PT2207526T

PT2207526T - Resumo

Info

Publication number: PT2207526T
Application number: PT88376702T
Authority: PT
Inventors: Xu Haijun; Diao Tiejun
Original assignee: Ferring Int Center Sa
Priority date: 2007-10-12
Filing date: 2008-10-10
Publication date: 2018-01-25
Also published as: DK2207526T3; WO2009047633A2; SI2207526T1; US20110104285A1; IL204500A; EP2207526A2; JO3406B1; EP2207526B1; HRP20180215T1; KR101381263B1; TW200924759A; PL2207526T3; RU2473332C2; CN101820859A; AU2008309287B2; BRPI0818541A2; WO2009047633A3; NZ583899A; JP2011500549A; US8481083B2

Description

Descrição A presente invenção refere-se a um processo melhorado para o fabrico de um produto farmacêutico, e produtos, produtos intermediários que dele resultam

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os documentos EP0771562, US6514537 e W003/074061 divulgam preparações laxantes. 0 documento WO2004/052289 divulga um comprimido de multicamada compreendendo pravastatina e aspirina. 0 documento DE19962251 divulga um comprimido.

Um produto farmacêutico usado para a libertação do intestino antes do exame de raios-X, endoscopia ou cirurgia, é vendido atualmente sob o nome da marca comercial de PICOLAX ™. 0 produto farmacêutico é um pó branco que é constituido como uma solução (em água) para administração. As propriedades exigidas são que é um forte laxante que é facilmente palatável. 0 produto farmacêutico inclui picosulfato (PS) de sódio, um laxante estimulante; e ácido citrico (CA) anidro e óxido de magnésio (MgO, luz), que juntos em solução formam citrato de magnésio, um laxante osmótico com um efeito catártico poderoso. As caracteristicas do produto são conhecidas por "Picolax SPC", Ferring's Product Characteristics, dezembro de 2003. A forma de dosagem para administração oral está na forma de grânulos. Aqui, o termo grânulo(s) inclui partículas soltas (tais como partículas que podem ser denominadas coletivamente um pó, incluindo partículas soltas sob a forma de um pó que é conhecido na técnica como "pó para administração oral"). O produto é uma mistura física de seis matérias-primas; sendo estas ácido cítrico (por exemplo, ácido cítrico anidro ou ácido cítrico mono-hidrato), óxido de magnésio (por exemplo, óxido de magnésio luz), bicarbonato de potássio (KHCO3) , picosulfato de sódio (NaPIC), sacarina de sódio e sabor a laranja. 0 óxido de magnésio "luz" significa, aqui, óxido de magnésio com um volume aparente tal que 15 g ocupa entre 75 a 180 ml, por exemplo 15 g ocupa um volume de 150 ml. O processo conhecido para fazer PICOLAX ™ pode incluir as seguintes etapas. Os grânulos do óxido de magnésio e ácido cítrico são produzidos misturando os dois reagentes juntos - isto é conhecido como "mistura primária". Em outra etapa, o bicarbonato de potássio, o picosulfato de sódio e a água são misturados para produzir uma "pré-mistura" húmida, que é então seca. Em uma outra etapa, os ingredientes de sabor, sabor a laranja e sacarina de sódio, são misturados com a pré-mistura e com a mistura primária. O processo conhecido tem vários problemas associados.

Em primeiro lugar, os processos de mistura podem resultar em problemas de não-homogeneidade nos produtos finais e intermediários. Em um aspeto, os termos "não-homogeneidade" e "falta de homogeneidade" usados nesta aplicação referem-se à falta de uniformidade do conteúdo da substância ativa - picosulfato de sódio - por exemplo, o produto final. Também se referem à falta de homogeneidade nas propriedades físicas e morfológicas, como o tamanho de partícula (diâmetro) ou a extensão ou distribuição do tamanho de partícula, dos produtos intermediários e/ou dos grânulos do produto final. Os grânulos dos produtos intermediários são, por exemplo, os grânulos da mistura primária ou os grânulos da pré-mistura.

Verificou-se que a homogeneidade é pelo menos um dos fatores críticos que asseguram a qualidade e o desempenho do produto final, e acredita-se que a homogeneidade do produto (e a não homogeneidade) se relaciona com os processos de mistura usados. Assim, na primeira etapa do processo conhecido, podem ocorrer disparidades no tamanho e na distribuição dos grânulos (isto é, pode surgir a não-homogeneidade) devido às propriedades de ligação ou propriedades de aglomeração baixas entre partículas de ácido cítrico e óxido de magnésio (causadas, por exemplo, pela diferença em densidades dos dois materiais) . Além disso, o óxido de magnésio é deixado na tigela misturadora, lâminas etc. (em vez de ser misturado com o ácido cítrico). Assim, no processo conhecido, o óxido de magnésio extra ("excesso") está incluído nas matérias-primas para compensar perdas durante o processo de mistura. 0 excesso é, tipicamente, superior a 10%. Isso leva a perdas económicas em períodos mais longos e onde grandes quantidades são produzidas. Além disso, são necessários tempos de processamento mais longos, e quantidades não saudáveis de poeira podem ser produzidas durante a mistura.

