C3-Cg, um grupo arilsulfonilo ou grupo sulfonilo heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-Cs, um grupo alquilo Ci-Cs substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Cq-Cg, um grupo alcoxilo Cq-Cg substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo alquiltio Cq-Cg, um grupo amino, um grupo alquilamino Cq-Cg, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino Cq-Cg, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Cq-Cg, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo Cq-Cg, um grupo 13 ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro e um grupo ciano; p representa um número inteiro de 0 a 3; no caso em que p é 2 ou 3, cada R1 pode ser igual ou diferente; R2 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo Ci-C8; q representa um número inteiro de 0 a 2; no caso em que q é 2, cada R2 pode ser igual ou diferente; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alcenilo C2-Cs, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alcenilcarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8 ou um grupo arilcarbonilo; no caso em que R3 é um grupo alquilo Ci-Cg ou um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, o grupo alquilo Ci-Cs ou grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-Cg pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo e um grupo arilo; no caso em que R3 é um grupo arilcarbonilo, o grupo arilcarbonilo pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alquilo Ci-C8 substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxilo Ci-Cs e um grupo alcoxilo Ci-C8 substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo; R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo cicloalquilo C3-C8, arilo ou um grupo heterocíclico; 14 no caso em que R4 ou R5 são um grupo alquilo Cg-C8, o grupo alquilo Cg-Cg pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterociclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Cg-Cg, um grupo alcoxilo Ci~Cg substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterociclico, um grupo alquiltio Ci-Cs, um grupo cicloalquiltio C3-C8, um grupo ariltio, um grupo tio-heterociclico, um grupo amino, um grupo alquilamino Cg-Cg, um grupo cicloalquilamino C3-C8, um grupo arilamino, um grupo amino heterociclico, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino Cg-Cg, uma amida de um grupo cicloalquilamino C3-C8, uma amida de um grupo arilamino, uma amida de um grupo amino heterociclico, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Cg-Cg, um grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-Cg, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterociclico, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo nitro e um grupo ciano; no caso em que R4 ou R5 são um grupo cicloalquilo C3-C8, arilo ou um grupo heterociclico, o grupo grupo cicloalquilo C3-Cg, arilo ou heterociclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Cg-Cg, um grupo alquilo Cg-Cg substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Cg-Cg, um grupo alcoxilo Cg-Cs substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo alquiltio Cg-Cg, um grupo amino, um grupo alquilamino Cg-C8, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo 15 alquilamino Ci-C8, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo Ci-C8, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro e um grupo ciano; R4 e R5 podem ser combinados em conjunto para formar um anel de cicloalcano de 3 a 8 membros; R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilo C2-C8 ou um grupo cicloalquilo C3-C8; no caso em que R6 é um grupo alquilo C3 -C8, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilo C2-C8 ou um grupo cicloalquilo C3-C8, 0 grupo alquilo 0 1—* 1 0 co grupo alcenilo C2-C8, grupo alcinilo C2-C8 ou grupo cicloalquilo C3-C8 pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo e um grupo arilo; A representa um grupo alquileno Cq-Cs que pode ser substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo ou um átomo de halogéneo; R7 representa OR8, NR8R9 ou SR8; R8 e R9 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Cq-C8, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilo C2-C8, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alcenilcarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilcarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8, um grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo carboxilo, um grupo 16 alcoxicarbonilo com um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alceniloxicarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alciniloxicarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8, um grupo cicloalquiloxicarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo ariloxicarbonilo, um grupo oxicarbonilo heterocíclico, um grupo alquilsulf onilo Ci-Cs, um grupo alcenilsulfonilo C2-C8, um grupo alcinilsulfonilo C2~C8, um grupo cicloalquilsulfonilo C3-C8, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterocíclico, um grupo aminocarbonilo, um grupo alquilaminocarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alcenilaminocarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilaminocarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8, um grupo cicloalquilaminocarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilaminocarbonilo ou um grupo aminocarbonilo heterocíclico; no caso em que R8 ou R9 são um grupo alquilo Ci-C 8, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilo c2-c8, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo co 0 1 1—1 0 um grupo alcenilcarbonilo com um grupo alcenilo C2“C8, um grupo alcinilcarbonilo com um grupo alcinilo co 0 1 CNJ 0 um grupo alcoxicarbonilo com um grupo alcoxilo co 0 1 1—1 0 um grupo alceniloxicarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alciniloxicarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8, um grupo alquilsulfonilo Ci-Cs, um grupo alcenilsulfonilo C2-C8, um grupo alcinilsulfonilo C2-C8, um grupo alquilaminocarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alcenilaminocarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8 ou um grupo alcinilaminocarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8, o grupo alquilo Ci-C8, grupo alcenilo C2~C8, grupo alcinilo C2-C8, grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, grupo alcenilcarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8, grupo alcinilcarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8, grupo 17 alcoxicarbonilo com um grupo alcoxilo Ci-C8, grupo alceniloxicarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8, grupo alciniloxicarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8, grupo alquilsulfonilo Ci-C8, grupo alcenilsulfonilo C2-C8, grupo alcinilsulfonilo C2-C8, grupo alquilaminocarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, grupo alcenilaminocarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8 ou grupo alcinilaminocarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8 pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterociclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci~C8, um grupo alcoxilo Ci-C8 substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterociclico, um grupo alquiltio Ci-C8, um grupo cicloalquiltio C3-C8, um grupo ariltio, um grupo tio-heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C8, um grupo cicloalquilamino Ci-C8, um grupo arilamino, um grupo amino heterociclico, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino Ci-C8, uma amida de um grupo cicloalquilamino C3-C8, uma amida de um grupo arilamino, uma amida de um grupo amino heterociclico, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterociclico, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo Ci-C8, um grupo cicloalquilsulfonilo C3-C8, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterociclico, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro e um grupo ciano; 18 no caso em que R8 ou R9 são um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo cicloalquiloxicarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo ariloxicarbonilo, um grupo oxicarbonilo heterocíclico, um grupo cicloalquilsulfonilo C3-C8, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterocíclico, um grupo cicloalquilaminocarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-Cs, um grupo arilaminocarbonilo ou um grupo aminocarbonilo heterocíclico, o grupo cicloalquilo C3-Cs, grupo arilo, grupo heterocíclico, grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, grupo arilcarbonilo, grupo carbonilo heterocíclico, grupo cicloalquiloxicarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, grupo ariloxicarbonilo, grupo oxicarbonilo heterocíclico, grupo cicloalquilsulfonilo C3-C8, grupo arilsulfonilo, grupo sulfonilo heterocíclico, grupo cicloalquilaminocarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, grupo arilaminocarbonilo ou grupo aminocarbonilo heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-Cs, um grupo alquilo Ci-Cs substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-Cs substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilo C2-Cg, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alcoxilo Ci-Cs substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo alceniloxilo C2-C8, um grupo alciniloxilo C2-Cs, um grupo cicloalquiloxilo C3-Cs, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo 19 alquiltio Ci-Cs, um grupo cicloalquiltio C3-C8, um grupo ariltio, um grupo tio-heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-Cs, um grupo cicloalquilamino C3-C8, um grupo arilamino, um grupo amino heterocíclico, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino Ci-Cs, uma amida de um grupo cicloalquilamino C3-C8, uma amida de um grupo arilamino, uma amida de um grupo amino heterocíclico, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-Cs, um grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo Ci-Cs, um grupo cicloalquilsulfonilo C3-C8, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterocíclico, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro e um grupo ciano; no caso em que R1 2 3 4 5 é NR6R7, R6 e R7 podem ser combinados em conjunto para formar um anel heterocíclico contendo azoto de 5 a 6 membros; e X representa 0 ou S. 20 1 Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1, em 2 que na fórmula geral (1), R1 representa um átomo de 3 halogéneo, um grupo alquilo Ci-Cs, um grupo hidroxilo, um 4 éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-Cs, um 5 grupo alquiltio C1-C3, um grupo amino, um grupo 6 alquilamino Ci-Cs, uma amida de um grupo amino, uma amida