PT2105164E - Novos antagonistas de p2x7r e a sua utilização - Google Patents

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PT2105164E
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Affectis Pharmaceuticals Ag
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Description

DESCRIÇÃO
NOVOS ANTAGONISTAS DE P2X7R E A SUA UTILIZAÇÃO O presente pedido de patente tem por objecto novos antagonistas de P2X7R que são compostos de indol-3-carboxamida ou de aza-indol-3-carboxamida, composições farmacêuticas que os contêm e a sua utilização no tratamento profilático ou terapêutico de doenças e distúrbios mediados por P2X7R.
ANTECEDENTES 0 P2X7R é um canal iónico regulado por TFA (trifosfato de adenosina, em inglês ΔΤΡ), pertencente à família dos canais ionotrópicos de P2X. 0 gene foi isolado pela primeira vez a partir de cérebro de rato (Surprenant et al. (1996) 272: 735-738) e, posteriormente, a partir de uma biblioteca de monócitos humanos (Rassendren et al. (1997) J. Biol. Chem. 272: 5482-5486; números de acesso no Genbank: NM_002562, Y09561) em virtude da sua homologia de sequência com os outros membros da família dos P2X. Verificou-se, mais tarde, que P2X7R correspondia ao receptor não identificado de P2Z, que medeia a acção de permeabilização de TFA nos mastócitos e macrófagos (Dahlqvist e Diamant (1974). Acta Physiol Scand. 34: 368— 384; Steinberg e Silverstein (1987) J. Biol. Chem. 262: 3118-3122; Gordon (1986) Biochem. J. 233: 309-319). O P2X7R tem dois domínios hidrofóbicos que rodeiam a membrana, uma ansa extracelular e forma canais iónicos da transmembrana. O P2X7R tem um perfil farmacológico marcadamente diferente de outros homo- ou heterómeros de P2X (North and Surprenant (2000) Annual Rev. Pharmacology Toxicology. 40: 563-580). O P2X7R requer níveis de TFA em excesso de 1 μΜ para se 1
conseguir a activação, enquanto outros receptores de P2X activam TFA a concentração ^ 100 μΜ (Steinberg et al. (1987) J. Biol. Chem. 262: 8884-8888; Greenberg et al. (1988) J. Biol. Chem. 263: 10337-10343). Embora todos os receptores de P2X demonstrem propriedades não selectivas semelhantes aos canais, no seguimento da ligação, os canais formados por P2X7R podem rapidamente transformar-se em poros que podem permitir a passagem de moléculas até 900 Dalton (Virginio et al. (1999) J. Physiol. 519: 335-346). O P2X7R é expresso em células hematopoéticas, mastócitos, linfócitos, eritrócitos, fibroblastos, células de Langerhans e macrófagos (Surprenant et al. 1996, Science 272: 3118-3122). No sistema nervoso central, o P2X7R tem sido referenciado em células gliais, células de Schwann, astrócitos, assim como em neurónios (Ferrari et al. (1996) J. 156: 1531-1539 Immunol; Collo et al. (1997)
Neuropharmacology 36: 1277-1283; Anderson e Nedergaard (2006) Trends Neuroscien 29: 257-262). O P2X7R está envolvido na regulação da função imunitária e na resposta inflamatória. A activação de P2X7R por TFA em macrófagos está associada com a estimulação mitogénica de células T (Baricordi et al. (1996) Blood 87: 682-690), a libertação de citocinas (Griffiths et al. (1995) Immol J. 154: 2821-2828) e a formação de policariontes de macrófagos (Falzoni et al. (1995) J. Clin. Invest. 95: 1207-1216). O P2X7R está envolvido na preparação e libertação de interleucina-lbeta activa (IL-1β) a partir de células pró-inflamatórias (Perregaux e Gabei (1998) J Biol Chem 269: 15195-15203; Ferrari et al, (2006) J Immunol 176: 3877-3883) . A estimulação de P2X7R pelo TFA também pode resultar em apoptose e morte celular por causa da formação de poros na membrana plasmática não 2 selectiva (Di Virgílio et al. (1998) Cell Death Differ. 5: 191-199). A proliferação de P2X7R tem sido observada nas lesões isquémicas e necrose induzidas pela oclusão da artéria cerebral média no cérebro de ratos (Collo et al. (1997)
Neuropharmacol 36: 1277-1283). Estudos recentes indicam um papel para P2X7R na geração de superóxido na microglia e detectou-se uma proliferação de P2X7R próximo da placas amilóides em modelos de murganhos transgénicos para a doença de Alzheimer (Parvathenani et al. (2003) J Biol Chem 278: 13300-13317) e em lesões de esclerose múltipla, a partir de secções de cérebro da autópsia (Narcisse et al. (2005) Glia, 49: 245-258) .
Estudos realizados em ratos deficientes em P2X7R resultaram na ausência de hipersensibilidade inflamatória e neuropática a estímulos mecânicos e térmicos, o que indica uma relação entre o P2X7R e a dor inflamatória e neuropática (Chessell et al. (2005) Pain 114: 386-396). Os antagonistas de P2X7R melhoram significativamente a recuperação funcional e a diminuição da morte celular em lesões da medula espinhal em modelos de animais (Wang et al. (2004) Nature Med 10: B21-B27) . Já têm sido referenciados compostos que regulam P2X7R. Por exemplo, Azul Brilhante (Jiang et al. Mol. Phamacol. 58 (2000), 82-88), isoquinolinas 1-[N,O-bis(5-isoquinolino-
sulfonil)-N-metil-L-tirosil]-4-fenilpiperazina e N-[1-[N-metil-p-(5-isoquinolino-sulfonil)benzi]-2-]- (4-fenil-piperazina)etil]-5-isoquinolino-sulfonamida (Humphreys et al. Mol. Pharmacol., 54 (1998), 22-32), derivados de adamantano (WO 99/29660, WO 99/29661, WO 00/61569, WO 01/42194, WO 01/44170, WO 1/44213, WO 01/94338, WO 3 03/041707, WO 03/042190, WO 03/080579, WO 04/074224, WO 05/014529, WO 06/025783, WO 06/059945) compostos de piperidina e de piperazina (WO 01/44213, WO 01/46200, WO 08/005368) compostos de benzamida e heteroarilamida (WO 03/042191, WO 04/058731, WO 04/058270, WO 04/099146, WO 05/019182, WO 06/003500, WO 06/003513, WO 06/067444), derivados de tirosina substituídos (WO 00171529, WO 03/047515, WO 03/059353), compostos imidazólicos (WO 05/014555), compostos de amino-tetrazóis (WO 05/111003), cianoamidina (WO 06/017406), derivados de biciclo-heteroarilo (WO 05/009968, WO 06/102588, WO 06/102610, WO 07/028022, WO 07/109154, WO 07/109160, WO 07/109172, WO 07/109182, WO 07/109192, WO 07/109201), acil-hidrazida (WO 06/110516) e outros exemplos (WO 99/29686, WO 04/106305, WO 05/039590, WO 06/080884, WO 06/086229, WO 06/136004, WO 07/025366, WO 07/056046, WO 07/056091, WO 07/141267, WO 07/141269, WO 08/003697) são antagonistas de P2X7R enquanto o TFA oxidado (TFAo) actua como um inibidor irreversível do receptor (Chen et al. J. Biol. Chem., 268 (1993), 8199— 8203) .
Consequentemente, há fortes evidências de que compostos que actuam sobre o P2X7R podem ser usados no tratamento da dor, de processos inflamatórios e de estados clínicos degenerativos associados a estados de doença como artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase, dermatite alérgica, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, hiper-reactividade das vias aéreas, choque séptico, glomerulonefrite, doença do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerosa, aterosclerose, crescimento e metástase das células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, glaucoma, depressão, distúrbios afectivos bipolares, 4 ansiedade, meningite, lesões traumáticas do cérebro, lesão aguda da espinhal medula, dor neuropática, osteoporose, lesões de queimaduras, doenças isquémicas do coração, enfarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e veias varicosas .
Assim, o objecto da presente invenção consiste em providenciar uma nova série de compostos que podem inibir a actividade de P2X7R e que podem ser usados no tratamento das doenças mencionadas antes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto novos antagonistas de P2X7R que são compostos de indol-3-carboxamida e azaindol-3-carboxamida representados pela fórmula geral (I) :
em que, - Ri representa um grupo mono- ou bicicloalquilalquilo; - R2 selecciona-se entre alquilo C1-C5 de cadeia linear ou ramificada que pode eventualmente estar substituído com -OH, alcoxilo C1-C5, NH2-, N(Ra)2_, NHRa-, CN-, CF3, halogéneo (isto é, Cl, F, Br ou I), piperidino, morfolino, pirrolidino, 5H-tetrazolilpropilo, metil- 5 carbamoilo, dimetilcarbamoilo ou etilmetilcarbamoilo, em que Ra representa hidrogénio ou alquilo C1-C5; - R3, R4, R5 seleccionam-se, em cada ocorrência, independentemente, entre hidrogénio, halogéneo (isto é, Cl, F, Br ou I) , metilo, hidroxilo, metoxi, ciano ou trifluorometilo; - Rê representa hidrogénio; - a, b, c, d, x seleccionam-se, em cada ocorrência, independentemente, entre carbono ou azoto; ou um seu sal ou um seu solvato, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula (I), em que Ri representa um grupo mono- ou bicicloalquilalquilo seleccionado entre ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclo-hexilmetilo, ciclo-hexiletilo, ciclo-metilo, ciclo-heptiletilo, biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetilo e biciclo[2.2.2]octan-l-iletilo, são os preferidos.
Os compostos, tal como foram descritos antes, em que R2 representa alquilo C1-C5 ou hidroxialquilo C2-C5 também são preferidos.
Além disso, é preferível que pelo menos dois de R3, R4, R5 e R-6 representem hidrogénio.
Além disso, é preferível que a, b, c e d sejam C ou um de a, b, c e d representam N. Exemplos de novos compostos de indol-3-carboxamida e azaindol-3-carboxamida estão descritos nos exemplos 6-295. A presente invenção ainda tem por objecto um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou um seu solvato, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como: 6 N-(ciclopentilmetil)-l-metil-lH-indole-3-carboxamida, 4-cloro-N-(ciclopentilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclopentilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclopentilmetil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclopentilmetil)-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-hexilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N- (ciclo-hexilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-hexilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(ciclo-hexilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-hexilmetil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-hexilmetil)-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-1H-indole-3-carboxamida, 4-cloro-N-(ciclo-hexilmetil)-(2-hidroxietil)-lH-indol 3- carboxamida, 4- bromo-N-(ciclo-hexilmetil)-(2-hidroxietil)-lH-indol 3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indole-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-4-metoxi-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4-ciano-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indole-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-metoxi-lH-indol-3-carboxamida, 4-ciano-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-(trifluorometil)-1H-indo-le-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N- (cicloheptilmetil)-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, N- (ciclo-heptilmetil)-4-metil-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-4-metoxi-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, 4-ciano-N- (ciclo-heptilmet)-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, N- (ciclo-heptilmetil)-l-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N- (ciclo-heptilmetil)-l-isopropil-lH-indole-3-carboxamida, 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-isopropil-lH-indol-3-carboxamida, N- (ciclo-heptilmetil)-l-isopropil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-isopropil-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-isopropil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-l-isopropil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N- (ciclo-heptilmetil)-l-isobutil-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-isobutil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-l-isobutil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, 9 N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metoxi-lH-indol-3-carboxamida, 4-ciano-N- (ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluoro-metil)-lH-indol-3-carboxamida, 1-butil-N- (ciclo-heptilmetil)-lH-indol-3-carboxamida, 1-butil-N- (ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, l-butil-4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-l-butil-N-(ciclo-heptilmetil)-lH-indol-3-carboxamida , 1-butil-N-(ciclo-heptilmetil)-4-metil-lH-indole-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-carboxamida , 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 10 N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-metoxi-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-ciano-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-metil-4-(tri-fluorometil)-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-lH-indole-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-4-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-4-metoxi-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-ciano-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-4-(trifluorometil) -lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo [2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, 11 N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-metil-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-metoxi-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-ciano-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-propil-4-(tri-fluorometil)-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-isopropil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-l-iso-propil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo [2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-isopropil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo [2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-isopropil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo [2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-l-isobutil-lH-indole-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-isobutil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-isobutil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo [2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-isobutil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 12 N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-1- (2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxietil) -4-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metoxi-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-ciano-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometil)-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-butil-4-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-butil-4-cloro-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-butil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-butil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-1-(3-hidroxipropil)-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-(3-hidroxipropil)-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2.]octan-l-ilmetil)-1-(3-hidroxi-propil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 13 4-cloro-N- (2-ciclo-hexiletil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (2-etil-ciclo-hexil)-4-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(2-ciclo-hexiletil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (2-ciclo-hexiletil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, N- (2-ciclo-hexiletil)-l-etil-4-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N-(2-ciclo-hexiletil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(2-ciclo-hexiletil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N- (2-ciclo-hexiletil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, N- (2-ciclo-hexiletil)-l-etil-4-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N-(2-ciclo-hexiletil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N- (2-ciclo-hexiletil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N- (2-ciclo-hexiletil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, N- (2-ciclo-hexiletil)-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N-(2-ciclo-hexiletil)-1-(2-hidroxietil) -1H-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(2-ciclo-hexiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, N- (2-ciclo-hexiletil)-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 14 4-cloro-N-(2-ciclo-heptiletil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(2-ciclo-heptiletil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (2-ciclo-heptiletil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N- (2-ciclo-heptiletil)-l-etil-lH-indole-3-carboxamida, 4-bromo-N-(2-ciclo-heptiletil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N- (2ciclo-heptiletil)-l-etil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N- (2-ciclo-heptiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H indol-3-carboxamida , 4- bromo-N- (2-ciclo-heptiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H indol-3-carboxamida, N- (2-ciclo-heptiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-lH indol-3-carboxamida, 5- cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida , 5-bromo-N- (ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-1,5-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, 5-cloro-N- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, 5-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-5-metil-lH-indol-3-carboxamida, 5-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil) -1H-indol-3-carboxamida, 5- bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-lH-indol-3-carboxamida, 6- cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 6-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (ciclo-heptilmetil)-1,6-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, 6-cloro-N- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, 6-bromo-N- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-6-metil-lH-indole-3-carboxamida, 6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida), 6-bromo-N- (ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, N- (ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-6-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-cloro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida. N- (biciclo[2.2.2] octan-l-ilmetil)-5-bromo-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1,5-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo [2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-cloro-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo [2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-bromo-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, 16 N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-5-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-bromo-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxietil) - 5-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1,6-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2,2,2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-6-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l-(2- hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2,2 0,2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-6-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N- (ciclo-heptilmetil)-β-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, 17 4-cloro-N- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-6-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-6-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-6-fluoro-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N- (ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-(2-hidroxi-etil)-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-(2-hidroxi-etil)-lH-indol-3-carboxamida, N-(ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4.6- dicloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 6-cloro-N- (ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indole-3-carboxamida, 4-bromo-6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-indol-3-carboxamida, 6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, 6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-fluoro-lH-indole-3-carboxamida, 4.6- dicloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-etil-lH-indol-3-carboxamida, 6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 18 β-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-(2-hidroxi-etil)-lH-indol-3-carboxamida, 4.6- dicloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, 4-bromo-6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil) -lH-indol-3-carboxamida, 6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 6-bromo-4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-indol-3-carboxamida, 6-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4.6- dibromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 6-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, 6-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, 6-bromo-4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-etil-lH-indol-3-carboxamida, 4.6- dibromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3- carboxamida, 6-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 6-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-(2-hidroxietil) -lH-indol-3-carboxamida, 6-bromo-4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil) -lH-indol-3-carboxamida), 4, 6-dibromo-N-(ciclo-heptilmetil)-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, 6-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 19 N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)- 4-cloro-6-fluoro-1-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo [2.2.2]-octan-l-ilmetil)-6-fluoro-1,4-di-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-etil-6-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo [2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-etil-6-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo [2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-6-fluoro-4-etil-lH-indol-3-carboxamida, N-(bicicl[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-6-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo [2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dicloro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-4-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo [2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida , N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l-etil-4-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo [2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dicloro-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo [2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, 20 N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l-etil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-4-fluoro-1-(2-hidroxietil) -lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dicloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-4-fluoro-1-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dibromo-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l-etil-4-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-cloro-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dibromo-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l-etil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indole-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dibromo-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida) , 21 N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-β-bromo-l-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indazol-3-carboxamida), 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indazol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-metil-lH-indazol-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-metil-lH-indazol-3-carboxamida, 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-pirrolo-[2,3-b]piridina-3-carboxamida) , 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-pirrolo-[2,3- b] piridino-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-metil-lH-pirrolo-[2, 3-b]piridino-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida, 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-pirrolo-[3,2- c] piridino-3-carboxamida, 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lHpirrolo-[3,2-c]piridino-3-carboxamida) , N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida, 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-pirrolo-[2,3-c]piridino-3-carboxamida, 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-pirrolo-[2,3-c]piridino-3-carboxamida, N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida, 22 N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-3-carboxamida, 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-4-cloro-N- (ciclo-heptil-metil)-lH-indol-3-carboxamida, 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-4-bromo-N-(ciclo-heptil-metil)-lH-indol-3-carboxamida, 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(ciclo-heptilmetil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil) -4-cloro-lH-indol-3-carboxamida, 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil) -4-bromo-lH-indol-3-carboxamida, 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2,2,2]octan-l-ilmetil) -4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 4-cloro-N3- (ciclo-heptilmetil)-Nl-metil-lH-indol-1,3-dicarboxamida, 4-bromo-N3-(ciclo-heptilmetil)-Nl-metil-lH-indol-1, 3-dicarboxamida, N3-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-Nl-metil-lH-indole-1,3-dicarboxamida, N3-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-Nl-metil-lH-indol-1,3-dicarboxamida, 4-cloro-N3-(ciclo-heptilmetil)-Nl,Nl-dimetil-lH-indol- 1.3- dicarboxamida, 4-bromo-N3(ciclo-heptilmetil)-Nl,Nl-dimetil-lH-indol- 1.3- dicarboxamida, N3-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-Nl,Nl-di-metil-lH-indol-1,3-dicarboxamida , N3-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-Nl,Nl-di-metil-lH-indol-1,3-dicarboxamida, 4-cloro-N3- (ciclo-heptilmetil)-Nl-etil-Nl-metil-lH-indole-1,3-dicarboxamida, 23 - 4-bromo-N3-(ciclo-heptilmetil)-Nl-etil-Nl-metil-lH-indol-1,3-dicarboxamida, - N3-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-Nl-etil-Nl-metil-lH-indol-1,3-dicarboxamida e - N3-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-Nl-etil-Nl-metil-lH-indol-1,3-dicarboxamida. A presente invenção também inclui compostos isotopicamente marcados, que são idênticos aos citados na fórmula (I), mas pelo facto de um ou mais átomos estarem substituídos por um átomo com uma massa atómica ou um número de massa diferente da massa atómica ou do número de massa 25, número geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 16F e 35C1, respectivamente. Os compostos da presente invenção, os seus pró-fármacos e os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos referidos compostos ou dos referidos pró-fármacos que contêm os isótopos mencionados antes e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do âmbito da presente invenção. Certos compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo, aqueles em que isótopos radioactivos, como 3H e 14C estão incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de fármacos e/ou tecidos do substrato. Isótopos tritiados, ou seja, 3H e carbono 14, isto é, isótopos de 14C são particularmente preferidos pela facilidade da sua preparação e detecção. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tais como deuterio, isto e, H, pode permitir certas vantagens terapêuticas decorrentes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento do semi- 24 período de vida ou necessidades de dose reduzida e, portanto, pode ser preferível, em algumas circunstâncias.
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção, marcados isotopicamente e os seus pró-fármacos podem ser preparados, geralmente, pela realização dos procedimentos descritos nos exemplos que se seguem, substituindo facilmente um reagente disponível marcado isotopicamente por um reagente não marcado isotopicamente.
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem os formados com aniões tal como os que derivam dos ácidos clorídrico, fosfórico, acético, oxálico; ácidos tartáricos, etc. e os formados com catiões, tais como os derivados de sódio, potássio, amónio, cálcio, hidróxidos férricos, isopropilamina, trietilamina, 2-etilamino-etanol, histidina e procaína.
Outros sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico
Num outro enquadramento, o presente pedido de patente tem por objecto uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) da presente invenção. A composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, pode ainda compreender um composto activo adicional na forma farmacêutica ou unitária separada, para administração simultânea ou sequencial.
Os compostos de fórmula (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico podem ser usados no fabrico de um medicamento para o tratamento profiláctico ou terapêutico de qualquer estado de doença num ser humano ou noutros mamíferos, que é agravada ou causada por uma 25 produção de citocinas excessiva ou desregulada, pelas células desses mamíferos, tais como, mas não se limitando a monócitos e/ou macrófagos. A presente invenção também tem por objecto compostos de fórmula (I) para uso no tratamento de um estado clinico mediado por IL-1 ou citocina. Tal como definido aqui, um "estado clinico mediado por IL-1" e "estado clinico mediado por citocinas" inclui, mas não se limita a uma doença ou a um distúrbio seleccionados no grupo que consiste em artrite (incluindo artrite psoriática, sindrome de Reiter, artrite reumatóide, gota, artrite traumática, artrite da rubéola, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e sinovite aguda), doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, enfisema pulmonar, sindrome da insuficiência respiratória aguda, sindrome da insuficiência respiratória do adulto, asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença pulmonar inflamatória crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, reacções alérgicas, hipersensibilidade alérgica de contacto, eczema, dermatite de contacto, psoriase, queimaduras do sol, cancro, ulceração de tecidos, restenose, doença periodontal, epidermólise bolhosa, osteoporose, doença de reabsorção óssea, perda dos implantes artificiais das articulações, aterosclerose, aneurisma da aorta, insuficiência cardíaca congestiva, enfarto do miocárdio; acidente vascular cerebral, isquémia cerebral, traumatismo craniano, trauma neurológico, lesão medular, distúrbios neurodegenerativos, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, glaucoma, enxaqueca, depressão, neuropatia periférica, dor, angiopatia amilóide cerebral, melhoria por fármacos inteligentes, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, angiogénese ocular, lesão da córnea, degeneração macular, cicatrizes da córnea, esclerite, cicatrização anormal de feridas, 26 queimaduras, doenças auto-imunes, doença de Huntington, diabetes, SIDA, caquexia, septicémia, choque séptico, choque endotóxico, choque de conjuntivite, septicémia gram-negativa, sindrome do choque tóxico, malária cerebral, lesão de reperfusão cardíaca e renal, trombose, glomerulonefrite, reacção do hospedeiro vs o enxerto, rejeição do aloenxerto, toxicidade de transplantes de órgãos, colite ulcerosa ou degeneração muscular em mamíferos. A presente invenção tem por objecto uma composição farmacêutica para o tratamento de um estado clínico mediado por IL-1 num mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula (I), eficaz no tratamento de tal estado clínico e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase, dermatite alérgica, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), hiper-reactividade das vias aéreas, choque séptico, glomerulonefrite, doença do intestino irritável, doença de Crohn, colite ulcerosa, aterosclerose, crescimento e metástase de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, doença de Alzheimer, meningite, osteoporose, lesões de queimaduras, doença isquémica do coração, AVC e varizes.
Noutro aspecto, a presente invenção ainda providencia uma composição farmacêutica para o tratamento de osteoartrite que compreende uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como definido antes. 27 A presente invenção ainda providencia uma composição farmacêutica para efectuar a imunossupressão (por exemplo, no tratamento de artrite reumatóide, doença do intestino irritável, doença aterosclerótica ou psoriase), que compreende uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou de um seu solvato aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como definido antes. A presente invenção também providencia uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença obstrutiva das vias aéreas (asma ou DPOC, por exemplo) que compreende uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou de um seu solvato aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como definido antes. A presente invenção ainda tem por objecto uma composição farmacêutica para o tratamento de um mamífero susceptível ou que sofre com as condições que estão relacionadas causalmente com a actividade anormal do receptor de P2X7, tais como as doenças e distúrbios neurodegenerativos, incluindo, por exemplo, doença de Parkinson, esclerose múltipla, glaucoma, doenças e distúrbios que são mediados ou que resultam numa neuroinflamação como, por exemplo, traumatismo crâneo-encefálico e encefalite; doenças e distúrbios neuro-psiquiátricos mediados centralmente, como por exemplo mania depressiva, doença bipolar, ansiedade, esquizofrenia, distúrbios alimentares, distúrbios do sono e distúrbios cognitivos, epilepsia e distúrbios com convulsões, compreendendo uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal 28 ou um seu solvato aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como definido antes.
