PT2794604T - Novas di-hidropirimidinoisoquinolinonas e as suas composições farmacêuticas para o tratamento de doenças inflamatórias - Google Patents

Novas di-hidropirimidinoisoquinolinonas e as suas composições farmacêuticas para o tratamento de doenças inflamatórias Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "NOVAS DI-HIDROPIRIMIDINOISOQUINOLINONAS E AS SUAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos novos que antagonizam o GPR84, um receptor acoplado à proteina G que está envolvido em doenças inflamatórias. A presente invenção também proporciona métodos para a produção destes compostos novos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, e métodos para a prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias (por exemplo, doenças inflamatórias do intestino (IBD), artrite reumatóide, vasculite, doenças pulmonares (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e doenças pulmonares intersticiais (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF))), doenças neuro-inflamatórias, doenças infecciosas, doenças autoimunes, doenças endócrinas e/ou metabólicas e/ou doenças envolvendo deficiência das funções das células imunes por administração de um composto da invenção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 GPR84 foi recentemente isolado e caracterizado a partir de células B humanas (Wittenberger et al.., 2001, J. Mol. Biol., 307, 799-813) como o resultado de uma estratégia de mineração de dados do marcador de sequência expressa e também utilizando uma abordagem de reacção em cadeia (RT-PCR) de transcriptase-polimerase com iniciador inverso degenerado destinada a identificar novos receptores de quimioquinas expressos em neutrófilos (Yousefi S. et al. 2001 J. Leukoc. Biol.; 69, 1045-52). O GPR84 (também conhecido como EX33) permaneceu um GPCR orfão até à identificação de FFAs de cadeia média com comprimentos de cadeia carbonada de 9-14 como ligandos para este receptor (Wang et al. (2006) J. Biol. Chem. 281: 3457-64) . Foi descrito que o GPR84 é activado por ácido cáprico (C10:0), ácido undecanóico (C11:0) e ácido láurico (C12:0) com potências de 5 μΜ, 9 μΜ e 11 μΜ, respectivamente. Duas moléculas pequenas foram também descritas como tendo alguma actividade agonista de GPR84: 3,3'-di-indolilmetano (DIM) (Wang et al. (2006) J. Biol. Chem. 281: 3457-64) e embelina (WO 2007/027661).
Foi demonstrado que a expressão GPR84 é expressa em células do sistema imunológico pelo menos, mas não limitado a leucócitos polimorfonucleares (PMN), neutrófilos, monócitos, células T, células B. (Wang et al., 2006, The Journal of Biological Chemistry, 281, 45, 3457- 3464, Yousefi et al., 2001, Journal of Leukocyte Biology, 69, 1045-1052, Venkataraman e Kuo, 2005, Immunology Letters, 101, 144-153, W02007/027661 A2). Níveis mais elevados de GPR84 foram determinados em neutrófilos e eosinófilos do que em células T e células B. A expressão de GPR84 foi demonstrada em tecidos que podem desempenhar um papel na propagação da resposta inflamatória, como pulmão, baço, medula óssea.
Por exemplo, num artigo de revisão recente, Du Bois descreveu o estado actual de terapêuticas para doenças pulmonares intersticiais, como a fibrose pulmonar idiopática (IPF). Há quase 300 causas prejudiciais ou inflamatórias distintas da doença pulmonar intersticial que podem resultar em fibrose pulmonar difusa, e é muito provável que as fases iniciais da patologia IPF envolvam inflamação (Du Bois, 2010, Nat. Rev., Drug Discovery, 9, 129), e as terapêuticas de associação envolvendo tratamento anti-inflamatório podiam ser vantajosamente utilizadas. A expressão do GPR84 era altamente sobrerregulada em monócitos/macrófagos após estimulação com LPS (Wang et al., 2006, The Journal of Biological Chemistry, 281, 45, 3457-3464) .
Murganhos com GPR84 inactivado (KO) são viáveis e indistinguíveis dos controlos da mesma ninhada de tipo selvagem (Venkataraman e Kuo, 2005, Immunology Letters, 101, 144-153). A proliferação de células T e B em resposta a vários agentes mitogénicos está descrita como sendo normal em murganhos deficitários em GPR84 (Venkataraman e Kuo, 2005, Immunology Letters, 101, 144-153). Células T diferencidas em células T auxiliares 2 (Th2) de murganhos GPR84 KO segregaram niveis mais elevados de IL-4, IL-5, IL13, as 3 principais citoquinas Th2, em comparação com controlos de ninhadas de tipo selvagem. Em contraste, a produção da citoquina Thl, INFy, foi semelhante nas células T diferenciadas em Thl de murganhos GPR84 KO e na ninhada de tipo selvagem (Venkataraman e Kuo, 2005, Immunology Letters, 101, 144-153).
Além disso, o ácido cáprico, ácido undecanóico e ácido láurico aumentaram de forma dependente da dose a secreção da subunidade p40 da interleuquina-12 (IL-12 p40) a partir de células semelhantes a macrófafos murinos RAW264.7 estimuladas com LPS. A citoquina pró-inflamatória IL-12 desempenha um papel fulcral na promoção da imunidade mediada por células para erradicar agentes patogénicos por indução e manutenção de respostas de T auxiliares 1 (Thl) e inibindo as respotas das T auxiliares 2 (Th2). Os FFAs de cadeia média, através das suas acções directas sobre o GPR84, podem afectar o equilíbrio Thl/Th2.
Berry et al. identificaram uma assinatura transcricional do gene 393 de sangue total para a tuberculose (TB) activa (Berry et al., 2010, Nature, 466, 973-979). O GPR84 faz parte desta assinatura transcricional do gene 393 de sangue total para a tuberculose activa indicando um papel potencial para o GPR84 em doenças infecciosas. A expressão do GPR84 também foi descrita na microglia, as células efectoras imunes primárias do sistema nervoso central (SNC) de origem mielóide-monocitica (Bouchard et al. , 2007, Glia, 55:790-800). Como observado em células imunes periféricas, a expressão do GPR84 na microglia era altamente indutivel em doenças inflamatórias, como o tratamento com TNFa e IL-1, mas também nomeadamente endotoxemia e encefalomielite autoimune experimental (EAE), o que sugere um papel em processos neuro-inflamatórios. Esses resultados sugerem que o GPR84 estaria sobrerregulada no SNC não só durante a endotoxemia e a esclerose múltipla, mas também em todas as doenças neurológicas em que TNFa ou citoquinas pro-inflamatórias ILlb são produzidas, incluindo lesão cerebral, infecção, doença de Alzheimer (AD), doença de Parkinson (PD). A expressão de GPR84 também foi observada em adipócitos e demonstrou-se que era aumentada por estímulos inflamatórios (Nagasaki et al., 2012). Os resultados sugerem que o GPR84 emerge em adipócitos em resposta a TNFa de macrófagos infiltrantes e exacerba o ciclo vicioso entre a adiposidade e diabesidade, e portanto a inibição da actividade do GPR84 pode ser vantajosa para o tratamento de doenças endócrinas e/ou metabólicas.
Portanto, a presente invenção proporciona compostos novos, processos para a sua preparação e a sua utilização na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias (por exemplo doenlas inflamatórias do intestino (IBD), artrite reumatóide, vasculite, doenças pulmonares (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e doenças pulmonares intersticiais (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF))), doenças neuro-inflamatórias, doenças infecciosas, doenças auto-imunes, doenças endócrinas e/ou metabólicas, e/ou doenças envolvendo défice das funções das células imunes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos compostos di-hidropirimidinoisoquinolinona que antagonizam o GPR84, e que são potencialmente úteis para o tratamento de doenças inflamatórias (por exemplo, doenças inflamatórias do intestino (IBD), artrite reumatóide, vasculite, doenças pulmonares (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e doenças pulmonares intersticiais (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF))), doenças neuro-inf lamatórias , doenças infecciosas, doenças autoimunes, doenças endócrinas e/ou metabólicas, e/ou doenças que envolvem deficiência de funções das células imunes. A presente invenção também proporciona métodos para a produção destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e métodos para o tratamento de doenças inflamatórias (por exemplo, doenças inflamatórias do intestino (IBD), artrite reumatóide, vasculite, doenças pulmonares (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e doenças pulmonares intersticiais (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF))), doenças neuro-inflamatórias, doenças infecciosas, doenças autoimunes, doenças endócrinas e/ou metabólicas, e/ou doenças que envolvem deficiência de funções das células imunes.
Em conformidade, num primeiro aspecto da invenção, descreve-se um composto da invenção tendo uma Fórmula Ia:
te em que R1 é H, Me, ou halo;
Li está ausente ou é -0-, -S- ou -NR4a-; G é R2, -W-L2-R2, ou -W-L3-R3; W é C1-4 alcileno, C2-4 alcenileno tendo uma ligação dupla, ou C2-4 alcinileno tendo uma ligação tripla; L2 está ausente ou é -0-; R2 é H, C1-8 alquilo, opcionalmente substituído com um a três grupos seleccionados independentemente de ° OH, o halo, ° CN, o C1-6 alcoxi, o C3-7 cicloalquilo, o heterocicloalquilo com 4-6 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de S e 0, o heteroarilo com 5-6 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se 0, e o fenilo, C4-7 cicloalcenilo compreendendo uma ligação dupla,
Heterocicloalcenilo com 5-7 membros compreendendo uma ligação dupla e um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 e S, C3-7 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos R5 seleccionados independentemente,
Heterocicloalquilo com 4-10 membros compreendendo um a dois heteroátomos seleccionados independentemente de S e O, opcionalmente substituído por um a três grupos R5 seleccionados independentemente,
Heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, opcionalmente substituído por um a três grupos R6 seleccionados independentemente, ou C6-10 arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos R6 seleccionados independentemente; L3 é -NR4b- ; R3 é C1-4 alquilo substituído por o C6-10 arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, ou o heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionadps independentemente de N, Se O, opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente,
Heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, opcionalmente substituído independentemente por uma ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, C6-10 arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente;
Cada R4a e R4b é seleccionado independentemente de H, C1-4 alquilo e C3-7 cicloalquilo; R5 é oxo ou R6; R6 é OH, halo, -NO2, C1-6 alquilo opcionalmente substituído por um a três grupos seleccionados independentemente de halo e OH, C1-6 alcoxi opcionalmente substituído por um a três grupos seleccionados independentemente de halo e OH, C3-7 cicloalquilo, -C (=0) OR8, -C (=0) NR9R10, -NHC (=0)-C1-4 alquilo, -CN, fenilo, -O-fenilo, heterocicloalquilo com 4-7 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente N, 0 e S, ou heteroarilo com 5-6 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente N, 0 e S; opcionalmente substituído com um ou mars Ci-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, CN, halo e -C(=0)0R11 seleccionados independentemente ; R7 é Ci-4 alquilo ou halo, e cada um de R8, R9, R10 e R11 é seleccionado independentemente de H e Ci-4 alquilo.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um veículo, excipiente ou diluente farmacêutico. Além disso, um composto da presente invenção útil nas composições farmacêuticas e métodos de tratamento aqui descritos, é farmaceuticamente aceitável tal como preparado e utilizado. Neste aspecto da invenção, a composição farmacêutica pode compreender adicionalmente outros ingredientes activos adequados para utilização em associação com um composto da invenção.
Noutro aspecto da invenção, esta invenção proporciona compostos novos da invenção para utilização em terapêutica.
Noutro aspecto da invenção, esta invenção proporciona um método de tratamento de um mamifero susceptivel a ou sofrendo de uma doença de entre as aqui listadas, e particularmente doenças que podem ser associadas à actividade aberrante do GPR84 e/ou expressão aberrante de GPR84 e/ou distribuição aberrante de GPR84, por exemplo, doenças inflamatórias (por exemplo doenças inflamatória do intestino (IBD), artrite reumatóide, vasculite, doenças pulmonares (por exemplo doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e doenças pulmonares intersticiais (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF))), doenças neuro-inflamatórias, doenças infecciosas, doenças auto-imunes, doenças endócrinas e/ou metabólicas, e/ou doenças que envolvem deficiência das funções das células imunes, método esse compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou de um ou mais das composições farmacêuticas aqui descritas.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto da invenção para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença seleccionada de entre as aqui listadas, particularmente doenças que podem estar associadas à actividade aberrante do GPR84 e/ou expressão aberrante do GPR84 e/ou expressão de distribuição aberrante do GPR84 como doenças inflamatórias (por exemplo doenças inflamatórias do intestino (IBD), artrite reumatóide, vasculite, doenças pulmonares (por exemplo doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e doenças pulmonares intersticiais (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF))), doenças neuro-inflamatórias, doenças infecciosas, doenças auto-imunes, doenças endócrinas e/ou metabólicas, e/ou doenças envolvendo deficiência das funções das células imunes.