Na etapa da pré-mistura, a ausência de homogeneidade dos grânulos resultantes pode surgir devido à dissolução de algum bicarbonato de potássio no meio de granulação, água e por degradação física (esmagamento) das partículas durante a mistura. Isso pode ter um efeito prejudicial sobre o produto final. Além disso, são necessários longos tempos de processamento e etapas múltiplas para completar esta etapa do processo (que normalmente leva de 15 a 24 horas).

Assim, existe uma necessidade de um processo de fabricação melhorado.

SUMARIO DA INVENÇÃO

Os presentes requerentes desenvolveram um processo que pode aliviar alguns ou todos os problemas do processo da técnica anterior e, por exemplo, fornecer um produto melhorado e/ou uma redução acentuada no tempo de processamento.

Por conseguinte, é fornecido, de acordo com um aspeto da presente invenção, um processo para a preparação de uma composição que compreende bicarbonato de potássio e picosulfato de sódio compreendendo uma etapa de aplicação (por exemplo, pulverização) de uma solução de picosulfato de sódio sobre o bicarbonato de potássio; e a secagem dos mesmos, picosulfato de sódio e bicarbonato de potássio.

De acordo com a presente invenção num outro aspeto, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo (a) grânulos incluindo ácido citrico e óxido de magnésio, compreendendo os grânulos uma camada de óxido de magnésio revestida num núcleo de ácido citrico; e (b) (segundo) grânulos compreendendo grânulos incluindo picosulfato de sódio e bicarbonato de potássio, os grânulos compreendendo uma camada de picosulfato de sódio revestida num núcleo de bicarbonato de potássio; e, opcionalmente, sacarina de sódio e/ou sabor a laranja. 0(s) grânulo (s) do produto pode ter um tamanho de particula (diâmetro) entre 100 e 900 ym. 0(s) grânulo (s) do produto pode ter uma uniformidade de conteúdo de picosulfato de sódio com um valor médio entre 0.0559% e 0.068% em peso. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada para a depuração do intestino antes do exame Raio X, endoscopia ou cirurgia. 0(s) grânulo (s) pode ter um tamanho de partícula (diâmetro) ou distribuição entre 100 e 900 ym, por exemplo, entre 150 e 875 ym, por exemplo, entre 250 e 850 ym. 0(s) grânulo(s) ou composição farmacêutica podem ser dispensados como saquetas. A uniformidade de conteúdo da substância ativa, picosulfato de sódio, no(s) grânulo (s) de produto final ou composição farmacêutica podem ter um valor médio de 0.0559% e 0.068% em peso (9.0 - 11.0 mg/dose, com base em uma dose de 16.1 g de PICOLAX ™).

Seria apreciado que aqui o termo diâmetro não se destina a significar que qualquer uma das partículas e grânulos divulgados sejam esféricos. Como é claramente mostrado nos desenhos anexados, os grânulos podem ser, por exemplo, mais ou menos esféricos, na forma de esferas alongadas (elipsoidais), etc. Aqui, o termo tamanho (diâmetro) pretende significar a distância mais curta em linha reta passando de um lado para o outro através do ponto central do grânulo (por exemplo, esfera, esfera áspera, esfera alongada, elipsoide). O processo da invenção pode incluir uma etapa ou etapas de separação (por exemplo, processamento, peneiramento), por exemplo para obter bicarbonato de potássio de tamanho apropriado e/ou de distribuição de tamanho - por exemplo um intervalo de tamanho de partícula (diâmetro) de, por exemplo, entre 100 e 900 ym, por exemplo entre 150 e 875 ym, por exemplo entre 250 e 850 ym - antes da aplicação (por exemplo, pulverização). 0 processo da invenção pode incluir uma etapa ou etapas de separação (por exemplo, processamento, por exemplo, peneirar), por exemplo para obter ácido citrico de tamanho apropriado e/ou distribuição de tamanho - por exemplo, um intervalo de tamanho de partícula (diâmetro) de, por exemplo, entre 100 e 900 ym, por exemplo, entre 150 e 875 ym, por exemplo, entre 250 e 850 ym - antes da mistura com óxido de magnésio. O processo da presente invenção pode incluir uma etapa de mistura dos grânulos revestidos com picosulfato de sódio com uma mistura seca de ácido citrico e óxido de magnésio. A mistura seca de ácido citrico e óxido de magnésio pode ser preparada por um processo que compreende uma etapa de mistura a seco de ácido citrico e óxido de magnésio (por exemplo, óxido de magnésio luz), usando um meio para formar uma mistura homogénea de compostos com densidades marcadamente diferentes (tais como um misturador multidimensional ou um misturador tridimensional). Os meios podem-se misturar usando um movimento tridimensional (por exemplo, o conhecido como o principio de Paul Schatz) . Os meios podem-se misturar usando um movimento tridimensional que combina um movimento de figura-de-oito com rotação, fazendo com que as substâncias dentro do misturador se movam em um movimento ritmico e pulsante. Os meios podem melhorar o processo de aglomeração entre o ácido citrico e o óxido de magnésio. Os meios (por exemplo, o misturador multidimensional ou misturador tridimensional) podem ser fechados durante a mistura, o que pode impedir o pó ou a contaminação. Os meios (por exemplo, misturador multidimensional ou misturador tridimensional) podem misturar-se por uma ação em que o recipiente de mistura é agitado ou movido (por exemplo, girado) com um movimento tridimensional, ao invés do uso de uma lâmina ou pá dentro do recipiente (como num misturador convencional, planetário) . 0 movimento tridimensional pode reduzir o dano das partículas (e o tamanho do produto inconsistente) associado a técnicas de mistura convencionais - por exemplo, causado por forças de fricção entre a lâmina ou pá e a parte lateral do recipiente de mistura. 0 ácido citrico pode ser carregado, por exemplo, em uma única carga nos meios para formar uma mistura homogénea ou substancialmente homogénea de compostos com densidades marcadamente diferentes (como um misturador multidimensional ou misturador tridimensional), antes da adição de óxido de magnésio. 0 óxido de magnésio pode ser adicionado, por exemplo, duas a seis, por exemplo, quatro, cargas, com mistura entre a adição de cada carga. A adição de MgO em pequenas cargas à quantidade total de ácido citrico e a mistura entre cada adição de uma carga de MgO podem aumentar o processo de aglomeração entre o ácido citrico e o óxido de magnésio e/ou a homogeneidade da mistura do produto, e/ou reduzir a perda de MgO. 0 processo pode incluir uma etapa ou etapas de separação (por exemplo, processamento, por exemplo, peneiração) para obter ácido citrico de tamanho apropriado e/ou distribuição de tamanho - por exemplo, um intervalo de tamanho de partícula (diâmetro) de, por exemplo, entre 100 e 900 ym, por exemplo, entre 150 e 875 ym, por exemplo, entre 250 e 850 ym - antes da mistura com óxido de magnésio. O processo inclui, opcionalmente, uma ou mais etapas de separação (por exemplo, peneiração), por exemplo, para obter a composição/grânulos do produto de tamanho apropriado (diâmetro) e/ou distribuição de tamanho. A composição/grânulos (produto) pode ter um tamanho de partícula (diâmetro) e/ou distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) que é compatível com o tamanho de partícula ou a distribuição de tamanho de partícula da pré-mistura ou com o produto de uma etapa de aplicação (por exemplo, pulverização) de picosulfato de sódio em bicarbonato de potássio e secagem.