de 7 um grupo alquilamino Ci-Cs, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-Cs, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo Ci-Cs, um grupo nitro ou um grupo ciano; no caso em que R1 é um grupo alquilo Cg-C8, um grupo alcoxilo Ci-Cg, um grupo alquiltio Cg-C8, um grupo alquilamino Cg-C8, uma amida de um grupo alquilamino Cg-C8, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8 ou um grupo alquilsulfonilo Cg-C8, o grupo alquilo Cg-C8, grupo alcoxilo Cg-Cg, grupo alquiltio Cg-C8, grupo alquilamino Cg-Cg, amida de um grupo alquilamino Ci-C8, grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Cg-Cg ou grupo alquilsulf onilo Cg-C8 pode ter como subst ituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterociclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Cg-Cg, um grupo alcoxilo Cg-C8 substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterociclico, um grupo alquiltio Cg-C8, um grupo cicloalquiltio C3-C8, um grupo ariltio, um grupo tio-heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino Cg-Cg, um grupo cicloalquilamino C3-C8, um grupo arilamino, um grupo amino heterociclico, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino Cg-Cs, uma amida de um grupo cicloalquilamino C3-C8, uma amida de um grupo arilamino, uma amida de um grupo amino heterociclico, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Cg-Cg, um grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterociclico, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo Cg-C8, um grupo cicloalquilsulfonilo C3-C8, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterociclico, um grupo ácido sulfónico, um éster de um grupo ácido sulfónico, uma amida de um grupo ácido sulfónico, um grupo nitro e um grupo ciano; 21 p representa um número inteiro de 0 a 3; no caso em que p é 2 ou 3, cada R1 pode ser igual ou diferente; q representa 0; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo CO 0 1 «—1 o um grupo alcenilcarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8 ou um grupo arilcarbonilo; no caso em que R3 é um grupo alquilo Ci-C8, o grupo alquilo Ci-C8 pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos arilo; no caso em que R3 é um grupo arilcarbonilo, o grupo arilcarbonilo pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo e um grupo alquilo Ci-C8; R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo cicloalquilo C3-C8, arilo ou um grupo heterocíclico; no caso em que R4 ou R5 são um grupo alquilo Ci-C8, o grupo alquilo Ci-C8 pode ter como subst ituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alcoxilo Ci~C8 substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo alquiltio Ci-C8, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C8, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino Cr _c8, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo nitro e um grupo ciano; 22 no caso em que R4 ou R5 são um grupo cicloalquilo C3-Cs, arilo ou um grupo heterocíclico, o grupo cicloalquilo C3-C8, arilo ou grupo heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alquilo Ci-Ca substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-Cg, um grupo alcoxilo Ci-C8 substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo alquiltio Ci-C8, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-Cg, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino Ci-Cg, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-Cg, grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo Ci-Cg, um grupo nitro e um grupo ciano; R4 e R5 podem ser combinados em conjunto para formar um anel de cicloalcano de 3 a 8 membros; R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilo C2-C8 ou um grupo cicloalquilo C3-C8; no caso em que R6 é um grupo alquilo Ci -C8, um grupo alcenilo C2-C 8 r um grupo alcinilo C2-C8 ou um grupo cicloalquilo c3- c8, 0 grupo alquilo CO O 1 1—1 0 grupo alcenilo C2-C 8 r grupo alcinilo C2~C8 ou grupo cicloalquilo c3- -c8 pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo e um grupo arilo; A representa um grupo alquileno Ci-Cs; R7 representa OR8, NR8R9 ou SR8; R8 e R9 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-Cs, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilo C2-C8, um grupo 23 cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alcenilcarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilcarbonilo com um grupo alcinilo C2—C8, um grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo com um grupo alcoxilo Ci-Cs, um grupo alceniloxicarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alciniloxicarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8, um grupo cicloalquiloxicarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo ariloxicarbonilo, um grupo oxicarbonilo heterocíclico, um grupo alquilsulf onilo Ci-Cs, um grupo alcenilsulfonilo C2-Cs, um grupo alcinilsulfonilo C2-Cs, um grupo cicloalquilsulfonilo C3-C8, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterocíclico, um grupo aminocarbonilo, um grupo alquilaminocarbonilo com um grupo alquilo Ci-Cs, um grupo alcenilaminocarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilaminocarbonilo com um grupo alcinilo C2-Cs, um grupo cicloalquilaminocarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilaminocarbonilo ou um grupo aminocarbonilo heterocíclico; no caso