PT2148667E - Uso de derivados de ciclohexanohexol no tratamento de doenças oculares - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"USO DE DERIVADOS DE CICLOHEXANOHEXOL NO TRATAMENTO DE DOENÇAS OCULARES"

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a composições e tratamentos para a degeneração macular.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Depósitos extracelulares consistindo de proteínas mal enoveladas e agregadas estão presentes em olhos humanos em envelhecimento e em olhos atingidos por doenças oculares e distúrbios tais como a degeneração macular relacionada com a idade (DMRI). Depósitos de drusas, os quais são associados com o envelhecimento e com a degeneração macular relacionada com a idade, são encontrados por baixo da membrana basal do epitélio pigmentar da retina e da camada de colagénio interna da membrana de Bruch. As drusas contêm uma variedade de lípidos e proteínas que são normalmente partilhados com depósitos amiloides, incluindo a vitronectina, amiloide P, apolipoproteína E e amiloide β (Luibl, V. et al, J Clin Invest. 116:378-385, 2006). O glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA) e a síndrome de pseudo-esfoliação (PES) são também caracterizados pela formação de material semelhante a amiloide. No GPAA é encontrada a destruição do tecido neuronal com a formação de depósitos amiloides no nervo ótico atrófico, enquanto que na PES os depósitos são detetáveis nas paredes da câmara anterior, em particular na cápsula anterior do cristalino e no ângulo da câmara. A amiloide β e inibidores de proteases de serina foram também encontrados no humor aquoso de olhos com cataratas (Janciauskiene e Krakau, 2

Documenta Opthalmologica 106: 215-223, 2003). Foi descoberto que uma injeção intravitrea de Αβι-42 causa apoptose dos inter-neurónios na camada de fotorreceptores e nuclear interna da retina em 48 horas, uma redução significativa na camada de células ganglionares (Jen, LS, et ai, Nature 1998: 392: 140-1; Walsh DT, et ai, Neurobiol Dis 2002: 10:20-7), uma redução na área superficial da retina e uma ativação significativa das células gliais de Muller e da microglia.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento de uma doença ocular num sujeito, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol isolado e puro, em particular um composto cilo-inositol ou análogo ou derivado do mesmo. Os métodos da invenção podem ser utilizados terapeuticamente ou podem ser usados profilaticamente num indivíduo suscetível a doenças oculares. A invenção também proporciona um método para o tratamento de uma doença ocular num sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de ciclohexanohexol, ou um sal deles derivado farmacologicamente aceitável, ou de um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol e um transportador, excipiente ou veiculo farmacologicamente aceitável, que resulte em efeitos benéficos no seguimento do tratamento. Em particular, a invenção refere-se a um método para o tratamento de um sujeito que sofra de uma doença ocular, compreendendo a administração de pelo menos um composto de ciclohexanohexol ou de um sal dele derivado 3 farmacologicamente aceitável ao sujeito, numa quantidade eficaz para tratar o sujeito.

Num aspeto, a invenção refere-se a um método de tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de ciclohexanohexol, um sal deles derivado farmacologicamente aceitável, ou de um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol, e um transportador, excipiente ou veiculo farmacologicamente aceitável, o qual após administração a um sujeito com sintomas de uma doença ocular produza efeitos benéficos, em particular, efeitos benéficos sustentados.

Em aspetos particulares, os efeitos benéficos são evidenciados por um ou mais dos seguintes: modulação (por exemplo, inibição, inversão ou redução) da montagem, do enovelamento, da acumulação, da taxa de agregação e/ou libertação de amiloide β ou oligómeros ou agregados que compreendem amiloide β, em especial a prevenção, redução ou inibição de agregação de amiloide β ou montagem de oligómeros ou agregados que compreendem amiloide β (por exemplo, drusas) em células oculares, reversão ou redução de amiloide β ou oligómeros ou agregados que compreendem amiloide β após o aparecimento dos sintomas de uma doença ocular, dissolução e/ou destruição de amiloide β, ou oligómeros ou agregados que compreendem amiloide β, melhor remoção de amiloide β, ou oligómeros ou agregados compreendendo amiloide β, a redução ou inibição de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou atividade de VEGF e, retardamento e paragem do progresso de uma doença ocular.

Num aspeto, é fornecido um método para o tratamento de um mamifero com necessidade de uma melhor função ocular, em 4 que o mamífero não tem uma doença diagnosticada, distúrbio, enfermidade ou mal-estar conhecido para prejudicar ou de outro modo diminuir a função ocular, compreendendo o passo de administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz para melhorar a função ocular de um composto de ciclohexanohexol, de um sal dele derivado farmacologicamente aceitável, ou de um suplemento dietético compreendendo um composto de ciclohexanohexol, ou um derivado nutraceuticamente aceitável dele derivado.

Num aspeto adicional, a invenção proporciona um método que envolve a administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol, de um sal farmacologicamente aceitável dele derivado, ou de um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol e um transportador, excipiente ou veículo farmacologicamente aceitável, que modula o enovelamento, oligomerização e/ou agregação de amiloide em células oculares.

Num aspeto adicional, a invenção proporciona um método que envolve a administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol, um sal dele derivado farmacologicamente aceitável, ou um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol e um transportador, excipiente ou veículo farmacologicamente aceitável que provoque a dissolução/disrupção de amiloides, oligómeros amiloides ou agregados amiloides pré-existentes nas células ou tecidos oculares.

Num aspeto, a invenção proporciona um método para a prevenção ou inibição do enovelamento ou retardação da deposição de amiloide em células oculares compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz para prevenir ou inibir o enovelamento ou atrasar a 5 deposição de amiloide ou oligómeros ou agregados compreendendo amiloide em células oculares, de um composto de ciclohexanohexol, de um sal dele derivado farmacologicamente aceitável, ou de um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol e um transportador, excipiente ou veiculo farmacologicamente aceitável.

Numa forma de realização, a invenção proporciona um método para reverter ou reduzir a amiloide ou oligómeros e/ou agregados que compreendam amiloide em células oculares após o aparecimento dos sintomas de uma doença ocular num sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol, de um sal dele derivado farmacologicamente aceitável, ou de um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol e um transportador, excipiente ou veiculo farmacologicamente aceitável.

Num aspeto, a invenção proporciona um método para aumentar a remoção de amiloide ou oligómeros ou agregados compreendendo amiloide em células oculares num sujeito, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz para aumentar a remoção de amiloide ou oligómeros ou agregados compreendendo amiloide em células oculares de um composto de ciclohexanohexol, de um sal dele derivado farmacologicamente aceitável, ou de um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol e um transportador, excipiente ou veiculo farmacologicamente aceitável.

Num aspeto, a invenção proporciona um método para aliviar os sintomas ou o aparecimento de uma doença ocular, compreendendo a administração de uma quantidade 6 terapeuticamente eficaz para aliviar os sintomas ou aparecimento de uma doença ocular de um composto de ciclohexanohexol, de um sal dele derivado farmacologicamente aceitável, ou de um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol e um transportador, excipiente ou veiculo farmacologicamente aceitável.

Num aspeto, a invenção proporciona um método para aliviar a progressão de uma doença ocular compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz para aliviar a progressão da doença ocular de um composto de ciclohexanohexol, de um sal dele derivado farmacologicamente aceitável, ou de um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol e um transportador, excipiente ou veiculo farmacologicamente aceitável.

Num aspeto, a invenção proporciona um método para aliviar a progressão de DMRI, ou a progressão de DMRI seca para DMRI exsudativa, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol, de um sal dele derivado farmacologicamente aceitável, ou de um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol e um transportador, excipiente ou veiculo farmacologicamente aceitável.

Num aspeto, a invenção refere-se a um método de atrasar o aparecimento ou progressão de uma doença ocular, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz para atrasar o aparecimento ou progressão da doença ocular de um composto de ciclohexanohexol, de um sal dele derivado farmacologicamente aceitável, ou de um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol e um 7 transportador, excipiente ou veículo farmacologicamente aceitável.

Num aspeto, a invenção refere-se a um método de atrasar o aparecimento ou progressão de DMRI ou aparecimento ou progressão de DMRI seca para DMRI exsudativa, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol, de um sal dele derivado farmacologicamente aceitável, ou de um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol e um transportador, excipiente ou veículo farmacologicamente aceitável.

Num aspeto, a invenção refere-se a um método de prevenção de uma doença ocular num sujeito, compreendendo a administração de uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol, de um sal dele derivado farmacologicamente aceitável, ou de um medicamento compreendendo uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol e de um transportador, excipiente ou veículo farmacologicamente aceitável.

Num aspeto, a invenção proporciona um método para proteger as células oculares num sujeito que tem uma doença ocular compreendendo a administração de uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol, de um sal dele derivado farmacologicamente aceitável, ou de um medicamento compreendendo uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol e de um transportador, excipiente ou veículo farmacologicamente aceitável.

Num aspeto, a invenção proporciona um método para a administração de um composto de ciclohexanohexol ou de um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol e um transportador, excipiente ou veículo farmacologicamente aceitável, numa quantidade terapeuticamente eficaz para pacientes que necessitam de tratamentos para doenças oculares, minimizando a ocorrência de efeitos adversos.

Num aspeto, a invenção proporciona medicamentos para a prevenção e/ou tratamento de doenças oculares. Deste modo, a invenção proporciona um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol, em particular uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol, para o tratamento de doenças oculares. Mais particularmente, a invenção proporciona um medicamento numa forma adaptada para administração a um sujeito de modo a proporcionar efeitos benéficos no tratamento de doenças oculares. Num aspeto, um medicamento está numa tal forma que a administração a um sujeito que sofra de uma doença ocular resulta em modulação da montagem, enovelamento, acumulação, taxa de agregação e/ou remoção de amiloide β ou oligómeros ou agregados compreendendo amiloide β, em especial na prevenção, redução ou inibição da agregação de amiloide β ou montagem de oligómeros ou agregados compreendendo amiloide β (por exemplo, drusas) em células oculares, a inversão ou redução da amiloide β ou oligómeros ou agregados compreendendo amiloide β após o aparecimento de sintomas de uma doença ocular, a dissolução e/ou perturbação da amiloide β, ou oligómeros ou agregados compreendendo amiloide β, a remoção melhorada da amiloide β, ou oligómeros ou agregados que compreendem amiloide β, a redução ou inibição de VEGF ou da atividade de VEGF e, a retardação ou a interrupção do progresso de uma doença ocular. A presente invenção apresenta um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol numa quantidade terapeuticamente eficaz para modular a oligomerização e/ou 9 agregação amiloide de células oculares. Num aspeto, a invenção proporciona um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol numa quantidade terapeuticamente eficaz para reduzir e/ou inibir a oligomerização e/ou agregação amiloide em células oculares ou dissolução e/ou disrupção de oligómeros ou agregados amiloides pré-existentes em células oculares. 0 medicamento pode estar num transportador, excipiente ou veículo farmacologicamente aceitável.

Um composto de ciclohexanohexol ou medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol pode ser administrado a um paciente por qualquer via eficaz para tratar uma doença ocular. A invenção proporciona adicionalmente um método para preparar um medicamento estável compreendendo um ou mais compostos de ciclohexanohexol numa quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento de uma doença ocular. Depois de os medicamentos serem preparados, estes podem ser colocados num recipiente apropriado e rotulado para tratamento de uma doença ocular. Para a administração de um medicamento da invenção, tal etiquetagem incluiria quantidade, frequência e método de administração. A invenção também contempla a utilização de pelo menos um composto de ciclohexanohexol para o tratamento de uma doença ocular ou para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ocular. Adicionalmente, a invenção proporciona utilizações de um ciclohexanohexol para a prevenção de uma doença ocular ou na preparação de medicamentos para a prevenção de uma doença ocular. 0 medicamento pode estar numa forma para consumo por um sujeito, tal como uma pílula, comprimido, cápsula, cápsula de gelatina mole e dura, pastilha, saqueta, hóstia, cápsula 10 vegetal, gota líquida, elixir, suspensão, emulsão, solução, xarope, aerossol (como um sólido ou numa solução num meio líquido), solução estéril injetável e/ou pó empacotado esterilizado para a modulação (por exemplo, a inibição) de amiloide, oligomerização de amiloide e/ou formação de agregados, deposição, acumulação, eliminação e/ou persistência. A invenção proporciona ainda uma composição de suplemento alimentar que compreende um ou mais compostos de ciclohexanohexol ou seus derivados nutraceuticamente aceitáveis, para o tratamento de uma doença ocular, em particular para alívio dos sintomas de uma doença ocular. Num aspeto, a invenção proporciona um suplemento dietético para o consumo de mamíferos, e em particular para o consumo humano, com a finalidade de melhorar a função ocular, compreendendo um composto de ciclohexanohexol, ou seus derivados nutraceuticamente aceitáveis. Num outro aspeto, a invenção proporciona um suplemento compreendendo um composto de ciclohexanohexol, ou um seu derivado nutraceuticamente aceitável para retardar a degeneração e/ou a morte das células oculares de indivíduos que tomaram o suplemento. Um suplemento dietético da invenção é preferivelmente de sabor agradável, eficazmente absorvido pelo corpo e fornece efeitos terapêuticos significativos. Num aspeto, um suplemento dietético da presente invenção é formulado como uma bebida, mas pode ser formulado em grânulos, cápsulas ou em forma de supositório. A invenção também proporciona um kit compreendendo um ou mais compostos de ciclohexanohexol, ou um medicamento compreendendo os mesmos. Num aspeto, a invenção proporciona um kit para a prevenção e/ou tratamento de uma doença ocular, contendo um medicamento compreendendo um ou mais compostos de ciclohexanohexol, um recipiente, e instruções 11 para utilização. A composição do kit pode ainda compreender um transportador, excipiente ou veiculo farmacologicamente aceitável. Num aspeto, a invenção proporciona um método de promoção de vendas de um medicamento ou kit da invenção, compreendendo a distribuição pública de informação, em que a administração do medicamento ou kit está associada com o tratamento ou profilaxia de uma doença ocular.

Estes e outros aspetos, caracteristicas e vantagens da presente invenção devem ser evidentes para aqueles especialistas na técnica a partir dos seguintes desenhos e descrição detalhada.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra o efeito da AZD103 na secreção Αβ!_42 de VEGF em células ARPE-19 (1,5 x 104) . A Figura 2 mostra o efeito da AZD103 na secreção Αβι_42 de VEGF em células ARPE-19 (1,5 x 104) .

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO

Todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado como vulgarmente entendido por um comum especialista na técnica à qual pertence esta invenção. Para conveniência, certos termos empregues na especificação, exemplos e reivindicações anexadas, são aqui reunidos. A recitação de gamas numéricas por pontos inclui aqui todos os números e frações englobados dentro desse intervalo (por exemplo, 1 a 5 inclui 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3, 90, 4, e 5) . É também para ser compreendido que todos os números e as suas frações são presumidos de serem modificados pelo termo 12 "cerca de". 0 termo "cerca de" significa mais ou menos 0,1 até 50%, 5-50%, ou 10-40%, preferivelmente 10-20%, mais preferivelmente 10% ou 15%, do número, ao qual está a ser feita referência. Adicionalmente, é para ser compreendido que "um", "uma", e "o/a" incluem referentes plurais a menos que o conteúdo dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um composto" inclui uma mistura de dois ou mais compostos.