Em aspectos adicionais, esta invenção proporciona métodos para sintetizar um composto da invenção, com protocolos e vias sintéticas representativos aqui descritos.
Em conformidade, um objecto principal da presente invenção é proporcionar um composto da invenção, que pode modificar a actividade do GPR84 e assim prevenir ou tratar todas as doenças que podem estar causalmente relacionadas com ele.
Um objecto adicional desta invenção é proporcionar um composto da presente invenção que pode tratar ou aliviar doenças ou patologias ou os seus sintomas, como doenças inflamatórias (por exemplo, doenças inflamatórias intestinais (IBD), artrite reumatóide, vasculite, doenças pulmonares (por exemplo doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e doenças pulmonares intersticiais (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF))), doenças neuro-inflamatórias, doenças infecciosas, doenças auto-imunes, doenças endócrinas e/ou metabólicas, e/ou doenças que envolvem deficiência das funções celulares imunes, que podem estar causalmente relacionadas com a actividade e/ou expressão e/ou distribuição do GPR84.
Ainda um outro objecto desta invenção é proporcionar composições farmacêuticas que podem ser utilizadas no tratamento ou prevenção de uma variedade de estados patológicos, incluindo as doenças associadas à actividade aberrante do GPR84 e/ou expressão aberrante do GPR84 e/ou distribuição aberrante do GPR84 como doenças inflamatórias (por exemplo doenças inflamatórias do intestino (IBD), artrite reumatóide, vasculite, doenças pulmonares (por exemplo doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e doenças pulmonares intersticiais (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF))), doenças neuroinflamatórias, doenças infecciosas, doenças auto-imunes, doenças endócrinas e/ou metabólicas e/ou doenças que envolvem deficiência das funções das células imunes.
Outros objectos e vantagens tornar-se- evidentes para os peritos na técnica por consideração da descrição pormenorizada que se segue. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO Definições
Os termos seguintes destinam-se a ter os mesmos significados aqui apresentados adiante e são úteis para a compreensão da descrição e âmbito pretendido da presente invenção.
Ao descrever a invenção, que pode incluir compostos, composições farmacêuticas contendo esses compostos e métodos de utilização desses compostos e composições, os seguintes termos, se presentes, têm os seguintes significados, salvo indicação em contrário. Também deve ser entendido que quando são aqui descritas quaisquer das unidades definidas adiante podem estar substituídas por uma varidade de substituintes, e as respectivas definiçõespretendem incluir essas unidads substituídas dentro do seu âmbito como descrito adiante. Salvo indicação em contrário, o termo ''substituído' é para ser definido como indicado adiante. Também deve ser entendido ainda que os termos 'grupos' e 'radicais' podem ser considerados intercambiáveis quando aqui utilizados.
Os artigos 'um' e 'uma' podem ser aqui utilizados para se referir a um ou a mars do que um (isto é, pelo menos um) dos objectos gramaticais do artigo. A titulo de exemplo, 'um análogo' significa um análogo ou mars do que um análogo. 'Alquilo' significa hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada com o número de átomos de carbono especificado. Grupos alquilo específicos têm 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilo como metilo, etilo, propilo ou butilo está ligado a uma cadeia alquilo linear. Grupos alquilo particulares são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo e 1,2-dimetilbutilo. Os grupos alquilo particulares têm entre 1 e 4 átomos de carbono. 'Alcileno' refere-se a grupos radicais alceno divalentes tendo o número de átomos de carbono especificado, em particular tendo 1 a 6 átomos de carbono e mais particularmente 1 a 4 átomos de carbono que podem ser de cadeia linear ou ramificada. Este termo é exemplificado por grupos como metileno (-CH2-) , etileno (-CH2-CH2-) , os isómeros do propileno (por exemplo, -CH2-CH2-CH2- e CH(CH3) -CH2-) e outros semelhantes. 'Alcenileno' refere-se a grupos radicais alceno divalentes tendo o número de átomos de carbono e o número de ligações duplas especificado, em particular 2 a 6 átomos de carbono e mais particularmente 2 a 4 átomos de carbono que pode ser de cadeia linear ou ramificada. Este termo é exemplificado por grupos como -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, C(CH3)=CH-, -C (CH3) =CH-CH2-, -C (CH3) =C (CH3) - e -CH2- C (CH3) =ch- . 'Alcinileno' refere-se a grupos radicais alcino divalentes tendo o número de átomos de carbono e o número de ligações triplas especificado, em particular 2 a 6 átomos de carbono e mais particularmente 2 a 4 átomos de carbono que pode ser de cadeia linear ou ramificada. Este termo é exemplificado por grupos como -C^c-, -Cfh-C^c- e -C (CH3) H-C^CH- . 'Alcoxi' refere-se ao grupo O-alquilo, em que o grupo alquilo tem o número de átomos de carbono especificado. Em particular, o termo refere-se ao grupo -0-C1-C6 alquilo. Grupos alcoxi particulares são metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi e 1,2-dimetilbutoxi. Grupos alcoxi particulares são alcoxi inferior, ou é, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Outros grupos alcoxi particulares têm entre 1 e 4 átomos de carbono. 'Amino' refere-se ao radical -NH2. 'Arilo' refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema em anel aromático mãe. Em particular, arilo refere-se a uma estrutura em anel aromático, monociclico ou policiclico, com o número de membros do anel especificados. Grupos arilo particulares têm de 6 a 10 membros do anel. Quando o grupo arilo é um sistema de anel monocíclico, contém preferencialmente 6 átomos de carbono. Particularmente os grupos arilo incluem fenilo, naftilo, indenilo e tetra-hidronaftilo. 'Carboxilo' refere-se ao radical -C(0)0H. 'Cicloalquilo' refere-se a grupos hidrocarbilo não aromáticos ciclicos tendo o número de átomos de carbono especificados. Grupos cicloalquilo particularestêm de 3 a 7 átomos de carbono. Esses grupos cicloalquilo incluem, a titulo de exemplo, estruturas de anel individual como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. 'Ciano' refere-se ao radical -CN. 'Halo' ou 'halogéneo' refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I). Os grupos halo particulares são ou flúor ou cloro. 'Hetero' quando utilizado para descrever um composto ou um grupo presente num composto significa que um ou mais átomos de carbono do composto ou do grupo foi substituído por um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre. Hetero pode ser aplicado a qualquer dos grupos hidrocarbilo descritos acima, como alquilo, por exemplo heteroalquilo, cicloalquilo, por exemplo heterocicloalquilo, arilo, por exemplo, heteroarilo e outros semelhantes tendo de 1 a 5, e particularmente de 1 a 3 heteroátomos. 'Heteroarilo' significa uma estrutura de anel aromático, monocíclico ou policíclico, que inclui um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente e o número de átomos no anel especificado. Grupos heteroarilo particulares têm 5 a 10 membros no anel ou 5 a 6 membros do anel. O grupo heteroarilo pode ser, por exemplo, um anel monocíclico com cinco membros ou com seis membros ou uma estrutura bicíclica formada a partir de anéis condensados com cinco e seis membros ou dois anéis de seis membros condensados ou, a título de outro exemplo, dois anéis com cinco membros condenados. Cada anel pode conter até quatro heteroátomos seleccionados tipicamente de azoto, enxofre e oxigénio. Tipicamente, o anel heteroarilo vai conter até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Numa forma de realização, o anel heteroarilo contém pelo menos um átomo de azoto no anel. Os átomos de azoto nos anéis heteroarilo podem ser básicos, como no caso de um imidazole ou piridina, ou essencialmente não básicos como no caso de um azoto do indole ou pirrole. Em geral, o número de átomos de azoto básicos presentes no grupo heteroarilo, incluindo quaisquer substituintes do grupo amino do anel, será menor do que cinco. Exemplos de grupos heteroarilo monocíclicos com cinco membros incluem, mas não estão limitados a grupos pirrole, furano, tiofeno, imidazole, furazano, oxazole, oxadiazole, oxatriazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, pirazole, triazole e tetrazole. Exemplos de grupos heteroarilo monociclicos com seis membros incluem, mas não estão limitados a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e triazina. Exemplos particulares de grupos heteroarilo biciclicos contendo um anel com cinco membros condensado com outro anel com cinco membros incluem, mas não estão limitados a imidazotiazole e imidazoimidazole. Exemplos particulares de grupos heteroarilo biciclicos contendo um anel com seis membros condensado com um anel com cinco membros incluem, mas não estão limitados a grupos benzofurano, benzotiofeno, benzimidazole, benzoxazole, isobenzoxazole, benzisoxazole, benzotiazole, benzisotiazole, isobenzofurano, indole, isoindole, isoindolona, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por exemplo, adenina, guanina), indazole, pirazolopirimidina, triazolopirimidina, benzodioxole e pirazolopiridina. Exemplos particulares de grupos heteroarilo biciclicos dois anéis com seis membros condensados incluem, mas não estão limitados a grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromano, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina e pteridina. Grupos heteroarilo particulares são os derivados de tiofeno, pirrole, benzotiofeno, benzofurano, indole, piridina, quinolina, imidazole, oxazole e pirazina.
Exemplos de heteroarilos representativos incluem os seguintes:
em que cada Y é seleccionado de >C(=0), NH, 0 e S.
Tal como aqui utilizado, o termo 'heterocicloalquilo' significa uma estrutura de anel e/ou anéis não aromáticos heterocíclicos estáveis contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de 0, N e S, condensado em que o grupo contém o número de membros do anel especificados. Grupos heterocicloalquilo particulares têm 4-10 membros do anel, ou 5 a 7 membros do anel, ou 5 a 6 membros do anel. 0 grupo heterocicloalquilo pode ser, por exemplo, um anel monocíclico com cinco ou seis membros ou uma estrutura bicíclica formada a partir de anéis condensados com cinco e seis membros ou dois anéis condensados com seis membros cada ou, a título de exemplo adicional, dois anéis condensados com cinco membros cada. Cada anel pode conter até quatro heteroátomos seleccionados tipicamente seleccionados de azoto, enxofre e oxigénio. Tipicamente o anel heterocicloalquilo irá conter até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo um único heteroátomo. Numa forma de realização, o anel heterocicloalquilo contém pelo menos um átomo de azoto do anel. Um sistema de anéis heterocíclicos condensados pode incluir anéis carbociclicos e só precisa de incluir um anel heterocíclico. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a morfolina, piperidina (por exemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo e 4-piperidinilo), pirrolidina (por exemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo e 3-pirrolidinilo), pirrolidona, pirano (2H-pirano ou 4H-pirano), di-hidrotiofeno, di-hidropirano, di-hidropirano, di-hidrofurano, di-hidrotiazole, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, dioxano, tetra-hidropirano (por exemplo, 4-tetra-hidro piranilo) , imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina e N-alquil piperazinas como N-metil piperazina. Outros exemplos incluem tiomorfolina e o seu S-óxido e S,S-dióxido (particularmente tiomorfolina) . Ainda outros exemplos incluem azetidina, piperidona, piperazona e N-alquil piperidinas como N-metil piperidina. Exemplos particulares de grupos heterocicloalquilo estão apresentados nos seguintes exemplos ilustrativos:
em que cada W é seleccionado de CH2, NH, 0 e S; e cada Y é seleccionado de NH, 0, CO, SO2 e S. 'Hidroxilo' refere-se ao radical -OH. 'Nitro' refere-se ao radical -NO2. 'Substituído' refere-se a um grupo em que um ou mais átomos de hidrogénio estão, cada um, independentemente substituídos pelo mesmo substituinte ou substituintes diferentes. 'Tiol' refere-se ao grupo -SH. 'Tioalcoxi" refere-se ao grupo -SR10, em que R10 é um grupo alquilo com o número de átomos de carbono especificado. Em particular grupos tioalcoxi em que R10 é um C1-C6 alquilo. Grupos tioalcoxi específicos são tiometoxi, tioetoxi, n-tiopropoxi, tioisopropoxi, n-tiobutoxi, terc-1iobutoxi, sec-tiobutoxi, n-tiopentoxi, n-tio-hexoxi e 1,2-dimetiltiobutoxi. Grupos tioalcoxi específicos são tioalcoxi inferior, isto é, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Outros grupos alcoxi específicos têm entre 1 e 4 átomos de carbono.
