PT2017276E - Compostos de fenilcarboxamida úteis para o tratamento da dor - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS DE FENILCARBOXAMIDA ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DA DOR 1. Domínio da Invenção A presente invenção tem por objecto compostos de fenileno, composições que compreendem uma quantidade efectiva de um composto de fenileno e a utilização de compostos de fenileno para o tratamento ou a prevenção de estados clínicos, tais como dor, num animal que dele necessite. 2. Antecedentes da Invenção A dor é o sintoma mais comum pelo qual os pacientes procuram conselho e tratamento médico. A dor pode ser aguda ou crónica. Embora a dor aguda seja normalmente auto-limitada, a dor crónica persiste durante 3 meses ou mais tempo e pode levar a alterações significativas na personalidade do paciente, no seu estilo de vida, na sua capacidade funcional e, de um modo geral, na sua qualidade de vida (K.M. Foley, Pain in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett e F. Plum eds., 20a ed. 1996)).
Além disso, a dor crónica pode ser classificada quer como nociceptiva quer como neuropática. A dor nociceptiva in-clui a dor induzida por traumas nos tecidos e a dor inflama-tória, tal como a que está associada à artrite. A dor neuro-pática é causada por traumas do sistema nervosos central ou periférico e mantém-se por um aberrante processo somato-sensorial. Há um grande corpo de evidências que relatam a actividade de ambos os mGluRs do grupo 1 (mGluRl 1 e mGluR5) (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15: 29-58 (2001)) e receptores vanilóides (RVl) (V. Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12: 372-379 (2002)) em relação com o processo da dor. A inibição de mGluRl ou de mGluR5 reduz a dor, como se demonstrou pelo tratamento in vivo com anticorpos selectivos, quer para mGluRl, quer para mGluRS, em que a dor neuropática em ratos foi atenuada (M.E. Fundytus et al., NeuroReport 9: 731-735 (1998)). Também já foi demonstrado que a diminuição dos oligonucleótidos anti-paralelos de mGluRl aliviam tanto a dor neuropática como a dor inflamatória (M.E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132: 354-367 (2001); M.E. Fundytus et al., Pharmacology, Biochemistry & Behavior 73: 401-410 (2002)). Foram já descritas pequenas moléculas antagonistas de mGluR5 que atenuam a dor em modelos de ani-mais in vivo, por exemplo, K. Walker et al., Neuropharmacology 40: 1-9 (2000) e A. Dogrul et al., Neuroscience Letters 292: 115-118 (2000)). A dor nociceptiva tem sido normalmente tratada pela administração de analgésicos não opióides, tais como ácido acetilsalicilico, trisalicilato de colina e magnésio, aceta-minofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal e naproxeno; ou analgésicos opióides, incluindo morfina, hidromorfona, meta-dona, levorfanol, fentanilo, oxicodona e oximorfona. Id. Para além dos tratamentos listados antes, a dor neuropática, que pode ser dificil de tratar, tem vindo a ser tratada com anti-epilépticos (por exemplo, gabapentina, carbamazepina, ácido valpróico, topiramato, fenitoina), antagonistas de NMDA (por exemplo, cetamina, dextrometorfano), lidocaina tópica (para neuralgia pós-herpética) e anti-depressivos triciclicos (por exemplo, fluoxetina, sertralina e amitriptilina). 2 A dor tem sido tradicionalmente tratada pela administração de analgésicos não opióides, tais como, ácido acetil-salicilico, trisalicilato de colina e magnésio, acetamino-feno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal e naproxeno; ou analgésicos opióides, incluindo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona e oximorfona. Id. A incontinência urinária ("IU") é uma vontade incontro-lável de urinar, geralmente causada pela instabilidade do músculo detrusor da bexiga. A IU afecta pessoas de todas as idades e de todos os níveis de saúde física, tanto nas unidades de cuidados de saúde como na comunidade em geral. A contracção fisiológica da bexiga resulta, em grande parte, da estimulação induzida por acetilcolina dos sítios dos recepto-res muscarínicos pós-ganglionares do músculo liso da bexiga. Os tratamentos da IU incluem a administração de fármacos que têm propriedades relaxantes da bexiga, que ajudam a controlar a sobre-actividade do músculo detrusor da bexiga. Por exem-plo, anti-colinérgicos, tais como brometo de propantelina e glicopirrolato e combinações de relaxantes do músculo liso, tal como uma combinação de oxibutinina e diciclomina racémicas ou um anti-colinérgico, têm sido utilizados para tratar a IU (ver, por exemplo, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22: 557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128: 396-398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38: 1195-1204 (1983)). Contudo, estes fármacos não são eficazes em todos os doentes que têm contracções desinibidas da bexiga. A administração de medicamentos anti-colinérgicos representa o primeiro estádio deste tipo de tratamento. 3
Nenhum dos tratamentos existentes com fármacos comerci-ais para a IU tem conseguido um sucesso completo em nenhuma das classes de pacientes com IU e também nenhum dos tratamentos ocorreu sem efeitos colaterais adversos significativos. Por exemplo, sonolência, boca seca, obstipação, visão nublada, dores de cabeça, taquicárdia e arritmia cardíaca, que estão relacionados com a actividade anti-colinérgica dos fármacos anti-IU tradicionais, podem ocorrer frequentemente e afectam adversamente a tolerância do doente. Apesar da prevalência ainda de efeitos anti-colinérgicos indesejados em muitos doentes, os fármacos anti-colinérgicos são frequentemente prescritos para pacientes que têm IU. The Merck Manual of Medicai Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).
Cerca de 1 em cada 10 pessoas desenvolve uma úlcera. As úlceras desenvolvem-se em resultado de um desequilíbrio entre os factores que segregam ácidos, também conhecidos como "factores agressivos", tais como ácido do estômago, pepsina e infecção por Helicobacter pylori e factores protectores das mucosas locais, tais como, secreção de bicarbonato, muco e prostaglandinas. O tratamento das úlceras envolve normalmente a redução ou a inibição de factores agressivos. Por exemplo, pode-se utilizar anti-ácidos, tais como, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio, para neutralizar os ácidos do estômago. Contudo, os anti-ácidos, podem causar alcalose, levando a náusea, dor de cabeça e fraqueza. Os anti-ácidos podem também interferir com a absorção de outros fármacos na corrente sanguínea e causarem diarreia. 4
Os antagonistas de H2, tais como, cimetidina, rani-tidina, famotidina e nizatidina, são também utilizados para tratar úlceras. Os antagonistas de H2 promovem a cura das úlceras por meio da redução do ácido gástrico e provocando a secreção de uma enzima digestiva por meio de histamina e outros antagonistas de H2 no estômago e no duodeno. Contudo, os antagonistas de H2 podem causar o aumento do peito e impotência nos homens, alterações mentais (especialmente nas pessoas mais velhas), dor de cabeça, enjoos, náuseas, mial-gias, diarreias, vermelhidão e febre.
Os inibidores de H+,K+-ATPase, tais como, o omeprazole e o lansoprazole, são utilizados para tratar as úlceras. Os inibidores de H+,K+-ATPase inibem a produção de enzimas uti-lizadas pelo estômago para segregar ácidos. Os efeitos colaterais associados com os inibidores de H+,K+-ATPase incluem náusea, diarreia, cólicas abdominais, dores de cabeça, vertigens, sonolência, vermelhidão da pele e aumentos tran-sitórios das actividades das aminotransferases no plasma. 0 sucraflato também é utilizado para tratar úlceras. O sucraflato adere a células epiteliais e crê-se que forma uma camada protectora na base da úlcera de forma a promover a sua cura. Contudo, o sucraflato pode causar obstipação, boca seca e interfere com a absorção de outros fármacos.
Utilizam-se antibióticos quando a causa subjacente à úlcera é a Helicobacter pylori. Muitas vezes a terapia com antibióticos está acoplada com a administração de compostos de bismuto, tais como, sub-salicilato de bismuto e citrato coloidal de bismuto. Crê-se que os compostos de bismuto aumentam a secreção da mucosa e de HCCV, inibem a actividade da pepsina e actuam como um elemento anti- 5 bacteriano contra H. pylori. A ingestão dos compostos de bismuto, contudo, pode levar a concentrações elevadas de Bi+3 no plasma e podem interferir com a absorção de outros fármacos.
Os análogos da prostaglandina, tal como misoprostal, inibem a secreção de ácidos e estimulam a secreção de mucosa e também se utiliza o bicarbonato para tratar úlceras, especialmente, úlceras em doentes que necessitam de fármacos anti-inflamatórios não esteroidais. Contudo, as doses eficazes orais de análogos de prostaglandina podem causar diarreia e cólicas abdominais. Além disso, alguns análogos de prostaglandina são abortivos. A carbenoxolona, um corticóide inorgânico, pode também ser utilizada para tratar úlceras. A carbenoxolona parece, contudo, alterar a composição e a quantidade de muco, aumentando assim a barreira da mucosa. A carbenoxolona, contudo, pode originar Na+ e retenção de fluidos, hipertensão, hipocalémia e uma má tolerância à glicose.
Os antagonistas colinérgicos muscarínicos, tais como, pirenzapina e telenzapina, podem também ser utilizados para reduzir a secreção de ácidos e tratar as úlceras. Os efeitos colaterais dos antagonistas colinérgicos muscarínicos, incluem boca seca, visão enublada e obstipação. The Merck Manual of Medicai Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) e Goodman e Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman e L. Limbird eds., 9a ed. 1996). A doença do intestino inflamado ("DII", IBD na termino-logia inglesa) é um distúrbio crónico em que o intestino fica inflamado, causando muitas vezes cólicas 6 abdominais recorren-tes e diarreia. Os dois tipos de DII são a doença de Crohn e a colite ulcerosa. A doença de Crohn, que inclui enterite regional, ileite granulomatosa e ileocolite, é uma doença inflamatória crónica da parede do intestino. A doença de Crohn ocorre da mesma maneira em ambos os géneros e é mais comum em judeus com antepassados na Europa de Leste. A maior parte dos casos da doença de Crohn começa antes dos 30 anos e a maioria começa entre as idades de 14 e 24 anos. A doença normalmente afecta toda a espessura da parede do intestino. Geralmente a doença afecta a porção inferior do intestino delgado (ílio) e o intestino grosso, mas pode ocorrer em qualquer parte do tracto digestivo.
Os sintomas precoces da doença de Crohn são diarreia crónica, dor de cólicas abdominais, febre, perda de apetite e perda de peso. As complicações associadas com a doença de Crohn incluem o desenvolvimento de obstruções intestinais, canais de ligação anormais (fistulas) e abcessos. O risco de cancro do intestino grosso fica aumentado nas pessoas que têm doença de Crohn. Muitas vezes a doença de Crohn está associada com outros distúrbios, tais como, pedras no rim, absorção desadequada de nutrientes, amilóidose, artrite, episclerite, estomatite aftosa, eritema nodoso, pioderma gangrenosa, espondilite anquilosante, sacroilite, uveite e colangite esclerosante primária. Não há cura conhecida para a doença de Crohn.
As cólicas e a diarreia, efeitos colaterais associados à doença de Crohn, podem ser aliviadas por meio de fármacos anti-colinérgicos, como difenoxilato, loperamida, tintura de ópio desodorizada ou codeína. Geralmente, o fármaco é tomado oralmente antes de uma refeição. 7
Muitas vezes administram-se antibióticos de largo espectro para tratar os sintomas da doença de Crohn. 0 antibiótico metronidazole é muitas vezes administrado quando a doença afecta o intestino grosso ou causa abcessos e fistulas à volta do ânus. A utilização de metronidazole a longo prazo, contudo, pode danificar os nervos, resultando em sensações de picadas de agulha nos braços e nas pernas. A sulfasalazina e outros fármacos relacionados quimicamente com ela podem suprimir as inflamações médias, especialmente, no intestino grosso. Estes fármacos, contudo, são menos eficazes em intensificações súbitas e severas. Os corticosteróides, tais como, prednisona, reduzem a febre e a diarreia e aliviam a dor abdominal e a tensão. A terapia com corticosteróides, a longo prazo, contudo, resulta invariavelmente em sérios efeitos colaterais, tais como, niveis elevados de açúcar no sangue, risco aumentado de infecção, osteoporose, retenção de água e fragilidade da pele. Fármacos, tais como, azatioprina e mercaptourina podem comprometer o sistema imunitário e são muitas vezes eficazes para a doença de Crohn em doentes que não respondem a outros fármacos. Contudo, estes fármacos normalmente necessitam de 3 a 6 meses antes de produzirem benefícios e podem causar sérios efeitos colaterais, tais como, alergia, pancreatite e uma baixa contagem dos glóbulos brancos do sangue.
Quando a doença de Crohn provoca uma obstrução do intestino ou quando os abcessos ou as fístulas não se curam, pode ser necessária uma cirurgia para eliminar secções do intestino que estão doentes. Contudo, a cirurgia não cura a doença e a inflamação tende a ser recorrente quando se faz a ligação do intestino. Em praticamente metade dos casos é necessária uma segunda operação. The 8
Merck Manual of Medicai Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997) . A colite ulcerosa é uma doença crónica em que o intestino grosso fica inflamado e ulcerado, levando a episó-dios de diarreia com sangue, cólicas abdominais e febre. A colite ulcerosa normalmente começa entre os 15 e os 30 anos, contudo, um pequeno grupo de pessoas tem o seu primeiro ataque entre os 50 e os 70 anos. Ao contrário da doença de Crohn, a colite ulcerosa nunca afecta o intestino delgado e não afecta toda a espessura do intestino. A doença normalmente começa no recto e no cólon sigmóide e, eventualmente, difunde-se parcialmente ou completamente através do intestino grosso. A causa da colite ulcerosa é desconhecida. O tratamento da colite ulcerosa é feito e dirigido para controlar a inflamação, reduzindo os sintomas e substituindo os fluidos e os nutrientes perdidos. O síndroma do intestino irritável ("SII") é um distúrbio da motilidade de todo o trato gastrointestinal, que causa dores abdominais, obstipação e/ou diarreia. O SII afecta três vezes mais as mulheres do que homens.
Há dois tipos principais de SII. O primeiro tipo, do tipo cólon espástico, é normalmente provocado pela alimentação e normalmente produz uma obstipação periódica e diarreia com dor. Muitas vezes aparece muco nas fezes. A dor pode aparecer em períodos de actividade de dor contínua e persistente ou cólicas, usualmente na parte inferior do abdómen. A pessoa que sofre de SII do tipo de cólon espástico pode também experimentar inchaços, gases, náuseas, dores de cabeça, fadiga, depressão, ansiedade e dificuldade de concentração. O segundo tipo de SII normalmente produz diarreia ou obstipação sem dor. A 9 diarreia pode começar repentinamente e com uma extrema urgência. Muitas vezes a diarreia ocorre logo após uma refeição e pode algumas vezes ocorrer imediatamente após o despertar. 0 tratamento do SII normalmente envolve a modificação da dieta do doente com SII. Muitas vezes recomenda-se que um doente com SII evite feijões, couves, sorbitol e frutose. Uma dieta com muitas fibras e pouca gordura pode também ajudar alguns doentes com SII. A actividade fisica regular pode também ajudar a conservar o funcionamento apropriado do trato gastrointestinal. Fármacos, tais como, propantelina que retardam a função do trato gastrointestinal geralmente não são eficazes para o tratamento do SII. Os fármacos anti-diarreicos, tais como, difenoxilato e loperamida, ajudam no caso da diarreia. The Merck Manual of Medicai Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997) .
Alguns agentes farmacêuticos têm sido administrados para tratar as dependências. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.556.838 para Mayer et al., descreve a utilização de agentes não tóxicos de bloqueio de NMDA (ácido n-metil-D-aspártico) co-administrados com uma substância aditiva, para prevenir o desenvolvimento da tolerância ou sintomas de privação. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.574.052 para Rose et al., descreve a co-administração de uma substância aditiva com um antagonista para bloquear parcialmente os efeitos farmacológicos da substância aditiva. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.075.341 para Mendelson et al., descreve a utilização de uma mistura de agonista/ antagonista de opiato para tratar a dependência de cocaína e de opiatos. A patente de invenção norte-americana U.S. 10 Ν°. 5.232.934 para Downs descreve a administração de 3-fenoxipiridina para tratar a dependência. As patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. 5.039.680 e 5.198.459 para Imperato et al., descrevem a utilização de um antagonista de serotonina para tratar a dependência de químicos. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.556.837 para Nestler et. al., descreve a infusão de FNDC (factor neurotrófico derivado do cérebro, BDNF na terminologia inglesa) ou factores de crescimento de NT-4 (factor neurotrófico que assinala predominante através do receptor de tirosina-cinase) para inibir ou reverter as alterações de adaptação neurológica, que estão relacionadas com alterações comportamentais em indivíduos dependentes. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.762.925 para Sagan descreve a implantação de células adrenais de medula encapsuladas no sistema nervoso central de um animal, para inibir o desenvolvimento da intolerância de opióides. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.204.284 para Beer et al., descreve (±)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano racémico para ser utilizado na prevenção ou um alivio de um síndroma de privação resultante da dependência de fármacos e para o tratamento de dependências químicas.
Sem tratamento, a doença de Parkinson progride até a um estado acinético rígido em que os doentes são incapazes de tomar conta deles próprios. A morte resulta frequentemente de complicações da imobilidade, incluindo a pneumonia de aspiração ou a embolia pulmonar. Os fármacos normalmente utilizados para o tratamento da doença de Parkinson incluem carbidopa/levodopa, pergolide, bromo-criptina, selegilina, amantadina e cloridrato de tri-hexifenidilo. Contudo, há ainda necessidade de fármacos 11 úteis para o tratamento da doença de Parkinson e que tenham um perfil terapêutico melhorado. A ansiedade é um medo, uma apreensão ou um tumor que haja algum perigo eminente muitas vezes acompanhado por falta de descanso, tensão, taquicárdia e dispneia. Normalmente, as benzodiazepinas são os agentes anti-ansiedade mais vulgarmente utilizados para distúrbios generalizados de ansiedade. Contudo, as benzodiazepinas correm o risco de produzir efeitos maléficos do conhecimento e das funções das compe-tências motoras, particularmente, em pessoas mais velhas, o que pode resultar em confusão, delírio e quedas com fracturas. Os sedativos são também normalmente prescritos para o tratamento da ansiedade. As azapironas, tal como a buspirona, são também utilizadas para tratar ansiedade moderada. Contudo, as azapironas são menos úteis para o tratamento de ansiedade severa acompanhada por ataques de pânico. A epilepsia é um distúrbio caracterizado pela tendência para ter ataques recorrentes. Exemplos de fármacos para o tratamento de um ataque e de epilepsia incluem carbamazepina, etossuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, feni-toína, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodia-zepinas, γ-vinil-GABA, acetazolamida e felbamato. Contudo, os fármacos anti-ataques podem ter efeitos colaterais, tais como, sonolência; hiperactividade, alucinações; incapacidade para a concentração; toxicidade do sistema nervoso central e periférico, tal como, nistagmos, ataxia, diplopia e vertigem; hiperplasia das gengivas; distúrbios gastrointestinais, tais como, náusea, vómito, dor epigástrica e anorexia; efeitos endócrinos, tais como, inibição da 12 hormona anti-diurética, hiperglicémia, glicosúria, osteo-malácia; e hipersensibi-lidade, tal como, vermelhidão do tipo de escarlatina, ver-melhidão do tipo de morbilidade, síndroma de Stevens-Johnson, lúpus eritematoso sistémico e necrose hepática; e reacções hematológicas, tais como, aplasia dos glóbulos vermelhos, agranulocitose, trombo-citopénia, anemia aplásica e anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medicai Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997) .
Os sintomas dos acidentes vasculares ou ataques cardíacos variam consoante a parte do cérebro que foi afectada. Os sintomas incluem a perda de sensações anormais numa perna ou num braço de um dos lados do corpo, fraqueza ou paralisia de um braço ou de uma perda de um dos lados do corpo, perda parcial do visão ou do ouvido, visão dupla, enjoo, discurso baralhado, dificuldade no pensamento da palavra apropriada ou de pronunciá-la, incapacidade para reconhecer partes do corpo, movimentos anormais, perda do controlo da bexiga, desequilíbrio e quedas e desmaio. Os sintomas podem ser permanentes e podem estar associados com coma ou letargia. Exemplos de fármacos para o tratamento de derrames incluem anti-coagulantes, tais como, heparina, fármacos que destroem coágulos, tais como, estreptocinase ou activadores do plasminogénio do tecido e fármacos que reduzem inchaços, tais como, manitol ou corticosteróides. The Merck Manual of Medicai Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997). O prurido é uma sensação desagradável que dá vontade de coçar. Convencionalmente, o prurido é tratado por meio de fototerapia com raios ultra-violeta B ou PUVA ou com agentes terapêuticos, tais como, naltrexona, nalmefeno, danazol, tricíclicos e anti-depressivos. 13
Os antagonistas selectivos do receptor 5 do glutamato metabotrópico ("mGluRS") têm mostrado exercer uma actividade analgésica em modelos de animais in vivo (K. Walker et al., Neuropharmacology 40: 1-9 (2000) e A. Dogrul et al., Neuroscience Letters, 292 (2): 115-118 (2000)).
Os antagonistas selectivos do receptor mGluR5 têm também mostrado que exercem uma actividade ansiolitica e anti-depressiva em modelos de animais in vivo (E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132 (7): 1423-1430 (2001) e P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22 (7): 331-37 (2001)).
Os antagonistas selectivos do receptor mGluR5 também têm mostrado que exercem uma actividade anti-Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41 (4):413-20 (2001) e P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22 (7):331-37 (2001)).
Os antagonistas selectivos do receptor mGluR5 também têm mostrado que exercem uma actividade anti-dependência in vivo (C. Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4 (9): 873— 74 (2001)). A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.495.550 para McNaughton-Smith et al., descreve benzanilidas substituídas por piridina, úteis como agentes de abertura dos canais de iões de potássio. A publicação da patente de invenção internacional WO 94/05153 descreve compostos de benzeno substituídos, úteis como herbicidas. 14 A publicação da patente de invenção internacional WO 04/058762 descreve compostos bicíclicos, com 9 átomos no núcleo, substituídos, úteis como inibidores de MK-2. O pedido de patente de invenção do Reino Unido N°. GB 2 276 162 descreve compostos de anilina e benzanilida, úteis para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, distúrbios endócrinos e disfunção sexual. O pedido de patente de invenção Reino Unido N°. GB 2 276 163 descreve compostos de piridina, úteis para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, distúrbios endócrinos e disfunção sexual. O pedido de patente de invenção europeia N°. EP 533267 descreve compostos de benzanilida, úteis como antagonistas de 5-HTID. A publicação do pedido de patente de invenção norte-americana U.S. N°. 2003/0153596 para Young Ger Suh descreve derivados de tioureia úteis como reguladores dos receptores de vanilóide. Há uma necessidade na técnica de compostos que sejam úteis para o tratamento ou a prevenção da dor, a IU, as úlceras, a DII, IBS, distúrbios de dependência, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidentes vasculares, ataques, condições pruríticas, psicose, distúrbios cognitivos, défices de memória, restrição de funções cerebrais, coreia de Huntington, ALS, demência, retino-patia, espasmos musculares, enxaqueca, vómitos, discinésia ou depressão num animal. 15 A citação de qualquer uma das referências na secção 2 do presente pedido de patente de invenção não foi feita no pressuposto de que essa referência constitui técnica anterior ao presente pedido de patente de invenção. 3. Sumário da Invenção A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula (I):
Ar,
Ar2 (0 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que
Ari representa
Ar2 representa 16
X representa 0 ou S;
Ri representa -halogéneo, -CH3, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2 ou -CH2(halogéneo); cada R2 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo-(C1-C10), -alcenilo-(C2-Cio) , alcinilo-(C2-Cio), -cicloalquilo- (C3-C10), bicicloalquilo-(C8-Ci4) , -tricicloalquilo- (Ce-C14) , -cicloalcenilo-(C5-C10), -bicicloalcenilo-(C8-Ci4), - triciloalcenilo(C8-Ci4), -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo ou -bi-ciclo-heterociclo com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo-(Ci4) ou -hetero-arilo-(com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos Re; 17 cada R3 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2; (b) -alquilo-(C1-C10) , -alcenilo-(C2-C10) , alcinilo- (C2-Cio) , -cicloalquilo-(C3-C10) , -bicicloalquilo-(C8-Ci4) , -tricicloalquilo-(C8-C14) , cicloalcenilo-(C5-Ci0) , -bi-ciclo-alcenilo-(C8-Ci4) , triciloalcenilo (C8-Ci4), -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo ou -biciclo-heterociclo com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo-(Ci4) ou -heteroarilo-(com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R6/ cada R5 representa, independentemente, -CN, -OH, -alquilo-(C1-C6) , -alcenilo- (C2-C6), -halogéneo, -N3, - N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, - oc(o)r7, -oc(o)or7, -sr7, -s(o)r7 ou -s(o)2r7; cada R6 representa, independentemente, -alquilo-(Cx-Ce) , -alcenilo-(C2-C6) , -alcinilo-(C2-Cê) , -cicloalquilo-(C3-C8), -cicloalcenilo- (Cs-Cs), -fenilo, -heterociclo com 3 a 5 átomos no núcleo, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2, -CH2 (halogéneo), -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -oc(o)or7, -sr7, -s (o)r7 ou -s (o)2R?; cada R7 representa, independentemente, -H, -alquilo-(Ci— C6), -alcenilo-(C2-C6), -alcinilo-(C2-C6), -cicloalquilo (C3-C8), -cicloalcenilo-(C5-C8) , -fenilo, -heterociclo com 3 a 5 átomos no núcleo, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2 ou CH2-(halogéneo); 18 cada R8 representa, independentemente, -alquilo-(Ci~Ce) , -alcenilo-(C2-C6) , -alcinilo-(C2-C6) , -cicloalquilo(C3-Cg), -cicloalcenilo-(Cs-Cs) , -fenilo, -C (halogéneo)3, -CH (halogéneo) 2, -CH2 (halogéneo) , -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, - C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 OU -S(0)2R?; cada Rn representa, independentemente, -alquilo-(Ci-Οε), -alcenilo- (C2-Ce), -alcinilo-(C2-C6), -cicloalquilo- (C3—Cg) , -cicloalcenilo-(Cs-Cs) , -fenilo, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2, -CH2(halogéneo) , -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S (0) 2R7; cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; m representa um número inteiro variando de 0 a 4; o representa um número inteiro variando de 0 a 4; p representa um número inteiro variando de 0 a 2; q representa um número inteiro variando de 0 a 6; r representa um número inteiro variando de 0 a 5; e s representa um número inteiro variando de 0 a 4, em que o composto não representa N-(4-terc-butil-fenil)-4-(3-cloro-pirazin-2-il)-benzamida. 19
Um composto de fórmula (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (um "composto de fenileno") é útil para o tratamento ou prevenção de dor, IU, úlceras, DII, IBS, distúrbios de dependência, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidentes vasculares, ataques, condições pruriticas, psicose, dis-túrbios cognitivos, défices de memória, restrição de funções cerebrais, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, espasmos musculares, enxaqueca, vómitos, discinésia ou depressão (sendo cada uma delas um "estado clinico") num animal. A presente invenção também tem por objecto composições que compreendem uma quantidade efectiva de um composto de fenileno e um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. As composições são úteis para o tratamento ou a prevenção de um estado clinico num animal. A presente invenção tem ainda por objecto a utilização de compostos de fenileno para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um estado clinico, compreendendo a administração, a um animal que disso necessite, de uma quantidade eficaz de um composto de fenileno. A presente invenção tem ainda por objecto a utilização de compostos de fenileno para o fabrico de um medicamento para a prevenção de um estado clinico, compreendendo a administração, a um animal que disso necessite, de uma quantidade eficaz de um composto de fenileno. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a inibição da função do receptor 1 de vanilóide ("RV1") numa célula, compreendendo o contacto in vitro de 20 uma célula capaz de expressar RV1 com uma quantidade efectiva de um composto de fenileno. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a inibição da função de mGluR5 numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar mGluR5 com uma quantidade efectiva de um composto de fenileno. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a inibição do receptor 1 do glutamato metabotrópico ("mGluRl") numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar mGluRl com uma quantidade efectiva de um composto de fenileno. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a preparação de uma composição, que compreende a etapa de mistura de um composto de fenileno e um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção ainda tem por objecto um estojo que compreende uma embalagem contendo uma quantidade efectiva de um composto de fenileno. A presente invenção pode ser melhor entendida com referência à descrição detalhada que se segue e aos exemplos ilustrativos, que pretendem exemplificar e não limitar enquadramentos da presente invenção. 4. Descrição Detalhada da Invenção 4.1 Composto de Fenileno de Fórmula (I) 21
Tal como se disse antes, a presente invenção tem por objecto compostos de fenileno de fórmula (I)
Ari
Af2 (I) em que Ari, Ar2, R3, X e m têm os significados definidos antes para os compostos de fenileno de fórmula (I).
Num enquadramento, Ar! representa um grupo pirimidilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirazinilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo tiadiazolilo.
Noutro enquadramento, X representa 0.
Noutro enquadramento, X representa S.
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo benzo-imidazolilo.
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo benzo-tiazolilo. 22
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo benzo-oxa-zolilo.
Noutro enquadramento, Ar2 representa
Noutro enquadramento, Ar2 representa
Noutro enquadramento, Ar2 representa
Noutro enquadramento, Ar2 representa T“(R8)f
Noutro enquadramento, m representa 0.
Noutro enquadramento, m representa 1.
Noutro enquadramento, m representa 2.