Os grânulos (a) de ácido cítrico e óxido de magnésio são fornecidos, com um intervalo de distribuição de tamanho de partícula entre 100 e 900 ym, por exemplo, entre 150 e 875 ym, por exemplo, entre 250 e 850 ym. Os grânulos podem ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que mais de 85%, por exemplo, mais de 90%, por exemplo, mais de 92% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) entre 100 e 900 ym, por exemplo, entre 150 e 875 ym, por exemplo, entre 250 e 850 ym. Os grânulos podem ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) superior a 850 ym; e/ou em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) inferior a 250 ym. Os grânulos podem ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) superior a 875 ym; e/ou em que menos de 5%, por exemplo, inferior a 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) inferior a 150 ym. Os grânulos podem ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) superior a 900 ym; e/ou em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) inferior a 100 ym. Os grânulos podem ter um intervalo de tamanho de partícula (diâmetro) de, por exemplo, entre 100 e 900 ym, por exemplo, entre 150 e 875 ym, por exemplo, entre 250 e 850 ym. Os grânulos podem ter um tamanho ou distribuição de tamanho que é compatível com a mistura com o produto de uma etapa de aplicação (por exemplo, pulverização) de uma solução de picosulfato de sódio sobre bicarbonato de potássio; e a secagem do picosulfato de sódio e bicarbonato de potássio (por exemplo, etapa b). Os grânulos podem incluir uma camada de óxido de magnésio revestida com ácido cítrico.

Os grânulos (a) incluem ácido cítrico e óxido de magnésio, os grânulos compreendendo uma camada de óxido de magnésio revestida num núcleo de ácido cítrico. A espessura da camada de óxido de magnésio pode ser entre 2 e 15 ym, por exemplo entre 5 e 10 ym. Os grânulos podem ter entre 450 e 800 ym de largura (por exemplo, 500 a 700 ym de largura) no seu ponto mais amplo [isto é, na maior distância em linha reta passando de um lado do grânulo para o outro através do ponto do centro do grânulo (por exemplo, esfera, esfera áspera, etc.).

Conforme estabelecido acima, a presente invenção fornece um processo para a preparação de uma composição que compreende bicarbonato de potássio e picosulfato de sódio, compreendendo uma etapa de aplicação (por exemplo, pulverização) de uma solução de picosulfato de sódio sobre o bicarbonato de potássio; e a secagem do picosulfato de sódio e do bicarbonato de potássio. 0 bicarbonato de potássio pode ter um intervalo de tamanho de particula (diâmetro) de, por exemplo, entre 100 e 900 ym, por exemplo, entre 150 e 875 ym, por exemplo, entre 250 e 850 ym. O processo pode incluir uma etapa ou etapas de separação (por exemplo, peneiração), por exemplo, para obter bicarbonato de potássio de tamanho apropriado e/ou distribuição de tamanho - por exemplo, um intervalo de tamanho de particula (diâmetro) de, por exemplo, entre 100 e 900 ym, por exemplo, entre 150 e 875 ym, por exemplo, entre 250 e 850 ym. O picosulfato de sódio pode estar em solução aquosa. O rácio em peso do picosulfato de sódio: a água na solução pode estar entre 1:1 e 1:3, por exemplo entre 1:1.3 e 1:2.5, por exemplo entre 1:1.5 e 1:2. A solução de picosulfato de sódio - por exemplo, solução aquosa - pode ser aplicada (por exemplo, pulverizada) a uma taxa de 1 a 20 ml/min, de preferência de 10 a 12 ml/min.