Tal como aqui utilizado, o termo 'substituído por um ou mars' refere-se a um a quatro substituintes. Numa forma de realização refere-se a um a três substituintes. Noutras formas de realização, refere-se a um ou dois substituintes. Ainda noutra forma de realização refere-se a um substituinte.
Um vulgar perito na arte da síntese orgânica reconhecerá que o número máximo de heteroátomos num anel heterocíclico estável, quimicamente viável, quer é aromático ou não aromático, é determinado pelo tamanho do anel, o grau de insaturação e a valência dos heteroátomos. Em geral, um anel heterocí clico pode ter um a quatro heteroátomos desde que o anel heteroaromático é quimicamente viável e estável. 'Farmaceuticamente aceitável' significa aprovado ou aprovável por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou pela correspondente agência noutros países além dos Estados Unidos da América, ou que está listado na Farmacopeia dos Estados Unidos ou noutra farmacopeia geralmente reconhecida para utilização em animais e, mais particularmente, em seres humanos. 'Sal farmaceuticamente aceitável' refere-se a um sal de um composto que é farmaceuticamente aceitável e que tem a actividade farmacológica desejada do composto mãe. Em particular, estes sais são não tóxicos e podem ser sais de adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos e sais de adição de bases. Especificamente, esses sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoíl)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 1,2-etano-dissulfónico, ácido 2-hidroxi-etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-clorobenzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-l-carboxílico, ácido gluco-heptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico e outros semelhantes; ou (2) sais formados quando um protão ácido presente no composto mãe ou está substituído por um ião metálico, por exemplo um ião de metal alcalino, um ião alcalino-terroso, ou um ião de alumínio; ou coordena com uma base orgânica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e outras semelhantes. Os sais incluem ainda, a titulo de exemplo apenas, os de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amónio, tetra-alquilamónio e outros semelhantes; e quando o composto contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos como cloridrato, bromidrato, tartarato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e outros semelhantes. 0 termo 'catião farmaceuticamente aceitável' refere-se a um contra-ião catiónico aceitável de um grupo funcional ácido. Estes catiões são exemplificados por catiões sódio, potássio, cálcio, magnésio, amónio, tetra-alquilamónio e outros semelhantes. 'Veiculo farmaceuticamente aceitável' refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veiculo com o qual um composto da invenção é administrado. ΛPró-fármacos' refere-se a compostos, incluindo os derivados dos compostos da invenção, que têm grupos cliváveis e se tornam por solvólise ou em condições fisiológicas nos compostos da invenção que são farmaceuticamente activos in vivo. Esses exemplos incluem, mas não estão limitados a, derivados éster de colina e outros semelhantes, ésteres de N-alquilmorfolina e outros semelhantes. 'Solvato' refere-se a formas do composto que estão associadas a um solvente, normalmente por uma reacção de solvólise. Esta associação física inclui ligações de hidrogénio. Os solventes convencionais incluem água, etanol, ácido acético e outros semelhantes. Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, em forma cristalina e podem estar solvatados ou hidratados. Os solvatos adequados incluem solvatos farmaceuticamente aceitáveis, como hidratos, e incluem ainda solvatos estequeométricos e solvatos não estequeométricos. Em certos casos, o solvato vai ser susceptível de isolamento, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. 'Solvato' abrange tanto solvatos em fase de solução como solvatos isoláveis. Solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos e metanolatos. 'Indivíduo' inclui seres humanos. Os termos 'ser humano', 'doente' e 'indivíduo' são aqui utilizados indiferentemente. 'Quantidade eficaz' significa a quantidade de um composto da invenção que, quando administrada a um indivíduo para o tratamento de uma doença, é suficiente para efectuar esse tratamento da doença. A 'quantidade eficaz' pode variar dependendo do composto, da doença e da sua gravidade, e da idade, peso, etc., do indivíduo a ser tratado. 'Prevenir' ou 'prevenção' refere-se a uma redução do risco de contrair ou desenvolver uma doença ou patologia (isto é, fazer com que pelo menos um dos sintomas clinicos da doença não se desenvolva num indivíduo que pode estar exposto a um agente causador da doença ou com predisposição para a doença, antes do inicio da doença). 0 termo 'profilaxia' está relacionado com 'prevenção' e refere-se a uma medida ou procedimento cujo objectivo é evitar, em vez de tratar ou curar uma doença. Exemplos não limitativos de medidas profilácticas podem incluir a administração de vacinas; a administração de heparina de baixo peso molecular a doentes hospitalizados em risco de trombose devido, por exemplo, a imobilização; e a administração de um agente antimalárico como a cloroquina, antes de uma visita a uma região geográfica onde a malária é endémica ou onde o risco de contrair malária é elevado. 'Tratar' ou 'tratamento' de qualquer doença ou patologia refere-se, numa forma de realização, ao melhoramento da doença ou patologia (isto é, parar a doença ou reduzir a manifestação, extensão ou gravidade de pelo menos um dos seus sintomas clinicos) . Noutra forma de realização 'tratar' ou 'tratamento' refere-se ao melhoramento de pelo menos um parâmetro fisico, que pode não ser discernivel pelo indivíduo. Ainda noutra forma de realização, 'tratar' ou 'tratamento' refere-se a modular a doença ou patologia, quer fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernivel) , fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro fisico), ou ambos. Noutra forma de realização, 'tratar' ou 'tratamento' refere-se a retardar a progressão da doença.
Tal como aqui utilizado o termo 'doenças inflamatórias' refere-se ao grupo de doenças que inclui artrite reumatóide, osteoartrite, artrite idiopática juvenil, vasculite, psoríase, gota, doença alérgica das vias respiratórias (por exemplo, asma, rinite), doenças inflamatórias do intestino (por exemplo doença de Crohn, colite ulcerosa) e estados patológicos causados por endotoxinas (por exemplo, complicações após cirurgia de derivação ou estados de endotoxinas crónicos que contribuem para, por exemplo, insuficiência cardíaca crónica). Em particular, o termo refere-se a artrite reumatóide, doença alérgica das vias respiratórias (por exemplo, asma) e doenças inflamatórias do intestino.
Tal como aqui utilizado, o termo 'doenças infecciosas' refere-se a doenças infecciosas bacterianas e inclui mas não está limitado a patologias como sépsia, septicémia, endotoxemia, síndrome da resposta inflamatória sistémica (SIRS), gastrite, enterite, enterocolite, tuberculose e outras infecções envolvendo, por exemplo, Yersinia, Salmonella, Chlamydia, Shigella ou espécies de endobactérias.
Tal como aqui utilizado, o termo 'doença(s) auto- imune (s) ' refere-se ao grupo de doenças incluindo doença obstrutiva das vias respiratórias (incluindo doenças como COPD doença pulmonar obstrutiva crónica)), psoríase asma (por exemplo, asma intrínseca, asma extrínseca, asma ao pó, asma infantil) particularmente asma crónica ou inveterada (por exemplo asma tardia e hiperresponsividade das vias respiratórias), bronquite, incluindo asma brônquica, lúpus eritematoso sistémico (SLE), esclerose múltipla, diabetes mellitus de tipo I e as complicações que lhe estão associadas, eczema atópico (dermatite atópica), tiroidite (tiroidite de Hashimoto e auto-imune), dermatite de contacto e outras dermatites eczematosas, vasculite, doença inflamatória do intestino (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerosa), aterosclerose e esclerose lateral amiotrófica. Em particular, o termo refere-se a COPD, asma, psoríase, lúpus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo I, vasculite e doença inflamatória do intestino.
Tal como utilizado aqui, o termo 'doenças endócrinas e/ou doenças metabólicas' refere-se ao grupo de doenças que envolvem a sobre- ou sub-produção no corpo de certas hormonas, enquanto as doenças metabólicas afectam a capacidade do corpo para processar certos nutrientes e vitaminas. As doenças endócrinas incluem hipotiroidismo, hiperplasia supra-renal congénita, doenças da glândula paratiróide, diabetes mellitus, doenças das glândulas supra-renais (incluindo síndrome de Cushing e doença de Addison) e disfunção ovariana (incluindo síndrome do ovário poliquístico), entre outras. Alguns exemplos de doenças metabólicas incluem fibrose quística, a fenilcetonúria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota e raquitismo.
Tal como aqui utilizado, o termo 'doenças que envolvem deficiência das funções das células imunes' inclui doenças com sintomas como infecções virais e bacterianas recorrentes e prolongadas, e recuperação lenta. Outros sintomas invisíveis pode ser a incapacidade de matar os parasitas, leveduras e bactérias patogénicas nos intestinos ou em todo o corpo.
Tal como aqui utilizado, o termo 'doenças neuro-inflamatórias' refere-se a doenças ou patologias caracterizadas por défices neurológicos abruptos associados a inflamação, desmielinização e lesão axonal, e inclui, mas não está limitado a doenças como a síndrome de Guillain-Barré (GBS), esclerose múltipla, degeneração axonal, encefalomielite autoimune. 'Composto(s) da invenção' e expressões equivalentes pretendem abranger compostos com a(s) Fórmula(s) como aqui descritas, cuja expressão inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, por exemplo hidratos, e os solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis em que o contexto assim permita. Analogamente, a referência a intermediários, quer sejam ou não eles próprios reivindicados, pretende abranger os seus sais, e solvatos, onde o contexto assim permita.
Quando é aqui feita referência a gamas, por exemplo, mas sem limitação, Ci-6 alquilo, a citação de uma gama deve ser considerada como uma representação de cada membro da referida gama.
Outros derivados dos compostos desta invenção têm actividade nas suas formas ácida e formas derivadas de ácido, mas na forma sensível a ácido muitas vezes oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade com tecidos, ou libertação retardada no organismo de mamíferos (Bundgard, H., Design of Prodrugs, páginas 7-9, 21-24, Elsevier,
Amsterdam 1985). Os pró-fármacos incluem derivados de ácidos bem conhecidos pelos técnicos da arte, como por exemplo ésteres preparados por reacção do ácido mãe com um álcool adequado, ou amidas preparadas por reacção do composto ácido mãe com uma amina substituída ou não substituída, ou anidridos de ácido, ou anidridos mistos. Ésteres alifáticos ou aromáticos simples, amidas e anidridos derivados de grupos ácidos pendentes dos compostos desta invenção são pró-fármacos particularmente úteis. Em alguns casos é desejável preparar pró-fármacos do tipo éster duplo como ésteres (aciloxi)alquílicos ou ésteres ( (alcoxicarbonil)oxi)alquílicos. Em particular, esses pró-fármacos são os ésteres Ci a Cs alquílicos e C6-10 arílicos substituídos ou não substituídos e C6-10 arílicos dos compostos da invenção.
Tal como aqui utilizado, o termo 'variante isotópica' refere-se a um composto que contém proporções não naturais de isótopos em um ou mais dos átomos que constituem esse composto. Por exemplo, uma 'variante isotópica' de um composto pode conter um ou mais isótopos não radioactivos como, por exemplo, deutério (2H ou D) , carbono-13 (13C) , azoto-15 (15N) ou outros semelhantes. Deve entender-se que num composto em que é feita essa substituição isotópica, os seguintes átomos, quando presentes, podem variar, de modo que por exemplo, qualquer átomo de hidrogénio pode ser 2H/D, qualquer átomo de carbono pode ser 13C, ou qualquer azoto pode ser 15N, e que a presença e a colocação desses átomos podem ser determinadas dentro da pericia na arte. Da mesma forma, a invenção pode incluir a preparação de variantes isotópicas com radioisótopos, no caso, por exemplo, em que os compostos resultantes podem ser utilizados para estudos de distribuição de fármacos e/ou substratos em tecidos. Os isótopos radioactivos tritio, isto é 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para esta finalidade, tendo em conta a sua facilidade de incorporação e meios prontos para detecção. Além disso, podem ser preparados compostos que estão substituídos com isótopos emissores de positrões, como nC, 18F, 150 e 13N, e seriam úteis em estudos por Topografia com Emissão de Positrões (PET) para examinar a ocupação dos receptores por substrato.