Noutro enquadramento, m representa 3. 23
Noutro enquadramento, m representa 4
Noutro enquadramento, p representa 0
Noutro enquadramento, p representa 1
Noutro enquadramento, p representa 2
Noutro enquadramento, o representa 0
Noutro enquadramento, o representa 1
Noutro enquadramento, o representa 2
Noutro enquadramento, o representa 3
Noutro enquadramento, o representa 4
Noutro enquadramento, q representa 0
Noutro enquadramento, q representa 1
Noutro enquadramento, q representa 2
Noutro enquadramento, q representa 3
Noutro enquadramento, q representa 4
Noutro enquadramento, q representa 5
Noutro enquadramento, q representa 6
Noutro enquadramento, r representa 0
Noutro enquadramento, r representa
Noutro enquadramento, r representa
Noutro enquadramento, r representa
Noutro enquadramento, r representa
Noutro enquadramento, r representa
Noutro enquadramento, s representa
Noutro enquadramento, s representa
Noutro enquadramento, s representa
Noutro enquadramento, s representa
Noutro enquadramento, s representa
Noutro enquadramento, s representa
Noutro enquadramento,
Ri representa
Noutro enquadramento,
Ri representa
Noutro enquadramento,
Ri representa
Noutro enquadramento,
Ri representa
Noutro enquadramento,
Ri representa
Noutro enquadramento,
Ri representa 1. 2 . 3. 4 . 5.0.1. 2 . 3. 4 . 5. -halogéneo. -Cl. -Br. -I. -F. -ch3. 25
Noutro enquadramento, Ri representa -C(halogéneo)3.
Noutro enquadramento, Ri representa -CH(halogéneo)2.
Noutro enquadramento, Ri representa -CH2 (halogéneo).
Noutro enquadramento, p representa 1 e R2 representa -halogéneo, -OH, -NH2, -CN ou -NO2.
Noutro enquadramento, p representa 1 e R2 representa -alquilo-(C1-C10) , -alcenilo- (C2-C10) , -alcinilo- (C2-C10) ,-ci-clo-alquilo-(C3-C10) , -bicicloalquilo-(C8-Ci4) , triciclo-alqui-lo-(C8-C14) , -cicloalcenilo- (C5-C10) , -bicicloalcenilo-(C8-C14), -tricicloalcenilo-(Cs-Cu), -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo ou -biciclo-heterociclo com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, p representa 1 e R2 representa -fenilo, -naftilo, -arilo-(Ci4) ou -heteroarilo-(com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R6.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -alquilo-(C1-C10), -alcenilo- (C2-C10), -alcinilo-(C2-C10) , -cicloalquilo-(C3-C10), -bicicloalquilo-(C8-Ci4), -triciclo-alqui-lo-(C8-Ci4), -cicloalcenilo- (C5-C10), -bicicloalcenilo-(C8-Ci4), -tricicloalcenilo-(C8-Ci4), -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo ou -biciclo-heterociclo com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5. 26
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -fenilo, -naftilo, -arilo-(Ci4) ou -heteroarilo-(com 5 a 10 átomos no núcleo), cada um dos quais está insubstituído ou substituído com um ou mais qrupos Rê.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -alquilo- (C1-C10) .
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -ch3.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -halogéneo.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -Cl.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -Br.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo benzotiazolilo e s representa 1.
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo benzoimidazolilo e s representa 1.
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo benzo- oxazolilo e s representa 1. 27
Noutro enquadramento, Ar2 representa
(Re)0 e o representa 1.
Noutro enquadramento, Ar2 representa O-**· e o representa 1.
Noutro enquadramento, Ar2 representa (j X~(R8)f e r representa 1.
Noutro enquadramento, Ar2 representa e q representa 1. 28
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo benzotiazolilo, s representa 1 e R8 representa -halogéneo ou -alquilo-(Ci-Cê) .
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo benzoimidazolilo, s representa 1, e Rs representa halogéneo ou -alquilo-(Ci-Cê) .
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo benzo-oxazolilo, s representa 1, e R8 representa -halogéneoo ou -alquilo- (Ci-Ce) .
Noutro enquadramento, Ar2 representa
o representa 1 e Rs representa -halogéneo ou -alquilo-(cq-C6) ·
Noutro enquadramento, Ar2 representa
o representa 1 e R8 representa -halogéneo ou -alquilo-(Ci-C6) ·
Noutro enquadramento, Ar2 representa 29
Re)r r representa 1 e R8 representa -halogéneo ou -alquilo-(Ci-C6) ·
Noutro enquadramento, Ar2 representa I -f-(Rn)q q representa 1 e Rn representa -halogéneo ou -alquilo- (Ci— C6) ·
Noutro enquadramento, Ar2 representa
r representa 1 e R8 representa a posição para do anel de fenilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirazinilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa um grupo benzotiazolilo.
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo pirazinilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa um grupo benzo-oxazolilo. 30
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirazinilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa um grupo benzoimidazolilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirazinilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa
,Rll)q
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirazinilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo pirazinilo, X representa 0 e Ar2 representa
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo pirazinilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa
31
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirazi-nilo, X representa 0, r representa 1, m representa 0, Ar2 representa
e Rs representa um -alquilo-(Ci-C6) . Noutro enquadramento, o -alquilo-(C1-C6) está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enquadramento, -alquilo-(Ci-Cô) representa um grupo terc-butilo. Noutro enquadramento, o -alquilo-(Ci— C6) representa um grupo terc-butilo e está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enquadramento, alquilo-(C1-C6) representa um grupo iso-propilo. Noutro enquadramento, -alquilo-(C1-C6) representa um grupo iso-propilo e está substituído na posição para do grupo fenilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirazi-nilo, X representa O, r representa 1, m representa 0, Ar2 re-presenta
e Rs representa -CF3. Noutro enquadramento, -CF3 está substituído na posição 4 do grupo fenilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirazi-nilo, X representa 0, r representa 1, m representa 0, Ar2 representa 32
e R8 representa -halogéneo. Noutro enquadramento, -halogéneoo está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Cl. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Cl e está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Br. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Br e está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -I. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -I e está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -F. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -F e está substituído na posição para do grupo fenilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirimi-dinilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa um grupo benzotiazolilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirimi-dinilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa um grupo benzo-oxazolilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirimi-dinilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa um grupo benzoimidazolilo.
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo pirimi-dinilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa 33
<Rtl)q
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirimi-dinilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirimi-dinilo, X representa 0 e Ar2 representa
MM
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirimi-dinilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa
MM
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirimi-dinilo, X representa 0, r representa 1, m representa 0, Ar2 representa 34 e R8 representa um -alquilo-(Ci-Cê) . Noutro enquadramento, o -alquilo-(Ci-Cô) está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enquadramento, -alquilo- (Ci-Cõ) representa um grupo terc-butilo. Noutro enquadramento, o -alquilo-(Ci— C6) representa um grupo terc-butilo e está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enquadramento, alquilo-(Ci-Cô) representa um grupo iso-propilo. Noutro enquadramento, -al-quilo-(C1-C6) representa um grupo íso-propilo e está subs-tituído na posição para do grupo fenilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirimi-dinilo, X representa 0, r representa 1, m representa 0, Ar2 representa
e R8 representa -CF3. Noutro enquadramento, -CF3 está substituído na posição 4 do grupo fenilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirimi-dinilo, X representa 0, r representa 1, m representa 0, Ar2 representa
e R8 representa -halogéneo. Noutro enquadramento, halogéneo está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Cl. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Cl e está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enquadramento, - 35 halogéneo representa -Br. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Br e está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -I. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -I e está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -F. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -F e está substituído na posição para do grupo fenilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo tiadiazolilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa um grupo benzotiazolilo Noutro enquadramento, Ari representa um grupo tiadiazolilo, X representa 0, m representa 0 e Ar 2 representa um grupo benzo-oxazolilo. Noutro enquadramento, Ari representa um grupo tiadiazolilo, X representa o, m representa 0 e Ar 2 representa um grupo benzoimidazolilo • Noutro enquadramento, Ari representa um grupo tiadiazolilo, X representa 0, m representa 0 e Ar 2 representa [|^PR8)i
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo tiadiazolilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa 36
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo tiadia-zolilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo tiadia-zolilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo tiadia-zolilo, X representa 0, m representa 0 e Ar2 representa
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo tiadia-zolilo, X representa 0, r representa 1, m representa 0, Ar2 representa
WVMA e R8 representa um -alquilo-(Ci-Cô) . Noutro enquadramento, o -alquilo-(C1-C6) está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enquadramento, -alquilo-(Ci-Cô) representa um grupo terc-butilo. Noutro enquadramento, o -alquilo-(Ci— Ce) representa um grupo terc-butilo e está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enquadramento, alquilo-(Ci-Cô) representa um grupo iso-propilo. Noutro enquadramento, -al-quilo-(C1-C6) representa um grupo iso-propilo e está subs-tituído na posição para do grupo fenilo.
Noutro enquadramento, Ar8 representa um grupo tiadia-zolilo, X representa 0, r representa 1, m representa 0, Ar2 representa
e Rg representa -CF3. Noutro enquadramento, -CF3 está substituído na posição 4 do grupo fenilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo tiadia-zolilo, X representa 0, r representa 1, m representa 0, Ar2 representa
e R8 representa -halogéneo. Noutro enquadramento, halogéneo está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro en-quadramento, -halogéneo representa -Cl. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Cl e está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Br. Noutro enquadramento, -halogéneo 38 representa -Br e está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enqua-dramento, -halogéneo representa -I. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -I e está substituído na posição para do grupo fenilo. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -F. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -F e está substituído na posição para do grupo fenilo.
Nos compostos de fenileno que têm um grupo R3, o grupo R3 pode estar ligado ao átomo de carbono nas posições 2, 3, 5 e/ou 6 do anel de fenileno. Num enquadramento, um grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição 2 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição 3 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição 5 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição 6 do anel de fenileno.
Noutro enquadramento, um grupo R3 representa um grupo -alquilo-(C1-C10) e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 2 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa um grupo -alquilo-(Ci— Cio) e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 3 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa um grupo -alquilo-(C1-C10) e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 5 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa um grupo -alquilo-(C1-C10) e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 6 do anel de fenileno.
Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -CH3 e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na 39 posição 2 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -CH3 e 0 grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 3 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -CH3 e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 5 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -CH3 e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 6 do anel de fenileno.
Noutro enquadramento, um grupo R3 representa halogéneo e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 2 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -halogéneo e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 3 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -halogéneo e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 5 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -halogéneo e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 6 do anel de fenileno.
Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -Cl e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 2 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -Cl e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 3 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -Cl e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 5 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -Cl e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 6 do anel de fenileno.
Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -Br e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na 40 posição 2 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -Br e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 3 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -Br e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 5 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -Br e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 6 do anel de fenileno.
Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -F e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 2 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -F e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 3 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -F e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 5 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -F e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 6 do anel de fenileno.
Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -I e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 2 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -I e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 3 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -I e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 5 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, um grupo R3 representa -I e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 6 do anel de fenileno.
Noutro enquadramento, m representa 1, um grupo R3 representa um grupo -alquilo-(C1-C10) e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 2 do anel 41 de fenileno. Noutro enquadramento, m representa 1, um grupo R3 representa um grupo -alquilo- (C1-C10) e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 3 do anel de fenileno.
Noutro enquadramento, m representa 1, um grupo R3 representa -CH3 e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 2 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, m representa 1, um grupo R3 representa -CH3 e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 3 do anel de fenileno.
Noutro enquadramento, m representa 1, um grupo R3 representa -halogéneo e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 2 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, m representa 1, um grupo R3 representa -halogéneo e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 3 do anel de fenileno.
Noutro enquadramento, m representa 1, um grupo R3 representa -Cl e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 2 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, m representa 1, um grupo R3 representa -Cl e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 3 do anel de fenileno.
Noutro enquadramento, m representa 1, um grupo R3 representa -Br e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 2 do anel de fenileno. Noutro enquadramento, m representa 1, um grupo R3 representa -Br e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 3 do anel de fenileno. 42
Noutro enquadramento, m representa 1, um grupo R3 representa -F e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 2 do anel de fenileno. Noutro enqua dramento, m representa 1, um grupo R3 representa -F e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 3 do anel de fenileno.
Noutro enquadramento, m representa 1, um grupo R3 representa -I e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 2 do anel de fenileno. Noutro enqua dramento, m representa 1, um grupo R3 representa -I e o grupo R3 está ligado ao átomo de carbono na posição na posição 3 do anel de fenileno.
Os isómeros ópticos dos compostos de fenileno podem ser obtidos por técnicas conhecidas tais como cromatografia quiral ou a formação de sais diastereoméricos a partir de um ácido ou uma base activos sob o ponto de vista óptico.
Além disso, um ou mais hidrogénios, carbonos ou outros átomos de um composto de fenileno podem estar substituídos por um isótopo dos átomos de hidrogénio, carbono ou outros átomos. Esses compostos, que estão englobados na presente invenção, são úteis como ferramentas de investigação e de diagnóstico nos estudos farmacocinéticos do metabolismo e em ensaios de ligação. 4.3 Compostos de fenileno ilustrativos
Os compostos de fenileno ilustrativos estão listados a seguir nos quadros 1-10.
Para a estrutura química descrita, por exemplo, no princípio de cada um dos quadros 1-5, a representa, 43 independentemente, 0 ou 1. Quando a = 0, o grupo na posição "a" representa -H. Quando a = 1, o grupo na posição "a" (Rsa) é diferente de -H, isto é, representa R8.
Para a estrutura química descrita, por exemplo, no princípio de cada um dos quadros 6-10, a representa, independentemente, 0 ou 1. Quando a = 0, o grupo na posição "a" representa -H. Quando a = 1, o grupo na posição "a" (R8a) é diferente de -H, isto é, representa R8.
Para a estrutura química descrita, por exemplo, no princípio de cada um dos quadros 6-10, b representa, independentemente, 0 ou 1. Quando b = 0, o grupo na posição ba" representa -H. Quando b = 1, o grupo na posição "b" (R8a) é diferente de -H, isto é, representa R8.
44 Α4 (a, b, c, d, e, f) -Cl -sec-butilo Α5 (a, b, c, d, e, f) -Cl -íso-propilo Α6 (a, b, C, d, e, f) -Cl -n-propilo Α7 (a, b, c, d, e, f) -Cl -ciclo-hexilo Α8 (a, b, C, d, e, f) -Cl -terc-butoxi Α9 (a, b, C, d, e, f) -Cl -íso-propoxi AIO (a, b, C, d, e, f) -Cl -cf3 All (a, b, C, d, e, f) -Cl -ocf3 A12 (a, b, C, d, e, f) -Cl -Cl A13 (a, b, C, d, e, f) -Cl -Br A14 (a, b, C, d, e, f) -Cl -I A15 (a, b, C, d, e, f) -Cl -n-butilo A16 (a, b, C, d, e, f) -Cl -n-propilo A17 (a, b, C, d, e, f) -F -H A18 (a, b, C, d, e, f) -F -terc-butilo A19 (a, b, C, d, e, f) -F -iso-butilo A20 (a, b, C, d, e, f) -F -sec-butilo A21 (a, b, C, d, e, f) -F -íso-propilo A22 (a, b, C, d, e, f) -F -n-propilo A23 (a, b, C, d, e, f) -F -ciclo-hexilo A24 (a, b, C, d, e, f) -F -terc-butoxi A25 (a, b, C, d, e, f) -F -íso-propoxi A26 (a, b, C, d, e, f) -F -cf3 A27 (a, b, C, d, e, f) -F -ocf3 A28 (a, b, C, d, e, f) -F -Cl A29 (a, b, C, d, e, f) -F -Br A30 (a, b, C, d, e, f) -F -I A31 (a, b, C, d, e, f) -F -n-butilo A32 (a, b, C, d, e, f) -F -n-propilo A33 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -H A34 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -iso-butilo A35 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -terc-butilo A36 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -sec-butilo 45 Α37 (a, b, c, d, e, f) -ch3 -íso-propilo Α38 (a, b, c, d, e, f) -ch3 -n-propilo Α39 (a, b, c, d, e, f) -ch3 -ciclo-hexilo Α40 (a, b, c, d, e, f) -ch3 -terc-butoxi Α41 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -íso-propoxi Α42 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -cf3 Α43 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -ocf3 Α44 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -Cl Α45 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -Br Α4 6 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -I Α47 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -n-butilo Α48 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -n-propilo Α4 9 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -H Α50 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -terc-butilo Α51 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -iso-butilo Α52 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -sec-butilo Α53 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -íso-propilo Α54 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -n-propilo Α55 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -ciclo-hexilo Α56 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -terc-butoxi Α57 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -íso-propoxi Α58 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -cf3 Α59 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -ocf3 Α60 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -Cl Α61 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -Br Α62 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -I Α63 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -n-butilo Α64 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -n-propilo Α65 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -terc-butilo Α66 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -H Α67 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -iso-butilo Α68 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -sec-butilo Α69 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -íso-propilo 46 Α70 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -n-propilo Α71 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -ciclo-hexilo Α72 (a, b, c. d, e, f) -chf2 -terc-butoxi Α73 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -íso-propoxi Α74 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -cf3 Α75 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -OCF3 Α76 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -Cl Α77 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -Br Α78 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -I Α79 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -n-butilo Α80 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -n-propilo Α81 (a, b, C, d, e, f) -Br -H Α82 (a, b, C, d, e, f) -Br -terc-butilo Α83 (a, b, C, d, e, f) -Br -iso-butilo Α84 (a, b, C, d, e, f) -Br -sec-butilo Α85 (a, b, C, d, e, f) -Br -íso-propilo Α86 (a, b, C, d, e, f) -Br -n-propilo Α87 (a, b, C, d, e, f) -Br -ciclo-hexilo Α88 (a, b, C, d, e, f) -Br -terc-butoxi Α89 (a, b, C, d, e, f) -Br -íso-propoxi Α90 (a, b, C, d, e, f) -Br -cf3 Α91 (a, b, C, d, e, f) -Br -ocf3 Α92 (a, b, C, d, e, f) -Br -Cl Α93 (a, b, C, d, e, f) -Br -Br Α94 (a, b, C, d, e, f) -Br -I Α95 (a, b, C, d, e, f) -Br -n-butilo Α9 6 (a, b, C, d, e, f) -Br -n-propilo Α97 (a, b, C, d, e, f) -I -terc-butilo Α98 (a, b, C, d, e, f) -I -H Α99 (a, b, C, d, e, f) -I -iso-butilo Α100 (a r b, c r d, e, f) -I -sec-butilo Α101 (a r b, c r d, e, f) -I -íso-propilo A102 (a r b, c r d, e, f) -I -n-propilo 47 A103 (a, b, c, d, e, f) -1 -ciclo-hexilo A104 (a, b, C, d, e, f) -I -terc-butoxi A105 (a, b, C, d, e, f) -I -íso-propoxi A106 (a, b, C, d, e, f) -I -cf3 A107 (a, b, C, d, e, f) -I -OCF3 A108 (a, b, C, d, e, f) -I -Cl A109 (a, b, C, d, e, f) -I -Br A110 (a, b, C, d, e, f) -I -I Alll (a, b, C, d, e, f) -I -n-butilo A112 (a, b, C, d, e, f) -I -n-propilo
Na coluna marcada "Composto": (a) (b) (c) (d) (e) (f) significa que R3 representa significa que R3 representa significa que R3 representa significa que R3 representa significa que R3 representa significa que R3 representa fórmula (I) , m = 0. -CH3; -Cl; -Br; -i; -F; e -H, isto é, na 48
Quadro 2 «X" x- °^ΝΗ 9 Rea (Ib) e os seus sais aceitáveis sob o farmacêutico, em que: ponto de vista Composto Ri R8a BI (a, b, c, d, e, f) -Cl -H B2 (a, b, c, d, e, f) -Cl -terc-butilo B3 (a, b, c, d, e, f) -Cl -íso-butilo B4 (a, b, c, d, e, f) -Cl -sec-butilo B5 (a, b, c, d, e, f) -Cl -iso-propilo B6 (a, b, c, d, e, f) -Cl -n-propilo B7 (a, b, c, d, e, f) -Cl -ciclo-hexilo B8 (a, b, c, d, e, f) -Cl -terc-butoxi B9 (a, b, c, d, e, f) -Cl -iso-propoxi B10 (a, b, c, d, e, f) -Cl -cf3 Bll (a, b, c, d, e, f) -Cl -ocf3 B12 (a, b, c, d, e, f) -Cl -Cl B13 (a, b, c, d, e, f) -Cl -Br B14 (a, b, c, d, e, f) -Cl -I B15 (a, b, c, d, e, f) -Cl -n-butilo BI 6 (a, b, c, d, e, f) -Cl -n-propilo Bl 7 (a, b, c, d, e, f) -F -H B18 (a, b, c, d, e, f) -F -terc-butilo 49
Bl 9 (a, b, c, d, e, f) -F -iso-butilo B20 (a, b, c, d, e, f) -F -sec-butilo B21 (a, b, C, d, e, f) -F -íso-propilo B22 (a, b, c, d, e, f) -F -n-propilo B23 (a, b, C, d, e, f) -F -ciclo-hexilo B24 (a, b, C, d, e, f) -F -terc-butoxi B25 (a, b, C, d, e, f) -F -íso-propoxi B2 6 (a, b, C, d, e, f) -F -cf3 B27 (a, b, C, d, e, f) -F -ocf3 B28 (a, b, C, d, e, f) -F -Cl B2 9 (a, b, C, d, e, f) -F -Br B30 (a, b, C, d, e, f) -F -I B31 (a, b, C, d, e, f) -F -n-butilo B32 (a, b, C, d, e, f) -F -n-propilo B33 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -H B34 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -iso-butilo B35 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -terc-butilo B36 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -sec-butilo B37 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -íso-propilo B38 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -n-propilo B39 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -ciclo-hexilo B40 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -terc-butoxi B41 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -íso-propoxi B42 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -cf3 B43 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -ocf3 B44 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -Cl B45 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -Br B46 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -I B47 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -n-butilo B48 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -n-propilo B49 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -H B50 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -terc-butilo B51 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -iso-butilo 50 Β52 (a, b, c, d, e, f) -cf3 -sec-butilo Β53 (a, b, c, d, e, f) -cf3 -íso-propilo Β54 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -n-propilo Β55 (a, b, c, d, e, f) -cf3 -ciclo-hexilo Β56 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -terc-butoxi Β57 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -íso-propoxi Β58 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -cf3 Β59 (a, b, c. d, e, f) -cf3 -ocf3 Β60 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -Cl Β61 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -Br Β62 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -I Β63 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -n-butilo Β64 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -n-propilo Β65 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -terc-butilo Β6 6 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -H Β67 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -iso-butilo Β68 (a, b, c. d, e, f) -chf2 -sec-butilo Β69 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -íso-propilo Β70 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -n-propilo Β71 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -ciclo-hexilo Β72 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -terc-butoxi Β73 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -íso-propoxi Β74 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -cf3 Β75 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -ocf3 Β76 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -Cl Β77 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -Br Β78 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -I Β79 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -n-butilo Β80 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -n-propilo Β81 (a, b, C, d, e, f) -Br -H Β82 (a, b, C, d, e, f) -Br -terc-butilo Β83 (a, b, C, d, e, f) -Br -iso-butilo Β84 (a, b, C, d, e, f) -Br -sec-butilo 51 B85 (a, b, c, d, e, f) -Br -íso-propilo B86 (a, b, c, d, e, f) -Br -n-propilo B87 (a, b, c, d, e, f) -Br -ciclo-hexilo B88 (a, b, c, d, e, f) -Br -terc-butoxi B89 (a, b, c, d, e, f) -Br -íso-propoxi B90 (a, b, c, d, e, f) -Br -cf3 B91 (a, b, c, d, e, f) -Br -ocf3 B92 (a, b, c, d, e, f) -Br -Cl B93 (a, b, c, d, e, f) -Br -Br B94 (a, b, c, d, e, f) -Br -I B95 (a, b, c, d, e, f) -Br -n-butilo B96 (a, b, c, d, e, f) -Br -n-propilo B97 (a, b, c, d, e, f) -I -terc-butilo B98 (a, b, c, d, e, f) -I -H B99 (a, b, c, d, e, f) -I -iso-butilo B100 (a, b, c, d, e, f) -I -sec-butilo B101 (a, b, c, d, e, f) -I -íso-propilo B102 (a, b, c, d, e, f) -I -n-propilo B103 (a, b, c, d, e, f) -I -ciclo-hexilo B104 (a, b, c, d, e, f) -I -terc-butoxi B105 (a, b, c, d, e, f) -I -iso-propoxi B106 (a, b, c, d, e, f) -I -cf3 B107 (a, b, c, d, e, f) -I -ocf3 B108 (a, b, c, d, e, f) -I -Cl B109 (a, b, c, d, e, f) -I -Br B110 (a, b, c, d, e, f) -I -I Blll (a, b, c, d, e, f) -I -n-butilo B112 (a, b, c, d, e, f) -I -n-propilo
Na coluna marcada "Composto": (a) significa que R3 representa -CH3; (b) significa que R3 representa -Cl; 52 (c) significa que R3 representa -Br; (d) significa que R3 representa -I; (e) significa que R3 representa -F; e (f) significa que R3 representa -H, isto é, na fórmula (I) , m = 0.