Os termos "administrar" e "administração" referem-se ao processo através do qual uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou medicamento de ciclohexanohexol aqui contemplado é entregue, para qualquer periodo de tempo, a um sujeito para a prevenção e/ou para fins de tratamento. Os compostos e os medicamentos são administrados de acordo com as boas práticas médicas, tendo em conta a condição clinica do sujeito, o local e o método de administração, a dosagem, a idade do paciente, o sexo, o peso corporal e outros fatores conhecidos dos médicos. O termo "tratar" refere-se a reverter, aliviar ou inibir o progresso de uma doença, ou de um ou mais sintomas de tal doença, para a qual tal termo se aplica. Tratar inclui a gestão e o cuidado de um sujeito no momento do diagnóstico ou posteriormente. 0 tratamento pode ser realizado tanto de forma aguda como crónica. Dependendo da condição do sujeito, o termo pode referir-se à prevenção de uma doença, e inclui prevenção do aparecimento de uma doença, ou a prevenção dos sintomas associados a uma doença. O termo também se refere a reduzir a gravidade de uma doença ou dos sintomas associados a tal doença antes do sofrimento com a doença. Tal prevenção ou redução da severidade de uma doença antes do sofrimento refere-se à administração de um composto de ciclohexanohexol, ou medicamento compreendendo o mesmo, a um sujeito que não está no momento da 13 administração, em sofrimento com a doença. "Prevenir" também se refere à prevenção da recorrência de uma doença ou de um ou mais sintomas associados a essa doença. Um objetivo do tratamento é o combate à doença e inclui a administração dos compostos ativos para prevenir ou atrasar o aparecimento dos sintomas ou complicações, ou para aliviar os sintomas ou complicações, ou para eliminar ou parcialmente eliminar a doença. Os termos "tratamento" e "terapeuticamente" referem-se ao ato de tratar, como "tratar" está definido acima.

Os termos "sujeito", "indivíduo" ou "paciente" são aqui usados de forma intercambiável e referem-se a um animal incluindo um animal de sangue quente tal como um mamífero. Mamífero inclui, sem limitação, qualquer membro dos Mammalia. Um mamífero, como um sujeito ou paciente na presente divulgação, pode ser da família dos Primatas, Carnívoros, Proboscídea, Perissodáctila, Artiodáctila, Rodentia e Lagomorpha. Entre outras realizações específicas um mamífero da presente invenção pode ser Canis familiaris (cão), Felis catus (gato), Elephas maximus (elefante), Equus caballus (cavalo), Sus domesticus (porco), Camelus dromedarious (camelo), Cervus axís (veado), Giraffa camelopardalis (girafa), Bos taurus (gado/vacas), Capra hircus (cabra), Ovis aries (ovelhas), Mus musculus (rato), Lepus brachyurus (coelho), Mesocricetus auratus (hamster), Cavia porcellus (porquinho da índia), Meriones unguiculatus (gerbo) , ou Homo sapiens (humanos) . Numa forma de realização particular, o mamífero é um ser humano. Em outras formas de realização, animais podem ser tratados, podendo os animais ser vertebrados, incluindo tanto as aves como os mamíferos. Aves adequadas como sujeitos dentro dos limites da presente invenção incluem Gallus domesticus (frango) e Meleagris gallopavo (peru). Sujeitos típicos 14 para tratamento incluem pessoas que sofram ou são suspeitas de terem ou de serem predispostas a uma doença ocular, ou pessoas suscetíveis a sofrerem ou terem sofrido de uma doença ocular. Um sujeito pode ou não ter uma predisposição genética para uma doença ocular. Em aspetos particulares, um sujeito apresenta sintomas de uma doença ocular. Em formas de realização da invenção, os sujeitos são suscetíveis a, ou sofrem de uma doença ocular.

Tal como aqui utilizado, o termo "sujeito saudável" significa um sujeito, em especial um mamífero, sem nenhuma doença ocular diagnosticada ou sintomas de uma doença ocular.

Um "efeito benéfico" refere-se a um efeito de um composto de ciclohexanohexol ou de um medicamento dele derivado em aspetos da invenção, incluindo efeitos farmacológicos e/ou terapêuticos favoráveis, e atividade biológica melhorada. Em aspetos da invenção, os efeitos benéficos incluem a modulação (por exemplo, a inibição, a reversão ou redução) da montagem, enovelamento, acumulação, taxa de agregação e/ou remoção de amiloide β ou oligómeros ou agregados compreendendo amiloide β, em particular a prevenção, a redução ou inibição da agregação da amiloide β ou montagem de oligómeros ou agregados compreendendo amiloide β (por exemplo, drusas) em células oculares, a reversão ou redução da amiloide β ou oligómeros ou agregados compreendendo amiloide β após o aparecimento dos sintomas de uma doença ocular, a dissolução e/ou disrupção da amiloide β ou oligómeros ou agregados compreendendo amiloide β, aumentado a remoção da amiloide β, ou oligómeros ou agregados compreendendo amiloide β, a redução ou inibição do VEGF ou da atividade do VEGF, e, retardando ou parando o progresso de uma doença ocular. Em formas de realização particulares da invenção, os efeitos benéficos incluem, mas não estão 15 limitados aos seguintes: melhoria da função ocular, diminuição da degeneração e da morte das células oculares, e retardação ou paragem do progresso de uma doença ocular. Em formas de realização da invenção, os efeitos benéficos incluem o aumento do tempo de reincidência num sujeito que recebe uma terapia convencional.

Numa forma de realização, o efeito benéfico é um "efeito benéfico sustentado", em que o efeito benéfico é mantido durante um período de tempo prolongado após a cessação do tratamento. 0 tratamento pode ser sustentado ao longo de várias semanas, meses ou anos, tendo assim um impacto benéfico sobre a severidade da doença e das suas complicações. Em aspetos da invenção, um efeito benéfico pode ser sustentado por um período prolongado de pelo menos cerca de 2 a 4 semanas, 2 a 5 semanas, 3 a 5 semanas, 2 a 6 semanas, 2 a 8 semanas, 2 a 10 semanas, 2 a 12 semanas, 2 a 14 semanas, 2 a 16 semanas, 2 a 20 semanas, 2 a 24 semanas, 2 semanas a 12 meses, 2 semanas a 18 meses, 2 semanas a 24 meses, ou vários anos após o tratamento. O período de tempo que um efeito benéfico é sustentado pode ser correlacionado com a duração e a calendarização do tratamento. Um sujeito pode ser tratado de forma contínua durante cerca de ou pelo menos cerca de 2 a 4 semanas, 2 a 6 semanas, 2 a 8 semanas, 2 a 10 semanas, 2 a 12 semanas, 2 a 14 semanas, 2 a 16 semanas, 2 semanas a 6 meses, 2 semanas a 12 meses, 2 semanas a 18 meses, ou vários anos, periodicamente ou continuamente. O efeito benéfico pode ser um efeito estatisticamente significativo em termos de análise estatística de um efeito de um composto de ciclohexanohexol, em oposição aos efeitos sem um tal composto. Efeitos ou níveis "estatisticamente significativos" ou "significativamente diferentes" podem representar níveis que são superiores ou inferiores aos do 16 padrão. Em formas de realização da invenção, a diferença pode ser 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 1-10, 1-20, 1-30 ou 1-50 vezes mais elevada ou mais baixa comparado com o efeito obtido sem um composto de ciclohexanohexol. O termo "transportador, excipiente ou veiculo farmacologicamente aceitável" refere-se a um meio que não interfere com a eficácia ou a atividade de um ingrediente ativo e que não é tóxico para os hospedeiros aos quais é administrado. Um transportador, excipiente ou veiculo inclui agentes diluentes, aglutinantes, adesivos, lubrificantes, desintegrantes, agentes de volume, humectantes ou emulsionantes, agentes tamponantes de pH, e materiais variados tais como absorventes que podem ser necessários de modo a preparar um medicamento particular. Exemplos de transportadores, etc., incluem, mas não estão limitados a soro fisiológico, soro fisiológico tamponado, dextrose, água, glicerol, etanol, e combinações dos mesmos. A utilização de tais meios e agentes para uma substância ativa é bem conhecida na técnica. Os transportadores, excipientes ou veículos aceitáveis podem ser selecionados a partir de qualquer um dos que são utilizados comercialmente na técnica. "Sal ou sais farmacologicamente aceitável ou aceitáveis" significa um sal que é farmacologicamente aceitável e possui as propriedades farmacológicas desejadas. Por sais farmacologicamente aceitáveis entendem-se aqueles sais os quais são adequados para utilização em contacto com os tecidos de um sujeito ou paciente sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e outras, e são comensuráveis com uma razão benefício/risco razoável. Os sais farmacologicamente aceitáveis são descritos, por exemplo, em S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 17 66:1. Sais adequados incluem sais que podem ser formados quando protões acidicos nos compostos são capazes de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. Sais inorgânicos adequados incluem aqueles formados com metais alcalinos, por exemplo sódio e potássio, magnésio, cálcio e aluminio. Sais orgânicos adequados incluem aqueles formados com bases orgânicas tais como as bases de amina, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e semelhantes. Sais adequados também incluem sais de adição ácida formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, os ácidos clorídrico e hidrobromidrico) e ácidos orgânicos (por exemplo, ácido acético, ácido citrico, ácido maleico, e os ácidos alcano-e areno-sulfónicos tais como ácido metanossulfónico e ácido benzenossulfónico). Quando existem dois grupos ácidos presentes, um sal farmacologicamente aceitável pode ser um mono-ácido-mono-sal ou um di-sal; de forma similar, quando existem mais do que dois grupos ácidos presentes, alguns ou todos esses grupos podem ser salifiçados. "Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade ou dose de um composto de ciclohexanohexol, ou medicamento dele derivado, o qual irá conduzir a um ou mais efeitos desejados, em particular a um ou mais efeitos benéficos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma substância pode variar de acordo com fatores tais como o estado da doença, idade, sexo e peso do sujeito, e a capacidade da substância para provocar uma resposta desejada no sujeito. Um regime de dosagem pode ser ajustado de modo a proporcionar a resposta terapêutica ótima (por exemplo, efeitos benéficos, mais particularmente efeitos benéficos sustentados). Por exemplo, várias doses divididas podem ser administradas diariamente ou a dose pode ser reduzida proporcionalmente conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica. 18 0 termo "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para alcançar o resultado profilático desejado. Tipicamente, uma vez que uma dose profilática é utilizada em sujeitos antes ou numa fase inicial da doença, a quantidade profilaticamente eficaz será inferior à quantidade terapeuticamente eficaz. 0 termo "puro" significa, em geral, melhor do que uma pureza de 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%, e "substancialmente puro" significa um composto sintetizado de tal modo que o composto, conforme disponibilizado para análise num método ou medicamento da invenção, tem apenas as impurezas que não podem ser facilmente nem razoavelmente removidas por processos de purificação convencionais.

Tal como aqui utilizado, "derivados nutraceuticamente aceitáveis" refere-se a um derivado ou um substituto para as espécies químicas indicadas que opera de uma maneira similar para produzir o efeito pretendido, e que é estruturalmente semelhante e fisiologicamente compatível. Exemplos de substitutos incluem, sem limitação, sais, ésteres, hidratos, ou complexos do químico indicado. O substituto pode também ser um precursor ou um pró-fármaco para o referido químico, o qual sofre subsequentemente uma reação in vivo de modo a originar o referido químico ou substituto dele derivado. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou a circunstância descritos subsequentemente pode mas não necessita de ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou a circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, "grupo alquilo opcionalmente substituído com um grupo halogénio" significa que o 19 halogénio pode, mas não precisa de estar presente, e a descrição inclui situações em que o grupo alquilo é substituído com um grupo halogéneo e situações em que o grupo alquilo não é substituído com o grupo halogéneo. "Célula ocular" ou equivalentes gramaticais do mesmo aqui utilizados referem-se a uma célula ocular contida no interior do olho, isto é, In vivo. Células oculares incluem, sem limitação, células do cristalino, da córnea (células do endotélio, do estroma e/ou epitélio da córnea), da íris, da retina, da coroide, da esclera, do corpo ciliar, do corpo vítreo, da vasculatura ocular, do canal de Schlemm, das células dos músculos oculares, do nervo ótico e de outros nervos oculares sensoriais, motores e autónomos.

Um "composto de ciclohexanohexol" é entendido referir-se a qualquer composto, o qual total ou parcialmente, direta ou indiretamente, fornece um ou mais efeitos terapêuticos, em particular efeitos benéficos aqui descritos, e inclui um composto de fórmula I, II, III ou IV aqui descrito, ou um análogo ou seu derivado (por exemplo, derivado funcional, derivado químico ou variante), sal (por exemplo, sal farmacologicamente aceitável), pró-fármaco, polimorfo, forma cristalina, solvato ou hidrato dele derivado. Em aspetos da invenção, o composto de ciclohexanohexol é um inositol.

Um composto de ciclohexanohexol inclui um derivado funcional, um derivado químico, ou variante. Um "derivado funcional" refere-se a um composto que possui uma atividade (quer seja funcional ou estrutural) que é substancialmente similar à atividade de um composto de ciclohexanohexol aqui revelado. 0 termo "derivado químico" descreve uma molécula que contém frações químicas adicionais, as quais não são 20 normalmente parte da molécula base. O termo "variante" pretende referir-se a uma molécula substancialmente similar em estrutura e função a um composto de ciclohexanohexol ou uma parte da mesma. Uma molécula é "substancialmente similar" a um composto de ciclohexanohexol se ambas as moléculas têm estruturas substancialmente similares ou se ambas as moléculas possuirem uma atividade biológica similar. O termo "análogo" inclui uma molécula substancialmente similar em função a um composto de ciclohexanohexol. Um "análogo" pode incluir um composto quimico que é estruturalmente similar a outro mas difere ligeiramente na sua composição. As diferenças incluem, sem limitação, a substituição de um átomo ou de um grupo funcional com um átomo ou um grupo funcional de um elemento diferente. Os análogos e derivados podem ser identificados utilizando métodos computacionais com programas de modelação computacional disponíveis comercialmente.

Um composto de ciclohexanohexol inclui um derivado farmacologicamente funcional. Um "derivado farmacologicamente funcional" inclui qualquer derivado farmacologicamente aceitável de um composto de ciclohexanohexol, por exemplo, um éster ou uma amida, o qual após a administração a um sujeito é capaz de proporcionar (direta ou indiretamente) um composto de ciclohexanohexol ou um metabolito ativo ou residuo dele derivado. Tais derivados são reconhecíveis pelos especialistas na técnica, sem experimentação indevida (ver, por exemplo, Bruger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Edição, Vol. 1: Principies and Practice, o qual tem derivados farmacologicamente funcionais ilustrativos).

Um composto de ciclohexanohexol inclui formas cristalinas que podem existir como polimorfos. Os solvatos dos 21 compostos formados com água ou solventes orgânicos comuns também são incluídos dentro do termo. Além disso, as formas hidrato dos compostos e os seus sais estão abrangidos no âmbito desta invenção. Outros pró-fármacos de compostos de ciclohexanohexol estão englobados no termo. 0 termo "solvato" significa uma associação física de um composto com uma ou mais moléculas de solvente ou de um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (por exemplo, um composto da invenção) e um solvente, por exemplo, água, etanol, ou ácido acético. Esta associação física pode envolver diferentes graus de ligação iónica e covalente, incluindo ligação de hidrogénio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na estrutura do cristal do sólido cristalino. Em geral, os solventes selecionados não interferem com a atividade biológica do soluto. Os solvatos abrangem tanto solvatos em fase de solução como solvatos isoláveis. Solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos, metanolatos, e semelhantes. Formas desidratadas, em co-cristais, anidras ou amorfas dos compostos de ciclohexanohexol também estão incluídas. 0 termo "hidrato" significa um solvato, em que a(s) molécula(s) de solvente é/são H20, incluindo, mono-, di-, e vários poli-hidratos dela derivados. Os solvatos podem ser formados usando vários métodos conhecidos na técnica.