Num exemplo, o picosulfato de sódio está em solução aquosa. A solução - por exemplo, solução aquosa - pode ser aplicada (por exemplo, pulverizada) na superficie de por exemplo, grânulos ou partículas de bicarbonato de potássio. A solução - por exemplo, solução aquosa - pode ser aplicada (por exemplo, pulverizada) como por exemplo, gotas de micro-liquido.

O bicarbonato de potássio pode ser pré-aquecido (por exemplo, antes da aplicação (por exemplo, pulverização) da solução de picosulfato de sódio sobre o bicarbonato de potássio), por exemplo, a uma temperatura entre 30° C e 100° C, por exemplo, 30° C e 70° C, por exemplo, 30° C e 50° C. O picosulfato de sódio e o bicarbonato de potássio podem ser secos em por exemplo, uma temperatura entre 30° C e 100° C, por exemplo, 30° C e 70° C, por exemplo, 30° C e 50° C, por exemplo 45° C. A secagem pode ser usando [por exemplo, aplicando, por exemplo, soprando] ar quente (por exemplo, a uma temperatura entre 30° C e 100° C, por exemplo, 30° C e 70° C, por exemplo, 30° C e 50° C) . A secagem pode ser durante a aplicação (por exemplo, pulverização), e/ou imediatamente ou substancialmente imediatamente, após a aplicação (por exemplo, pulverização). Pode haver uma ou mais aplicações (por exemplo, 2, 3, 4 ou mais) (por exemplo, pulverização) de solução de picosulfato de sódio, o picosulfato de sódio e o bicarbonato de potássio sendo secos durante ou imediatamente ou substancialmente imediatamente, após cada aplicação (pulverização). A aplicação (por exemplo, pulverização) e a secagem podem ser realizadas, por exemplo, em uma máquina de revestimento de tombo ou outra máquina de revestimento (por exemplo, máquina de revestimento de leito fluido) conhecida pelo especialista. A aplicação (por exemplo, pulverização) e a secagem do picosulfato de sódio e bicarbonato de potássio podem assim ser concluídas em uma etapa usando a mesma máquina de revestimento em vez de exigir duas ou mais etapas separadas (mistura, secagem) e/ou duas ou mais máquinas separadas. O processo pode ser auto-controlado. Assim, as operações manuais podem ser evitadas, permitindo novamente uma redução no tempo do processo total. O processo pode incluir uma etapa ou etapas de separação (por exemplo, peneiração) para obter um produto de tamanho apropriado e/ou de distribuição de tamanho- por exemplo, um intervalo de tamanho de partícula (diâmetro) de, por exemplo, entre 100 e 900 ym, por exemplo, entre 150 e 875 ym, por exemplo, entre 250 e 850 ym. A composição (do produto) que compreende bicarbonato de potássio e picosulfato de sódio pode ter um tamanho de partícula e/ou uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) que é compatível com o tamanho de partícula ou com a distribuição do tamanho de partícula da mistura primária ou produto da etapa de mistura a seco do ácido cítrico e óxido de magnésio. A composição (do produto) que compreende bicarbonato de potássio e picosulfato de sódio pode ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que mais de 85%, por exemplo, mais de 90%, por exemplo, mais de 92% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) entre 100 e 900 ym, por exemplo, entre 150 e 875 ym, por exemplo, entre 250 e 850 ym. A composição (do produto) que compreende bicarbonato de potássio e picosulfato de sódio pode ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) maior do que 850 ym; e/ou em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) inferior a 250 ym. A composição (do produto) que compreende bicarbonato de potássio e picosulfato de sódio pode ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) maior superior a 875 ym; e/ou em que menos de 5%, por exemplo, inferior a 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) inferior a 150 ym. A composição (do produto) que compreende bicarbonato de potássio e picosulfato de sódio pode ter uma distribuição de tamanho de particula (diâmetro) em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) maior do que 900 ym; e/ou em que menos de 5%, por exemplo menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) inferior a 100 ym. A composição (do produto) que compreende bicarbonato de potássio e picosulfato de sódio pode ter um intervalo ou distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) de, por exemplo, entre 100 e 900 ym, por exemplo, entre 150 e 875 ym, por exemplo, entre 250 e 850 ym. O produto ou composição formada por aplicação (por exemplo, pulverização) de uma solução de picosulfato de sódio sobre bicarbonato de potássio e a secagem pode estar na forma de grânulos ou partículas. Os grânulos ou partículas podem possuir homogeneidade melhorada.