Quadro 4 N-s Ri'^Lí'N °ίΊ\ΙΗ T Rea (Id) e os seus sais aceitáveis sob 0 farmacêutico, em que: ponto de vista Composto Ri ^8a Dl (a, b, c, d, e, f) -Cl -H D2 (a, b, c, d, e, f) -Cl -terc-butilo D3 (a, b, c, d, e, f) -Cl -iso-butilo D4 (a, b, C, d, e, f) -Cl -sec-butilo D5 (a, b, C, d, e, f) -Cl -iso-propilo D6 (a, b, C, d, e, f) -Cl -n-propilo D7 (a, b, C, d, e, f) -Cl -ciclo-hexilo D8 (a, b, C, d, e, f) -Cl -terc-butoxi D9 (a, b, C, d, e, f) -Cl -iso-propoxi D10 (a , b, C, d , e, f -Cl -cf3 Dll (a , b, C, d , e, f) -Cl -OCF3 53 D12 (a, b, c, d, e, f) -Cl -Cl D13 (a, b, c, d, e, f) -Cl -Br D14 (a, b, C, d, e, f) -Cl -1 D15 (a, b, c, d, e, f) -Cl -n-butilo D16 (a, b, C, d, e, f) -Cl -n-propilo D17 (a, b, C, d, e, f) -F -H D18 (a, b, C, d, e, f) -F -terc-butilo D19 (a, b, C, d, e, f) -F -íso-butilo D20 (a, b, C, d, e, f) -F -sec-butilo D21 (a, b, C, d, e, f) -F -íso-propilo D22 (a, b, C, d, e, f) -F -n-propilo D23 (a, b, C, d, e, f) -F -ciclo-hexilo D24 (a, b, C, d, e, f) -F -terc-butoxi D25 (a, b, C, d, e, f) -F -íso-propoxi D26 (a, b, C, d, e, f) -F -cf3 D27 (a, b, C, d, e, f) -F -ocf3 D28 (a, b, C, d, e, f) -F -Cl D29 (a, b, C, d, e, f) -F -Br D30 (a, b, C, d, e, f) -F -I D31 (a, b, C, d, e, f) -F -n-butilo D32 (a, b, C, d, e, f) -F -n-propilo D33 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -H D34 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -íso-butilo D35 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -terc-butilo D36 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -sec-butilo D37 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -íso-propilo D38 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -n-propilo D39 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -ciclo-hexilo D40 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -terc-butoxi D41 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -íso-propoxi D42 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -cf3 D43 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -ocf3 D44 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -Cl 54 D45 (a, b, c, d, e, f) -ch3 -Br D46 (a, b, c, d, e, f) -ch3 -I D47 (a, b, C, d, e, f) -ch3 -n-butilo D48 (a, b, c, d, e, f) -ch3 -n-propilo D49 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -H D50 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -terc-butilo D51 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -iso-butilo D52 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -sec-butilo D53 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -íso-propilo D54 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -n-propilo D55 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -ciclo-hexilo D56 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -terc-butoxi D57 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -íso-propoxi D58 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -cf3 D59 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -ocf3 D60 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -Cl D61 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -Br D62 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -I D63 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -n-butilo D64 (a, b, C, d, e, f) -cf3 -n-propilo D65 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -terc-butilo D66 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -H D67 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -íso-butilo D68 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -sec-butilo D69 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -íso-propilo D70 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -n-propilo D71 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -ciclo-hexilo D72 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -terc-butoxi D73 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -íso-propoxi D74 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -cf3 D75 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -ocf3 D7 6 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -Cl D77 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -Br 55
D78 (a, b, c, d, e, f) -chf2 -I D79 (a, b, c, d, e, f) -chf2 -n-butilo D80 (a, b, C, d, e, f) -chf2 -n-propilo D81 (a, b, c, d, e, f) -Br -H D82 (a, b, C, d, e, f) -Br -terc-butilo D83 (a, b, C, d, e, f) -Br -iso-butilo D84 (a, b, C, d, e, f) -Br -sec-butilo D85 (a, b, C, d, e, f) -Br -íso-propilo D86 (a, b, C, d, e, f) -Br -n-propilo D87 (a, b, C, d, e, f) -Br -ciclo-hexilo D88 (a, b, C, d, e, f) -Br -terc-butoxi D89 (a, b, C, d, e, f) -Br -íso-propoxi D90 (a, b, C, d, e, f) -Br -cf3 D91 (a, b, C, d, e, f) -Br -ocf3 D92 (a, b, C, d, e, f) -Br -Cl D93 (a, b, C, d, e, f) -Br -Br D94 (a, b, C, d, e, f) -Br -I D95 (a, b, C, d, e, f) -Br -n-butilo D96 (a, b, C, d, e, f) -Br -n-propilo D97 (a, b, C, d, e, f) -I -terc-butilo D98 (a, b, C, d, e, f) -I -H D99 (a, b, C, d, e, f) -I -iso-butilo D100 (a, b, C, d, e, f) -I -sec-butilo D101 (a, b, C, d, e, f) -I -íso-propilo D102 (a, b, C, d, e, f) -I -n-propilo D103 (a, b, C, d, e, f) -I -ciclo-hexilo D104 (a, b, C, d, e, f) -I -terc-butoxi D105 (a, b, C, d, e, f) -I -íso-propoxi D106 (a, b, C, d, e, f) -I -cf3 D107 (a, b, C, d, e, f) -I -ocf3 D108 (a, b, C, d, e, f) -I -Cl D109 (a, b, C, d, e, f) -I -Br D110 (a, b, C, d, e, f) -I -I 56
Dlll (a, b, c, d, e, f) -I -n-butilo D112 (a, b, c, d, e, f) -I -n-propilo
Na coluna marcada "Composto": (a) (b) (c) (d) (e) (f) significa que R3 representa significa que R3 representa significa que R3 representa significa que R3 representa significa que R3 representa significa que R3 representa fórmula (I), m = 0. -CH3; -Cl; -Br; -i; -F; e -H, isto é, na 57
Quadro 6 «0 °^ΝΗ Ν^\ $ (Rafe (fc) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: Composto Y Ri R8a Reb Fl (a, b, c, d, e, f) s -Cl -Cl -H F2 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -Br -H F3 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -F -H F4 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -ch3 -H F5 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -cf3 -H F6 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -och3 -H F7 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -och2ch3 -H F8 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -ocf3 -H F9 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -terc-butilo -H FIO (a, b, c, d, e, f) s -Cl -íso-propilo -H Fll (a, b, c, d, e, f) s -Cl -ch3 -ch3 F12 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -H F13 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -Cl F14 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -Br F15 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -F F16 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -ch3 58
F17 (a, b, c, d, e, f) S -Cl -H -cf3 F18 (a, b, C, d, e, f) s -Cl -H -och3 F19 (a, b, C, d, e, f) s -Cl -H -och2ch3 F20 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -ocf3 F21 (a, b, C, d, e, f) s -Cl -H -terc- butilo F22 (a, b, C, d, e, f) s -Cl -H -iso- propilo F23 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -Cl -H F24 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -Br -H F25 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -F -H F26 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -ch3 -H F27 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -cf3 -H F28 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -OCH3 -H F29 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -och2ch3 -H F30 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -ocf3 -H F31 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -terc-butilo -H F32 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -íso-propilo -H F33 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -ch3 -ch3 F34 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -H -H F35 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -H -Cl F36 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -H -Br F37 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -H -F F38 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -H -ch3 F39 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -H -cf3 F40 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -H -och3 F41 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -H -och2ch3 F42 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -H -ocf3 F43 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -H -terc- butilo F44 (a, b, C, d, e, f) s -ch3 -H -iso- propilo F45 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -Cl -H 59
F46 (a, b, c, d, e, f) S -cf3 -Br -H F47 (a, b, c, d, e, f) S -cf3 -F -H F48 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -ch3 -H F49 (a, b, c, d, e, f) s -cf3 -cf3 -H F50 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -och3 -H F51 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -och2ch3 -H F52 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -ocf3 -H F53 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -terc-butilo -H F54 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -íso-propilo -H F55 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -ch3 -ch3 F56 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -H F57 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -Cl F58 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -Br F59 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -F F60 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -ch3 F61 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -cf3 F62 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -och3 F63 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -och2ch3 F64 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -ocf3 F65 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -terc- butilo F66 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -iso- propilo F67 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -Cl -H F68 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -Br -H F69 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -F -H F70 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -ch3 -H F71 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -cf3 -H F72 (a, b, C, d, e, f) s -CHF 2 -och3 -H F73 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -och2ch3 -H F74 (a, b, C, d, e, f) s -CHF 2 -ocf3 -H F75 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -terc-butilo -H F76 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -íso-propilo -H 60 F77 (a, b, c, d, e, f) S -chf2 -ch3 -ch3 F78 (a, b, c, d, e, f) S -CHF 2 -H -H F79 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -H -Cl F80 (a, b, c, d, e, f) s -CHF 2 -H -Br F81 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -H -F F82 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -H -ch3 F83 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -H -cf3 F84 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -H -och3 F85 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -H -och2ch3 F86 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -H -ocf3 F87 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -H -terc- butilo F88 (a, b, C, d, e, f) s -CHF 2 -H -iso- propilo F89 (a, b, C, d, e, f) s -Br -Br -H F90 (a, b, C, d, e, f) s -Br -Cl -H F91 (a, b, C, d, e, f) s -Br -F -H F92 (a, b, C, d, e, f) s -Br -ch3 -H F93 (a, b, C, d, e, f) s -Br -cf3 -H F94 (a, b, C, d, e, f) s -Br -och3 -H F95 (a, b, C, d, e, f) s -Br -och2ch3 -H F96 (a, b, C, d, e, f) s -Br -ocf3 -H F97 (a, b, C, d, e, f) s -Br -terc-butilo -H F98 (a, b, C, d, e, f) s -Br -íso-propilo -H F99 (a, b, C, d, e, f) s -Br -ch3 -ch3 F100 (a, b, C, d, e, f) s -Br -H -H F101 (a, b, C, d, e, f) s -Br -H -Cl F102 (a, b, C, d, e, f) s -Br -H -Br F103 (a, b, C, d, e, f) s -Br -H -F F104 (a, b, C, d, e, f) s -Br -H -ch3 F105 (a, b, C, d, e, f) s -Br -H -cf3 F106 (a, b, C, d, e, f) s -Br -H -och3 F107 (a, b, C, d, e, f) s -Br -H -och2ch3 61
Fl 0 8 (a, b, c, d, e, f) s -Br -H -ocf3 F109 (a, b, C, d, e, f) s -Br -H -terc- butilo F110 (a, b, C, d, e, f) s -Br -H -iso- propilo Flll (a, b, C, d, e, f) s -I -Cl -H F112 (a, b, C, d, e, f) s -I -Br -H F113 (a, b, C, d, e, f) s -I -F -H F114 (a, b, C, d, e, f) s -I -ch3 -H F115 (a, b, C, d, e, f) s -I -cf3 -H F116 (a, b, C, d, e, f) s -I -och3 -H F117 (a, b, C, d, e, f) s -I -och2ch3 -H F118 (a, b, C, d, e, f) s -I -ocf3 -H F119 (a, b, C, d, e, f) s -I -terc-butilo -H F120 (a, b, C, d, e, f) s -I -íso-propilo -H F121 (a, b, C, d, e, f) s -I -ch3 -ch3 F122 (a, b, C, d, e, f) s -I -H -H F123 (a, b, C, d, e, f) s -I -H -Cl F124 (a, b, C, d, e, f) s -I -H -Br F125 (a, b, C, d, e, f) s -I -H -F F126 (a, b, C, d, e, f) s -I -H -ch3 F127 (a, b, C, d, e, f) s -I -H -cf3 F128 (a, b, C, d, e, f) s -I -H -och3 F129 (a, b, C, d, e, f) s -I -H -och2ch3 F130 (a, b, C, d, e, f) s -I -H -ocf3 F131 (a, b, C, d, e, f) s -I -H -terc- butilo F132 (a, b, C, d, e, f) s -I -H -iso- propilo F133 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -Cl -H F134 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -Br -H F135 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -F -H F136 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -ch3 -H 62 F137 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -cf3 -H F138 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -och3 -H F139 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -och2ch3 -H F140 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -ocf3 -H F141 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -terc-butilo -H F142 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -íso-propilo -H F143 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -ch3 -ch3 F144 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -H F145 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -ch3 F14 6 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -Cl F147 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -Br F148 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -F F14 9 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -cf3 F150 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -och3 F151 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -och2ch3 F152 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -ocf3 F153 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -terc- butilo F154 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -iso- propilo F155 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -Cl -H F156 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -Br -H F157 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -F -H F158 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -ch3 -H F159 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -cf3 -H F160 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -och3 -H F161 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -och2ch3 -H F162 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -ocf3 -H F163 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -terc-butilo -H F164 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -íso-propilo -H F165 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -ch3 -ch3 Fl 6 6 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -H -H F167 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -H -Cl 63 F168 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -Br F169 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -F F170 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -ch3 F171 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -cf3 F172 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -H -och3 F173 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -H -och2ch3 F174 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -H -ocf3 F175 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -terc- butilo F17 6 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -H -iso- propilo F177 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -Cl -H F178 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -Br -H F179 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -F -H Fl 8 0 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -ch3 -H F181 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -cf3 -H F182 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -och3 -H F183 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -och2ch3 -H F184 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -ocf3 -H F185 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -terc-butilo -H F186 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -íso-propilo -H F187 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -ch3 -ch3 F188 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -H F189 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -Cl F190 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -Br F191 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -F F192 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -ch3 F193 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -cf3 F194 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -och3 F195 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -och2ch3 F196 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -ocf3 Fl 97 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -terc- butilo 64
F198 (a, b, c, d, e, f) 0 -cf3 -H -iso- propilo F199 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -Cl -H F200 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -Br -H F201 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -F -H F202 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -ch3 -H F203 (a, b, C, d, e, f) 0 -CHF 2 -cf3 -H F204 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -och3 -H F205 (a, b, C, d, e, f) 0 -CHF 2 -OCH2CH3 -H F206 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -ocf3 -H F207 (a, b, C, d, e, f) 0 -CHF 2 -terc-butilo -H F208 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -íso-propilo -H F209 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -ch3 -ch3 F210 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -H -H F211 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -H -Cl F212 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -H -Br F213 (a, b, C, d, e, f) 0 -crf2 -H -F F214 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -H -ch3 F215 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -H -cf3 F216 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -H -och3 F217 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -H -och2ch3 F218 (a, b, C, d, e, f) 0 -CHF 2 -H -ocf3 F219 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -H -terc- butilo F220 (a, b, C, d, e, f) 0 -cbf2 -H -iso- propilo F221 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -Br -H F222 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -Cl -H F223 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -F -H F224 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -ch3 -H F225 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -cf3 -H F226 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -och3 -H F227 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -och2ch3 -H 65 F228 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br -ocf3 -H F229 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br -terc-butilo -H F230 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -íso-propilo -H F231 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br -ch3 -ch3 F232 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -H F233 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -Cl F234 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -Br F235 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -F F236 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -ch3 F237 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -cf3 F238 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -och3 F239 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -och2ch3 F240 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -ocf3 F241 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -terc- butilo F242 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -iso- propilo F243 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -Cl -H F244 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -Br -H F245 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -F -H F246 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -ch3 -H F247 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -cf3 -H F248 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -och3 -H F249 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -och2ch3 -H F250 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -ocf3 -H F251 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -terc-butilo -H F252 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -íso-propilo -H F253 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -ch3 -ch3 F254 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -H -H F255 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -H -Cl F256 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -H -Br F257 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -H -F F258 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -H -ch3 66
F259 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -cf3 F260 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -H -och3 F261 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -H -och2ch3 F262 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -ocf3 F263 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -H -terc- butilo F264 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -H -iso- propilo F265 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -Cl -H F266 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -Br -H F267 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -F -H F268 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -ch3 -H F269 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -cf3 -H F270 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -och3 -H F271 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -och2ch3 -H F272 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -ocf3 -H F273 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -terc-butilo -H F274 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -íso-propilo -H F275 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -ch3 -ch3 F276 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -H F277 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -ch3 F278 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -Cl F279 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -Br F280 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -F F281 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -cf3 F282 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -och3 F283 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -och2ch3 F284 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -ocf3 F285 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -terc- butilo F286 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -iso- propilo F287 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -Cl -H 67
F288 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -Br -H F289 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -F -H F290 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -ch3 -H F291 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -cf3 -H F292 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -och3 -H F293 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -och2ch3 -H F294 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -ocf3 -H F295 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -terc-butilo -H F296 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -íso-propilo -H F297 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -ch3 -ch3 F298 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -H -H F299 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -H -Cl F300 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -H -Br F301 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -H -F F302 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -H -ch3 F303 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -H -cf3 F304 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -H -och3 F305 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -H -och2ch3 F306 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -H -ocf3 F307 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -H -terc- butilo F308 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -H -iso- propilo F309 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -Cl -H F310 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -Br -H F311 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -F -H F312 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -ch3 -H F313 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -cf3 -H F314 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -och3 -H F315 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -och2ch3 -H F316 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -ocf3 -H F317 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -terc-butilo -H F318 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -íso-propilo -H 68 F319 (a, b, c, d, e, f) NH -cf3 -ch3 -ch3 F320 (a, b, c, d, e, f) NH -cf3 -H -H F321 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -Cl F322 (a, b, c, d, e, f) NH -cf3 -H -Br F323 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -F F324 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -ch3 F325 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -cf3 F326 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -och3 F327 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -och2ch3 F328 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -ocf3 F329 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -terc- butilo F330 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -iso- propilo F331 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -Cl -H F332 (a, b, C, d, e, f) NH -CHF 2 -Br -H F333 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -F -H F334 (a, b, C, d, e, f) NH -CHF 2 -ch3 -H F335 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -cf3 -H F336 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -och3 -H F337 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -och2ch3 -H F338 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -ocf3 -H F339 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -terc-butilo -H F340 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -íso-propilo -H F341 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -ch3 -ch3 F342 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -H -H F343 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -H -Cl F344 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -H -Br F345 (a, b, C, d, e, f) NH -CHF 2 -H -F F346 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -H -ch3 F347 (a, b, C, d, e, f) NH -CHF 2 -H -cf3 F348 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -H -och3 F349 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -H -och2ch3 69
F350 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -ocf3 F351 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -H -terc- butilo F352 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -H -iso- propilo F353 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -Br -H F354 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -Cl -H F355 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -F -H F356 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -ch3 -H F357 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -cf3 -H F358 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -och3 -H F359 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -och2ch3 -H F360 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -ocf3 -H F361 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -terc-butilo -H F362 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -íso-propilo -H F363 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -ch3 -ch3 F364 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -H F365 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -Cl F366 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -Br F367 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -F F368 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -ch3 F369 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -cf3 F370 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -och3 F371 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -och2ch3 F372 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -ocf3 F373 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -terc- butilo F374 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -iso- propilo F375 (a, b, C, d, e, f) NH -I -Cl -H F376 (a, b, C, d, e, f) NH -I -Br -H F377 (a, b, C, d, e, f) NH -I -F -H F378 (a, b, C, d, e, f) NH -I -ch3 -H 70 F379 (a, b, c, d, e, f) NH -I -cf3 -H F380 (a, b, c, d, e, f) NH -I -och3 -H F381 (a, b, C, d, e, f) NH -I -och2ch3 -H F382 (a, b, c, d, e, f) NH -I -ocf3 -H F383 (a, b, C, d, e, f) NH -I -terc-butilo -H F384 (a, b, C, d, e, f) NH -I -iso-propilo -H F385 (a, b, C, d, e, f) NH -I -ch3 -ch3 F386 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -H F387 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -Cl F388 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -Br F389 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -F F390 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -ch3 F391 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -cf3 F392 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -och3 F393 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -och2ch3 F394 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -ocf3 F395 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -terc- butilo F396 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -iso- propilo
Na coluna marcada "Composto": (a) (b) (c) (d) (e) (f) significa que significa que significa que significa que significa que significa que (I), m = 0. R3 representa R3 representa R3 representa R3 representa R3 representa R3 representa -CH3; -Cl; -Br; -I; -F; e -H, isto é, na fórmula 71
Quadro 7
Ou (Re)l> (Rdb (10 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: Composto Y Ri R8a R8b G1 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -Cl -H G2 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -Br -H G3 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -F -H G4 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -ch3 -H G5 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -cf3 -H G6 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -och3 -H G7 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -och2ch3 -H G8 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -ocf3 -H G9 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -terc-butilo -H G10 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -iso-propilo -H Gll (a, b, c, d, e, f) s -Cl -ch3 -ch3 G12 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -H G13 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -Cl G14 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -Br G15 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -F G16 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -ch3 G17 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -cf3 G18 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -och3 G19 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -och2ch3 G20 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -ocf3 G21 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -terc-butilo G22 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -íso-propilo G23 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -Cl -H G24 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -Br -H G25 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -F -H 72
G2 6 (a, b, c, d, e, f) S -ch3 -ch3 -H G27 (a, b, c, d, e, f) S -ch3 -cf3 -H G28 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -och3 -H G2 9 (a, b, c, d, e, f) s 1 o -och2ch3 -H G30 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -ocf3 -H G31 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -terc-butilo -H G32 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -íso-propilo -H G33 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -ch3 -ch3 G34 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -H G35 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -Cl G3 6 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -Br G37 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -F G38 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -ch3 G3 9 (a, b, c, d, e, f) s τα 0 1 -H 1 O G40 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -och3 G41 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -och2ch3 G42 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -ocf3 G43 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -terc-butilo G44 (a, b, c, d, e, f) s 1 o -H -iso-propilo G45 (a, b, c, d, e, f) s -cf3 -Cl -H G46 (a, b, c, d, e, f) s -cf3 -Br -H G47 (a, b, c, d, e, f) s -cf3 -F -H G48 (a, b, c, d, e, f) s -CF3 -ch3 -H G49 (a, b, c, d, e, f) s -cf3 -cf3 -H G50 (a, b, c, d, e, f) s -cf3 -och3 -H G51 (a, b, c, d, e, f) s -cf3 -och2ch3 -H G52 (a, b, c, d, e, f) s -cf3 -ocf3 -H G53 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -terc-butilo -H G54 (a, b, C, d, e, f) s 1 o -iso-propilo -H G55 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -ch3 -ch3 G5 6 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -H G57 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -Cl G58 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -Br G5 9 (a, b, C, d, e, f) s 1 o -H -F G60 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -ch3 G61 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -cf3 G62 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -och3 G63 (a, b, C, d, e, f) s -CF3 -H -och2ch3 G64 (a, b, C, d, e, f) s 1 o -H -ocf3 G65 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -terc-butilo G66 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -iso-propilo G67 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -Cl -H G68 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -Br -H G69 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -F -H 73
G70 (a, b, c, d, e, f) S -chf2 -ch3 -H G71 (a, b, c, d, e, f) S -chf2 -cf3 -H G72 (a, b, c, d, e, f) S -cbf2 -och3 -H G73 (a, b, c, d, e, f) S -chf2 -och2ch3 -H G74 (a, b, c, d, e, f) S -cbf2 -ocf3 -H G75 (a, b, c, d, e, f) S -chf2 -terc-butilo -H G76 (a, b, c, d, e, f) S -chf2 -íso-propilo -H G77 (a, b, c, d, e, f) S -chf2 -ch3 -ch3 G78 (a, b, c, d, e, f) S -crf2 -H -H G79 (a, b, c, d, e, f) S -cbf2 -H -Cl G80 (a, b, c, d, e, f) S -cbf2 -H -Br G81 (a, b, c, d, e, f) S -chf2 -H -F G82 (a, b, c, d, e, f) S -chf2 -H -ch3 G83 (a, b, c, d, e, f) S -chf2 -H 1 O G94 (a, b, c, d, e, f) S -cbf2 -H -och3 G95 (a, b, c, d, e, f) S -cbf2 -H -och2ch3 G86 (a, b, C, d, e, f) S -cbf2 -H -ocf3 G97 (a, b, C, d, e, f) S -chf2 -H -terc-butilo G88 (a, b, C, d, e, f) S -chf2 -H -iso-propilo G89 (a, b, C, d, e, f) s -Br -Br -H G90 (a, b, C, d, e, f) s -Br -Cl -H G91 (a, b, C, d, e, f) s -Br -F -H G92 (a, b, C, d, e, f) s -Br -ch3 -H G93 (a, b, C, d, e, f) s -Br -cf3 -H G94 (a, b, C, d, e, f) s -Br -och3 -H G95 (a, b, C, d, e, f) s -Br -och2ch3 -H G96 (a, b, C, d, e, f) s -Br -ocf3 -H G97 (a, b, C, d, e, f) s -Br -terc-butilo -H G98 (a, b, C, d, e, f) s -Br -iso-propilo -H G99 (a, b, C, d, e, f) s -Br -ch3 -ch3 G100 (a b, C d e f) s -Br -H -H G101 a b, C d e f) s -Br -H -Cl G102 (a b, C d e f) s -Br -H -Br G103 a b, C d e f) s -Br -H -F G104 (a b, C d e f) s -Br -H -ch3 G105 (a b, C d e f) s -Br -H -cf3 GlO 6 a b, C d e f) s -Br -H -och3 G107 a b, C d e f) s -Br -H -och2ch3 G108 a b, C d e f) s -Br -H -ocf3 GlO 9 (a b, C d e f) s -Br -H -terc-butilo GllO (a b, C d e f) s -Br -H -iso-propilo GUI a b, C d e f) s -I -Cl -H G112 (a b, C d e f) s -I -Br -H G113 a b, C d e f) s -I -F -H 74
G114 (a, b, c, d, e, f) S -I -ch3 -H G115 (a, b, c, d, e, f) S -I -cf3 -H Gll 6 (a, b, c, d, e, f) s -I -och3 -H G117 (a, b, c, d, e, f) s -I -och2ch3 -H G118 (a, b, c, d, e, f) s -I -ocf3 -H Gll 9 (a, b, c, d, e, f) s -I -terc-butilo -H G12 0 (a, b, c, d, e, f) s -I -íso-propilo -H G121 (a, b, c, d, e, f) s -I -ch3 -ch3 G122 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -H G123 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -Cl G12 4 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -Br G125 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -F G12 6 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -ch3 G12 7 (a, b, c, d, e, f) s -I -H 1 O G12 8 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -och3 G12 9 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -och2ch3 G130 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -ocf3 G131 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -terc-butilo G132 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -iso-propilo G133 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -Cl -H G13 4 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -Br -H G135 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -F -H G13 6 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -ch3 -H G13 7 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -cf3 -H G13 8 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -och3 -H G13 9 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -och2ch3 -H G140 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -ocf3 -H G141 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -terc-butilo -H G142 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -iso-propilo -H G143 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -ch3 -ch3 G144 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -H G145 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -ch3 GI4 6 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -Cl G147 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -Br G148 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -F G14 9 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -cf3 G150 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -och3 G151 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -och2ch3 G152 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -ocf3 G153 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -terc-butilo G15 4 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -iso-propilo G155 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -Cl -H G15 6 (a, b, C, d, e, f) 0 -ch3 -Br -H G15 7 (a, b, C, d, e, f) 0 1 o nn -F -H 75
G15 8 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -ch3 -H G15 9 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -cf3 -H G160 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -och3 -H G161 (a, b, c, d, e, f) 0 1 o -och2ch3 -H G162 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -ocf3 -H G163 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -terc-butilo -H G164 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -íso-propilo -H G165 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -ch3 -ch3 G166 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -H G167 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -Cl G168 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -Br G169 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -F G17 0 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -ch3 G171 (a, b, c, d, e, f) 0 τα 0 1 -H 1 O G172 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -och3 G173 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -och2ch3 G17 4 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -ocf3 G175 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -terc-butilo G17 6 (a, b, c, d, e, f) 0 1 o -H -iso-propilo G177 (a, b, c, d, e, f) 0 -cf3 -Cl -H G17 8 (a, b, c, d, e, f) 0 -cf3 -Br -H G17 9 (a, b, c, d, e, f) 0 -cf3 -F -H G180 (a, b, c, d, e, f) 0 -CF3 -ch3 -H G181 (a, b, c, d, e, f) 0 -cf3 -cf3 -H G182 (a, b, c, d, e, f) 0 -cf3 -och3 -H G183 (a, b, c, d, e, f) 0 -cf3 -och2ch3 -H G184 (a, b, c, d, e, f) 0 -cf3 -ocf3 -H G185 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -terc-butilo -H G18 6 (a, b, C, d, e, f) 0 1 o -iso-propilo -H G187 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -ch3 -ch3 G188 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -H G18 9 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -Cl G190 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -Br G191 (a, b, C, d, e, f) 0 1 o -H -F G192 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -ch3 G193 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -cf3 G194 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -och3 G195 (a, b, C, d, e, f) 0 -CF3 -H -och2ch3 G196 (a, b, C, d, e, f) 0 1 o -H -ocf3 G197 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -terc-butilo G198 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -iso-propilo G199 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -Cl -H G20 0 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -Br -H G201 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -F -H 76
G202 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -ch3 -H G203 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -cf3 -H G20 4 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -och3 -H G205 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -och2ch3 -H G20 6 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -ocf3 -H G20 7 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -terc-butilo -H G20 8 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -íso-propilo -H G20 9 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -ch3 -ch3 G210 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -H G211 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -Cl G212 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -Br G213 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -F G214 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -ch3 G215 (a, b, c, d, e, f) 0 -cbf2 -H 1 O G216 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -och3 G217 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -och2ch3 G218 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -ocf3 G219 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -terc-butilo G22 0 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -iso-propilo G221 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br -Br -H G222 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br -Cl -H G223 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br -F -H G22 4 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br -ch3 -H G225 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br -cf3 -H G22 6 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br -och3 -H G22 7 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br -och2ch3 -H G22 8 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br -ocf3 -H G22 9 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -terc-butilo -H G23 0 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -iso-propilo -H G231 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -ch3 -ch3 G232 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -H G233 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -Cl G23 4 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -Br G235 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -F G23 6 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -ch3 G23 7 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -cf3 G238 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -och3 G23 9 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -och2ch3 G24 0 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -ocf3 G241 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -terc-butilo G242 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -iso-propilo G243 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -Cl -H G24 4 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -Br -H G245 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -F -H 77
G24 6 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -ch3 -H G24 7 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -cf3 -H G24 8 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -och3 -H G24 9 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -och2ch3 -H G25 0 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -ocf3 -H G251 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -terc-butilo -H G252 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -íso-propilo -H G253 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -ch3 -ch3 G25 4 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -h -Η G255 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -Cl G25 6 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -Br G25 7 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -F G25 8 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -ch3 G25 9 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H 1 O G2 60 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -och3 G2 61 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -och2ch3 G262 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -ocf3 G263 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -terc-butilo G2 64 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -iso-propilo G265 (a, b, c, d, e, f) NH -Cl -Cl -H G2 6 6 (a, b, c, d, e, f) NH -Cl -Br -H G2 67 (a, b, c, d, e, f) NH -Cl -F -H G2 68 (a, b, c, d, e, f) NH -Cl -ch3 -H G2 6 9 (a, b, c, d, e, f) NH -Cl -cf3 -H G27 0 (a, b, c, d, e, f) NH -Cl -och3 -H G271 (a, b, c, d, e, f) NH -Cl -och2ch3 -H G272 (a, b, c, d, e, f) NH -Cl -ocf3 -H G273 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -terc-butilo -H G27 4 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -iso-propilo -H G275 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -ch3 -ch3 G276 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -H G27 7 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -ch3 G27 8 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -Cl G27 9 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -Br G28 0 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -F G281 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -cf3 G282 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -och3 G283 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -och2ch3 G28 4 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -ocf3 G285 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -terc-butilo G28 6 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -iso-propilo G28 7 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -Cl -H G28 8 (a, b, C, d, e, f) NH -ch3 -Br -H G28 9 (a, b, C, d, e, f) NH 1 o nn -F -H 78