Todas as variantes isotópicas dos compostos aqui proporcionados, radioactivas ou não, destinam-se a ser abrangidas pelo âmbito da invenção.
Deve entender-se também que os compostos que têm a mesma fórmula molecular mas que diferem quanto à natureza ou sequência da ligação dos seus átomos ou ao arranjo dos seus átomos no espaço são denominados 'isómeros'. Os isómeros que diferem no arranjo dos seus átomos no espaço são denominados 'estereoisómeros'.
Os estereoisómeros que não são imagens num espelho um do outro são denominados 'diastereómeros' e aqueles que são imagens num espelho não sobreponiveis um do outro são denominados 'enantiómeros'. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, está ligado a quatro grupos diferentes, é possivel um par de enantiómeros. Um enantiómero pode ser caracterizado pela configuração absoluta do seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciação de R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira em que a molécula roda o plano da luz polarizada e designado como dextrógiro ou levógiro (isto é, como isómeros ( + ) ou (-), respectivamente) . Um composto quiral pode existir quer como enantiómero individual quer como uma sua mistura. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiómeros é denominada uma 'mistura racémica'. 'Tautómeros' referem-se a compostos que são formas intercambiáveis de uma estrutura de um composto em particular, e que variam quanto ao deslocamento dos átomos de hidrogénio e electrões. Assim, duas estruturas podem estar em equilíbrio através do movimento de electrões π e um átomo (geralmente H) . Por exemplo, enóis e cetonas são tautómeros porque são rapidamente interconvertidos por tratamento com ácido ou base. Outro exemplo de tautomerismo é as formas aci- e nitro- de fenilnitrometano, que são igualmente formadas por tratamento com ácido ou base.
As formas tautoméricas podem ser relevantes para a obtenção da reactividade quimica e actividade biológica óptimas de um composto de interesse.
Os compostos da invenção podem ter um ou mais centros assimétricos; esses compostos podem, portanto, ser produzidos como estereoisómeros (R) ou (S) individuais ou como as suas misturas.
Salvo indicação em contrário, a descrição ou designação de um composto particular na memória descritiva e reivindicações destina-se a incluir tanto os seus enantiómeros individuais como as suas misturas, racémicas ou outras. Os métodos para a determinação da estereoquimica e a separação de estereoisómeros são bem conhecidos na arte.
Entender-se-á que os compostos da invenção podem ser metabolizados para dar metabolitos biologicamente activos.
OS COMPOSTOS A presente invenção refere-se a novos compostos que antagonizam o GPR84 e que podem ser úteis para o tratamento de doenças inflamatórias (por exemplo doenças inflamatórias do intestino (IBD), artrite reumatóide, vasculite, doenças pulmonares (por exemplo doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e doenças pulmonares intersticiais (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF))), doenças neuro-inflamatórias, doenças infecciosas, doenças auto-imunes, doenças endócrinas e/ou metabólicas, e/ou doenças que envolvem deficiência de funções das células imunes. A presente invenção também proporciona métodos para a produção dos compostos da invenção, composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção e métodos para o tratamento de doenças que envolvem estados inflamatórios (por exemplo, doenças inflamatórias (por exemplo doenças inflamatória do intestino (IBD), artrite reumatóide, vasculite, doenças pulmonares (por exemplo doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e doenças pulmonares intersticiais (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF))), doenças neuro-inflamatórias, doenças infecciosas, doenças auto-imunes, doenças endócrinas e/ou metabólicas, e/ou doenças que envolvem deficiência de funções das células imunes, por administração de um composto do invenção. Um composto da invenção é um inibidor do GPR84.
Em conformidade, num primeiro aspecto da invenção, é descrito um composto da invenção tendo uma Fórmula Ia:
la em que R1 é H, Me ou halo;
Li está ausente ou é -0-, -S- ou -NR4a-; G é R2, -W-L2-R2 ou -W-L3-R3; W é C1-4 alcileno, C2-4 alcenileno tendo uma ligação dupla, ou C2-4 alcinileno tendo uma ligação tripla; L2 está ausente ou é -0-; R2 é H, C1-8 alquilo, opcionalmente substituído com um a três grupos seleccionados independentemente de ° OH, o halo, ° CN, o Ci-6 alcoxi, o C3-7 cicloalquilo, o heterocicloalquilo com 4-6 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de S e 0, o heteroarilo com 5-6 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e 0, e o fenilo, C4-7 cicloalcenilo compreendendo uma ligação dupla, heterocicloalcenilo com 5-7 membros compreendendo uma ligação dupla e um a três heteroátomos seleccionados independentemente seleccionado de N, 0 e S, C3-7 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos R5 seleccionados independentemente, heterocicloalquilo com 4-10 membros compreendendo um a dois heteroátomos seleccionados independentemente de S e 0, opcionalmente substituído por um a três grupos R5 seleccionados independentemente, heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e O, opcionalmente substituído por um a três grupos R6 seleccionados independentemente, ou C6-10 qrilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos R6 seleccionados indapendentemente; L3 é -NR4b- ; R3 é - Ci-4 alquilo substituído por o C6-10 arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, ou o heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, ou θε-ίο arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente;
Cada R4a e R4b é seleccionado independentemente de H, C1-4 alquilo e C3-7 cicloalquilo; R5 é oxo ou R6; R6 é OH, halo, -NO2, C1-6 alquilo opcionalmente substituído com um a três grupos seleccionados independentemente de halo e OH, C1-6 alcoxi opcionalmente substituído por um a três grupos seleccionados independentemente de halo e OH, C3-7 cicloalquilo, -C(=0)OR8, -C (=0)NR9R10, -NHC (=0) -C1-4 alquilo, -CN, fenilo, -0-fenilo, heterocicloalquilo com 4-7 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 e S, ou heteroarilo com 5-6 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 e S; opcionalmente substituído por um ou mars C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CN, halo e -C(=0)0R11 seleccionados independentemente; R7 é C1-4 alquilo ou halo; e cada um de R8, R9, R10 e R11 é seleccionado independentemente de H e C1-4 alquilo.
Noutra forma de realização, é descrito um composto da invenção tendo uma Fórmula Ib:
lb em que R1, Li e G são como descrito anteriormente.
Ainda noutra forma de realização, é descrito um composto da invenção tendo uma Fórmula Ic:
Ic em que R1, Li e G são como descrito anteriormente.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula Ia, Ib ou Ic, em que R1 é Me, F ou Cl.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula Ia, Ib ou Ic, em que R1 é H.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula Ila, Ilb ou IIc:
em que Li e R2 são como descrito anteriormente.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula Illa, Illb ou IIIc:
em que Li, W, L2 e R2 são como descrito anteriormente.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula IVa, IVb ou IVc:
em que Li, W, L3 e R3 são como descrito anteriormente.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-IVc, em que Li está ausente ou é -0-. Numa forma de realização preferida, Li está ausente.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-IVc, em que Li é -NR4a-, em que R4a é como descrito anteriormente. Numa forma de realização preferida, R4a é H,
Me, Et ou ciclopropilo. Numa forma de realização mais preferida, R4a é H.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-Ic ou IIIa-IVc, em que W é C1-4 alcileno. Numa forma de realização preferida, W é -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH (CH3) -, -CH2-CH(-CH2-CH3) -, -CH2-C (CH3) 2- OU -CH2-CH2-CH2-. Numa forma de realização mais preferida, W é -CH2-. Noutra forma de realização mais preferida, W é -CH2-CH2-.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-Ic ou IIIa-IVc, em que W é C2-4 alcenileno tendo uma ligação dupla. Numa forma de realização preferida W é -CH=CH-, -CH2-CH=CH- ou -CH=CH—CH2—. Numa forma de realização mais preferida, W é -CH=CH-. Nioutra forma de realização preferida W é -CH2-CH=CH-.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-Ic ou IIIa-IVc, em que W é C2-4 alcinileno tendo uma ligação tripla. Numa forma de realização preferida, W é -C^C-, -CH2-C^C- ou - C=C-CH2-. Numa forma de realização mais preferida, W é -C=C —. Noutra forma de realização preferida, W é -CH2-C^c-.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-Ic ou Ilia- IIIc, em que L2 está ausente. Noutra forma de realização, L2 é -0-.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-Ic ou Illa-IIIc, em que Li está ausente ou é -0-, W é C1-4 alcileno; e L2 e R2 são como descrito anteriormente. Numa forma de realização preferida, W é -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-.
Numa forma de realização mais preferida, W é -CH2-. Noutra forma de realização preferida, W é -CH2-CH2-.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-Ic ou IlIa-IIIc, em que Li está ausente ou é -0-, W é C2-4 alcenileno tendo uma ligação dupla; e L2 e R2 são como descrito anteriormente. Numa forma de realização preferida, W é -CH=CH-, -CH2-CH=CH- ou -CH=CH-CH2-. Numa forma de realização mais preferida, W é -CH=CH-. Noutra forma de realização mais preferida, W é -CH2-CH=CH-.
Ainda noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-Ic ou IlIa-IIIc, em que Li está ausente, W é C2-4 alcinileno tendo uma ligação tripla; e L2 e R2 são como descrito anteriormente. Numa forma de realização preferida, W é -C=C-, — CH2 —C=C — ou — C=C —CH2 —. Numa forma de realização mais preferida, W é -C^c-. Noutra forma de realização mais preferida, W é -CfR-C^c-.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-Ic ou Illa-IIIc, em que Li e L2 estão ausentes, W é C1-4 alcileno; e R2 é como descrito anteriormente. Numa forma de realização preferida, W é -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-. Numa forma de realização mais preferida, W é -CH2-. Noutra forma de realização mais preferida, W é -CH2-CH2-.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-Ic ou IlIa-IIIc, em que Li e L2 estão ausentes, W é C2-4 alcenileno tendo uma ligação dupla; e R2 é como descrito anteriormente. Numa forma de realização preferida, W é -CH=CH-, -CH2-CH=CH- ou -CH=CH-CH2-. Numa forma de realização mais preferida, W é -CH=CH-. Noutra forma de realização mais preferida, W é -CH2-CH=CH-.