em que R8 ou R9 são um grupo alquilo Ci-Cs, um grupo alcenilo C2-Cs, um grupo alcinilo C2-Cs, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo 0 1—* 1 0 co um grupo alcenilcarbonilo com um grupo alcenilo c2-c8, um grupo alcinilcarbonilo com um grupo alcinilo c2-c8, um grupo alcoxicarbonilo com um grupo alcoxilo 0 1—* 1 0 co um grupo alceniloxicarbonilo com um grupo alcenilo c2-c8, um grupo alciniloxicarbonilo com um grupo alcinilo c2-c8, um grupo alquilsulf onilo Ci-Cs, um grupo alcenilsulfonilo c2- Cs, um grupo alcinilsulfonilo C2-C8, um grupo alquilaminocarbonilo 24 com um grupo alquilo Ci-Cs, um grupo alcenilaminocarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8 ou um grupo alcinilaminocarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8, o grupo alquilo Ci-Cg, grupo alcenilo 02-08, grupo alcinilo C2-C8, grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo co 0 1 t—1 0 grupo alcenilcarbonilo com um grupo alcenilo c2-c8, grupo alcinilcarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8, grupo alcoxicarbonilo com um grupo alcoxilo co 0 1 t—1 0 grupo alceniloxicarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8, grupo alciniloxicarbonilo com um grupo alcinilo C2-C8, grupo alquilsulfonilo Ci-C8, grupe > alcenilsulfonilo C2-C8, grupo alcinilsulfonilo C2-Cs, grupo alquilaminocarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, grupo alcenilaminocarbonilo com um grupo alcenilo C2-C8 ou grupo alcinilaminocarbonilo com um grupo alcinilo C2—C8 pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alcoxilo Ci-C8 substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo alquiltio Ci-C8, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C8, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino Ci-C8, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo Ci-C8, um grupo nitro e um grupo ciano; no caso em que R8 ou R9 são um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilcarbonilo, um grupo carbonilo heterocíclico, um grupo cicloalquiloxicarbonilo com um grupo 25 cicloalquilo C3-C8, um grupo ariloxicarbonilo, um grupo oxicarbonilo heterocíclico, um grupo cicloalguilsulfonilo C3-C8, um grupo arilsulfonilo, um grupo sulfonilo heterocíclico, um grupo cicloalquilaminocarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilaminocarbonilo ou um grupo aminocarbonilo heterocíclico, o grupo cicloalquilo C3-C8, grupo arilo, grupo heterocíclico, grupo cicloalquilcarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, grupo arilcarbonilo, grupo carbonilo heterocíclico, grupo cicloalquiloxicarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, grupo ariloxicarbonilo, grupo oxicarbonilo heterocíclico, grupo cicloalquilsulfonilo C3-C8, grupo arilsulfonilo, grupo sulfonilo heterocíclico, grupo cicloalquilaminocarbonilo com um grupo cicloalquilo C3-C8, grupo arilaminocarbonilo ou grupo aminocarbonilo heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-Cs, um grupo alquilo C1—C 8 substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-Cs substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcinilo C2-C8, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-Cs, um grupo alcoxilo Ci-Cs substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo alceniloxilo C2-C8, um grupo alciniloxilo C2-C8, um grupo alquiltio Ci-C8, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-Cs, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino Ci-Cs, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-Cs, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, uma amida de um grupo carboxilo, um grupo alquilsulfonilo Ci-C8, um grupo nitro e um grupo ciano; 26 no caso em que R7 é NR8R9, R8 e R9 podem ser combinados em conjunto para formar um anel heterocíclico contendo azoto de 5 a 6 membros; e X representa 0.
  3. 4. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmula geral (1), R1 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alquiltio Ci-C8, um grupo amino, uma amida de um grupo amino, uma amida de um grupo alquilamino Ci-C8, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, um grupo nitro ou um grupo ciano; no caso em que R1 é um grupo alquilo Ci-C8 ou um grupo alcoxilo Ci-C8, o grupo alquilo Ci-C8 ou grupo alcoxilo Ci-C8 pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-C8; p representa 1, 2 ou 3; no caso em que p é 2 ou 3, cada R1 pode ser igual ou diferente; q representa 0; R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquilo Ci-C8; R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C8 ou um grupo alcenilo C2-C8; A representa um grupo alquileno Ci-C8; R7 representa OR8 ou NR8R9; 27 R8 e R9 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo arilo, um grupo arilcarbonilo ou um grupo carbonilo heterociclico; no caso em que R8 ou R9 são um grupo arilo, um grupo arilcarbonilo ou um grupo carbonilo heterociclico, o grupo arilo, grupo arilcarbonilo ou grupo carbonilo heterociclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-Cg, um grupo alquilo Ci-C8 substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-C8 substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo, um grupo alcenilo C2-Cs, um grupo arilo, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um éster de um grupo carboxilo, um grupo nitro e um grupo ciano; e X representa 0.