G2 90 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -ch3 -H G2 91 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -cf3 -H G292 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -och3 -H G293 (a, b, c, d, e, f) NH 1 o -och2ch3 -H G2 94 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -ocf3 -H G295 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -terc-butilo -H G2 9 6 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -íso-propilo -H G2 97 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -ch3 -ch3 G2 98 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -h -Η G2 9 9 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -Cl G30 0 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -Br G301 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -F G302 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -ch3 G303 (a, b, c, d, e, f) NH τα 0 1 -H 1 O G30 4 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -och3 G305 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -och2ch3 G30 6 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -ocf3 G30 7 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -terc-butilo G30 8 (a, b, c, d, e, f) NH 1 O -H -iso-propilo G30 9 (a, b, c, d, e, f) NH -cf3 -Cl -H G310 (a, b, c, d, e, f) NH -cf3 -Br -H G311 (a, b, c, d, e, f) NH -cf3 -F -H G312 (a, b, c, d, e, f) NH -CF3 -ch3 -H G313 (a, b, c, d, e, f) NH -cf3 -cf3 -H G314 (a, b, c, d, e, f) NH -cf3 -och3 -H G315 (a, b, c, d, e, f) NH -cf3 -och2ch3 -H G316 (a, b, c, d, e, f) NH -cf3 -ocf3 -H G317 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -terc-butilo -H G318 (a, b, C, d, e, f) NH 1 o -iso-propilo -H G319 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -ch3 -ch3 G32 0 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -H G321 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -Cl G322 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -Br G323 (a, b, C, d, e, f) NH 1 o -H -F G32 4 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -ch3 G325 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -cf3 G32 6 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -och3 G32 7 (a, b, C, d, e, f) NH -CF3 -H -och2ch3 G328 (a, b, C, d, e, f) NH 1 o -H -ocf3 G32 9 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -terc-butilo G33 0 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -iso-propilo G331 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -Cl -H G332 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -Br -H G333 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -F -H 79
G33 4 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -ch3 -H G335 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -cf3 -H G33 6 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -och3 -H G337 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -och2ch3 -H G33 8 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -ocf3 -H G33 9 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -terc-butilo -H G34 0 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -íso-propilo -H G341 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -ch3 -ch3 G342 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -h -Η G343 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -Cl G34 4 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -Br G345 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -F G34 6 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -ch3 G34 7 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H 1 O G34 8 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -och3 G34 9 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -och2ch3 G350 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -ocf3 G351 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -terc-butilo G352 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -iso-propilo G353 (a, b, c, d, e, f) NH -Br -Br -H G35 4 (a, b, c, d, e, f) NH -Br -Cl -H G355 (a, b, c, d, e, f) NH -Br -F -H G35 6 (a, b, c, d, e, f) NH -Br -ch3 -H G357 (a, b, c, d, e, f) NH -Br -cf3 -H G35 8 (a, b, c, d, e, f) NH -Br -och3 -H G35 9 (a, b, c, d, e, f) NH -Br -och2ch3 -H G3 60 (a, b, c, d, e, f) NH -Br -ocf3 -H G3 61 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -terc-butilo -H G362 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -iso-propilo -H G363 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -ch3 -ch3 G3 64 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -H G365 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -Cl G3 6 6 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -Br G3 67 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -F G3 68 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -ch3 G3 6 9 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -cf3 G37 0 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -och3 G371 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -och2ch3 G372 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -ocf3 G373 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -terc-butilo G37 4 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -iso-propilo G375 (a, b, C, d, e, f) NH -I -Cl -H G37 6 (a, b, C, d, e, f) NH -I -Br -H G37 7 (a, b, C, d, e, f) NH -I -F -H 80 G37 8 (a, b, c, d, e, f) NH -I -ch3 -H G37 9 (a, b, c, d, e, f) NH -I -cf3 -H G38 0 (a, b, c, d, e, f) NH -I -och3 -H G381 (a, b, c, d, e, f) NH -I -och2ch3 -H G382 (a, b, c, d, e, f) NH -I -ocf3 -H G383 (a, b, c, d, e, f) NH -I -terc-butilo -H G38 4 (a, b, c, d, e, f) NH -I -iso-propilo -H G385 (a, b, c, d, e, f) NH -I -ch3 -ch3 G38 6 (a, b, c, d, e, f) NH -I -h -Η G38 7 (a, b, c, d, e, f) NH -I -H -Cl G38 8 (a, b, c, d, e, f) NH -I -H -Br G38 9 (a, b, c, d, e, f) NH -I -H -F G3 90 (a, b, c, d, e, f) NH -I -H -ch3 G3 91 (a, b, c, d, e, f) NH -I -H 1 O G392 (a, b, c, d, e, f) NH -I -H -OCH3 G393 (a, b, c, d, e, f) NH -I -H -och2ch3 G3 94 (a, b, c, d, e, f) NH -I -H -ocf3 G395 (a, b, c, d, e, f) NH -I -H -terc-butilo G3 9 6 (a, b, c, d, e, f) NH -I -H -iso-propilo
Na coluna marcada "Composto": (a) significa que R3 representa -CH3; (b) significa que R3 representa -Cl; (c) significa que R3 representa -Br; (d) significa que R3 representa -I; (e) significa que R3 representa -F; e (f) significa que R3 representa -H, isto é, na fórmula (I), m = 0. 81
Quadro 9
e o £ N—$ r h li Ν^γ ji (Re)a (Re)b (DO seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: Composto Y Ri Rsa R8b 11 a, b, c, d, e, f) s -Cl -Cl -H 12 a, b, c, d, e, f) s -Cl -Br -H 13 a, b, c, d, e, f) s -Cl -F -H 14 a, b, c, d, e, f) s -Cl -ch3 -H 15 a, b, c, d, e, f) s -Cl -CF3 -H 16 a, b, c, d, e, f) s -Cl -och3 -H 17 a, b, c, d, e, f) s -Cl -och2ch3 -H 18 a, b, c, d, e, f) s -Cl -ocf3 -H 19 a, b, c, d, e, f) s -Cl -terc-butilo -H 110 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -íso-propilo -H 111 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -ch3 -ch3 112 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -H 113 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -Cl 114 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -Br 115 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -F 116 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -ch3 117 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -cf3 118 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -och3 119 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -och2ch3 120 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -ocf3 121 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -terc-butilo 122 (a, b, c, d, e, f) s -Cl -H -íso-propilo 123 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -Cl -H 82
124 (a, b, c, d, e, f) S -ch3 -Br -H 125 (a, b, c, d, e, f) S -ch3 -F -H 126 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -ch3 -H 127 (a, b, c, d, e, f) s 1 o 1 o -H 128 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -och3 -H 129 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -och2ch3 -H 130 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -ocf3 -H 131 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -terc-butilo -H 132 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -iso-propilo -H 133 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -ch3 -ch3 134 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -H 135 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -Cl 136 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -Br 137 (a, b, c, d, e, f) s Ή 0 1 -H -F 138 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -ch3 139 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -cf3 140 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -och3 141 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -och2ch3 142 (a, b, c, d, e, f) s 1 o -H -ocf3 143 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -terc-butilo 144 (a, b, c, d, e, f) s -ch3 -H -iso-propilo 145 (a, b, c, d, e, f) s -cf3 -Cl -H 146 (a, b, c, d, e, f) s -CF3 -Br -H 147 (a, b, c, d, e, f) s -cf3 -F -H 148 (a, b, c, d, e, f) s -cf3 -ch3 -H 149 (a, b, c, d, e, f) s -cf3 -cf3 -H 150 (a, b, c, d, e, f) s -cf3 -och3 -H 151 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -och2ch3 -H 152 (a, b, C, d, e, f) s 1 o -ocf3 -H 153 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -terc-butilo -H 154 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -iso-propilo -H 155 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -ch3 -ch3 156 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -H 157 (a, b, C, d, e, f) s 1 o -H -Cl 158 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -Br 159 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -F 160 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -ch3 161 (a, b, C, d, e, f) s -CF3 -H -cf3 162 (a, b, C, d, e, f) s 1 o -H -och3 163 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -och2ch3 164 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -ocf3 165 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -terc-butilo 166 (a, b, C, d, e, f) s -cf3 -H -iso-propilo 167 (a, b, C, d, e, f) s -chf2 -Cl -H 83
168 (a, b, c, d, e, f) S -chf2 -Br -H 169 (a, b, c, d, e, f) S -chf2 -F -H 170 (a, b, c, d, e, f) s -chf2 -ch3 -H 171 (a, b, c, d, e, f) s -chf2 1 o -H 172 (a, b, c, d, e, f) s -chf2 -och3 -H 173 (a, b, c, d, e, f) s -cbf2 -och2ch3 -H 174 (a, b, c, d, e, f) s -chf2 -ocf3 -H 175 (a, b, c, d, e, f) s -cbf2 -terc-butilo -H 176 (a, b, c, d, e, f) s -chf2 -iso-propilo -H 177 (a, b, c, d, e, f) s -chf2 -ch3 -ch3 178 (a, b, c, d, e, f) s -cbf2 -H -H 179 (a, b, c, d, e, f) s -cbf2 -H -Cl 180 (a, b, c, d, e, f) s -chf2 -H -Br 181 (a, b, c, d, e, f) s -chf2 -H -F 182 (a, b, c, d, e, f) s -chf2 -H -ch3 183 (a, b, c, d, e, f) s -chf2 -H -cf3 184 (a, b, c, d, e, f) s -chf2 -H -och3 185 (a, b, c, d, e, f) s -chf2 -H -och2ch3 186 (a, b, c, d, e, f) s -chf2 -H -ocf3 187 (a, b, c, d, e, f) s -chf2 -H -terc-butilo 188 (a, b, c, d, e, f) s -chf2 -H -iso-propilo 189 (a, b, c, d, e, f) s -Br -Br -H 190 (a, b, c, d, e, f) s -Br -Cl -H 191 (a, b, c, d, e, f) s -Br -F -H 192 (a, b, c, d, e, f) s -Br -ch3 -H 193 (a, b, c, d, e, f) s -Br -cf3 -H 194 (a, b, c, d, e, f) s -Br -och3 -H 195 (a, b, C, d, e, f) s -Br -och2ch3 -H 196 (a, b, C, d, e, f) s -Br -ocf3 -H 197 (a, b, C, d, e, f) s -Br -terc-butilo -H 198 (a, b, C, d, e, f) s -Br -iso-propilo -H 199 (a, b, C, d, e, f) s -Br -ch3 -ch3 1100 (a b C d, e, f) s -Br -H -H 1101 (a b C d, e, f) s -Br -H -Cl 1102 (a b C d, e, f) s -Br -H -Br 1103 (a b C d, e, f) s -Br -H -F 1104 (a b C d, e, f) s -Br -H -ch3 1105 (a b C d, e, f) s -Br -H -cf3 1106 (a b C d, e, f) s -Br -H -och3 1107 (a b C d, e, f) s -Br -H -och2ch3 1108 (a b C d, e, f) s -Br -H -ocf3 1109 (a b C d, e, f) s -Br -H -terc-butilo 1110 (a b C d, e, f) s -Br -H -iso-propilo 1111 (a b C d, e, f) s -I -Cl -H 84
1112 (a, b, c, d, e, f) S -I -Br -H 1113 (a, b, c, d, e, f) S -I -F -H 1114 (a, b, c, d, e, f) s -I -ch3 -H 1115 (a, b, c, d, e, f) s -I 1 o -H 1116 (a, b, c, d, e, f) s -I -och3 -H 1117 (a, b, c, d, e, f) s -I -och2ch3 -H 1118 (a, b, c, d, e, f) s -I -ocf3 -H 1119 (a, b, c, d, e, f) s -I -terc-butilo -H 1120 (a, b, c, d, e, f) s -I -iso-propilo -H 1121 (a, b, c, d, e, f) s -I -ch3 -ch3 1122 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -H 1123 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -Cl 1124 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -Br 1125 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -F 1126 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -ch3 1127 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -cf3 1128 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -och3 1129 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -och2ch3 1130 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -ocf3 1131 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -terc-butilo 1132 (a, b, c, d, e, f) s -I -H -iso-propilo 1133 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -Cl -H 1134 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -Br -H 1135 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -F -H 1136 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -ch3 -H 1137 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -cf3 -H 1138 (a, b, c, d, e, f) 0 -Cl -och3 -H 1139 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -och2ch3 -H 1140 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -ocf3 -H 1141 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -terc-butilo -H 1142 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -iso-propilo -H 1143 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -ch3 -ch3 1144 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -H 1145 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H 1 o nn 1146 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -Cl 1147 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -Br 1148 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -F 1149 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -cf3 1150 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -och3 1151 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -och2ch3 1152 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -ocf3 1153 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -terc-butilo 1154 (a, b, C, d, e, f) 0 -Cl -H -iso-propilo 1155 (a, b, C, d, e, f) 0 1 o nn -Cl -H 85
1156 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -Br -H 1157 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -F -H 1158 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -ch3 -H 1159 (a, b, c, d, e, f) 0 1 o 1 o -H 1160 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -och3 -H 1161 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -och2ch3 -H 1162 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -ocf3 -H 1163 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -terc-butilo -H 1164 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -iso-propilo -H 1165 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -ch3 -ch3 1166 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -H 1167 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -Cl 1168 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -Br 1169 (a, b, c, d, e, f) 0 Ή 0 1 -H -F 1170 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -ch3 1171 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -cf3 1172 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -och3 1173 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -och2ch3 1174 (a, b, c, d, e, f) 0 1 o -H -ocf3 1175 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -terc-butilo 1176 (a, b, c, d, e, f) 0 -ch3 -H -iso-propilo 1177 (a, b, c, d, e, f) 0 -cf3 -Cl -H 1178 (a, b, c, d, e, f) 0 -CF3 -Br -H 1179 (a, b, c, d, e, f) 0 -cf3 -F -H 1180 (a, b, c, d, e, f) 0 -cf3 -ch3 -H 1181 (a, b, c, d, e, f) 0 -cf3 -cf3 -H 1182 (a, b, c, d, e, f) 0 -cf3 -och3 -H 1183 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -och2ch3 -H 1184 (a, b, C, d, e, f) 0 1 o -ocf3 -H 1185 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -terc-butilo -H 1186 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -iso-propilo -H 1187 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -ch3 -ch3 1188 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -H 1189 (a, b, C, d, e, f) 0 1 o -H -Cl 1190 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -Br 1191 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -F 1192 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -ch3 1193 (a, b, C, d, e, f) 0 -CF3 -H -cf3 1194 (a, b, C, d, e, f) 0 1 o -H -och3 1195 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -och2ch3 1196 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -ocf3 1197 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -terc-butilo 1198 (a, b, C, d, e, f) 0 -cf3 -H -iso-propilo 1199 (a, b, C, d, e, f) 0 -chf2 -Cl -H 86
1200 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -Br -H 1201 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -F -H 1202 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 1 o nn -H 1203 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 1 o -H 1204 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -och3 -H 1205 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -och2ch3 -H 1206 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -ocf3 -H 1207 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -terc-butilo -H 1208 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -iso-propilo -H 1209 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 1 o nn 1 o nn 1210 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -H 1211 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -Cl 1212 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -Br 1213 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -F 1214 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H 1 o nn 1215 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H 1 o ^d 1216 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -och3 1217 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -och2ch3 1218 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -ocf3 1219 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -terc-butilo 1220 (a, b, c, d, e, f) 0 -chf2 -H -iso-propilo 1221 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br -Br -H 1222 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br -Cl -H 1223 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br -F -H 1224 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br 1 o nn -H 1225 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br 1 o ^d -H 1226 (a, b, c, d, e, f) 0 -Br -och3 -H 1227 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -och2ch3 -H 1228 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -ocf3 -H 1229 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -terc-butilo -H 1230 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -iso-propilo -H 1231 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -ch3 -ch3 1232 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -H 1233 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -Cl 1234 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -Br 1235 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -F 1236 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H 1 o nn 1237 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -cf3 1238 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -och3 1239 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -och2ch3 1240 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -ocf3 1241 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -terc-butilo 1242 (a, b, C, d, e, f) 0 -Br -H -iso-propilo 1243 (a, b, C, d, e, f) 0 -I -Cl -H 87
1244 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -Br -H 1245 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -F -H 1246 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -ch3 -H 1247 (a, b, c, d, e, f) 0 -I 1 o -H 1248 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -och3 -H 1249 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -och2ch3 -H 1250 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -ocf3 -H 1251 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -terc-butilo -H 1252 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -iso-propilo -H 1253 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -ch3 -ch3 1254 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -H 1255 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -Cl 1256 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -Br 1257 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -F 1258 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -ch3 1259 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -cf3 1260 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -och3 1261 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -och2ch3 1262 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -ocf3 1263 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -terc-butilo 1264 (a, b, c, d, e, f) 0 -I -H -iso-propilo 1265 (a, b, c, d, e, f) NH -Cl -Cl -H 1266 (a, b, c, d, e, f) NH -Cl -Br -H 1267 (a, b, c, d, e, f) NH -Cl -F -H 1268 (a, b, c, d, e, f) NH -Cl -ch3 -H 1269 (a, b, c, d, e, f) NH -Cl -cf3 -H 1270 (a, b, c, d, e, f) NH -Cl -och3 -H 1271 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -och2ch3 -H 1272 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -ocf3 -H 1273 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -terc-butilo -H 1274 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -iso-propilo -H 1275 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -ch3 -ch3 1276 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -H 1277 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H 1 o nn 1278 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -Cl 1279 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -Br 1280 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -F 1281 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -cf3 1282 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -och3 1283 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -och2ch3 1284 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -ocf3 1285 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -terc-butilo 1286 (a, b, C, d, e, f) NH -Cl -H -iso-propilo 1287 (a, b, C, d, e, f) NH 1 o nn -Cl -H
1288 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -Br -H 1289 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -F -H 1290 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -ch3 -H 1291 (a, b, c, d, e, f) NH 1 o 1 o -H 1292 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -och3 -H 1293 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -och2ch3 -H 1294 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -ocf3 -H 1295 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -terc-butilo -H 1296 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -iso-propilo -H 1297 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -ch3 -ch3 1298 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -H 1299 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -Cl 1300 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -Br 1301 (a, b, c, d, e, f) NH Ή 0 1 -H -F 1302 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -ch3 1303 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -cf3 1304 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -och3 1305 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -och2ch3 1306 (a, b, c, d, e, f) NH 1 o -H -ocf3 1307 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -terc-butilo 1308 (a, b, c, d, e, f) NH -ch3 -H -iso-propilo 1309 (a, b, c, d, e, f) NH -cf3 -Cl -H 1310 (a, b, c, d, e, f) NH -CF3 -Br -H 1311 (a, b, c, d, e, f) NH -cf3 -F -H 1312 (a, b, c, d, e, f) NH -cf3 -ch3 -H 1313 (a, b, c, d, e, f) NH -cf3 -cf3 -H 1314 (a, b, c, d, e, f) NH -cf3 -och3 -H 1315 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -och2ch3 -H 1316 (a, b, C, d, e, f) NH 1 o -ocf3 -H 1317 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -terc-butilo -H 1318 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -iso-propilo -H 1319 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -ch3 -ch3 1320 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -H 1321 (a, b, C, d, e, f) NH 1 o -H -Cl 1322 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -Br 1323 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -F 1324 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -ch3 1325 (a, b, C, d, e, f) NH -CF3 -H -cf3 1326 (a, b, C, d, e, f) NH 1 o -H -och3 1327 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -och2ch3 1328 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -ocf3 1329 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -terc-butilo 1330 (a, b, C, d, e, f) NH -cf3 -H -iso-propilo 1331 (a, b, C, d, e, f) NH -chf2 -Cl -H 89
1332 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -Br -H 1333 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -F -H 1334 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 1 o nn -H 1335 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 1 o -H 1336 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -och3 -H 1337 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -och2ch3 -H 1338 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -ocf3 -H 1339 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -terc-butilo -H 1340 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -iso-propilo -H 1341 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 1 o nn 1 o nn 1342 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -H 1343 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -Cl 1344 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -Br 1345 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -F 1346 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H 1 o nn 1347 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H 1 o ^d 1348 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -och3 1349 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -och2ch3 1350 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -ocf3 1351 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -terc-butilo 1352 (a, b, c, d, e, f) NH -chf2 -H -iso-propilo 1353 (a, b, c, d, e, f) NH -Br -Br -H 1354 (a, b, c, d, e, f) NH -Br -Cl -H 1355 (a, b, c, d, e, f) NH -Br -F -H 1356 (a, b, c, d, e, f) NH -Br 1 o nn -H 1357 (a, b, c, d, e, f) NH -Br 1 o ^d -H 1358 (a, b, c, d, e, f) NH -Br -och3 -H 1359 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -och2ch3 -H 1360 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -ocf3 -H 1361 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -terc-butilo -H 1362 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -iso-propilo -H 1363 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -ch3 -ch3 1364 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -H 1365 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -Cl 1366 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -Br 1367 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -F 1368 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H 1 o nn 1369 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -cf3 1370 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -och3 1371 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -och2ch3 1372 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -ocf3 1373 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -terc-butilo 1374 (a, b, C, d, e, f) NH -Br -H -iso-propilo 1375 (a, b, C, d, e, f) NH -I -Cl -H 90 1376 (a, b, c, d, e, f) NH -I -Br -H 1377 (a, b, c, d, e, f) NH -I -F -H 1378 (a, b, C, d, e, f) NH -I -CH3 -H 1379 (a, b, C, d, e, f) NH -I -cf3 -H 1380 (a, b, C, d, e, f) NH -I -och3 -H 1381 (a, b, C, d, e, f) NH -I -och2ch3 -H 1382 (a, b, C, d, e, f) NH -I -ocf3 -H 1383 (a, b, C, d, e, f) NH -I -terc-butilo -H 1384 (a, b, C, d, e, f) NH -I -iso-propilo -H 1385 (a, b, C, d, e, f) NH -I -CH3 -CH3 1386 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -H 1387 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -Cl 1388 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -Br 1389 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -F 1390 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -CH3 1391 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -cf3 1392 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -och3 1393 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -och2ch3 1394 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -ocf3 1395 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -terc-butilo 1396 (a, b, C, d, e, f) NH -I -H -iso-propilo
Na coluna marcada "Composto": (a) significa que R3 representa -CH3; (b) significa que R3 representa -Cl; (c) significa que R3 representa -Br; (d) significa que R3 representa -I; (e) significa que R3 representa -F; e (f) significa que R3 representa -H, isto é, na fórmula (I), m = 0. 4.4 Definições
Tal como se utiliza aqui, em ligação com os compostos de fenileno, os termos aqui utilizados têm os seguintes significados: "alquilo-(Cg-Cio)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de -alquilo-(C1-C10) de cadeia linear incluem -metilo, 91 -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo e -n-decilo. Exemplos representativos de -alquilo-(C1-C10) ramificados incluem -íso-propilo, -sec-butilo, -íso-butilo, -terc-butilo, -iso-pentilo, -neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metil-butilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetil-propilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metil-pentilo, 4-metil-pentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetil-butilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metil-hexilo, 2-metil-hexilo, 3-metil-hexilo, 4-metil-hexilo, 5-metil-hexilo, 1.2- dimetilpentilo, 1,3-dime-tilpentilo, 1,2-dimetil-hexilo, 1,3-dimetil-hexilo, 3,3-dimetil-hexilo, 1,2-dimetil-heptilo, 1,3-dimetil-heptilo, e 3,3-dimetil-heptilo. "-alquilo-(Ci~Ce)" significa um hidrocarboneto, não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de -alquilos-(Ci-Cô) de cadeia linear incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo e -n-hexilo. Exemplos representativos de -alquilo-(Ci-Cê) ramificados incluem -íso-propilo, -sec-butilo, -íso-butilo, -terc-butilo, -iso-pentilo, -neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-di-metilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metil-pentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2.2- dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo e 3,3-dimetilbutilo . 92 "-alquilo-(C1-C4)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de -alquilos-(C1-C4) de cadeia linear incluem -metilo, -etilo, -n-propilo e -n-butilo. Exemplos representativos de -alquilo-(C1-C4) ramificados incluem -iso-propilo, -sec-butilo, -íso-butilo e -terc-butilo. "-alcenilo-(C2-Cio)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 2 a 10 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos representativos de -alcenilos-(C2-C10) de cadeia linear e ramificada incluem -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -íso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo e similares. "-alcenilo-(C2-C6)" significa um hidrocarboneto, não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos representativos de -alcenilos-(C2-C6) de cadeia linear e ramificada incluem -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -íso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil- 1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2- butenilo, -1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo e similares. 93 "-alcinilo-(C2-Cio)" significa um hidrocarboneto, não ciclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 2 a 10 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de -alcinilos-(C2-C10) de cadeia linear e ramificada incluem -acetilenilo, -propinilo, -1- butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3- metil-l-butinilo, -4- -pentinilo, Ί-hexinilo, -2- hexinilo, -5-hexinilo, -1-heptinilo, -2-heptinilo, -6- heptinilo, -1-octinilo , -2-octinilo, -7-octinilo, -1- noninilo, -2-noninilo, -8-noninilo, -1-decinilo, -2- decinilo, -9-decinilo e similares. "-alcinilo-(C2—Ce)" significa um hidrocarboneto, não ci-clico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alcinilos- (C2—C6) de cadeia linear e ramificada incluem -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo e similares. "-cicloalquilo-(C3-C10)" significa um hidrocarboneto, ci-clico, saturado, comportando de 3 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de -cicloalquilos-(C3-C10) incluem -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclo-pentilo, -ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo, -ciclo-octilo, -ciclo-nonilo e -ciclodecilo. "-cicloalquilo- (C3-Cs)" significa um hidrocarboneto, ciclico, saturado, comportando de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos representativos de -cicloalquilos- 94 (C3-C8) incluem -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclo-pentilo, -ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo e -ciclo-octilo. "-bicicloalquilo-(C8-C14)" significa um sistema de anel de hidrocarboneto biciclico, comportando de 8 a 14 átomos de carbono e pelo menos um anel ciclico de alquilo, saturado. Exemplos representativos de -bicicloalquilos-(C8-C14) incluem -indanilo, -1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, -5,6,7,8-tetra-hidro-naftilo, per-hidronaftilo e similares. "-tricicloalquilo-(C8-Ci4)" significa um sistema de anel de hidrocarboneto triciclico, comportando de 8 a 14 átomos de carbono e pelo menos um anel ciclico saturado de alquilo. Exemplos representativos de -triciclo-alquilos-(C8-C14) incluem -pirenilo, -1,2,3,4-tetra-hidro-antracenilo, -per-hidroantrancenilo -acetantrenilo, -1,2,3,4-tetra-hidropenantrenilo, -5,6,7,8-tetra-hidro-fenantrenilo, -per-hidro- fenantenilo e similares. "-cicloalcenilo-(C5-C10)" significa um hidrocarboneto não aromático, ciclico, com pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono no sistema ciclico e comportando de 5 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de -cicloalcenilos-(C5-C10) incluem -ciclopentenilo, -ciclo-pentadienilo, -ciclo-hexenilo, -ciclo-hexadienilo, -ciclo-heptenilo, -ciclo-hepta-dienilo, -ciclo-hepta-trienilo, -ciclo-octenilo, -ciclo-octadienilo, -ciclo-octatrienilo, -ciclo-octa-tetraenilo, -ciclononenilo, -ciclononadienilo, ciclo-decenilo, -ciclodecadienilo e similares. 95 "-cicloalcenilo-(C5-Cs)" significa um hidrocarboneto não aromático, cíclico, com pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono no sistema cíclico e comportando de 5 a 8 átomos de carbono. Exemplos representativos de -cicloal-cenilos-(C5—Cs) incluem -ciclopentenilo, -ciclopenta-dienilo, -ciclo-hexenilo, -ciclo-hexadienilo, -ciclo-heptenilo, -ciclo-hepta-dienilo, -ciclo-heptatrienilo, -ciclo-octenilo, -ciclo-octadienilo, -ciclo-octatrienilo, -ciclo-octatetraenilo e similares. "-bicicloalcenilo-(C8-C14)" significa um sistema de anel de hidrocarboneto bicíclico com pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono em cada anel e comportando de 8 a 14 átomos de carbono. Exemplos representativos de -bi-ciclo-alcenilos-(Cs—C14) incluem -indenilo, -penta-lenilo, -naftalenilo, -azulenilo, -heptalenilo, -1,2,7,8-tetra-hidronaftalenilo e similares. "-tricicloalcenilo-(C8-Ci4)" significa um sistema de anel de hidrocarboneto tricíclico com pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono em cada anel e comportando de 8 a 14 átomos de carbono. Exemplos representativos de -tri-ciclo-alcenilos-(Cs-Cu) incluem -antracenilo, -fenantrenilo, -fenalenilo, -ace-naftalenilo, as-indacenilo, s-indacenilo e similares. "-heterociclo- com 3 a 7 átomos no núcleo" significa um anel heterocíclico, monocíclico, comportando de 3 a 7 átomos núcleo, que pode estar saturado, insaturado e ser não aromático ou aromático. Um heterociclo comportando 3 ou 4 átomos no núcleo pode conter até 3 heteroátomos, um heterociclo comportando 5 átomos no núcleo pode conter até 4 heteroátomos, um heterociclo 96 comportando 6 átomos no núcleo pode conter até 6 heteroátomos e um heterociclo comportando 7 átomos no núcleo pode conter até 7 heteroátomos. Cada heteroátomo selecciona-se, independentemente, entre azoto, que pode estar quaternizado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. 0 -heterociclo- com 3 a 7 átomos no núcleo pode estar ligado por via de um átomo de azoto ou de carbono. Exemplos representativos de -heterociclos- com 3 a 7 átomos no núcleo incluem piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadi-azolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidro-pirindinilo, tetra-hidropirimidinilo, tetra-hidro-tiofenilo, tetra-hidrotiopiranilo e similares. "-heterociclo- com 3 a 5 átomos no núcleo" significa um anel heterociclico, monociclico, comportando de 3 a 5 átomos núcleo, que pode estar saturado, insaturado e ser não aromático ou aromático. Um heterociclo comportando 3 ou 4 átomos no núcleo pode conter até 3 heteroátomos e um heterociclo comportando 5 átomos no núcleo pode conter até 4 heteroátomos. Cada heteroátomo selecciona-se, independentemente, entre azoto, que pode estar quaternizado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. 0 -heterociclo- com 3 a 5 átomos no núcleo pode estar ligado por via de um átomo de azoto ou de carbono. Exemplos representativos de -heterociclos- com 3 a 5 átomos no núcleo incluem furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, 97 triazinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidro-furanilo, tetra-hidrotiofenilo e similares. "-biciclo-heterociclo- com 7 a 10 átomos no núcleo" significa um anel heterocíclico, biciclico, comportando de 7 a 10 átomos núcleo, que pode estar saturado, insaturado, pode ser não aromático ou aromático. Um heterociclo biciclico comportando de 7 a 10 átomos no núcleo pode conter de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre azoto, que pode estar quaternizado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O -biciclo-heterociclo- com 7 a 10 átomos no núcleo pode estar ligado por via de um átomo de azoto ou de carbono. Exemplos representativos de -biciclo-heterociclos- com 7 a 10 átomos no núcleo incluem -quinolinilo, -isoquinolinilo, -cromonilo, -coumarinilo, -indolilo, -indolizinilo, -benzo-[b]furanilo, -benzo[b]-tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-quinolizinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalazinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo, -β-carbolinilo e similares. "-arilo- (C14)" significa uma parte carbociclica, aromá-tica, com 14 átomos no núcleo, tal como, -antrilo ou -fenantrilo. "heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo" significa um anel de heterociclo aromático, com 5 a 10 átomos no núcleo, incluindo tanto os sistemas de anéis mono- como biciclicos, em que pelo menos um átomo de carbono de um ou de ambos os anéis está substituído com um heteroátomo seleccionado, independentemente, entre azoto, oxigénio e enxofre. Noutro enquadramento, um dos 98 anéis de heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo contém pelo um átomo de carbono. Noutro enqua-dramento, ambos os anéis de heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo contêm pelo um átomo de carbono. Exemplos representativos de heteroarilos com 5 a 10 átomos no núcleo incluem piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzo-tiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzo-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, pirida-zinilo, pirimidilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo e quinazolinilo. "-CH2(halogéneo)" significa um grupo metilo, em que um dos hidrogénios do grupo metilo foi substituído por um halogéneo. Exemplos representativos de grupos -CH2 (halogéneo) incluem -CH2F, -CH2C1, -CH2Br e -CH2I. "-CH(halogéneo)2" significa um grupo metilo, em que dois dos hidrogénios do grupo metilo foram substituídos por halogéneos. Exemplos representativos de grupos -CH (halo-géneo)2 incluem -CHF2, -CHC12, -CHBr2, -CHBrCl, -CHC1I e -CHI2. "-C(halogéneo)3" significa um grupo metilo, em que todos os hidrogénios do grupo metilo foram substituídos por halogéneoo. Exemplos representativos de grupos -C (halogéneo) 3 incluem -CF3, -CC13, -CBr3 e -CI3. "Halogéneo" ou "-halo" significa -F, -Cl, -Br ou -I. A expressão "grupo piridilo" significa 99 (¾). Rí em que Ri, R2 e n têm os significados definidos antes para os compostos de fenileno de fórmula (II). A expressão "grupo pirazinilo" significa
em que Ri, R2 e p têm os significados definidos antes para os compostos de fenileno de fórmula (I). A expressão "grupo pirimidinilo" significa
em que Ri, R2 e p têm os significados definidos antes para os compostos de fenileno de fórmula (I). A expressão "grupo piridazinilo" significa
100 em que Ri, R2 e p têm os significados definidos antes para os compostos de fenileno de fórmula (I). A expressão "grupo tiadiazolilo" significa
r em que Ri têm o significado definido antes para os compostos de fenileno de fórmula (I). A expressão "grupo benzoimidazolilo" significa
em que R8 e s têm os significados definidos antes para os compostos de fenileno de fórmula (I) ou (II). A expressão "grupo benzotiazolilo" significa
em que R8 e s têm os significados definidos antes para os compostos de fenileno de fórmula (I) ou (II). A expressão "grupo benzo-oxazolilo" significa 101
em que Rs e s têm os significados definidos antes para os compostos de fenileno de fórmula (I) ou (II). A expressão "anel de fenileno" significa 5 4
^3)ΐη t em que R3 e m têm os significados definidos antes para os compostos de fenileno de fórmula (I) e os números designam a posição de cada átomo no anel de fenileno. 0 termo "animal" inclui, mas não se limita, a uma vaca, um macaco, um babuíno, um chimpanzé, um cavalo, uma ovelha, um porco, uma galinha, um peru, um kuala, um gato, um cão, um murganho, um rato, um coelho, uma cobaia e um ser humano. A expressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", tal como se utiliza aqui, é qualquer sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que pode ser preparado a partir de um composto de fenileno incluindo um sal formado de um ácido e de um grupo funcional básico, tal como um grupo azoto, de um compostos de fenileno. Os sais ilustrativos incluem, mas não se limitam a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, 102 nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucoronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metano-sulfonato, etano-sulfonato, benzeno-sulfonato, p-tolueno-sulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). A ex-pressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" também inclui um sal preparado a partir de um composto de fenileno, com um grupo funcional ácido, tal como, o grupo funcional de ácido carboxilico e uma base orgânica ou inorgânica, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As bases apropriadas incluem, mas não se limitam a, hidróxidos de matais alcalinos, tais como, sódio, potássio e lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como, cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como, alumínio e zinco; amónia e aminas orgânicas, tais como, mono-, di- ou trialquilaminas insubstituídas ou substituídas em hidroxi; diciclo-hexilamina; tributilamina; piridina; N-metilo, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- ou tris-(aminas de 2-hidroxi-[alquilo inferior]), tais como mono-, bis- ou tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina ou tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-(alquilo inferior)-N-(hidroxialquilo inferior)-aminas, tais como, N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e aminoácidos, tais como, arginina, lisina e similares. A expressão "quantidade efectiva", quando utilizada em ligação com um composto de fenileno, significa uma quantidade efectiva para: (a) o tratamento ou a prevenção de um estado clínico; ou (b) a inibição da função do RV1, mGluRl ou mGluR5 numa célula. 103 A expressão "quantidade efectiva", quando utilizada em ligação com outro agente terapêutico, significa uma quantidade para providenciar o efeito terapêutico do agente terapêutico.