Num enquadramento particular, a composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, pode ser utilizada para o tratamento de transtornos afectivos. Num enquadramento preferido os distúrbios afectivos seleccionam-se entre depressão, ansiedade, transtorno bi-polar e esquizofrenia.
Num enquadramento alternativo, a composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, é útil para o tratamento de doenças e distúrbios neuro-degenerativos, doenças e distúrbios que são mediados ou que resultam em neuroinflamação e doenças e distúrbios neuro-psiquiátricos mediados centralmente.
Além disso, a composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, pode ser particularmente útil para o tratamento da dor, processos inflamatórios e estados clínicos degenerativos. Num enquadramento mais preferido o processo inflamatório selecciona-se a partir de artrite reumatóide, osteoporose e doença pulmonar obstrutiva crónica.
Além disso, a composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, pode ser utilizada para o tratamento de dor neuropática. A dose, forma farmacêutica e administração de um composto de fórmula (I), para ser utilizada de acordo com a presente invenção, pode ser formulada de modo convencional de acordo com os processos existentes na técnica, usando um ou mais veículos ou excipientes fisiológicos, ver, por 29 exemplo Ansel et al. "Pharmaceutical Dosage Forms e Drug Delivery Systems", 7a edição, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 1999. Assim, o agente de regulação de P2X7R e os seus sais e solvatos, aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, pode ser formulado para administração por inalação (através da boca ou do nariz), oral, bucal, parentérica ou rectal.
Para a administração oral, a composição farmacêutica de um composto de fórmula (I) pode assumir a forma, por exemplo, de comprimidos ou cápsulas preparados pelos meios convencionais com excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico tal como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinil-pirrolidona, hidroxipropil-metilcelulose) , cargas (por exemplo, lactose, celulose microcristalina, hidrogeno-fosfato de cálcio), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, silica), desintegrantes (por exemplo, amido de batata, glicolato de amido e sódio) ou agentes de molhagem (por exemplo, sulfato de laurilo e sódio). A composição farmacêutica pode ser administrada ao paciente com um veiculo aceitável sob o ponto de vista fisiológico, como descrito aqui. Num enquadramento especifico, a expressão "aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", aprovada por uma agência reguladora ou outras farmacopeias geralmente reconhecidas para serem usadas em animais e mais particularmente, em seres humanos. 0 termo "veiculo" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veiculo com o qual se administra o elemento terapêutico. Esses veículos farmacêuticos podem ser líquidos esterilizados, como água e óleos, incluindo os de petróleo, com origem animal, vegetal ou sintética, como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e outros. A água é um veículo preferido quando a composição farmacêutica é 30 administrada por via intravenosa. Também se pode utilizar soluções salinas e dextrose aquosa e soluções de glicerol, como veículos de líquidos, especialmente para soluções injectáveis. Os excipientes farmacêuticos apropriados incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, gesso, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, iões de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno-glicol, água, etanol e similares. A composição, se se desejar, também pode conter pequenas quantidades de agentes de molhagem ou emulsionantes ou agentes de tamponamento do pH. Estas composições podem estar sob a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, drageias, cápsulas, pós, formulações de libertação sustentada e similares. Δ composição pode ser formulada como um supositório, com ligantes e veículos tradicionais tal como triglicéridos. A formulação oral pode incluir veículos padrão, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio, etc. de grau farmacêutico. Exemplos de veículos farmacêuticos adequados estão descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por EW Martin. Estas composições podem conter uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, dos compostos mencionados antes, de preferência numa forma purificada, juntamente com uma quantidade adequada de veículo de modo a providenciar uma forma adequada para uma boa administração ao paciente. A formulação deve adequar-se ao modo de administração.
As preparações líquidas para administração oral podem estar, por exemplo, sob a forma de soluções, xaropes ou suspensões ou podem apresentar-se sob a forma de um produto anidro para ser reconstituído com água ou outro veículo apropriado antes da utilização. Essa preparação líquida 31 pode ser obtida por meios convencionais com aditivos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico tal como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, xarope, derivados de celulose, gorduras hidrogenadas comestíveis), agentes emulsionantes (por exemplo, lecitina, acácia), veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico, óleos vegetais fraccionados), conservantes (por exemplo, metil- ou propil-p-hidroxi-carbonatos, ácidos sóricos). As preparações também podem conter sais de tampão, aromatizantes, corantes e edulcorantes, conforme apropriado. As preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para proporcionar a libertação controlada de um composto de fórmula (I) .
Na administração por inalação, um composto de fórmula (I) da presente invenção é administrado, convenientemente, sob a forma de uma apresentação em aerossol de uma embalagem pressurizada ou de um nebulizador, com a utilização de um propelente adequado (por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado). No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada através de uma válvula para libertar uma quantidade medida. As cápsulas e os cartuchos, por exemplo de gelatina, para uso num inalador ou num insuflador podem ser formulados com uma mistura de pó de um composto de fórmula (I) e uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser formulado para administração por via parentérica por injecção, por exemplo, por injecção em bolo ou infusão contínua. Consoante os sítios as injecções incluem as 32 subcutâneas. As intra-venosas, intra-peritoneais ou formulações para injecção podem apresentar-se em formas de unidades de dose (por exemplo, em frasco, em recipientes de doses múltiplas) e com um conservante adicionado. Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode assumir formas como suspensões, soluções ou emulsões oleosas ou em veículos aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização ou de dispersão. Alternativamente, o agente pode estar sob a forma de pó para reconstituição com um veículo adequado (por exemplo, água esterilizada isenta de pirogénio) antes da sua utilização. Normalmente, as composições para administração intravenosa são soluções num tampão isotónico aquoso esterilizado. Sempre que necessário, a composição também pode incluir um agente solubilizante e um anestésico local como a lidocaína para aliviar a dor no local da injecção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos separadamente ou misturados numa forma farmacêutica unitária, por exemplo, sob a forma de pó liofilizado anidro ou concentrado isento de água num recipiente hermeticamente fechado, como uma ampola ou uma saqueta indicando a quantidade de agente activo. Quando a composição se destina a ser administrada por infusão, pode ser distribuída com uma garrafa de infusão com água esterilizada de grau farmacêutico ou solução salina. Quando a composição é administrada por injecção, providencia-se uma ampola de água esterilizada ou de solução salina para injecção para que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser formulado para administração transdérmica. As composições transdérmicas são normalmente formuladas como uma pomada ou creme tópicos que contêm o ingrediente activo, geralmente numa quantidade variando entre cerca de 33 0,01 e cerca de 20 %, em peso, de preferência entre cerca de 0,1 e cerca de 20 %, em peso, de preferência entre cerca de 0,1 e cerca de 10 % em peso e, mais preferencialmente, entre cerca de 0,5 e cerca de 15 % em peso. Quando formulados como uma pomada, os ingredientes activos normalmente são combinados com qualquer base de pomada parafinica ou uma pomada miscivel em água. Alternativamente, os ingredientes activos podem ser formulados sob a forma de um creme, por exemplo, com uma base de creme de óleo em água. Tais formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica e geralmente incluem componentes adicionais para aumentar a penetração cutânea dos princípios activos ou a estabilidade da formulação. Todas essas formulações transdérmicas e ingredientes conhecidos estão incluídos no âmbito da presente invenção. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados por um dispositivo transdérmico. Assim, a administração transdérmica pode ser feita usando um adesivo tanto do tipo de reservatório ou do tipo de membrana porosa ou uma variedade de matrizes sólidas. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada como uma forma neutra ou de um sal. Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem os formados com aniões, tais como os derivados dos ácidos clorídrico, fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc. e os formados com catiões, tais como os derivados de sódio, potássio, amónio, cálcio, hidróxidos férricos, isopropil-amina, trietilamina, 2-etilamino-etanol, histidina, procaína, etc.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção também pode, se se desejar, apresentar-se numa embalagem ou num dispositivo distribuidor que pode conter uma ou mais formas 34 de dose unitária contendo o referido agente. A embalagem pode incluir, por exemplo, uma folha de metal ou de plástico, como uma embalagem com blister. Δ embalagem ou o dispositivo distribuidor podem ser acompanhados de instruções para a administração.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado como o único agente activo ou pode ser administrado em combinação com outros agentes. Estes agentes incluem fármacos anti-inflamatórios não esteróides (FAINEs), tais como celecoxib, rofecoxib, cimicoxib, etoricoxib, lumiracoxib, valdecoxib, deracoxib, sulfonamida de N-de(2-ciclo-hexiloxinitrofenil)metano, COX189, ABT963, JTE-522, GW-406381, LAS-34475, CS-706, Pact SVT-2016, GW-644784, tenidap, ácido acetilsalicilico (aspirina), amoxiprina, benorilato, salicilato de magnésio e colina, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnésio, salicilato salicilico (salsalate), diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenac, etodolac, indo-metacina, nabumetona, sulindaco, tolmetina, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ceto-profeno, cetorolac, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, ácido tiaprofénico, suprofeno, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, fenilbutazona, azapropazona, metamizole, oxifenbutazona, sulfinpirazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, nimesulida, licofelona, paracetamol.
Pode-se combinar um composto de fórmula (I) da presente invenção com agentes tais como os inibidores de FNT-α, tal como anticorpos monoclonais anti-FNT (como Remicade, CDP-870 e D2E7) e as moléculas de imunoglobulina do receptor do FNT (como o Enbrel) , o metotrexato em dose baixa, lefunomida; ciclosonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina ou ouro parentérico ou oral. 35
Um composto de fórmula (I) da presente invenção também pode ser administrado em combinação com um inibidor da enzima convertase de proFNTalfa (TACE), tais como 3-amino-N-hidroxi-a-(2-metilpropil)-3-[4-[(2-metil-4-quinolinil)-metoxi]fenil-2-oxo-l-pirrolidinoacetamida, 2 (S) , 3(S) - piperidinodicarboxamida, N3-hidroxi-l-metil-N-2-[4-[(2- metil-4-quinolinil)metoxi]fenilo], 3-tiomorfolino- carboxamida, ácido 4-[[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil]-N-hidroxi-2,2-dimetil-5-hexenóico, 3-[(hidroxiamino)- carbonil]-2-(2-metilpropil)-6-fenilo, 2-(2-metilpropil)-2-(metilsulfonil)hidrazida, (2R,3S,5E), 2-piperidino-
carboxamida, N,5-di-hidroxi-l-[[4-(1-naftalenil-metoxi)-fenil]sulfonil]-(2R,5R), pentanamida, 3-(formil-hidroxi-amino)-4-metil-2-(2-metilpropil)-N-[(IS,2S)-2-metil-l-[(2-piridinilamino)]carbonil]butil]- (2R, 3S), 2-propenamida, N-hidroxi-3-[3-[[(4-metoxifenil)]sulfonil](1-metiletil)-amino]-fenil]-3-(3-piridinil)- (2E), benzamida, N-(2,4-dioxo-1,3,7-triazaspiro[4.4]ηοη-9-il)-4-[(2-metil-4-quinolinil)-metoxi]-benzamida, N-[(l-acetil-4-piperidinil)-(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)meti]-4-[[(2-metil-4-quinolinil)-metoxi] ou 2, 4-imidazolidinodiona, 5-metil-5-[[[4-[(2-metil-4-quinolinil)metoxi]fenil]sulfonil]metilo. Outros exemplos de inibidores de TACE estão descritos na WO
99/18074, WO 99/65867, pat. norte-americana N° 6.225. 311, WO 00/00465, WO 00/09485, WO 98/38179, WO 02/18326, WO 02/096426, WO 03/079986, WO 03/055856, WO 03/053941, WO 03/040103, WO 3/031431, WO 03/024899, WO 03/016248, WO 04/096206, WO 4/033632, WO 04/108086, WO 04/043349, WO 04/032846, WO 4/012663, WO 04/006925, WO 07/016597.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção também pode ser administrado em combinação com um corticosteróide como budesonida, corticosterona, cortisol, acetato de cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, 36 dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona (adoc), aldosterona.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ainda ser administrado em combinação com um agonista de um receptor B2-adrenérgico, como formoterol, salbutamol (albuterol), levalbuterol, terbutalina, pirbuterol, procaterol, metaproterenol, fenoterol, mesilato de bitolterol salmeterol, bambuterol, clenbuterol.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ainda ser administrado em combinação com um fármaco antidepressivo tal como sertralina, escitalopram, fluoxetina, bupropiona, paroxetina, venlafaxina, trazodona, amitriptilina, citalopram, duloxetina, mirtazapina, nortriptilina, imipramina, litio.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ainda ser administrado em combinação com um fármaco antipsicótico, como clorpromazina, flufenazina, per-fenazina, proclorperazina, tioridazina, trifluoperazina, mesoridazina, promazina, triflupromazina, levomepromazina, prometazina, clorprotixeno, flupentixol, tiotixeno, zuclo-pentixol, haloperidol, droperidol, pimozida, melperona, benperidol, triperidol, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulprida, paliperidona, bifeprunox, o aripiprazol.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção também pode ser administrado em combinação com um inibidor da biossíntese de leucotrienos, inibidor da 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista da proteína activadora de 5-lipoxigenase (FLAP), por exemplo, zileuton; ABT-761; fenleuton; 37 tepoxalina; nicaraveno; VIA-2291; etalocib; cetoprofeno, Abt-79175; Abt-85761; tiofeno-2-alquilsulfonamidas N-(5-substituído); TDT-070; licofelona; PEP-03; tenoxicam; hidrazonas de 2,6-di-terc-butilfenol; metoxitetra-hidro-piranos como Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; compostos de 2-cianonaftaleno substituídos com piridinilo, tais como L-739-010; compostos de 2-cianoquinolina como L-746-530; compostos de indol e quinolina como MK-591, MK-886 e BAY x 1005.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com antagonistas dos receptores dos leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 e LTE, por exemplo, fenotiazin-3-onas tais como L-651,392; compostos de amidino como CGS-25019c; benzoxalaminas tais como ontezolast; benzenocarboximidamidas tal como BIIL 284/260; e compostos tais como zafirlukast, ablukast, montelukast, praniukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) e BAY x 7195; masilukast.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção também pode ser administrado em combinação com um inibidor de PDE4, incluindo inibidores da isoforma PDE4D.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção também pode ser administrado em combinação com antagonistas de um receptor anti-histamínico Hi incluindo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina e clorfeniramina.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ainda ser administrado em combinação com um antagonista do receptor gastroprotector H2. 38
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ainda também ser administrado em combinação com um agente simpatomimético vasoconstritor agonista dos adrenoceptores al e a2, incluindo propil-hexedrina, fenilefrina, fenil-propanolamina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetra-hidro-zolina, cloridrato de xilometazolina e cloridrato de etil-norepinefrina.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ainda ser administrado em combinação com agentes anti-colinérgicos, incluindo brometo de ipratrópio; brometo de tiotrópio; brometo de oxitrópio; pirenzepina e telenzepina. A presente invenção ainda tem por objecto a combinação de um composto da presente invenção, em conjunto com agonistas dos adrenoceptores βΐ a β4, incluindo metaproterenol, iso-proterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol e pirbuterol; ou metilxantaninas incluindo teofilina e aminofilina; cromoglicato de sódio; ou antagonistas de receptores muscarinicos (Ml, M2 e M3).
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com um mimético, do tipo I de um factor de crescimento semelhante à insulina (FCI-1).
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com um glicocorticóide inalado com a redução dos efeitos colaterais sistémicos, incluindo prednisona, prednisolona, flunisolida, tri-ancinolona, acetonido, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona e fluroato de mometasona. 39
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com (a) inibidores de triptase; (b) antagonistas do factor activador de plaquetas (FAP); (c) inibidores da enzima conversora da interleucina (ECI); (d) inibidores de IMPDH; (e) inibidores da molécula de adesão incluindo os antagonistas de VLA-4; (f) catepsinas; (g) inibidores da cinase MAP; (h) inibidores de glicose-6-fosfato-desidrogenase; (i) antagonistas dos receptores de cinina Bi e B2; j) agentes anti-gota, por exemplo, colchicina; (k) inibidores de xantina-oxidase, por exemplo, alopurinol; (1) agentes uricossúricos, por exemplo, probenecida, sulfinpirazona e benzobromarona; (m) secretagogues da hormona de crescimento; (n) factor de transformação do crescimento (FTCB); (o) factor de crescimento derivado de plaquetas (FCDP); (p) factor de crescimento de fibroblastos, por exemplo, factor de crescimento de fibroblastos básico (FCFb); (q) factor de estimulação de colónias de granulócitos-macrófagos (FEC-GM) ; (r) creme de capsaicina; (s) antagonistas do receptor de taquicinina NKi e NK3, tais como NKP-608C; SB-233412 (talnetant); e D-4418; e (t) inibidores da elastase como UT-77 e ZD-0892.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com um inibidor de metaloproteases da matriz (MPM), ou seja, estromelisinas, colagenases e gelatinases, assim como agrecanase; especialmente colagenase-1 (MPM-1), colagenase-2 (MPM-8), colagenase-3 (MPM-13), estromelisina-1 (MPM-3), estrome-lisina-2 (MPM-10) e estromelisina-3 (MPM-11).
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com agentes antineoplásicos como a endostatina e a angiostatina ou fármacos citotóxicos 40 como adriamicina, daunomicina, cis-platina, etopósido, taxol, inibidores de taxotero e de farnesil-transferase, inibidores de VEGF, inibidores de COX-2 e antimetabólitos, como agentes antineoplásicos de metotrexato, principalmente fármacos antimitóticos, incluindo os alcaloides de vinca, como vimblastina e vincristina.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com agentes antivirais tal como Viracept, ΔΖΤ, aciclovir e famciclovir e compostos antissépsia como Valant.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com agentes cardiovasculares, tais como bloqueadores dos canais de cálcio, agentes de abaixamento de lipidos podendo mencionar-se fibratos, beta-bloqueadores, inibidores de ACE, antagonistas de receptores de angiotensina-2 e inibidores da agregação plaquetária.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com agentes do SNC tais como antidepressivos (como a sertralina), fármacos anti-parquinsonismo (como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores de MAOB como selegina e rasagilina, inibidores de comP como Tasmar, inibidores de A-2, inibidores da reabsorção de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas dopaminérgicos e inibidores de óxido nítrico sintase neuronal) e fármacos anti-Alzheimer, tais como donepezilo, tacrina, inibidores de COX-2, propento-filina ou metrifonato.
Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com agentes de osteoporose, 41 tais como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno ou fosomax e agentes imunossupressores, como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina e metotrexato.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Procedimento geral de síntese I Y, K2C03 Acetona Refluxo, 16h
até TA até refluxo XY XYZ
Vs.
Etapa 1 TFM, OMF TA .3h
Vcfs
Etapa 2 XIntOl
Procedimento geral para a preparação de XIntOl:
Adicionou-se uma solução do derivado X de indol (1 eq) em dimetilformamida anidra, a 0 °C, a anidrido trifluoro-acético (1,5 eq) , agitou-se e aqueceu-se lentamente até à temperatura ambiente. Após o término da reacção (1 h), a mistura foi tratada com água gelada para se obter um sólido. 0 sólido foi separado por filtração e lavado com água e n-pentano e secou-se em vácuo forte para se obter o composto XIntOl (rendimento de 80-94 %).
Procedimento geral para a preparação de XY: Agitou-se uma solução de XIntOl (1 eq) , K2C03 (5 eq) e halogenetos de alquilo Y, tal como iodeto de metilo, iodeto de etilo, brometo de n-propilo, brometo de iso-propilo, brometo de n-butilo, brometo de isobutilo (1,5 eq, 1 h) ou 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol (10 eq, 24 h) ou 0-t-butildimetilsilil-2-cloropropanol em acetona e aqueceu-se à 42 temperatura de refluxo. Após o término da reacção (monitorizada por cromatografia em camada fina (CCF)), a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi tratado com diclorometano. As impurezas insolúveis foram eliminadas por filtração e o filtrado foi concentrado para se obter o composto XY (rendimento de 60-95 %).
Procedimento geral para a preparação de AFT20 XYZ: A uma mistura de XY (1 eq) e um derivado cíclico Z (1,5 eq) como ciclopentilmetil-amina, ciclopentiletil-amina, ciclo-hexilmetil-amina, ciclo-hexiletil-amina, ciclo -heptilmetil-amina, ciclo-heptiletil-amina, biciclo [2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina ou biciclo[2.2.2]octan-l-iletil-amina, em THF anidro, a -78 °C, adicionou-se hexametildisilazida de lítio (3,5 eq). Preparou-se biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina, de acordo com os procedimentos divulgados em Unig e Kahanek (1957) Ber Chem 90: 236, Delany e Berchtold (1988) J Chem Org 53: 3262-3265, Grob et al. (1958) Helv Chim Acta 41: 1191-1197, Whitney et al. (1970) J Med Chem 13: 254-260. Aqueceu-se a solução resultante à temperatura ambiente e posteriormente aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 16 h. Após o término da reacção (CCF), concentrou-se a mistura em vácuo. No caso dos derivados não de sililoxietilo, o resíduo foi purificado através de titulação, cromatografia em coluna ou CLAR (cromatografia líquida de alta resolução) preparativa para se obter o composto XYZ (rendimento de 40-66 %) . No caso dos compostos de sililoxietilo, o resíduo foi utilizado na etapa de desprotecção sem purificação adicional. 43
Procedimento geral para a desproteção do grupo t butildimetilsililo: A uma solução do composto de sililoxietilo (1 eq) em tetra-hidrofurano anidro, a 0 °C, adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio (6 eq) e agitou-se, à temperatura ambiente, durante 4 h. Concentrou-se a mistura reaccional em vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna para se obter XYZ (rendimento de 50-60 %) .
Os reagentes utilizados na síntese dos compostos da presente invenção estão disponíveis em fornecedores comerciais, como a Sigma-Aldrich, Alfa Aesar e Sinova. As propriedades químicas são avaliadas por espectrometria de massa (EM) em tandem com cromatograf ia líquida e/ou foram calculadas utilizando o CS ChemDraw 8.0 (CambridgeSoft, EUA) .
Exemplo 2
XYZ mum 44
Processo geral de síntese II
Procedimento geral para a preparação de XYIntOl: A uma solução do derivado de azaindole X, em hexametilfosforamida (ΗΜΡΔ), a 0 °C, adicionou-se hidreto de sódio (NaH, 1,2 eq) e agitou-se. Após 1 hora, adicionou-se halogenetos de alquilo Y como iodeto de metilo, iodeto de etilo, brometo de n-propilo, brometo de iso-propilo, brometo de n-butilo, brometo de isobutilo (1,5 eq, 1 h) ou 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol (10 eq, 24 h) ou O-t-butildimetilsilil-2-cloropropanol (1,5 eq) e agitou-se. Após o término da reacção (monitorizada por cromatografia em camada fina (CCF)), parou-se a reacção com água gelada e extraiu-se com acetato de etilo (AcOEt; 3x) . Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 anidro e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um resíduo de produto impuro. O produto impuro foi purificado por cromatografia em coluna para se obter XYIntOl (rendimento de 75-85 %) .
Procedimento geral para a preparação de XYInt02: A uma solução de AICI3 anidro (5 eq) em dimetilformamida (DMF) anidra, a 0 °C (20 mL) , adicionou-se uma solução de XYIntOl em dimetilformamida e agitou-se a mistura. Passada 1 hora, adicionou-se cloreto de tricloroacetilo, (5 eq) e deixou-se a mistura voltar à temperatura ambiente. Após o término da reacção (monitorizado por CCF), parou-se a reacção com água arrefecida com gelo e extraiu-se com dimetilformamida (3x). Secou-se a camada orgânica sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna obtendo-se XYInt02 (rendimento de 60-70 %). 45
Procedimento geral para a preparação de XYInt03: A uma solução de XYInt02, em THF, adicionou-se NaOH 5N e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente. Após o término da reacção (monitorizada por CCF), concentrou-se a mistura para aproximadamente 1/4 do volume da mistura reaccional e neutralizou-se com HC1 dil. Filtrou-se o precipitado formado e secou-se em vácuo para se obter XYInt03 (rendimento de 75-85 %) .