De acordo com a presente invenção, num outro aspeto é fornecida uma composição que compreende grânulos incluindo picosulfato de sódio e bicarbonato de potássio, os grânulos compreendendo uma camada de picosulfato de sódio revestido num núcleo de bicarbonato de potássio. Os grânulos podem ser, por exemplo, substancialmente, elipsoidais [por exemplo, na forma de uma esfera alongada (ver, por exemplo, Fig. 2) ] . Os grânulos podem ter uma forma, substancialmente, elipsoidal com a distância mais curta em linha reta passando de um lado do grânulo para o outro, através do ponto central do grânulo, estando entre 100 e 500 ym (por exemplo 200 a 400 ym) ; e/ou com a maior distância em linha reta passando de um lado (extremidade) do grânulo para o outro através do ponto central do grânulo, estando entre 500 e 900 ym (por exemplo, 550 a 750 ym). Os grânulos podem ter um intervalo ou distribuição de tamanho de particula (diâmetro) ou entre 100 e 900 ym, por exemplo, entre 150 e 875 ym, por exemplo, entre 250 e 850 ym, são fornecidos.

Os grânulos compreendendo uma camada de picosulfato de sódio revestido com bicarbonato de potássio podem ter uma distribuição de tamanho de particula (diâmetro) em que mais de 85%, por exemplo, mais de 90%, por exemplo, mais de 92% das particulas têm um tamanho de particula (diâmetro) entre 100 e 900 ym, por exemplo, entre 150 e 875 ym, por exemplo, entre 250 e 850 ym. Os grânulos podem ter uma distribuição de tamanho de particula (diâmetro) em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das particulas têm um tamanho de particula (diâmetro) superior a 850 ym; e/ou em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das particulas têm um tamanho de particula (diâmetro) inferior a 250 ym. Os grânulos podem ter uma distribuição de tamanho de particula (diâmetro) em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das particulas têm um tamanho de partícula (diâmetro) superior a 875 ym; e/ou em que menos de 5%, por exemplo, inferior a 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) inferior a 150 ym. Os grânulos podem ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) superior a 900 ym; e/ou em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) inferior a 100 ym. Os grânulos podem ter um intervalo de tamanho de partícula (diâmetro) de, por exemplo, entre 100 e 900 ym, por exemplo, entre 150 e 875 ym, por exemplo, entre 250 e 850 ym. A composição pode ainda compreender uma mistura seca de ácido citrico e óxido de magnésio. A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma composição de acordo com este aspeto da invenção.

Os grânulos de pré-mistura produzidos pelos métodos da presente invenção podem possuir um conteúdo de uniformidade de picosulfato de sódio (dose de mg) que contribui para a homogeneidade do produto final. A presente invenção pode fornecer, uma composição intermédia ou pré-mistura, compreendendo bicarbonato de potássio e picosulfato de sódio, na forma de grânulos, que possuem um conteúdo especificado de uniformidade de picosulfato de sódio (dose de mg) que é consistente com a do(s) granulado (s) de produto final ou composição farmacêutica (ver acima) e um intervalo de tamanho de partícula (diâmetro) entre 100 e 900 ym, por exemplo, entre 150 e 875 ym, por exemplo, entre 250 e 850 ym.

Será apreciado que aqui as etapas do processo possam ser referidas como a etapa a), b), c) etc. apenas para clareza; não existe um requisito expresso ou implícito no que se refere à ordenação de etapas. Assim, por exemplo, o processo da etapa a) pode ser completado antes, depois ou, substancialmente, simultaneamente com a etapa b).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção será agora ilustrada com referência aos seguintes Exemplos e os desenhos anexos em que a FIGURA 1 mostra imagens de SEM e resultados de análise de EDAX para os grânulos de mistura primária de ácido citrico e óxido de magnésio de acordo com uma forma de realização da invenção; e a FIGURA 2 mostra imagens de SEM e resultados de análise de EDAX para os grânulos de pré mistura de picosulfato de sódio e bicarbonato de potássio de acordo com uma forma de realização da invenção. 0 produto PICOLAX ™ é uma mistura fisica de seis matérias-primas; sendo estas ácido citrico (anidro), óxido de magnésio, luz, bicarbonato de potássio (KHCO3) , picosulfato de sódio, sacarina de sódio e sabor a laranja.

Na primeira etapa do processo conhecido para fazer PICOLAX ™, como discutido acima, a "mistura primária" compreendendo óxido de magnésio e ácido citrico, é primeiro produzida. 0 óxido de magnésio extra ("excesso") é medido como parte da alimentação para compensar as perdas durante o processo de mistura. Na segunda etapa, o bicarbonato de potássio, o picosulfato de sódio e a água são misturados para produzir a "pré-mistura". 0 granulado de pré-mistura é então seco. Na terceira etapa, os ingredientes de sabor, sabor a laranja e a sacarina de sódio são misturados com a pré mistura e com a mistura primária.

De acordo com a presente invenção, em alguns aspetos, o processo também requer várias etapas. A mistura primária

No processo da técnica anterior, verificou-se que as disparidades ocorrem no tamanho e na distribuição dos grânulos, aparentemente, devido às propriedades de ligação baixas ou propriedades de aglomeração entre as partículas do ácido cítrico e do óxido de magnésio. 0 equipamento da técnica anterior empregado, que era tipicamente um misturador de tombo ou um misturador a seco planetário, parecia favorecer a separação dos dois componentes e a perda de matéria-prima na forma de partículas, por exemplo, de óxido de magnésio. Usando o processo conhecido, é necessário compensar regularmente as perdas, adicionando óxido de magnésio extra ("excesso") em uma quantidade de tipicamente acima de 10%, o que leva a perdas económicas ao longo de períodos mais longos e maiores quantidades produzidas. Adicionalmente, podem ocorrer tempos de processamento longos e quantidades não saudáveis de pó de MgO podem ser produzidas durante a mistura. O processo da técnica anterior pode resultar em dificuldades de limpeza e/ou um controle fraco do tamanho e da distribuição de grânulos/partículas do produto.