Quando um primeiro grupo é "substituído com um ou mais" segundos grupos, um ou mais átomos de hidrogénio do primeiro grupo é substituído com o correspondente número de segundos grupos. Quando o número de segundos grupos é de dois ou maior, cada segundo grupo pode ser igual ou diferente. Num enquadramento, o número de segundos grupos é de um ou dois. Noutro enquadramento o número de segundos grupos é de um. 0 termo "EtOAc" significa acetato de etilo. 0 termo "THF" significa tetra-hidrofurano. 0 termo "DMF" significa dimetilformamida. 0 termo "HOBT" significa hidrato de 1-hidroxi- benzotriazole. 0 termo "EDCI" significa l-etil-3-[3-(dimetil-amino)propil]carbodi-imida. 0 termo "DII" significa doença inflamatória do intestino . 0 termo "SII" significa síndroma do intestino irritável. 0 termo "ELA" significa esclerose lateral amiotrófica. 104
As expressões "tratamento de", "tratamento" e similares, incluem a melhoria ou a cessação de estado clinico ou de um seu sintoma.
Num enquadramento, o tratamento inclui a inibição, por exemplo, diminuindo a frequência global dos episódios de um estado clinico ou de um seu sintoma.
As expressões "prevenção de", "prevenção" e similares incluem o facto de se evitar o inicio de uma condição particular ou de um seu sintoma. 4.5. Processos para Produzir Compostos de Fenileno
Os compostos de fenileno podem ser preparados utilizando sínteses orgânicas convencionais incluindo os seguintes processos ilustrativos que se mostram nos esquemas a seguir. 4.5.1. Processos para Produzir os compostos de Fenileno em que X Representa 0
Os compostos de fenileno em que X representa 0, podem obter-se pelo processo ilustrativo mostrado a seguir no esquema 1. 105
Esquema 1
106
em que Ar2, Ri, R2, R3, m, n e p têm os significados definidos antes e Y representa um halogéneo. A uma solução de ácido 4-halobenzóico, no seio de DMF (0,22 M) , adicionou-se 1 equivalente da amina, Ar2-NH2 e deixou-se a solução resultante em agitação durante cerca de 5 minutos, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Adicionou-se então à solução resultante 1 equivalente de HOBT e 1 equivalente de EDCI e deixou-se em agitação a solução resultante durante cerca de 6 horas, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Normalmente, filtram-se as formas sólidas durante a agitação e a mistura reaccional para eliminar o sólido resultante. Se um sólido não forma a mistura reaccional, diluiu-se com hidróxido de sódio 2 N aquoso extraiu-se entre 2 e 3 vezes com EtOAc, secaram-se as camadas orgânicas combinadas (com Na2S04) e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter um residuo. Lavou-se então o residuo com metanol e secou-se a pressão reduzida. Suspendeu-se então o sólido ou o residuo no seio de THF (0,04 moles/litro) , em atmosfera de árgon e adicionou-se à suspensão cerca de 3 equivalentes de brometo 107
Deixou-se de zinco 3a-e e 0,05 equivalentes de Pd(PPh3)4. em agitação a suspensão durante cerca de 2 horas, a uma temperatura de cerca de 70 °C. Eliminou-se então o dissolvente a pressão reduzida, para se obter um sólido que foi purificado utilizando uma coluna de gel de sílica e eluindo-se com um gradiente de acetato de etilo/hexano, para se obter um composto de fenileno, em que X representa 0.
Se o composto de fórmula 2 está substituído por um grupo hidroxilo ou amino, o grupo hidroxilo ou amino é protegido utilizando um grupo de protecção apropriado antes de se fazer reagir com brometo de zinco 3a-e. Do mesmo modo, se R2 representa um grupo hidroxilo ou amino, o grupo hidroxilo ou amino estão protegidos antes de formarem o reagente de brometo de zinco. Grupos de protecção apropriados para o grupo hidroxilo incluem, mas não se limitam a, éter de metilo, éter de metoximetilo, éter de metoxitiometilo, éter de 2-metoxietoximetilo, éter de bis (2-cloroetoxi)etilo, éter de tetra-hidropiranilo, éter de tetra-hidrotiopiranilo, éter de 4-metoxitetra-hidropiranilo, éter de metoxitetra-hidro-tiopiranilo, éter de tetra-hidrofuranilo, éter de tetra-hidrotiofuranilo, éter de 1-etoxietilo, éter de 1-metil-l-metoxietilo, 2-(éter de fenilselenilo), éter de terc-butilo, éter de alilo, éter de benzilo, éter de o-nitrobenzilo, éter de trifenilmetilo, éter de o-naftildifenilmetilo, éter de p-metoxidifenilmetilo, éter de 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo (tri-tilona), éter de trimetilsililo, éter de iso-propil-dimetilsililo, éter de terc-butildimetilsililo, éter de terc-butildifenilsililo, éter de tribenzilsililo, éter de tri-íso-propilsililo, éster de formato, éster de acetato, éster de tricloroacetato, éster de fenoxiacetato, éster de iso-bu-tirato, éster de pivaloato, éster de adamantoato, 108 éster de benzoato, éster de 2,4,6-trimetil(mesitoato), carbonato de metilo, 2,2,2-triclorocarbonato, carbonato de alilo, car-bonato de p-nitrofenilo, carbonato de benzilo, carbonato de p-nitrobenzilo, S-benziltiocarbonato, N-fenilcarbamato, éster de nitrato e éster de 2,4-dinitrofenilsulfenato (Ver, por exemplo, T.w. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley-Interscience Publication, New York, (1981)). Os grupos de protecção apropriados para um grupo amino incluem, mas não se limitam a, carbamato de 1, l-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, carbamato de 1-metil-l-(4-bifenilil)etilo, carbamato de 2-trimetilsililetilo e carbamato de terc-butilo (T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 309-405 (2a ed. 1991)).
Os ácidos 4-halobenzóicos 1 e as aminas de fórmula Ar2NH2 estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por processos conhecidos pelos especialistas na matéria. Compostos de fórmula 3a-e podem ser preparados por processos conhecidos pelos especialistas na matéria (Ver, M.B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reaction Mechanisms and Structure, 805-807 (5th ed. 2001); H. Fillon et al., Tett. Lett. 42: 3843-46 (2001); M. Amadji et al., Tettrahedron 9: 1657-60 (1998); e S. Billotte, Synlett. 379-380 (1998)).
4.5.2. Processos para a preparação de compostos de fenileno em que X representa S
Os compostos de fenileno em que X representa S podem ser obtidos fazendo reagir um composto de fenileno em que X representa O, preparado como se descreveu antes na secção 4.5.1, com reagente de Lawesson, a uma temperatura de cerca de 100 °C. (Ver, M.B. Smith e J. March, March's Advanced 109
Organic Chemistry: Reaction Mechanisms and Structure, 1184-1185 (5a ed. 2001)) . 4.6. Utilizações terapêuticas dos compostos de fenileno
De acordo com a presente invenção, os compostos de fenileno são utilizados para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um estado clinico num animal.
Num enquadramento, pode-se utilizar uma quantidade eficaz de um composto de fenileno para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de qualquer estado clinico que se possa tratar ou prevenir por meio da inibição de RV1. Exemplos de estados clínicos que se podem tratar ou prevenir por meio da inibição de RV1 incluem dor, IU, úlceras, DII e SII.
Também se descreve a utilização de uma quantidade efectiva de um composto de fenileno para tratar ou prevenir qualquer estado clínico que possa ser tratado ou prevenido por meio da inibição de mGluR5. Exemplos de estados clínicos que podem ser tratados ou prevenidos pela inibição de mGluR5 incluem, mas não se limitam a dor, um distúrbio de dependência, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, um estado clínico prurítico e psicose.
Também se descreve a utilização de uma quantidade efectiva de um composto de fenileno para tratar ou prevenir qualquer estado clínico que possa ser tratado ou prevenido por meio da inibição de mGluRl. Exemplos de estados clínicos que podem ser tratados ou prevenidos pela inibição de mGluRl incluem, mas não se limitam a, dor, IU, um distúrbio de dependência, doença de Parkinson, 110 parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular, ataques, uma condição pruritica, psicose, um distúrbio cognitivo, défice de memória, função do cérebro restringida, coreia de Huntington, ELA, demência, retinopatia, um espasmo muscular, enxaqueca, vómito, discinésia e depressão.
Os compostos de fenileno podem ser utilizados para fabricar um medicamento para tratar ou prevenir dor aguda ou crónica. Exemplos de dor que se podem tratar ou prevenir utilizando os compostos de fenileno incluem, mas não se limitam a, dor do cancro, dor de problemas profissional, dor do enfarte do miocárdio, dor pancreática, dor cólica, dor de pós-operatório, dor de cabeça, dor dos músculos, dor artrítica e dor associada com uma doença periodontal, incluindo gengivite e periodontite.
Os compostos de fenileno podem também ser utilizados para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de dor associada com inflamação ou com uma doença inflamatória num animal. Essa dor pode aparecer quando há uma inflamação do tecido do corpo, que pode ser uma resposta inflamatória local e/ou uma inflamação sistémica. Por exemplo, os compostos de fenileno podem ser utilizados para tratar ou prevenir dores associadas com doenças inflamatórias incluindo, mas não se limitando, a: rejeição de órgãos transplantados; feridas de re-oxigenação resultantes de um transplante de um órgão (ver Grupp et al., J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)) incluindo, mas não se limitando, a transplantes do coração, do pulmão, do fígado ou do rim; doenças inflamatórias crónicas das articulações, incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e doenças ósseas associadas com o aumento da reabsorção do osso, doenças inflamatórias do intestino, 111 tais como, ileite, colite ulcerosa, síndroma de Barrett e doença de Crohn; doenças inflamatórias do pulmão, tais como, asma, síndroma do desconforto respiratório no adulto e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias; doenças inflamatórias dos olhos, incluindo distrofia da córnea, tracoma, oncocerciase, uveíte, oftalmite simpatética e endoftalmite; doença inflamatória crónica da gengiva, incluindo gengivite e periodontite; tuberculose; lepra; doença inflamatória dos rins, incluindo complicações urémicas, glomerulonefrite e nefrose; doença inflamatória da pele, incluindo esclerodermatite, psoriase e eczema; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo doenças crónicas de desmielinizaçâo do sistema nervoso, esclerose múltipla, neurodegeneração relacionada com a SIDA e doença de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e encefalite virai ou auto-imune; doenças auto-imunes, incluindo diabetes mellitus do tipo I e do tipo II; complicações diabéticas incluindo, mas não se limitando, a catarata diabética, glaucoma, retino-patia, nefropatia (tal como, microaluminúria e nefropatia diabética progressiva), polineuropatia, mononeuropatias, neuropatia autonômica, gangrena dos pés, doença arterial coronária aterosclerótica, doença arterial periférica, coma hiperomolar-hiperglicémico não cetónico, úlceras dos pés, problemas das artérias e complicações da membrana mucosa ou da pele (tal como, uma infecção, mancha na canela, infecção por cândidas ou necrobiose de lipoidica diabeticorum); vasculite de complexo imunitário e lúpus eritematoso sistémico (LES); doença inflamatória do coração, tal como, cardiomiopatia, doença isquémica do coração, hipercoles-terolémia e aterosclerose; assim como várias outras doenças que podem ter componentes inflamatórios significativos, incluindo pré-eclampsia, insuficiência crónica do fígado, 112 traumatismos do cérebro e da espinal-medula e cancro. Os compostos de fenileno podem também ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de dor associada com doenças inflamatórias que podem ser, por exemplo, uma inflamação sistémica do corpo, exemplificada por um choque gram positivo ou gram negativo, choque hemorrágico ou anafiláctico ou choque induzido pela quimioterapia do cancro em resposta às citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado com citocinas pró-inflamatórias. Estes choques podem ser induzidos, por exemplo, por meio de um agente quimio-terapêutico que é administrado como um tratamento para o cancro.
Os compostos de fenileno podem ser utilizados para o fabrico de um medicamento para tratar ou prevenir IU. Exemplos de IU tratáveis ou que se podem prevenir utilizando os compostos de fenileno incluem, mas não se limitam a, urge-incontinência, incontinência do stress, incontinência com um sobre-fluxo, incontinência neurogénica e incontinência total.
Os compostos de fenileno podem ser utilizados para o fabrico de um medicamento para tratar ou prevenir úlceras. Exemplos de úlceras que se podem tratar ou prevenir utilizando os compostos de fenileno incluem, mas não se limitam a, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera marginal, úlcera esofágica e úlcera do stress.
Os compostos de fenileno podem ser utilizados para o fabrico de um medicamento para tratar ou prevenir a DII, incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerosa.
Os compostos de fenileno podem ser utilizados para o fabrico de um medicamento para tratar ou prevenir SII. 113
Exemplos de SII que se podem tratar ou prevenir utilizando os compostos de fenileno incluem, mas não se limitam a, SII do tipo cólon espástico e SII predominante da obstipação. A memória descritiva ainda descreve que os compostos de fenileno podem ser utilizados para tratar ou prevenir um distúrbio de dependência incluindo, mas não se limitando a distúrbios alimentares, distúrbios do controlo de impulsos, distúrbios relacionados com o álcool, distúrbios relacionados com a nicotina e distúrbios relacionados com anfetaminas, distúrbios relacionados com canabis, distúrbios relacionados com cocaína, distúrbios relacionados com alucinogéneos, distúrbios relacionados com inalantes e distúrbios relacionados com opióides, sendo todos sub-classificados tal como se lista a seguir.
Os distúrbios alimentares incluem, mas não se limitam a, bulimia nervosa, do tipo sem purgantes; bulimia nervosa, do tipo com purgantes; anorexia; e distúrbios alimentares não especificados de outro modo (NEM, NOS na terminologia inglesa).
Os distúrbios do controlo de impulsos incluem, mas não se limitam a distúrbios explosivos intermitentes, cleptomania, piromania, vontade patológica de jogar, trico-tilomania e distúrbio do controlo de impulsos não especificados de outra maneira (NEM).
Os distúrbios relacionados com o álcool incluem, mas não se limitam a, distúrbios psicóticos induzidos pelo álcool com alucinações, abuso do álcool, intoxicação pelo álcool, privação do álcool, delírio da intoxicação do álcool, delírio da privação do álcool, demência persistente induzida pelo álcool, distúrbios amnésicos persistentes 114 induzidos pelo álcool, dependência do álcool, distúrbio psicótico induzido pelo álcool com alucinações, distúrbios do humor induzidos pelo álcool, distúrbios da ansiedade induzidos pelo álcool, disfunção sexual induzidos pelo álcool, distúrbios do baço induzidos pelo álcool e distúrbios relacionados com o álcool não especificados de outra maneira (NEM).
Os distúrbios relacionados com a nicotina incluem, mas não se limitam a, dependência da nicotina, privação da nicotina e distúrbios relacionados com a nicotina não especificados de outra maneira (NEM).
Os distúrbios relacionados com as anfetaminas incluem, mas não se limitam a dependência de anfetaminas, abuso de anfetaminas, intoxicação por anfetaminas, privação de anfetaminas, delirio da intoxicação por anfetaminas, distúrbios psicóticos induzidos por anfetaminas com ilusões, distúrbios psicóticos induzidos por anfetaminas com alucinações, distúr-bios do humor induzidos por anfetaminas, distúrbios de ansiedade induzidos por anfetaminas, disfunção sexual indu-zida por anfetaminas, distúrbios do sono induzidos por anfetaminas e distúrbios relacionados com anfetaminas não especificados de outra maneira (NEM).
Os distúrbios relacionados com canabis incluem, mas não se limitam a, dependência de canabis, abuso de canabis, intoxicação por canabis, delirio da intoxicação por canabis, distúrbios psicóticos induzidos por canabis com ilusões, distúrbios psicóticos induzidos por canabis com alucinações, distúrbios de ansiedade induzidos por canabis e distúrbios relacionados com canabis não especificados de outra maneira (NEM). 115
Os distúrbios relacionados com a cocaina incluem, mas não se limitam a dependência de cocaina, abuso de cocaina, intoxicação por cocaina, privação de cocaina, delírio da intoxicação por cocaína, distúrbios psicóticos induzidos por cocaína com ilusões, distúrbios psicóticos induzidos por cocaína com alucinações, distúrbios do humor induzidos por cocaína, distúrbios de ansiedade induzidos por cocaína, disfunção sexual induzida por cocaína, distúrbios do sono induzidos por cocaína e distúrbios relacionados com cocaína não especificados de outra maneira (NEM).
Os distúrbios relacionados com alucinogéneos incluem, mas não se limitam a dependência de alucinogéneos, abuso de alucinogéneos, intoxicação por alucinogéneos, privação de alucinogéneos, delírio da intoxicação por alucinogéneos, distúrbios persistentes da percepção causada por alucino-génios (regressos ao passado), distúrbios psicóticos induzi-dos por alucinogéneos com ilusões, distúrbios psicóticos induzidos por alucinogéneos com alucinações, distúrbios do humor induzidos por alucinogéneos, distúrbios de ansiedade induzidos por alucinogéneos, disfunção sexual induzida por alucinogéneos, distúrbios do sono induzidos por alucinogéneos e distúrbios relacionados com alucinogéneos não especificados de outra maneira (NEM).
Os distúrbios relacionados com inalantes incluem, mas não se limitam a, dependência de inalantes, abuso de inalantes, intoxicação por inalantes, delírio da intoxicação por inalantes, distúrbios psicóticos induzidos por inalantes com ilusões, distúrbios psicóticos induzidos por inalantes com alucinações, distúrbios de ansiedade induzidos por inalantes e distúrbios relacionados com inalantes não especificados de outra maneira (NEM). 116
Os distúrbios relacionados com opióides incluem, mas não se limitam a, dependência de opióides, abuso de opióides, intoxicação por opióides, delírio da intoxicação por opiói-des, distúrbios psicóticos induzidos por opióides com ilu-sões, distúrbios psicóticos induzidos por opióides com aluci-nações, distúrbios de ansiedade induzidos por opióides e distúrbios relacionados com opióides não especificados de outra maneira (NEM). A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir doença de Parkinson e parquinsonismo e os sintomas associados com a doença de Parkinson e parquinsonismo incluindo, mas não se limitando a bradicinésia, rigidez muscular, tremor em repouso e falhas no equilíbrio postural. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno podem ser utilizados para tratar ou prevenir ansiedade generalizada ou ansiedade severa e os sintomas associados com a ansiedade incluindo, mas não se limitando a, desassossego; tensão; taquicárdia; dispneia; depressão, incluindo depressão "neurótica" crónica; distúr-bios de pânico; agorafobia e outras fobias específicas; distúrbios alimentares; e distúrbios de personalidade. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir epilepsia incluindo, mas não se limitando a, epilepsia parcial, epilepsia generalizada e os sintomas associados com epilepsia incluindo, mas não se limitando a, ataques parciais simples, ataques jacksonianos, ataques parciais complexos (psico-motores) ataques convulsivos (ataques de 117 grande mal ou tonico-clónicos), ataques de pequeno mal (ausências) e status epilépticos. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir acidentes vasculares incluindo, mas não se limitando a, acidentes isquémicos e acidentes vasculares hemorrágicos. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir um ataque incluindo, mas não se limitando a espasmos infantis, ataques febris e ataques epilépticos. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir um estado clinico pruritico incluindo, mas não se limitando a, prurido causado por pele seca, sarna, dermatite, herpetiforme, dermatite atópica, pruritus vulvae et ani, miliária, picadas de insectos, pediculose, dermatite de contacto, reacções a fármacos, urticária, erupções urticárias da gravidez, psoriase, liquen planus, líquen simplex crónicos, dermatite esfoliativa, foliculite, bolbas penfigóides ou dermatite da fibra de vidro. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir psicoses incluindo, mas não se limitando a esquizofrenia, incluindo esquizofrenia paranoica, esquizo-frenia hebefrénica ou desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia do subtipo ou de défice e esquizofrenia sem défice; um distúrbio de ilusões incluindo um distúrbio de ilusões do subtipo erotomaníaco, distúrbio de ilusões do subtipo grandioso, distúrbio de ilusões do subtipo ciumento, distúrbio de 118 ilusões do subtipo persecutório e distúrbio de ilusões do subtipo somático; e psicose breve. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir um distúrbio cognitivo incluindo, mas não se limitando a, delírio e demência, tal como, demência de enfarte múltiplo, demência pugilística, demência causada pela SIDA e demência causada pela doença de Alzheimer. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma deficiência da memória incluindo, mas não se limitando a, amnésia dissociativa e fuga dissociativa. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir a restrição das funções do cérebro incluindo, mas não se limitando a, às causadas por cirurgia ou por um transplante de órgão, um fornecimento restrito de sangue ao cérebro, um trauma da espinal medula, um trauma-tismo craniano, hipoxia, paragem cardíaca ou hipoglicémia. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir coreia de Huntington. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir ELA. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir retinopatia incluindo, mas não se limitando a, retinopatia 119 arteriosclerótica, retinopatia arte-riosclerótica diabética, retinopatia hipertensa, retinopatia proliferativa e retinopatia proliferativa. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir um espasmo dos músculos. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma enxaqueca incluindo, mas não se limitando a, enxaqueca sem auras ("enxaqueca comum"), enxa-queca com auras ("enxaqueca clássica"), enxaqueca sem dor de cabeça, enxaqueca basilar, enxaqueca hemiplégica familiar, enfarte migranoso e enxaqueca com aura prolongada. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir vómitos incluindo, mas não se limitando a, vómitos com náuseas, vómitos secos (ânsia de vómitos e regurgitação. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir discinésia incluindo, mas não se limitando a, discinésia tardia e discinésia biliar. A memória descritiva ainda descreve compostos de fenileno que podem ser utilizados para tratar ou prevenir depressão incluindo, mas não se limitando a depressão unipolar ou distúrbio bipolar.
Os requerentes acreditam que os compostos de fenileno são antagonistas de RV1. 120 A presente invenção também tem por objecto processos para a inibição da função de RVl numa célula, que consistem em fazer contactar uma célula capaz de expressar RVl com uma quantidade efectiva de um composto de fenileno para inibir a função de RVl na célula. Este processo pode ser utilizado in vitro, por exemplo, como um ensaio para seleccionar as células que expressam RVl e, de acordo com isto, são úteis como parte de um ensaio para seleccionar compostos úteis para o tratamento ou a prevenção da dor, da IU, de úlceras, de DII ou de SII. 0 processo é também útil para inibir a função de RVl numa célula in vivo, num animal (por exemplo, num ser humano), fazendo contactar uma célula num animal com uma quantidade efectiva de um composto de fenileno. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da dor num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de IU num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de uma úlcera num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de DII num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de SII num animal que dele necessite.
Exemplos de tecidos que compreendem células capazes de expressar RVl incluem, mas não se limitam ao tecido neuronal, do cérebro, do rim, do urotélio e da bexiga. Os processos para fazer o ensaio das células que expressão RVl, são conhecidos na técnica.
Os requerentes acreditam que os compostos de fenileno são antagonistas para mGluR5. 121 A presente invenção ainda tem por objecto processos para a inibição da função de mGluRS numa célula que compreendem o contacto de uma célula capaz de expressar mGluR5 com uma quantidade de um composto de fenileno eficaz para inibir a função de mGluR5 na célula. Este processo pode ser utilizado in vitro, por exemplo, como um ensaio para seleccionar as células que expressam mGluR5 e, de acordo com isto, são úteis como parte de um ensaio para seleccionar compostos úteis para o tratamento ou a prevenção da dor, de distúrbios de dependência, da doença de Parkinson, de parquinsonismo, ansiedade, estados clinicos pruriticos ou psicose. 0 processo é também útil para inibir a função de mGluR5 numa célula in vivo, num animal (por exemplo, num ser humano), fazendo contactar uma célula num animal com uma quantidade efectiva de um composto de fenileno para inibir a função mGluR5 na célula. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da dor num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio de dependência num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da doença de Parkinson num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção do parquinsonismo num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da ansiedade num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de um estado clinico pruritico num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da psicose num animal que dele necessite.
Exemplos de células capazes de expressar mGluR5 são as células neuronais e as células gliais do sistema nervoso 122 central, particularmente do cérebro, especialmente, do nucleus accumbens. Os processos para fazer ensaios das células que expressam mGluR5 são conhecidos da técnica.