Procedimento geral para a preparação de XYZ: A uma solução de XYInt02 em dimetilformamida anidra, adicionou-se cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodi-imida (EDC1*HC1; 1,5 eq), l-hidroxi-7-azabenzo-triazole (HOAT; 1,5 eq), trietanolamina (2 eq) e Z (1,4 eq) como ciclopentilmetil-amina, ciclopentiletil-amina, ciclo-hexilmetil-amina, ciclo-hexiletil-amina, ciclo-heptilmetil-amina, ciclo-heptiletil-amina, biciclo[2.2.2]octan-l-il-metil-amina ou biciclo[2.2.2]octan-l-iletil-amina e agitou-se a mistura reaccional resultante, à temperatura ambiente. Após o término da reacção (CCF), tratou-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com dimetilformamida (3x). Secou-se a camada orgânica sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se, a pressão reduzida, para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna obtendo-se XYZ (rendimento de 40-55 %).
Procedimento geral para a desproteção do grupo t-butil-dimetilsililo: A uma solução do composto de sililoxietilo (1 eq), em tetra-hidrofurano anidro, a 0 °C, adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio (6 eq) e agitou-se, à temperatura 46
Concentrou-se a mistura ambiente, durante 4 horas, reaccional em vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna obtendo-se XYZ (rendimento de 50-60 %)
Exemplo 3
Os compostos de indol-3-carboxamida e azaindol-3-carboxamida antagonizam a actividade de P2X7R
Pode-se avaliar a inibição da actividade de P2X7R por meio dos compostos de indol-3-carboxamida e azaindol-3-carboxamida, da presente invenção, através da medição do influxo de cálcio nas células HEK293 (ECACC n° 85120602), que tinham sido transfectadas, de forma estável, com um ADNc para o P2X7R humano.
As células HEK293 são células embrionárias humanas de rins, que não expressam P2X7R endógeno (Surprenant et al. (1996) Science 272: 735-738). As células HEK293 que expressam P2X7R foram geradas por transfecção de lipofectamina do ADNc de P2X7R de um ser humano (Genbank número de acesso BC011913), sob o controle do promotor imediato e precoce do citomegalovírus (CMV) humano inserido no vector pcADN3.1 (Invitrogen). As células foram cultivadas, a 37 °C, com CO2 a 8,5 % em meio de Eagle modificado por Dulbecco (MEMD; GibcoBRL/Invitrogen) complementado com soro bovino fetal (10 % v/v) inactivado pelo calor, L-glutamina 2 mM, 100 unidades/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de estreptomicina e 750 pg/ml de geneticina G418 (GibcoBRL/Invitrogen). A inibição de P2X7R estimulada por Bz-TFA por meio dos compostos do ensaio foi monitorizada medindo as alterações 47 na taxa de absorção de cálcio usando o corante fluorescente Fluo-4-ΑΜ, de acordo com as recomendações do fabricante (Molecular Devices Corporation, EUA). Resumidamente, as células HEK293, que expressam P2X7R, foram cultivadas em placas de 96 poços a uma densidade final de, aproximadamente, 10.000 células por poço. No dia da experiência, o meio de cultura foi removido completamente dos poços e as células foram lavadas uma vez em tampão de ensaio (IX solução salina equilibrada de Hank (SSEH), solução contendo tampão Hepes 20 mM, a pH 7,4 e Probenecid 250 mM; GibcoBRL/Invitrogen). As células foram incubadas em 50 μΐ de tampão de ensaio contendo o corante fluorescente Fluo-4 AM 100 μΜ por poço, durante 1 hora, à temperatura ambiente. O tampão de ensaio, contendo o corante fluorescente Fluo-4 AM, foi então removido, as células foram lavadas uma vez com tampão de ensaio (sem Fluo-4 AM), adicionou-se então, a cada poço, 100 μΐ de tampão de ensaio (sem Fluo-4 AM) contendo os compostos do ensaio. Após um período de incubação de 15 minutos, adicionou-se Bz-TFA 100 μΜ e mediu-se a fluorescência numa FlexStation II (Molecular Devices, EUA), de acordo com os seguintes parâmetros: comprimento de onda de excitação 485 nm; comprimento de onda de emissão 525 nm; emissão de interrupção 515 nm; altura da pipeta 100 μΐ, volume de transferência 25 μΐ; concentração do composto 5 vezes; taxa de velocidade de adição 3. Os compostos de ensaio foram adicionados nas concentrações de 0,013 μΜ até 60 μΜ. Os dados de fluorescência foram tratados utilizando um intervalo de tempo de 15 segundos, a gravação de 45 segundos, zero de referência calibrada utilizando 2 pontos, e multiplicador de base, definido em %, fixado em 3. Depois, calculou-se a área da curva resultante e a concentração inibidora semi-máxima (CI5o) para cada composto do ensaio, utilizando o programa de computador 48
SoftMax Pro (Molecular Devices, EUA). Os compostos da presente invenção podem inibir a actividade de P2X7R com uma CI5o entre 1 μΜ e 0,001 μΜ. Por exemplo, a CI50 do composto do exemplo 5 é de cerca de 0,134 μΜ.
Exemplo 4
Os compostos de indol-3-carboxamida e azaindol-3-carboxamida reduzem a secreção de interleucina-1 beta
Os efeitos dos compostos de indol-3-carboxamida e azaindol-3-carboxamida da presente invenção na secreção de IL-1 beta são avaliados utilizando a linha celular de monócitos humanos THP-1 (ATCC Cat # 285-SE-100) .
Em resumo, as células THP-1 são semeadas em placas de 96 poços, a uma concentração de 200.000 células por poço e deixa-se a diferenciar em meio RPMI-1640 (ATCC Cat # 30-2001) contendo SBF a 10 %, 100 Ul/ml de penicilina, 100 ug/rnL de estreptomicina, AMF (acetato de miristato de forbol) lOOnM, durante 72 horas. Nestas condições, as células THP-1 diferenciam-se em macrófagos que expressam P2X7R endógeno. Adicionam-se os compostos da presente invenção às células, em diferentes concentrações, e as células diferenciadas são então estimuladas, durante 4 horas, com 1 ug/ml de LPS (lipopolissacárido) para activar a transcrição de IL-1 beta (ver Humphreys e Dubyak (1998) J. Leukoc Biol. 64: 265-73). Posteriormente, a transformação e a secreção de IL-1 beta são estimuladas pela adição de TFA 2 mM, durante 1 hora. A concentração de IL-1 beta nos sobrenadantes é então quantificada por ELISA (sistema de I & D) utilizando os anticorpos monoclonais específicos anti-humanos de IL-lbeta, de acordo com as instruções do fabricante. Mais de 90 % da proteína 49 detectada é IL-1 beta madura, activa sob o ponto de vista biológico. Os resultados observados foram verificados estatisticamente usando os testes ANOVA com um factor. Exemplos de redução na secreção de IL-1 beta, pelos compostos da presente invenção, estão ilustrados na figura 1.
Exemplo 5
Efeitos analgésicos e anti-inflamatórios
Este exemplo ilustra os benefícios analgésicos e anti-inflamatórios dos compostos da presente invenção usando um modelo de inflamação do edema da pata induzido por carragenina.
Inocularam-se ratos machos adultos Sprague Dawley com uma injecção subcutânea de carragenina (suspensão a 1 %, 0,1 ml), no lado plantar da pata traseira direita. Administrou-se, oralmente, uma suspensão do composto em metil-celulose a 0,5 % ou num veículo (metil-celulose a 0,5 %), uma hora depois da inoculação de carragenina. A pata foi então marcada com uma tinta indelével ao nível do maléolo lateral, de modo a que a pata pudesse ser imersa na célula do pletismómetro até a essa marca. Um pletismómetro permite a medição de pequenas variações de volume na pata. Uma hora após a administração do composto ou do veículo (ou 2 horas após a inoculação de carragenina), realizou-se o teste plantar seguido do registo do volume da pata.
Para o teste plantar, cada rato foi colocado num expositor de vidro pré-aquecido. Ambas as patas traseiras do animal foram estimuladas com uma fonte de calor radiante. Registou-se a latência da retirada da pata no 50 seguimento do estímulo. Um aumento da latência de resposta da retirada da pata é interpretado como uma resposta analgésica. Fizeram-se três ensaios com cada animal de modo a obter-se uma latência média de retirada. A média da latência de retirada da pata (LRP) do grupo do ensaio foi comparada com a do grupo tratado com veículo.
Para o ensaio do edema da pata, calcula-se o aumento do volume da pata, para cada animal, subtraindo o volume da pata traseira esquerda do volume da pata traseira direita (diferença do volume da pata = volume da pata traseira direita - volume da pata traseira esquerda). Uma inibição do aumento de volume da pata é interpretada como uma resposta anti-inflamatória. Os resultados observados foram verificados estatisticamente utilizando os testes de comparação múltipla de Tukey, ANOVA. Os resultados estão ilustrados na figura 2.
Avaliou-se um composto da presente invenção quanto ao aumento da latência de retirada da pata para responder ao estímulo de calor que é indicativo de uma resposta analgésica.
Também se avaliou um composto da presente invenção quanto à inibição do edema da pata induzido pela carragenina que é interpretada como uma reposta anti-inf lamatória .
Exemplo 6 N-(ciclopentilmetil)-l-metil-lH-indole-3-carboxamida 51
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclopentilmetil-amina. Fórmula: C16H20N2O; peso molecular: 256, 3; proporção de massa/carga: 256,2 (100, 0 %), 257,2 (18,3 %) , 258,2 (1, 8 %) ; análise elementar: C, 74,97; H, 7,86; N, 10,93; O, 6,24.
Exemplo 7 4-Cloro-N-(ciclopentilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclopentilmetil-amina. Fórmula: C16H19CIN2O; peso molecular: 290,8; proporção de massa/carga: 290,1 (100,0 %), 292,1 (33, 7%), 291,1 (18,3 52 %), 293, 1 (6,0 %) ; análise elementar: C, 66, 09; H, 6,59;
Cl, 12,19; N, 9,63; O, 5,50.
Exemplo 8 N-(ciclopentilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclopentilmetil-amina. Fórmula: C16H19FN2O; peso molecular: 274,3; proporção de massa/carga: 274,1 (100,0 %) , 275,2 (17,6%), 276,2 (1,7%); análise elementar: C, 70,05; H, 6,98; F, 6,93; N, 10,21; O, 5,83.
Exemplo 9 4-Bromo-N-(ciclopentilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida 53
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclopentilmetil-amina. Fórmula: Ci6Hi9BrN20; peso molecular: 335,2; EM: 335,1/336,1; proporção de massa/carga: 334,1 (100,0 %) , 336, 1 (99,1 %), 335,1 (18,3 %), 337,1 (17,9 %) , 338,1 (1,7 %); análise elementar: C, 57,32; H, 5,71; Br, 23,83; N, 8,36; O, 4,77.
Exemplo 10 N-(ciclopentilmetil)-1,4-dimetil-lH-indole-3-carboxamida
54
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclopentilmetil-amina. Fórmula: C17H22N2O; peso molecular: 270,4; proporção de massa/carga: 270,2 (100.0%). 271,2 (19,4%), 272,2 (2,0%); análise elementar: C, 75,52; H, 8,20; N, 10,36; O, 5,92.
Exemplo 11 N-(ciclopentilmetil)-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida
N s
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa O-TBS-2-cloroetanol e Z representa ciclopentilmetil-amina. Fórmula: C17H21FN2O2; peso molecular: 304,4; proporção de massa/carga: 304,2 (100,0 %), 305,2 (19,4%), 306,2 (2,2%); análise elementar: C, 67,09; H, 6,95; F, 6,24; N, 9,20; O, 10,51.
Exemplo 12 4-Cloro-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida 55
Ν S
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa 0-TBS-2-cloroetanol e Z representa ciclopentilmetil-amina. Fórmula: C17H21CIN2O2; peso molecular: 320,8; proporção de massa/carga: 320,1 (100,0 %), 322,1 (34,2 %), 321,1 (19,4%), 323,1 (6,4%); análise elementar: C, 63,64; H, 6,60; Cl, 11,05; N, 8,73; O, 9,97.
Exemplo 13 4-Bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida
N S
OH 56
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa 0-TBS-2-cloroetanol e Z representa ciclopentilmetil-amina. Fórmula: Ci7H2iBrN2C>2; peso molecular: 365,3; proporção de massa/carga: 364,1 (100,0 %), 366,1 (99,5%), 365,1 (19,4%), 367,1 (19,1%), 368,1 (2,2%); análise elementar: C, 55,90; H, 5,79; Br, 21,88; N, 7,67; O, 8,76.
Exemplo 14 N-(Ciclo-hexilmetil)-l-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-hexilmetil-amina. Fórmula: C17H22N2O; peso molecular: 270,4; proporção de massa/carga: 270,2 (100,0 %), 271,2 (19,4%), 272,2 (2,0%); análise elementar: C, 75,52; H, 8,20; N, 10,36; O, 5,92.
Exemplo 15 4-Cloro-N-(ciclo-hexilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida 57
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-hexilmetil-amina. Fórmula: C17H21CIN2O; peso molecular: 304,8; EM: 305,1/306,1; proporção de massa/carga: 304,1 (100,0 %), 306,1 ((33,9%), 305,1 (19,4%), 307,1 (6,3%); análise elementar: C, 66,99; H, 6,94; Cl, 11,63; N, 9,19; O, 5,25.
Exemplo 16 N-(Ciclo-hexilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indole-3- carboxamida
58
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-hexilmetil-amina. Fórmula: C17H21FN2O; peso molecular: 288, 4; proporção de massa/carga: 288,2 (100,0 %), 289,2 (19,4%), 290,2 (2,0%); análise elementar: C, 70,81; H, 7,34; F, 6,59; N, 9,71; O, 5,55.
Exemplo 17 4-Bromo-W- (ciclo-hexilmetil) -l-metil-lií-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-hexilmetil-amina. Fórmula: Ci7H2iBrN20; peso molecular: 349, 3; EM: 351,1/352,1; proporção de massa/carga: 348,1 (100,0 %), 350,1 (99,3%), 349,1 (19,4%), 351,1 (19,0%), 352,1 (1,9%); análise elementar: C, 58,46; H, 6,06; Br, 22,88; N, 8,02; O, 4,58.
Exemplo 18 N-(ciclo-hexilmetil)-1,4-dimetil-lH-indole-3-carboxamida 59
ch3
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-metil-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-hexilmetil-amina. Fórmula: C18H24N2O; peso molecular: 284,4; proporção de massa/carga: 284,2 (100,0 %), 285,2 (20,5%), 286,2 (2,2%); análise elementar: C, 76,02; H, 8,51; N, 9,85; O, 5,63.
Exemplo 19 N- (Ciclo-hexilmetil)-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indole-3-carboxamida
OH 60
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa 0-TBS-2-cloroetanol e Z representa ciclo-hextilmetil-amina. Fórmula: C18H23FN2O2; peso molecular: 318,4; proporção de massa/carga: 318,2 (100,0 %), 319,2 (20,5%), 320,2 (2,4%); análise elementar: C, 67,90; H, 7,28; F, 5,97; N, 8,80; O, 10,05.
Exemplo 20 4-Cloro-W- (ciclo-hexilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa O-TBS-2-cloroetanol e Z representa ciclo-hexilmetil-amina. Fórmula: C18H23CIN2O2; peso molecular: 334,8; proporção de massa/carga: 334,1 (100,0 %), 336,1 (32,5%), 335,1 (20,3%), 337,1 (6,6%), 336,2 (1,9%); análise elementar: C, 64,57; H, 6,92; Cl, 10,59; N, 8,37; O, 9,56. 61
Exemplo 21 4-Bromo-W- (ciclo-hexilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lfí-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa 0-TBS-2-cloroetanol e Z representa ciclo-hexilmetil-amina. Fórmula: CigtfeBr^Cq; peso molecular: 379,3; proporção de massa/carga: 378,1 (100,0 %), 380,1 (99,7%), 379,1 (20,5%), 381,1 (20,2%), 382,1 (2,4%); análise elementar: C, 57,00; H, 6,11; Br, 21,07; N, 7,39; O, 8,44.
Exemplo 22 N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indole-3-carboxamida 62
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C18H24N2O; peso molecular: 284,4; proporção de massa/carga: 284,2 (100,0%), 285,2 (20,5%). 286,2 (2,2 %); análise elementar: C, 76,02; H, 8,51; N, 9,85; O, 5,63.
Exemplo 23 4-Cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. 63 Fórmula: C18H23CIN2O; peso molecular: 318,8; EM: 319,2/320,1; proporção de massa/carga: 318,1 (100,0 %), 320,1 (32,0%), 319,2 (19,8%), 321,2 (6,5%), 320,2 (2,2%); análise elementar: C, 67,81; H, 7,27; Cl, 11,12; N, 8,79; 0, 5,02.
Exemplo 24 N-(Ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C18H23FN2O; peso molecular: 302,4; proporção de massa/carga: 302,2 (100,0 %), 303,2 (20,5%), 304,2 (2,2%); análise elementar: C, 71,50; H, 7,67; F, 6,28; N, 9,26; O, 5,29.
Exemplo 25 4-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida 64
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: CistbsBr^O; peso molecular: 363,3; EM: 364,1/365,1; proporção de massa/carga: 362,1 (100,0 %) , 364,1 (99,5%), 363,1 (20,5%), 365,1 (20,1%), 366,1 (2,2%); análise elementar: C, 59,51; H, 6,38; Br, 21,99; N, 7,71; 0, 4,40.
Exemplo 26 N-(ciclo-heptilmetil)-1,4-dimetil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-metil-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. 65 Fórmula: C19H26N2O; peso molecular: 298,4; EM: 299,1; proporção de massa/carga: 298,2 (100,0 %) , 299,2 (21, 6%), 300,2 (2,4%); análise elementar: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39; O, 5,36.
Exemplo 27 N-(Ciclo-heptilmetil)-4-metoxi-l-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-metoxi-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H26N2O2; peso molecular: 314,4; proporção de massa/carga: 314,2 (100,0 %), 315,2 (21,7%), 316,2 (2,6%); análise elementar: C, 72,58; H, 8,33; N, 8,91; O, 10,18.
Exemplo 28 4-Ciano-W- (ciclo-heptilmetil)-1-meti1-lH-indo1-3-carboxamida 66
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-ciano-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H23N3O; peso molecular: 309, 4; proporção de massa/carga: 309,2 (100,0 %), 3310,2 (22,0%), 311,2 (2,5%); análise elementar: C, 73,76; H, 7,49; N, 13,58; O, 5,17.
Exemplo 29 N- (Ciclo-heptilmetil) -1-metil- (4-trifluorometil) -lií-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-trifluoro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H23F3N2O; peso molecular: 352,4; proporção de massa/carga: 352,2 (100,0 %) , 353,2 67 (21,6%), 354,2 (2,4%); análise elementar: C, 64,76; H, 6,58; F, 16,17; N, 7,95; 0, 4,54.
Exemplo 30 N-(Ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H26N2O; peso molecular: 298,4; proporção de massa/carga: 298,2 (100,0 %), 299,2 (21,6%), 300,2 (2,4%); análise elementar: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39; 0, 5,36.
Exemplo 31 N-(Ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-fluoro-lH-indole-3-carboxamida 68
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H25FN2O; peso molecular: 316,4; proporção de massa/carga: 316,2 (100,0 %), 317,2 (21,6%), 318,2 (2,4%); análise elementar: C, 72,12; H, 7,96; F, 6,00; N, 8,85; O, 5,06.
Exemplo 32 4-Cloro-W-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-cloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H25CIN2O; peso molecular: 332,9; proporção de 69 massa/carga: 332,2 (100,0 %) , 334,2 (34,4%), 333,2 (21, 6%), 335,2 (7,1%); análise elementar: C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81.
Exemplo 33 4-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida
CH,
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-bromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: CiçEtsBr^O; peso molecular: 377,3; proporção de massa/carga: 376, 1 (100,0 %) , 378,1 (99,7%), 377,1 (21, 6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); análise elementar: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24.
Exemplo 34 N-(Ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-metil-lH-indole-3-carboxamida 70
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-metil-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H28N2O; peso molecular: 312,4; proporção de massa/carga: 312,2 (100,0 %), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); análise elementar: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97; O, 5,12.
Exemplo 35 N- (Ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-metoxi-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-metoxi-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H28N2O2; peso molecular: 328,4; proporção de 71 massa/carga: 328,2 (100,0 %), 329,2 (22,8%), 330,2 (2,9%); análise elementar: C, 73,14; H, 8,59; N, 8,53; O, 9,74.
Exemplo 36 4-Ciano-N- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-ciano-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H25N3O; peso molecular: 323,4; proporção de massa/carga: 323,2 (100,0 %), 324,2 (23,1%), 325,2 (2,7%); análise elementar: C, 74,27; H, 7,79; N, 12,99; O, 4,95.
Exemplo 37 N- (Ciclo-heptilmetil) -l-etil-4- (trifluoro-metil) -lií-indole-3-carboxamida 72
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-trifluoro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H25F3N2O; peso molecular: 366, 4; proporção de massa/carga: 366,2 (100,0 %) , 367,2 (22,7%), 368,2 (2,7%); análise elementar: C, 65,56; H, 6,88; F, 15,55; N, 7,65; 0, 4,37.
Exemplo 38 N- (Ciclo-heptilmetil)-l-propil-lW-indole-3-carboxamida
CH3
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa indol, Y representa brometo de n-propilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H28N2O; peso molecular: 312,4; proporção de 73 massa/carga: 312,2 (100,0 %), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); análise elementar: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97; O, 5,12.
Exemplo 39 N-(Ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-propil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa brometo de n-propilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H27FN2O; peso molecular: 330,4; proporção de massa/carga: 330,2 (100,0 %) , 331,2 (22,7%), 332,2 (2,7%); análise elementar: C, 72,70; H, 8,24; F, 5,75; N, 8,48; O, 4,84.
Exemplo 40 4-Cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-propil-lH-indol-3-carboxamida 74
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-cloro-indol, Y representa brometo de n-propilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H27CIN2O; peso molecular: 346,9; proporção de massa/carga: 346,2 (100,0 %) , 348,2 (34,6%), 347,2 (22,7%), 349,2 (7,5%); análise elementar: C, 69,25; H, 7,85; Cl, 10,22; N, 8,08; O, 4,61.
Exemplo 41 4-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-propil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-bromo-indol, Y representa brometo de n-propilo e Z representa ciclo-heptilmetil- 75 amina. Fórmula: C2oH27BrN20; peso molecular: 391,3; proporção de massa/carga: 390,1 (100,0 %), 392,1 ( :99,9%) , 391,1 (22 ,7%), 393,1 (22,3%), 394,1 (2,6%) ; análise elementar: C, 61,38; H, 6,95; Br, 20,42; N, 7,16; 0, 4,09.
Exemplo 42 N- (Ciclo-heptilmetil) -4-metil-l-propil-líí-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-metil-indol, Y representa brometo de n-propilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C21H30N2O; peso molecular: 326, 5; relação massa/carga 326,2 (100,0 %) , 327,2 (23,8 %) , 328,2 (2,9 %) ; análise elementar: C, 77,26; H, 9,26; N, 8,58; O, 4,90.
Exemplo 43 N-(Ciclo-heptilmetil)-4-metoxi-l-propil-lH-indole-3-carboxamida 76
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-metoxi-indol, Y representa brometo de n-propilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C21H30N2O2; peso molecular: 342,5; proporção de massa/carga: 342,2 (100,0 %), 343,2 (23,9%), 344,2 (3,1 %); análise elementar: C, 73,65; H, 8,83; N, 8,18; O, 9,34.
Exemplo 44 4-Ciano-N-(ciclo-heptilmetil)-l-propil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-ciano-indol, Y representa brometo de n-propilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C21H27N3O; peso molecular: 337,5; proporção 77 de massa/carga: 337,2 (100,0 %), 338,2 (24,2%), 339,2 (3,0%); análise elementar: C, 74,74; H, 8,06; N, 12,45; O, 4,74.
Exemplo 45 N-(Ciclo-heptilmetil)-1-propil-(4-trifluorometil)-1H-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-trifluoro-indol, Y representa brometo de n-propilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C21H27F3N2O; peso molecular: 380,4; proporção de massa/carga: 380,2 (100,0 %) , 381,2 (23,8%), 382,2 (2,9%); análise elementar: C, 66,30; H, 7,15; F, 14,98; N, 7,36; O, 4,21.