Ainda noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-Ic ou IlIa-IIIc, em que Li e L2 estão ausentes, W é C2-4 alcinileno tendo uma ligação tripla; e R2 é como descrito anteriormente. Numa forma de realização preferida, W é -C=C —, — CH2 —C=C — ou — C=C —CH2 —. Numa forma de realização mais preferida, W é -C^c-. Noutra forma de realização mais preferida, W é -CH2-C=C-.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-IIIc, em que R2 é H.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-IIIc, em que R2 é Ci-8 alquilo. Numa forma de realização preferida, R2 é Me, Et, n-Pr, i-Pr, i-Bu ou t-Bu. Numa forma de realização mais preferida, R2 é Me, Et, i-Pr ou t-Bu. Numa forma de realização mais preferida, R2 é t-Bu.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-IIIc, em que R2 é Ci-8 alquilo substituído por um a três grupos seleccionados de OH, halo, CN, Ci-6 alcoxi, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo com 4-6 membros (compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de S e 0) , heteroarilo com 5-6 membros (compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e 0) e fenilo. Numa forma de realização preferida, R2 é Me, Et, n-Pr, i-Pr, i-Bu ou t-Bu substituído por um a três grupos seleccionados de OH, halo, CN, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo com 4-6 membros (compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de S e 0) , heteroarilo com 5-6 membros (compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e 0) e fenilo. Noutra forma de realização preferida, é C1-8 alquilo substituído com um a três grupos seleccionados de OH, F, Cl, CN, OMe, OEt, Oi-Pr, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, pirralolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e fenilo. Numa forma de realização mais preferida, R2 é Me, Et, n-Pr, i-Pr, i-Bu ou t-Bu substituído por um a três grupos seleccionados de OH, F, Cl, CN, -OMe, -OEt, -Oi-Pr, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, pirralolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e fenilo.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-IIIc, em que R2 é Ci-8 alquilo substituído por um grupo seleccionado de OH, halo, CN, Ci-6 alcoxi, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo com 4-6 membros (compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de S e 0) , heteroarilo com 5-6 membros (compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e 0) , e fenilo. Numa forma de realização preferida, R2 é Me, Et, n-Pr, i-Pr, i-Bu ou t-Bu substituído por um grupo seleccionado de OH, halo, CN, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo com 4-6 membros (compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de S e 0) , heteroarilo com 5-6 membros (compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e 0) , e fenilo. Noutra forma de realização preferida, é C1-8 alquilo substituído por um grupo seleccionado de OH, F, Cl, CN, -OMe, -OEt, -Oi-Pr, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, pirralolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e fenilo. Numa forma de realização mais preferida, R2 é Me, Et, n-Pr, i-Pr, i-Bu ou t-Bu substituído por um grupo seleccionado de OH, F, Cl, CN, -OMe, -OEt, -Oi-Pr, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, pirralolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e fenilo. Numa forma de realização mais preferida, R2 é -CH2-OH, -C(CH3)2-OH, -CH(OH)CH3, -CH (OH) -C2H5, -CH (OH)-C3H7, -C (OH) (C2H5)2, -C (OH) H-CH (CH3) 2, -C (OH) H-CH2-CH (CH3) 2, C (OH) H-C (CH3) 3, -CH2-CN, -CH2-OCH3, -CH2-CH2-OCH3, -CH (OCH3)-CH3, -C (OCHs) H-CH (CH3) 2, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -CH2- ciclopropilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-oxetanilo, -CH2-tetra-hidrofuranilo ou -CH2-tetra-hidropiranilo.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-IIIc, em que R2 é C4-7 cicloalcenilo compreendendo uma ligação dupla. Numa forma de realização preferida, R2 é ciclo-hexenilo.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-IIIc, em que R2 é heterocicloalcenilo com 5-7 membros compreendendo uma ligação dupla, e um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 e S. Numa forma de realização preferida, R2 é di-hidropiranilo.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-IIIc, em que R2 é C3-7 cicloalquilo. Numa forma de realização preferida, R2 é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Numa forma de realização mais preferida, R2 é ciclopropilo.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-IIIc, em que R2 é C3-7 cicloalquilo substituído por um a três grupos R5 seleccionados independentemente. Numa forma de realização preferida, R2 é C3-7 cicloalquilo substituído por um grupo R5. Numa forma de realização mais preferida, R2 é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, cada um dos quais está substituído por um grupo R5. Noutra forma de realização mais preferida, R2 é C3-7 cicloalquilo substituído por um grupo R5, em que R5 é oxo, ou R6 em que R6 é seleccionado de OH ou C1-6 alquilo. Numa forma de realização mais preferida, R2 é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, cada um dos quais está substituído por um grupo R5, em que R5 é oxo, ou R6 em que R6 é seleccionado de OH ou C1-6 alquilo. Noutra forma de realização mais preferida, R2 é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, cada um dos quais está substituído por um grupo R5, em que R5 é R6, e R6 é seleccionado de OH.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-IIIc, em que R2 é heterocicloalquilo com 4-10 membros compreendendo um a dois heteroátomos seleccionados independentemente de S e O. Numa forma de realização preferida, R2 é oxetanilo, tetra- hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo ou dioxanilo.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-IIIc, R2 é heterocicloalquilo com 4-10 membros compreendendo um a dois heteroátomos seleccionados independentemente de S e O substituído com um a três grupos R5 seleccionados independentemente. Numa forma de realização preferida, R2 é heterocicloalquilo com 4-10 membros compreendendo um a dois heteroátomos seleccionados independentemente de S e O substituído por um grupo R5. Numa forma de realização mais preferida, R2 é heterocicloalquilo com 4-10 membros compreendendo um a dois heteroátomos seleccionados independentemente de S e O e substituído por um grupo R5, em que R5 é seleccionado de oxo, ou R6 em que R6 é seleccionado de OH e Ci-6 alquilo. Noutra forma de realização mais preferida, R2 é oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo ou dioxanilo, cada um dos quais está substituído por um grupo R5. Numa forma de realização ainda mais preferida, R2 é oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, ou dioxanilo, cada um dos quais está substituído por um grupo R5, em que R5 é seleccionado de oxo, ou R6 em que R6 é seleccionado de OH e Ci-6 alquilo.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-IIIc, R2 é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e O.
Numa forma de realização preferida, R2 é furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indanilo ou indazolilo.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-IIIc, R2 é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, substituído por um a três grupos R6 seleccionados independentemente. Numa forma de realização preferida, R2 é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, substituído com um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente. Numa forma de realização mais preferida, R2 é furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indanilo ou indazolilo, substituído com um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente. Noutra forma de realização mais preferida, R2 é um grupo heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada R6 é seleccionado independentemente de OH, halo, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituído por um ou mais grupos halo, Ci-6 alcoxi, -CN, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo com 4-7 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, O e S, e fenilo. Na forma de realização mais preferida ainda, R2 é furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indanilo ou indazolilo, cada um dos quais está substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada R6 é seleccionado independentemente de OH, halo, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituído por um ou mais grupos halo, Ci-6 alcoxi, -CN, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo com 4-7 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 e S, e fenilo. Noutra forma de realização ainda mais preferida, R2 é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, substituídos por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada R6 é seleccionado independentemente de OH, F, Cl, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, -CF3, -OMe, -OEt, Oi-Pr, -CN, ciclopropilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo ou fenilo. Noutra forma de realização mais preferida, R2 é furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indanilo ou indazolilo, cada um dos quais está substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada R6 é seleccionado independentemente de OH, F, Cl, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, -CF3, -OMe, -OEt, -Oi-Pr, -CN, ciclopropilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo e fenilo.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-IIIc, R2 é C6-10 arilo. Numa forma de realização preferida, R2 é fenilo.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-IIIc, R2 é C6-10 arilo substituído por um ou mais grupos R6 seleccionados independentemente. Numa forma de realização preferida, R2 é C6-10 arilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente. Numa forma de realização mais preferida, R2 é C6-10 arilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de halo, CN, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi ou -NHC (=0)-C1-4 alquilo. Noutra forma de realização mais preferida, R2 é C6-10 arilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de -C (=0) NR9R10, e cada um de R9 e R10 é seleccionado independentemente de H e C1-4 alquilo. Ainda noutra forma de realização mais preferida, R2 é fenilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente. Numa forma de realização mais preferida, R2 é fenilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de halo, CN, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi e -NHC(=0)-C1-4 alquilo. Noutra forma de realização mais preferida, R2 é fenilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de -C (=0) NR9R10, e cada um de R9 e R10 é seleccionado independentemente de H e C1-4 alquilo. Numa forma de realização ainda mars preferida R2 é fenilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de F, Cl, CN, Me, -OMe, -OEt e -NHC(=0)Me. Noutra forma de realização muito preferida R2 é fenilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de -C(=0)NH2 e -C(=0)NHMe.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-Ic, IVa, IVb ou IVc, em que L3 é -NR4b-, e R4b é como descrito anteriormente. Numa forma de realização preferida, R4b é H, Me, Et ou ciclopropilo. Numa forma de realização mais preferida, R4a é H.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-Ic, IVa, IVb ou IVc, em que R3 é C1-4 alquilo substituído com θειο arilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, ou heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente. Numa forma de realização preferida, R3 é Me ou Et, cada um dos quais está substituído por C6-10 arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, ou heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente. Noutra forma de realização preferida, R3 é C1-4 alquilo substituído por fenilo ou piridilo, cada um dos quais está opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente. Numa forma de realização mais preferida, R3 é C1-4 alquilo substituído por um grupo fenilo ou piridilo. Numa forma de realização mais preferida, R3 é C1-4 alquilo substituído por fenilo ou piridilo, cada um dos quais está substituído por Me, Et, F ou Cl. Numa forma de realização mais preferida, R3 é Me ou Et, cada um dos quais está substituído por um grupo fenilo ou piridilo. Numa forma de realização mais preferida, R3 é Me ou Et, cada um dos quais está substituído por fenilo ou piridilo, cada um dos quais está substituído por Me, Et, F ou Cl.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-Ic, IVa, IVb ou IVc, em que R3 é heteroarilo com 5-10 membros, compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e O. Numa forma de realização preferida, R3 é piridilo.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-Ic, IVa, IVb, IVc ou, em que R3 representa heteroarilo com 5-10 membros, compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, em que cada grupo R7 é como descrito anteriormente. Numa forma de realização preferida, R3 é piridilo, substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, em que cada grupo R7 é como descrito anteriormente. Noutra forma de realização preferida, R3 é um heteroarilo com 5-10 membros, compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, em que cada grupo R7 é seleccionado de Me, Et, F e Cl. Numa forma de realização mais preferida, R3 é piridilo substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, em que cada grupo R7 é seleccionado de Me, Et, F e Cl. Numa forma de realização mais preferida, R3 é piridilo substituído por um grupo R7 seleccionado de Me, Et, F e Cl.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-Ic, IVa, IVb ou IVc, em que R3 é C6-10 arilo. Numa forma de realização preferida, R3 é fenilo.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com qualquer das Fórmulas Ia-Ic, IVa, IVb ou IVc, em que R3 é C6-10 arilo substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, em que cada grupo R7 é como descrito anteriormente. Numa forma de realização preferida, R3 é fenilo, substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, em que cada grupo R7 é como descrito anteriormente. Noutra forma de realização preferida, R3 é C6-10 arilo substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, em que cada grupo R7 é seleccionado de Me, Et, F e Cl. Numa forma de realização mais preferida, R3 é fenilo substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, em que cada grupo R7 é seleccionado de Me, Et, F e Cl. Numa forma de realização mais preferida, R3 é fenilo substituído por um grupo R7 seleccionado de Me, Et, F e Cl.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a fórmula Va, Vb, Vc ou Vd:
em que R2 é como descrito anteriormente.
Noutra forma de realização, o composto da invenção não está de acordo com a Fórmula Va, Vb, Vc ou Vd.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula Via, VIb, VIc ou VId:
em que R2 é como descrito anteriormente.
Noutra forma de realização, o composto da invenção não está de acordo com a fórmula Via, VIb, VIc ou VId.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula Vila, Vllb, VIIc ou VI Id:
em que R2 é como descrito anteriormente.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula Va, Vb, Via, VIb, Vila ou Vllb, em que R2 é C3-7 cicloalquilo. Numa forma de realização preferida, R2 é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. Numa forma de realização mais preferida, R2 é ciclopropilo.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a fórmula Va, Vb, Via, VIb, Vila ou Vllb, em que R2 não é C3-7 cicloalquilo. Numa forma de realização preferida, R2 não é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. Numa forma de realização mais preferida, R2 não é ciclopropilo.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a fórmula Va, Vb, Via, VIb, Vila ou Vllb, em que R2 é C3-7 cicloalquilo substituído por um a três grupos R5 seleccionados independentemente. Numa forma de realização preferida, R2 é C3-7 cicloalquilo substituído por um grupo R5. Numa forma de realização mais preferida, R2 é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, cada um dos quais está substituído por um grupo R5. Noutra forma de realização mais preferida, R2 é C3-7 cicloalquilo substituído por um grupo R5, em que R5 é oxo, ou R6 em que R6 é seleccionado de OH ou C1-6 alquilo. Noutra forma de realização mais preferida, R2 é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, cada um dos quais está substituído por um grupo R5, em que R5 é oxo oxo, ou R6 em que R6 é seleccionado de OH e C1-6 alquilo. Noutra forma de realização ainda mais preferida, R2 é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, cada um dos quais está substituído por um grupo R5, em que R5 é OH.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a fórmula Va, Vb, Via, VIb, Vila ou Vllb, em que R2 não é C3-7 cicloalquilo substituído por um a três qrupos seleccionados independentemente de R5. Numa forma de realização preferida, R2 não é C3-7 cicloalquilo substituído por um grupo R5. Numa forma de realização mais preferida, R2 não é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, cada um dos quais está substituído por um grupo R5. Noutra forma de realização mais preferida, R2 não é C3-7 cicloalquilo substituído por um grupo R5, em que R5 é oxo, ou R6 em que R6 é seleccionado de OH e C1-6 alquilo. Numa forma de realização mais preferida, R2 não é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, cada um dos quais está substituído por um grupo R5, em que R5 é oxo, ou R6 em que R6 é seleccionado de OH e C1-6 alquilo. Numa outra forma de realização mais preferida, R2 não é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, cada um dos quais está substituído por um grupo R5, em que R5 é OH.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula Vc, Vd, VIc, VId, VIIc ou Vlld, em que R2 é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e O. Numa forma de realização preferida, R2 é furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indanilo ou indazolilo.