Os requerentes acreditam que os compostos de fenileno são antagonistas para mGluRl. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a inibição da função de mGluRl numa célula, que compreendem o contacto de uma célula capaz de expressar mGluRl com uma quantidade de um composto de fenileno eficaz para inibir a função de mGluRl na célula. Este processo pode ser utilizado in vitro, por exemplo, como um ensaio para seleccionar as células que expressam mGluRl e, de acordo com isto, são úteis como parte de um ensaio para seleccionar compostos úteis para o tratamento ou a prevenção da dor, de IU, de distúrbios de dependência, da doença de Parkinson, de parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular, ataques, estados clínicos pruríticos, psicose, distúrbios cognitivos, défice de memória, restrição da função do cérebro, coreia de Huntington, ELA, demência, retinopatia, espasmos dos músculos, enxaqueca, vómitos, discinésia ou depressão. 0 processo é também útil para inibir a função de mGluRl numa célula in vivo, num animal (por exemplo, num ser humano), fazendo contactar uma célula num animal com uma quantidade efectiva de um composto de fenileno. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da dor num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da IU num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da doença de Parkinson num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção do parquinsonismo num 123 animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da ansiedade num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da epilepsia num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção do acidente vascular num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de um ataque num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de estados pruriticos num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da psicose num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de distúrbios cognitivos num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de défices de memória num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da função restrita do cérebro num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da coreia de Huntington num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da ELA num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para 0 tratamento ou a prevenção de demência num animal que ' dele necessite. , Num enquadramento, o processo é útil para 0 tratamento ou a prevenção de retinopatia num animal que dele necessite . Num enquadramento, o processo é útil para 0 tratamento ou a prevenção de espasmos musculares num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de enxaqueca num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de vómitos num animal que dele 124 necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da discinésia num animal que dele necessite. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da depressão num animal que dele necessite.
Exemplos de células capazes de expressar mGluRl incluem, mas não se limitam a células neuronais cerebelares de Purkinje, corpos de células de Purkinje (punctata), células espinais do cerebelo; células dos neurónios e dos neurófilos do glomérulo do bolbo olfactivo; células da camada superficial do córtex cerebral, células do hipocampo; células do tálamo; células superiores do colículo; e células nucleares trigeminais espinais. Os processos para realizar os ensaios das células que expressam mGluRl são conhecidos na técnica. 4.7. Administração terapêutica/profilática e composições da presente invenção
Devido à sua actividade, os compostos de fenileno são úteis e têm vantagens na medicina humana e veterinária. Tal como se descreveu antes, os compostos de fenileno são úteis para o tratamento ou a prevenção de um estado clinico num animal que deles necessite.
Quando administrados a um animal, os compostos de fenileno podem ser administrados como um componente de uma composição que inclui um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As presentes composições, que incluem um composto de fenileno podem ser administradas oralmente. Os compostos de fenileno da presente invenção podem também ser administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou 125 injecção de bolus, por absorção através de linhas epiteliais ou mucocutâneas (por exemplo, oral, rectal e da mucosa intestinal, etc.) e podem ser administrados em conjunto com, outros agentes activos sob o ponto de vista terapêutico. A administração pode ser sistémica ou local. São conhecidos vários sistemas de difusão, por exemplo, encapsulação em lipossomas, micro-partículas, micro-cápsulas, cápsulas, etc., e podem ser utilizados para administrar o composto de fenileno.
Os processos de administração incluem, mas não se limitam a administração intradérmica, intramuscular, intra-peritoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, trans-dérmica, rectal, por inalação ou tópica, particularmente, nos ouvidos, nariz, olhos ou pele. Os processos de administração são deixados à descrição do médico. Na maior parte dos casos, a administração vai resultar na libertação dos compostos de fenileno na corrente sanguínea.
Em enquadramentos específicos, pode ser desejável administrar os compostos de fenileno localmente. Isto pode ser conseguido, por exemplo, e não a título limitativo, por infusão local durante uma cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com um penso de ferida após a cirurgia, por injecção, por meio de cateter, por meio de um supositório ou uma pomada ou por meio de um implante, sendo o referido implante um material poroso, não poroso ou gelatinoso, in-cluindo membranas, tais como, membranas sialásticas ou fibras.
Também se descreve que pode ser desejável introduzir os compostos de fenileno no sistema nervoso central ou no tracto gastrointestinal por qualquer via apropriada 126 incluindo injecção intraventricular, intratecal e epidural e pomadas. A injecção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório, tal como, um reservatório de Ommaya. A administração pulmonar pode também ser utilizada, por exemplo, utilizando um inalador ou um nebulizador e a formulação com um agente de formação de aerossóis ou por via de perfusão num tensioactivo pulmonar de fluorocarbono ou sintético. Em certos enquadramentos, os compostos de fenileno podem ser formulados como supositórios, com os tradicionais ligantes e excipientes, tais como, triglicéridos.
Noutro enquadramento, os compostos de fenileno podem ser libertados numa vesícula, em particular, num lipossoma (ver, Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); e Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer 317-327 e 353-365 (1989)).
Ainda noutro enquadramento, os compostos de fenileno podem ser difundidos num sistema de libertação controlada ou num sistema de libertação sustentada (ver, por exemplo, Goodson, in Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Outros sistemas de libertação controlada ou sustentada estão discutidos na revisão feita por Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) também podem ser utilizados. Num enquadramento, pode utilizar-se uma bomba (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); e Saudek et al., N. Engl. J. Med 321: 574 (1989)). Noutro enquadramento, podem utilizar-se materiais poliméricos (ver Medicai Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 127 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Bali eds., 1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983); Levy et al., Science 228: 190 (1985); During et ai., Ann. Neurol. 25:351 (1989); e Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)). Ainda noutro enquadramento, pode-se colocar um sistema de libertação controlada ou sustentada na proximidade num alvo dos compostos de fenileno, por exemplo, a medula da coluna, o cérebro ou o trato gastrointestinal, sendo assim necessário apenas uma fraeção da dose sistémica.
As presentes composições podem, eventualmente, incluir uma quantidade apropriada de um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de modo a providenciar a forma para uma administração apropriada ao animal. Esse excipiente farmacêutico pode ser um liquido, tal como, água ou um óleo, incluindo os de petróleo, animais, vegetais ou de origem sintética, tal como, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e similares. O excipiente farma-cêutico pode ser solução salina, goma de acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia e similares. Além disso, podem utilizar-se agentes auxiliares, estabilizantes, agentes de espessamento, lubrificantes e corantes. Num enquadramento, o excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico é esterilizado quando administrado a um animal. A água é um excipiente particularmente útil quando se administra intravenosamente um composto de fenileno. Também se podem utilizar como excipientes líquidos, soluções salinas e aquosas, dextrose e glicerol, particularmente, para soluções injectáveis. Os bem incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, gesso, gel de sílica, estearato de sódio, mono-estearato de 128 glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno-glicol, água, etanol e similares. As presentes composições, se desejado, podem também conter quantidades menores de agentes de molhagem ou emulsionantes ou agentes de tamponamento do pH.
As presentes composições podem também ter a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, pele-tes, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de libertação sustentada, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma apropriada para ser utilizada. Num enquadramento, a composição está sob a forma de uma cápsula (ver, por exemplo, a patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.698.155). Outros exemplos de excipientes farmacêuticos apropriados estão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed. 1995), incorporado aqui como referência.
Num enquadramento, os compostos de fenileno são formulados de acordo com procedimentos de rotina, tal como, uma composição adaptada para administração oral a seres humanos. As composições para libertação oral podem estar sob a forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixi-res, por exemplo. As composições administradas oralmente podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes de adoçamento, tais como, frutose, aspartamo ou sacarina; agentes aromatizantes, tais como, hortelã-pimenta, óleo de gualtéria ou de cereja; agentes corantes; e agentes conser-vantes, para providenciar uma preparação com um gosto aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Além disso, quando sob a forma de comprimido ou de pílula, as composições podem ser revestidas para serem 129 desintegradas e absorvidas no trato gastrointestinal, providenciando assim uma acção sustentada durante um período de tempo extenso. As membranas permeáveis selectivamente que circundam um composto que tem actividade osmótica são também apropriadas para composições administradas oralmente. Nestas últimas plataformas, o fluido do ambiente que circunda a cápsula é embebido pela composição, que aumenta de volume de modo a deslocar o agente ou a composição do agente através de uma abertura. Estas plataformas de difusão podem dar um perfil de difusão da ordem praticamente de zero em oposição aos perfis furados de libertação imediata das formulações. Um material com um atraso de tempo, tal como, um monoestearato de glicerol ou um estearato de glicerol podem também ser utilizados. As composições orais podem incluir excipientes padronizados, tais como, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose e carbonato de magnésio. Noutro enquadramento, os excipientes têm um grau farmacêutico.
Noutro enquadramento, os compostos de fenileno podem ser formulados para administração intravenosa. Normalmente, as composições para administração intravenosa compreendem um tampão aquoso, isotónico, esterilizado. Quando necessário, as composições podem também incluir um agente de solubilização. As composições para administração intravenosa podem, even-tualmente, incluir um anestésico local, tal como, lidocaína, para diminuir a dor no sítio da injecção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos ou separadamente ou misturados em conjunto numa forma de dosagem unitária, por exemplo, sob a forma de um pó anidro liofilizado ou um concentrado isento de água, numa embalagem hermeticamente fechada, tal como, uma ampola ou uma saqueta indicando a quantidade de agente activo. Quando 130 os compostos de fenileno são para serem administrados por infusão, eles podem ser dispensados, por exemplo, com um frasco de infusão contendo água ou solução salina, esterilizadas e de grau farmacêutico. Quando os compostos de fenileno são administrados por injecção, pode-se dar uma ampola de água esterilizada para injecção ou uma solução salina, de modo a que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.
Os compostos de fenileno podem ser administrados por meio de libertação controlada ou libertação sustentada ou por dispositivos de difusão que são conhecidos na técnica. Os exemplos incluem, mas não se limitam, aos descritos nas patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s.: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; e 5.733.566, cada uma delas aqui incorporada como referência. Essas formas de dosagem podem ser utilizadas para providenciar a difusão controla ou a difusão sustentada de um ou mais ingredientes activos utilizando, por exemplo, celulose hidropropilmetilica, outras matrizes de polímeros, geles, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de camadas múltiplas, micropartículas, lipossomas, microesferas ou uma combinação das anteriores, para providenciar o perfil de difusão desejado em várias proporções. As formulações de difusão controlada ou sustentada, apropriadas e conhecidas na técnica, incluindo as que estão aqui descritas, podem ser facilmente seleccionadas para serem utilizadas com os ingredientes activos da presente invenção. A presente invenção engloba assim formas de dosagem unitárias simples para administração oral, tal como, mas não se limitando a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina e cápsulas que são adaptadas para difusão controlada ou sustentada. 131
As composições farmacêuticas de difusão controlada ou sustentada podem ter um objectivo comum de melhoria da terapia do fármaco em relação ao conseguido por meio das suas contrapartes de difusão não controlada ou não sustentada. Num enquadramento, uma composição de difusão controlada ou sustentada, compreende uma quantidade mínima de um composto de fenileno, para tratar ou prevenir o estado clínico ou um seu sintoma num período de tempo mínimo. As vantagens das composições de libertação controlada ou sustentada incluem o aumento da actividade do fármaco, a redução da frequência de dosagem e uma tolerância acrescida por parte do doente. Além disso, as composições de difusão controlada ou sustentada podem afectar de forma favorável o tempo de início da acção ou outras características, tais como, os níveis de composto de fenileno no sangue e podem assim reduzir a ocorrência de efeitos colaterais adversos.
As composições farmacêuticas de difusão controlada ou sustentada podem libertar inicialmente uma quantidade de um composto de fenileno que prontamente produz o efeito terapêutico ou profiláctico desejado e difunde gradualmente e continuamente outras quantidades do composto de fenileno para manter este nível de efeito terapêutico ou profiláctico durante um longo período de tempo. Para manter o nível constante do composto de fenileno no corpo, o composto de fenileno pode ser libertado a partir de uma forma de dosagem a uma taxa tal que vai substituindo a quantidade de composto de fenileno que vai sendo metabolizada e excretada do corpo. A difusão controlada ou sustentada de um ingrediente activo pode ser estimulada por várias condições incluindo, mas não se limitando a, alterações no pH, alterações da temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou 132 disponibilidade de água ou outras condições fisiológicas ou compostos. A quantidade do composto de fenileno que é eficaz para o tratamento ou a prevenção de um estado clinico, pode ser determinada por técnicas clinicas padronizadas. Além disso, podem utilizar-se, eventualmente, ensaios in vitro ou in vivo para ajudar a identificar os intervalos de dosagem óptimos. A dose precisa a ser utilizada dependerá da via de administração e da severidade do estado clinico e pode ser decidida de acordo com o julgamento feito por um médico e/ou cada uma das circunstâncias do animal. As quantidades efectivas apropriadas da dose, contudo, variam de cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo até cerca de 2.500 mg/kg de peso do corpo, embora elas normalmente elas estejam entre 100 mg/kg de peso do corpo ou menos. Num enquadramento, a quantidade efectiva da dose varia entre cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo até cerca de 100 mg/kg de peso do corpo de um composto de fenileno, noutro enquadramento, entre cerca de 0,02 mg/kg de peso do corpo até cerca de 50 mg/kg de peso do corpo e, noutro enquadramento, entre cerca de 0,025 mg/kg de peso do corpo até cerca de 20 mg/kg de peso do corpo. Num enquadramento, uma quantidade efectiva de dose é administrada de cerca de 24 em 24 horas até que esse estado clinico tenha desaparecido. Noutro enquadramento, uma quantidade efectiva de dose é administrada de cerca de 12 em 12 horas até que esse estado clinico tenha desaparecido. Noutro enquadramento, uma quantidade efectiva de dose é administrada de cerca de 8 em 8 horas até que esse estado clinico tenha desaparecido. Noutro enquadramento, uma quantidade efectiva de dose é administrada de cerca de 6 em 6 horas até que esse estado clinico tenha desaparecido. Noutro enquadramento, uma quantidade efectiva de dose é administrada de cerca de 4 em 4 horas até que esse estado 133 clínico tenha desaparecido. As quantidades efectivas da dose aqui descritas referem-se a quantidades totais administradas; isto é, se se administrar mais do que um composto de fenileno, as quantidades efectivas da dose correspondem à quantidade total administrada.
Quando uma célula capaz de expressar RV1 contacta com um composto de fenileno in vitro, a quantidade efectiva para inibir a função do receptor de RV1, mGluR5 ou mGluRl numa célula varia, normalmente, entre cerca de 0,01 pg/L até cerca de 5 mg/L, num enquadramento, de cerca de 0,01 pg/L até cerca de 2,5 mg/L, noutro enquadramento, de cerca de 0,01 pg/L até cerca de 0,5 mg/L e, noutro enquadramento, de cerca de 0,01 pg/L até cerca de 0,25 mg/L de uma solução ou de uma suspensão num veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Num enqua-dramento, o volume da solução ou da suspensão compreendendo o composto de fenileno é de cerca de 0,01 pL até cerca de 1 mL. Noutro enquadramento, o volume da solução ou da suspensão é de cerca de 200 pL.
Ainda se descreve que quando uma célula capaz de expressar RV1, mGluR5 ou mGluRl contacta com um composto de fenileno in vivo, a quantidade efectiva para inibir a função do receptor numa célula varia, normalmente, entre cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo até cerca de 2.500 mg/kg de peso do corpo, embora normalmente varia entre cerca de 100 mg/kg de peso do corpo ou menos. Num enquadramento, a quantidade efectiva da dose varia entre cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo até cerca de 100 mg/kg de peso do corpo de um composto de fenileno, noutro enquadramento, cerca de 0,02 mg/kg de peso do corpo até cerca de 50 mg/kg de peso do corpo e, noutro enquadramento, de cerca de 0,025 mg/kg de peso do corpo até cerca de 20 134 mg/kg de peso do corpo. Num enquadramento, uma quantidade efectiva de dose é administrada de cerca de 24 em 24 horas. Noutro enquadramento, uma quantidade efectiva de dose é administrada de cerca de 12 em 12 horas. Noutro enquadramento, uma quantidade efectiva de dose é administrada de cerca de 8 em 8 horas. Noutro enquadramento, uma quantidade efectiva de dose é administrada de cerca de 6 em 6 horas. Noutro enquadramento, uma quantidade efectiva de dose é administrada de cerca de 4 em 4 horas.
Os compostos de fenileno podem ser ensaiados in vitro ou in vivo para se avaliar a actividade terapêutica ou profiláctica desejada antes da sua utilização em seres humanos. Podem utilizar-se sistemas de modelos em animais para demonstrar a segurança e a eficácia.
Os processos da presente invenção para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um estado clinico de um animal que dele necessite, pode ainda compreender a administração a esse animal a que se vai administrar o composto de fenileno, de um outro agente terapêutico. Num enquadramento, o outro agente terapêutico é administrado numa quantidade efectiva.
Os presentes processos para a inibição da função de RV1 in vitro numa célula capaz de expressar RV1 pode ainda compreender o contacto da célula in vitro com uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico, que pode ou não inibir RV1.
Ainda se descreve que os presentes processos para a inibição da função de mGluR5 numa célula capaz de expressar mGluR5 pode ainda compreender o contacto da célula com uma 135 quantidade efectiva de outro agente terapêutico, que pode ou não inibir mGluRS.
Ainda se descreve que os presentes processos para a inibição da função de mGluRl numa célula capaz de expressar mGluRl podem ainda compreender o contacto da célula com uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico, que pode ou não inibir mGluRl.
As quantidades efectivas dos outros agentes terapêuticos são conhecidas pelos especialistas na matéria. Contudo, está bem dentro das competências dos técnicos preverem a determinação dos intervalos das quantidades efectivas óptimas dos outros agentes terapêuticos. Num enquadramento da pre-sente invenção, quando se administra outro agente terapêutico a um animal, a quantidade mínima efectiva do composto de fenileno é menor do que a sua quantidade efectiva mínima seria se não fossem administrados outros agentes tera-pêuticos. Neste enquadramento, sem pretender estar ligado a qualquer teoria, crê-se que os compostos de fenileno e os outros agentes terapêuticos actuam em sinergia para tratar ou prevenir um estado clínico. 0 outro agente terapêutico pode ser, mas não está limitado a um agonista de opióide, um analgésico não opióide, um agente anti-inflamatório não esteróide, um agente anti-enxaqueca, um inibidor de Cox-II, um anti-emético, um bloqueador β-adrenérgico, um anti-convulsivo, um anti-depressivo, um bloqueador do canal de Ca2+, um agente anti-cancro, um agente para o tratamento ou a prevenção de IU, um agente para o tratamento ou a prevenção de uma úlcera, um agente para o tratamento ou a prevenção de DII, um agente para o tratamento ou a prevenção de SII, 136 um agente para o tratamento de um distúrbio de dependência, um agente para o tratamento da doença de Parkinson e parquinsonismo, um agente para o tratamento da ansiedade, um agente para o tratamento da epilepsia, um agente para o tratamento de acidente vascular, um agente para o tratamento de ataque, um agente para o tratamento de condição pruritica, um agente para o tratamento de psicose, um agente para o tratamento de coreia de Huntington, um agente para o tratamento de ELA, um agente para o tratamento de distúrbio cognitivo, um agente para o tratamento de enxaqueca, um agente para o tratamento de vómito, um agente para o tratamento de discinésia ou um agente para o tratamento de depressão e as suas misturas.
Exemplos de agonistas opióides úteis incluem, mas não se limitam a alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, cloni-tazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, di-ampromida, diamorfona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etil-metiltiambuteno, etil-morfina, etonitazeno-fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, mor-fina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenado-xona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, pro-heptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol e os seus sais e as suas misturas aceitáveis sob o ponto de vista farma-cêutico. 137
Em certos enquadramentos, o agonista de opióide selecciona-se entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona e os seus sais e as suas misturas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de analgésicos não opióides úteis incluem agentes anti-inflamatórios não esteroidais, tais como, aspirina, ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, cetoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozina, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, ácido tiaprofénico, fluprofen, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolme-tina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fen-tiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclo-fenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tol-fenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, iso-xicam e os seus sais e as suas misturas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Outros analgésicos não opióides apropriados incluem, mas não se limitam às seguintes classes químicas de analgésicos, anti-piréticos, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais: derivados de ácido salicílico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, trisalicilato de colina e magnésio, salsalato, diflunisal, ácido sali-cilsalicílico, sulfasalazina e olsalazina; derivados para-aminofenol, incluindo acetaminofen e fenacetina; ácidos acéticos de índole e indeno, incluindo indometacina, sulindac e etodolac; ácidos acéticos de heteroarilo incluindo tolmetina, diclofenac e cetorolac; ácidos antranílicos (fenamatos), incluindo ácido mefenâmico e ácido meclo-fenâmico; ácidos enólicos, incluindo oxicams (piroxicam, tenoxicam) e pirazolidinodionas (fenilbutazona, oxifentar-tazona); e alcanonas, incluindo nabumetona. Para uma des-crição mais detalhada dos NSAIDs, ver Paul A. 138
Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff e Raymond W. Ruddon eds., 9a ed 1996); e Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19a ed. 1995), que se incorporam aqui na sua totalidade como referência.
Exemplos de inibidores de Cox-II e inibidores de 5-lipoxigenase úteis, assim como as suas combinações, estão descritos na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.136.839, que se incorpora aqui como referência na sua totalidade. Exemplos de inibidores de Cox-II úteis incluem, mas não se limitam a, rofecoxib e celecoxib.
Exemplos de agentes anti-enxaqueca úteis, incluem, mas não se limitam a alpiropride, bromocriptina, di-hidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, er-gocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flume-droxona, fonazina, cetanserina, lisurida, lomerizina, metil-ergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptano, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, riza-triptano, suma-triptano, timolol, trazodona, zolmitriptano e as suas misturas. 0 outro agente terapêutico pode ser um agente anti-emético. Exemplos de agentes anti-eméticos úteis incluem, mas não se limitam a, metoclopromida, domperidona, proclorper-azina, prometazina, clorpromazina, trimeto-benzamida, odanesteron, granisetron, hidroxizina, acetil-leucina mono-etanolamina, alizapride, azasetron, benzo-quinamida, bieta-nautina, bromoprida, buclizina, 139 cleboprida, ciclizina, dimen-hidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metal-latal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, scopolamina, sulpirida, tetra-hidrocanabinol, tietilperazina, tioprope-razina, tropisetron e as suas misturas.
Exemplos de bloqueadores β-adrenérgicos úteis incluem, mas não se limitam a acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, cloridrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labe-talol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, mo-prolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol e xibenolol.
Exemplos de anti-convulsivos úteis incluem, mas não se limitam a acetilfeneturide, albutoína, aloxidona, amino-glutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atro-lactamida, beclamida, buramato, brometo de cálcio, carbamazepina, cinromida, clometiazole, clonazepam, deci-memida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoina, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxi-triptofano, lamotrigina, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metetoína, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína, 3-metil-5-fenil-hidantoína, narco-barbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, para-metadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturide, feno-barbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, 140 fenitoina, fetenilato de sódio, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabida, brometo de sódio, solano, brometo de estrôncio, suclofenide, sultiame, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina e zonisamida.
Exemplos de anti-depressivos úteis incluem, mas não se limitam a binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-cita-lopram, dimetazano, fencamina, indalpina, cloridrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxi-pertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octa-moxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, mapro-tilina, metralindole, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, óxido de amitriptilina, amoxapina, butri-ptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, diben-zepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindole, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benactizina, bupropion, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hemato-porfirina, hipericina, levo-facetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxin-dole, cloreto de rubídio, sulpirida, tandospirona, tozali-nona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina e zimelidina.
Exemplos de bloqueadores dos canais de Ca2+ úteis incluem, mas não se limitam a bepridilo, clentiazem, dil- 141 tiazem, fendilina, galopamilo , mibefradilo, prenilamina, semotiadilo, terodilina, verapamilo, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodi-pina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidofla-zina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona e per- hexilina.
Exemplos de agentes anti-cancro úteis incluem, mas não se limitam a acivicina, aclarubicina, cloridrato de acoda-zole, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsa-crina, anastrozole, antramicina, asparaginase, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, cloridrato de bisantreno, mesilato de bisnafide, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sódica, bropirimina, busulfan, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatina, carmustina, cloridrato de carubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucil, cirolemicina, cisplatina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, cloridrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatina, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, cloridrato de doxorubicina, droloxifeno, cloridrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, cloridrato de eflornitina, elsami-trucina, enloplatina, enpromato, epipropidina, cloridrato epirubicina, erbulozole, cloridrato de esorubicina, es-tramustina, fosfato sódico de estramustina, etanidazole, etopósido, fosfato de etopósido, etoprina, cloridrato de fadrozole, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de 142 fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecina sódica, gemcitabina, cloridrato de gemcitabina, hidroxiureia, cloridrato de idarubicina, ifosfamida, ilmo-fosina, interleucina II (incluindo interleucina II ou rIL2), interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão alfa-nl, interferão alfa-n3, interferão beta-la, interferão gama-Ib, iproplatina, cloridrato de irinotecano, acetato lanreotide, letrozole, acetato de leuprolide, cloridrato de liarozole, lometrexol sódico, cloridrato de lomustina, cloridrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, cloridrato de meclo-retamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalano, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, cloridrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazole, nogalamicina, ormaplatina, oxisurano, paclitaxel, pegaspargase, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobromano, pipo-sulfano, cloridrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfimer sódico, porfiromicina, prednimustina, cloridrato de procarbazina, puromicina, cloridrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, cloridrato de safingol, semustina, simtrazeno, esparfosato sódico, espar-somicina, cloridrato de espirogermanio, espiromustina, espiroplatina, estreptonigrina, estreptozotocina, sulofenur, talisomicina, tecogalano sódico, tegafur, cloridrato de teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testo-lactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucoronato de trimetrexato, triptorelina, cloridrato de tubulozole, mostarda de uracilo, uredepa, vapreotido, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de 143 vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vino-relbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozole, zeni-platina, zinostatina, cloridrato de zorubicina.