Exemplo 46 4-Cloro-W- (ciclo-heptilmetil) -l-isopropil-lif-indol-3-carboxamida 78
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-cloro-indol, Y representa brometo de isopropilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H27CIN2O; peso molecular: 346,9; proporção de massa/carga: 346,2 (100,0 %) , 348,2 (34,6%), 347,2 (22,7%), 349,2 (7,5%); análise elementar: C, 69,25; H, 7,85; Cl, 10,22; N, 8,08; O, 4,61.
Exemplo 47 4-Bromo-W- (ciclo-heptilmetil) -l-isopropil-lií-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-bromo-indol, Y representa brometo de isopropilo e Z representa ciclo-heptilmetil- 79 amina. Fórmula: C2oH27BrN20; peso molecular: 391,3; proporção de massa/carga: 390,1 (100,0 %) , 392,1 (99, 9%), 391,1 (22,7%), 393,1 (22,3%), 394,1 (2,6%); análise elementar: C, 61,38; H, 6,95; Br, 20,42; N, 7,16; O, 4,09.
Exemplo 48 N- (Ciclo-heptilmetil)-l-isopropil-4-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa brometo de isopropilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C21H30N2O; peso molecular: 326, 5; proporção de massa/carga: 326,2 (100,0 %), 327,2 (23,8%), 328,2 (2,9%); análise elementar: C, 77,26; H, 9,26; N, 8,58; O, 4,90.
Exemplo 49 4-Cloro-W- (ciclo-heptilmetil) -l-isobutil-lif-indol-3-carboxamida 80
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-cloro-indol, Y representa brometo de isobutilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C21H29CIN2O; peso molecular: 360,9; proporção de massa/carga: 360,2 (100,0 %) , 362,2 (34,9%), 361,2 (23,8%), 363,2 (7,9%); análise elementar: C, 69,88; H, 8,10; Cl, 9,82; N, 7,76; O, 4,43.
Exemplo 50 4-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-isobutil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-bromo-indol, Y representa brometo de isobutilo e Z representa ciclo-heptilmetil- 81 amina. Fórmula: C2iH29BrN20; peso molecular: 405,4; proporção de massa/carga: 404,1 (100,0 %) , 406, 1 (97,4%), 405,1 (23,5%), 407,1 (22,9%), 406,2 (2,7%), 408,2 (2,5%); análise elementar: C, 62,22; H, 7,21; Br, 19,71; N, 6,91; 0, 3,95.
Exemplo 51 N-(Ciclo-heptilmetil)-l-isobutil-4-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-metil-indol, Y representa brometo de isobutilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C22H32N2O; peso molecular: 340,5; proporção de massa/carga: 340,3 (100,0 %), 341,3 (24,2%), 342,3 (3,2%); análise elementar: C, 77,60; H, 9,47; N, 8,23; O, 4,70.
Exemplo 52 N- (Ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indole-3-carboxamida 82
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H26N2O2; peso molecular: 314,4; proporção de massa/carga: 314,2 (100,0 %) , 315,2 (21,7%), 316,2 (2,6%); análise elementar: C, 72,58; H, 8,33; N, 8,91; O, 10,18.
Exemplo 53 N- (Ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-fluor-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H25FN2O2; peso molecular: 83 332,4; proporção de massa/carga: 332,2 (100,0 %) , 333,2 (21,7%), 334,2 (2,6%); análise elementar: C, 68,65; H, 7,58; F, 5,72; N, 8,43; O, 9,63.
Exemplo 54 4-Cloro-W- (ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1, em que X representa 4-cloro-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H25CIN2O2; peso molecular: 348,9; EM: 349,2/350,2; proporção de massa/carga: 348,2 (100,0 %), 350,2 (34,6%), 349,2 (21,7%), 351,2 (7,2%); análise elementar: C, 65,41; H, 7,22; Cl, 10,16; N, 8,03; O, 9,17.
Exemplo 55 4-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida 84
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: Cigf^sBr^Cb; peso molecular: 393,3; EM: 393,2/394,2; proporção de massa/carga: 392,1 (100,0%). 394,1 (99,9%), 393,1 (21,7%), 395,1 (21,3%), 396,1 (2,6%); análise elementar: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12; O, 8,14.
Exemplo 56 N- (Ciclo-heptilmetil) -1- (2-hidroxietil) -4-metil-lií-indole-3-carboxamida
N s
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa 85 O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H28N2O2; peso molecular: 328,4; proporção de massa/carga: 328,2 (100,0 %) , 329,2 (22,8%), 330,2 (2,9%); análise elementar: C, 73,14; H, 8,59; N, 8,53; 0, 9,74.
Exemplo 57 N-(Ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metoxi-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metoxi-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H28N2O3; peso molecular: 344,4; proporção de massa/carga: 344,2 (100,0 %) , 345,2 (22,8%), 346,2 (3,1 %) ; análise elementar: C, 69, 74; H, 8,19; N, 8,13; 0, 13,93.
Exemplo 58 4-Ciano-N- (ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida 86
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-ciano-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H25N3O2; peso molecular: 339, 4; proporção de massa/carga: 339,2 (100,0 %) , 340,2 (23,1%), 341,2 (3,0%); análise elementar: C, 70,77; H, 7,42; N, 12,38; O, 9,43.
Exemplo 59 N-(Ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometil)-lií-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-trifluoro-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H25F3N2O2; 87 peso molecular: 382,4; proporção de massa/carga: 382,2 (100,0 %) , 383,2 (22,7%), 384,2 (2, 9%); análise elementar: C, 62,81; H, 6,59; F, 14,90; N, 7,33; 0, 8,37.
Exemplo 60 1-Butil-W- (ciclo-heptilmetil)-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa indol, Y representa brometo de n-butilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C21H30N2O; peso molecular: 326, 5; proporção de massa/carga: 326,2 (100,0%), 327,2 (23,8%). 328,2 (2,9%); análise elementar: C, 77,26; H, 9,26; N, 8,58; O, 4,90.
Exemplo 61 l-Butil-W- (ciclo-heptilmetil) -4-fluoro-lií-indol-3-carboxamida
^“CH3
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa brometo de n-butilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C21H29FN2O; peso molecular: 344,5; proporção de massa/carga: 344,2 (100,0 %), 345,2 (23,8%), 346,2 (2,9%); análise elementar: C, 73,22; H, 8,49; F, 5,52; N, 8,13; O, 4,64.
Exemplo 62 l-Butil-4-cloro-N- (ciclo-heptilmetil) -lJí-indol-3-carboxamida
GH3
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa brometo de n-butilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. 89 Fórmula: C21H29CIN2O; peso molecular: 360,9; proporção de massa/carga: 360,2 (100,0 %) , 362,2 ((34,9%), 361,2 (23,8%), 363,2 (7,9%); análise elementar: C, 69,88; H, 8,10; Cl, 9,82; N, 7,76; O, 4,43.
Exemplo 63 4-Bromo-l-butil-Jí-(ciclo-heptilmetil)-lH-indol-3-carboxamida
^CHg
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa brometo de n-butilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C2iH29BrN20; peso molecular: 405,4; proporção de massa/carga: 404,1 (100,0 %), 406,1 (97,4%), 405,1 (23,5%), 407,1 (22,9%), 406,2 (2,7%), 408,2; análise elementar: C, 62,22; H, 7,21; Br, 19,71; N, 6,91; O, 3,95.
Exemplo 64 1-Butil-W- (ciclo-heptilmetil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida 90
CHj
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa brometo de n-butilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C22H32N2O; peso molecular: 340,5; proporção de massa/carga: 340,3 (100,0 %), 341,3 (24,2%), 342,3 (3,2%); análise elementar: C, 77,60; H, 9,47; N, 8,23; O, 4,70.
Exemplo 65 N-(Ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-(3-hidroxipropil)-1H-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluor-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloropropanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H27FN2O2; peso molecular: 346,4; proporção de massa/carga: 346,2 (100,0 %), 3,47 91
(22,8%), 348,2 (2,9%); análise elementar: C, 69,34; H 7,86; F, 5,48; N, 8,09; O, 9,24.
Exemplo 66 4-Cloro-W- (ciclo-heptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloropropanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H27CIN2O2; peso molecular: 362,9; proporção de massa/carga: 362,2 (100,0%), 364,2 (34,8%), 363,2 (22,8%). 365,2 (7,5%); análise elementar: C, 66,19; H, 7,50; Cl, 9,77; N, 7,72; O, 8,82.
Exemplo 67 4-Bromo-W- (ciclo-heptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-lH-indol-3-carboxamida 92
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloropropanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C2oH27BrN202; peso molecular: 407,3; proporção de massa/carga: 408,1 (100,0 %) , 406,1 (99,8%), 407,1 (22,7%), 409,1 (22,4%), 410,1 (2,8%); análise elementar: C, 58,97; H, 6,68; Br, 19,62; N, 6,88; 0, 7,86.
Exemplo 68 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-metil-lH-indole-3-carboxamida
\ ch3
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. 93 Fórmula: C19H24N2O; peso molecular: 296, 4; proporção de massa/carga: 296,2 (100,0 %), 297,2 (21,6%), 298,2 (2,4%); análise elementar: C, 76,99; H, 8,16; N, 9,45; 0, 5,40.
Exemplo 69 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C19H23CIN2O; peso molecular: 330,9; EM: 331,2/332,2; proporção de massa/carga: 330,1 (100,0%), 332,1 (32,0%), 331,2 (20,9%), 333,2 (6,9%). 332,2 (2,4%); análise elementar: C, 68,97; H, 7,01; Cl, 10,72; N, 8,47; O, 4,84.
Exemplo 70 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indole-3-carboxamida 94
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C19H23FN2O; peso molecular: 314,4; proporção de massa/carga: 314,2 (100,0 %) , 315,2 (21,6%), 316,2 (2,4%); análise elementar: C, 72,58; H, 7,37; F, 6,04; N, 8,91; O, 5,09.
Exemplo 71 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: Ci9H23BrN20; peso molecular: 375,3; EM: 375,1/376,1; proporção de massa/carga: 374,1 (100,0 %), 95 376,1 (99,7%), 375,1 (21,6%), 377,1 (21,2%), 378,1 (2,4%); análise elementar: C, 60,81; H, 6,18; Br, 21,29; N, 7,46; O, 4,26.
Exemplo 72 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1,4-dimetil-lJí-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C20H26N2O; peso molecular: 310,4; EM: 311,1; proporção de massa/carga: 310,2 (100,0 %), 311,2 (22,7%), 312,2 (2,7%); análise elementar: C, 77,38; H, 8,44; N, 9,02; O, 5,15.
Exemplo 73 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-metoxi-l-metil-lH-indole-3-carboxamida 96
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metoxi-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C20H26N2O2; peso molecular: 326,4; proporção de massa/carga: 326,2 (100,0 %) , 327,2 (22,7%), 328,2 (2,9%); análise elementar: C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58; O, 9,80.
Exemplo 74 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-ciano-l-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-ciano-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C20H23N3O; peso molecular: 321,4; 97 proporção de massa/carga: 321,2 (100,0 %) , 322,2 (23,0%), 323,2 (2,7%); análise elementar: C, 74,74; H, 7,21; N, 13,07; 0, 4,98.
Exemplo 75 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-metil-4-(trifluoro-metil) -lií-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-trifluoro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo-[ 2.2.2 ] octan-l-ilmetil-amina . Fórmula: C20H23F3N2O; peso molecular: 364,4; proporção de massa/carga: 364,2 (100,0 %), 365,2 (22,7%), 366,2 (2,7%); análise elementar: C, 65,92; H, 6,36; F, 15,64; N, 7,69; O, 4,39.
Exemplo 76 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-lH-indole-3-carboxamida 98
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C20H26N2O; peso molecular: 310,4; proporção de massa/carga: 310,2 (100,0 %), 311,2 (22,7%), 312,2 (2,7%); análise elementar: C, 77,38; H, 8,44; N, 9,02; O, 5,15.
Exemplo 77 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-4-fluoro-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina . Fórmula: C20H25FN2O; peso molecular: 328,4; proporção de massa/carga: 328,2 (100,0 %) , 329,2 (22,7%), 99 330,2 (2,7%); análise elementar: C, 73,14; H, 7,67; F, 5,78; N, 8,53; O, 4,87.
Exemplo 78 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-etil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo [2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C20H25CIN2O; peso molecular: 344,9; proporção de massa/carga: 344,2 (100,0%), 346,2 (34,6%). 345,2 (22,7%), 347,2 (7,5%); análise elementar: C, 69,65; H, 7,31; Cl, 10,28; N, 8,12; O, 4,64.
Exemplo 79 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-etil-lH-indole-3-carboxamida 100
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C2oH25BrN20; peso molecular: 389,3; proporção de massa/carga: 388,1 (100,0%). 390,1 (99,9%), 389,1 ((22,7%), 391,1 (22,3%), 392,1 (2,6%); análise elementar: C, 61,70; H, 6,47; Br, 20,52; N, 7,20; O, 4,11.
Exemplo 80 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-4-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C2iH28N20; peso molecular: 324,5; proporção de massa/carga: 324,2 (100,0%), 325,2 (23,8%), 101
326,2 (2,9%); análise elementar: C, 77,74; H, 8,70; N 8,63; O, 4,93.
Exemplo 81 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-4-metoxi-l.H-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metoxi-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C21H28N2O2; peso molecular: 340,5; proporção de massa/carga: 340,2 (100,0 %) , 341,2 (23,8%), 342,2 (3,1 %) ; análise elementar: C, 74-08; H, 8,29; N, 8,23; O, 9,40.
Exemplo 82 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-ciano-l-etil)-1H-indole-3-carboxamida 102
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-ciano-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C21H25N3O; peso molecular: 335,4; proporção de massa/carga: 335,2 (100,0%), 336,2 (24.1%). 337,2 (3,0%); análise elementar: C, 75,19; H, 7,51; N, 12,53; 0, 4,77.
Exemplo 83 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-4-(trifluoro-metil) -lJf-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-trifluoro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo [2.2.2] octan-l-ilmetil-amina . Fórmula: C21H25F3N2O; peso molecular: 378,4; proporção de massa/carga: 378,2 103 (100,0 %), 379,2 (23,8%), 380,2 (2,9%); análise elementar: C, 66,65; H, 6,66; F, 15,06; N, 7,40; O, 4,23.
Exemplo 84 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-propil-lií-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa indol, Y representa brometo de n-propilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C21H28N2O; peso molecular: 324,5; proporção de massa/carga: 324,2 (100.0%). 325,2 (23,8%), 326,2 (2,9%); análise elementar: C, 77,74; H, 8,70; N, 8,63; O, 4,93.
Exemplo 85 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-l-propil-lH-indole-3-carboxamida 104
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa brometo de n-propilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C21H27FN2O; peso molecular: 342,5; proporção de massa/carga: 342,2 (100,0 %) , 343,2 (23,8%), 344,2 (2,9%); análise elementar: C, 73,65; H, 7,95; F, 5,55; N, 8,18; O, 4,67.
Exemplo 86 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-propil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa brometo de n-propilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1- 105 ilmetil-amina. Fórmula: C21H27CIN2O; peso molecular: 358,9; proporção de massa/carga: 358,2 (100,0 %) , 360,2 (34,9%), 359,2 (23,8%), 361,2 (7,9%); análise elementar: C, 70,28; H, 7,58; Cl, 9,88; N, 7,81; O, 4,46.
Exemplo 87 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-propil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa brometo de n-propilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C2iH27BrN20; peso molecular: 403,4; EM: 405,1/406,2; proporção de massa/carga: 404,1 (100,0%), 402,1 (99,8%), 403,1 (23,8%), 405,1 (23,4%). 406,1 (2,8%); análise elementar: C, 62,53; H, 6,75; Br, 19,81; N, 6,95; O, 3,97.
Exemplo 88 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-metil-l-propil-lH-indole-3-carboxamida 106
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa brometo de n-propilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C22H30N2O; peso molecular: 338,5; proporção de massa/carga: 338,2 (100,0 %) , 339,2 (24,9%), 340,2 (3,2%); análise elementar: C, 78,06; H, 8,93; N, 8,28; O, 4,73.
Exemplo 89 N- (Biciclo- [2.2.2] octan-l-ilmetil) -4-metoxi-l-propil-lií-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metoxi-indol, Y representa brometo de n-propilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C22H30N2O2; peso molecular: 354,5; 107 proporção de massa/carga: 354,2 (100,0 %) , 355,2 (25,0%), 356,2 (3,4%); análise elementar: C, 74,54; H, 8,53; N, 7,90; O, 9,03.
Exemplo 90 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-ciano-l-propil-lií-indole-3-carboxamida
HN
CH3
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-ciano-indol, Y representa brometo de n-propilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C22H27N3O; peso molecular: 34 9,5; proporção de massa/carga: 349,2 (100,0 %) , 350,2 (25,3%), 351,2 (3,3%); análise elementar: C, 75,61; H, 7,79; N, 12,02; O, 4,58.
Exemplo 91 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-propil-4-(trifluoro-metil) -lií-indole-3-carboxamida 108 ο
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-trifluoro-indol, Y representa brometo de n-propilo e Z representa biciclo [2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C22H27F3N2O; peso molecular: 392,5; proporção de massa/carga: 392,2 (100,0 %), 393,2 (24,9%), 394,2 (3,2%); análise elementar: C, 67,33; H, 6,93; F, 14,52; N, 7,14; O, 4,08.
Exemplo 92 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-isopropil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa indol, Y representa brometo de isopropilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C21H28N2O; peso molecular: 324,5; proporção 109 de massa/carga: 324,2 (100,0 %), 325,2 (23,8%), 326,2 (2,9%); análise elementar: C, 77,74; H, 8,70; N, 8,63; O, 4,93.
Exemplo 93 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa brometo de isopropilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C21H27FN2O; peso molecular: 342,5; proporção de massa/carga: 342,2 (100,0 %) , 343,2 (23,8%), 344,2 (2,9%); análise elementar: C, 73,65; H, 7,95; F, 5,55; N, 8,18; O, 4,67.
Exemplo 94 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxamida 110
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa brometo de isopropilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C21H27CIN2O; peso molecular: 358,9; proporção de massa/carga: 358,2 (100,0 %) , 360,2 (34,9%), 359,2 (23,8%), 361,2 (7,9%); análise elementar: C, 70,28; H, 7,58; Cl, 9,88; N, 7,81; O, 4,46.
Exemplo 95 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-isopropil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa brometo de isopropilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C2iH27BrN20; peso molecular: 403,4; 111 proporção de massa/carga: 404,1 (100,0 %) , 402,1 (99, 8%), 403,1 (23,8%), 405,1 (23,4%), 406,1 (2,8%); análise elementar: C, 62,53; H, 6,75; Br, 19,81; N, 6,95; O, 3,97.
Exemplo 96 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-isopropil-4-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa brometo de isopropilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C22H30N2O; peso molecular: 338,5; proporção de massa/carga: 338,2 (100,0%). 339,2 (24,9%), 340,2 (3,2%); análise elementar: C, 78,06; H, 8,93; N, 8,28; O, 4,73.
Exemplo 97 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-l-isobutil-lH-indole-3-carboxamida 112
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa brometo de isobutilo e Z representa biciclo [2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C22H29FN2O; peso molecular: 356,5; proporção de massa/carga: 356,2 (100,0 %) , 357,2 (24, 9%), 358,2 (3,2%); análise elementar: C, 74,12; H, 8,20; F, 5,33; N, 7,86; O, 4,49.
Exemplo 98 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-isobutil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa brometo de isobutilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C22H29CIN2O; peso molecular: 372,9; 113 proporção de massa/carga: 372,2 (100,0 %) , 374,2 (35,1%), 373,2 (24,9%), 375,2 (8,2%), 376,2 (1,0%); análise elementar: C, 70,85; H, 7,84; Cl, 9,51; N, 7,51; O, 4,29.
Exemplo 99 N- (Biciclo- [2.2.2] octan-l-ilmetil) -4-bromo-l-isobutil-lií-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa brometo de isobutilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C22H29BrN20; peso molecular: 417,4; proporção de massa/carga: 416,1 (100,0 %), 418,1 (97,5 %), 417,1 (24,5 %), 419,1 (23,9 %), 418,2 (3,0 %), 420,2 (2,7 %) ; análise elementar: C, 63,31; H, 7,00; Br, 19,14; N, 6,71; O, 3,83.
Exemplo 100 N- (Biciclo- [2.2.2] octan-l-ilmetil) -l-isobutil-4-metil-lJí-indole-3-carboxamida 114
HW CH# '
.0 ch3 CH#
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa brometo de isobutilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C23H32N2O; peso molecular: 352,5; proporção de massa/carga: 352,3 (100,0 %) , 353,3 (25,3%), 354,3 (3,5%); análise elementar: C, 78,36; H, 9,15; N, 7,95; 0, 4,54.
Exemplo 101 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indole-3-carboxamida
ÕH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo-[2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C20H26N2O2; peso 115 molecular: 326,4; proporção de massa/carga: 326,2 (100,0 %) , 327,2 (22,7%), 328,2 (2, 9%); análise elementar: C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58; O, 9,80.
Exemplo 102 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-l-(2-hidroxi-etil)-lH-indole-3-carboxamida
HN
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo-[2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C20H25FN2O2; peso molecular: 344,4; proporção de massa/carga: 344,2 (100,0 %) , 345,2 (22,7 %) , 346,2 (2, 9 %) ; análise elementar: C, 69,74; H, 7,32; F, 5,52; N, 8,13; O, 9,29.
Exemplo 103 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-(2-hidroxi-etil)-lH-indole-3-carboxamida 116
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo-[2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C20H25CIN2O2; peso molecular: 360,9; EM: 361,2/362,1; proporção de massa/ carga: 360,2 (100,0 %) , 362,2 (34,8 %) . 361,2 (22,7 %) , 363,2 (7,5 %) ; análise elementar: C, 66, 56; H, 6,98; Cl, 9,82; N, 7,76; 0, 8,87.
Exemplo 104 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-(2-hidroxi-etil) -lií-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo- 117 [2.2.2 ] octan-l-ilmetil-amina . Fórmula: C2oH2sBrN202; peso molecular: 405,3; proporção de massa/carga: 406,1 (100,0 %), 404,1 (99,8%), 405,1 (22,7%), 407,1 (22,3%), 408,1 (2,8%); análise elementar: C, 59,26; H, 6,22; Br, 19,71; N, 6,91; 0, 7,89.
Exemplo 105 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo-[2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C21H28N2O2; peso molecular: 340,5; proporção de massa/carga: 340,2 (100,0 %), 341,2 (23,8%), 342,2 (3,1%); análise elementar: C, 74,08; H, 8,29; N, 8,23; O, 9,40.
Exemplo 106 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metoxi-lH-indole-3-carboxamida 118 0
h3cl kn
s
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metoxi-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo-[2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C21H28N2O3; peso molecular: 356,5; proporção de massa/carga: 356,2 (100,0 %) , 357,2 (23, 9%), 358,2 (3,3%); análise elementar: C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86; O, 13,47.
Exemplo 107 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-ciano-l-(2-hidroxi-etil)-lH-indole-3-carboxamida
HN
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-ciano-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo- 119 [2.2.2 ] octan-l-ilmetil-amina . Fórmula: C21H25N3O2; peso molecular: 351,4; proporção de massa/carga: 351,2 (100,0 %), 352,2 (24,2%), 353,2 (3,2%); análise elementar: C, 71,77; H, 7,17; N, 11,96; O, 9,10.
Exemplo 108 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometil)-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-trifluoro-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C21H25F3N2O2; peso molecular: 394,4; proporção de massa/carga: 394,2 (100,0 %), 395,2 (23,8%), 396,2 (3,1%); análise elementar: C, 63,95; H, 6,39; F, 14,45; N, 7,10; O, 8,11.
Exemplo 109 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-butil-4-fluoro-lH-indole-3-carboxamida 120
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa brometo de n-butilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C22H29FN2O; peso molecular: 356,5; proporção de massa/carga: 356,2 (100,0 %) , 357,2 (24, 9%), 358,2 (3,2%); análise elementar: C, 74,12; H, 8,20; F, 5,33; N, 7,86; O, 4,49.
Exemplo 110 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-butil-4-cloro-lH-indole-3-carboxamida
CH3
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa brometo de n-butilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1- 121 ilmetil-amina. Fórmula: C22H29CIN2O; peso molecular: 372,9; proporção de massa/carga: 372,2 (100,0 %) , 374,2 (35,1%), 373,2 (24,9%), 375,2 (8,2%), 376,2 (1,0%); análise elementar: C, 70,85; H, 7,84; Cl, 9,51; N, 7,51; O, 4,29.