Numa forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula Vc, Vd, VIc, VId, VIIc ou Vlld, em que R2 não é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e O. Numa forma de realização preferida, R2 não é furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indanilo, ou indazolilo.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula Vc, Vd, VIc, VId, VIIc ou Vlld, em que R2 é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, substituído por um a três grupos R6 seleccionados independentemente. Numa forma de realização preferida, R2 é heteroarilo com 5-10 membros, compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente. Numa forma de realização mais preferida, R2 é furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indanilo ou indazolilo, substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente. Noutra forma de realização mais preferida, R2 é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, substituídos por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada R6 é seleccionado independentemente de OH, halo, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituído por um ou mais halo, Ci-6 alcoxi, -CN, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo com 4-7 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 e S, e fenilo. Numa forma de realização mais preferida, R2 é furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indanilo ou indazolilo, cada um dos quais é substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada R6 é seleccionado independentemente de OH, halo, C1-6 alquilo, C1-6 alquilo substituído por um ou mais halo, C1-6 alcoxi, -CN, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo com 4-7 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 e S, e fenilo. Noutra forma de realização ainda mais preferida, R2 é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada R6 é seleccionado independentemente de OH, F, Cl, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, -CF3, -OMe, -OEt, Oi-Pr, -CN, ciclopropilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo e fenilo. Numa outra forma de realização mais preferida, R2 é furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indanilo ou indazolilo, cada um dos quais está substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada R6 é seleccionado independentemente de OH, F, Cl, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, -CF3, -OMe, -OEt, -Oi-Pr, -CN, ciclopropilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo e fenilo.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula Vc, Vd, VIc, VId, VIIc ou Vlld, em que R2 não é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, substituido por um a três grupos R6 seleccionados independentemente. Numa forma de realização preferida, R2 não é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, substituido por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente. Numa forma de realização mais preferida, R2 não é furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indanilo ou indazolilo, substituido por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente. Noutra forma de realização mais preferida, R2 não é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, substituido por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada R6 é seleccionado independentemente de OH, halo, C1-6 alquilo, C1-6 alquilo substituido por um ou mais halo, C1-6 alcoxi, -CN, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo com 4-7 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, O e S, e fenilo. Numa forma de realização mars preferida, R2 não é furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indanilo, ou indazolilo, cada um dos quais está substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada R6 é seleccionado independentemente de OH, halo, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituído por um ou mais grupos halo, Ci-6 alcoxi, -CN, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo com 4-7 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 e S, e fenilo. Noutra forma de realização mais preferida, R2 não é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada R6 é seleccionado independentemente de OH, F, Cl, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, -CF3, -OMe, -OEt, Oi-Pr, -CN, ciclopropilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo e fenilo. Numa outra forma de realização mais preferida, R2 não é furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indanilo ou indazolilo, cada um dos quais está substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada R6 é seleccionado independentemente de OH, F, Cl, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, -CF3, -OMe, -OEt, -Oi-Pr, -CN, ciclopropilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo e fenilo.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula Vc, Vd, VIc, VId, VIIc ou Vlld, em que R2 é C6-10 arilo. Numa forma de realização preferida, R2 é fenilo.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula Vc, Vd, VIc ou VId, em que R2 não é C6-10 arilo. Numa forma de realização preferida, R2 não é fenilo.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula Vc, Vd, VIc, VId, VIIc ou Vlld, em que R2 é C6-10 arilo substituído por um ou mais grupos R6 seleccionados independentemente. Numa forma de realização preferida, R2 é C6-10 arilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente. Numa forma de realização mais preferida, R2 é C6-10 arilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de halo, CN, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi e -NHC (=0)-C1-4 alquilo. Noutra forma de realização mais preferida, R2 é C6-10 arilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de -C(=0)NR9R1C) e cada um de R9 e R10 é seleccionado independentemente de H e C1-4 alquilo. Noutra forma de realização mais preferida, R2 é fenilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente. Numa forma de realização mais preferida, R2 é fenilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de halo, CN, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi e -NHC (=0)-C1-4 alquilo. Noutra forma de realização mais preferida, R2 é fenilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de -C(=0)NR9R10 e cada um de R9 e R10 é seleccionado independentemente de H e C1-4 alquilo. Numa forma de realização ainda mais preferida R2 é fenilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de F, Cl, CN, Me, -OMe, -OEt e -NHC (=0) Me. Numa forma de realização ainda mais preferida R2 é fenilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de C(=0)NH2 e -C(=0)NHMe.
Noutra forma de realização, o composto da invenção está de acordo com a Fórmula Vc, Vd, VIc, VId, VIIc ou Vlld, em que R2 não é C6-10 arilo substituído por um ou mais grupos R6 seleccionados independentemente. Numa forma de realização preferida, R2 não é C6-10 arilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente. Numa forma de realização mais preferida, R2 não é C6-10 arilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de halo, CN, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi e NHC (=0)-C1-4 alquilo. Noutra forma de realização mais preferida, R2 não é C6-10 arilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de -C (=0) NR9R10, e cada um de R9 e R10 é seleccionado independentemente de H e C1-4 alquilo.
Noutra forma de realização mais preferida, R2 não é fenilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente. Numa forma de realização mais preferida, R2 não é fenilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de halo, CN, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi e NHC(=0)-Cl-4 alquilo. Noutra forma de realização mais preferida, R2 não é fenilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 grupo é seleccionado de -C (=0) NR9R10, e cada um de R9 e R10 é seleccionado independentemente de H e C1-4 alquilo. Noutra forma de realização mais preferida, R2 não é fenilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de F, Cl, CN, Me, -OMe, -OEt e -NHC(=0)Me. Noutra forma de realização ainda mais preferida, R2 não é fenilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente, em que cada grupo R6 é seleccionado de C(=0)NH2 e -C (=0) NHMe .
Numa forma de realização, um composto da invenção é seleccionado de: 9-Aliloxi-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-piridin-3-il-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-piridin-4-il-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- [2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzonitrilo, 3- [2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzonitrilo, 4- [2- ([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzonitrilo, [2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-iloxi]-acetonitrilo, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(oxazol-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(piridin-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (3,5-Dicloro-fenil)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-Benzofuran-2-il-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, Éster terc-butilico do ácido 2-[2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]- indole-1-carboxílico, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(lH-indol-2-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-metoxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metil-3H-imidazol-4-iletinil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (5-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-2-([1,4]dioxan- 2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, metilamida do ácido 5-[2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo- 6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-piridino-2-carboxilico, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-pent-l-inil-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-piridin-2-il-etil)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-pirazin-2-il-etil)-6, 7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(lH-indol-5-il)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-metoxi-fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(5-metoxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(lH-indazol-5-il) -6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-metoxi-fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 3- [2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzamida, 5-[2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-2-fluoro-benzamida, ΊΝΓ—[3 — [2 — ( [1,4] Dioxan-2-ilmetoxi) - 4- oxo-6, 7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-fenil]-acetamida, 9-Ciclopropiletinil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(1-hidroxi-ciclopentiletinil)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-pirimidin-5-il-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-Ciclo-hex-l-enil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(l-metil-lH-indol-5-il) -6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-metil-piridin-3-il) -6, 7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-piridin-2-iletinil-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-prop-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 5-[2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-pent-4-inonitrilo, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-prop-l-inil) -6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-metoxi-feniletinil)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-piridin-3-iletinil-6, 7-di- hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 4-[2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-N-metil-benzamida, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (2-Cloro-fenil)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-hidroxi-but-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(1,5-Dimetil-lH-pirazol-3-ilmetoxi)-2-([l,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(l-metil-lH-pirazol-3-il-metoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(4-morfolin-4-il-fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 3- [2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-4-fluoro-benzamida, 3-[2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-5-fluoro-benzamida, 9-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-piridin-4-iletinil-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ( [1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-3-metil-but-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-metoxi-piridin-3-il)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona, 9-(3,6-Di-hidro-2H-piran-4-il)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 5- [2- ([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-piridine-2-carbonitrilo, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-isopropoxi-piridin-3-il) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-etoxi-piridin-3-il)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(2,3-Dimetoxi-fenil)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6, 7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(3-Cloro-2-metoxi-piridin-4-il)-2-([l,4]dioxan-2-il-metoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-metil-piridin-4-il)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 3- [2- ([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-isonicotinonitrilo, 9-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-etoxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(2,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 4-[2- ([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-nicotinonitrilo, 9-terc-Butoximetil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6, 7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-pirrolidin-l-il-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-pirrolidin-l-il-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(5-fenil-oxazol-2-ilmetoxi)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (5-terc-Butil-oxazol-2-ilmetoxi)-2-([l,4]dioxan-2-il-metoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido[6, la]-isoquinolin-4-ona, 2 - ( [1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol- 3- ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-Ciclopentiletinil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-Ciclo-hexiletinil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ( [1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metil-but-l-inil) -6, 7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-hex-l-inil-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-[3-(Benzil-metil-amino)-prop-l-inil]-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-5-metil-hex-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-but-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-pent-l-inil)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-4-metil-pent-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4] Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-etil-3-hidroxi-pent-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-3-fenil-but-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(3-Benzilamino-prop-l-inil)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-[(furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(l-etil-lH-pirazol-4-il) -6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ( [1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-[1-(3-metil-butil)-lH-pirazol- 4-il]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ( [1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(5-metil-furan-2-il) -6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-hex-l-inil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(3,5-Dimetil-lH-pirazol-4-il)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(lH-pirazol-4-il)-6, 7-di- hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(l-propil-lH-pirazol-4-il)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-[2-((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]benzonitrilo, 2—[2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]benzonitrilo, 9- (5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-2-((R)-1- [1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-etinil-6,7-di-hidro-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-pirimidin-2-iletinil-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-fenilamino-prop-l-inil)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-3-piridin-3-il- prop-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-Ciclopentiloximetil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6, 7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-4-metil-pent-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropiletinil-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(3-metil-but-l-inil) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-imidazol-l-il-prop-l-inil)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(2-Ciclopropil-etil)-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-Ciclopentiloximetil-2-((R)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-3-piridin-3-il-propil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-Aliloxi-2-((R)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-Aliloxi-2-((S)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(tetra-hidro-piran-4-il-oximetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)- 9-{3-[ (piridin-3-ilmetil)-amino]-prop-l-inil}-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-pentil-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (2-Ciclopropil-etil)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(oxetan-3-iloximetil)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2 — ( (S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metil-oxetan-3-il-metoximetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(2,2-Dimetil-butilamino)-2-((S)-l-[l,4]dioxan-2-il-metoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-4-metil- pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(2-etil-hexilamino)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(2-metoxi-etoxi) -6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-etoxi-etoxi)-6, 7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropilmetoxi-2-((S)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-fluoro-etoxi)-6, 7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-[3-(2-metoxi-etoxi) -prop-l-inil]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-[3-(2-etoxi-etoxi)-prop-l-inil] -6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2 — ( (S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-[3-(2-fluoro-etoxi)-prop-l-inil]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(2,2-Dimetil-propoximetil)-2-((S)-l-[l,4]dioxan-2-il-metoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-Ciclo-hexiloximetil-2-((S)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropilmetoximetil-2-((S)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(tetra-hidro-piran-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2 — ( (S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(3-hidroxi-butil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(4,4-Dimetil-pentiloxi)—2—((S)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-4-metil-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (3-Ciclopropil-propoxi)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-Ciclo-hexilamino-2-((S)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-Ciclopentilmetoximetil-2-((S)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(3-metoxi-butil) -6,7-di- hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-fenilamino-propil) - 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(4-hidroxi-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(4-hidroxi-butil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(Ciclo-hexil-metil-amino)-2-((S)-l-[l,4]dioxan-2-il-metoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(Ciclo-hexilmetil-amino)-2-((S)-l-[l,4]dioxan-2-il-metoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ( (S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-[ (tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2 — ( (S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-3-metil-butil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(3-hidroxi-pentil)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(2,2-Dimetil-propoxi)—2—((S)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(tetra-hidro-piran-4-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ( (S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-hidroxi-4-metil-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(tetra-hidro-piran-4-ilmetoximetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-metoxi-6,7-di-hidro-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-l-[l,4]Dioxan-2-ilmetoxi) - 9-(oxetan-3-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (3-Ciclopropil-propoxi)-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(3-metoxi-propil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2 — ( (S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-[2-(1-hidroxi- ciclopentil)-etil]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin- 4-ona, 2-((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-hidroxi-tetra-hidro-piran-4-iletinil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin- 4-ona,
Numa forma de realização, o composto da invenção é seleccionado de: 2-((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-propil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((R)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-[2-(1-hidroxi-ciclopentil)-etil]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-propoxi-etoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, l-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-isopropoxi-etoxi)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-propoxi-etoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-isopropoxi-etoxi)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona e 2-((S)-l-[l,4]Dioxan-2-ilmetoxi) - 9-(4-metoxi-butil) - 6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Noutra forma de realização, o composto da invenção é 9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Noutra forma de realização, o composto da invenção não é 9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Numa forma de realização um composto da invenção não é uma variante isotópica.