  4. 5. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmula geral (1), R1 representa um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-C8, uma amida de um grupo amino ou uma amida de um grupo alquilamino Ci-C8; p representa 2 ou 3, neste caso, cada R1 pode ser igual ou diferente; q representa 0; R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquilo Ci-C8; R6 representa um grupo alquilo Ci-C8; A representa um grupo alquileno Ci-C8; R7 representa OR8 ou NR8R9; R8 representa um grupo arilo, um grupo arilcarbonilo ou um grupo carbonilo heterociclico, neste caso, o grupo arilo, 28 grupo arilcarbonilo ou grupo carbonilo heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-Cg, um grupo alquilo Cg-Cs substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-Cs substituído com, pelo menos, um grupo hidroxilo, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo arilo, um grupo alcoxilo Ci-Cs, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-Cg, um éster de um grupo carboxilo, um grupo nitro e um grupo ciano; R9 representa um átomo de hidrogénio; e X representa 0.
  5. 6. Composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que na fórmula geral (D , R1 representa um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo , um grupo alcoxilo Ci 1 0 co uma amida de um grupo amino ou uma amida de um grupo alquilamino Ci- c8. 7 . Composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que na fórmula geral (1), R4, R5 e R6 representam, cada, um grupo metilo. 8. Composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que na fórmula geral (D , R8 representa um grupo arilo, um grupo arilcarbonilo ou um grupo carbonilo heterocíclico e o grupo arilo representa um grupo fenilo, o grupo arilcarbonilo representa um grupo fenilcarbonilo e o grupo carbonilo heterocíclico representa um grupo tiofenocarbonilo. 29
  6. 9. Composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que na fórmula geral (1), A representa um grupo metileno.
  7. 10. Composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que, em R1 na fórmula geral (1), o éster de um grupo hidroxilo representa -OCO-Ral, em que o Ral representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo C2-Cg que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilo C2-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcoxilo Ci-Cs que pode ter, pelo menos, substituinte, um grupo alceniloxilo C2-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alciniloxilo C2-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ariloxilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo oxilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-Cs que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilamino C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilamino que pode ter, pelo menos, um substituinte ou um grupo amino heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, em que os substituintes do grupo alquilo Ci-C8, o grupo alcenilo C2-C8, o grupo alcinilo C2-C8, o grupo cicloalquilo C3-C8, o grupo arilo, o grupo heterocíclico, o grupo alcoxilo Ci-C8, o grupo alceniloxilo C2-C8, o grupo alciniloxilo C2-C8, o grupo cicloalquiloxilo C3-C8, o grupo 30 ariloxilo, o grupo oxilo heterocíclico, o grupo alquilamino Ci-C8, o grupo cicloalquilamino C3-C8, o grupo arilamino ou o grupo amino heterocíclico são como definidos na reivindicação 1.
  8. 11. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 10, em que, em R1 na fórmula geral (1), o éster de um grupo hidroxilo representa -OCO-Ral, em que o Ral representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo cicloalquilo C3-Cs, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alceniloxilo C2-C8, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C8, um grupo cicloalquilamino C3-C8, um grupo arilamino ou um grupo amino heterocíclico; no caso em que Ral é um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alceniloxilo 02-08 ou um grupo alquilamino Ci-C8, o grupo alquilo Ci-C8, grupo alcenilo C2-C8, grupo alcoxilo Ci-C8, grupo alceniloxilo C2-C8 ou grupo alquilamino Ci-C8 pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C8, um grupo carboxilo e de um éster de um grupo carboxilo; e no caso em que Ral é um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo cicloalquilamino C3-C8, um grupo arilamino ou um grupo amino heterocíclico, o grupo cicloalquilo C3-C8, grupo arilo, grupo heterocíclico, grupo cicloalquiloxilo C3-C8, grupo ariloxilo, grupo oxilo 31 heterocíclico, grupo cicloalquilamino C3-C8, grupo arilamino ou grupo amino heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alquilo Ci-C8 substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo mercapto, um grupo alquiltio Ci-C8, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, um grupo nitro e um grupo ciano.