Exemplo 111 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-butil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa brometo de n-butilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C22H29BrN20; peso molecular: 417,4; proporção de massa/carga: 416,1 (100,0 %), 418,1 (97,5 %), 417,1 (24,5 %), 419,1 (23,9 %), 418,2 (3,0 %), 420,2 (2,7 %); análise elementar: C, 63,31; H, 7,00; Br, 19,14; N, 6,71; O, 3,83.
Exemplo 112 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-butil-4-metil-lJí-indole-3-carboxamida 122
Ν
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa brometo de n-butilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C23H32N2O; peso molecular: 352,5; proporção de massa/carga: 352,3 (100,0 %) , 353,3 (25,3%), 354,3 (3,5%); análise elementar: C, 78,36; H, 9,15; N, 7,95; O, 4,54.
Exemplo 113 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-l-(3-hidroxi-propil) -lií-indole-3-carboxamida
HN
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloropropanol e Z representa 123 biciclo [2.2.2 ] octan-l-ilmetil-amina . Fórmula: C21H27FN2O2; peso molecular: 358,4; proporção de massa/carga: 358,2 (100,0 %), 359,2 (23,8%), 360,2 (3,1%); análise elementar: C, 70,37; H, 7,59; F, 5,30; N, 7,82; O, 8,93.
Exemplo 114 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-(3-hidroxi-propil)-lH-indole-3-carboxamida
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloropropanol e Z representa biciclo [2.2.2] octan-l-ilmetil-amina . Fórmula: C21H27CIN2O2; peso molecular: 374,9; proporção de massa/carga: 374,2 (100,0 %), 376,2 (35,1%), 375,2 (23,8%), 377,2 (7,9%), 378,2 (1,0%); análise elementar: C, 67,28; H, 7,26; Cl, 9,46; N, 7,47; O, 8,54.
Exemplo 115 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-(3-hidroxi-propil)-lH-indole-3-carboxamida 124
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloropropanol e Z representa biciclo [2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C2iH27BrN202/ peso molecular: 419,4; proporção de massa/carga: 420,1 (100,0 %), 418,1 (99,6%), 419,1 (23,7%), 421,1 (23,4%), 422,1 (3,1%); análise elementar: C, 60,15; H, 6,49; Br, 19,05; N, 6,68; O, 7,63.
Exemplo 116 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-4-metil-lH-indole-3-carboxamida
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa 125 O-t-butildimetilsilil-2-cloropropanol e Z representa biciclo [2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C22H30N2O2; peso molecular: 354,5; proporção de massa/carga: 354,2 (100,0 %), 355,2 (25,0%), 356,2 (3,4%); análise elementar: C, 74,54; H, 8,53; N, 7,90; O, 9,03.
Exemplo 117 4-Cloro-W- (2-ciclo-hexiletil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-hexiletil-amina. Fórmula: C18H23CIN2O; peso molecular: 318,8; proporção de massa/carga: 318,1 (100,0 %) , 320,1 (32,0%), 319,2 (19,8%), 321,2 (6,5%), 320,2 (2,2%); análise elementar: C, 67,81; H, 7,27; Cl, 11,12; N, 8,79; O, 5,02.
Exemplo 118 N- (2-Ciclo-hexiletil) -4-fluoro-l-metil-lií-indole-3-carboxamida 126
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-hexiletil-amina. Fórmula: C18H23FN2O; peso molecular: 302,4; proporção de massa/carga: 302,2 (100,0 %), 303,2 (20,5%), 304,2 (2,2%); análise elementar: C, 71,50; H, 7,67; F, 6,28; N, 9,26; 0, 5,29.
Exemplo 119 4-Bromo-W- (2-ciclo-hexiletil) -l-metil-lií-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-hexiletil-amina. Fórmula: Ci8H23BrN20; peso molecular: 363,3; proporção de 127 massa/carga: 362,1 (100,0 %) , 364,1 (99,5%), 363,1 (20,5%), 365,1 (20,1%), 366,1 (2,2%); análise elementar: C, 59,51; H, 6,38; Br, 21,99; N, 7,71; O, 4,40.
Exemplo 120 N-(2-Ciclo-hexiletil)-1, 4-dimetil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-hexiletil-amina. Fórmula: C19H26N2O; peso molecular: 298,4; proporção de massa/carga: 298,2 (100,0 %), 299,2 (21,6%), 300,2 (2,4%); análise elementar: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39; O, 5,36.
Exemplo 121 N- (2-Ciclo-hexiletil)-l-etil-4-fluoro-lH-indole-3-carboxamida 128
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-hexiletil-amina. Fórmula: C19H25FN2O; peso molecular: 316,4; proporção de massa/carga: 316,2 (100,0 %), 317,2 (21,6%), 318,2 (2,4%); análise elementar: C, 72,12; H, 7,96; F, 6,00; N, 8,85; O, 5,06.
Exemplo 122 4-Cloro-W-(2-ciclo-hexiletil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-hexiletil-amina. Fórmula: C19H25CIN2O; peso molecular: 332,9; proporção de massa/carga: 332,2 (100,0%), 334,2 (34,4%). 333,2 (21,6%), 129 335,2 (7,1%); análise elementar: C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81.
Exemplo 123 4-Bromo-W- (2-ciclo-hexiletil)-l-etil-lií-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-hexiletil-amina. Fórmula: Cigí^sBr^O; peso molecular: 377,3; proporção de massa/carga: 376,1 (100,0 %), 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); análise elementar: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24.
Exemplo 124 N-(2-Ciclo-hexiletil)-l-etil-4-metil-lH-indole-3-carboxamida 130
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-hexiletil-amina. Fórmula: C20H28N2O; peso molecular: 312,4; proporção de massa/carga: 312,2 (100,0 %), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); análise elementar: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97; O, 5,12.
Exemplo 125 N- (Ciclo-hexiletil) -4-fluoro-l- (2-hidroxietil) -lií-indole-3-carboxamida
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluor-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-hexiletil-amina. Fórmula: C19H25FN2O2; peso molecular: 332,4; 131 proporção de massa/carga: 332,2 (100,0 %) , 333,2 (21,7%), 334,2 (2,6%); análise elementar: C, 68,65; H, 7,58; F, 5,72; N, 8,43; 0, 9,63.
Exemplo 126 4-Cloro-W- (2-ciclo-hexiletil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-hexiletil-amina. Fórmula: C19H25CIN2O2; peso molecular: 348, 9; proporção de massa/carga: 348,2 (100,0 %) , 350,2 (34,6%), 349,2 (21,7%), 351,2 (7,2%); análise elementar: C, 65,41; H, 7,22; Cl, 10,16; N, 8,03; 0, 9,17.
Exemplo 127 4-Bromo-N- (2-ciclo-hexiletil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida 132
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-hexiletil-amina. Fórmula: Ci9H2sBrN202; peso molecular: 393,3; proporção de massa/carga: 392,1 (100,0 %) , 394,1 (99,9%), 393,1 (21,7%), 395,1 (21,3%), 396,1 (2,6%); análise elementar: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12; O, 8,14.
Exemplo 128 N-(2-ciclo-hexiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa 133 O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-hexiletil-amina. Fórmula: C20H28N2O2; peso molecular: 328,4; proporção de massa/carga: 328,2 (100,0 %) , 329,2 (22,8%), 330,2 (2,9%); análise elementar: C, 73,14; H, 8,59; N, 8,53; 0, 9,74.
Exemplo 129 4-Cloro-N-(2-ciclo-heptiletil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptiletil-amina. Fórmula: C19H25CIN2O; peso molecular: 332,9; proporção de massa/carga: 332,2 (100,0 %) , 334,2 (34,4%), 333,2 (21, 6%), 335,2 (7,1%); análise elementar: C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; 0, 4,81.
Exemplo 130 4-Bromo-W- (2-ciclo-hepiletil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida 134
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptiletil-amina. Fórmula: Ci9H25BrN20; peso molecular: 377,3; proporção de massa/carga: 376,1 (100,0 %) , 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); análise elementar: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24.
Exemplo 131 N- (2-Ciclo-heptiletil)-1,4-dimetil-lií-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptiletil-amina. Fórmula: C20H28N2O; peso molecular: 312,4; proporção de 135 massa/carga: 312,2 (100,0 %), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); análise elementar: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97; O, 5,12.
Exemplo 132 4-Cloro-W- (2-ciclo-heptiletil)-l-etil-lií-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptiletil-amina. Fórmula: C20H27CIN2O; peso molecular: 346, 9; proporção de massa/carga: 346,2 (100,0 %), 348,2 ((34,6%), 347,2 (22,7%), 349,2 (7,5%); análise elementar: C, 69,25; H, 7,85; Cl, 10,22; N, 8,08; O, 4,61.
Exemplo 133 4-Bromo-W- (2-ciclo-heptiletil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida 136
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptiletil-amina. Fórmula: C2oH27BrN20; peso molecular: 391,3; proporção de massa/carga: 390,1 (100,0 %) , 392,1 (99, 9%), 391,1 (22,7%), 393,1 (22,3%), 394,1 (2,6%); análise elementar: C, 61,38; H, 6,95; Br, 20,42; N, 7,16; O, 4,09.
Exemplo 134 N-(2-Ciclo-heptiletil)-l-etil-4-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptiletil-amina. Fórmula: C21H30N2O; peso molecular: 326, 5; proporção de 137 massa/carga: 326,2 (100,0 %), 327,2 (23,8%), 328,2 (2,9%); análise elementar: C, 77,26; H, 9,26; N, 8,58; O, 4,90.
Exemplo 135 4-Cloro-N-(2-ciclo-heptiletil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptiletil-amina. Fórmula: C20H27CIN2O2; peso molecular: 362,9; proporção de massa/carga: 362,2 (100,0 %), 364,2 (34,8%), 363,2 (22,8%), 365,2 (7,5%); análise elementar: C, 66,19; H, 7,50; Cl, 9,77; N, 7,72; O, 8,82.
Exenqplo 136 4-Bromo-N- (2-ciclo-heptiletil) -1- (2-hidroxietil) -lfí-indol-3-carboxamida 138
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptiletil-amina. Fórmula: C2oH27BrN202; peso molecular: 407,3; proporção de massa/carga: 408,1 (100,0 %) , 406,1 (99,8%), 407,1 (22,7%), 409,1 (22,4%), 410,1 (2,8%); análise elementar: C, 58,97; H, 6,68; Br, 19,62; N, 6,88; O, 7,86.
Exemplo 137 N-(2-ciclo-heptiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indole-3-carboxamida
139
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptiletil-amina. Fórmula: C21H30N2O2; peso molecular: 342,5; proporção de massa/carga: 342,2 (100,0 %) , 343,2 (23,9%), 344,2 (3,1%); análise elementar: C, 73,65; H, 8,83; N, 8,18; O, 9,34.
Exemplo 138 5-Cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida
rO
NH CH3
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C18H23CN2O; peso molecular: 318,8; proporção de massa/carga: 318,1 (100,0 %), 320,1 (32,0%), 319,2 (19,8%), 321,2 (6,5%), 320,2 (2,2%); análise elementar: C, 67,81; H, 7,27; Cl, 11,12; N, 8,79; O, 5,02.
Exemplo 139 5-Bromo-N- (ciclo-heptilmetil) -l-metil-lií-indol-3-carboxamida 140
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: Cisí^Br^O; peso molecular: 363,3; proporção de massa/carga: 362,1 (100,0 %) , 364,1 (99,5%), 363,1 (20,5%), 365,1 (20,1%), 366,1 (2,2%); análise elementar: C, 59,51; H, 6,38; Br, 21,99; N, 7,71; O, 4,40.
Exemplo 140 N-(ciclo-heptilmetil)-1,5-dimetil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-metil-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H26N2O; peso molecular: 298,4; proporção de massa/carga: 298,2 (100,0 %), 299,2 (21,6%), 300,2 (2,4%); análise elementar: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39; O, 5,36. 141
Exemplo 141 5-Cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-cloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H25CIN2O; peso molecular: 332,9; proporção de massa/carga: 332,2 (100,0 %) , 334,2 (34,4%), 333,2 (21, 6%), 335,2 (7,1%); análise elementar: C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; 0, 4,81.
Exemplo 142 5-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida
rO
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-bromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. 142 Fórmula: Cigí^sBr^O; peso molecular: 377,3; proporção de massa/carga: 376, 1 (100,0 %) , 378,1 (99,7%), 377,1 (21, 6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); análise elementar: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24.
Exemplo 143 N-(Ciclo-heptilmetil)-l-etil-5-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-metil-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H28N2O; peso molecular: 312,4; proporção de massa/carga: 312,2 (100,0 %), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); análise elementar: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97; O, 5,12.
Exemplo 144 5-Cloro-W- (ciclo-heptilmetil) -1- (2-hidroxietil) -lH-indol-3-carboxamida 143
Cl
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-cloro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H25CIN2O2; peso molecular: 348, 9; proporção de massa/carga: 348,2 (100,0 %) , 350,2 (34,6%), 349,2 (21,7%), 351,2 (7,2%); análise elementar: C, 65,41; H, 7,22; Cl, 10,16; N, 8,03; O, 9,17.
Exemplo 145 6-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-bromo-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: CigEbsBr^C^; peso molecular: 144 393,3; proporção de massa/carga: 392,1 (100,0 %) , 394,1 (99,9%), 393,1 (21,7%), 395,1 (21,3%), 396,1 (2,6%); análise elementar: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12; O, 8,14.
Exemplo 146 N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-metil-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H28N2O2; peso molecular: 328,4; proporção de massa/carga: 328,2 (100,0 %) , 329,2 (22,8%), 330,2 (2,9%); análise elementar: C, 73,14; H, 8,59; N, 8,53; O, 9,74.
Exemplo 147 6-Cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida 145 ο
rO
ΝΗ V CH,
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C18H23CIN2O; peso molecular: 318,8; proporção de massa/carga: 318,1 (100,0 %) , 320,1 (32,0%), 319,2 (19,8%), 321,2 (6,5%), 320,2 (2,2%); análise elementar: C, 67,81; H, 7,27; Cl, 11,12; N, 8,79; O, 5,02.
Exemplo 148 6-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida
\ CK,
rO
NH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: Ci8H23BrN20; peso molecular: 363,3; proporção de massa/carga: 362,1 (100,0 %), 364,1 (99,5%), 363,1 (20,5%), 365,1 (20,1%), 366,1 (2,2%); análise elementar: C, 59,51; H, 6,38; Br, 21,99; N, 7,71; 0, 4,40. 146
Exemplo 149 N-(Ciclo-heptilmetil)-1,6-dimetil-lH-indole-3-carboxamida
\ CHj
rO
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-metil-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H26N2O; peso molecular: 298,4; proporção de massa/carga: 298,2 (100,0 %), 299,2 (21,6%), 300,2 (2,4%); análise elementar: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39; O, 5,36.
Exemplo 150 6-Cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-cloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H25CIN2O; peso molecular: 332,9; proporção de massa/carga: 332,2 (100,0 %), 334,2 (34,4 %) , 333,2 (21,6 147 %), 335,2 (7,1 %) ; análise elementar: C, 68,56; H, 7,57;
Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81.
Exemplo 151 6-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-bromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: Ci9H25BrN20; peso molecular: 377,3; proporção de massa/carga: 376,1 (100,0 %), 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); análise elementar: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24.
Exemplo 152 N- (Ciclo-heptilmetil) -l-etil-6-metil-líí-indole-3-carboxamida
148
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-metil-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H28N2O; peso molecular: 312,4; proporção de massa/carga: 312,2 (100,0 %), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); análise elementar: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97; O, 5,12.
Exemplo 153 6-Cloro-W- (ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-cloro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H25CIN2O2; peso molecular: 348,9; proporção de massa/carga: 348,2 (100,0 %) , 350,2 (34,6 %), 349, 2 (21, 7 %) , 351,2 (7,2 %) ; análise elementar: C, 65,41; H, 7,22; Cl, 10,16; N, 8,03; O, 9,17.
Exemplo 154 6-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida 149
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-bromo-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: CigíbsBr^Ct; peso molecular: 393,3; proporção de massa/carga: 392,1 (100,0 %) , 394,1 (99,9%), 393,1 (21,7%), 395,1 (21,3%), 396,1 (2,6%); análise elementar: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12; O, 8,14.
Exemplo 155 N-(Ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-6-metil-lH-indole-3-carboxamida
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-metil-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo- 150 heptilmetil-amina. Fórmula: C20H28N2O2; peso molecular: 328,4; proporção de massa/carga: 328,2 (100,0 %) , 329,2 (22,8 %) , 330,2 (2, 9%); análise elementar: C, 73,14; H, 8,59; N, 8,53; O, 9,74.
Exemplo 156 (não faz parte da presente invenção) 7-Cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida
Cl un3
rO
NH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C18H23CIN2O; peso molecular: 318,8; proporção de massa/carga: 318,1 (100,0 %), 320,1 (32,0 %), 319,2 (19,8 %), 321,2 (6,5 %), 320,2 (2,2 %); análise elementar: C, 67,81; H, 7,27; Cl, 11,12; N, 8,79; O, 5,02.
Exemplo 157 (não faz parte da presente invenção) 7-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida 151
Br
rO
NH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: Ci8H23BrN20; peso molecular: 3 63,3; proporção de massa/carga: 362,1 (100,0 %), 364,1 (99,5 %) , 363,1 (20,5 %), 365,1 (20,1 %) , 366, 1 (2,2 %) ; análise elementar: C, 59,51; H, 6,38; Br, 21,99; N, 7,71; O, 4,40.
Exemplo 158 (não faz parte da presente invenção) N-(ciclo-heptilmetil)-1,7-dimetil-lH-indole-3-carboxamida
CH3
rO
NH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-metil-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H26N2O; peso molecular: 2 98,4; proporção de massa/carga: 298,2. (100,0 %), 299,2 (21,6 %), 300,2 (2,4 %); análise elementar: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39; O, 5,36. 152
Exemplo 159 (não faz parte da presente invenção) 7-Cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-cloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H25CIN2O; peso molecular: 332,9; proporção de massa/carga: 332,2 (100,0 %), 334,2 (34,4 %) , 333,2 (21,6 %), 335,2 (7,1 %) ; análise elementar: C, 68,56; H, 7,57;
Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81.
Exemplo 160 (não faz parte da presente invenção) 7-Bromo-W- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-lff-indol-3-carboxamida
rO
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-bromo-indol, Y representa 153 iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: Ci9H25BrN20; peso molecular: 377,3; proporção de massa/carga: 376,1 (100,0 %), 378,1 (99,7 %) , 377,1 (21 ,6 %), 379,1 (21,2 %), 380,1 (2,4 %) ; análise elementar: c, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; 0, 4,24.
Exemplo 161 (não faz parte da presente invenção) N-(2-Ciclo-heptilmetil)-l-etil-7-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-metil-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H28N2O; peso molecular: 312,4; proporção de massa/carga: 312,2 (100,0 %), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); análise elementar: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97; O, 5,12.
Exemplo 162 (não faz parte da presente invenção) 7-Cloro-W- (ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida 154
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-cloro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H25CIN2O2; peso molecular: 348,9; proporção de massa/carga: 348,2 (100,0 %) , 350,2 (34,6 %) , 349, 2 (21, 7 %) , 351,2 (7,2 %); análise elementar: C, 65,41; H, 7,22; Cl, 10,16; N, 8,03; O, 9,17.
Exemplo 163 (não faz parte da presente invenção) 7-Bromo-W- (ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-bromo-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: CiglbsBr^C^; peso molecular: 155 393,3; proporção de massa/carga: 392,1 (100,0 %) , 394,1 (99,9 %), 393, 1 (21,7 %) , 395,1 (21,3 %) , 396, 1 (2,6%); análise elementar: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12; O, 8,14.
Exemplo 164 (não faz parte da presente invenção) N-(Ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-7-metil-lH-indole-3-carboxamida
NH OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-metil-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H28N2O2; peso molecular: 328,4; proporção de massa/carga: 328,2 (100,0 %) , 329,2 (22,8%), 330,2 (2,9%); análise elementar: C, 73,14; H, 8,59; N, 8,53; O, 9,74.
Exenqplo 165 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-cloro-l-metil-lH-indole-3-carboxamida 156
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-cloro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo-[2.2.2 ] octan-l-ilmetil-amina . Fórmula: C19H23CIN2O; peso molecular: 330,9; proporção de massa/carga: 330,1 (100,0 %), 332,1 (32,0%), 331,2 (20,9%), 333,2 (6,9%), 332,2 (2,4%); análise elementar: C, 68,97; H, 7,01; Cl, 10,72; N, 8,47; O, 4,84.
Exemplo 166 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-bromo-l-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-bromo-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo-[ 2.2.2 ] octan-l-ilmetil-amina . Fórmula: Ci9H23BrN20; peso molecular: 375,3; proporção de massa/carga: 374,1 (100,0 157 %), 376,1 (99,7 %), 375,1 (21,6 %), 377,1 (21,2 %), 378,1 (2,4 %); análise elementar: C, 60,81; H, 6,18; Br, 21,29; N, 7,46; O, 4,26.
Exemplo 167 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1,5-dimetil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-metil-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo-[2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C20H26N2O; peso molecular: 310,4; proporção de massa/carga: 310,2 (100,0 %), 311,2 (22,7 %) , 312,2 (2,7 %) ; análise elementar: C, 77,38; H, 8,44; N, 9,02; O, 5,15.
Exemplo 168 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-cloro-l-etil-lH-indole-3-carboxamida 158
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-cloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C20H25CIN2O; peso molecular: 344,9; proporção de massa/carga: 344,2 (100,0 %), 346,2 (34,6 %), 345,2 (22,7 %), 347,2 (7,5 %); análise elementar: C, 69,65; H, 7,31; Cl, 10,28; N, 8,12; O, 4,64.
Exemplo 169 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-bromo-l-etil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-bromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo [2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C2oH2sBrN20; peso molecular: 389,3; 159 proporção de massa/carga: 388,1 (100,0 %), 390,1 (99,9 %), 389, 1 (22,7 %) , 391,1 (22,3 %) , 392,1 (2, 6 %) ; análise elementar: C, 61,70; H, 6,47; Br, 20,52; N, 7,20; 0, 4,11.
Exemplo 170 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-5-metil-lií-indole-3-carboxamida
H3C
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-metil-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C21H28N2O; peso molecular: 324,5; proporção de massa/carga: 324,2 (100,0 %), 325,2 (23,8 %), 326,2 (2,9 %) ; análise elementar: C, 77 , 74; H, 8,70; N, 8,63; O, 4,93.
Exemplo 171 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-cloro-l-(2-hidroxi-etil)-lH-indole-3-carboxamida 160
Cl
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-cloro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo-[2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C20H25CIN2O2; peso molecular: 360,9; proporção de massa/carga: 360,2 (100,0 %), 362,2 (34,8 %), 361,2 (22,7 %), 363,2 (7,5 %); análise elementar: C, 66,56; H, 6,98; Cl, 9,82; N, 7,76; O, 8,87.
Exemplo 172 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-bromo-l-(2-hidroxi-etil)-lH-indole-3-carboxamida
NH OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-bromo-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo- 161 [2.2.2 ] octan-l-ilmetil-amina . Fórmula: C2oH2sBrN202; peso molecular: 405,3; proporção de massa/carga: 406,1 (100,0 %), 404,1 (99,8 %), 405,1 (22,7 %), 407,1 (22,3 %), 408,1 (2,8 %); análise elementar: C, 59,26; H, 6,22; Br, 19,71; N, 6,91; 0, 7,89.
Exemplo 173 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-lH-indole-3-carboxamida
'N
NS
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 5-metil-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo-[2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C21H28N2O2; peso molecular: 340,5; proporção de massa/carga: 340,2 (100,0 %), 341,2 (23,8 %) , 342,2 (3,1 %); análise elementar: C, 74,08; H, 8,29; N, 8,23; O, 9,40.
Exemplo 174 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l-metil-lH-indole-3-carboxamida 162
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C19H23CIN2O; peso molecular: 330,9; proporção de massa/carga: 330,1 (100,0 %), 332,1 (32,0 %), 331,2 (20,9 %), 333,2 (6, 9 %) , 332,2 (2,4 %) ; análise elementar: C, 68,97; H, 7,01; Cl, 10,72; N, 8,47; O, 4,84.