Um estágio ou etapa de um aspeto da presente invenção pode envolver a mistura seca de ácido cítrico (CA) e óxido de magnésio, para produzir a "mistura primária". Em contraste com o processo anterior, pode obter-se uma mistura melhor aglomerada misturando o ácido cítrico e o óxido de magnésio usando, por exemplo, um misturador multidimensional ou um misturador tridimensional. O excesso é, significativamente, menor. Os misturadores tridimensionais são conhecidos e podem ser obtidos de por exemplo, Laval Lab Inc., dos US. O recipiente de mistura é movido usando um movimento tridimensional (conhecido como o princípio de Paul Schatz) que combina um movimento de figura-de-oito com rotação, fazendo com que as substâncias dentro do misturador se movam em um movimento rítmico e pulsante. Este movimento pode misturar pós e granulados de diferentes pesos, tamanhos e propriedades de fluxo. 0 misturador multidimensional utiliza força fisica forte na ausência de uma lâmina para misturar materiais, em vez de um agitador de agitação mecânico (como num misturador a seco planetário) . Isso pode reduzir o dano das partículas (e o tamanho do produto inconsistente) causado por forças de fricção entre a lâmina do agitador ou a pá e a parte lateral do recipiente de mistura. Também reduz a poeira do dano de partículas, o qual se acredita que afeta a homogeneidade do produto final e/ou que adere à parede interna do recipiente de mistura. Além disso, a limpeza é muito mais fácil porque há apenas a superfície interior lisa para limpar (sem agitador ativo para limpar). 0 uso do misturador multidimensional ou do misturador tridimensional é acompanhado por ajustes apropriados aos parâmetros operacionais, tais como velocidade de rotação, tempo de mistura e frequência de adição de material. 0 novo processo remove assim ou reduz, significativamente, os problemas encontrados no processo anterior. A Pré-Mistura

No segundo estágio do processo anterior, ao produzir a pré-mistura, o picosulfato de sódio foi misturado molhado com bicarbonato de potássio. Durante a mistura molhada, uma parte do bicarbonato de potássio foi dissolvida e parte foi esmagada pelo agitador ativo; essas ações resultaram em excesso de pó fino de bicarbonato de potássio na pré-mistura após a secagem. Verificou-se que uma perda de homogeneidade do produto resulta disso, porque as partículas excessivamente grandes ou grânulos contêm menos picosulfato de sódio, enquanto as partículas excessivamente finas ou grânulos da mistura seca contêm muito picosulfato de sódio; acredita-se que estes extremos afetem a homogeneidade do produto. 0 processo conhecido também requeria que a mistura molhada fosse seca durante um periodo significativo. 0 processo conhecido também exigiu várias etapas manuais com o risco de contaminação do produto e maiores preocupações de segurança do operador.

De acordo com um ou mais aspetos da presente invenção, o processo inclui uma etapa de aplicação (por exemplo, pulverização) de uma solução de picosulfato de sódio sobre o bicarbonato de potássio; e a secagem do picosulfato de sódio e do bicarbonato de potássio.

Este processo para misturar pode ser pensado como semelhante a um processo de revestimento. 0 processo de mistura/revestimento pode ser realizado usando uma máquina automática de revestimento de tombo, por exemplo, com ajustes apropriados aos parâmetros operacionais feitos para controlar o nivel de revestimento.

Assim, a solução (por exemplo, solução aquosa) de picosulfato de sódio pode ser pulverizada sobre o bicarbonato de potássio; e o referido picosulfato de sódio e o bicarbonato de potássio (isto é, os grânulos de pré-mistura revestidos) podem ser secos no mesmo equipamento. Isso pode levar a um tempo de produção, significativamente, reduzido; por exemplo, a "pré-mistura" de picosulfato de sódio e bicarbonato de potássio pode ser produzida em cerca de 3 horas [em vez de cerca de 15 a 24 horas usando o processo anterior].

Além disso, os requerentes descobriram que pode haver uma redução significativa na não homogeneidade, nos grânulos do produto, como se segue. A solução de picosulfato de sódio pode ser pulverizada de forma muito uniforme sobre a superfície dos grânulos de KHC03 e seca imediatamente após a aplicação (por exemplo, pulverização) e a quantidade de pó fino pode ser reduzida. Os grânulos são menos propensos a serem reduzidos através de, por exemplo, esmagamento de partículas/grânulos durante um processo de tipo revestimento. Além disso, porque os grânulos revestidos podem ser secos instantaneamente ou, substancialmente de forma instantânea, por exemplo, com ar quente, pó fino e poeira, podem diminuir, significativamente.