  9. 12. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 10, em que, em R1 na fórmula geral (1), o éster de um grupo hidroxilo representa -OCO-Ral, em que o Ral representa um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo ariloxilo, um grupo alquilamino Ci-C8, um grupo cicloalquilamino C3-C8, um grupo arilamino ou um grupo amino heterocíclico; no caso em que Ral é um grupo alquilo Ci-C8, o grupo alquilo Ci-C8 pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um grupo arilo e um grupo alquilamino Ci-C8; no caso em que Ral é um grupo arilo, o grupo arilo pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-Cs, um grupo alquilo Ci-C8 substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alquiltio Ci-C8, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um éster um grupo carboxilo e um grupo nitro; 32 no caso em que Ral é um grupo heterocíclico, o grupo heterocí clico pode ter como subst ituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-Cg, um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-C8; no caso em que Ral é um grupo alquilamino Ci-C8, o grupo alquilamino Ci-Cg pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um grupo arilo, um grupo heterocíclico e um éster de um grupo carboxilo; e no caso em que Ral é um grupo arilamino, o grupo arilamino pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-Cg e um grupo alcoxilo Ci-Cg.
  10. 13. Composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que, em R1 na fórmula geral (1), a amida de um grupo amino representa -NHCO-Rbl, em que o Rbl representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo C8-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcoxilo Ci-C8 que pode ter, pelo menos, substituinte, um grupo alceniloxilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alciniloxilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ariloxilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo oxilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um 33 grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilamino C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilamino que pode ter, pelo menos, um substituinte ou um grupo amino heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, em que os substituintes do grupo alquilo Ci-C8, o grupo alcenilo C2-C8, o grupo alcinilo C2-C8, o grupo cicloalquilo C3-C8, o grupo arilo, o grupo heterocíclico, o grupo alcoxilo Ci-C8, o grupo alceniloxilo C2-C8, o grupo alciniloxilo C2-C8, o grupo cicloalquiloxilo C3-C8, o grupo ariloxilo, o grupo oxilo heterocíclico, o grupo alquilamino Ci-C8, o grupo cicloalquilamino C3-C8, o grupo arilamino ou o grupo amino heterocíclico são como definidos na reivindicação 1.
  11. 14. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 13, em que, em R1 na fórmula geral (1), a amida de um grupo amino representa -NHCO-Rbl, em que o Rbl representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alceniloxilo C2-C8, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C8, um grupo cicloalquilamino C3-C8, um grupo arilamino ou um grupo amino heterocíclico; no caso em que Rbl é um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alceniloxilo C2-C8 ou um grupo alquilamino Ci-C8, o grupo alquilo Ci-C8, grupo alcenilo C2-C8, grupo alcoxilo Ci-C8, grupo alceniloxilo C2-C8 ou grupo alquilamino Ci-C8 pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo arilo, um 34 grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C8, um grupo carboxilo e um éster de um grupo carboxilo; e no caso em que Rbl é um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo cicloalquilamino C3-C8, um grupo arilamino ou um grupo amino heterocíclico, o grupo cicloalquilo C3-Cg, grupo arilo, grupo heterocíclico, grupo cicloalquiloxilo C3-Cg, grupo ariloxilo, grupo oxilo heterocíclico, grupo cicloalquilamino C3-C8, grupo arilamino ou grupo amino heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alquilo Ci-C8 substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo mercapto, um grupo alquiltio Ci-C8, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, um grupo nitro e um grupo ciano.
  12. 15. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 13, em que, em R1 na fórmula geral (1), a amida de um grupo amino representa -NHCO-Rbl, em que o Rbl representa um grupo alquilo Ci-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo ariloxilo, um grupo alquilamino Ci-C8 ou um grupo arilamino; no caso em que Rbl é um grupo alquilo Ci-C8, o grupo alquilo Ci-C8 pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupo amino; no caso em que Rbl é um grupo arilo, o grupo arilo pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos 35 seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alguilo Ci-C8, um grupo alquilo Ci-C8 substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alquiltio Ci-C8, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um éster um grupo carboxilo e um grupo nitro; no caso em que Rbl é um grupo heterocíclico, o grupo heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Ci-C8; e no caso em que Rbl é um grupo alquilamino Ci-C8, o grupo alquilamino Ci-C8 pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos arilo.