Exemplo 175 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo [2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: Ci9H23BrN20; peso molecular: 375,3; proporção de massa/carga: 374,1 (100,0 %), 376,1 (99,7 %), 163 375,1 (21, 6 %), 377,1 (21,2 %) . 378,1 (2,4 %) ; análise elementar: C, 60,81; H, 6,18; Br, 21,29; N, 7,46; O, 4,26.
Exemplo 176 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1,6-dimetil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-metil-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-il-metil-amina. Fórmula: C20H26N2O; peso molecular: 310,4; proporção de massa/carga: 310,2 (100,0 %), 311,2 (22,7 %) , 312,2 (2,7 %) ; análise elementar: C, 77,38; H, 8,44; N, 9,02; O, 5,15.
Exemplo 177 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l-etil-lH-indole-3-carboxamida 164
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-cloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C20H25CIN2O; peso molecular: 344,9; proporção de massa/carga: 344,2 (100,0 %), 346,2 (34,6 %), 345,2 (22,7 %) , 347,2 (7,5 %); análise elementar: C, 69, 65; H, 7,31; Cl, 10,28; N, 8,12; O, 4,64.
Exemplo 178 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l-etil-lH-indole-3-carboxamida
HjC
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-bromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-il-metil-amina. Fórmula: C2oH25BrN20; peso molecular: 389,3; 165 proporção de massa/carga: 388,1 (100,0 %), 390,1 (99,9 %), 389, 1 (22,7 %), 391,1 (22,3 %) , 392,1 (2, 6 %) ; análise elementar: C, 61,70; H, 6,47; Br, 20,52; N, 7,20; 0, 4,11.
Exemplo 179 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-6-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-metil-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo [2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C21H28N2O; peso molecular: 324,5; proporção de massa/carga: 324,2 (100,0 %), 325,2 (23,8 %), 326,2 (2,9 %) ; análise elementar: C, 77 , 74; H, 8,70; N, 8,63; O, 4,93.
Exemplo 180 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l-(2-hidroxi-etil)-lH-indole-3-carboxamida 166 α
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-cloro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo-[2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C20H25CIN2O2; peso molecular: 360,9; proporção de massa/carga: 360,2 (100,0 %), 362,2 (34,8 %), 361,2 (22,7 %), 363,2 (7,5 %); análise elementar: C, 66,56; H, 6,98; Cl, 9,82; N, 7,76; O, 8,87.
Exemplo 181 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l-(2-hidroxi-etil) -l.fí-indole-3-carboxamida
CH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-bromo-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo- 167 [2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C2oH25BrN2C>2; peso molecular: 405,3; proporção de massa/carga: 406,1 (100,0 %), 404,1 (99,8 %), 405,1 (22,7 %), 407,1 (22,3 %), 408,1 (2,8 %); análise elementar: C, 59,26; H, 6,22; Br, 19,71; N, 6,91; 0, 7,89.
Exemplo 182 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-6-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 6-metil-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo-[2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C21H28N2O2; peso molecular: 340,5; proporção de massa/carga: 340,2 (100,0 %), 341,2 (23,8 %) , 342,2 (3,1 %); análise elementar: C, 74,08; H, 8,29; N, 8,23; O, 9,40.
Exemplo 183 (não faz parte da presente invenção) N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-7-cloro-metil-lH-indole-3-carboxamida 168
CJ CHi
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C19H23CIN2O; peso molecular: 330,9; proporção de massa/carga: 330,1 (100,0 %), 332,1 (32,0 %), 331,2 (20,9 %), 333,2 (6, 9 %) , 332,2 (2,4 %) ; análise elementar: C, 68,97; H, 7,01; Cl, 10,72; N, 8,47; O, 4,84.
Exemplo 184 (não faz parte da presente invenção) N- (Biciclo- [2.2.2] octan-l-ilmetil) -7-bromo-metil-lif-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: Ci9H23BrN20; peso molecular: 375,3; proporção de massa/carga: 374,1 (100,0 %), 376,1 (99,7 %), 169 375,1 (21, 6 %), 377,1 (21,2 %) , 378,1 (2,4 %) ; análise elementar: C, 60,81; H, 6,18; Br, 21,29; N, 7,46; O, 4,26.
Exemplo 185 (não faz parte da presente invenção) N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1,7-dimetil-lfí-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-metil-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C20H26N2O; peso molecular: 310,4; proporção de massa/carga: 310,2 (100,0 %) , 311,2 (22,7 %), 312,2 (2,7 %) ; análise elementar: C, 77,38; H, 8,44; N, 9,02; O, 5,15.
Exemplo 186 (não faz parte da presente invenção) N- (Biciclo- [2.2.2] octan-l-ilmetil) -7-cloro-l-etil-líí-indole-3-carboxamida 170
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-cloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil-amina. Fórmula: C20H25CIN2O; peso molecular: 344,9; relação massa/carga: 344,2 (100,0 %) , 346,2 (34,6 %) , 345,2 (22,7 %) , 347,2 (7, 5 %) ; análise elementar: C, 69, 65; H, 7,31; Cl, 10,28; N, 8,12; O, 4,64.
Exemplo 187 (não faz parte da presente invenção) N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-7-bromo-l-etil-lH-indole -3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-bromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-il-metil-amina. Fórmula: C2oH2sBrN20; peso molecular: 389,3; proporção de massa/carga: 388,1 (100,0 %) , 390,1 (99, 9 %) , 171 389, 1 (22,7 %), 391,1 (22,3 %) , 392,1 (2, 6 %) ; análise elementar: C, 61,70; H, 6,47; Br, 20,52; N, 7,20; O, 4,11.
Exemplo 188 (não faz parte da presente invenção) N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-7-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-metil-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-il-metil-amina. Fórmula: C21H28N2O; peso molecular: 324,5; proporção de massa/carga: 324,2 (100,0 %) , 325,2 (23,8%), 326,2 (2,9%); análise elementar: C, 77,74; H, 8,70; N, 8,63; O, 4,93.
Exemplo 189 (não faz parte da presente invenção) N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-7-cloro-l-(2-hidroxi-etil) -lif-indole-3-carboxamida 172
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-cloro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo-[2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C20H25CIN2O2; peso molecular: 360,9; proporção de massa/carga: 360,2 (100,0 %), 362,2 (34,8 %), 361,2 (22,7 %), 363,2 (7,5 %); análise elementar: C, 66,56; H, 6,98; Cl, 9,82; N, 7,76; O, 8,87.
Exemplo 190 (não faz parte da presente Invenção) N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-7-bromo-l-(2-hidroxi-etil) -lií-indole-3-carboxamida
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-bromo-indol, Y representa 173 O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo-[2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C2oH2sBrN202; peso molecular: 405,3; proporção de massa/carga: 406,1 (100,0 %), 404,1 (99,8 %), 405,1 (22,7 %), 407,1 (22,3 %), 408,1 (2,8%); análise elementar: C, 59,26; H, 6,22; Br, 19,71; N, 6,91; O, 7,89.
Exemplo 191 (não faz parte da presente Invenção) N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-7-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 7-metil-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo-[2.2.2] octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C21H28N2O2; peso molecular: 340,5; proporção de massa/carga: 340,2 (100,0 %), 341,2 (23,8 %) , 342,2 (3,1 %) ; análise elementar: C, 74,08; H, 8,29; N, 8,23; O, 9,40.
Exemplo 192 4-Cloro-W- (ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-metil-lií-indol-3-carboxamida 174
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C18H22CIFN2O; peso molecular: 336, 8; proporção de massa/carga: 336, 1 (100,0 %), 338,1 (34,1 %) , 337,1 (20,5 %) , 339, 1 (6, 6 %) ; análise elementar: C, 64,18; H, 6,58;
Cl, 10,53; F, 5,64; N, 5,64; O, 4,75.
Exemplo 193 4-Bromo-W- (ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-6-fluoro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C18H22 BrFN20; peso molecular: 381,3; proporção de massa/carga: 380,1 (100,0 %), 382,1 (99,5 %), 175 381,1 (20,5 %), 383,1 (20,1 %) , 384,1 (2,1 %) ; análise elementar: C, 56,70; H, 5,82; Br, 20,96; F, 4,98; N, 7,35; O, 4,20.
Exemplo 194 N-(Ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l,4-dimetil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-fluoro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: C19H25FN2O; peso molecular: 316,4; proporção de massa/carga: 316,2 (100,0 %) , 317,2 (21,6 %), 318,2 (2,4 %) ; análise elementar: C, 72,12; H, 7,96; F, 6,00; N, 8,85; O, 5,06.
Exemplo 195 4-Cloro-N- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-6-fluoro-lH-indol-3-carboxamida 176
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-6-fluoro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: C19H24CIFN2O; peso molecular: 350,9; proporção de massa/carga: 350,2 (100,0 %) , 352,2 (34,4 %), 351,2 (21,6 %), 353,2 (7,1 %) ; análise elementar: C, 65,04; H, 6,89; Cl, 10,10; F, 5,41; N, 7,98; O, 4,56.
Exemplo 196 4-Bromo-W-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-6-fluoro-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: CigE^BrF^O; peso molecular: 395,3; proporção de massa/carga: 394,1 (100,0 %), 396,1 (99,7 %) , 395,1 (21,6 177
%) , 397,1 (21,2 %) , 398,1 (2,4 %) ; análise elementar: C 57,73; H, 6,12; Br, 20,21; F, 4,81; N, 7,09; O, 4,05.
Exemplo 197 N- (Ciclo-heptilmetil)-l-etil-6-fluoro-4-metil-lJí-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-fluoro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: C20H27FN2O; peso molecular: 330,4; proporção de massa/carga: 330,2 (100,0 %) , 331,2 (22,7 %), 332,2 (2,7 %); análise elementar: C, 72,70; H, 8,24; F, 5,75; N, 8,48; O, 4,84.
Exemplo 198 4-Cloro-W- (ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-isopropil-lH-indol-3 -carboxamida 178
ΗΝ
Cl F
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-6-fluoro-indol, Y representa brometo de isopropilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H26CIFN2O; peso molecular: 364,9; proporção de massa/carga: 364,2 (100,0 %) , 366,2 (34,6 %) , 365,2 (22, 7 %) , 367,2 (7,5 %); análise elementar: C, 65,83; H, 7,18; Cl, 9,72; F, 5,21; N, 7,68; O, 4,38.
Exemplo 199 4-Bromo-W- (ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-6-fluoro-indol, Y representa brometo de isopropilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C2oH26BrFN20; peso molecular: 179 409,3; proporção de massa/carga : 408,1 (100,0 % ), 410,1 (99,9 % ), 409,1 (22,7 %), 411,1 (22,3 %), 412,1 (2, 6 %); análise elementar: C, 58,68; H, 6,40; Br, 19,52; F, 4,64; Ν, 6,84; Ο, 3,91.
Exemplo 200 4-Cloro-N- (ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lJí-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-6-fluoro-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H24CIFN2O2; peso molecular: 366,9; proporção de massa/carga: 366,2 (100,0 %), 368,1 (32,0 %) , 367,2 (20, 9 %) , 369,2 (6, 9 %) , 368,2 (2,6 %) ; análise elementar: C, 62,20; H, 6,59; Cl, 9,66; F, 5,18; N, 7,64; O, 8,72.
Exemplo 201 4-Bromo-N- (ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida 180
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-6-fluoro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: CigE^BrF^Ct; peso molecular: 411,3; proporção de massa/carga: 410,1 (100,0 %), 412,1 (99,9 %), 411,1 (21,6 %), 413,1 (21,3 %), 414,1 (2,6 %) ; análise elementar: C, 55,48; H, 5,88; Br, 19,43; F, 4,62; N, 6,81; O, 7,78.
Exemplo 202 N- (Ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-fluoro-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z 181 representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H27FN2O2; peso molecular: 346,4; proporção de massa/carga: 346,2 (100,0 %), 347,2 (22,8 %) , 348,2 (2,9 %); análise elementar: C, 69,34; H, 7,86; F, 5,48; N, 8,09; O, 9,24.
Exemplo 203 4,6-Dicloro-W- (ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4,6-dicloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo- heptilmetil-amina. Fórmula: C18H22CI2N2O2; peso molecular: 353,3; proporção de massa/carga: 352,1 (100,0 %) , 354,1 (66,1 %), 353,1 (20,5 %), 355,1 (13,3 %), 356,1 (11,6 %), 357,1 (2,2 %) ; análise elementar: C, 61,19; H, 6,28; Cl, 20,07; N, 7,93; 0, 4,53.
Exemplo 204 6-Cloro-W- (ciclo-heptilmetil) -4-fluoro-l-metil-lií-indol-3-carboxamida 182
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-6-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: C18H22CIFN2O; peso molecular: 336,8; proporção de massa/carga: 336, 1 (100,0 %) , 338,1 (34,1 %), 337,1 (20,5 %), 339, 1 (6, 6 %) ; análise elementar: C, 64,18; H, 6,58; Cl, 10,53; F, 5,64; N, 8,32; O, 4,75.
Exemplo 205 4-Bromo-6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-6-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: Cigt^BrCl^O; peso molecular: 397,7; proporção de massa/carga: 398,1 (100,0 %), 396,1 (76,1 %), 183 400,1 (25,8 %), 399,1 (20,3 %), 397,1 (15,6 %), 401,1 (5,0 %); análise elementar: C, 54,36; H, 5,58; Br, 20,09; Cl, 8,91; N, 7,04; O, 4,02.
Exemplo 206 6-Cloro-W- (ciclo-heptilmetil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H25CIN2O; peso molecular: 332,9; proporção de massa/carga: 332,2 (100,0%). 334,2 (34,4%), 333,2 (21,6%), 335,2 (7,1%); análise elementar: C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81.
Exemplo 207 6-Cloro-W- (ciclo-heptilmetil) -l-etil-4-fluoro-líí-indol-3-carboxamida 184
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-6-cloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. C19H24CIFN2O; peso molecular: 350, 9; proporção de massa/carga: 350,2 (100,0 %) , 352,2 (34,4 %) , 351,2 (21,6 %) , 353,2 (7, 1 %) ; análise elementar: C, 65,04; H, 6,89; Cl, 10,10; F, 5,41; N, 7,98; O, 4,56.
Exemplo 208 4,6-Dicloro-W-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4,6-dicloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: C19H24CI2N2O; peso molecular: 367,3; 185 proporção de massa/carga: 366,1 (100,0 %), 368,1 (66,3 %), 367,1 (21,6 %), 369,1 (14,0 %), 370,1 (11,8 %), 371,1 (2,3 %); análise elementar: C, 62,13; H, 6,59; Cl, 19,30; N, 7,63; O, 4,36.
Exemplo 209 4-Bromo-6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-6-cloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: Ci9H24BrClN20; peso molecular: 411,8; proporção de massa/carga: 412,1 (100,0 %) , 410,1 (76,0 %) , 414,1 (26,0 %), 413,1 (21,3 %), 411,1 (16,4 %), 415,1 (5,3 %); análise elementar: C, 55,42; H, 5,87; Br, 19,41; Cl, 8,61; N, 6,80; 0, 3,89.
Exemplo 210 6-Cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida 186
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-cloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: C20H27CIN2O; peso molecular: 346,9; proporção de massa/carga: 346,2 (100,0 %) , 348,2 (34,6 %) , 347,2 (22,7 %), 349, 2 (7,5 %) ; análise elementar: C, 69,25; H, 7,85; Cl, 10,22; N, 8,08; O, 4,61.
Exemplo 211 6-Cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-6-cloro-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H24CIFN2O2; 187 peso molecular: 366,9; proporção de massa/carga: 366,2 (100,0 %), 368,1 (32,0 %) , 367,2 (20, 9 %) , 369,2 (6, 9 %) , 368,2 (2,6 %) ; análise elementar: C, 62,20; H, 6,59; Cl, 9,66; F, 5,18; N, 7,64; O, 8,72.
Exemplo 212 4,6-Dicloro-W- (ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-ÍH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4,6-dicloro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C19H24CI2N2O2; peso molecular: 383,3; proporção de massa/carga: 382,1 (100,0 %), 384,1 (66, 6 %) , 383,1 (21, 6 %) , 385,1 (14,1 %), 386, 1 (11,9 %), 387,1 (2,4 %); análise elementar: C, 59, 53; H, 6,31; Cl, 18,50; N, 7,31; O, 8,35.
Exemplo 213 4-Bromo-6-cloro-N- (ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida 188
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-6-cloro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: Cigí^BrCl^Cb; peso molecular: 427,8; proporção de massa/carga: 428,1 (100,0 %), 426,1 (75,8 %), 430,1 (26,2 %), 429,1 (21,4 %), 427,1 (16, 4 %) , 431,1 (5,3 %); análise elementar: C, 53,35; H, 5,66; Br, 18,68; Cl, 8,29; N, 6,55; O, 7,48.
Exemplo 214 6-Cloro-W- (ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-cloro-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z 189 representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H27CIN2O2; peso molecular: 362,9; proporção de massa/carga: 362,2 (100,0 %), 364,2 (34,8 %) , 363,2 (22,8 %) , 365,2 (7,5 %) ; análise elementar: C, 66,19; H, 7,50; Cl, 9,77; N, 7,72; O, 8,82.
Exemplo 215 6-Bromo-4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-6-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: Cisl^BrCl^O; peso molecular: 397,7; proporção de massa/carga: 398,1 (100,0 %) , 396,1 (76,1 %), 400,1 (25,8 %), 399,1 (20,3 %), 397,1 (15,6 %), 401,1 (5,0 %); análise elementar: C, 54,36; H, 5,58; Br, 20,09; Cl, 8,91; N, 7,04; O, 4,02.
Exemplo 216 6-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida 190
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-6-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: CisH22 BrFN20; peso molecular: 381,3; proporção de massa/carga: 380,1 (100,0 %), 382,1 (99,5 %), 381,1 (20,5 %), 383,1 (20,1 %) , 384,1 (2,1 %) ; análise elementar: C, 56,70; H, 5,82; Br, 20,96; F, 4,98; N, 7,35; O, 4,20.
Exemplo 217 4,6-Dibromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4,6-dibromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: Ci8H22Br2N20; peso molecular: 442,2; 191 proporção de massa/carga: 442,0 (100,0 %), 440,0 (50,8 %), 444,0 (50,3 %), 443,0 (20,4 %), 441,0 (10,4 %), 445,0 (10,0 %) 446,0 (1,1 %); análise elementar: C, 48,89; H, 5,01; Br, 36,14; N, 6,34; O, 3,62.
Exemplo 218 6-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: Ci9H25BrN20; peso molecular: 377,3; proporção de massa/carga: 376, 1 (100,0 %) , 378,1 (99, 7 %), 377,1 (21, 6 %), 379, 1 (21,2 %) , 380,1 (2,4 %); análise elementar: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24.
Exemplo 219 6-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-fluoro-lH-indol-3-carboxamida 192
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-6-bromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: Cigí^BrFNgO; peso molecular: 395,3; proporção de massa/carga: 394,1 (100,0 %), 396, 1 (99, 7 %) . 395,1 (21, 6 %), 397,1 (21,2 %) , 398,1 (2,4 %) ; análise elementar: C, 57,73; H, 6,12; Br, 20,21; F, 4,81; N, 7,09; 0, 4,05.
Exemplo 220 6-Bromo-4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-6-bromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: CigE^BrCl^O; peso molecular: 411,8; 193 proporção de massa/carga: 412,1 (100,0 %), 410,1 (76,0 %), 414,1 (26,0 %), 413,1 (21,3 %), 411,1 (16,4 %), 415,1 (5,3 %); análise elementar: C, 55,42; H, 5,87; Br, 19,41; Cl, 8,61; N, 6,80; O, 3,89.
Exemplo 221 4,6-Dibromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4,6-dibromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: Ci9H24Br2N20; peso molecular: 456,2; proporção de massa/carga: 456,0 (100,0 %), 454,0 (50,8 %), 458,0 (50,4 %), 457,0 (21,4 %), 455,0 (11,0 %), 459,0 (10,6 %) 460,0 (1,2 %); análise elementar: C, 50,02; H, 5,30; Br, 35,03; N, 6,14; O, 3,51.
Exemplo 222 6-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida 194
ο
Bi Η
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-bromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: C2oH27BrN20; peso molecular: 391,3; proporção de massa/carga: 390,1 (100,0 %) , 392,1 (99, 9 %) , 391,1 (22,7 %), 393,1 (22,3 %) , 394,1 (2, 6 %) ; análise elementar: C, 61,38; H, 6,95; Br, 20,42; N, 7,16; O, 4,09.
Exemplo 223 6-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-6-bromo-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: Cigí^BrF^Cd; peso molecular: 411,3; proporção de massa/carga: 410,1 195 (100,0 %), 412,1 (99,9 %), 411,1 (21,6 %), 413,1 (21,3 %), 414,1 (2,6 %); análise elementar: C, 55,48; H, 5,88; Br, 19,43; F, 4,62; N, 6,81; O, 7,78.
Exemplo 224 6-Bromo-4-cloro-N- (ciclo-heptil(metil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-6-bromo-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: CigE^BrClNaCb; peso molecular: 427,8; proporção de massa/carga: 428,1 (100,0 %), 426,1 (75,8 %), 430,1 (26,2 %), 429,1 (21,4 %), 427,1 (16, 4 %) , 431,1 (5,3 %); análise elementar: C, 53,35; H, 5,66; Br, 18,68; Cl, 8,29; N, 6,55; O, 7,48.
Exemplo 225 4,6-Dibromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida 196
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4,6-dibromo-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: Ci9H24Br2N2C>2; peso molecular: 472,2; proporção de massa/carga: 472,0 (100,0 %), 470,0 (50,7 %), 474,0 (50, 6 %) , 473,0 (21,5 %), 471,0 (11,0 %), 475,0 (10, 6 %) 476, 0 (1,3 %) ; análise elementar: C, 48,33; H, 5,12; Br, 33,84; N, 5,93; O, 6,78.
Exemplo 226 6-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-bromo-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z 197 representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C2oH27BrN202/ peso molecular: 407,3; proporção de massa/carga: 408,1 (100,0 %), 406, 1 (99, 8 %) , 407,1 (22,7 %), 409, 1 (22,4 %), 410,1 (2,8 %) ; análise elementar: C, 58, 97; H, 6,68; Br, 19,62; N, 6,88; O, 7,86.
Exemplo 227 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-6-fluoro-l-metil -lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-6-fluoro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C19H22CIFN2O; peso molecular: 348,8; proporção de massa/carga: 348,1 (100,0 %), 350,1 (34,3 %), 349,1 (21,6 %), 351,1 (7,0 %); análise elementar: C, 65,42; H, 6,36; Cl, 10,16; F, 5,45; N, 8,03; O, 4,59.
Exemplo 228 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-6-fluoro-l-metil -lH-indole-3-carboxamida 198
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-6-fluoro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: Cigí^BrF^O; peso molecular: 393,3; proporção de massa/carga: 392,1 (100,0 %), 394,1 (99,7 %), 393,1 (21,6 %), 395,1 (21,2 %), 396,1 (2,4 %); análise elementar: C, 58,02; H, 5,64; Br, 20,32; F, 4,83; N, 7,12; O, 4,07.
Exemplo 229 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-fluoro-l,4-dimetil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-fluoro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C20H25FN2O; peso molecular: 199 328,4; proporção de massa/carga: 328,2 (100,0 %) , 329,2 (22,7 %) , 330,2 (2,7 %) ; análise elementar: C, 73,14; H, 7,67; F, 5,78; N, 8,53; 0, 4,87.
Exemplo 230 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-etil-6-fluoro-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-6-fluoro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C20H24CIFN2O; peso molecular: 362,9; proporção de massa/carga: 362,2 (100,0 %), 364,2 (34,6 %), 363,2 (22,7 %), 365,2 (7,5 %) ; análise elementar: C, 66,20; H, 6,67; Cl, 9,77; F, 5,24; N, 7,72; O, 4,41.
Exemplo 231 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-etil-6-fluoro-lH-indole-3-carboxamida 200
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-6-fluoro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C2oH24BrFN20; peso molecular: 407,3; proporção de massa/carga: 406,1 (100,0 %), 408, 1 (99, 9 %), 407,1 (22,7 %) , 409, 1 (22,3 %), 410,1 (2,6 %); análise elementar: C, 58,97; H, 5,94; Br, 19,62; F, 4,66; N, 6,88; O, 3,93.