Exemplos de outros fármacos anti-cancro incluem, mas não se limitam a 20-epi-l,25-di-hidroxi-vitamina D3; 5-etinil-uracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altre-tamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminole-vulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelide; anastrozole; andrografolide; inibidores de angiogénese; antagonistas D; antagonistas G; antarelix; proteína 1 morfogenética anti-dorsalizante; anti-androgénio do carcinoma prostático; anti-estrogénio; anti-neoplaston; oligonucleótidos anti-paralelos; glicinato de afidicolina; moduladores do gene da apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina-desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzo-ilestaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bis-nafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox-IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamido-triazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado da cartilagem; carzelesina; inibidores da caseína-cinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorins; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazole; 144 colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolitico; citoestatina; dacliximab; decitabina; des-hidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietil-norespermina; di-hidro-5-azacitidina; 9-di-hidrotaxol; dioxamicina; difenil-espiro-mustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogénio; antagonistas de estrogénio; etanidazole; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozole; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasteride; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemci-tabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de exametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos imuno-estimulantes; inibidor do receptor do factor 1 de crescimento semelhante à insulina; agonistas de interferões; interferões; interleu-cinas; iobenguan; iododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazole; iso-homo-halicondrina B; itase-tron; jasplaquinolide; ca-halalide F; triacetato de lame-larina-N; lanreotide; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozole; factor de inibição de leucemia; interferão alfa de leucócitos; leuprolide + estrogénio + progesterona; leuprorelina; 145 levamisole; liarozole; análogo de poliamina linear; péptido dissacarídico lipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; lutécio-texa-firina; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matri-lisina; inibidores de metaloproteinase de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de hélice dupla desemparelhada; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicino; mitonafide; factor de crescimento do fibroblasto de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; lípido A de monofosforilo + paredes de células microbacte-rianas sk; mopidamol; inibidor do gene de resistência a fármacos múltiplos; terapia baseada num supressor de tumores múltiplos; agente anti-cancro de mostarda; micaperóxido B; extracto de paredes de células microbacterianas; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas substituídas em N; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nar-tograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores do óxido nítrico; anti-oxidante de nitróxido; nitrulina; 06-benzilguanina; octreótido; ocicenona; oligonucleótidos; onapristona; odansteron; oracina; indutor de citocinas orais; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoil-hizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato sódico de pentosano; pentostatina; pentrozole; perflubron; perfosfamida; álcool perilílico; fenazinomicina; acetato de 146 fenilo; inibidores de fosfatase; picibanilo; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do activador de plasminogénio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina e triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil-bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteasoma; moduladores imunitários à base de proteina A; inibidor de proteina-cinase C; inibidores de proteina-cinase C, microalgal; inibidores de fosfatase de proteina-tirosina; inibidores de nucleósidos de purina-fos-forilase; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglubina peridoxilada e polioxietileno; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de proteína-transferase de farnesil ras; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rénio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; ro-hitucina; romurtide; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado de senescência; oligonucleótidos paralelos; inibidores de transdução do sinal; moduladores de transdução do sinal; proteína de ligação do antigénio de cadeia simples; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação de somatomedina; sonermin; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de células tronco; inibidores da divisão de células tronco; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; anta-gonista de péptidos intestinais vaso-activos superactivos; suradista; suramin; svainsonina; glicosamino-glicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifen; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapirilio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; 147 taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; miméticos de trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormona estimuladora da tiróide; etil-etiopurpurina de estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células tronco totipotente; inibidores de tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosteride; inibidores de tirosina-cinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; factor inibidor do crescimento derivado do seno urogenital; antagonistas do receptor de urocinase; vapreótido; variolina B; sistema vector da terapia de genes por eritrócitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozole; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e estimalamer de zinostatina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de IU incluem, mas não se limitam a, propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina e diciclomina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de uma úlcera incluem anti-ácidos, tais como, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio; sucraflato; compostos de bismuto, tais como, sub-salicilato de bismuto e sub-citrato de bismuto; antagonistas de H2, tais como, cimetidina, rani-tidina, famotidina e nizatidina; inibidores de H+, K+-ATPase, tais como, omeprazole, iansoprazole e lansoprazole; carbeno-xolona; misprostol; e antibióticos, tais como, tetraciclina, metronidazole, timidazole, claritromicina e amoxicilina. 148
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de Dll incluem, mas não se limitam a, fármacos anti-colinérgicos; difenoxilato; loperamida; tintura de ópio desodorizada; codeina; antibióticos de largo espectro, tais como, metronidazole; sulfasalazina; olsalazina; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; e metotrexato
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de SII incluem, mas não se limitam a, propantelina; antagonistas do receptor de muscarina, tais como pirenzapina, metoctramina, ipratrópio, tiotrópio, escopolamina, metescopolamina, homatropina, metilbrometo de homatropina e metantelina; e fármacos anti-diarreicos, tais como, difenoxilato e loperamida.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de distúrbios de dependência incluem, mas não se limitam a, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, um agonista de opiato, 3-fenoxipiridina, cloridrato de acetato de levo-metadilo e antagonistas de serotonina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de doença de Parkinson ou parquinsonismo incluem, mas não se limitam a, carbidopa/levodopa, pergolide, bromocriptina, ropinirole, pramipexole, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina e cloridrato de tri-hexifenidilo.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de ansiedade incluem, mas não se limitam a, benzodiazepinas, tais como, alprazolam, brotizolam, clordia-zepóxido, clobazam, clonazepam, 149 clorazepato, demoxepam, dia-zepam, estazolam, flumazenilo, flurazepam, halazepam, loraze-pam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam e triazolam; agentes não benzodiaze-pínicos, tais como, buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem e zaleplon; tranquilizantes, tais como, barbituatos, por exemplo, amobarbital, aprobar-bital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, meto-hexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital e tiopental; e carbamatos de propanodiol, tais como, meprobamato e tibamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de epilepsia incluem, mas não se limitam a, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, feno-barbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trime-tadiona, benzodiazepinas, γ-vinil-GABA, acetazolamida e felbamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de acidente vascular incluem, mas não se limitam a, anti-coagulantes, tais como, heparina, agentes que desfazem os coágulos, tais como, estreptocinase ou activador plasminogénico de tecido, agentes que reduzem o inchaço, tais como, manitol ou corticosteróides e ácido acetilsalicilico.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de ataque incluem, mas não se limitam a, carbamazepina, etossuximida, gabapentina, lamotrigina, feno-barbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimeta-diona, benzodiazepinas, gabapentina, lamotrigina, γ-vinil-GABA, acetazolamida e felbamato. 150
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de uma condição prurítica incluem, mas não se limitam a, naltrexona; nalmefeno; danazol; triciclicos, tais como, amitriptilina, imipramina e doxepina; antidepressivos, tais como, os indicados a seguir, mentol; cânfor; fenol; pramoxina; capsaicina; pês; esteróides; e anti-histaminas.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de psicose incluem, mas não se limitam a, fenotiazinas, tais como, cloridrato de clorpromazina, , besilato de mesoridazina e cloridrato de toridazina; tioxantenos, tais como, cloroprotixeno e cloridrato de tiotixeno ; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; fumarato de : quetiapina; haloperidol; decanoato de haloperidol; succinato de loxapina; cloridrato de molindona; pimozida; e ziprasi- dona. Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de coreia de Huntington incluem, mas não se limitam a haloperidol e pimozida.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de ELA incluem, mas não se limitam a, baclofen, factores neurotróficos, riluzole, tizanidina, benzodiazepinas, tais como, clonazepan e dantroleno.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de distúrbios cognitivos incluem, mas não se limitam a, agentes para o tratamento ou a prevenção de demência, tais como, tacrina; donepezil; ibuprofen; fármacos anti-psicóticos, tais como, tioridazina 151 e haloperidol; e fármacos antidepressivos, tais como, os descritos a seguir.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de enxagueca incluem, mas não se limitam a, sumatriptano; metisergide; ergotamina; cafeína; e beta-bloqueadores, tais como, propranolol, verapamil e divalproex.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento, a inibição ou a prevenção de vómitos incluem, mas não se limitam a, antagonistas do receptor de 5-HT3, tais como, odansteron, dolasetron, granisetron e tropisetron; antagonistas do receptor de dopamina, tais como, proclor-perazina, tietilperazina, clorpromazina, metoclopramida e domperidona; glicocorticóides, tais como, dexametasona; e benzodiazepinas, tais como, lorazepam e alprazolam.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de discinésia incluem, mas não se limitam a, reserpina e tetrabenazina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de depressão incluem, mas não se limitam a, antidepressivos tricíclicos, tais como, amitriptilina, amoxa-pina, bupropiona, clomipramina, desipramina, doxepina, imi-pramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina, protripti-lina, trazodona, trimipramina e venlafaxina; inibidores da absorção selectiva de serotonina, tais como, citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e setralina; inibidores de monoamina-oxidase, tais como, isocarboxazida, pargilina, fenelzina e tranilcipromina; e 152 psico-estimulantes, tais como, dextroanfetamina e metilfenidato.
Um composto de fenileno e os outros agentes terapêuticos combinados podem actuar aditivamente ou num enquadramento, em sinergia. Num enquadramento, administra-se um composto de fenileno ao mesmo tempo que outro agente terapêutico, por exemplo, uma composição compreendendo uma quantidade efectiva de um composto de fenileno e uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico. Alternativamente, pode-se administrar simultaneamente uma composição compreen-dendo uma quantidade efectiva de um composto de fenileno e uma composição diferente compreendendo uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico. Noutro enquadramento, administra-se uma quantidade efectiva de um composto de fenileno antes ou a seguir da administração de uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico. Neste enquadramento, administra-se o composto de fenileno enquanto o outro agente terapêutico exerce o seu efeito terapêutico ou o outro agente terapêutico é administrado enquanto o composto de fenileno exerce o seu efeito terapêutico para o tratamento ou a prevenção de um estado clínico.
Prepara-se uma composição da presente invenção por um processo que compreende a mistura de um composto de fenileno ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A mistura pode ser feita utilizando processos conhecidos para a mistura de um composto (ou sal) e um veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Num enquadramento o composto de fenileno está presente na composição numa quantidade efectiva. 153 4.5 Estojos A presente invenção engloba estojos que podem simplificar a administração de um composto de fenileno a um animal.
Um estojo tipico da presente invenção inclui uma forma de dosagem unitária de um composto de fenileno. Num enquadramento, a forma de dosagem unitária é uma embalagem, que pode ser esterilizada, contendo uma quantidade efectiva de um composto de fenileno e um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 estojo pode incluir ainda um rótulo ou instruções impressas que instruem sobre a utilização do composto de fenileno para tratar ou prevenir um estado clinico. 0 estojo pode ainda compreender uma forma unitária de dosagem de outro agente terapêutico, por exemplo, uma segunda embalagem contendo uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico e de um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Noutro enquadramento, o estojo inclui uma embalagem contendo uma quantidade efectiva de um composto de fenileno, uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico e um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, mas não se limitam, aos listados antes.
Os estojos da presente invenção podem ainda compreender um dispositivo que é útil para a administração das formas de dosagem unitárias. Exemplos desses dispositivos incluem, mas não se limitam a, seringas, um saco com goteira, um adesivo, um inalador e um saco com uma pomada. 154
Os exemplos que se seguem são dados para auxiliar a compreensão da presente invenção e não devem ser entendidos como limitando especificamente a presente invenção aqui descrita e reivindicada. Variações da presente invenção incluem a substituição de todos os equivalentes agora conhecidos ou desenvolvidos posteriormente, que estariam dentro do previsto pelos especialistas na matéria e as alterações na formulação ou alterações no desenho experimental, consideram-se dentro do âmbito da presente invenção e aqui incluídas. 155 5, Exemplos 5.1 Exemplo 1: Síntese do Composto E35 í
A uma solução de ácido 4-iodobenzóico A (disponível co-mercialmente na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), no seio 156 de DMF (0,22 M), adicionou-se 1 equivalente de 4-terc-butilanilina B (disponível comercialmente na Sigma-Aldrich) e agitou-se a solução resultante durante cerca de 5 minutos, a uma tem-peratura de cerca de 25 °C. Adicionou-se à mistura reaccional resultante cerca de 1 equivalente de HOBT e cerca de 1 equivalente de EDCI e deixou-se a mistura em agitação durante cerca de 6 horas, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Diluiu-se a mistura reaccional com hidróxido de sódio aquoso 2 N e extraiu-se 3 vezes com EtOAc. Combinaram-se as camadas de EtOAc, secaram-se (com Na2S04) e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter um resíduo, que se lavou com metanol e secou-se a pressão reduzida. Suspendeu-se então o resíduo no seio de THF (0,04 moles/litro), em atmosfera de azoto e adicionou-se à mistura reaccional 3 equivalentes do composto E (disponível comercialmente na Sigma-Aldrich) e 0,05 equivalentes de Pd(PPh3)4 (disponível comercialmente na Sigma-Aldrich). Aqueceu-se então a mistura reaccional para cerca de 70 °C e agitou-se durante cerca de 2 horas. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter um resíduo que se purificou utilizando uma coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de acetato de etilo:hexano a 5:95 até acetato de etilo:hexano a 50:50, para se obter o composto E35, sob a forma de um sólido branco sujo (rendimento de 28 %). A identidade do composto E35 foi confirmada utilizando RMN do
Composto E35: RMN do ^ (MeOD) δ 8,335 (s, 1H), 7, 939 (d, 2H), 7,681 (d, 1H), 7,513 (t, 4H) , 7,300 (d, 2H) , 7,251 (dd, 1H), 2,230 (s, 3H), 1,227 (s, 9H) ppm. 157 5.2 Exemplo 2: Síntese do Composto E42
Preparou-se o composto E42 por um processo que é análogo ao processo para fazer o composto E35 excepto no facto de se ter utilizado 4-trifluorometilanilina (disponível comercial-mente na Sigma-Aldrich) em vez de 4-terc-butilanilina. Obte-ve-se o composto E42 sob a forma de um sólido branco (rendimento de 80 %) . A identidade do composto E42 foi confirmada utilizando RMN do
Composto E42: RMN do (CDC13) δ 8,560 (s, 1H) , 8,138 (s, 1H), 7, 954 (d, 2H), 7,813 (d, 2H) , 7, 684-7, 604 (m, 5H) , 7,267-7,223 (m, 1H + CDC13) , 2,369 (s, 3H) , 1, 559 (s, H20) ppm. 5.3 Exemplo 3: Síntese do Composto J35
Preparou-se o composto J35 por um processo que é análogo ao processo para fazer o composto E35 excepto no facto de se ter utilizado 6-clorobenzotiazol-2-ilamina (disponível comercialmente na Sigma-Aldrich) em vez de 4-terc-butil-anilina. Obteve-se o composto J35 sob a forma de um sólido branco. A identidade do composto J35 foi confirmada utilizando RMN do
Composto J35: RMN do (DMSO 6) 1 Ó 8, 65- O CO 1 (M, 1H) , 8,22- 8,17 (M, 2H) , 7,93-7, ,89 (M, 1H) , 1 OO Γ-- 7,84 (M, 1H) , 7,74- 7,67 (M, 3H) , 7,52-7 ,47 (m, 1H) , 7,45· -7,41 (m, 1H) , 2,43 (s, 3H) ppm. 158 5.4 Exemplo 4: Síntese do Composto J37
Preparou-se o composto J37 por um processo que é análogo ao processo para fazer o composto E35 excepto no facto de se ter utilizado 6-fluorobenzotiazol-2-ilamina (disponível co-mercialmente na Sigma-Aldrich) em vez de 4-terc-butilanilina. Obteve-se o composto J37 sob a forma de um sólido branco sujo. A identidade do composto J37 foi confirmada utilizando RMN do
Composto J37: RMN do (DMSO- d6) δ 8,29-8, 24 (m, 1H) 8,15-8,09 (m, 2H) , 7,65-7,61 (m , 1H) , 7,52-7 ,34 (m, 4H) 7,22-7,16 (m, 1H) , 6, 98-6,91 (m, 1H), 2, -19 (s, 3H) ppm. 5.5 Exemplo 5: Síntese do Composto E50
Preparou-se o composto E50 por um processo que é análogo ao processo para fazer o composto E35 excepto no facto de se ter utilizado um composto de brometo de zinco, preparado de acordo com o processo providenciado em M.B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reaction Mechanisms and Structure, 805-807 (5th ed. 2001) ; H. Fillon et al., Tett. Lett. 42:3843-46 (2001); M. Amadji et al., Tettrahedron 9:1657-60 (1998); e S. Billotte,
Synlett. 379-380 (1998), em vez de E:
Obteve-se o composto E50 sob a forma de um sólido branco. 159 A identidade do composto E50 foi confirmada utilizando RMN do
Composto E50: RMN do (CDC13) δ 8,87 (dd, 1H) , 8,12 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,83 (s, 1H) , 7,64 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,41 (d, 2H) , 1,33 (s, 9H) ppm. 5.6 Exemplo 6: Ligação de Compostos de Fenileno a mGluR5 0 ensaio que se segue pode ser utilizado para demonstrar que os compostos de fenileno se ligam e regulam a actividade de mGluR5.
Culturas de Células: Prepararam-se culturas gliais primárias a partir dos córtices de embriões de ratos Sprague-Dawley com 18 dias de idade. 0 córtice foi
dissecado e depois dissociado por trituração. O homogeneizado de células resultantes foi posto em placas em frascos T175 pre-revestidos com poli-D-lisina (BIOCOAT, disponível comercial-mente na Becton Dickinson and Company Inc. of Franklin Lakes, NJ) , em meio de Eagle modificado por Dulbecco ("MEMD", a pH 7,4), tamponada com HEPES 25 mM e complementado com soro bovino fetal a 15 % ("SBF", disponível comercialmente no Hyclone Laboratories Inc. of Omaha, NE) e fez-se a sua incubação a 37 °C e em atmosfera de CO2 a 5 %. Passadas 24 horas, reduziu-se o complemento de SBF a 10 %. No 6o dia, retiraram-se os oligodendrócitos e a microglia batendo fortemente nos lados dos frascos. Um dia a seguir à etapa de purificação, estabeleceram-se culturas secundárias de astrócitos, fazendo uma sub-colocação em placa, em 96 frascos T175 pré-revestidos com poli-D-lisina (BIOCOAT), a uma densidade de 65.000 células/cavidade, no seio de MEMD e SBF a 10 %. Passadas 24 horas, lavaram-se os astrócitos com meio isento de soro e 160 depois fez-se a sua cultura em MEMD, sem glutamato, complementando com SBF a 0,5 %, HEPES 20 mM, 10 ng/mL de factor de crescimento epidérmico ("FCE"), piruvato de sódio 1 mM e IX penicilina/estreptomicina, a pH 7,5, durante 3 a 5 dias, a 37 °C e em atmosfera de CO2 a 5 %. O processo permite a expressão do receptor de mGluRS por meio dos astrócitos, tal como demonstrado por S. Miller et al., J. Neuroscience 15 (9): 6103-6109 (1995).
Protocolo de Ensaio: Após 3-5 dias de incubação com EGF, lavaram-se os astrócitos com NaCl 127 mM, KC1 5 mM, MgCl2 2 mM, NaH2P04 700 mM, CaCl2 2 mM, NaHC03 5 mM, HEPES 8 mM, glicose 10 mM a pH 7,4 ("tampão de ensaio") e carregou-se com 0 corante Fluo-4 (disponível comercialmente na Molecular Probes Inc. of Eugene, OR) , utilizando 0,1 mL de tampão de ensaio contendo Fluo-4 (3 mM final) . Passados 90 minutos da carga de corante, lavaram-se então as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de ensaio e voltou a suspender-se no seio de 0,1 mL de tampão de ensaio. As placas contendo os astrócitos foram então transferidas para um leitor de placas de imagem fluorométrica ("LPIFL", disponível comercialmente na Molecular Devices Corporation of Sunnyvale, CA), para avaliar o fluxo de mobilização de cálcio na presença de glutamato e na presença ou ausência de antagonistas. Depois de se monitorizar a fluorescência durante 15 segundos para estabelecer um valor inicial, adicionaram-se soluções em DMSO contendo várias concentrações de um composto de fenileno diluído num tampão de ensaio (0,05 mL de 4X diluições para as curvas de comparação) à placa de células e a fluorescência foi monitorizada durante 2 minutos. Adicionou-se então a cada cavidade 0,05 mL de uma solução 4X de glutamato (agonista), para se obter uma concentração final de glutamato em cada cavidade de 10 mM. Monitorizou-se então a fluorescência da 161 placa durante mais 60 segundos após a adição do agonista. A concentração final em DMSO no ensaio é de 1,0 %. Em cada experiência monitorizou-se a fluorescência em função do tempo e analisaram-se os dados utilizando o Excel da Microsoft e o GraphPad Prism. As curvas de dose-resposta foram ajustadas utilizando uma regressão não linear para determinar o valor de CI5o. Em cada experiência, cada ponto de dados é determinado duas vezes. 5.7 Exemplo 7: Ensaios In Vivo para a Prevenção ou o
Tratamento da Dor
Animais de Ensaio: Cada experiência utilizou ratos que pesam entre 200-260 g no início da experiência. Os ratos são alojados em grupo e têm livre acesso a alimentos e a água em todo o tempo, excepto antes da administração oral de um composto de fenileno quando se retira os alimentos durante 16 horas antes da dosagem. Um grupo de controlo actua como uma comparação com os ratos tratados com um composto de fenileno. Ao grupo de controlo administra-se veículo para o composto de fenileno. O volume de veículo administrado ao grupo de controlo é o mesmo que o volume de veículo e composto de fenileno administrados ao grupo de ensaio.
Dor Aguda: Para avaliar as acções dos compostos de fenileno para o tratamento ou a prevenção de dor aguda, pode-se utilizar o ensaio da pancada leve na cauda do rato. Os ratos são cuidadosamente contidos pela mão e a cauda é exposta a um feixe focado de calor radiante num ponto a 5 cm da ponta, utilizando uma unidade de pancada leve na cauda (modelo 7360, disponível comercialmente na Ugo Basile de Itália). As latências da pancada na cauda são definidas como o intervalo entre o início do estímulo térmico e as 162 batidas da cauda. Os animais que não respondem no prazo de 20 segundos são retirados da unidade de pancada na cauda e são assinalados com uma latência de privação de 20 segundos. As latências das pancadas na cauda são medidas imediatamente antes (pré-tratamento) e 1, 3 e 5 horas no seguimento da administração de um composto de fenileno. Os dados são expressos como latências da pancada da cauda e a percentagem de efeito máximo possível (% de EMP), isto é, 20 segundos e calcula-se como se segue: [(latência pós-administração)-(latência pré-administração)] de EMP= ----------------------------------------------------------- X 100 (20 seg de latência pré-administração) 0 teste da pancada na cauda do rato está descrito em F.E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74-79 (1941). A dor aguda pode também ser avaliada medindo a resposta do animal a um estímulo mecânico nocivo, determinando o limite da privação da pata ("LPP", PWT na terminologia inglesa), tal como se descreve a seguir.
Dor Inflamatória: Para avaliar as acções dos compostos de fenileno para o tratamento ou a prevenção da dor inflamatória, utiliza-se o modelo de adjuvante completo de Freund ("ACF") da dor inflamatória. A inflamação induzida por ACF na pata traseira do rato está associada com o desenvolvimento da hiperalgesia mecânica inflamatória persistente e dá uma visão fiável da acção anti- hiperalgésica de fármacos analgésicos úteis em clínica (L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation", Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharncacol. 342:666-670 (1990)). Administra-se à pata traseira esquerda de cada animal uma injecção intraplantar 163 de 50 μL de ACF a 50 %. 24 Horas após a injecção, avalia-se o animal quanto à resposta ao estímulo mecânico nocivo para a determinação de LPP, tal como se descreve a seguir. Administra-se aos ratos uma injecção única de 1, 3, 10 ou 30 mg/kg de cada um dos compostos de fenileno; 30 mg/kg de um controlo seleccionado entre Celebrex, indometacina ou naproxen; ou veículo. As respostas aos estímulos mecânicos nocivos são então determinadas 1, 3, 5 e 24 horas após a administração. Define-se a percentagem da reversão da hiperalgesia para cada animal como: [(LPP pós-administração)-(LPP pré-administração)] % de reversão= ------------------------------------------------------ χ 100 [(LPP inicial)-(LPP pré-administração)
Dor Neuropática: Para avaliar as acções dos compostos de fenileno para o tratamento ou a prevenção de dor neuropática, pode-se utilizar quer um modelo de Seltzer, quer um modelo de Chung.
No modelo de Seltzer, utiliza-se o modelo de ligação parcial do nervo ciático da dor neuropática, para produzir hiperalgesia neuropática em ratos (Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain 43:205-218 (1990)). A ligação parcial do nervo ciático esquerdo realiza-se sob uma anestesia de inalação de isoflurano/02. No seguimento da indução da anestesia, barbeia-se a coxa esquerda do rato e expõe-se o nervo ciático ao nível alto da coxa através de uma pequena incisão e limpa-se cuidadosamente dos tecidos conjuntivos circundantes no sítio próximo do trocanter distai em relação ao ponto em que o nervo semi-tendinoso posterior dos bíceps se separa no nervo ciático comum. Insere-se no nervo uma sutura de seda 7-0 com uma mini-agulha de corte inverso, curva 3/8 e liga-se fortemente de modo que de 1/3 164 a 1/2 da zona dorsal da espessura do nervo esteja dentro da ligadura. Fecha-se a ferida com uma sutura simples do músculo (nilon 4-0 (Vicryl)) e cola de tecidos vetbond (cianoacrilato de n-butilo) . No seguimento da cirurgia, a área da ferida e polvilhada com pó antibiótico. Os ratos Sham tratados sofrem um processo idêntico de cirurgia excepto no facto do nervo ciático não ser manipulado. No seguimento da cirurgia, pesam-se os animais e colocam-se numa almofada aquecida até eles recuperarem da anestesia. Os animais voltam então às suas gaiolas até se começar os ensaios de comportamento. Avalia-se o animal quanto à resposta aos estímulos mecânicos nocivos, para determinar LPP, tal como se descreve a seguir, antes da cirurgia (valor base), depois imediatamente antes e 1, 3 e 5 horas após a administração do fármaco na pata dianteira do animal. A percentagem de reversão de hiperalgesia neuropática define-se como.
[(LPP pós-administração)-(LPP pré-administração)] % de reversão= ____________________ ----------------------------------- X ioo [(LPP inicial)-(LPP pré-administração)
No modelo de Chung, o modelo de ligação do nervo espinal de dor neuropática é utilizado para produzir hiperalgesia mecânica, hiperalgesia termia e alodinia táctil em ratos. Realiza-se a cirurgia sob o efeito de uma anestesia por inalação de isoflurano/02. No seguimento da indução de anestesia, faz-se uma incisão de 3 cm e separaram-se os músculos paraespinais esquerdos do processo espinoso ao nível das L4-S2. O processo transverso de L6 é cuidadosamente retirado com um par de alicates pequenos para identificar visualmente os nervos espinais de L4-L6. Os nervos espinais esquerdos de L5 (ou L5 e 1^) são isolados e ligados fortemente com fio de seda. Confirma-se a hemostase completa e sutura-se a ferida utilizando suturas não absorvíveis, tais como, suturas de nylon ou agrafes de 165 aço inoxidável. Os ratos tratados Sham sofrem um processo de cirurgia idêntico, excepto no facto do nervo espinal não ser manipulado. No seguimento da cirurgia, pesam-se os animais, administra-se uma injecção subcutânea (s.c.) de solução salina ou lactato de Ringer, polvilha-se a área da ferida com pó de antibiótico e deixam-se numa almofada aquecida até recuperarem da anestesia. Os animais voltam então às suas gaiolas até se começar os ensaios de comportamento. Avalia-se o animal quanto à resposta aos estimulos mecânicos nocivos, para determinar LPP, tal como se descreve a seguir, antes da cirurgia (valor base), depois imediatamente antes e 1, 3 e 5 horas após ter sido administrado um composto de fenileno na pata dianteira esquerda do animal. Pode-se avaliar o animal em relação à resposta a um estimulo térmico nocivo ou à alodinia táctil, tal como descreve a seguir. 0 modelo de Chung para a dor neuropática está descrito em S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmentai Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain 50 (3) : 355-363 (1992).
Resposta aos Estimulos Mecânicos como uma Avaliação da Hiperalqesoa Mecânica: O ensaio da pressão na pata pode ser utilizado para avaliar a hiperalgesia mecânica. Para este ensaio, determina-se o limite de privação da pata esquerda LPP a um estimulo mecânico nocivo utilizando um analgesimetro (modelo 7200, disponível comercialmente na Ugo Basile da Itália), tal como descrito em C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds", Pharmacol. Biochem and Behavior 31: 451-455 (1988) . O peso máximo que se pode aplicar à pata traseira está fixado em 250 g e toma-se como ponto final da privação completa da pata. Determina-se LPP 166 uma vez para cada rato em cada período de tempo e apenas se analisa a pata afectada (ipsilateral).
Resposta a Estímulos Térmicos como um Meio de Avaliação da Hiperalqesia Térmica: Pode-se utilizar o ensaio plantar para avaliar a hiperalgesia térmica. Para este ensaio, determinam-se as latências da privação da pata traseira a um estímulo térmico nocivo, utilizando um aparelho de ensaio plantar (disponível comercialmente na Ugo Basile de Itália) seguindo a técnica descrito por K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia", Pain 32 (1): 77-88 (1988). 0 tempo de exposição máximo está fixado em 32 segundos para evitar danos nos tecidos e qualquer privação da pata dirigida a partir da fonte de calor, é tomada como o ponto final. Determinam-se três latências para cada intervalo de tempo e faz-se a média. Faz-se o ensaio apenas na pata infectada (ipsilateral) .
Avaliação da Alodinia Táctil: Para avaliar a alodinia táctil colocam-se os ratos em compartimentos de plexiglass claros, com uma rede metálica no chão e deixam-se que se habituem durante um período de tempo de pelo menos 15 minutos. Depois da habituam-se, colocam-se monofilamentos de von Frey na superfície plantar da pata esquerda (operada) de cada rato. A série de monofilamentos de von Frey consiste em seis monofilamentos de diâmetro crescente, apresentando-se primeiro a fibra com o diâmetro mais pequeno. Fazem-se cinco ensaios com cada filamento em que cada ensaio é separado, aproximadamente, 2 minutos. Cada apresentação dura um período de 4-8 segundos ou até se observar um comportamento de privação nociceptivo. Recuos, retirada da pata ou lambidelas da pata são consideradas respostas comportamentais nociceptivas. 167 5.8 Exemplo δ: Ensaios In Vivo para a Prevenção ou
Tratamento da Ansiedade
Pode-se utilizar o ensaio do labirinto mais elevado ou o ensaio de enterramento de sonda de choque para avaliar a actividade anxiolitica dos compostos de fenileno em ratos ou murganhos. 0 Ensaio do Labirinto mais Elevado: 0 ensaio do labirinto mais elevado consiste numa plataforma com 4 braço, dois abertos e dois fechados (50 x 10 x 50 cm fechados com um telhado aberto). Os ratos (ou murganhos) são colocados no centro da plataforma, no cruzamento dos 4 braços, virados para um dos braços fechados. Regista-se o tempo passado nos braços abertos versus os braços fechados e o número de entradas nos braços abertos durante o período do ensaio. Este ensaio é realizado antes da administração do fármaco e novamente após a administração do fármaco. Os resultados do ensaio são expressos como o tempo médio passados nos braços abertos e o tempo médio das entradas em braços abertos. Os fármacos anxiolíticos conhecidos aumentam tanto o tempo passado nos braços abertos como o número de entradas nos braços abertos. O ensaio do labirinto mais elevado está descrito em D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review", Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9 (2): 203-222 (1985) .
Ensaio de Enterramento da Sonda de Choque: Para o ensaio de enterramento de sonda de choque, o aparelho de ensaio consiste numa caixa de plexiglass medindo 40 x 30 x 40 cm, eventualmente, coberta com, aproximadamente, 5 cm de material de colchão (absorvente do odor dos resíduos dos animais) com um pequeno buraco numa extremidade através do qual se insere uma sonda de choque (6,5 cm de comprimento e 168 0,5 cm de diâmetro). A sonda de choque de plexiglass está enrolada helicoidalmente com dois fios de cobre através dos quais se fornece uma corrente eléctrica. A corrente está fixada em 2 mA. Os ratos são habituados ao aparelho de ensaio durante 30 minutos, em 4 dias consecutivos sem a sonda de choque na caixa. No dia do ensaio, colocam-se os ratos num canto da câmara de ensaio no seguimento da administração do fármaco. A sonda não está electrifiçada até que os ratos toquem nela com o seu focinho ou com as patas da frente, momento em que o rato recebe um choque rápido de 2 mA. O período de ensaio de 15 minutos começa logo que o rato recebe o primeiro choque e a sonda permanece electrificada durante o período remanescente do ensaio. O choque provoca um comportamento de enterramento por parte do rato no seguimento do choque, a duração de tempo que o rato despende a superar o material do colchão para longe ou para cima da sonda com o seu focinho ou com as patas dianteiras (comportamento de enterramento) é medido, assim como, o número de choques induzidos pelo contacto que o rato recebe da sonda. Os fármacos anxiolíticos conhecidos reduzem a quantidade de comportamentos de enterramento. Além disso, um índice da reactividade dos ratos a cada choque é pontuado numa escala de 4 pontos. O tempo total que passa imóvel durante os 15 minutos do período de ensaio é utilizado como um índice da actividade geral. O ensaio de enterramento da sonda de choque está descrito em D. Treit, 1985, supra. 5.9 Exemplo 9: Ensaios In Vivo para a Prevenção ou o
Tratamento de um distúrbio de Dependência O ensaio de preferência do lugar condicionado ou o ensaio da auto-administração de fármacos pode ser utilizado para avaliar a capacidade dos compostos de fenileno para 169 atenuar as propriedades de compensação das drogas de abuso conhecidas.