  13. 16. Composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que, em R1 na fórmula geral (1), a amida de um grupo alquilamino Ci-C8 representa -NRclCO-Rc2, em que o Rcl representa um grupo alquilo Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte e o Rc2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcenilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcinilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilo C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alcoxilo Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alceniloxilo C2-Cg que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo alciniloxilo C2-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8 que 36 pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo ariloxilo que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo oxilo heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo cicloalquilamino C3-C8 que pode ter, pelo menos, um substituinte, um grupo arilamino que pode ter, pelo menos, um substituinte ou um grupo amino heterocíclico que pode ter, pelo menos, um substituinte, em que os subst ituintes do grupo alquilo Ci-C8, o grupo alcenilo C2-C8, o grupo alcinilo C2-C8, o grupo cicloalquilo C3-C8, o grupo arilo, o grupo heterocíclico, o grupo alcoxilo Ci-C8, o grupo alceniloxilo C2-C8, o grupo alciniloxilo C2-C8, o grupo cicloalquiloxilo C3-C8, o grupo ariloxilo, o grupo oxilo heterocíclico, o grupo alquilamino Ci-C8, o grupo cicloalquilamino C3-C8, o grupo arilamino ou o grupo amino heterocíclico são como definidos na reivindicação 1.
  14. 17. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 16, em que, em R1 na fórmula geral (1), a amida de um grupo alquilamino Ci-C8 representa -NRclCO-Rc2, em que o Rcl representa um grupo alquilo Ci-C8 e o Rc2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alceniloxilo C2-C8, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C8, um grupo cicloalquilamino C3-C8, um grupo arilamino ou um grupo amino heterocíclico; no caso em que Rc2 é um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alcenilo C2-C8, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo alceniloxilo C2-C8 ou um grupo alquilamino Ci-C8, o grupo 37 alquilo Ci-C8, grupo alcenilo 02-08, grupo alcoxilo Ci-C8, grupo alceniloxilo C2-C8 ou grupo alquilamino Ci-C8 pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo alquilamino Ci-C8, um grupo carboxilo e um éster de um grupo carboxilo; e no caso em que Rc2 é um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo arilo, um grupo heterocíclico, um grupo cicloalquiloxilo C3-C8, um grupo ariloxilo, um grupo oxilo heterocíclico, um grupo cicloalquilamino C3-Cg, um grupo arilamino ou um grupo amino heterocíclico, o grupo cicloalquilo C3-C8, grupo arilo, grupo heterocíclico, grupo cicloalquiloxilo C3-Cs, grupo ariloxilo, grupo oxilo heterocíclico, grupo cicloalquilamino C3-C8, grupo arilamino ou grupo amino heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-C8, um grupo alquilo Ci-C8 substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-C8, um grupo mercapto, um grupo alquiltio Ci-C8, um grupo formilo, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Ci-C8, um grupo carboxilo, um éster de um grupo carboxilo, um grupo nitro e um grupo ciano.
  15. 18. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 16, em que, em R1 na fórmula geral (1), a amida de um grupo alquilamino Ci~C8 representa -NRclCO-Rc2, em que o Rcl representa um grupo alquilo Ci-C8 e o Rc2 representa um grupo alquilo Ci-Cg, um grupo arilo ou um grupo heterocíclico; 38 no caso em que Rc2 é um grupo alquilo Ci-Cg, o grupo alquilo Ci-Cs pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupo amino; no caso em que Rc2 é um grupo arilo, o grupo arilo pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-Cg, um grupo alquilo Ci-Cg substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um éster de um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Cq-Cs, um grupo alquiltio Cq-Cs, um grupo alquilcarbonilo com um grupo alquilo Cq-Cs, um éster um grupo carboxilo e um grupo nitro; no caso em que Rc2 é um grupo heterocíclico, o grupo heterocíclico pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Cq-Cs, um grupo hidroxilo e um grupo alcoxilo Cq-Cg; e no caso em que Rc2 é um grupo alquilamino Cq-Cs, o grupo alquilamino Cq-Cg pode ter como substituintes um ou uma pluralidade de grupos arilo.