Exemplo 232 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-6-fluoro-4-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-fluoro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C2iH27FN20; peso molecular: 201 342,5; proporção de massa/carga: 342,2 (100,0 %) , 343,2 (23,8 %) , 344,2 (2, 9 %) ; análise elementar: C, 73,65; H, 7,95; F, 5,55; N, 8,18; 0, 4,67.
Exemplo 233 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-6-fluoro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C20H24CIFN2O2; peso molecular: 378,9; proporção de massa/carga: 378,2 (100,0 %), 380,1 (32,0 %) , 379, 2 (22,0 %) , 381,2 (7,3 %) , 380,2 (2, 9 %) ; análise elementar: C, 63,40; H, 6,38; Cl, 9,36; F, 5,01; N, 7,39; 0, 8,45.
Exenqplo 234 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-lH-indole-3-carboxamida 202
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-6-fluoro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C2oH24BrFN202; peso molecular: 423,3; proporção de massa/carga: 424,1 (100,0 %), 422,1 (99,8 %) , 423, 1 (22,7 %) , 425, 1 (22,3 %) , 426, 1 (2,8 %) ; análise elementar: C, 56,75; H, 5,71; Br, 18,88; F, 4,49; N, 6,62; O, 7,56.
Exemplo 235 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-fluoro-l-(2-hidroxi-etil)-4-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-fluoro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z 203 representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C21H27FN2O2; peso molecular: 358,4; proporção de massa/carga: 358,2 (100,0 %), 359,2 (23,8 %) , 360,2 (3,1 %) ; análise elementar: C, 70,37; H, 7,59; F, 5,30; N, 7,82; O, 8,93.
Exemplo 236 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dicloro-l-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4,6-dicloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C19H22CI2N2O; peso molecular: 365,3; proporção de massa/carga: 364,1 (100,0 %) , 366,1 (66,3 %), 365,1 (21,6 %), 367,1 (14,0 %), 368,1 (11,8 %), 369, 1 (2,3 %) ; análise elementar: C, 62,47; H, 6,07; Cl, 19,41; N, 7,67; O, 4,38.
Exemplo 237 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-4-fluoro-l-metil -lH-indole-3-carboxamida 204
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-6-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C19H22CIFN2O; peso molecular: 348,8; proporção de massa/carga: 348,1 (100,0 %), 350,1 (34,3 %), 349, 1 (21, 6 %), 351,1 (7,0 %) ; análise elementar: C, 65,42; H, 6,36; Cl, 10,16; F, 5,45; N, 8,03; O, 4,59.
Exemplo 238 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-l-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-6-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: Ci9H22BrClN20; peso molecular: 409,7; proporção de massa/carga: 410,1 (100,0 205 %), 408, 1 (76, 0 %), 412,1 (26,0 %) , 411,1 (21,3 %) , 409,1 (16,4 %) , 413,1 (5,3 %) ; análise elementar: C, 55, 69; H, 5,41; Br, 19,50; Cl, 8,65; N, 6,84; O, 3,90.
Exemplo 239 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l,4-dimetil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-cloro-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo [2.2.2] -octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C20H25CIN2O; peso molecular: 344,9; proporção de massa/carga: 344,2 (100,0 %) , 346,2 (34,6 %), 345,2 (22,7 %), 347,2 (7,5 %); análise elementar: C, 69,65; H, 7,31; Cl, 10,28; N, 8,12; O, 4,64.
Exemplo 240 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l-etil-4-fluoro-lH-indole-3-carboxamida 206
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-6-cloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C20H24CIFN2O; peso molecular: 362,9; proporção de massa/carga: 362,2 (100,0 %), 364,2 (34,6 %) . 363,2 (22,7 %), 365,2 (7,5 %) ; análise elementar: C, 66,20; H, 6,67; Cl, 9,77; F, 5,24; N, 7,72; O, 4,41.
Exemplo 241 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dicloro-l-etil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4,6-dicloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo [ 2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C20H24CI2N2O; peso molecular: 379,3; proporção de massa/carga: 378,1 (100,0 %) , 380,1 207 (66,6 %), 379,1 (22,7 %), 381,1 (14,7 %), 382,1 (11,9 %), 383,1 (2,5 %) ; análise elementar: C, 63,33; H, 6,38; Cl, 18,69; N, 7,39; 0, 4,22.
Exemplo 242 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-l-etil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-6-cloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo [2.2.2] -octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C2oH24BrClN20; peso molecular: 423,8; proporção de massa/carga: 424,1 (100,0 %), 422,1 (75,8 %), 426,1 (26,2 %), 425,1 (22,4 %), 423,1 (17,2 %) , 427,1 (5, 6 %) ; análise elementar: C, 56, 68; H, 5,71; Br, 18,86; Cl, 8,37; N, 6,61; O, 3,78.
Exemplo 243 N- (Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l-etil-4-metil-lH-indole-3-carboxamida 208
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-cloro-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C21H27CIN2O; peso molecular: 358,9; proporção de massa/carga: 358,2 (100,0 %) , 360,2 (34,9 %), 359, 2 (23,8 %) , 361,2 (7,6 %) ; análise elementar: C, 70,28; H, 7,58; Cl, 9,88; N, 7,81; O, 4,46.
Exemplo 244 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-6-cloro-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C20H24CIFN2O2; peso molecular: 378, 9; proporção de 209 massa/carga: 378,2 (100,0 %), 380,1 (32,0 %) , 379, 2 (22,0 %) , 381,2 (7,3 %) , 380,2 (2, 9 %) ; análise elementar: C, 63,40; H, 6,38; Cl, 9,36; F, 5,01; N, 7,39; O, 8,45.
Exemplo 245 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dicloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4,6-dicloro-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C20H24CI2N2O2; peso molecular: 395,3; proporção de massa/carga: 394,1 (100,0 %), 396,1 (66,8 %) , 395, 1 (22,7 %), 397,1 (14,8 %), 398,1 (12,1 %), 399,1 (2,5 %); análise elementar: C, 60,76; H, 6,12; Cl, 17,94; N, 7,09; O, 8,09.
Exemplo 246 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indole-3-carboxamida 210
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-bromo-6-cloro-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C2oH24BrClN202 : Peso molecular: 439,8; proporção de massa/carga: 440,1 (100,0 %), 438,1 (75,7 %) , 442,1 (26,4 %), 441,1 (22,4 %), 439,1 (17,2 %), 443,1 (5,6 %); análise elementar: C, 54,62; H, 5,50; Br, 18,17; Cl, 8,06; N, 6,37; O, 7,28.
Exemplo 247 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l-(2-hidroxi-etil)-4-metil-lH-indole-3-carboxamida
OH
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-cloro-indol, Y 211
representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C21H27CIN2O2; peso molecular: 374,9; proporção de massa/carga: 374,2 (100,0 %), 376,2 (35,1 %), 375,2 (23,8 %) . 377,2 (7,9 %), 378,2 (1,0 %); análise elementar: C, 67,28; H, 7,26; Cl, 9,46; N, 7,47; O, 8,54.
Exemplo 248 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-l-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-6-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: Cigí^BrClNaO; peso molecular: 409,7; proporção de massa/carga: 410,1 (100,0 %), 408,1 (76,0 %), 412,1 (26,0 %), 411,1 (21,3 %), 409,1 (16,4 %) , 413,1 (5,3 %) ; análise elementar: C, 55, 69; H, 5,41; Br, 19,50; Cl, 8,65; N, 6,84; O, 3,90.
Exemplo 249 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-4-fluoro-l-metil -lH-indole-3-carboxamida 212
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-6-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: Ci9H22BrFN20; peso molecular: 393,3; proporção de massa/carga: 392,1 (100,0 %), 394,1 (99,7 %), 393,1 (21,6 %), 395,1 (21,2 %), 396,1 (2,4 %); análise elementar: C, 58,02; H, 5,64; Br, 20,32; F, 4,83; N, 7,12; O, 4,07.
Exemplo 250 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dibromo-l-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4,6-dibromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: Ci9H22Br2N20; peso molecular: 454,2; proporção de massa/carga: 454,0 (100,0 %) , 452,0 213 (50,8 %), 456,0 (50,4 %), 455,0 (21,4 %), 453,0 (11,0 %), 457,0 (10,6 %) 458,0 (1,2 %); análise elementar: C, 50,24; H, 4,88; Br, 35,18; N, 6,17; O, 3,52.
Exemplo 251 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l,4-dimetil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-bromo-indol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo [2.2.2] -octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C2oH25BrN20; peso molecular: 389,3; proporção de massa/carga: 388,1 (100,0 %) , 390,1 (99,9 %), 389, 1 (22,7 %) , 391,1 (22,3 %) , 392,1 (2,6 %) ;
Análise elementar C, 61,70; H, 6,47; Br, 20,52; N, 7,20; O, 4,11.
Exemplo 252 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l-etil-4-fluoro-lH-indole-3-carboxamida 214
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-6-bromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo [2.2.2] -octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C2oH24BrFN20; peso molecular: 407,3; proporção de massa/carga: 406,1 (100,0 %), 408,1 (99,9 %), 407,1 (22,7 %), 409,1 (22,3 %), 410,1 (2,6 %); análise elementar: C, 58,97; H, 5,94; Br, 19,62; F, 4,66; N, 6,88; O, 3,93.
Exemplo 253 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-l-etil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-6-bromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C2oH24BrClN20; peso molecular: 423,8; proporção de massa/carga: 424,1 (100,0 215 %), 422,1 (75,8 %), 426,1 (26,2 %), 425,1 (22,4 %), 423,1 (17,2 %) , 427,1 (5, 6 %); análise elementar: C, 56, 68; H, 5,71; Br, 18,86; Cl, 8,37; N, 6,61; 0, 3,78.
Exemplo 254 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dibromo-l-etil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4,6-dibromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo [2.2.2] -octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C2oH24Br2N20; peso molecular: 468,2; proporção de massa/carga: 468,0 (100,0 %) , 466,0 (50,7 %), 470,0 (50,6 %), 469,0 (22,5 %), 467,0 (11,5 %), 471,0 (11,1 %) 472,0 (1,3 %); análise elementar: C, 51,30; H, 5,17; Br, 34,13; N, 5,98; O, 3,42.
Exemplo 255 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l-etil-4-metil-lH-indole-3-carboxamida 216
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-bromo-indol, Y representa iodeto de etilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C2iH27BrN20; peso molecular: 403,4; proporção de massa/carga: 404,1 (100,0 %) , 402,1 (99,8 %), 403,1 (23,8 %) , 405,1 (23,4 %) , 406, 1 (2,8 %) ; análise elementar: C, 62,53; H, 6,75; Br, 19,81; N, 6,95; O, 3,97.
Exemplo 256 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-fluoro-6-bromo-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: 217 C2oH24BrFN2C>2; peso molecular: 423,3; proporção de massa/carga: 424,1 (100,0 %), 422,1 (99,8 %) , 423,1 (22,7 %), 425, 1 (22,3 %) , 426, 1 (2,8 %) ; análise elementar: C, 56,75; H, 5,71; Br, 18,88; F, 4,49; N, 6,62; O, 7,56.
Exemplo 257 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-cloro-6-bromo-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C2oH24BrClN202,· peso molecular: 439,8; proporção de massa/carga: 440,1 (100,0 %), 438,1 (75,7 %) , 442,1 (26,4 %), 441,1 (22,4 %), 439,1 (17,2 %), 443,1 (5,6 %); análise elementar: C, 54,62; H, 5,50; Br, 18,17; Cl, 8,06; N, 6,37; O, 7,28.
Exemplo 258 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dibromo-l-(2-hidroxietil)-lH-indole-3-carboxamida 218
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4,6-dibromo-indol, Y representa 0-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C2oH24Br2N202; peso molecular: 484,2; proporção de massa/carga: 484,0 (100,0 %) , 486,0 (50,8 %) , 482, 0 (50,7 %), 485, 0 (22,5 %), 483,0 (11,5 %) , 487,0 (11,2 %) 488,0 (1,4 %); análise elementar: C, 49,61; H, 5,00; Br, 33,00; N, 5,79; O, 6,61.
Exemplo 259 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indole-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 em que X representa 4-metil-6-bromo-indol, Y representa O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol e Z 219 Fórmula: representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. C2iH27BrN202; peso molecular: 419,4; proporção de massa/carga: 420, 1 (100, 0 %) , 418,1 (99,6 %) , 419,1 (23,7 %) , 421, 1 (23,4 %) , 422,1 (3,1 %); análise elementar: C, 60,15; H, 6,49; Br, 19,05; N, 6,68; O, 7,63.
Exemplo 260 4-Cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indazol-3-carboxamida
Fórmula: C17H22CIN3O; peso molecular: 319,8; proporção de massa/carga: 319,1 (100,0 %) , 321,1 (32,4 %) , 320,1 (19,5 %), 322,1 (6,3 %), 321,2 (1,6 %); análise elementar: C, 63,84; H, 6,93; Cl, 11,08; N, 13,14; O, 5,00.
Exemplo 261 4-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indazol-3-carboxamida 220
Fórmula: Ci7H22BrN30; peso molecular: 364,3; proporção de massa/carga: 363,1 (100,0 %) , 365,1 (99,3 %) . 364,1 (19,8 %), 366,1 (19,4 %), 367,1 (2,0 %); análise elementar: C, 56,05; H, 6,09; Br, 21,93; N, 11,54; O, 4,39.
Exemplo 262 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-metil-lH-indazole-3-carboxamida
Fórmula: C18H22CIN3O; peso molecular: 331,8; proporção de massa/carga: 331,1 (100,0 %) , 333,1 (32,4 %) , 332,1 (20,6 %), 334,1 (6,7 %), 333,2 (1,8 %); análise elementar: C, 65,15; H, 6,68; Cl, 10,68; N, 12,66; O, 4,82.
Exemplo 263 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-metil-lH-indazole-3-carboxamida 221
Fórmula: Cisí^BrNsO; peso molecular: 376,3; proporção de massa/carga: 375,1 (100,0 %) , 377,1 (99, 6 %) , 376,1 (20,9 %). 378,1 (20,5 %), 379,1 (2,2 %); análise elementar: C, 57,45; H, 5,89; Br, 21,23; N, 11,17; O, 4,25.
Exemplo 264 4-Cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridino-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 em que X representa 4-cloro-7-azaindol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: C17H22CIN3O; peso molecular: 319,8; proporção de massa/carga: 319,1 (100,0 %) , 321,1 (32,4 %), 320,1 (19,5 %), 322,1 (6,3 %) , 321,2 (1,6 %) ; análise elementar: C, 63,84; H, 6,93; Cl, 11,08; N, 13,14; O, 5,00. 222
Exemplo 265 4-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridino-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 em que X representa 4-bromo-7-azaindol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: Ci7H22BrN30; peso molecular: 364,3; proporção de massa/carga: 363,1 (100,0 %) , 365,1 (99,3 %), 364,1 (19, 8 %) , 366, 1 (19,4 %) , 367,1 (2,0 %) ; análise elementar: C, 56,05; H, 6,09; Br, 21,93; N, 11,54; O, 4,39.
Exemplo 266 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridino-3-carboxamida
\ 223 0¾
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 em que X representa 4-cloro-azaindol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C18H22CIN3O; peso molecular: 331,8; proporção de massa/carga: 331,1 (100,0 %) , 333,1 (32,4 %), 332,1 (20, 6 %) , 334,1 (6, 7 %) , 333,2 (1, 8 %) ; análise elementar: C, 65,15; H, 6,68; Cl, 10,68; N, 12,66; O, 4,82.
Exemplo 267 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-metil-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridino-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 em que X representa 4-bromo-7-azaindol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: Ci8H22BrN30; peso molecular: 376,3; proporção de massa/carga: 375,1 (100,0 %) , 377,1 (99,6 %), 376, 1 (20, 9 %) , 378,1 (20,5 %) , 379, 1 (2,2 %) ; análise elementar: C, 57,45; H, 5,89; Br, 21,23; N, 11,17; O, 4,25. 224
Exemplo 268 4-Cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-pirrolo[3,2-c] -piridino-carboxamida
\ CHj
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 em que X representa 4-cloro-5-azaindol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: C17H22CIN3O; peso molecular: 319,1 (100,0 %), 321,1 (32,4 %), 320,1 (19,5 %), 322,1 (6,3 %), 321,2 (1,6 %) ; Relação massa/carga: análise elementar: C, 63,84; H, 6,93; Cl, 11,08; N, 13,14; O, 5,00.
Exemplo 269 4-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-pirrolo[3,2-c] piridino-carboxamida
225
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 em que X representa 4-bromo-5-azaindol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: Ci7H22BrN30; peso molecular: 364,3; proporção de massa/carga: 363,1 (100,0 %), 365,1 (99,3 %), 364,1 (19, 8 %), 366, 1 (19, 4 %) , 367,1 (2,0 %); análise elementar: C, 56,05; H, 6,09; Br, 21,93; N, 11,54; O, 4,39.
Exemplo 270 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-metil-lH-pirrolo-[3,2-c]-piridino-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 em que X representa 4-cloro-5-azaindol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo [ 2.2.2] -octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C18H22CIN3O; peso molecular: 331,8; proporção de massa/carga: 331,1 (100,0 %) , 333,1 (32,4 %), 332,1 (20, 6 %) , 334,1 (6, 7 %) , 333,2 (1, 8 %) ; análise elementar: C, 65,15; H, 6,68; Cl, 10,68; N, 12,66; O, 4,82.
Exemplo 271 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-metil-lH-pirrolo[3,2-c]-piridino-3-carboxamida 226
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 em que X representa 4-bromo-5-azaindol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: Ci8H22BrN30; peso molecular: 376,3; proporção de massa/carga: 375,1 (100,0 %) , 377,1 (99,6 %), 376, 1 (20, 9 %) , 378,1 (20,5 %) , 379, 1 (2,2 %) ; análise elementar: C, 57,45; H, 5,89; Br, 21,23; N, 11,17; O, 4,25.
Exemplo 272 4-Cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-pirrolo[2,3-c]-piridino-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 em que X representa 4-cloro-6-azaindol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: C17H22CIN3O; peso molecular: 319,8; proporção de massa/carga: 319,1 (100,0 %) , 321,1 (32,4 %), 227 320,1 (19,5 %) , 322,1 (6,3 %) , 321,2 (1,6 %) ; análise elementar: C, 63,84; H, 6,93; Cl, 11,08; N, 13,14; O, 5,00.
Exemplo 273 4-Bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-pirrolo[2,3-c]-piridino-carboxamida
NH
\ CHj
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 em que X representa 4-bromo-6-azaindol, Y representa iodeto de metilo e Z representa ciclo-heptil-metil-amina. Fórmula: Ci7H22BrN30; peso molecular: 364,3; proporção de massa/carga: 363,1 (100,0 %) , 365,1 (99,3 %) , 364,1 (19, 8 %), 366, 1 (19, 4 %) , 367,1 (2,0 %) ; análise elementar: C, 56,05; H, 6,09; Br, 21,93; N, 11,54; O, 4,39.
Exemplo 274 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-metil-lH-pirrolo[2,3-c]-piridino-3-carboxamida 228
ο 5 CHj
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 em que X representa 4-cloro-6-azaindol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2] -octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C18H22CIN3O; peso molecular: 331,8; proporção de massa/carga: 331,1 (100,0 %) , 333,1 (32,4 %), 332,1 (20, 6 %) , 334,1 (6, 7 %) , 333,2 (1, 8 %) ; análise elementar: C, 65,15; H, 6,68; Cl, 10,68; N, 12,66; O, 4,82.
Exemplo 275 N-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-metil-lH-pirrolo[2,3-c]-piridino-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 em que X representa 4-bromo-6-azaindol, Y representa iodeto de metilo e Z representa biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: Ci8H22BrN30; peso molecular: 376,3; proporção de massa/carga: 375,1 (100,0 %) , 377,1 229 (99,6 %), 376, 1 (20, 9 %) , 378,1 (20,5 %) , 379, 1 (2,2 %) ; análise elementar: C, 57,45; H, 5,89; Br, 21,23; N, 11,17; O, 4,25.
Exemplo 276
Processo geral de síntese III
Processo geral de síntese para a preparação de XlntOl: Adicionou-se uma solução do derivado de indol X (1 eq), em dimetilformamida anidra, a 0 °C, a anidrido trifluoro-acético (1,5 eq) , agitou-se e aqueceu-se lentamente para a temperatura ambiente. Depois de a reacção estar completa (1 h) , tratou-se a mistura com água gelada para se obter um sólido. Separou-se o sólido por filtração e lavou-se com água e n-pentano e secou-se em vácuo forte para se obter o composto XintOl (rendimento de 80-94 %) . 230
Processo geral para a preparação de Xlnt02: A uma mistura de XIntOl (1 eq) e cicloalquil-amina Z (1,5 eq) (como ciclopentilmetil-amina, ciclopentiletil-amina, ciclo-hexil-metil-amina, ciclo-hexiletil-amina, ciclo-heptilmetil-amina, ciclo-heptiletil-amina, biciclo[2.2.2]octan-l-il-metil-amina)preparada de acordo com os processos descritos em Unig e Kahanek (1957) Chem Ber 90: 236, Delany e Berchtold (1988) J Org Chem 53: 3262-3265, Grob et al. (1958) Helv Chim Acta 41: 1191-1197, Whitney et al. (1970) J Med Chem 13: 254-260) ou biciclo [2.2.2]octan-l-iletil-amina, em THF anidro, a -78 °C, adicionou-se hexametildi-silazida de litio (3,5 eq). Aqueceu-se a solução resultante à temperatura ambiente e em seguida aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 3 horas. Adicionou-se então água gelada à mistura reaccional e extraiu-se 3 vezes com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia rápida (SÍO2, 100-200 mesh) para se obter XZInt02, sob a forma de um sólido.
Processo geral para a preparação de Xlnt03: A uma solução de XZInt02, em dimetilformamida, adicionou-se 3-bromo-propionitrilo e K2CO3 e aqueceu-se a mistura reaccional resultante a 60 °C. Passadas 16 horas, diluiu-se a mistura reaccional com água gelada e extraiu-se, 3 vezes, com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04 e concentrou-se a pressão reduzida para se obter XZInt03, sob a forma de um sólido.
Processo geral para a preparação de XZ: A uma solução de XZInt03, em dimetilformamida, adicionou-se NH4C1 e NaN3 e 231 aqueceu-se a mistura reaccional resultante a 125 °C.
Passadas 8 horas, diluiu-se a mistura reaccional com água gelaad e extraiu-se, 3 vezes, com EtOAc. Lavaram-se as camadas combinadas de EtOAc com salmoura, secou-se sobre Na2S04 anidro e concentrou-se a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida (Si02, 100-200 mesh,
MeO-H em DCM a 4 %) originou XZ, sob a forma de um sólido.
Exemplo 277 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 276 em que X representa 4-cloro-indol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C20H25CINGO; peso molecular: 400,9; proporção de massa/carga: 400,2 (100,0 %), 402,2 (35,0 %) , 401,2 (24,2 %) , 403,2 (8,0 %); análise elementar: C, 59,92; H, 6,29; Cl, 8,84; N, 20,96; O, 3,99. 232
Exemplo 278 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-lH-indol-3-carboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 276 em que X representa 4-bromo-indol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C2oH2sBrN60; peso molecular: 445,4; proporção de massa/carga: 446,1 (100,0 %), 444,1 (99, 7 %), 445,1 (24,1 %) , 447,1 (23,7 %), 448,1 (2, 9 %) ; análise elementar: C, 53,94; H, 5,66; Br, 17,94; N, 18,87; O, 3,59.
Exemplo 279 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(ciclo-heptilmetil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida 233
*Ν Ν «
VN Η
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 27 6 em que X representa 4-metil-indol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina. Fórmula: C21H28N6O; peso molecular: 380,5; proporção de massa/carga: 380,2 (100,0 %), 381,2 (25,3 %), 382,2 (3,3 %); análise elementar: C, 66,29; H, 7,42; N, 22,09; O, 4,20.
Exemplo 280 1- (2- (2ií-tetrazol-5-il) etil) -N- (biciclo [2.2.2] octan-l-il-metil) -4-cloro-líí-indol-3-carboxamida
Sintetizada, exemplo 276 em
de acordo com o procedimento descrito no que X representa 4-cloro-indol e Z 234 representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C21H25CIN6O; peso molecular: 412,9; proporção de massa/ carga: 412,2 (100,0 %) , 414,2 (35,2 %) , 413,2 (25,3 %) , 415,2 (8,4 %), 416,2 (1,1 %); análise elementar: C, 61,08; H, 6,10; Cl, 8,59; N, 20,35; O, 3,87.