Os compostos de ciclohexanohexol cristalinos podem estar na forma de uma base livre, de um sal, ou de um co-cristal. Os compostos de base livre podem ser cristalizados na presença de um solvente apropriado de modo a formar um solvato. Compostos de sal ácido de ciclohexanohexol (por exemplo, HC1, HBr, ácido benzóico) podem também ser utilizados para a preparação de solvatos. Por exemplo, os solvatos podem 22 ser formados através da utilização de ácido acético ou acetato de etilo. As moléculas do solvato podem formar estruturas cristalinas através de ligações de hidrogénio, forças de van der Waals ou forças de dispersão, ou uma combinação de quaisquer duas ou todas as três forças. A quantidade de solvente usado para fazer solvatos pode ser determinada por testes de rotina. Por exemplo, um composto de ciclohexanohexol monoidrato teria cerca de 1 equivalente de solvente (H20) para cada equivalente de um composto de ciclohexanohexol. No entanto, pode ser utilizado mais ou menos solvente, dependendo da escolha do solvato desejado.

Os compostos de ciclohexanohexol utilizados na invenção podem ser amorfos ou podem ter diferentes polimorfos cristalinos, existindo possivelmente em diferentes estados de solvatação ou hidratação. Através da variação da forma de um fármaco, é possivel variar as suas propriedades físicas. Por exemplo, os polimorfos cristalinos têm tipicamente solubilidades diferentes um do outro, de tal modo que um polimorfo mais termodinamicamente estável é menos solúvel do que um polimorfo termodinamicamente menos estável. Polimorfos farmacêuticos podem também diferir em propriedades, tais como o tempo de vida útil, a biodisponibilidade, a morfologia, a pressão de vapor, a densidade, a cor e a compressibilidade. 0 termo "pró-fármaco" significa um derivado ou transportador do composto progenitor covalentemente ligado ou de uma substância de fármaco ativa, a qual é submetida a, pelo menos, algumas biotransformações antes de exibir o(s) seu (s) efeito(s) farmacológico(s) . Em geral, tais pró-fármacos possuem grupos metabolicamente cliváveis e são rapidamente transformados in vivo de modo a originar o composto progenitor, por exemplo, por hidrólise no sangue, 23 e geralmente incluem análogos ésteres e amida dos compostos progenitores. 0 pró-fármaco é formulado com os objetivos de estabilidade quimica melhorada, aceitação e colaboração do paciente melhoradas, biodisponibilidade melhorada, duração de ação prolongada, seletividade de órgão melhorada, formulação melhorada (por exemplo, aumento da hidrossolubilidade) e/ou efeitos secundários diminuídos (por exemplo, toxicidade). Em geral, os próprios pró-fármacos têm fraca ou nenhuma atividade biológica e são estáveis sob condições normais. Os pró-fármacos podem ser prontamente preparados a partir dos compostos progenitores utilizando modos conhecidos na técnica, tais como aqueles descritos, por exemplo, em A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard (editores), Gordon & Breach, 1991, particularmente Capítulo 5: "Design and Applications of Prodrugs", Design of Prodrugs, H. Bundgaard (editor), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (editor), Mareei Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (editores), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularmente pp. 309 396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Edição, M. Wolff (editor), John Wiley & Sons, 1995, particularmente Vol. 1 e pp. 172 e 17 8 e pp. 94 9 982; Prodrugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi e V. Stella (editores), Am. Chem. Soc., 1975; e Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (editor), Elsevier, 1987, cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não se limitam a ésteres (por exemplo, acetato, formato, e derivados de benzoato) e carbamatos (por exemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionais hidroxilo em compostos de ciclohexanohexol e similares. 24 0 composto de ciclohexanohexol é um composto cilo-inositol, em particular um composto cilo-inositol puro ou substancialmente puro.

Um "composto cilo-inositol" inclui compostos possuindo a estrutura de fórmula Va ou Vb:

Um composto de cilo-inositol inclui um composto de fórmula Va ou Vb, em que um a seis, um a cinco, um, dois, três ou quatro, preferencialmente um, dois ou três, mais preferencialmente um ou dois grupos hidroxilo são substituídos por substituintes, em particular substituintes univalentes, com retenção da configuração. Em aspetos da invenção, um composto de cilo-inositol compreende um composto de fórmula Va ou Vb, em que um, dois, três, quatro, cinco ou seis, preferencialmente um ou dois, mais preferivelmente um, grupos hidroxilo são substituídos por substituintes univalentes, com retenção de configuração. Substituintes adequados incluem, sem limitação, hidrogénio; alquilo; alquilo substituído; acilo; alcenilo; alcenilo substituído; alcinilo; alcinilo substituído; cicloalquilo; cicloalquilo substituído; alcóxi; alcóxi substituído; arilo; arilalquilo; arilo substituído; halogéneo; tiol; -NHR41 em que R41 é hidrogénio, acilo, alquilo ou -R42R43, em que R42 e R43 são iguais ou diferentes e representam acilo 25 ou alquilo, -P03H2; -SR44 em que R44 é hidrogénio, alquilo, ou -O3H; ou -OR45 em que R45 é hidrogénio, alquilo, ou -SO3H.

Em aspetos da invenção, um composto de cilo-inositol não inclui cilo-ciclohexanohexol substituído com um ou mais grupos fosfato.

Aspetos particulares da invenção utilizam compostos de cilo-inositol de fórmula Va ou Vb, em que um ou mais dos grupos hidroxilo são substituídos com alquilo, em particular C1-C4 alquilo, mais particularmente metilo; acilo; cloro ou flúor; alcenilo; -NHR41 em que R41 é hidrogénio, acilo, alquilo ou -R R em que R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo ou acilo; -SR44 em que R44 é hidrogénio, alquilo, ou -03H; e -OR45, em que R45 é hidrogénio, alquilo, ou -S03H, mais particularmente, -SR44, em que R44 é hidrogénio, alquilo, ou -03H ou -OR45 em que R45 é -S03H.

Aspetos particulares da invenção utilizam compostos de cilo-inositol de fórmula Va ou Vb em que um ou mais dos grupos hidroxilo são substituídos com alquilo; alquilo substituído; acilo; alcenilo; alcenilo substituído; -NHR41 em que R41 é hidrogénio, acilo, alquilo, ou -R42R43 em que R42 e R43 são iguais ou diferentes e representam alquilo ou acilo; -SR44 em que R44 é hidrogénio, alquilo, ou -03H; ou -OR45 em que R45 é hidrogénio, alquilo ou -S03H.

Aspetos particulares da invenção utilizam compostos de cilo-inositol de fórmula Va ou Vb em que um ou mais dos grupos hidroxilo são substituídos com alquilo; alquilo substituído; acilo; alcenilo; alcenilo substituído; alcinilo; alcinilo substituído; alcóxi; alcóxi substituído; halogéneo; tiol; -NHR41 em que R41 é hidrogénio, acilo, alquilo ou -R42R43 em que R42 e R43 são iguais ou diferentes 26 e representam acilo ou alquilo; -P03H2, -SR44 em que R44 é hidrogénio, alquilo, ou -O3H, ; -OR45 em que R45 é hidrogénio, alquilo, ou -OR45 em que R45 é -SO3H.

Aspetos particulares da invenção utilizam compostos de cilo-inositol de fórmula Va ou Vb em que um ou mais dos grupos hidroxilo são substituídos com alquilo; alquilo substituído; acilo; alcenilo; alcenilo substituído; alcinilo; alcinilo substituído; alcóxi; alcóxi substituído; halogéneo; ou tiol.

Aspetos particulares da invenção utilizam compostos de cilo-inositol de fórmula Va ou Vb em que um dos grupos hidroxilo é substituído com alquilo, em particular C1-C4 alquilo, mais particularmente metilo.

Aspetos particulares da invenção utilizam compostos de cilo-inositol de fórmula Va ou Vb em que um dos grupos hidroxilo é substituído com alcóxi, em particular C1-C4 alcóxi, mais particularmente metóxi ou etoxi, mais particularmente metóxi.

Aspetos particulares da invenção utilizam compostos de cilo-inositol de fórmula Va ou Vb em que um dos grupos hidroxilo é substituído com halogéneo, em particular cloro ou flúor, mais particularmente flúor.

Aspetos particulares da invenção utilizam compostos de cilo-inositol de fórmula Va ou Vb em que um dos grupos hidroxilo é substituído por tiol.

Em formas de realização da invenção, o composto cilo- inositol designado AZD-103/ELND005 (Elan Corporation), é utilizado nas formas de dosagem, formulações, métodos e utilizações aqui divulgados. 27

Em formas de realização da invenção, o ciclohexanohexol é O-metil-cilo-inositol

Em formas de realização da invenção, o ciclohexanohexol é 1-cloro-l-desoxi-cilo-inositol.

Cf

Em aspetos da invenção, o ciclohexanohexol é um composto epi-inositol, em particular um composto epi-inositol puro ou substancialmente puro.

Um "composto epi-inositol" inclui compostos possuindo a estrutura de base da fórmula VI:

VI 28

Um composto epi-inositol inclui um composto de fórmula VI em que um a seis, um a cinco, um, dois, três ou quatro, preferencialmente um, dois ou três, mais preferencialmente um ou dois grupos hidroxilo são substituídos por substituintes, em particular substituintes univalentes, com retenção da configuração. Em aspetos da invenção, um composto de epi-inositol compreende um composto de fórmula VI em que um, dois, três, quatro, cinco ou seis, de preferência um ou dois, mais preferivelmente um, grupos hidroxilo são substituídos por substituintes univalentes, com retenção de configuração. Substituintes adequados incluem, sem limitação, hidrogénio; alquilo; alquilo substituído; acilo; alcenilo; alcenilo substituído; alcinilo; alcinilo substituído; cicloalquilo; cicloalquilo substituído: alcóxi: alcóxi substituído; arilo; arilalquilo; arilo substituído; halogéneo; tiol, -NHR41 em que R41 é hidrogénio, acilo, alquilo ou -R42R43 em que R42 e R43 são iguais ou diferentes e representam acilo ou alquilo; -PO3H2; -SR44 em que R44 é hidrogénio, alquilo, ou -03H; ou -OR45 em que R45 é hidrogénio, alquilo, ou -S03H.

Aspetos particulares da invenção utilizam compostos de epi-inositol de fórmula VI em que um ou mais dos grupos hidroxilo são substituídos com alquilo, em particular Ci-C4, mais particularmente metilo; acilo; cloro ou flúor; alcenilo; -NHR41 em que R41 é hidrogénio, acilo, alquilo ou —R42R43 em que R42 e R43 são iguais ou diferentes e representam acilo ou alquilo; -SR44 em que R44 é hidrogénio, alquilo, ou -03H; e -OR45, em que R45 é hidrogénio, alquilo, ou -SO3H, mais particularmente -SR44 em que R44 é hidrogénio, alquilo, ou -03H ou -OR45 em que R45 é -SO3H.

Aspetos particulares da invenção utilizam compostos de epi-inositol de fórmula VI em que um ou mais dos grupos hidroxilo são substituídos com alquilo; alquilo 29 substituído; acilo; alcenilo; alcenilo substituído; -NHR41 em que R41 é hidrogénio, acilo, alquilo, ou-R42R43 em que R42 e R43 são iguais ou diferentes e representam acilo ou alquilo; -SR44 em que R44 é hidrogénio, alquilo, ou -O3H; ou -OR45 em que R45 é hidrogénio, alquilo ou -S03H.

Aspetos particulares da invenção utilizam compostos de epi-inositol de fórmula VI em que um ou mais dos grupos hidroxilo são substituídos com alquilo; alquilo substituído; acilo; alcenilo; alcenilo substituído; alcinilo; alcinilo substituído; alcóxi; alcóxi substituído; halogéneo; tiol; -NHR41 em que R41 é hidrogénio, acilo, alquilo ou -R42R43 em que R42 e R43 são iguais ou diferentes e representam acilo ou alquilo; -P03H2; -SR44 em que R44 é hidrogénio, alquilo, ou -03H; -OR45 em que R45 é hidrogénio, alquilo, ou -OR45 em que R45 é -S03H.

Aspetos particulares da invenção utilizam compostos de epi-inositol de fórmula VI em que um ou mais dos grupos hidroxilo são substituídos com alquilo; alquilo substituído; acilo; alcenilo; alcenilo substituído; alcinilo; alcinilo substituído; alcóxi; alcóxi substituído; halogénio; ou tiol.

Aspetos particulares da invenção utilizam compostos de epi-inositol de fórmula VI em que um dos grupos hidroxilo é substituído com alquilo, em particular C1-C4 alquilo, mais particularmente metilo.

Aspetos particulares da invenção utilizam compostos de epi-inositol de fórmula VI em que um dos grupos hidroxilo é substituído com alcóxi, em particular C1-C4 alcóxi, mais particularmente metóxi ou etoxi, mais particularmente metóxi. 30

Aspetos particulares da invenção utilizam compostos de epi-inositol de fórmula VI em que um dos grupos hidroxilo é substituído com halogéneo, em particular cloro ou flúor, mais particularmente flúor.

Aspetos particulares da invenção utilizam compostos de epi-inositol de fórmula VI em que um dos grupos hidroxilo é substituído por tiol.

Em aspetos da invenção, o ciclohexanohexol é epi-inositol, em particular, um epi-inositol puro ou substancialmente puro.

Os compostos de ciclohexanohexol utilizados na invenção podem ser preparados utilizando reações e métodos geralmente conhecidos pelos especialistas na técnica, tendo em conta o conhecimento e a divulgação do presente pedido de patente. As reações são realizadas num solvente apropriado aos reagentes e materiais utilizados e adequado para as reações a serem realizadas. Será entendido pelos especialistas na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente nos compostos deve ser compatível com os passos de reação propostos. Isto irá, por vezes, requerer a modificação da ordem dos passos sintéticos ou seleção de um determinado esquema de processo em detrimento de outro, de modo a obter-se um composto desejado da invenção. Também será reconhecido que outra consideração importante no desenvolvimento de uma via sintética é a seleção do grupo protetor utilizado para a proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos na presente invenção. Uma descrição perentória das muitas alternativas para o especialista na técnica é a de Greene e Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991). 31

Os materiais e reagentes de partida utilizados na preparação de compostos de ciclohexanohexol estão disponíveis a partir de fornecedores comerciais tais como a empresa Aldrich Chemical (Milwaukee, Wisconsin), Bachem (Torrance, Califórnia), Sigma (St. Louis, MO), ou Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH), ou são preparados por métodos bem conhecidos para uma pessoa com conhecimentos correntes na técnica, seguindo procedimentos descritos em referências tais como Reagents for Organic Synthesis de Fieser e Fieser, volumes 1-17, John Wiley and Sons, Nova Iorque, N. Y., 1991; Chemistry of Carbon Compounds de Rodd, volumes 1-5 e suplementos, Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, volumes 1-40, John Wiley and Sons, Nova Iorque, N. Y., 1991; March J. : Advanced Organic Chemistry, 4a edição, John Wiley and Sons, Nova Iorque, N. Y.; e Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nova Iorque, 1989.

Os materiais de partida, intermediários, e compostos de ciclohexanohexol podem ser isolados e purificados utilizando técnicas convencionais, tais como precipitação, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e similares. Os compostos podem ser caracterizados utilizando métodos convencionais, incluindo constantes físicas e métodos espectroscópicos, em particular por HPLC.