  16. 19. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal seleccionado de 7-[2-Metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil]-8-(4-metoxibenzoil-oximetil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(4-metilbenzoiloximetil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarbonil-oximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Bromotiofen-2-ilcarboniloximetil)-7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 39 7-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(2-metil-5-nitrofenoximetil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (5-Cloro-2-metoxifenil)-8-[2-(2-hidroxietil)fenoximetil]- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Cloro-2-metilfenoximetil)-7-(4-fluoro-2-metoxifenil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (2-AIilfenoximetil)-7-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(2-metoxi-5-metilfenilamino-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-(5-Cloro-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenilamino-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-(5-Cloro-2-metoxifenil)-8-(2-isopropilfenilaminometil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(2-metoxifenilaminometil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- Benzoiloximetil-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil 3.4- di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-8-fenoximetil-1,3,3-trimetil-3,4 di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-8-fenilaminometil-1,3,3-trimetil 3.4- di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, l-Etil-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-8-(4-metilbenzoiloxi-metil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 1-(Propen-3-il)-7-(5-fluoro-2-metoxifenil)-8-(4-metil-benzoiloximetil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-[2-Metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil]-8-(4-metoxibenzoil-oximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 40 7- [2-Metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil]-8-(2-metoxi-5-nitro fenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (3-Fluorobenzoiloximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi) fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (2-Clorofenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metiltiofenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (5-Cloro-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-5-trifluoro-metilfenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona 7- (6-Fluoro-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-5-nitrofenil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (5-Benzoiloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil) -1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (2-Metoxifenilaminometil)-7-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Amino-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(5-hidroximetil-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4-hidroxi-2-metoxifenil) 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 41 7- (4-Hidroxi-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarbonil-oximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-metil-benzoiloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- [4-(2-Clorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-meti1-fenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[4-(furan-3-ilcarbonil-oxi)-2-metoxifenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(piridin-4-ilcarbonilamino)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- [4-(2-Clorobenzoilamino)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(4-metoxi-benzoiloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (4-Acriloiloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil ) -1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-metoxi-carboniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-fenoxi-carboniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-fenoxi-carbonilaminofenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 42 7- [4-(2-Fluorobenzoiloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-metiltiofen-2 ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3-metoxi-carbonilbenzoiloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-metil-piridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- [4-(2-Acetoxibenzoiloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin 2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-metil-tiobenzoiloxi)fenil]-l,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(6- metilpiridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di- hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(oxazol-4-ilcarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- [4-(3-Acetilbenzoiloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin 2-ona, 7 - [ 4-(3-Clorotiofen-2-ilcarboniloxi)-2-metoxifenil ] - 8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-metoxi-piridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 43 7-[2-Metoxi-4-(2-metiltiobenzoiloxi)fenil]-8-(5-metiltiofen 2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- [4-(N-Acetil-N-metilamino)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin 2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(piridin-3-ilaminocarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- (2-Metoxi-4-fenilaminocarboniloxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(morfolin-4-ilcarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Dimetilaminocarboniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin 2-ona, 7-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxifenilaminometil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Butiriloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxifenilaminometil)- 1.3.3- trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- [2-Metoxi-4-(2-metilpiridin-3-ilcarboniloxi)fenil]-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (2-Metoxifenilaminometil)-7-[2-metoxi-4-(tiazol-4-ilcarboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8-[N-(5-Fluoro-2-metilfenil)-N-(9-fluorofenilmetoxi-carbonil)aminometil]-7-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 44 7- [2-Metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil]-8-(2-metoxi-5-nitro-fenoximetil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metilfenil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Benzoiloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoxi-metil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Benzoiloxi-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-il-carboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-[4-(Furan-2-ilcarboniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-metil-tiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-[2-Metoxi-4-(2-metoxibenzoiloxi)fenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-[2-Metoxi-4-(3-metoxicarbonilbenzoiloxi)fenil]-8-(5-metil-tiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-[2-Metoxi-4-(3-metilfuran-2-ilcarboniloxi)fenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7- [4-(3-Benzilureido)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metil-fenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8- (5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3-fenil-ureido)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 8-(2-Metoxifenilaminometil)-7-[2-metoxi-4-(piridin-3-il-carboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 7-[2-Metoxi-4-(2-metoxibenzoiloxi)fenil]-8-(2-metoxifenil-aminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona, 45 8-(2-Metoxifenilaminometil)-7-[2-metoxi-4-(tiofen-3-il-carboniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona e 7-[2-Metoxi-4-(2-metilbenzoiloxi)fenil]-8-(2-metoxifenilaminometil ) -1,3,3-trimetil-3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona.
  17. 20. Composição farmacêutica compreendendo o composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
  18. 21. Composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 para utilização na prevenção ou tratamento de uma doença relacionada com o receptor de glucocorticóides num doente, em que a doença relacionada com o receptor de glucocorticóides é um distúrbio metabólico, uma doença inflamatória, uma doença auto-imune, uma doença alérgica, uma doença do sistema nervoso central, uma doença cardiovascular, uma doença relacionada com a homeostasia ou glaucoma. Lisboa, 8 de Novembro de 2012 46
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