Subsequentemente, o processo da invenção pode envolver a mistura de sabor de laranja ou de sacarina de sódio, parte da mistura primária e da pré-mistura, com combinação subsequente com o equilíbrio da mistura primária (e misturando) para fornecer a carga do produto homogéneo final.

Assim, a invenção divulgada pode fornecer uma melhoria significativa em uma, duas, ou mais, etapas no processo de mistura. Pode fornecer um processo mais eficiente, de qualidade e reprodutibilidade melhoradas (por exemplo, em relação à uniformidade da substância ativa). Pode fornecer um método com risco reduzido de contaminação e/ou perda de material e/ou com menor operação manual. Pode fornecer um método que incorre em tempo de processo significativamente reduzido. 0 processo de acordo com a presente invenção pode melhorar a homogeneidade dos produtos intermédios dos estágios de mistura primária e pré mistura, bem como do produto final. A presente invenção é agora descrita com referência aos seguintes exemplos. EXEMPLO 1 - Método 0 bicarbonato de potássio é peneirado em peneiras com tamanhos de 250ym e 600ym. A água purificada é pesada e o picosulfato de sódio é dissolvido na água para formar uma solução de picosulfato de sódio para o estágio de pré-mistura. A solução de picosulfato de sódio e o bicarbonato de potássio são formados em um granulado usando um revestidor de tombo (tais revestidores são bem conhecidos na técnica). Os grânulos de bicarbonato de potássio são introduzidos no revestidor e uma quantidade definida de solução de picosulfato de sódio é pulverizada sobre a superfície dos grânulos durante o funcionamento do revestidor.

As partículas revestidas são então secas por ar quente. Após o processo de revestimento, são obtidos grânulos secos pré-misturados de picosulfato de sódio e de bicarbonato de potássio. A Fig. 2 mostra imagens de SEM e resultados de EDAX para um grânulo de pré-mistura feito por este método. 0 Óxido de magnésio e o ácido citrico são misturados para formar grânulos de mistura primária usando um misturador a seco tridimensional. 0 ácido citrico é enchido no misturador e é adicionado óxido de magnésio, luz. Os materiais no misturador são misturados pelo método de operação usual. A Fig. 1 mostra imagens de SEM e resultados EDAX para um grânulo de mistura primária feito por este método. 0 sabor a laranja e a sacarina de sódio são misturados em conjunto com a pré-mistura e uma quantidade conhecida de mistura primária para formar uma mistura de sabor. A mistura de sabor é então combinada com o equilíbrio da mistura primária e misturada. 0 pó da mistura final combinado é enchido em saquetas de folha e embalado em caixas de papelão, usando métodos conhecidos na técnica. É notado que o especialista na técnica compreenderia facilmente o valor das quantidades do reaqente, etc., para ser usado (por ex., em um processo de produção em grande escala) dependendo do valor de produto desejado.

Exemplo 2 - Formulações

As seguintes formulações foram feitas pelo método descrito acima. Cada saqueta de folha contém os seguintes ingredientes.

Exemplo 3 - Imagens de SEM e resultados de análise EDAX

As imagens de SEM e de EDAX foram tiradas no Electron Microscope Lab at the Instrumentation Analysis and Research Centre, Sun Yat-sem University, China. A FIGURA 1 mostra imagens de SEM e resultados de análise EDAX para um grânulo de Mistura Primária de ácido citrico e óxido de magnésio de acordo com uma forma de realização da invenção, feita pelo método do Exemplo 1.

Essas imagens mostram que o elemento MgO é encontrado no invólucro exterior do grânulo. A foto em preto e branco (Electron Image 1) mostra um grânulo aproximadamente esférico, que foi cortado em um plano para mostrar o núcleo do grânulo e o invólucro. A outra foto (Mg Ka 1_2) mostra a posição do elemento Mg (os pontos mais brilhantes/brancos). Comparando as duas fotos, é evidente a partir da seção cortada que o núcleo do grânulo tem muito pouco do elemento MgO (a quantidade de traço é devido à contaminação durante o corte da amostra no processo de preparação para EDAX), enquanto o invólucro inclui uma grande quantidade de MgO. 0 espectro total mostra o total do elemento MgO na superfície do grânulo (a seção de corte e o incólucro).

Além disso, a foto a preto e branco mostra claramente que o grânulo possui um núcleo cristalino de ácido citrico e um invólucro branco de MgO. A espessura da camada do invólucro

MgO pode ser calculada a partir da foto a preto e branco (por exemplo, usando uma régua) para ser 5-10 ym. A FIGURA 2 mostra imagens de SEM e resultados de análise de EDAX para um grânulo de pré-mistura de picosulfato de sódio e bicarbonato de potássio de acordo com uma forma de realização da invenção, feita pelo método do Exemplo 1.