Compostos de ciclohexanohexol que são de natureza básica podem formar uma grande variedade de sais diferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Na prática, é desejável isolar primeiro um composto de ciclohexanohexol a partir da mistura de reação como um sal farmacologicamente inaceitável e, de seguida, converter o último para o composto de base livre através do tratamento com um reagente alcalino e, subsequentemente, converter a base 32 livre num sal de adição ácida farmacologicamente aceitável. Os sais de adição ácida dos compostos básicos são prontamente preparados através do tratamento do composto base com uma quantidade substancialmente equivalente do mineral ou ácido orgânico escolhido num meio solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado tal como metanol ou etanol. Após evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é obtido.

Compostos de ciclohexanohexol que são de natureza ácida são capazes de formar sais de base com vários catiões farmacologicamente aceitáveis. Estes sais podem ser preparados por técnicas convencionais através do tratamento dos compostos acídicos correspondentes com uma solução aquosa contendo os catiões farmacologicamente aceitáveis desejados e, de seguida, evaporando a solução resultante até à secagem, de preferência sob pressão reduzida. Alternativamente, estes podem ser preparados através da mistura de soluções alcanólicas inferiores dos compostos acidicos com o alcóxido de metal alcalino desejado e, de seguida, evaporando a solução resultante até à secagem da mesma maneira que anteriormente. Em qualquer uma das situações, quantidades estequiométricas de reagentes são tipicamente empregues de modo a assegurar a integralidade da reação e rendimentos máximos do produto.

Os compostos de cilo-inositol podem ser preparados utilizando processos convencionais, ou podem ser obtidos a partir de fontes comerciais. Por exemplo, os compostos de cilo-inositol podem ser preparados utilizando processos quimicos e/ou microbianos. Em aspetos da invenção, um cilo-inositol é produzido utilizando os passos do processo descritos por M. Sarmah e Shashidhar, M., Carbohydrate Research, 2003, 338, 999-1001, Husson, C, et al, Carbohydrate Research 307 (1998) 163-165; Anderson R. e E. 33 S. Wallis, J. American Chemical Society (EUA) , 1948, 70 :2931-2935; Weissbach, A., J Org. Chem. (EUA) , 1958, 23:329-330; Chung, S. K. et al, Bioorg Med. Chem. 1999, 7 (11) : 2577-89; ou Kiely D. E., e Fletcher, H. G., J. American Chemical Society (EUA) 1968, 90:3289-3290; descrito em JP09-140388, DE 3.405.663 (Merck Patent GmbH), JP04-126075, JP05-192163, ou W006109479, ou descrita em W00503577, US20060240534, EP1674578, JP9140388, JP09140388, JP02-184912, JP03-102492 (Hokko Chemical Industries) . Em aspetos particulares das composições e métodos da invenção, um cilo-inositol é preparado utilizando os passos do processo químico descritos em Husson, C., et al, Carbohydrate Research 307 (1998) 163-165. Em outros aspetos das composições e métodos da invenção, um cilo-inositol é preparado utilizando os passos do processo microbiano similares aos descritos em WO05035774 (EP1674578 e US20060240534), JP2003102492, ou JP09140388 (Hokko Chemical Industries). Os derivados podem ser produzidos através da introdução de substituintes num composto de cilo-inositol utilizando métodos bem conhecidos de uma pessoa com conhecimentos correntes na técnica.

Os compostos de epi-inositol podem ser preparados utilizando processos convencionais, ou podem ser obtidos a partir de fontes comerciais. Em aspetos da invenção, um composto de epi-inositol pode ser preparado utilizando processos químicos e/ou microbianos. Por exemplo, um epi-inositol pode ser preparado pelo processo descrito por V. Pistarà (Tetrahedron Letters 41, 3253, 2000), Magasanik B., e Chargaff E. (J. Biol. Chem., 1948, 174:173188), Patente dos EUA N°. 7.157.268, ou no Pedido de Patente publicado PCT N°. W00075355. Os derivados podem ser produzidos através da introdução de substituintes num composto de epi- 34 inositol utilizando métodos bem conhecidos para uma pessoa com conhecimentos correntes na técnica.

Um composto de ciclohexanohexol pode adicionalmente compreender um transportador, incluindo, sem limitação, um ou mais de um polimero, um hidrato de carbono, péptido ou derivados dos mesmos. Um transportador pode ser substituído com substituintes aqui descritos incluindo, sem limitação, um ou mais grupos alquilo, amino, nitro, halogéneo, tiol, tioalquilo, sulfato, sulfonilo, sulfenilo, sulfinilo, sulfóxido, hidroxilo. Um transportador pode ser direta ou indiretamente ligado, de forma covalente, a um composto da invenção. Em aspetos da invenção, o transportador é um aminoácido, incluindo alanina, glicina, prolina, metionina, serina, treonina ou asparagina. Em outros aspetos, o transportador é um péptido incluindo alanil-alanilo, prolil-metionilo ou glicil-glicilo.

Um transportador também inclui uma molécula que dirige um composto da invenção a um tecido ou órgão especifico. Em particular, um transportador pode facilitar ou melhorar o transporte de um composto da invenção para o cérebro através de transporte ativo ou passivo.

Um "polimero", tal como é aqui utilizado, refere-se a moléculas que compreendem duas ou mais subunidades de monómeros que podem ser subunidades repetidas idênticas ou subunidades repetidas diferentes. Um monómero compreende, geralmente, uma molécula contendo carbono, com estrutura simples e de baixo peso molecular. Os polimeros podem ser, opcionalmente, substituídos. Exemplos de polimeros que podem ser utilizados na presente invenção são vinilo, acrilico, estireno, polimeros derivados de hidratos de carbono, polietileno-glicol (PEG), polioxietileno, polimetileno glicol, glicóis de poli-trimetileno, 35 polivinilpirrolidona, polímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno, copolímeros, sais e seus derivados. Em aspetos particulares da invenção, o polímero é o poli(ácido 2-acrilamido-2-metil-l-propanossulfónico) , poli(ácido 2-acrilamido-2-metilo,-1-propanossulfónico-coacrilonitrilo), poli(ácido 2-acrilamido-2-metil-l-propanossulfónico-co- estireno), poli(ácido vinilsulfónico), poli(sódio ácido 4-estirenossulfónico), e sulfatos e sulfonatos deles derivados; poli(ácido acrílico), poli(metacrilato), poli(metacrilato de metilo), e poli(álcool vinílico).

Um "hidrato de carbono", tal como aqui utilizado, refere-se a um polihidroxialdeído, ou plihidroxicetona e os seus derivados. Os hidratos de carbono mais simples são os monossacarídeos, que são pequenos aldeídos e cetonas de cadeia linear com muitos grupos hidroxilo adicionados, geralmente um a cada carbono, exceto ao do grupo funcional. Exemplos de monossacarídeos incluem eritrose, arabinose, alose, altrose, glicose, manose, treose, xilose, gulose, idose, galactose, talose, aldohexose, frutose, cetohexose, ribose, e aldopentose. Outros hidratos de carbono são compostos por unidades de monossacarídeos, incluindo dissacarídeos, oligossacáridos, ou polissacarídeos, dependendo do número de unidades de monossacarídeos. Os dissacarídeos são compostos por duas unidades de monossacarídeos ligados por uma ligação glicosídica covalente. Exemplos de dissacarídeos são sacarose, lactose e maltose. Os oligossacáridos e polissacáridos são compostos por cadeias mais longas de unidades de monossacarídeos unidos por ligações glicosídicas. Os oligossacáridos geralmente contêm entre 3 e 9 unidades de monossacarídeos e os polissacarídeos contêm mais de 10 unidades de monossacarídeos. Um grupo hidrato de carbono pode ser substituído em uma, duas, três ou quatro posições, com exceção da posição de ligação a um composto da fórmula 36 36 hidrato de carbono pode grupos alquilo, amino, ou hidroxilo, os quais Hidratos de carbono a glucosamina ou I, II, III ou IV. Por exemplo, um ser substituído com um ou mais nitro, halogéneo, tiol, carboxilo, são opcionalmente substituídos, substituídos ilustrativos são galactosamina.

Em aspetos da invenção, o hidrato de carbono é um açúcar, em particular uma hexose ou pentose e pode ser uma aldose ou uma cetose. Um açúcar pode ser um membro da série D ou L e podem incluir açúcares aminados , açúcares desóxi, e seus derivados de ácido urónico. Em formas de realização da invenção, em que o hidrato de carbono é uma hexose, a hexose é selecionada de entre o grupo que consiste em glucose, galactose ou manose, ou resíduos de hexoses substituídos, tais como um resíduo de açúcar aminado, como hexosaminas, galactosamina, glucosamina, em particular D-glucosamina (2-amino-2-desóxi-D-glucose) ou D-galactosamina (2-amino-2-desóxi-D-galactose). Açúcares pentoses adequados incluem arabinose, fucose, e ribose.

Um resíduo de açúcar pode ser ligado a um composto de ciclohexanohexol numa ligação 1,1, numa ligação 1,2, numa ligação 1,3, numa ligação 1,4, numa ligação 1,5 ou numa ligação 1,6. Uma ligação pode ser através de um átomo de oxigénio de um composto de ciclohexanohexol. Um átomo de oxigénio pode ser substituído uma ou mais vezes por grupos -CH2- ou -S- . 0 termo "hidratos de carbono" também inclui glicoproteínas, tais como as lectinas (por exemplo, a concanavalina A, aglutinina de gérmen de trigo, aglutinina do amendoim, seromucoide e orosomucoide) e glicolípidos, tais como cerebrósido e gangliósido. 37

Um "péptido" para utilização como um veiculo na prática da presente invenção inclui um, dois, três, quatro, ou cinco ou mais aminoácidos ligados covalentemente através de uma ligação peptídica. Um péptido pode compreender um ou mais aminoácidos que ocorrem naturalmente, e análogos, derivados e congéneres destes. Um péptido pode ser modificado para aumentar a sua estabilidade, biodisponibilidade, solubilidade, etc. Um "análogo de péptido" e "derivado de péptido", tal como aqui utilizados, incluem moléculas que simulam a estrutura quimica de um péptido e retêm as propriedades funcionais do péptido. Em aspetos da invenção, o transportador é um aminoácido tal como a alanina, glicina, prolina, metionina, serina, treonina, histidina ou asparagina. Em outros aspetos, o transportador é um péptido tal como alanil-alanilo, prolil-metionilo ou glicil-glicilo. Em ainda outros aspetos, o veiculo é um polipéptido tal como albumina, antitripsina, macroglobulina, haptoglobina, ceruloplasmina, transferrina, a- ou β-lipoproteina, β- ou γ-globulina ou fibrinogénio.

Abordagens à conceção de análogos, derivados e miméticos de péptidos, são conhecidos na arte. Por exemplo, ver Farmer, P.S. em Drug Design (E. J. Ariens, editores) Academic Press, Nova Iorque, 1980, volume 10, pp. 119-143; Bali. J. B. e Alewood, P. F. (1990) J. Mol. Recognition 3:55; Morgan, B. A. e Gainor, J. A. (1989) Ann. Rep. Med. Chem. 24:243; e Freidinger, R. M. (1989) Trends Pharmacol. Sei. 10:270. Ver também Sawyer, T. K. (1995), "Peptidomimetic Design and Chemical Approaches to Peptide Metabolism" em Taylor, M. D. e Amidon, G. L. (editores) Peptide-Based Drug Design: Controlling Transport and Metabolism, Capitulo 17, Smith, A.B. 3o, et al. (1995) J. Am. Chem. Chem Soc. 117:11113-11123; Smith, A. B. 3o, et al. (1994) J. Am. 38

Chem. Chem. Soc. 116:9947-9962 e Hirschman, R., et al. (1993) J. Am. Chem. Chem. Soc. 115:12550-12568.

Exemplos de análogos e derivados de péptidos e péptidos miméticos incluem péptidos substituídos com uma ou mais moléculas de benzodiazepinas (ver, por exemplo, James, G. L. et al. (1993) Science 260:1937-1942), péptidos com ligações amida metiladas e péptidos "retro-inverso" (ver Patente dos EUA N°. 4.522.752 por Sisto).

Exemplos de derivados de péptidos incluem péptidos nos quais uma cadeia lateral de aminoácido, o esqueleto do péptido, ou o terminal amino- ou carboxi- foi derivatizado (por exemplo, compostos peptídicos com ligações amida metiladas). O termo mimético, e em particular, péptidos miméticos, pretende incluir isósteros. O termo "isóstero" refere-se a uma estrutura química que pode ser substituída por uma segunda estrutura química porque a conformação estérica da primeira estrutura encaixa num local de ligação específico para a segunda estrutura. 0 termo inclui especificamente modificações do esqueleto do péptido (isto é, miméticos de ligação amida) bem conhecidos dos peritos na técnica. Tais modificações incluem modificações do azoto da amida, do carbono-alfa, de carbonilo da amida, substituição completa da ligação amida, extensões, supressões ou reticulações do esqueleto. Outros exemplos de isósteros incluem péptidos substituídos com uma ou mais moléculas de benzodiazepinas (ver, por exemplo, James, G. L. et al. (1993) Science 260:1937-1942).

Outras modificações possíveis incluem uma substituição N-alquilo (ou arilo) de ([CONR]), a reticulação do esqueleto 39 para construir lactamas e outras estruturas cíclicas, a substituição de todos os D-aminoácidos por todos os L-aminoácidos no composto (compostos "inverso") ou incorporação de aminoácidos retro-inverso ([NHCO]) . Por "inverso" pretende-se dizer a substituição de L-aminoácidos de uma sequência com D-aminoácidos, e por "retro-inverso" ou "enantio-retro" pretende-se dizer inverter a sequência dos aminoácidos ("retro") e substituir os L-aminoácidos com D-aminoácidos. Por exemplo, se o péptido progenitor é The-Ala-Tir, a forma retro modificada é Tir-Ala-The, a forma inverso é the-ala-tir, e a forma retro-inverso é tir-ala-the (as letras minúsculas referem-se a D-aminoácidos). Comparado com o péptido progenitor, um péptido retro-inverso tem um esqueleto invertido, mantendo substancialmente a conformação espacial original das cadeias laterais, resultando num isómero retro-inverso com uma topologia que se assemelha ao péptido progenitor. Veja Goodman et al. "Perspectives in Peptide Chemistry" pp. 283-294 (1981). Veja também Patente dos EUA N°. 4.522.752 por Sisto para descrição mais detalhada de péptidos "retro-inverso" .

Um péptido pode ser acoplado a um composto da invenção através de um grupo funcional na cadeia lateral de certos aminoácidos (por exemplo, serina) ou outros grupos funcionais adequados. Em formas de realização da invenção, o transportador pode compreender quatro ou mais aminoácidos com grupos ligados a três ou mais dos aminoácidos através de grupos funcionais em cadeias laterais. Numa outra forma de realização, o transportador é um aminoácido, em particular um derivado de sulfonato de um aminoácido, por exemplo, ácido cistéico. A doença ocular é um distúrbio relacionado com a degeneração macular. 0 termo "desordem relacionada com a 40 degeneração macular" inclui qualquer uma de um número de condições em que a mácula retinal degenera ou se torna disfuncional, por exemplo, como uma consequência da diminuição do crescimento das células da mácula, aumento da morte ou do rearranjo das células da mácula (por exemplo, células do epitélio pigmentar da retina), da perda de função biológica normal, ou uma combinação destes eventos. A degeneração macular resulta na perda da integridade da histoarquitetura das células e/ou da matriz extracelular da mácula e/ou na perda da função de células da mácula. Exemplos de desordens relacionadas com a degeneração macular incluem, sem limitação, a degeneração macular relacionada com a idade, a distrofia macular da Carolina do Norte, a distrofia fundus de Sorsby, a doença de Stargardt, a distrofia padrão, a doença de Best, drusas dominantes, e malattia leventinese (drusas radiais). O termo também inclui alterações extramaculares que ocorram antes ou após a disfunção e/ou degeneração da mácula. Assim, o termo também abrange amplamente qualquer condição que altere ou danifique a integridade ou a função da mácula (por exemplo, danos no epitélio pigmentar da retina ou na membrana de Bruch). A titulo de exemplo, o termo inclui descolamento da retina, degenerações coriorretinianas, degenerações da retina, degenerações dos fotorrecetores, degenerações do epitélio pigmentar da retina, mucopolissacaridoses, distrofias bastonete-cone, distrofias cone-bastonete e degenerações dos cones.