Exemplo 281 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2.2.2]octan-l-il-metil)-4-bromo-lH-indol-3-carboxamida
. *N n a
V-N
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 276 em que X representa 4-bromo-indol e Z representa biciclo [2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C2iH25BrN60; peso molecular: 457,4; proporção de massa/ carga: 458, 1 (100,0 %) , 456, 1 (99, 5 %) , 457,1 (25,1 %) , 459,1 (24,7 %), 460,1 (3,2 %); análise elementar: C, 55,15; H, 5,51; Br, 17,47; N, 18,37; O, 3,50.
Exemplo 282 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)—N— (biciclo[2.2.2]octan-l-il-metil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida 235
ο Ν ff Ν' Η Η
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 276 em que X representa 4-metil-indol e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina. Fórmula: C22H28N6O; peso molecular: 392,5; proporção de massa/carga: 392,2 (1,0 %), 393,2 (26, 4 %) , 394,2 (3,5 %) ; análise elementar: C, 67,32; H, 7,19; N, 21,411; O, 4,08.
Exemplo 283
Processo geral de síntese IV
236
Processo geral de síntese para a preparação de XIntOl: Adicionou-se uma solução do derivado de indol X (1 eq) em dimetilformamida anidra, a 0 °C, a anidrido trifluoro-acético (1,5 eq) , agitou-se e aqueceu-se lentamente à temperatura ambiente. Depois de a reacção estar completa (1 h) , tratou-se a mistura com água gelada para se obter um sólido. Separou-se o sólido por filtração e lavou-se com água e n-pentano e secou-se em vácuo forte para se obter o composto XIntOl (rendimento de 80-94 %) .
Processo geral para a preparação de XZInt02: A uma mistura de XIntOl (1 eq) e uma cicloalquil-amina Z (1,5 eq) (como ciclopentilmetil-amina, ciclopentiletil-amina, ciclo-hexil-metil-amina, ciclo-hexiletil-amina, ciclo-heptilmetil-amina, ciclo-heptiletil-amina, biciclo[2.2.2]octan-l-il-metil-amina (preparadas de acordo com os processos descritos em Unig e Kahanek (1957) Chem Ber 90: 236, Delany e Berchtold (1988) J Org Chem 53: 3262-3265, Grob et al. (1958) Helv Chim Acta 41: 1191-1197, Whitney et al. (1970) J Med Chem 13: 254-260) ou biciclo[2.2.2]octan-l-iletil-amina, em THF anidro, a -78 °C, adicionou-se hexametildi-silazida de litio (3,5 eq). Aqueceu-se a solução resultante até à temperatura ambiente e em seguida aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 3 horas. Adicionou-se então água gelada à mistura reaccional e extraiu-se, 3 vezes, com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04 anidro e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia rápida (S1O2, 100-200 mesh) para se obter XZInt02 sob a forma de um sólido.
Processo geral para a preparação de XZlnt03: A uma solução de XZInt02 em THF, a 0-5 °C adicionou-se EtsN e cloroformiato de fenilo (ClCOOFen). Aqueceu-se 237 lentamente a mistura reaccional resultante à temperatura ambiente e voltou a agitar-se. Passadas 2 horas, concentrou-se a mistura reaccional a pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo obtido com água e extraiu-se 3 vezes com EtOAc. Lavaram-se as camadas combinadas de EtOAc com salmoura e secou-se sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se a pressão reduzida para se obter o XZInt03 do título, sob a forma de um sólido.
Processo geral para a preparação de XZNRíR2: À solução de XZInt03, adicionou-se Et3N e cloridrato de metilamina, cloridrato de dimetilamina ou N-etil-metilamina em DMSO e agitou-se, à temperatura ambiente, durante 16 horas. Depois de a reacção estar completa (CCF -cromatografia em camada fina), diluiu-se a mistura reaccional com água gelada e 3 vezes com EtOAc. Lavaram-se as camadas combinadas de EtOAc com salmoura, secou-se sobre Na2S04 anidro e concentrou-se a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida originou o composto do título XZNR1R2, sob a forma de um sólido.
Exemplo 284 4-Cloro-W3-(ciclo-heptilmetil)-Nl-metil-lH-indol-l,3-di-carboxamida 238
ΗΝ CH*
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 283 em que X representa 4-cloro-indol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina e utilizou-se cloridrato de metilamina. Fórmula: C19H24CIN3O2; peso molecular: 361,9; proporção de massa/carga: 361,2 (100,0 %), 363,2 (34,7 %), 362,2 (22,0 %) , 364,2 (6, 9 %) ; análise elementar: C, 63,06; H, 6,68; Cl, 9,80; N, 11,61; O, 8,84.
Exemplo 285 4-Bromo-W3-(ciclo-heptilmetil)-Wl-metil-lH-indol-1,3-di-carboxamida
HN
MN CH3
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 283 em que X representa 4-bromo-indol e Z 239 representa ciclo-heptilmetil-amina e utilizou-se cloridrato de metilamina. Fórmula: Ci9H24BrN3C>2; peso molecular: 406,3; proporção de massa/carga: 405,1 (100,0 %) , 407,1 (100,0 %) , 406, 1 (22,0 %), 408,1 (21,7 %) , 409, 1 (2,7% ); análise elementar: C, 56,16; H, 5,95; Br, 19,67; N, 10,34; 0, 7,88.
Exemplo 286 N3-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-Nl-metil-lH-indole-1,3-dicarboxamida
\ ch3
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 283 em que X representa 4-cloro-indol e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina e utilizou-se cloridrato de metilamina. Fórmula: C20H24CIN3O2; peso molecular: 373,9; proporção de massa/carga: 373,2 (100,0 %), 375,2 (34,9 %), 374,2 (23,1 %), 376,2 (7,3 %); análise elementar: C, 64,25; H, 6,47; Cl, 9,48; N, 11,24; O, 8,56.
Exemplo 287 N3-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-Wl-metil-lH-indole-1,3-dicarboxamida 240
\ CHa
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 283 em que X representa 4-bromo-indol e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina e utilizou-se cloridrato de dimetilamina. Fórmula: C2oH24BrN3C>2; peso molecular: 418,3; proporção de massa/carga: 419,1 (100,0 %), 417,1 (99,8 %), 418,1 (23,0 %), 420,1 (22, 7%), 421,1 (2,9%); análise elementar: C, 57,42; H, 5,78; Br, 19,10; N, 10,04; O, 7,65.
Exemplo 288 4-Cloro-W3-(ciclo-heptilmetil)-Nl,Wl-dimetil-lH-indol-1,3-dicarboxamida
241
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 283 em que X representa 4-cloro-indol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina e utilizou-se cloridrato de dimetilamina. Fórmula: C20H26CIN3O2; peso molecular: 375,9; proporção de massa/carga: 375,2 (100,0 %) , 377,2 (34,9 %), 376, 2 (23,1 %), 378,2 (7,7 %) ; análise elementar: C, 63,91; H, 6,97; Cl, 9,43; N, 11,18; O, 8,51.
Exemplo 289 4-Bromo-W3-(ciclo-heptilmetil)-Wl,Wl-dimetil-lH-indol-1,3-dicarboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 283 em que X representa 4-bromo-indol e Z representa ciclo-heptilmetil-amina e utilizou-se cloridrato de dimetilamina. Fórmula: C2oH2êBrN302; peso molecular: 420,3; proporção de massa/carga: 421,1 (100,0 %) , 419,1 (99,8 %), 420,1 (23,1 %) . 422,1 (22,7 %) , 423,1 (2, 9 %) ; análise elementar: C, 57,15; H, 6,23; Br, 19,01; N, 10,00; O, 7,61.
Exemplo 290 242 Ν3-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-Nl,Wl-dimetil-lií-indole-1,3-dicarboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 283 em que X representa 4-cloro-indol, Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina e utilizou-se cloridrato de dimetilamina. Fórmula: C21H26CIN3O2; peso molecular: 387,9; proporção de massa/carga: 387,2 (100,0 %), 389, 2 (35,2 %) , 388,2 (24,2 %) , 390,2 (8,0 %) , 391,2 (1,0 %); análise elementar: C, 65,02; H, 6,76; Cl, 9,14; N, 10,83; O, 8,25.
Exemplo 291 N3-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-Wl,Wl-dimetil-lH-indole-1,3-dicarboxamida 243
ΗΝ
Br
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 283 em que X representa 4-bromo-indol e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina e utilizou-se cloridrato de dimetilamina. Fórmula: C2iH26BrN302; peso molecular: 432,4; proporção de massa/carga: 433, 1 (100,0 %) , 431,1 (99,5 %) , 432,1 (24,1 %), 434,1 (23,7 %), 435,1 (3,1 %); análise elementar: C, 58,34; H, 6,06; Br, 18,48; N, 9,72; 0, 7,40.
Exemplo 292 4-Cloro-W3-(ciclo-heptilmetil)-Nl-etil-Nl-metil-lH-indol-1,3-dicarboxamida
MN
244
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 283 em que X representa 4-cloro-indol, Z representa ciclo-heptilmetil-amina e utilizou-se N-etil-metilamina. Fórmula: C21H28CIN3O2; peso molecular: 389, 9; proporção de massa/carga: 389,2 (100,0 %), 391,2 (35,2 %) , 390,2 (24,2 %), 392,2 (8,0 %), 393,2 (1,1 %) ; análise elementar: C, 64,69; H, 7,24; Cl, 9,09; N, 10,78; O, 8,21.
Exemplo 293 4-Bromo-W3-(ciclo-heptilmetil)-Wl-etil-Wl-metil-lH-indol-1,3-dicarboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 283 em que X representa 4-bromo-indol, Z representa ciclo-heptilmetil-amina e utilizou-se N-etil-metilamina. Fórmula: C2iH28BrN302; peso molecular: 434,4; proporção de massa/carga: 435,1 (100,0 %), 433,1 (99,5 %) , 434,1 (24,1 %), 436, 1 (23,7 %), 437,1 (3,1 %); análise elementar: C, 58,07; H, 6,50; Br, 18,40; N, 9,67; O, 7,37.
Exemplo 294 245 Ν3-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-Nl-etil-Wl-metil-lH-indole-1,3-dicarboxamida
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 283 em que X representa 4-cloro-indol e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina e utilizou-se N-etil-metilamina. Fórmula: C22H28CIN3O2; peso molecular: 401,9; proporção de massa/carga: 401,2 (100,0 %) , 403,2 (35,4 %), 402,2 (25,3 %) , 404,2 (8,4 %) , 405,2 (1, 1 %) ; análise elementar: C, 65,74; H, 7,02; Cl, 8,82; N, 10,45; O, 7,96.
Exemplo 295 N3-(Biciclo-[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-Nl-etil-Nl-metil-lH-indole-1,3-dicarboxamida 246
Sintetizada, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 283 em que X representa 4-bromo-indol e Z representa biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil-amina e utilizou-se N-etil-metilamina. Fórmula: C22H28BrN302; peso molecular: 446, 4; proporção de massa/carga: 447,1 (100,0 %) , 445,1 (99,2 %), 446, 1 (25,1 %) , 448,1 (24,8 %) , 449, 1 (3, 4 %) ; análise elementar: C, 59,20; H, 6,32; Br, 17,90; N, 9,41; O, 7,17. DESCRIÇÃO DAS FIGURAS:
Figura 1. Inibição da secreção de IL-lbeta (* p < 0,01). Figura 2. Efeitos analgésicos e anti-inflamatórios num modelo de inflamação (*** p <0,001).
Lisboa, 18 de Março de 2011. 247

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula geral:
    caracterizado pelo facto de Ri representar um grupo mono- ou bicicloalquilalquilo; - R-2 seleccionar-se entre alquilo C1-C5 de cadeia linear ou ramificada que pode eventualmente estar substituído com -OH, alcoxilo C1-C5, NH2-, N(Ra)2-, NHRa-, CN-, CF3, halogéneo, piperidino, morfolino, pirrolidino, 5H-tetrazolilpropilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo ou etilmetilcarbamoilo, em que Ra representa hidrogénio ou alquilo C1-C5; - R3, R4, R5 seleccionarem-se, em cada ocorrência, independentemente, entre hidrogénio, halogéneo, metilo, hidroxilo, metoxi, ciano ou trifluormetilo; - Rê representa hidrogénio; a, b, c, d, x seleccionarem-se, em cada ocorrência, independentemente, entre carbono ou azoto; ou um seu sal ou um seu solvato, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ri representar um grupo mono- ou bicicloalquilalquilo seleccionado entre ciclopentilmetilo, 1 ciclopentiletilo, ciclo-hexilmetilo, ciclo-hexiletilo, ciclo-heptilmetilo, ciclo-heptiletilo, biciclo [2.2.2] -octan-l-il-metilo e biciclo[2.2.2]octan-l-iloetilo.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto R2 representar alquilo C1-C5 ou hidroxialquilo C2_Cs.
  4. 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de pelo menos dois de R3, R4, R5 e R6 representarem hidrogénio.
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de x representar C.
  6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de x representar N.
  7. 7. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de a, b, c e d representarem C.
  8. 8. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de um de a, b, c e d representarem N.
  9. 9. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8 caracterizado pelo facto de se seleccionar entre: - N-(ciclopentilmetil)-l-metil-lH-indole-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(ciclopentilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(ciclopentilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 2 - 4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(ciclopentilmetil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(ciclopentilmetil)-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N- (ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N- (ciclo-hexilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N- (ciclo-hexilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(ciclo-hexilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indol-3 carboxamida, - 4-bromo-N-(ciclo-hexilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(ciclo-hexilmetil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - N- (ciclo-hexilmetil)-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indole-3-carboxamida, - 4-cloro-N- (ciclo-hexilmetil)-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(ciclo-hexilmetil)-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3 carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3 carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-1, 4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-4-metoxi-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-ciano-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-indole-3-carboxamida, - N- (ciclo-heptilmetil)-l-metil-4-(trifluorometil) lH-indol-3-carboxamida, - N- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-fluoro-lH-indol-3 carboxamida, - 4-cloro-N- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-metoxi-lH-indol-3 carboxamida, - 4-ciano-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-(trifluorometil)-lH-indol-3-carboxamida, - N- (ciclo-heptilmetil)-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, - N- (ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-1-propil-lH-indol 3-carboxamida, - 4-cloro-N- (cicloheptilmetil)-l-propil-lH-indol-3 carboxamida, - 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-propil-lH-indol-3-carboxamida, - N- (ciclo-heptilmetil)-4-metil-l-propil-lH-indol 3-carboxamida, - N- (ciclo-heptilmetil)-4-metoxi-l-propil-lH-indol 3-carboxamida, - 4-ciano-N-(H. ciclo-heptilmet)-1-propil-lH-indol 3-carboxamida, - N- (ciclo-heptilmetil)-l-propil-4-(trifluoro-metil)-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-isopropil-lH-indole-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-isopropil-lH-indol-3-carboxamida, - N- (ciclo-heptilmetil)-l-isopropil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-isopropil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-isopropil-lH-indol-3-carboxamida, - N- (ciclo-heptilmetil)-l-isopropil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-isobutil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-isobutil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-l-isobutil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol 3-carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-(2-hidroxietil) lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-(2-hidroxietil) -1H-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metoxi-lH-indol-3-carboxamida, - 4-ciano-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(tri-fluorometil)-lH-indol-3-carboxamida, - 1-butil-N-(ciclo-heptilmetil)-lH-indol-3-carboxamida, - 1-butil-N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-lH-indol- 3-carboxamida, - l-butil-4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-lH-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-l-butil-N-(ciclo-heptilmetil)-lH-indol-3-carboxamida , - 1-butil-N-(ciclo-heptilmetil)-4-metil-lH-indole-3-carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-(3-hidroxi-propil)-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(3-hidroxipropil) -lH-indol-3-carboxamida , - 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(3-hidroxipropil) -lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 6 - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-metoxi-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-ciano-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-metil-4-(trifluorometil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-etil-lH-indole-3-carboxamida, - N- (biciclo[2.2.2]octan il-l-ilmetil)-l-etil-4-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-4-metoxi-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-ciano-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-4-(trifluorometil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-propil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, 7 - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-metil-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-metoxi-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-ciano-l-propil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-propil-4-(trifluorometil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-isopropil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-isopropil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-isopropil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-l-isobutil-lH-indole-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-isobutil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-isobutil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-isobutil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxi-etil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-1-(2 hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxietil ) -4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxietil ) -4-metoxi-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-ciano-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxietil) -4- (trifluorometil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-butil-4-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-butil-4-cloro-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-butil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-butil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-fluoro-l-(3 hidroxipropil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-(3-hidroxipropil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-1-(3-hidroxipropil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2.]octan-l-ilmetil)-1-(3-hidroxi propil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(2-ciclo-hexileil)-l-metil-lH-indol-3 carboxamida, - N-(2-etilciclo-hexil)-4-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(2-ciclo-hexiletil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(2-ciclo-hexiletil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(2-ciclo-hexiletil)-l-etil-4-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(2-ciclo-hexiletil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(2-ciclo-hexiletil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(2-ciclo-hexiletil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(2-ciclo-hexiletil)-l-etil-4-fluoro-lH-indol-3- carboxamida, - 4-cloro-N- (2-ciclo-hexiletil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(2-ciclo-hexiletil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(2-ciclo-hexiletil)-1, 4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - N- (2-ciclo-hexiletil)-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(2-ciclo-hexiletil)-1-(2-hidroxietil) -lH-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(2-ciclo-hexiletil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(2-ciclo-hexiletil)-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N- (2-ciclo-heptiletil)-1-metil-lH-indol-3-carboxamida, 10 - 4-bromo-N-(2-ciclo-heptiletil)-1-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(2-ciclo-heptiletil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(2-ciclo-heptiletil)-1-etil-lH-indole-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(2-ciclo-heptiletil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(2ciclo-heptiletil)-l-etil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(2-ciclo-heptiletil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida , - 4-bromo-N-(2-ciclo-heptiletil)-1-(2-hidroxietil) -lH-indol-3-carboxamida, - N-(2-ciclo-heptiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 5-cloro-N- (ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida , - 5-bromo-N- (ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-1, 5-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - 5-cloro-N- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - 5-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-5-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 5-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - 5-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, 11 - N- (ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 6-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N- (ciclo-heptilmetil)-1, 6-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - 6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - 6-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N- (ciclo-heptilmetil)-l-etil-6-metil-lH-indole-3-carboxamida, - 6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida) , - 6-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil) -lH-indol-3 amidacarbox, - N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-6-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-cloro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida. - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-bromo-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1,5-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-cloro-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-bromo-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-5-metil-lH-indol-3-carboxamida, 12 - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-cloro-1-(2-hidroxietil) -lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-5-bromo-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxi-etil)-5-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-1,6-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N- (biciclo[2,2,2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-l-etil-6-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2,2,2]octan-l-ilmetil)-1-(2-hidroxi-etil)-6-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-6-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, 13 - 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-6-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-6-fluoro-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-iso-propil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-iso-propil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(ciclo-heptilmetil)-6-fluoro-l-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 4,6-dicloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indole-3-carboxamida, - 4-bromo-6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - 6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-fluoro-lH-indole-3-carboxamida, - 4,6-dicloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-etil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-etil-lH-indol-3-carboxamida, - 6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, 14 - 4, β-dicloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxi-etil)-lH-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - 6-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil) -4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 6-bromo-4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 6-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 4,6-dibromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 6-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - 6-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, - 6-bromo-4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-etil-lH-indol-3-carboxamida, - 4,6-dibromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-etil-lH-indol-3-carboxamida, - 6-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-l-etil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 6-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-4-fluoro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - 6-bromo-4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida) , - 4,6-dibromo-N-(ciclo-heptilmetil)-(2-hidroxietil) -lH-indol-3-carboxamida, - 6-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, 15 - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil)-6-fluoro-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-etil-6-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-etil-6-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2octan-l-ilmetil)-l-etil-6-fluoro-4- etil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil)-4-cloro-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dicloro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-4-fluoro-1-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida , - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l-etil-4-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dicloro-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-l-etil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 16 - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dicloro-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-4-fluoro-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dibromo-l-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-1,4-dimetil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l-etil-4-fluoro-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-cloro-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4,6-dibromo-l-etil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l-etil-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-lH-indole-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4, 6-dibromo-l-(2-hidroxietil)-lH-indol-3-carboxamida), - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-6-bromo-l-(2-hidroxietil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, 17 - 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-indazol-3-carboxamida), - 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-indazol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-metil-lH-indazol-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-metil-lH-indazol-3-carboxamida, - 4-cloro-N- (ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-pirrolo-[2,3 —b]piridina-3-carboxamida), - 4-bromo-N- (ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-pirrolo-[2,3 —b]piridino-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-metil-lH-pirrolo-[2,3 —b]piridino-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-pirrolo-[3,2-c]piridino-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lHpirrolo-[3,2-c]piridino-3-carboxamida), - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-pirrolo-[2, 3-c]piridino-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-1-metil-lH-pirrolo-[2,3-c]piridino-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-l-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida, - N-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-l-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-3-carboxamida, 18 - 1-(2 - (2H-tetrazol-5-il)etil)-4-cloro-N-(ciclo- heptilmetil)-lH-indol-3-carboxamida, - 1- (2- (2H-tetrazol-5-il)etil)-4-bromo-N-(ciclo-heptilmetil)-lH-indol-3-carboxamida, - 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(ciclo-heptil-metil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil)-4-cloro-lH-indol-3-carboxamida, - 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2.2.2]-octan-l-ilmetil)-4-bromo-lH-indol-3-carboxamida, - 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2,2,2]-octan-l-ilmetil)-4-metil-lH-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N3-(ciclo-heptilmetil)-Nl-metil-lH-indol-1, 3-dicarboxamida, - 4-bromo-N3- (ciclo-heptilmetil)-Nl-metil-lH-indol-1,3-dicarboxamida, - N3-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-Nl-metil-lH-indole-1,3-dicarboxamida, - N3-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-Nl-metil-lH-indol-1,3-dicarboxamida, - 4-cloro-N3-(ciclo-heptilmetil)-Nl,Nl-dimetil-lH-indol-1,3-dicarboxamida, - 4-bromo-N3(ciclo-heptilmetil)-Nl,Nl-dimetil-lH-indol-1,3-dicarboxamida, - N3-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-Nl,Nl-dimetil-lH-indol-1,3-dicarboxamida , - N3-(biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-Nl,Nl-dimetil-lH-indol-1,3-dicarboxamida, - 4-cloro-N3-(ciclo-heptilmetil)-Nl-etil-Nl-metil-lH-indole-1,3-dicarboxamida, - 4-bromo-N3-(ciclo-heptilmetil)-Nl-etil-Nl-metil-lH-indol-1,3-dicarboxamida, 19 - Ν3- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-cloro-Nl-etil-Nl-metil-lH-indol-1,3 dicarboxamida e - N3- (biciclo[2.2.2]octan-l-ilmetil)-4-bromo-Nl-etil-Nl-metil-lH-indol-1,3-dicarboxamida.
  10. 10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de compreender um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
  11. 11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo facto de compreender ainda um composto adicional activo, numa forma de dosagem unitária separada, para ser administrado simultânea ou sequencialmente.
  12. 12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo facto de se destinar ao tratamento de distúrbios afectivos.
  13. 13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo facto de o distúrbio afectivo ser seleccionado entre depressão, ansiedade, distúrbio bipolar e esquizofrenia.
  14. 14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo facto de se destinar ao tratamento de doenças e distúrbios neurodegenerativos, doenças e distúrbios que são mediadas ou que resultam de neuroinflamação e doenças e distúrbios neuro-psiquiátricos mediados centralmente.
  15. 15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo facto de se destinar ao 20 tratamento da dor, processos inflamatórios e estados clínicos degenerativos.
  16. 16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de o processo inflamatório ser seleccionado entre artrite reumatóide, osteoporose e doença pulmonar obstrutiva crónica.
  17. 17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de o estado clínico degenerativo ser seleccionado entre glaucoma, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson e doença de Alzheimer.
  18. 18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo facto de se destinar ao tratamento de dor neuropática. Lisboa, 18 de Março de 2011. 21
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