As imagens mostram que o elemento S (isto é, o picosulfato de sódio) é claramente detetado no invólucro e o elemento K (isto é, bicarbonato de potássio) é claramente detetado no núcleo. A foto a preto e branco (Electron Image 1) mostra um grânulo de pré-mistura que foi cortado para mostrar o núcleo do grânulo e o invólucro do grânulo. A foto S Ka 1 mostra a posição do elemento S no grânulo (pontos) . É evidente que a maioria do elemento S ocupa o invólucro; a pequena quantidade do elemento S no plano de corte é a contaminação causada pela operação de corte no processo de preparação da amostra para EDAX. A foto K Ka 1 mostra a posição do elemento K em/no grânulo (pontos); pode-se ver que o plano de corte (o núcleo do grânulo) tem mars do elemento K do que o invólucro. AKKaleaSKal confirmam que o invólucro inclui ambos o elemento K e S, indicando que a camada de picosulfato de sódio é muito fina (porque a sua quantidade é muito baixa - apenas 2% de acordo com esta formulação de pré-mistura). A foto a preto e branco mostra claramente que o grânulo possui um núcleo (cristal) de bicarbonato de potássio e um invólucro (branco) de picosulfato de sódio. O grânulo pode ser descrito como, substancialmente, elipsoidal.

Lisboa, 18 de Janeiro de 2018

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o EPO nega qualquer responsabilidade neste sentido.

Documentos de Patente citados na descrição EP 0771562 A US 6514537 B WO 03074061 WO 2004052289 A DE 19962251

Documentos que não são patente citados na descrição

Picolax SPC. Ferring's Product Characteristics. December 2003

Claims

Reivindicações

1. Uma composição compreendendo grânulos incluindo picosulfato de sódio e bicarbonato de potássio, os grânulos compreendendo uma camada de picosulfato de sódio revestido num núcleo de bicarbonato de potássio.
2. Uma composição de acordo com a reivindicação 1, em que os grânulos têm um intervalo ou distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) entre 100 ym e 900 ym.
3. Uma composição de acordo com a reivindicação 1, em que os grânulos têm uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que mais de 85% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) entre 100 ym e 900 ym.
4. Uma composição de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 3, em que os grânulos têm uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) superior a 900 ym; e/ou em que menos de 5% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) inferior a 100 ym.
5. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 compreendendo ainda uma mistura a seco de ácido citrico e de óxido de magnésio.
6. Uma composição farmacêutica compreendendo uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
7. Uma composição farmacêutica compreendendo (a) grânulos incluindo ácido citrico e óxido de magnésio, os grânulos compreendendo uma camada de óxido de magnésio revestida num núcleo de ácido citrico; e (b) grânulos incluindo picosulfato de sódio e bicarbonato de potássio, os grânulos compreendendo uma camada de picosulfato de sódio revestido num núcleo de bicarbonato de potássio.
8. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que a espessura da camada de óxido de magnésio é de 2 a 15 ym.
9. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que a espessura da camada de óxido de magnésio é de 5 a 10 ym.
10. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, em que os grânulos (a) têm entre 450 e 800 ym de largura no seu ponto mais amplo.
11. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 7 a 10, em que os grânulos (a) têm um intervalo de tamanho de partícula (diâmetro) entre 100 ym e 900 ym.
12. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, em que os grânulos (a) têm uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que mais de 85% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) entre 100 ym e 900 ym.
13. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 12, em que os grânulos (a) têm uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) superior a 900 ym; e/ou em que menos de 5% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) inferior a 100 ym.
14. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 13 compreendendo ainda sacarina de sódio e/ou sabor a laranja.
15. Um processo para a preparação de uma composição compreendendo bicarbonato de potássio e picosulfato de sódio compreendendo uma etapa de aplicação (por exemplo, pulverização) de uma solução de picosulfato de sódio sobre o bicarbonato de potássio; e a secagem do picosulfato de sódio e do bicarbonato de potássio.
16. Um processo de acordo com a reivindicação 15, em que o bicarbonato de potássio é pré-aquecido antes da aplicação (por exemplo, pulverização) da solução de picosulfato de sódio sobre o bicarbonato de potássio.
17. Um processo de acordo com a reivindicação 15 ou reivindicação 16, em que o picosulfato de sódio e o bicarbonato de potássio são secos a uma temperatura entre 30° C e 100° C.
18. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, em que a secagem é feita durante a aplicação (por exemplo, pulverização), e/ou imediatamente ou, substancialmente de imediato, após a aplicação (por exemplo, pulverização).
19. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 18, em que existem duas ou mais aplicações de solução de picosulfato de sódio, o picosulfato de sódio e o bicarbonato de potássio sendo secos durante ou imediatamente ou, substancialmente de imediato, após cada aplicação.
20. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 19, em que o produto ou composição formada por aplicação (por exemplo, pulverização) de uma solução de picosulfato de sódio sobre bicarbonato de potássio e a secagem é na forma de grânulos ou partículas.
21. Um processo de acordo com a reivindicação 20, em que os grânulos ou partículas têm uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que mais de 85% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) entre 100 ym e 900 ym.
22. Um processo de acordo com a reivindicação 20 ou 21, em que os grânulos ou partículas têm uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) superior a 90 0 ym; e/ou em que menos de 5% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) inferior a 100 ym.
23. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 22, em que o picosulfato de sódio está em solução aquosa.
24. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 23, em que o bicarbonato de potássio tem um intervalo de tamanho de partícula (diâmetro) entre 100 ym e 900 ym.
25. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 23, compreendendo ainda uma etapa de mistura dos grânulos revestidos com picosulfato de sódio com uma mistura seca de ácido cítrico e óxido de magnésio e, opcionalmente, pelo menos um, de sacarina de sódio e sabor a laranja.