Numa forma de realização, a doença ocular é a degeneração macular relacionada com a idade.

Numa forma de realização particular, a doença ocular é atrofia geográfica central, não neovascular ou a forma seca de degeneração macular relacionada com a idade. 41

Numa forma de realização particular, a doença ocular é neovascular, exsudativa ou a forma húmida da degeneração macular relacionada com a idade, em especial o tipo clássico ou oculto (isto é, neovascularização clássica da coróide e neovascularização oculta da coróide).

Medicamentos

Um composto de ciclohexanohexol ou sais dele derivados como um ingrediente ativo pode ser administrado diretamente a um paciente, mas é de preferência administrado como uma preparação na forma de um medicamento contendo o ingrediente ativo e transportadores, excipientes e veículos farmacologicamente aceitáveis. Portanto, a invenção contempla um medicamento compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol isolado, em particular puro, mais particularmente um composto cilo-ciclohexanohexol ou seu análogo ou derivado, para o tratamento de uma doença ocular ou de sintomas causados por uma doença ocular, suprimindo a evolução de uma doença ocular, e/ou proporcionando efeitos benéficos.

Os medicamentos da presente invenção ou frações deles derivadas compreendem transportadores, excipientes e veículos adequados farmacologicamente aceitáveis, selecionados com base na forma de administração pretendida, e consistentes com práticas farmacêuticas convencionais. Transportadores, excipientes e veículos farmacêuticos apropriados estão descritos no texto padrão, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. (21a Edição, Popovich, N. (editores), Advanced Concepts Institute, University of the Sciences em Philadelphia, Filadélfia, PA. 2005) . Um medicamento de acordo com a invenção pode ser de qualquer formato adequado para administração a um paciente, 42 incluindo uma solução liquida, suspensão, emulsão, comprimido, pilula, cápsula, formulação de libertação controlada ou pó.

Exemplos de preparações que são apropriadas para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pós, grânulos finos, soluções e xaropes, em que os componentes ativos podem ser combinados com um transportador oral não tóxico, inerte e farmacologicamente aceitável, tal como lactose, amido, sacarose, celulose, metil-celulose, estearato de magnésio, glicose, sulfato de cálcio, fosfato de dicálcio, sacarina de sódio, carbonato de magnésio manitol, sorbitol, e afins. Para administração oral na forma liquida, os componentes ativos podem ser combinados com qualquer transportador oral, não-tóxico, inerte e farmacologicamente aceitável, tal como etanol, glicerol, água e afins. Os aglutinantes adequados (por exemplo, gelatina, amido, adoçantes de milho, açúcares naturais, tais como a glucose, as gomas naturais e sintéticas e ceras), lubrificantes (por exemplo, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio e cloreto de sódio), agentes desintegrantes (por exemplo, o amido, metil-celulose, agar, bentonite, e goma xantana), agentes aromatizantes e corantes podem também ser combinados nos medicamentos ou componentes deles derivados. Medicamentos tal como aqui descritos podem ainda compreender agentes humectantes ou agentes emulsionantes, ou agentes tamponantes de pH. incluem para

Os medicamentos que são apropriados para administração parentérica podem incluir soluções aquosas, xaropes, ou suspensões e emulsões aquosas ou de óleo com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de coco ou óleo de amendoim. Em aspetos da invenção, os medicamentos para administração parentérica 43 solventes aquosos ou não aquosos estéreis, tais como água, solução salina isotónica, solução isotónica de glucose, solução tampão, ou outros solventes, convenientemente utilizados para a administração parentérica de agentes terapeuticamente ativos. Os agentes de dispersão ou de suspensão que podem ser utilizados para as suspensões aquosas incluem gomas sintéticas ou naturais, tais como tragacanto, alginato, goma arábica, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, gelatina, metilcelulose, e polivinilpirrolidona. Um medicamento pretendido para administração parentérica pode também incluir aditivos convencionais, tais como estabilizantes, tampões ou conservantes, por exemplo, antioxidantes, tais como hidroxibenzoato de metilo ou aditivos similares.

Exemplos de aditivos para medicamentos que podem ser utilizados para injeção ou para gotejamento incluem um re-solvente ou um solubilizador pode constituir uma injeção aquosa ou uma injeção para ser dissolvida antes da sua utilização, como água destilada para injeção, soro fisiológico e propileno glicol, agentes de isotonicidade, tais como glicose, cloreto de sódio, D-manitol e glicerina, e modificadores de pH tais como ácidos inorgânicos, ácidos orgânicos, bases inorgânicas ou bases orgânicas.

Um medicamento pode ser formulado como um supositório, com aglutinantes e transportadores tradicionais, tais como triglicéridos. Vários sistemas de libertação conhecidos podem ser usados para administrar um medicamento de acordo com a invenção, por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartícuias, microcápsulas, e semelhantes. Os medicamentos podem também ser formulados como sais farmacologicamente aceitáveis, tal como aqui descrito. 44

Em certos aspetos, um medicamento de acordo com a invenção é uma solução, suspensão, ou emulsão (dispersão) numa formulação oftálmica adequada, e compreendendo, opcionalmente, um sistema tampão apropriado (por exemplo, fosfato de sódio, acetato de sódio, citrato de sódio ou borato de sódio). As formulações para administração intraocular ou periocular podem compreender adicionalmente soluções de irrigação fisiologicamente equilibradas que estão adaptadas para manter a estrutura fisica e a função dos tecidos durante procedimentos médicos invasivos ou não invasivos. Uma solução de irrigação fisiologicamente equilibrada pode geralmente compreender eletrólitos (por exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio e/ou cloreto); uma fonte de energia (por exemplo, dextrose); e um tampão para manter o pH da solução a niveis fisiológicos ou próximo. Soluções intraoculares fisiologicamente equilibradas são bem conhecidas e/ou estão disponiveis comercialmente e incluem Lactato de Ringer, Solução de Irrigação Estéril BSS®, e Solução de Irrigação Intraocular BSS Plus® (Alcon Laboratories, Inc. Fort Worth, Tex).

Em aspetos, um medicamento de acordo com a invenção é uma formulação oftálmica, incluindo uma formulação oftálmica tópica. Num aspeto particular, uma formulação oftálmica é fornecida compreendendo um composto de ciclohexanohexol e um transportador, excipiente ou veiculo oftalmologicamente aceitáveis. Uma formulação oftálmica pode compreender conservantes oftalmologicamente aceitáveis, surfactantes, potenciadores de viscosidade, tampões, cloreto de sódio e/ou água para formar soluções e suspensões aquosas oftálmicas estéreis. Uma formulação em gel oftálmico está também contemplada compreendendo um composto de ciclohexanohexol e uma base hidrofilica (por exemplo, derivado de polímeros de carboxivinilo, como o Carbopol® 45 (BF Goodrich Company) e, opcionalmente, conservantes e agentes de tonicidade.

Um medicamento pode ser esterilizado por, por exemplo, filtração através de um filtro que retém bactérias, adição de agentes esterilizadores ao medicamento, irradiação do medicamento, ou aquecimento do medicamento. Alternativamente, os medicamentos podem ser proporcionados como preparações sólidas estéreis, por exemplo, pó liofilizado, que são facilmente dissolvidas no solvente estéril imediatamente antes da utilização.

Depois de terem sido preparados, os medicamentos podem ser colocados num recipiente apropriado e rotulados para tratamento de uma condição indicada (isto é, uma doença ocular). Para a administração de um medicamento, tal etiquetagem incluiria quantidade, frequência e modo de administração.

Um composto de ciclohexanohexol pode estar numa forma adequada para administração como um suplemento dietético. Um suplemento pode, opcionalmente, incluir ingredientes inativos tais como diluentes ou agentes de enchimento, agentes modificadores da viscosidade, conservantes, aromatizantes, corantes, ou outros aditivos convencionais na técnica. Apenas a titulo de exemplo, ingredientes convencionais tais como cera de abelhas, lecitina, gelatina, glicerina, caramelo e carmim podem ser incluídos. Uma composição do suplemento dietético pode opcionalmente compreender um segundo ingrediente ativo, como pinitol ou metabólito ou derivado ativos dos mesmos.

Um suplemento dietético pode ser proporcionado como um suplemento dietético líquido, por exemplo, um líquido a distribuir, ou alternativamente as composições podem ser 46 formuladas como grânulos, cápsulas ou supositórios. 0 suplemento líquido pode incluir um número de transportadores e aditivos adequados incluindo água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes. Na forma de cápsula, grânulo ou supositório, as composições dietéticas são formulados em mistura com um transportador farmacologicamente aceitável.

Um suplemento pode ser apresentado sob a forma de uma cápsula softgel, a qual é preparada usando métodos convencionais. A softgel inclui tipicamente uma camada de gelatina que encapsula uma pequena quantidade do suplemento. Um suplemento pode ter também a forma de uma cápsula de gelatina cheia de líquido e selada, que pode ser produzida utilizando métodos convencionais.

Para preparar uma composição de suplemento dietético em forma de cápsula, grânulo ou supositório, uma ou mais composições compreendendo compostos de ciclohexanohexol podem ser misturadas intimamente com um transportador farmacologicamente aceitável de acordo com técnicas de formulação convencionais. Para preparações orais sólidas, tais como cápsulas e grânulos, transportadores e aditivos adequados, tais como amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e semelhantes podem ser incluídos.

De acordo com a invenção, é fornecido um kit. Num aspeto, o kit compreende um composto de ciclohexanohexol ou um medicamento de acordo com a invenção em forma de kit. 0 kit pode ser uma embalagem que alberga um recipiente que contém um composto ou medicamento de ciclohexanohexol da invenção e também contém instruções para a administração do composto ou medicamento de ciclohexanohexol a um sujeito. A invenção 47 diz ainda respeito a uma embalagem comercial compreendendo um composto ou medicamento de ciclohexanohexol, juntamente com instruções para uso simultâneo, separado ou sequencial. Em particular, um rótulo pode incluir quantidade, frequência e modo de administração.

Em formas de realização da invenção, um pacote ou kit farmacêutico é fornecido compreendendo um ou mais recipientes cheios com um ou mais dos ingredientes de um medicamento de acordo com a invenção, de modo a proporcionar um efeito benéfico, em particular, um efeito benéfico sustentado. Associada com tal ou tais recipiente (s) podem estar vários materiais escritos, tais como instruções para uso, ou um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula a rotulagem, fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, tal aviso refletindo a aprovação pela agência de fabricação, uso ou venda da administração a seres humanos. A invenção também diz respeito a artigos de produção e kits contendo materiais úteis para o tratamento de doenças oculares. Um artigo de produção pode compreender um recipiente com uma etiqueta. Exemplos de recipientes adequados incluem garrafas, frascos e tubos de ensaio que podem ser formados a partir de uma variedade de materiais, incluindo vidro e plástico. Um recipiente possui um medicamento ou formulação da invenção compreendendo um composto de ciclohexanohexol que é eficaz para o tratamento de uma doença ocular. 0 rótulo no recipiente indica que o medicamento da formulação é usado para tratar doenças oculares tais como a degeneração macular e pode também indicar orientações para a utilização. 0 recipiente pode também ser adaptado para administração da composição para o olho, tal como uma garrafa para gotas para os olhos. Um 48 recipiente ou unidade de dosagem pode também ser adaptado para implantação ou injeção no olho ou nos tecidos circundantes do olho, tais como o tecido periocular. Em aspetos da invenção, um medicamento ou formulação num recipiente pode compreender qualquer um dos medicamentos ou formulações oftálmicas aqui descritas. A invenção também contempla kits que compreendem qualquer um ou mais de um composto de ciclohexanohexol. Em aspetos da invenção, um kit da invenção compreende um recipiente aqui descrito. Em aspetos particulares, um kit da invenção compreende um recipiente aqui descrito e um segundo recipiente compreendendo um tampão. Um kit pode incluir adicionalmente outros materiais desejáveis de um ponto de vista comercial e do utilizador, incluindo, sem limitação, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas e bulas com instruções para realizar quaisquer métodos aqui descritos (por exemplo, métodos para tratar doenças oculares, tais como glaucoma ou degeneração macular). Um medicamento ou formulação num kit da invenção pode compreender qualquer uma das formulações ou composições oftálmicas aqui divulgadas.

Em aspetos da invenção, os kits podem ser úteis para qualquer um dos métodos aqui descritos, incluindo, sem limitação, tratar um indivíduo que sofre de uma doença ocular (por exemplo, glaucoma ou degeneração macular). Kits da invenção podem conter instruções para a prática de qualquer um dos métodos aqui descritos. Métodos de Tratamento A invenção contempla a utilização de quantidades terapeuticamente eficazes de um composto ou medicamento de 49 ciclohexanohexol de acordo com a invenção para o tratamento de uma doença ocular, em particular para a prevenção, e/ou melhoria da severidade da doença, sintomas da doença, e/ou periodicidade de recorrência de uma doença ocular. A invenção também contempla o tratamento em mamíferos de uma doença ocular utilizando os medicamentos ou tratamentos da invenção. Tais utilizações e tratamentos podem ser eficazes para retardar os efeitos de uma doença ocular, incluindo especificamente, mas não exclusivamente, a degeneração das células oculares e/ou da função ocular.

De acordo com a invenção, um composto de ciclohexanohexol poderá ser administrado a qualquer sujeito na população geral como profilaxia contra a possibilidade de que o indivíduo possa desenvolver no futuro uma doença ocular. Em formas de realização particulares, um composto de ciclohexanohexol pode ser administrado a um sujeito suspeito de estar em risco de uma doença ocular, por exemplo, em virtude de estar numa família com uma maior incidência do que o normal de uma doença ocular, ou devido a uma propensão genética definida. Outra categoria de sujeitos que podem, em formas particulares de realização da invenção, ser profilaticamente tratados com um composto de ciclohexanohexol, são as pessoas que tenham experimentado uma exposição ambiental que se acredite estar associada com o desenvolvimento de uma doença ocular, tais como a exposição a pesticidas, herbicidas, solventes orgânicos, mercúrio, chumbo, etc.

Num aspeto, a invenção proporciona a utilização profilática de um composto ou medicamento de ciclohexanohexol da invenção para tratar as pessoas na população em geral e, mais particularmente, as pessoas que se acredita estarem em risco de desenvolver uma doença ocular, devido, por exemplo, a uma história familiar positiva para a doença 50 e/ou à presença de um defeito genético. Além disso, um composto ou um medicamento de ciclohexanohexol de acordo com a invenção poderá ser usado para tratar pessoas já diagnosticadas com uma doença ocular (por exemplo, DMRI) para atrasar a progressão da insuficiência ocular existente e/ou para atrasar o aparecimento de insuficiência ocular ainda não detetada.