Ensaio de Preferência do Lugar Condicionado: 0 aparelho para o ensaio de preferência do lugar condicionado consisye em dois grandes compartimentos (45 x 45 x 30 cm) feitos de madeira com a parede da frente em plexiglass. Estes dois compartimentos grandes são bastante diferentes. As portas da parte de trás de cada compartimento grande levam a uma caixa mais pequena (36 x 18 x 20 cm) feita de madeira, pintada de cinzento, com um tecto em rede de metal. Os dois compartimentos grandes diferem em termos de sombras (branco versus preto) , nivel de iluminação (a porta de plexiglass do compartimento branco está coberta com uma folha de alumínio excepto para uma janela de 7 x 7 cm) , textura (o comparti-mento branco tem um bordo no chão com uma espessura de 3 cm (40 x 40 cm) com nove buracos igualmente espaçados com diâmetros de 5 cm e o preto tem um soalho de rede metálica) e pistas olfactivas (salinas no compartimento branco e 1 mL de ácido acético a 10 % no compartimento preto). Nos dias de habituação e de ensaio, as portas da caixa pequena permanecem abertas dando ao rato livre acesso a ambos os compartimentos grandes. A primeira sessão em que o rato é colocado no aparelho, é uma sessão de habituação e as entradas para os compartimentos cinzentos mais pequenos permanecem abertas dando ao rato livre acesso a ambos os comportamentos grandes. Durante a habituação, os ratos geralmente não mostram preferência por nenhum dos compartimentos. No seguimento da habituação, são dados aos ratos 6 sessões de condicionamento. Os ratos são divididos em 4 grupos: pré-tratamento com veí-culo + veículo (grupo de controlo), pré-tratamento com com-postos de fenileno + veículo, pré- 170 tratamento com veículo + morfina, pré-tratamento com compostos de fenileno + morfina. Durante cada sessão de condicionamento, injecta-se o rato com uma das combinações de fármacos e confina-se o rato a um dos compartimentos durante 30 minutos. No dia seguinte, o rato recebe um tratamento de veículo + veículo e fica confinado ao outro compartimento grande. Cada rato recebe 3 sessões de condicionamento, consistindo em 3 combinações de fármacos num só compartimento e 3 veículos no compartimento par. A ordem das injecções e os pares de fármaco/compartimento são contra-balançados dentro dos grupos. No dia do ensaio, injectam-se os ratos antes do ensaio (30 minutos a 1 hora), quer com morfina ou com veículo e o rato é colocado no aparelho, as portas para o compartimento cinzento permanecem abertas e deixa-se o rato explorar todo o aparelho durante 20 minutos. Regista-se o tempo passado em cada compartimento. As drogas de abuso conhecidas aumentam o tempo passado no compartimento associado à droga durante a sessão de ensaio. Se o composto de fenileno bloqueia ou reduz a aquisição da preferência do lugar condicionado pela morfina (recompensa), não haverá diferença ou haverá uma diferença menor do tempo passado em cada lado no que respeita aos ratos pré-tratados com um composto de fenileno e o grupo não será diferente do grupo de ratos a que se deu veiculo + veiculo em ambos os compartimentos. Os dados serão analisados em função do tempo passado em cada compartimento (par de combinação de fármaco versus par de veículo). Geralmente a experiência repete-se com um mínimo de 3 doses de um composto de fenileno.
Ensaio de Auto-Administração da Droga: O aparelho para o ensaio da auto-administração da droga é um aparelho padrão disponível comercialmente, que opera com uma câmara de condicionamento. Antes dos ensaios com a droga começarem 171 treinam-se os ratos para pressionarem uma alavanca para uma recompensa alimentar. Depois de estar adquirido um comportamento estável de pressionar a alavanca, faz-se o ensaio nos ratos quanto à aquisição de pressionarem a alavanca para terem uma recompensa da droga. Implantam-se nos ratos cateteres jugulares que incham cronicamente para administração i.v. de compostos e deixam-se que recuperem durante 7 dias antes dos treinos começarem. Realizam-se as sessões experimentais diariamente, durante 5 dias, em sessões de 3 horas. Os ratos são treinados para auto-administrarem uma droga de abuso conhecida, tal como, morfina. Apresentam-se então aos ratos duas alavancas, uma alavanca "activa" e uma alavanca "inactiva". Ao pressionar a alavanca activa resulta numa infusão da droga num esquema fixado de relação 1 1 (FR1) (isto é, uma pressão na alavanca dá uma infusão), seguida de um período de ausência de 20 segundos (assinalado pela iluminação de uma luz por cima das alavancas). Ao pressionar a alavanca inactiva resulta na infusão de excipiente. O treino continua até que o número total de infusões de morfina estabilize em ± 10 % por sessão. Utili-zam-se os ratos treinados para avaliar o efeito do pré-tratamento de compostos de fenileno na auto-administração da droga. No dia do ensaio, os ratos são pré-tratados com um composto de fenileno ou excipiente e depois deixa-se que auto-administrem a droga como usualmente. Se o composto de fenileno bloqueia ou reduz os efeitos da recompensa da morfina, os ratos pré-tratados com o composto de fenileno mostrarão uma taxa mais baixa de resposta comparada com as suas taxas anteriores de resposta e comparadas com os ratos pré-tratados com excipiente. Os dados são analisados em função da alteração do número de infusões de droga por sessão de ensaio (número de sessões durante a sessão de ensaio - o número de infusões durante a sessão de treino). 172 5.10 Exemplo 10: Ensaio Funcional para a Caracterização das
Propiedades Antagonísticas de mGluRl
Os ensaios funcionais para a caracterização das propriedades antagonísticas de mGluRl são conhecidos na técnica. Por exemplo, pode-se utilizar o seguinte procedimento .
Gera-se uma linha de células de mGluRl de OHC de rato utilizando ADNc, que codifica o receptor mGluRl de rato (M. Masu and S. Nakanishi, Nature 349: 760-765 (1991)). O ADNc que codifica o receptor mGluRl de rato pode ser obtido, por exemplo, do professor S. Nakanishi (Kyoto, Japão).
Colocam-se em placas 40.000 células/cavidade de OHC de rato de mGluRl de OHC de rato numa placa tratada de cultura de tecidos, de 96 cavidades, de fundo claro, escuro, Costar 3409 (disponível comercialmente na Fisher Scientific of Chicago, IL) e faz-se a sua incubação em meio de Eagle modificado por Dulbecco (MEMD, pH 7,4) complementado com glutamina, SBF a 10 %, Pen/Strep a 1 % e 500 yg/mL de geneticina, durante cerca de 12 horas. Lavam-se então as células de mGluRl de OHC de rato e tratam-se com meio Optimem (disponível comercialmente na Invitrogen, Carlsbad, CA) e faz-se a sua incubação durante um período de tempo variando de 1 a 4 horas antes de carregar as células com o corante Fluo-4. Após a incubação, as placas de células são lavadas com tampão de carga (NaCl 127 mM, KC1 5 mM, MgCl2 2 mM, NaH2P04 700 pM, CaCl2 2 mM, NaHC03 5 mM, HEPES 8 mM e glicose 10 mM, pH 7,4) e incubou-se com Fluo-4 3 μΜ, no seio de 0,1 mL de tampão de carga, durante 90 minutos. Lavam-se então as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de carga, faz-se uma nova suspensão no seio de 0,1 mL de tampão de carga e transferem-se para um LPIFL para a 173 medição da mobilização do fluxo de cálcio na presença de glutamato e na presença ou na ausência de um composto de fenileno.
Para medir o fluxo de mobilização de cálcio, faz-se a monitorização da fluorescência, durante cerca de 15 segundos para se estabelecer um valor base e as soluções em DMSO contendo as várias composições de um composto de fenileno variam entre cerca de 50 μΜ até cerca de 0,8 nM diluidas em tampão de carga (0,05 mL de uma diluição de 4X) , são adicionadas à placa de células e faz-se a monitorização da fluorescência durante cerca de 2 minutos. Adiciona-se então a cada cavidade 0,05 mL de uma solução 4X de glutamato (agonista), para providenciar uma concentração final de glutamato em cada cavidade de 10 μΜ e faz-se a monitorização da fluorescência, durante cerca de mais 1 minuto. A concentração final de DMSO no ensaio é de 1 %. Em cada experiencia faz-se a monitorização da fluorescência em função do tempo e analisam-se os dados utilizando uma regressão não linear para determinar o valor de CI5o. Em cada experiência, cada ponto de dados é determinado duas vezes. 5.11 Exemplo 11: Ligação dos Compostos de Fenileno a RV1
Os processos para ensaiar os compostos capazes de inibir RVl são conhecidos dos especialistas da matéria, por exemplo, os processos descritos nas patentes de invenção norte-americanas U.S. N°. 6.239.267 para Duckworth et al.; U.S. N°. 6.406.908 para Mclntyre et al.; ou U.S. N°. 6.335.180 para Julius et al.. 174
Ensaio dos Compostos E35 para RV1: Protocolo de Ensaio
Clonagem de RV1 Humano: Utilizou-se ARN da espinal-medula humana (disponível comercialmente na Clontech, Paio Alto, CA). Realizou-se uma transcrição inversa em 1,0 yg de ARN total utilizando a transcriptase inversa Thermoscript (disponível comercialmente na Invitrogen) e iniciadores de oligo dT conforme detalhado na descrição destes produtos. As misturas reaccionais da transcrição inversa foram incubadas a 55 °C, durante 1 hora, e inactivadas por meio de calor a 85 °C, durante 5 minutos e tratadas com RNase H a 37 °C, durante 20 minutos. A sequência de ADNc de RV1 humana foi obtida por comparação da sequência genómica humana, antes da anotação, com a sequência de rato publicada. Retiraram-se as sequências do intrão e juntaram-se as sequências exónicas de flanqueio para gerar o ADNc humano hipotético. Os iniciadores de flanqueio da região de codificação de RV1 humano, foram desenhados como se segue: iniciador da frente, GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA; e iniciador inverso, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT.
Realizou-se a RCP (reacção em cadeia de polimerase) de RVl num décimo da mistura da reacção de transcrição inversa utilizando a polimerase de uma matriz de expansão longa e o tampão 2 de expansão, num volume final de 50 yL, de acordo com as instruções do fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN). Depois da desnaturação a 94 °C durante 2 minutos, realizou-se a amplificação por RCP para 25 ciclos a 94 °C durante 15 segundos, a 58 °C durante 30 segundos e a 68 °C durante 3 minutos seguido de uma incubação final a 72 °C durante 7 minutos para completar a amplificação. O prduto de RCP de ~2,8 kb foi isolado em gel utilizando 175 agarose a 1,0 %, gel de Tris-acetato contendo 1,6 pg/mL de um cristal violeta e purificou-se com um estojo de purificação de gel isento de UV da S.N.A.P. (disponível comercialmente na Invitrogen). O produto de RCP de RV1 foi clonado num vector pIND/V5-His-TOPO (disponível comercialmente na Invitrogen) , de acordo com as instruções do fabricante. As preparações de ADN, as digestões de enzimas de restrição e a sequenciação do ADN preliminar foram realizadas de acordo com protocolos padrão. A sequenciação de todo o comprimento confirmou a identidade de RV1 humano.
Geração de Linhas de Células Indutíveis: A menos que seja notificado de outra forma, os reagentes das culturas de células foram compradas à Life Technologies of Rockville, MD. As células HEK 293-EcR que expressam o receptor de ecdisona (disponível comercialmente na Invitrogen) foram cultivadas em meio de crescimento (meio de Eagle modificado por Dulbecco contendo soro bovino fetal a 10 % (disponível comercialmente na HYCLONE, Logan, UT) , lx penicilina/estreptomicina, lx glutamina, piruvato de sódio 1 mM e 400 pg/mL de zeocina (disponível comercialmente na Invitrogen)). Transfectaram-se as estruturas de RVl-pIND em linhas de células HEK293-EcR utilizando o reagente de transfecção de Fugene (disponível comercialmente na Roche Applied Sciences, Basel, Suiça) . Passadas 48 horas, transferiram-se as células para um meio de selecção (meio de crescimento contendo 300 pg/mL de G418 (disponível comercialmente na Invitrogen)). Aproximadamente 3 semanas mais tarde isolaram-se colónias individuais resistentes a zeocina/G418 e expandiram-se. Para identificar os clones funcionais, colocaram-se em placa várias colónias, em placas de 96 cavidades e induziu-se a expressão durante 48 horas utilizando meio de selecção 176 complementado com ponasterona A 5 pM ("PonA") (disponível comercialmente na Invitrogen). No dia do ensaio, carregaram-se as células com Fluo-4 (um corante sensível ao cálcio que está disponível comercialmente na Molecular Probes) e mediu-se o influxo de cálcio mediado por CAP utilizando um LPIFL, conforme se descreve a seguir. Os clones funcionais foram novamente en-saiados, expandidos e preservados por criogenia.
Ensaio à Base do pH: dois dias antes de realizar este ensaio, semeiam-se as células em placas pretas de fundo claro, com 96 cavidades, revestidas com poli-D-lisina (disponível comercialmente na Becton-Dickinson), a 75.000 células/cavidade, em meio de crescimento contendo PonA 5 μΜ para induzir a expressão. No dia do ensaio, lavam-se as placas com 0,2 mL de lx de uma solução salina equilibrada de Hank (disponível comercialmente na Life Technologies) contendo CaCl2 1,6 mM e HEPES 20 mM, a pH 7,4 ("tampão de lavagem") e carrega-se utilizando 0,1 mL de tampão de lavagem contendo Fluo-4 (concentração final de 3 μΜ, disponível comercialmente na Molecular Probes). Passada 1 hora, lavam-se as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de lavagem e volta a fazer-se uma suspensão em 0,05 mL de lx de uma solução salina equilibrada de Hank, contendo CaCl2 3,5 mM e citrato 10 mM, a pH 7,4 ("tampão de ensaio") . Depois transferiram-se as placas para um LPIFL para o ensaio. Diluiu-se o composto E35 em tampão de ensaio e adicionou-se 50 mL da solução resultante às placas de células e monitorizou-se a solução durante 2 minutos. A concentração final do composto E35 variou desde cerca de 50 pM até cerca de 3 μΜ. Adicionou-se então a cada cavidade tampão de agonista (tampão de lavagem titulado com HC1 1 N, para se obter uma solução com um pH de 5,5 quando misturada numa relação de 1:1 com o tampão de ensaio) (0,1 mL) e fez- 177 se a incubação das placas durante mais 1 minuto. Recolheram-se os dados durante todo o tempo e analisou-se utilizando o Excel e o Graph Pad Prism. Fez-se a análise do composto E35 de acordo com este protocolo e tinha uma CI50 de 11,2 i 5,5 nM (n=5).
Ensaio à Base de Capsaicina: Dois dias antes de realizar este ensaio, semearam-se as células em placas pretas de fundo claro, com 96 cavidades revestidas com poli-D-lisina (50.000 células/cavidade) em meio de crescimento contendo PonA 5 μΜ para induzir a expressão. No dia do ensaio, lavaram-se as placas com 0,2 mL de lx de solução salina equilibrada de Hank contendo CaCl2 1 mM e HEPES 20 mM, a pH 7,4 carregaram-se as células utilizando 0,1 mL de tampão de lavagem contendo Fluo-4 (concentração final 3 μΜ) . Passada 1 hora, lavaram-se as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de lavagem e voltou a suspender-se no seio de 0,1 mL de tampão de lavagem. Depois transferiram-se as placas para um LPIFL para o ensaio. Diluiu-se 50 pL do composto E35 com tampão de ensaio e adicionou-se às placas de células e fez-se a incubação durante 2 minutos. A concentração final do composto E35 variou entre cerca de 50 pM até cerca de 3 μΜ. RV1 humano foi activado por adição de 50 pL de capsaicina (400 nM) e incubaram-se as placas durante mais 3 minutos. Recolheram-se os dados ao longo de todo o tempo e analisaram-se utilizando Excel e GraphPad Prism. Fez-se a análise do composto E35 de acordo com este protocolo e ele tinha uma CI50 de 128,1 ± 26 nM (n=4) .
Os resultados do ensaio à base do pH e o ensaio à base de capsaicina, demonstraram que o composto E35, um composto de fenileno ilustrativo, liga-se e regula a actividade RV1 humano e, de acordo com isto, é útil para o tratamento ou a 178 prevenção da dor, da IU, de úlceras, de DII ou de SII num animal. A presente invenção não está limitada no seu âmbito pelos enquadramentos específicos descritos nos exemplos, que pretendem ser ilustrativos nalquns dos aspectos da presente invenção e quaisquer enquadramentos que sejam funcionalmente equivalentes estão dentro do âmbito da presente invenção.
Lisboa, 29 de Março de 2011. 179

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula:
    (D farma- ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vi cêutico, caracterizado pelo facto de Ari representar
    X representar 0 ou S; 180 -C (halogéneo)3, Ri representar -halogéneo, -CH3, CH(ha-logéneo)2 ou -CH2(halogéneo); cada R2 representar, independentemente: (a) -halogéneo, OH, -NH2, -CN ou -N02; (b) -alquilo-(C1-C10), -alcenilo-(C2-Cio) , alcinilo-(C2-Cio) , -cicloalquilo- (C3—Cio) , -bi-cicloalquilo- (C8-C14) , -tricicloalquilo- (C8-Ci4) , -cicloalcenilo- (C5-C10), -bicicloalcenilo- (C8-Ci4) , -triciloalce-nilo(C8-Ci4), -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo ou -biciclo-heterociclo com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo-(Ci4) ou -hetero-arilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos Re; cada R3 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo-(C1-C10) , -alcenilo-(C2-Cio) , alcinilo-(C2-Cio) , -cicloalquilo-(C3-C10) , -bi-cicloalquilo- (C8-Ci4) , -tricicloalquilo- (C8-Ci4) , -cicloalcenilo- (C5-C10) , -bicicloalcenilo- (C8-Ci4) , -triciloalce-nilo(C8-Ci4) , -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo ou -biciclo-heterociclo com 7 a 10 átomos no núcleo, cada um dos quais está insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo-(Ci4) ou -hetero-arilo com 5 a 10 átomos no núcleo, cada um dos 181 quais está insubstituído ou substituído com um ou mais grupos Re; cada R5 representar, independentemente, -CN, -OH, -alquilo-(Ci-Cõ) , -alcenilo- (C2-Ce), -halogéneo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 OU -S(0)2R7; cada R6 representar, independentemente, -alquilo-(Ci— Ce), -alcenilo-(C2-C6), -alcinilo- (C2-C6), -ciclo-alquilo-(C3-C8), -cicloalcenilo-(C5-C8), -fenilo, -heterociclo com 3 a 5 átomos no núcleo, -C (halogéneo)3, -CH(halogéneo)2, -CH2 (halogéneo), -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -sr7, -s(0) R7 ou -S(0)2R7; cada R7 representar, independentemente, -H, -alquilo-(Ci-C6) , -alcenilo- (C2-C6) , -alcinilo-(C2-C6) , -ciclo-alqui-lo (C3-Cs), -cicloalcenilo- (Cs-Ce), -fenilo, -heterociclo com 3 a 5 átomos no núcleo, -C (halogéneo)3, -CH-(halogéneo)2 ou CH2 (halogéneo); cada R8 representar, independentemente, -alquilo-(Ci-Ce) , -alcenilo-(C2-C6) , -alcinilo- (C2—C6) , -ciclo-alquilo- (C3—Cs) , -cicloalcenilo-(C5-Cs) , -fenilo, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2, -CH2 (halogéneo), -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR70H, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -sr7, -S(0)R7 ou -S (0) 2R7; cada Rn representar, independentemente, -alquilo-(Ci-C6), -alcenilo-(C2—Ce), -alcinilo-(C2—Ce), -ciclo-alquilo-(C3—Cs), -cicloalcenilo-(Cs-Cs), -fenilo, -C(halogéneo)3, -CH (halogéneo)2, -CH2 (halogéneo), -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR70H, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; 182 cada halogéneo representar, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; m representar um número inteiro variando de 0 a 4; o representar um número inteiro variando de 0 a 4; p representar um número inteiro variando de 0 a 2; q representar um número inteiro variando de 0 a 6; r representar um número inteiro variando de 0 a 5; e s representar um número inteiro variando de 0 a 4, em que o composto não representa N-(4-terc-butil-fenil)-4- (3-cloro-pirazin-2-il)-benzamida.
  2. 2. Composição caracterizado pelo facto de compreender uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  3. 3. Utilização de uma quantidade efectiva de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracte-rizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para o tratamento da dor, da incontinência urinária, de úlceras, do síndroma do intestino irritável ou da doença inflamatória do intestino num animal.
  4. 4. Utilização de uma quantidade efectiva de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para inibir a função de VR1 numa célula. 183
  5. 5. Estojo caracterizado pelo facto de compreender uma embalagem contendo uma quantidade efectiva do composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  6. 6. Processo para a preparação de uma composição, caracterizado pelo facto de compreender a etapa de mistura de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  7. 7. Processo para a inibição da função de VRl numa célula, caracterizado pelo facto de compreender o contacto in vitro de uma célula capaz de expressar VRl, com uma quantidade efectiva do composto de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar no tratamento da dor, da incontinência urinária, de úlceras, do síndroma do intestino irritável ou da doença inflamatória do intestino num animal. Lisboa, 29 de Março de 2011. 184
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60234812D1 (de) 2001-01-29 2010-02-04 Shionogi & Co Arzneipräparat, das als wirkstoff 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridon enthält
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
SI1867644T1 (sl) 2003-07-24 2009-10-31 Euro Celtique Sa Heteroaril-tetrahidropiperidilne spojine, koristne za zdravljenje ali preprečevanje bolečine
PL1664016T3 (pl) * 2003-09-22 2009-04-30 Euro Celtique Sa Środki terapeutyczne przydatne do leczenia bólu
EP2017276B1 (en) 2003-09-22 2011-01-19 Euro-Celtique S.A. Phenyl-carboxamide compounds useful for treating pain
JP2007525482A (ja) 2003-10-07 2007-09-06 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド化合物およびその使用
KR101136183B1 (ko) 2005-07-22 2012-04-17 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 신규 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체
US20080051380A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
US7645767B2 (en) * 2006-08-31 2010-01-12 Trinity Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
PE20081692A1 (es) 2007-01-24 2008-12-18 Mochida Pharm Co Ltd Nuevo derivado de heterocicliden acetamida
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
US8703962B2 (en) * 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
JP2011057661A (ja) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
JP5876423B2 (ja) 2010-06-22 2016-03-02 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ１阻害活性を有する化合物とその使用
GB201100420D0 (en) * 2011-01-11 2011-02-23 Rovipak Packaging Solutions Ltd Packaging system
EP2709609B1 (en) 2011-05-17 2017-10-04 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds
SG10201605163PA (en) 2011-06-22 2016-08-30 Purdue Pharma Lp Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
WO2013021276A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
US10709767B2 (en) * 2012-05-31 2020-07-14 Kinki University Agent for prophylactic and/or therapeutic treatment of peripheral neuropathic pain caused by anticancer agent
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
MX2019001224A (es) 2016-07-29 2019-06-03 Janssen Pharmaceutica Nv Metodos para tratar el cancer de prostata.
GB201709459D0 (en) * 2017-06-14 2017-07-26 Intrabio Ltd Treatment for migraine
TWI903299B (zh) 2018-03-08 2025-11-01 美商英塞特公司 作為PI3K-γ抑制劑之胺基吡嗪二醇化合物
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
US11497795B2 (en) 2018-09-28 2022-11-15 Asahi Kasei Pharma Corporation Medicament for mitigating conditions and/or suppressing onset of peripheral neuropathy induced by anti-malignant tumor agent
US20240116897A1 (en) * 2021-01-29 2024-04-11 Korea Research Institute Of Chemical Technology Benzothiazole and benzimidazole derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method therefor, and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US5198459A (en) 1987-07-11 1993-03-30 Sandoz Ltd. Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents
DE3822792C2 (de) 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
CA2020437A1 (en) * 1989-07-05 1991-01-06 Yoshihide Fuse Cinnamamide derivative
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6204284B1 (en) 1991-12-20 2001-03-20 American Cyanamid Company Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5232934A (en) 1992-07-17 1993-08-03 Warner-Lambert Co. Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction
WO1994005153A1 (en) 1992-09-09 1994-03-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal benzene compounds
DE4234295A1 (de) 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
GB2276162A (en) 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Aniline and benazilide derivatives
GB2276163A (en) 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Pyridine compounds.
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5556837A (en) 1994-08-01 1996-09-17 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Methods for treating addictive disorders
US5762925A (en) 1994-11-03 1998-06-09 Sagen; Jacqueline Preventing opiate tolerance by cellular implantation
ATE301457T1 (de) 1995-06-12 2005-08-15 Searle & Co Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
US5840720A (en) * 1995-10-23 1998-11-24 Tong-Ho Lin 4-O and 5-aminomethylation of synthetic capsaicin derivatives, a new discovery of capsaicin antagonist
WO1998020867A1 (en) 1996-11-15 1998-05-22 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pharmaceutical compositions containing vanilloid agonists in combination with vanilloid antagonists
EP1009804B1 (en) 1997-08-20 2003-10-29 The Regents of the University of California Nucleic acid sequences encoding capsaicin receptor and capsaicin receptor-related polypeptides and uses thereof
EP0943683A1 (en) 1998-03-10 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Human vanilloid receptor homologue Vanilrep1
DE69907963T2 (de) 1998-12-23 2004-05-19 Eli Lilly And Co., Indianapolis Heteroaromatische amide als inhibitoren von faktor xa
GB9907097D0 (en) 1999-03-26 1999-05-19 Novartis Ag Organic compounds
US6495550B2 (en) * 1999-08-04 2002-12-17 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
BR0012934A (pt) * 1999-08-04 2003-07-29 Icagen Inc Processos para a redução de dor e de ansiedade
DE10010422A1 (de) * 2000-03-03 2001-09-06 Bayer Ag 6-Carboxyphenylpyridazinon-Derivate und ihre Verwendung
JP2004506714A (ja) 2000-08-21 2004-03-04 パシフィック　コーポレーション 新規チオ尿素化合物及びこれを含有する薬学的組成物
WO2003068749A1 (en) 2002-02-15 2003-08-21 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
US6974818B2 (en) * 2002-03-01 2005-12-13 Euro-Celtique S.A. 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
TWI319387B (en) * 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60329513D1 (de) 2002-07-30 2009-11-12 Banyu Pharma Co Ltd Antagonist des melanin-concentrating-hormone-rezeptors, enthaltend ein benzimidazolderivat als wirkstoff
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
WO2004056774A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
WO2004058176A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Acyclic pyrazole compounds
ES2337254T3 (es) 2003-02-14 2010-04-22 Glaxo Group Limited Derivados de carboxamida.
WO2004080411A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
CN1798729A (zh) 2003-06-02 2006-07-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯甲酰胺腈衍生物
EP1644365A2 (en) 2003-07-02 2006-04-12 Biofocus Discovery Ltd Pyrazine and pyridine derivatives as rho kinase inhibitors
DE602004013792D1 (de) 2003-08-15 2008-06-26 Ab Science Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes
EP2017276B1 (en) 2003-09-22 2011-01-19 Euro-Celtique S.A. Phenyl-carboxamide compounds useful for treating pain
PL1664016T3 (pl) 2003-09-22 2009-04-30 Euro Celtique Sa Środki terapeutyczne przydatne do leczenia bólu
EP1684694A2 (en) * 2003-11-21 2006-08-02 Array Biopharma, Inc. Akt protein kinase inhibitors
CA2580855A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE602004014791D1 (de) 2008-08-14
JP2011006463A (ja) 2011-01-13
EP1664041B1 (en) 2008-07-02
DE602004031163D1 (de) 2011-03-03
JP5264841B2 (ja) 2013-08-14
AU2004276251A1 (en) 2005-04-07
US20110009418A1 (en) 2011-01-13
CY1111951T1 (el) 2015-11-04
WO2005030766A8 (en) 2006-03-02
EP2017276B1 (en) 2011-01-19
US8129388B2 (en) 2012-03-06
SI2017276T1 (sl) 2011-05-31
US20060235022A1 (en) 2006-10-19
AU2004276251B2 (en) 2008-02-07
ATE496048T1 (de) 2011-02-15
JP4634385B2 (ja) 2011-02-16
ES2360152T3 (es) 2011-06-01
CA2537010A1 (en) 2005-04-07
SI1664041T1 (sl) 2008-12-31
ATE399782T1 (de) 2008-07-15
CN1856489A (zh) 2006-11-01
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US7799807B2 (en) 2010-09-21
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PT1664041E (pt) 2008-09-15
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DK1664041T3 (da) 2008-10-27

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