Em adiçao, um composto de ciclohexanohexol pode ser administrado a um sujeito com as fases iniciais de uma doença ocular (por exemplo, DMRI), em particular mediante a determinação de que o diagnóstico de uma doença ocular é provável. Um periodo considerado como "fase inicial" pode ser os primeiros 6, 8, ou 12 meses após o inicio dos sintomas.

Em aspetos da invenção, um composto de ciclohexanohexol pode ser administrado a um sujeito em fases tardias para retardar o aparecimento de sintomas. Um período considerado como "fase tardia" pode ser mais do que 12 meses após o início dos sintomas.

Os medicamentos e os tratamentos da invenção proporcionam preferivelmente efeitos benéficos. Numa forma de realização, efeitos benéficos de um medicamento ou tratamento da invenção, em particular para um distúrbio relacionado com degeneração macular, pode manifestar-se como um ou mais ou todos dos seguintes: a) Uma redução, retardamento ou prevenção do aumento ou a ausência de sintomas de uma doença ocular após administração a um paciente com os sintomas da doença. b) Uma redução, retardamento ou prevenção de um aumento na acumulação de amiloide, ou oligómeros ou agregados 51 que compreendam amiloide em células oculares, em relação aos níveis medidos na ausência de um composto ou medicamento de ciclohexanohexol aqui divulqado em sujeitos preferivelmente com sintomas de uma doença ocular. Em aspetos da invenção, o composto ou medicamento ciclohexanohexol induz, pelo menos, cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% de diminuição na acumulação de amiloide, ou oligómeros ou agregados compreendendo amiloide. c) Uma redução na cinética de montagem de oligómeros e/ou agregados, compreendendo amiloide em particular uma redução de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% na cinética de montagem de tais oligómeros e/ou agregados. d) Uma redução, retardamento ou prevenção do aumento da degeneração das células oculares em relação aos níveis medidos na ausência de um composto ou medicamento de ciclohexanohexol aqui divulgado em sujeitos com sintomas de uma doença ocular, em particular, a degeneração macular. Em aspetos da invenção, o composto ou medicamento de ciclohexanohexol induz, pelo menos, cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% de decréscimo na degeneração das células oculares. e) Um aumento ou restauração da função ocular após administração a um sujeito com os sintomas de uma doença ocular. Em aspetos da invenção, um composto ou medicamento de ciclohexanohexol aqui divulgado induz pelo menos cerca de 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 33%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70 %, 80%, 90%, 95%, ou 99% de aumento na função ocular num sujeito. 52 f) Uma redução ou retardamento da taxa de progressão da doença num sujeito com uma doença ocular. g) Uma redução, retardamento ou prevenção da disfunção ocular. Em aspetos da invenção, o composto ou medicamento de ciclohexanohexol induz, pelo menos, cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% de redução ou retardamento da disfunção ocular. h) Uma redução ou inibição de VEGF ou da atividade do VEGF. Em aspetos da invenção, o composto ou medicamento de ciclohexanohexol induz, pelo menos, cerca de 1%, 1,5%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% de redução de VEGF ou da atividade de VEGF. i) Um aumento na sobrevivência e longevidade num sujeito com sintomas de uma doença ocular.

Em aspetos da invenção, os efeitos benéficos de um medicamento ou tratamento da invenção podem manifestar-se como: (a) e (b) ; (a) , (b) e (c) ; (a) , (b) , (c) e (d) ; (a) , (b) , (c) , (d) , (e) e (f) ; (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) e (g); (a) a (h) , ou (a) a (i)

Podem ser selecionados compostos de ciclohexanohexol, medicamentos e métodos da invenção que tenham efeitos benéficos sustentados, de preferência efeitos benéficos sustentados estatisticamente significativos. Numa forma de realização, um medicamento é fornecido compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol que fornece um efeito benéfico sustentado estatisticamente significativo. 53

Maior eficácia e potência em alguns aspetos de um tratamento da invenção, podem melhorar a razão terapêutica de tratamento, reduzindo os efeitos secundários indesejáveis e toxicidade. Métodos da invenção selecionados podem também melhorar a doença ocular de longa data, mesmo quando o tratamento é iniciado muito depois do aparecimento dos sintomas. Um tratamento prolongado eficaz pode ser conseguido de acordo com a invenção após a administração de um composto ou medicamento compreendendo ciclohexanohexol.

Num aspeto, a invenção refere-se a um método para o tratamento de uma doença ocular compreendendo o contacto de oligómeros ou agregados de amiloide na retina, em particular na mácula, de um sujeito com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol ou um medicamento de acordo com a invenção.

Em outro aspeto, a invenção proporciona um método para o tratamento de uma doença ocular, fornecendo um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol numa quantidade suficiente para desfazer oligómeros e/ou agregados de amiloide durante um período de tempo prolongado, após a administração.

Num outro aspeto, a invenção proporciona um método para o tratamento de uma doença ocular num paciente que dele necessite que inclui a administração ao indivíduo de um medicamento que proporciona um composto de ciclohexanohexol numa dose suficiente para aumentar a função ocular. Num outro aspeto, a invenção proporciona um método para o tratamento de uma doença ocular compreendendo a administração, de preferência intraocularmente, de uma quantidade de um composto de ciclohexanohexol a um mamífero, para reduzir a acumulação de amiloide e/ou 54 oligómeros e/ou agregados de amiloide em células oculares, durante um longo período após a administração. A invenção, numa forma de realização, proporciona um método para o tratamento de uma doença ocular, compreendendo o método a administração a um mamífero que dele necessite de um medicamento que compreenda um composto de ciclohexanohexol numa quantidade suficiente para reduzir a disfunção ocular durante um período prolongado a seguir à administração, tratando assim a doença ocular.

Num outro aspeto, a invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento de uma doença ocular, compreendendo o método a administração a um mamífero que dele necessite de um medicamento compreendendo um composto de ciclohexanohexol numa quantidade suficiente para a disrupção da amiloide oligomerizada e/ou agregada em células oculares durante um longo período após administração; e determinando a quantidade de amiloide oligomerizada e/ou agregada, tratando assim a doença ocular. A quantidade de amiloide oligomerizada e/ou agregada pode ser medida utilizando um anticorpo específico para o amiloide ou um composto de ciclohexanohexol marcado com uma substância detetável.

Um método é proporcionado para tratar um sujeito com uma doença ocular, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol, em que o sujeito não tenha sido capaz de responder a tratamento anterior com agentes terapêuticos ou procedimentos convencionais, tratando assim o sujeito. Num aspeto, é fornecido um método para o tratamento de um sujeito com degeneração macular relacionada com a idade, que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol, 55 em que o sujeito não foi capaz de responder a tratamento anterior com agentes terapêuticos ou procedimentos convencionais, tratando assim o sujeito.

Um método de tratamento de uma doença ocular num indivíduo que dele necessite, compreendendo a injeção intraocular de uma composição que consiste essencialmente de um composto de ciclohexanohexol numa formulação farmacologicamente aceitável e numa quantidade eficaz para tratar uma doença ocular sem toxicidade substancial para o paciente. Num aspeto, é proporcionado um método para tratar um sujeito com degeneração macular relacionada com a idade (DMRI), compreendendo a injeção intraocular de uma composição que consiste essencialmente num composto de ciclohexanohexol numa formulação farmacologicamente aceitável e numa quantidade eficaz para tratar DMRI sem toxicidade substancial para o paciente. A presente invenção também inclui métodos de utilização dos medicamentos da invenção em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, em particular agentes ou procedimentos terapêuticos convencionais. Em aspetos da invenção para o tratamento de glaucoma, um sujeito pode também ser alvo de cirurgia ou procedimentos a laser convencionais. Em outros aspetos da invenção, um sujeito é tratado por meio de uma abordagem farmacológica. Exemplos desta abordagem para o tratamento do glaucoma incluem a administração de agentes colinérgicos (por exemplo, pilocarpina), inibidores da anidrase carbónica (por exemplo, acetazolamida (Diamox), dorzolamida (Trusopt), brinzolamida (Azopt), antagonistas de recetores beta-adrenérgicos tópicos (por exemplo, timolol, levobunolol (Betagan), e betaxolol), agonistas alfa-2 adrenérgicos (por exemplo, apraclonidina e brimonidina), ciclosporina A (ciclosporina, formulação tópica Arrestase) e agonistas de 56 prostaglandina (por exemplo, latanoprost (Xalatan), bimatoprost (Lumigan) e travoproste (Travatan)). [Exemplos de abordagens farmacológicas são revelados em Khaw et al., BMJ320, 1619 (2000) e Khaw et al., BMJ 328, 156 (2004)].

Em aspetos da invenção para tratar a degeneração macular, um sujeito pode também receber terapia de fotocoagulação ou terapia fotodinâmica (ver por exemplo, Patente dos EUA NoS 5.756.541, 5.910.510, 6.599.891, 7.060.695, 7015240, Publicação de Pedidos de Patente dos EUA NoS 20030087889 e 20040019032). Por exemplo, um sujeito pode receber terapia fotodinâmica que use verteporfina como fotossensibilizador (por exemplo, Terapia Fotodinâmica Visudyne (Novartis)). Um paciente pode receber cirurgia de translocação macular ou pode ser tratado usando rheophoresis. Os carotenoides, tais como a luteina e zeaxantina, que são potentes antioxidantes encontrados em concentrações elevadas na retina macular podem também ser administrados a um sujeito [Ver, por exemplo, Chopdar et al., BMJ 326, 485 (2003)]. Um sujeito também pode receber terapêutica de anti fator de crescimento endotelial vascular (anti-VEGF) em combinação com um composto de ciclohexanohexol. Exemplos de terapêutica de anti-VEGF incluem pegaptanib (Macugen), ranibizumab (Lucentis), bevacizumab (Avastin). Em alguns aspetos, a triamcinolona (Kenalog) pode ser administrada em combinação com um composto de ciclohexanohexol.

Um método é proporcionado para prolongar a eficácia num sujeito de uma terapia convencional para o tratamento de uma doença ocular (por exemplo DMRI) compreendendo a administração ao indivíduo que recebe a terapia convencional de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de ciclohexanohexol, preferencialmente uma quantidade terapeuticamente eficaz para prolongar a eficácia da terapia convencional ou aumentar o tempo até à 57 reincidência. Num aspeto, o sujeito sofre de DMRI. Num aspeto particular, o sujeito está a receber uma terapêutica anti-VEGF, em especial Lucentis. A terapia e o composto de ciclohexanohexol podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente, em qualquer ordem e durante qualquer período de tempo. Num aspeto, o composto de ciclohexanohexol é administrado (por exemplo, durante um período de tempo ou continuamente) após a conclusão da terapia convencional. A invenção também contempla a utilização de um medicamento compreendendo pelo menos um composto de ciclohexanohexol para o tratamento de uma doença ocular, ou para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ocular. Numa forma de realização, a invenção refere-se à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de ciclohexanohexol para proporcionar efeitos terapêuticos, em particular efeitos benéficos no tratamento de uma doença ocular, ou para a preparação de um medicamento para proporcionar efeitos terapêuticos, em particular efeitos benéficos no tratamento de uma doença ocular. Ainda em outra forma de realização, a invenção proporciona a utilização de um composto de ciclohexanohexol para o tratamento prolongado ou sustentado de uma doença ocular ou para a preparação de um medicamento para o tratamento prolongado ou sustentado de uma doença ocular. A eficácia terapêutica e a toxicidade de medicamentos e métodos da invenção podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou em animais experimentais, tais como através do cálculo de um parâmetro estatístico tal como a ED50 (a dose que é terapeuticamente eficaz em 50% da população) ou a LD50 (a dose letal para 50% da população). O índice terapêutico é a 58 relação da dose dos efeitos terapêuticos para os efeitos tóxicos e pode ser expressa como a razão ED50/LD50. São preferidos os medicamentos que exibem indices terapêuticos elevados.

Adminis tração

Os compostos de ciclohexanohexol e medicamentos da presente invenção podem ser administrados por quaisquer meios que produzam contacto do(s) agente(s) ativo(s) com os locais de ação do agente no corpo de um sujeito ou paciente para produzir um efeito terapêutico, em particular, um efeito benéfico, em particular, um efeito benéfico sustentado. Métodos de administração incluem, sem limitação, sistémicos, transpleurais, intravenosos, orais, intra-arteriais, intramusculares, tópicos, por inalação (por exemplo, como vapores ou aerossóis), através da mucosa nasal, subcutâneos, transdérmicos, intraperitoneais, gastrointestinais e diretamente para o olho ou tecidos circundantes do olho. Os compostos de ciclohexanohexol podem ser administrados na forma de comprimidos, pilulas, pós, cápsulas, grânulos, injetáveis, cremes, soluções, supositórios, emulsões, dispersões, pré-misturas alimentares, e em outras formas apropriadas. Os compostos podem ser administrados em formulações de lipossomas. Os compostos de ciclohexanohexol também podem ser administrados como pro-fármacos.

Em aspetos da invenção, os compostos ou medicamentos de ciclohexanohexol são administrados no olho ou nos tecidos associados com o olho. Os compostos e os medicamentos podem ser administrados por via tópica no olho e podem estar sob a forma de gotas para os olhos ou lavagens oculares. Os compostos e os medicamentos podem também ser administrados 59 por injeção no olho (injeção intraocular) ou nos tecidos associados com o olho. Eles também podem ser administrados por injeção subconjuntival, injeção transeptal, injeção intravítrea, injeção transpleural, injeção subretiniana, injeção periocular, injeção subtenoniana ou injeção retrobulbar. Os compostos e os medicamentos de ciclohexanohexol podem também ser administrados a um sujeito como um implante, o qual é de preferência uma formulação de libertação sustentada biocompatível e/ou biodegradável, a qual gradualmente liberta os compostos ao longo de um período de dosagem. Implantes para a administração ocular são bem conhecidos na técnica; ver por exemplo, Patente dos EUA Nos 5.501.856, 5476.511 e 6.331.313. Os compostos de ciclohexanohexol podem também ser administrados utilizando iontoforese, utilizando por exemplo os métodos descritos na Patente dos EUA N°. 4.454.151, e na Publicação de Pedidos de Patente dos EUA N°s 20030181531 e 20040058313.

Um composto e medicamento de ciclohexanohexol da invenção pode ser formulado para libertação sustentada, para entrega localmente ou sistemicamente. Encontra-se dentro da capacidade de um médico ou veterinário especializado selecionar uma forma e via de administração que otimize os efeitos dos medicamentos e tratamentos para proporcionar os efeitos terapêuticos, em especial os efeitos benéficos, mais particularmente os efeitos benéficos sustentados. O regime de dosagem da presente invenção irá variar dependendo de fatores conhecidos tais como as características farmacodinâmicas dos compostos de ciclohexanohexol selecionados e o seu modo e via de administração; da espécie, idade, sexo, saúde, estado clínico e peso do paciente, da natureza e extensão dos sintomas, do tipo de tratamento em simultâneo, da 60 frequência do tratamento, da via de administração, da função renal e hepática do paciente e do efeito desejado.

Uma quantidade de um composto de ciclohexanohexol que será eficaz no tratamento de uma doença ocular para proporcionar efeitos, em particular efeitos benéficos, mais particularmente efeitos benéficos sustentados, pode ser determinada por técnicas clinicas padrão. A dose exata a ser utilizada na formulação também dependerá da via de administração e da gravidade da doença, e será decidida de acordo com o julgamento do médico e das circunstâncias de cada paciente.

As gamas de dosagem adequadas para administração são especialmente selecionadas para proporcionar efeitos terapêuticos, em especial efeitos benéficos, mais particularmente efeitos benéficos sustentados. Uma unidade de dosagem farmacêutica de um composto de ciclohexanohexol é de preferência fabricada e administrada para fornecer uma concentração final definida do fármaco quer no sangue, quer nos tecidos do olho e/ou tecidos associados com o olho.

Uma gama de dosagem é geralmente eficaz para desencadear as respostas biológicas desejadas. As gamas de dosagem podem ser geralmente de cerca de 0,001 pg a cerca de 5 g por kg por dia, cerca de 0,01 pg a cerca de 5 g por kg por dia, cerca de 0,1 pg a cerca de 5 g por kg por dia, cerca de 0,1 mg a cerca de 5 g por kg por dia, cerca de 0,1 mg até cerca de 2 g por kg por dia, cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g por kg por dia, cerca de 1 mg a cerca de 5 g por kg por dia, cerca de 1 mg a cerca de 500 mg por kg por dia, cerca de 1 mg a cerca de 200 mg por kg por dia, cerca de 1 mg a cerca de 100 mg por kg por dia, cerca de 5 mg a cerca de 100 mg por kg por dia, cerca de 10 mg a cerca de 100 mg por kg, cerca de 25 mg a cerca de 75 mg por kg por dia, cerca de 1 61 mg a cerca 50 mg por kg por dia, cerca de 2 mg até cerca de 50 mg/kg/dia, cerca de 2 mg até cerca de 40 mg por kg por dia, ou cerca de 3 mg a cerca de 25 mg por kg por dia. Em aspetos da invenção, as gamas de dosagem são geralmente cerca de 0,01 yg até cerca de 2 g por kg, cerca de 1 yg até cerca de 2 g por kg, de cerca de 1 mg até cerca de 2 g por kg, de 5 mg a cerca de 2 g por kg, de cerca de 1 mg a cerca 1 g por kg, de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg por kg, cerca de 1 mg até cerca de 100 mg por kg, cerca de 1 mg até cerca de 50 mg por kg, cerca de 10 mg até cerca de 100 mg por kg, ou cerca de 25 mg a 75 mg por kg de peso de um sujeito. Um medicamento ou composto de ciclohexanohexol pode ser administrado uma vez, duas vezes ou mais por dia, em particular, uma vez por dia.

Em alguns aspetos da invenção, as gamas de dosagem de um composto aqui descrito, administrado uma vez, duas vezes, três vezes ou mais por dia, especialmente uma ou duas vezes por dia, são cerca de 0,01 yg a 5 g/kg, de 1 yg a 2 g/kg, de 1 a 5 g/kg, 1 a 3 g/kg, 1 a 2 g/kg, 1 a 1 g/kg, 1 a 600 mg/kg, 1 a 500 mg/kg, 1 a 400 mg/kg, 1 a 200 mg/kg, 1 a 100 mg/kg, 1 a 90 mg/kg, 1 a 80 mg/kg, 1 a 75 mg/kg, 1 a 70 mg/kg, 1 a 60 mg/kg, 1 a 50 mg/kg, 1 a 40 mg/kg, 1 a 35 mg/kg, de 1 a 30 mg/kg, 3 a 30 mg/kg, de 3 a 20 mg/kg, 1 a 20 mg/kg, ou 1 a 15 mg/kg. Em formas de realização da invenção, a dose necessária de um composto aqui descrito, administrado duas vezes por dia é de cerca de 1 a 50 mg/kg, 1 a 40 mg/kg, a 2,5 a 40 mg/kg, 3 a 40 mg/kg, ou de 3 a 30 mg/kg. Em formas de realização da invenção, a dose diária necessária do composto é de cerca de 0,01 yg a 5 g/kg, 1 yg a 5 mg/kg, ou 1 mg até lg/kg e dentro desse intervalo de 1 a 500 mg/kg, 1 a 250 mg/kg, 1 a 200 mg/kg, 1 a 150 mg/kg, 1 a 100 mg/kg, 1 a 70 mg/kg, de 1 a 65 mg/kg, 2 a 70 mg/kg, de 3 a 70 mg/kg, 4 a 65 mg/kg, 5 a 65 mg/kg, ou 6 a 60 mg/kg. 62

Em certos aspetos da invenção, as gamas de dosagem de um composto de ciclohexanohexol administrado uma, duas, três vezes ou mais por dia, especialmente uma ou duas vezes por dia, são cerca de 1 a 100 mg/kg, 1 a 90 mg/kg, 1 a 80 mg/kg, 1 a 75 mg/kg, 1 a 70 mg/kg, 1 a 60 mg/kg, 1 a 50 mg/kg, 1 a 40 mg/kg, 1 a 35 mg/kg, 2 a 35 mg/kg, 2,5 a 30 mg/kg, 3 a 30 mg/kg, de 3 a 20 mg/kg, ou de 3 a 15 mg/kg.

Em formas de realização da invenção, as gamas de dosagem para o composto de ciclohexanohexol são cerca de 0,1 mg a cerca de 2 kg por kg por dia, cerca de 0,5 mg até cerca de 2 g por kg por dia, cerca de 1 mg a cerca de 1 g por kg por dia, cerca de 1 mg a cerca de 200 mg por kg por dia, cerca de 1 mg a cerca de 100 mg por kg por dia, cerca de 10 mg a cerca de 100 mg por kg por dia, cerca de 30 mg a cerca de 70 mg por kg por dia, cerca de 1 mg até cerca de 50 mg por kg por dia, cerca de 2 mg até cerca de 50 mg por kg por dia, cerca de 2 mg até cerca de 40 mg por kg por dia, ou cerca de 3 mg a 30 mg por kg por dia.

Em formas de realização da invenção, a dose necessária de composto de ciclohexanohexol administrado duas vezes por dia é de cerca de 1 a cerca de 50 mg/kg, 1 a cerca de 40 mg/kg, de 2,5 a cerca de 40 mg/kg, 3 a cerca de 40 mg/kg, 3 a cerca de 35 mg/kg, em particular, cerca de 3 a cerca de 30 mg/kg.

Em outras formas de realização da invenção, a dose diária necessária do composto de ciclohexanohexol, é de cerca de 1 a cerca de 80 mg/kg e, dentro desse intervalo, de 1 a cerca de 7 0 mg/kg, 1 a cerca de 65 mg/kg, 2 a cerca de 7 0 mg/kg, 3 a cerca de 70 mg/kg, 4 a cerca de 65 mg/kg, 5 a cerca de 65 mg/kg, ou 6 a cerca de 60 mg/kg. 63

Um composto de ciclohexanohexol pode ser fornecido uma vez por dia, duas vezes por dia, numa unidade de dosagem única ou em múltipla unidades de dosagem (isto é, comprimidos ou cápsulas) tendo cerca de 50 a cerca de 10000 mg, de 50 a cerca de 2000 mg, de 70 a cerca de 7000 mg, 70 a cerca de 6000 mg, cerca de 70 a 5500 mg, de 70 a cerca de 5000 mg, de 70 a cerca de 4500 mg, de 70 a cerca de 4000 mg, de 70 a cerca de 3500 mg, de 70 a cerca de 3000 mg, de 150 a cerca de 2500 mg, de 150 a cerca de 2000 mg, de 200 a cerca de 2500, de 200 a cerca de 2000 mg, de 200 a cerca de 1500 mg, de 700 a cerca de 1200 mg ou 1000 mg, em especial 200-2000 mg, mais particularmente de 700 a 1200 mg, mais particularmente 1000 mg.

Em aspetos da invenção, as dosagens que podem ser utilizadas para administração sistémica incluem, sem limitação, uma quantidade eficaz dentro da gama de dosagem de cerca de 0,1 yg/kg a cerca de 300 mg/kg, ou dentro de cerca de 1,0 yg/kg a cerca 40 mg/kg de peso corporal, ou dentro de cerca de 10 yg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal, ou dentro de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal, ou dentro de cerca de 1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal, ou dentro de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de lOmg/kg de peso corporal, ou dentro de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal, ou dentro de cerca de 0,1 yg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal.

Em aspetos da invenção, as dosagens que podem ser utilizadas para administração sistémica, quando baseada na área da superfície corporal (expressa em metros quadrados, ou m2) incluem, mas não estão limitadas a, uma quantidade eficaz dentro da gama de dosagem de cerca de 0,1 yg/m2 a cerca de 300 mg/m2 de área de superfície corporal, ou dentro de cerca de 10 yg/m2 a cerca de 300 mg/m2 de área de 64 superfície corporal, ou dentro de cerca de 100 yg/m2 a cerca de 300 mg/m2 de área de superfície corporal, ou dentro de cerca de lmg/m2 a cerca de 300 mg/m2 de área de superfície corporal, ou dentro de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 300 mg/m2 de área de superfície corporal, ou dentro de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 200 mg/m2 de área de superfície corporal, ou dentro de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 120 mg/m2 de área de superfície corporal, ou dentro de cerca de 40 mg/m2 a cerca de 120 mg/m2 de área de superfície corporal, ou dentro de cerca de 60 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2 de área de superfície corporal.

Em outros aspetos da invenção para administração intraocular e injeção intravítrea, os exemplos de doses que podem ser utilizadas incluem, sem limitação, qualquer de cerca de 1 yg, 5 yg, 10 yg, 15 yg, 20 yg, 25 yg, 30 yg, 50 yg, 75 yg, 100 yg, 200 yg, 300 yg, 400 yg, 500 yg, 600 yg, 700 yg, 800 yg, 900 yg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg e 5 mg por olho. Para a administração ou injeção periocular, exemplos de dosagens que podem ser utilizados incluem, sem limitação, qualquer uma de 25 yg, 50 yg, 100 yg, 150 yg, 200 yg, 250 yg, 300 yg, 350 yg, 400 yg, 500 yg, 600 yg, 700 yg, 750 yg, 800 yg, 900 yg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 3,5 mg, 4 mg, 4,5 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg ou 50 mg por olho.

Um medicamento ou tratamento da invenção pode compreender uma unidade de dosagem de pelo menos um composto da invenção para proporcionar efeitos benéficos. Uma "unidade de dosagem" ou "dose unitária" refere-se a uma dose única que é capaz de ser administrada a um paciente, e que pode ser facilmente manuseada e embalada, permanecendo como uma dose unitária fisicamente e quimicamente estável compreendendo quer os agentes ativos como tais ou uma 65 mistura com um ou mais transportadores, excipientes ou veículos farmacêuticos, sólidos ou líquidos.

Um sujeito pode ser tratado com um composto de ciclohexanohexol ou um seu medicamento em praticamente qualquer programação desejada. Um composto de ciclohexanohexol ou medicamento da invenção podem ser administrados uma ou mais vezes por dia, em particular 1 ou 2 vezes por dia, uma vez por semana, uma vez por mês ou de forma contínua. No entanto, um sujeito pode ser tratado com menos frequência, como dia sim, dia não, ou uma vez por semana, ou mais frequentemente. Um composto ou medicamento de ciclohexanohexol pode ser administrado a um sujeito durante cerca de, ou pelo menos cerca de 1 semana, 2 semanas a 4 semanas, 2 semanas a 6 semanas, 2 semanas a 8 semanas, 2 semanas a 10 semanas, 2 semanas a 12 semanas, 2 semanas a 14 semanas, 2 semanas a 16 semanas, 2 semanas a 6 meses, 2 semanas a 12 meses, 2 semanas a 18 meses, 2 semanas a 24 meses, ou por mais de 24 meses, periódica ou continuamente.

Em um aspeto, dosagens de compostos de ciclohexanohexol poderão ser administradas numa formulação de libertação sustentada ou num implante de libertação sustentada, incluindo um implante que liberte gradualmente os compostos ao longo de um período de tempo e que permitam que os compostos sejam administrados menos frequentemente, por exemplo, uma vez por mês, cerca de uma vez cada 2-6 meses, cerca de uma vez a cada ano, ou mesmo uma única administração que não precisa de ser repetida. Implantes de libertação sustentada, dispositivos ou formulações podem ser administrados por aplicação tópica no olho, por injeção, ou podem ser implantados cirurgicamente em vários locais no olho ou nos tecidos associados com o olho, tais como intraocular, intravítreo, câmara vítrea, corpo vítreo, subretiniano, periocular, retrobulbar, subconjuntival ou subtenoniano. Uma formulação de libertação sustentada pode ser combinada com métodos iontoforéticos.

Num aspeto, a invenção proporciona um regime para suplementar a dieta de um humano, compreendendo a administração ao humano de um suplemento compreendendo um composto de ciclohexanohexol ou um seu derivado nutraceuticamente aceitável. Um sujeito pode ser tratado com um suplemento pelo menos cerca de cada dia, ou menos frequentemente, tal como dia sim, dia não, ou uma vez por semana. Um suplemento da invenção pode ser tomado diariamente, mas o consumo com menor frequência, tal como várias vezes por semana, ou mesmo doses isoladas, pode ser benéfico. Num aspeto particular, a invenção proporciona um regime para suplementar a dieta de um humano, compreendendo a administração ao humano de cerca de 1 a cerca de 1000, 5 a cerca de 200 ou cerca de 25 a cerca de 200 miligramas de um composto de ciclohexanohexol, ou seu derivado nutraceuticamente aceitável diariamente. Num outro aspeto, cerca de 50 a 100 miligramas de um composto de ciclohexanohexol é administrado ao humano diariamente.

Um suplemento da presente invenção pode ser ingerido com ou após uma refeição. Assim, um suplemento pode ser tomado no momento da refeição da manhã de uma pessoa e/ou no momento da refeição do meio-dia de uma pessoa. Uma parte pode ser administrada pouco tempo antes, durante, ou logo após a refeição. Para o consumo diário, uma porção do suplemento pode ser consumida pouco tempo antes, durante, ou logo após a refeição da manhã, e uma segunda porção do suplemento pode ser consumida pouco antes, durante, ou logo após a refeição do meio-dia do humano. A porção da manhã e a porção do meio-dia podem cada uma fornecer aproximadamente a mesma quantidade de um composto de ciclohexanohexol. Um 67 suplemento e regimes aqui descritos podem ser mais eficazes quando combinados com uma dieta equilibrada, de acordo com as diretrizes nutricionais geralmente aceites, e um programa de exercícios modesto a moderado várias vezes por semana.

Num aspeto particular, um regime para suplementar a dieta de um humano é fornecido compreendendo a administração ao humano de um suplemento compreendendo, por grama de suplemento: cerca de 5 miligramas a cerca de 50 miligramas de um ou mais compostos de ciclohexanohexol ou seus derivados nutraceuticamente aceitáveis. Numa forma de realização, uma porção do suplemento é administrada no momento da refeição da manhã do ser humano, e uma segunda porção do suplemento é administrada no momento da refeição do meio-dia do ser humano. A invenção será descrita em maior detalhe por meio de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são fornecidos para fins ilustrativos, e não se destinam a limitar a invenção sob qualquer forma.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Gotas de Olhos

Composições de soluções para administração tópica contendo AZD103 ou ELND005 podem ser preparadas tal como ilustrado em baixo: AZD 103/ ELN005 6400 mg

L 0,5% de hidroxietilcelulose 1 68 AZD103/ELND005 pode ser dissolvido diretamente em 0,5% de hidroxietilcelulose de modo a formar uma solução. A formulação pode ser esterilizada utilizando componentes esterilizados e procedendo em condições estéreis.

Formulações adicionais de gotas de olhos podem ser preparadas tendo as seguintes composições: 0,5% 0,02% v/v 0,05% 0,8% até 100% AZD103/ ELND005 solução de cloreto de benzalcónio Edetato dissódico NaCl Água

Exemplo 2

Efeito da AZD103/ELND005 na toxicidade de oligómeros amiloides não fibrilares para o epitélio pigmentar da retina primário humano. 0 efeito de AZD103/ELND005 na toxicidade dos oligómeros amiloides em células do neuroblastoma humano SH-SY5Y em cultura e em células humanas primárias de EPR serão avaliadas espectrofotometricamente utilizando um teste baseado em brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difenil tetrazólio (baseado em MTT) (Sigma Aldrich; ver também Luibl, V . et al, J Clin Invest., 2006, 116:378). As células EPR podem ser obtidas através da Advanced Bioscience Resources Inc. e podem ser mantidas em DMEM suplementado com 2 mM de L-glutamina, 100 U/mL de penicilina, 100 yg de estreptomicina, e 10% de soro fetal de bovino a 37 °C. 69

Exemplo 3

Administração tópica de AZD103 ou ELND005 para suprimir a neovascularização da coroide e derrames na retina.

As formulações de AZD103 ou ELND005 serão testadas num modelo de angiogénese da coroide em gue a angiogénese é induzida utilizando a rutura induzida por laser da membrana de Bruch de ratinhos C57BL/6. Em particular, serão feitas a ratinhos C57BL/6J com 4 a 5 semanas de idade e do sexo feminino (n=10/grupo) três queimaduras de 532 nm fotocoagulação com laser de diodo, nas posições 9, 12 e 3 horas do polo posterior da retina. Após a queimadura a laser, os ratos serão tratados com veiculo ou com uma formulação de AZD103 ou ELND005. Após 2 semanas, os ratos serão perfundidos com dextrano marcado com fluoresceina, e flatmounts da coroide serão analisadas utilizando software de análise de imagem para reconhecer neovascularização marcada com fluorescência e a área total de neovascularização por retina será calculada.

Exemplo 4 A patologia do glaucoma envolve a perda das células ganglionares da retina (CGRs). 0 glaucoma é normalmente ligada a pressão intraocular elevada, que pode conduzir a perda de CGRs por acumulação local de amiloide. 0 potencial de AZD-103 será determinado através da análise dos seus efeitos sobre a apoptose das CGRs induzida de dois modos: a administração direta de amiloide para o olho e a elevação experimental da pressão intraocular.

Administração de amiloide: oligómeros Αβ1-42 recentemente produzidos (0.55nM) serão injetados por injeção intravitrea 70 em ratos Dark Agouti. Os olhos contra laterais serão utilizados como controlos, injetados com água, em vez de Αβ. Os animais serão avaliados em vários pontos no tempo, até 72 horas após a injeção de amiloide, e o nivel de apoptose de CRGs quantificado. Células da retina apoptóticas serão marcadas por injeção intravitrea de annexin 5 marcada com Alexa Fluor 488 e detetadas em tempo real usando um oftalmoscópio confocal de varredura a laser. Um pequeno número de animais será sacrificado após cada ponto no tempo de observação para a confirmação da apoptose de CGRs por técnicas histológicas convencionais. O número de CGRs apoptóticas será contado manualmente por observadores "cegos". A quantidade de apoptose das CGRs é expressa em termos de densidade ou de percentagem de contagem das CGRs total. Para determinar o efeito da AZD-103 neste sistema, ratos serão tratados com AZD-103 na água de beber a 10 mg/mL, ad libitum , durante 7 dias anteriores à administração de amiloide, e em seguida, através da realização das observações.

Elevação experimental da pressão intraocular: a elevação da pressão intraocular unilateral será induzida pela injeção de solução salina hipertónica (1,8 M) em veias episclerais. Os olhos contra laterais servirão como controlo. A pressão intraocular será monitorizada regularmente com aTonopen XL para permitir a determinação da pressão intraocular integral. Os animais serão avaliados para a apoptose de CGRs, tal como acima, às 2, 4, 8, 12 e 24 semanas. Para determinar o efeito da AZD-103 neste sistema, ratos serão tratados com AZD-103 na água de beber a 10 mg/mL, ad libitum , durante 7 dias antes da injeção de solução salina, e depois até a conclusão das observações.

Exemplo 5 71

Os sintomas de degeneração macular relacionada com a idade resulta da perda de fotorreceptores na retina. A perda ou disfunção da camada epitelial pigmentar da retina (EPR) remove o suporte trófico vital para os fotorreceptores, desencadeando o seu declínio, e causando perda progressiva da visão (DMRI seca). Alternativamente, o VEGF expresso pelo EPR induz neovascularização na retina. A fuga de fluido a partir destes vasos leva à perda súbita de visão (DMRI exsudativa). Em ambas as patologias, o EPR parece ser uma camada de células chave. Noutra semelhança entre os tipos de doenças, a marca patológica de todas as DMRI é a deposição de drusas: depósitos extracelulares adjacentes (exteriores) à da camada de EPR. A 3ΐηί1οίάοβ é um dos principais constituintes das drusas e distingue os depósitos observados em DMRI daqueles ocasionalmente observados nos olhos normais. Αβ é conhecida por ser tóxica para um número de tipos de células, incluindo as células de EPR primárias, e também foi demonstrado que induzem a expressão de VEGF a partir de células de EPR. Αβ pode por isso, desempenhar um papel na patologia de ambas as DMRI, através de seus efeitos sobre as células de EPR. 0 potencial de AZD-1 03 para neutralizar os efeitos da Αβ na expressão de VEGF por células de EPR foi investigado utilizando os seguintes materiais e métodos.

Materiais: Human VEGF Duoset, 2nd Generation foi obtido da R&D Systems [#DY293B]. Substrato líquido de 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (TMB) foi obtido da Sigma [# S8865]. A solução de paragem para TMB também foi obtida de Sigma [# S 5 814] . Tween-20 foi obtido da Fisher [# BP 337-500]; Probumina foi obtida da Millipore [# 82-045-1]; e tampão 72 fosfato salino (PBS) 10X foi obtido a partir da Roche [# 11666789001].

Cultura de Células: Uma linha espontânea de células do epitélio pigmentar da retina, ARPE-19, que expressa marcadores específicos de EPR; CRALBP e RPE-65 (ATCC CRL-2302) foi mantida em uma mistura 1:1 de meio de Eagles modificado por Dulbecco e meio F12 de Ham com tampão HEPES contendo 10% de Soro Fetal Bovino, lOOU/mL penicilina e estreptomicina lOOug/mL em 5% de CO2 a 37°C.

Oligómeros amllolde beta 1-42: 1 mg de amiloide beta sintética 1-42 (AnaSpec, San Jose, CA) foi dissolvida em 1 mL de DMEM/F 12 sem soro, agitada e sonicada durante 10 minutos. A mistura foi então incubada durante a noite a 37 °C com agitação suave. O meio foi centrifugado após a incubação a 14000rpm durante 10 min para remover quaisquer agregados insolúveis. A solução de oligómero foi usada no mesmo dia para o ensaio.

Tratamentos celulares: Células ARPE-19 (de passagem 12 a 14) foram sub-cultivadas em placas de cultura de tecidos de 96 poços a uma densidade de 1,5 x 104 células. As células foram incubadas durante a noite a 37°C numa incubadora de 5% CO2, para permitir as células aderirem. No dia seguinte, todos os meios foram mudados e as células foram incubadas em DMEM/F12 sem soro, na presença ou ausência de oligómeros Αβι _42 em concentrações que variavam de 1 yg/mL a 20 pg/mL. Houve também células que foram tratadas com Αβι_42 que tinham sido pré-incubadas durante 2 horas a 37°C com 103 AZD em razões de tratamento (razões peso para peso) de 1:0,5, 1:1 e 1:2. As células tratadas foram incubadas durante 24h adicionais a 37°C, 5% de CO2. O meio foi então recolhido e centrifugado a 1000 rpm durante 10 minutos para 73 remover quaisquer restos celulares. 0 meio foi então avaliado relativamente aos niveis de VEGF por ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN). ELISA de VEGF: Os meios condicionados recolhidos a partir de culturas de células cultivadas na presença ou ausência de Αβ i-42 e AZD103 foram testados quanto à expressão do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), utilizando um kit de desenvolvimento ELISA duoset para VEGF humano como descrito pelo fabricante (R&D Systems). Anticorpo de rato anti VEGF-humano foi usado como anticorpo de captura (1 yg/ml), e anticorpo de cabra biotinilado anti-VEGF humano (100 ng/ml) foi utilizado como anticorpo de deteção. Os sobrenadantes foram incubados com o anticorpo de captura (em 96 poços) durante 2 horas à temperatura ambiente. Os poços foram lavados três vezes com tampão de lavagem (0,05% de Tween-20 em tampão fosfato salino (PBS), pH 7,4), seguido por incubação com anticorpos de deteção durante 2 horas à temperatura ambiente. Após três lavagens, os poços foram incubados com estreptavidina-HRP durante 20 min. Subsequentemente foi feita uma adição de substrato líquido 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (TMB) a cada poço, e incubado durante 30 minutos à temperatura ambiente. A reação foi interrompida e o desenvolvimento de cor foi lido espectrofotometricamente num comprimento de onda de 450 nm.

Os resultados estão ilustrados nas Figuras 1 e 2. A secreção de VEGF é regulada por concentrações crescentes de oligómeros de Αβι_42 preparados recentemente em meios sem soro, até uma concentração de 5 ug/mL. Pré-incubação de AZD 103 com Αβι_42 é eficaz no sentido de reduzir a quantidade de VEGF secretado, sem reduzir a secreção basal do VEGF para além dos níveis encontrados em células não-tratadas. As secreções de VEGF foram analisadas como descrito e são expressas como uma comparação com células ARPE-19 normais 74 que não receberam nenhum tratamento. 0 AZD-103 parece ser capaz de neutralizar os efeitos de Αβι-42 na expressão de VEGF por células EPR. Esta expressão voltou aos níveis basais (isto é, comparáveis aos níveis de expressão na ausência de Αβ) . Estes resultados indicam que AZD-103 pode ser capaz de prevenir uma das interações moleculares que é fundamental no início e continuação da DMRI exsudativa. Mais geralmente, AZD-103 pode impedir a Αβ de exercer efeitos potencialmente patológicos sobre as células de EPR, e assim pode ser de utilidade em DMRI secas e exsudativas.

Exemplo 6

As patologias oculares da DMRI podem ser reproduzidas num modelo de ratinho através da aplicação de três fatores de risco fisiologicamente relevantes: genótipo especifico APOE (AP0E4), idade avançada e dieta com elevado teor de gordura/rica em colesterol (HF-C). Estes ratinhos desenvolvem depósitos (depósitos basais) do epitélio pigmentar sub-retinal (EPR), atrofia do EPR e neovascularização coróidal de uma forma temporal, não plenamente penetrante que é análoga à progressão da DMRI humana [Malek, G., et ai, (2005), Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 102, 11900-5]. Um fenótipo eletrofisiológico está associado a esta patologia. Gravações de electroretinogramas (ERG) de ratinhos APOE4 HF-C demonstram uma diminuição estatisticamente significativa da amplitude das ondas a- e b- [Ding J. D. et ai, (2008), Vision Res. 48(3):339-45]. A capacidade de AZD-103 para prevenir a danificação da retina/EPR, a acumulação de depósitos basais e a atenuação do ERG serão avaliadas.

Ratinhos APOE4 masculinos envelhecidos alojados convencionalmente, em condições ambientais mantidos em água 75 ad libitum e comida de ratinho normal(ND), serão atribuídos a três grupos de tratamento. Esta atribuição será aleatória, embora as idades dos animais sejam equilibradas entre os grupos. Um grupo (n = 9) será mantido em dieta normal. 0 segundo grupo (n=12) irá ser colocado numa dieta HF-C (35% de gordura, 20% de proteina, 45% de hidratos de carbono, 1,25% de colesterol, 0,5% de colato de sódio) durante 8 semanas. O terceiro grupo (n=15) receberá AZD-103 ad libitum (dissolvido em água de beber a 10 mg/mL) durante 7 dias. Estes serão então alterados para a dieta HF-C durante 8 semanas, sendo que durante este tempo continuarão a receber AZD-103 ad libitum . Os animais serão submetidos a avaliações antes da atribuição da dieta, e depois de 8 semanas na dieta atribuída. Após este tempo, todos os animais serão sacrificados. Todos os animais serão submetidos às seguintes avaliações: 1. Exame de fundo ocular e fotografia antes e depois da dieta atribuída. 2. Os niveis totais de colesterol plasmático no sangue total de animais em jejum antes e depois da dieta atribuída. 3. ERGs de campo total antes e depois da dieta atribuída. Os animais serão deixados a adaptar-se à escuridão durante, pelo menos, 12 horas. Cada animal será anestesiado com um cocktail de quetamina/xilazina, as pupilas dilatadas e o animal estabilizado num bloco com aquecimento a 37 °C. Os traçados de ERG serão gravados usando um elétrodo de fio de platina irídio colocado em contato com o olho, juntamente com uma gota de 2,5% de hidroxipropilmetilcelulose. Os ratinhos serão colocados numa câmara com estimulador fotópico onde o animal será exposto a flashes de luz (intensidade máxima de 1000 cd-s/m2 atenuada em I etapas de registro, começando em 0,0005) . A amplitude de uma onda a é medida a partir da linha de base até ao ponto mínimo de uma 76 onda e a amplitude da onda b é medida a partir do ponto minimo da onda a até ao pico da onda b. 4. Localização imunohistoquimica, após sacrifício, de proteínas, incluindo beta-amiloide, outras proteínas associadas a lesões de DMRI (vitronectina, apoE, apoB), e proteínas associadas com terminais de fotorreceptores sinápticos: SV2 VGLUT1, PKCoí. 5. Quantificação dos fotorreceptores. Os olhos serão fixados e embebidos em resina Epon-Spurr, cortados a 500 nm e montados em lâminas de vidro. Secções transversais que bisectam o nervo ótico serão utilizadas para a medição de camadas da retina e para contar o número de células. A espessura da camada nuclear externa e da densidade linear do fotorreceptor será calculada. O pessoal responsável pelos ERGs e pela avaliação da patologia permanecerá sem conhecimento da identidade dos grupos de tratamento até que tenham terminado a recolha de informação e avaliação da gravidade da doença. A presente invenção não é para ser limitada no âmbito pelas formas de realização especificas aqui descritas, uma vez que tais formas de realização pretendem ser ilustrações simples de um aspeto da invenção e quaisquer formas de realização funcionalmente equivalentes estão dentro do âmbito desta invenção. De facto, várias modificações da invenção em adição àquelas mostradas e descritas aqui serão evidentes para aqueles peritos na arte a partir da descrição anterior e dos desenhos que acompanham. Tais modificações pretendem-se inseridas dentro do âmbito das reivindicações anexadas.

Lisboa, 19 de Agosto de 2013

Claims (8)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Cilo-inositol para utilização no tratamento de degeneração macular.

2. Cilo-inositol de acordo com a reivindicação 1, em que a degeneração macular é a degeneração macular relacionada com a idade.

3. Cilo-inositol acordo com a reivindicação 1, em que a degeneração macular relacionada com a idade é a degeneração macular relacionada com a idade exsudativa.

4. Cilo-inositol acordo com a reivindicação 1, em que a degeneração macular relacionada com a idade é a degeneração macular relacionada com a idade seca.

5. Cilo-inositol de acordo com qualquer reivindicação anterior que reduz a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).

6. Cilo-inositol de acordo com a reivindicação 5, que retorna a expressão de VEFG para um nivel basal.

7. Um medicamento para utilização no tratamento de degeneração macular compreendendo cilo-inositol de acordo com qualquer reivindicação precedente e um transportador, excipiente ou veiculo oftalmologicamente aceitável.

8. Um medicamento de acordo com a reivindicação 7, que é uma formulação oftálmica tópica. Lisboa, 19 de Agosto de 2013