Num aspecto um composto da invenção está presente como a base livre.
Num aspecto um composto da invenção é um sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto um composto da invenção está presente como a base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto um composto da invenção é um solvato.
Num aspecto um composto da invenção é um solvato de um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
Em certos aspectos, a presente invenção proporciona pró-fármacos e derivados de um composto da invenção de acordo com as fórmulas acima. Os pró-fármacos são derivados dos compostos da invenção, que têm grupos metabolicamente cliváveis e se tornam, por solvólise ou em condições fisiológicas, nos compostos da invenção, que são farmaceuticamente activos, in vivo. Esses exemplos incluem, mas não estão limitados a, derivados éster de colina e outros semelhantes, ésteres de N-alquilmorfolina e outros semelhantes.
Outros derivados dos compostos desta descrição têm actividade nas suas formas ácida e derivada de ácido, mas a forma sensivela ácido muitas vezes oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade com tecidos ou libertação retardada no organismo de mamíferos (ver, Bundgard, H. Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985) . Os pró-fármacos incluem derivados de ácido bem conhecidos pelos peritos na técnica, tais como, por exemplo, ésteres preparados por reacção do ácido mãe com um álcool adequado, ou amidas preparadas por reacção do composto ácido mãe com uma amina substituída ou não substituída, ou anidridos de ácido ou anidridos mistos. Ésteres alifáticos ou aromáticos simples, amidas e anidridos derivados de grupos ácidos pendentes dos compostos desta descrição são pró-fármacos preferidos. Em alguns casos é desejável preparar pró-fármacos do tipo éster duplo como ésteres (aciloxi) alquílicos ou ésteres ( (alcoxicarbonil)oxi)-alquílicos . Particularmente úteis são os ésteres Ci a Cs alquílicos, C2-C8 alcenílicos, arílicos, C7-C12 arílicos substituídos e C7-CI2 arilalquílicos dos compostos da invenção.
Enquanto grupos especificados para cada forma de realização foram genericamente listados acima separadamente, um composto da invenção inclui um em que várias ou cada forma de realização na fórmula acima, bem como outras fórmulas aqui apresentadas, é seleccionado de um ou mais membros ou grupos específicos designados, respectivamente, para cada variável. Portanto, esta invenção pretende incluir todas as combinações dessas formas de realização dentro do seu âmbito.
Enquanto grupos especificados para cada forma de realização foram genericamente listados separadamente acima, um composto da invenção pode ser um para o qual uma ou mais variáveis (por exemplo, os grupos R) é seleccionada de uma ou mais formas de realização de acordo com qualquer das Fórmulas listadas acima. Portanto, a presente invenção pretende incluir no seu âmbito todas as combinações de variáveis de qualquer das formas de realização descritas.
Alternativamente, a exclusão de uma ou mais das variáveis especificadas de um grupo ou de uma forma de realização, ou combinações das mesmas também está contemplada pela presente invenção.
CLÁUSULAS 1. Composto de acordo com a Fórmula Ia:
la em que R1 é H, Me ou halo;
Li está ausente ou é -0-, -S- ou -NR4a-; G é R2, -W-L2-R2, or -W-L3-R3; W é C1-4 alcileno, C2-4 alcenileno tendo uma ligação dupla ou C2-4 alcinileno tendo uma ligação tripla; L2 está ausente ou é -0-; R2 é - H, C1-8 alquilo, opcionalmente substituído por um a três grupos seleccionados independentemente de ° OH, o halo, ° CN, ο Ci-6 alcoxi, o C3-7 cicloalquilo, o heterocicloalquilo com 4-6 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de S e 0, o heteroarilo com 5-6 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e 0, e o fenilo, - C4-7 cicloalcenilo compreendendo uma ligação dupla, heterocicloalcenilo com 5-7 membros compreendendo uma ligação dupla, e um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 e S, - C3-7 cicloalquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5 seleccionados independentemente, - heterocicloalquilo com 4-10 membered compreendendo um a dois heteroátomos seleccionados independentemente de S e 0, opcionalmente substituído por um a três grupos R5 seleccionados independentemente, - heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e 0 opcionalmente substituído por um a três grupos R6 seleccionados independentemente, ou C6-10 arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos R6 seleccionados independentemente; L3 é -NR4b- ; R3 é • C1-4 alquilo substituído por o C6-10 arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, ou o heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, • heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, opcionalmente substituído independentemente por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, ou • C6-10 arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente;
Cada R4a e R4b é seleccionado independentemente de H, C1-4 alquilo e C3-7 cicloalquilo; R5 é oxo ou R6; R6 é • OH, • halo, • -NO2, • C1-6 alquilo opcionalmente substituído por um a três grupos seleccionados independentemente de halo e OH, • C1-6 alcoxi opcionalmente substituído por um a três grupos seleccionados independentemente de halo e OH, • C3-7 cicloalquilo, • -C(=0)OR8, • -C (=0)NR9R10, • -NHC (=0)-C1-4 alquilo, • -CN, • fenilo, • -0-fenilo, • heterocicloalquilo com 4-7 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente N, 0 e S, ou • heteroarilo com 5-6 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente N, 0 e S; opcionalmente substituído por um ou mars Ci-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, CN, halo e -C(=0)0R11 seleccionados independentemente; R7 é Ci-4 alquilo ou halo, e cada um de R8, R9, R10 e R11 é seleccionado independentemente de H e Ci-4 alquilo. 2. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a claúsula 1, em que o composto está de acordo com a Fórmula Ib:
lb em que R1, Li e G são como descritos anteriormente. 3. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a claúsula 1, em que o composto está de acordo com a Fórmula Ic:
Ic em que R1, Li e G são como descrito anteriormente. 4. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-3, em que R1 é Me, F, ou Cl. 5. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-3, em que R1 é H. 6. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1 ou 2, em que o composto está de acordo com a Fórmula lia, Ilb ou IIc:
lia Ilb IIc em que Li, e R2 são como descritos na reivindicação 1. 7. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1 ou 2, em que o composto está de acordo com a Fórmula Ilia, Illb ou IIIc:
II la Illb IIIc em que Li, W, L2 e R2 são como descritos anteriormente. 8. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1 ou 2, em que o composto está de acordo com a Fórmula IVa, IVb, ou IVc:
IVa IVb IVc em que Li, W, L3 e R3 são como descritos na reivindicação 1. 9. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-8, em que Li está ausente. 10. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-8, em que
Li é -0-. 11. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-8, em que Li é -NR4a- e R4a é H, Me, Et ou ciclopropilo. 12. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-8, em que Li is -NR4a-, e R4a is H. 13. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-5 ou 7-11, em que W é Ci-4 alcileno. 14. Composto ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 13, em que W é -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH (CH3)-, -CH2-CH (-CH2-CH3)-, -CH2-C (CH3) 2-ou -CH2-CH2-CH2-. 15. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 14, em que W é -CH2-CH2-. 16. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-5 ou 7- 11, em que W é C2-4 alcenileno tendo uma ligação dupla. 17. Composto ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 16, em que W é - CH=CH-, -CH2-CH=CH- ou -ch=ch-ch2. 18. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 17, em que W é -CH=CH-. 19. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-5 ou 7-11, em que W é C2-4 alcinileno tendo uma ligação tripla. 20. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 19, em que W é -C^c-, -CH2-C=C- ou -C=C-CH2-. 21. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 20, em que W é -C=C-. 22. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-5, 7 ou 9-21, em que L2 é -O-. 23. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-5, 7 ou 9-21, em que L2 está ausente. 24. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-5, 7 ou 9-21, em que Li e L2 estão ausentes e W é -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH2- CH2-CH2-. 25. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1-5, 7 ou 9-21, em que Li e L2 estão ausentes e W é -CH=CH-, -CH2-CH=CH- ou -CH=CH-CH2-. 26. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1-5, 7 ou 9-21, em que Li e L2 estão ausentes e W é -C=c-, -CH2-C^c-, ou -C^c-CH2-. 27. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-7, ou 9-25, em que R2 é H. 28. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-7, ou 9-25, em que R2 é C1-8 alquilo. 29. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 28, em que R2 é Me, Et, n-Pr, i-Pr, i-Bu ou t-Bu. 30. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-7, ou 9-25, em que R2 é C1-8 alquilo substituído por um grupo seleccionado de OH, halo, CN, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo com 4-6 membros (compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de S e 0), heteroarilo com 5-6 membros (compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e 0) , e fenilo. 31. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-7, ou 9-25, em que R2 é Me, Et, n-Pr, i-Pr, i-Bu ou t-Bu, cada um dos quais está substituído por um grupo seleccionado de OH, halo, CN, Ci-6 alcoxi, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo com 4-6 membros (compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de S e 0) , heteroarilo com 5-6 membros (compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e 0), e fenilo. 32. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 30, em que R2 é C1-8 alquilo substituído por um grupo seleccionado de 0H, F, Cl, CN, -OMe, -OEt, -Oi-Pr, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, pirralolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, e fenilo. 33. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-7, ou 9-25, em que R2 é C4-7 cicloalcenilo compreendendo uma ligação dupla. 34. Composto ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 33, em que R2 é ciclo- hexenilo. 35. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-7, ou 9-25, em que R2 é heterocicloalcenilo com 5-7 membros compreendendo uma ligação dupla e um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 e S. 36. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 35, em que R2 é di-hidropiranilo. 37. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-7, ou 9-25, em que R2 é C3-7 cicloalquilo. 38. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-7, ou 9-25, em que R2 é C3-7 cicloalquilo substituído por um grupo R5. 39. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 38, em que R5 é oxo, ou R6 em que R6 é seleccionado de OH e C1-6 alquilo. 40. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusulas 37, 38 ou 39, em que R2 é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo- hexilo. 41. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-7, ou 9-25, em que R2 é heterocicloalquilo com 4-10 membros compreendendo um a dois heteroátomos seleccionados independentemente de S e O. 42. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-7, ou 9-25, em que R2 é heterocicloalquilo com 4-10 membros compreendendo um a dois heteroátomos seleccionados independentemente de S e O, substituído por um grupo R5. 43. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 42, em que R5 é seleccionado de oxo, ou R6 em que R6 é seleccionado de OH e Ci-6 alquilo. 44. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 41, 42 ou 43, em que R2 é oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo ou dioxanilo. 45. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-7, ou 9-25, em que R2 é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e O. 46. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-7, ou 9-25, em que R2 é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e O, substituído por ou dois grupos R6 seleccionados independentemente. 47. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 46, em que cada R6 é seleccionado independentemente de OH, halo, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituído por um ou mais halo, Ci-6 alcoxi, -CN, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo com 4-7 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, O e S, e fenilo. 48. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 45, 46 ou 47, em que R2 é furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indanilo,i ou indazolilo. 49. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-7, ou 9-25, em que R2 é C6-10 arilo. 50. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-7, ou 9-25, em que R2 é C6-10 arilo, substituído por um ou mais grupos R6 seleccionados independentemente. 51. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 50, em que R6 é seleccionado de halo, CN, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, NHC (=0)-Ci-4 alquilo e -C (=0) NR9R10, em que cada R9 e R10 é seleccionado independentemente de H e Ci-4 alquilo. 52. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 49, 50 ou 51, em que R2 é fenilo. 53. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-5, ou 8-21, em que L3 é -NR4b-, e R4b é H, Me, Et ou ciclopropilo. 54. Composto ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-5, ou 8-21, em que R3 é C1-4 alquilo substituído por fenilo, ou piridilo. 55. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-5, ou 8-21, em que R3 é C1-4 alquilo substituído por fenilo, ou piridilo, cada um dos quais está substituído por Me, Et, F, ou Cl 56. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-5, ou 8- 21, em que R3 é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e 0. 57. Composto ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-5, ou 8-21, em que R3 é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e 0, substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente. 58. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 57 em que R7 é seleccionado de Me, Et, F, e Cl. 59. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 56, 57, ou 58 em que R3 é piridilo. 60. Composto ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-5, ou 8-21, em que R3 é C6-10 arilo. 61. Composto ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das cláusulas 1-5, ou 8-21, em que R3 é C6-10 arilo, substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente. 62. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 61, em que R7 é seleccionado de Me, Et, F e Cl. 63. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 60, 61, ou 62, em que R3 é fenilo. 64. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1, em que o composto está de acordo com a Fórmula Va:
em que R2 é como descrito anteriormente. 65. Composto ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1, em que o composto está de acordo com a Fórmula Vb:
Vb em que R2 é como descrito anteriormente. 66. Composto ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1, em que o composto está de acordo com a Fórmula Vc:
Vc em que R2 é como descrito anteriormente. 67. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1, em que o composto está de acordo com a Fórmula Vd:
Vd em que R2 é como descrito anteriormente. 68. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1, em que o composto está de acordo com a Fórmula Via:
em que R2 é como descrito anteriormente. 69. Composto ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1, em que o composto está de acordo com a Fórmula VIb:
em que R2 é como descrito anteriormente. 70. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1, em que o composto está de acordo com a Fórmula VIc:
em que R2 é como descrito anteriormente. 71. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1, em que o composto está de acordo com a Fórmula VId:
em que R2 é como descrito anteriormente. 72. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1, em que o composto está de acordo com a Fórmula Vila:
em que R2 é como descrito anteriormente. 73. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1, em que o composto está de acordo com a Fórmula Vllb:
em que R2 é como descrito anteriormente. 74. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1, em que o composto está de acordo com a Fórmula VIIc:
em que R2 é como descrito anteriormente. 75. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1, em que o composto está de acordo com a Fórmula Vlld:
em que R2 é como descrito anteriormente. 76. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 64, 65, 68, 69, 72 ou 73, em que R2 é C3-7 cicloalquilo. 77. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 64, 65, 68, 69, 72 ou 73, em que R2 é C3-7 cicloalquilo substituído por um grupo R5. 78. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 77, em que R5 é oxo, ou R6 em que R6 é OH, ou C1-6 alquilo. 79. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 76, 77 ou 78, em que R2 é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. 80. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 66, 67, 70, 71, 74 ou 75, em que R2 é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e 0. 81. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 66, 67, 70, 71, 74 ou 75, em que R2 é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e 0, substituido por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente. 82. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 81, em que R6 é seleccionado de OH, halo, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituido por um ou mais halo, Ci-6 alcoxi, -CN, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo com 4-7 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 e S, e fenilo. 83. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 80, 81 ou 82, em que R2 é furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indanilo ou indazolilo. 84. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 66, 67, 70, 71, 74 ou 75, em que R2 é C6-10 arilo. 85. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 66, 67, 70, 71, 74 ou 75, em que R2 é C6-10 arilo substituído por um ou dois grupos R6 seleccionados independentemente. 86. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 85, em que R6 é seleccionado de halo, CN, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, NHC(=0)-Ci-4 alquilo, e -C (=0) NR9R10, e cada R9 e R10 é seleccionado independentemente de H e Ci-4 alquilo. 87. Composto ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 84, 85 ou 86, em que R2 é fenilo. 88. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1, em que o composto é 9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona. 89. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a cláusula 1, em que o composto não é 9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Quando utilizado como um produto farmacêutico, um composto da invenção é tipicamente administrado na forma de uma composição farmacêutica. Essas composições podem ser preparadas de um modo bem conhecido na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto activo da invenção. Genericamente, um composto da invenção é administrado numa quantidade farmaceuticamente eficaz. A quantidade de composto da invenção efectivamente administrada irá tipicamente ser determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a doença a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real da invenção administrado, a idade, peso, e resposta do doente individual, a gravidade dos sintomas do doente, e outras semelhantes.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser administrados por uma variedade de vias incluindo oral, rectal, transdérmica, subcutânea, intra-articular, intravenosa, intramuscular, intranasal e por inalação. Dependendo da via de administração pretendida, um composto desta invenção é preferencialmente formulado como composições injectáveis ou orais ou como pomadas, como loções ou como emplastros, todos para administração transdérmica.
As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões liquidas a granel, ou pós a granel. Mais vulgarmente, no entanto, as composições são apresentadas em formas farmacêuticas unitárias para facilitar a dosagem precisa. 0 termo 'formas farmacêuticas unitárias' refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos seres humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente, veículo ou transportador farmacêutico adequado. As formas farmacêuticas unitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-cheias, pré-medidas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou outros semelhantes no caso de composições sólidas. Nessas composições, o composto da invenção é geralmente um componente minoritário (de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso ou preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 40% em peso) sendo o restante vários veículos ou transportadores e auxiliares de processamento úteis para formar a forma farmacêutica desejada.
As formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e dispersão, corantes, aromatizantes e outros semelhantes. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer dos ingredientes seguintes, ou composto de uma natureza semelhante: um aglutinante como celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente desintegrante como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como estearato de magnésio; um deslizante como dióxido de silício coloidal; um agente edulcorante como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante como hortelã-pimenta ou aroma de laranja.
As composições injectáveis são tipicamente baseadas em soro fisiológico estéril injectável ou soro fisiológico tamponado com fosfato ou outros veiculos injectáveis conhecidos na arte. Como anteriormente, o composto activo da invenção de acordo com a Fórmula I nessas composições é tipicamente um componente minoritário, frequentemente sendo de cerca de 0,05 a 10% em peso com o restante sendo o veiculo injectável e outros semelhantes.
As composições transdérmicas são tipicamente formuladas como uma pomada tópica ou creme contendo o ou os ingredientes activos, geralmente numa quantidade na gama de cerca de 0,01 a cerca de 20% em peso, preferencialmente de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso, preferencialmente de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso, e mais preferencialmente de cerca de 0,5 a cerca de 15% em peso. Quando formulados como uma pomada, os ingredientes activos vão ser tipicamente combinados com uma base de pomada parafinica ou miscivel com água. Alternativamente, os ingredientes activos podem ser formulados num creme com, por exemplo, uma base para creme de óleo-em-água. Essas formulações transdérmicas são bem conhecidas na arte e incluem geralmente ingredientes adicionais para melhorar a penetração dérmica e a estabilidade dos ingredientes activos ou da formulação.
Um composto da invenção também pode ser administrado por um dispositivo transdérmico. Deste modo, a administração transdérmica pode ser conseguida utilizando um penso do tipo reservatório ou de membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida.
Os componentes acima descritos para composições administráveis por via oral, injectáveis ou administráveis topicamente são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e outras semelhantes estão apresentadas na Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Um composto da invenção também pode ser administrado em formas de libertação prolongada ou a partir de sistemas de administração de fármacos de libertação prolongada. Uma descrição de materiais de libertação prolongada representativos pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences.
Os seguintes exemplos de formulações ilustram composições farmacêuticas representativas que podem ser preparadas de acordo com esta invenção. A presente invenção, no entanto, não está limitada às composições farmacêuticas seguintes.
Formulação 1 -Comprimidos
Um composto da invenção pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca numa proporção em peso aproximada de 1:2. Uma quantidade minoritária de estearato de magnésio pode ser adicionada como um lubrificante. A mistura pode ser formada em comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de composto amida activo por comprimido) numa prensa de comprimidos.
Formulação 2 -Cápsulas
Um composto da invenção pode ser misturado como um pó seco com um diluente de amido numa proporção em peso aproximada de 1:1. A mistura pode ser depositada em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto amida activo por cápsula).
Formulação 3 - Liquido
Um composto da invenção (125 mg) pode ser misturado intimamente com sacarose (1,75 g) e goma xantana (4 mg) e a mistura resultante pode ser misturada e passada através de um peneiro U.S. de malha N° 10 e em seguida misturada com uma solução previamente preparada de celulose microcristalina e de carboximetil celulose de sódio (11:89, 50 mg) em água. Benzoato de sódio (10 mg), aroma e corante podem ser diluidos com água e adicionados com agitação. Pode então ser adicionada água suficiente com agitação. Pode ainda ser adicionada água suficiente para produzir um volume total de 5 mL.
Formulação 4 - Comprimidos
Um composto da invenção pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca numa proporção em peso aproximada de 1:2. Uma quantidade minoritária de estearato de magnésio pode ser adicionada como um lubrificante. A mistura pode ser formada em comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de composto amida activo) numa prensa de comprimidos.
Formulação 5 -Injecção
Um composto da invenção pode ser dissolvido ou suspenso num meio aquoso injectável de soro fisiológico estéril tamponado até uma concentração de aproximadamente 5 mg/mL.
Formulação 6 - Tópica Álcool estearilico (250 g) e uma vaselina branca (250 g) podem ser fundidos a cerca de 75 °C e depois pode ser adicionada uma mistura de um composto da invenção (50 g), metilparabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g), lauril sulfato de sódio (10 g) e propileno glicol (120 g) dissolvidos em água (cerca de 370 g) e a mistura resultante pode ser agitada até solidificar.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
Um composto da invenção pode ser utilizado como um agente terapêutico para o tratamento de doenças em mamíferos que estão causalmente relacionadas ou são atribuíveis a actividade aberrante de GPR84 e/ou expressão aberrante de GPR84 e/ou distribuição aberrante de GPR84.
Por conseguinte, um composto e composições farmacêuticas da invenção encontram utilização como agentes terapêuticos para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias (por exemplo, doenças inflamatórias do intestino (IBD), artrite reumatóide, vasculite, doenças pulmonares (por exemplo doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e doenças pulmonares intersticiais (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF))), doenças neuro-inflamatórias, doenças infecciosas, doenças auto-imunes, doenças endócrinas e/ou metabólicas, e/ou doenças que envolvem deficiência das funções das células imunes, em mamíferos, incluindo os seres humanos.
Consequentemente, num aspecto, a presente invenção proporciona o composto da invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção para utilização como um medicamento.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona o composto da invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção para utilização no fabrico de um medicamento.
Ainda noutro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de um mamífero tendo, ou em risco de ter uma doença aqui descrita. Num aspecto particular, o presente invenção proporciona um método de tratamento de um mamífero com, ou em risco de ter doenças inflamatórias (por exemplo, doenças inflamatórias do intestino (IBD), artrite reumatóide, vasculite, doenças pulmonares (por exemplo doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e doenças pulmonares intersticiais (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF))), doenças neuro-inflamatórias, doenças infecciosas, doenças auto-imunes, doenças endócrinas e/ou metabólicas, e/ou doenças que envolvem deficiência das funções das células imunes, em mamíferos, incluindo os seres humanos.
Num aspecto, a presente invenção proporciona o composto da invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção para utilização como um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias. Numa forma de realização específica, a doença inflamatória é seleccionada de doença inflamatória do intestino (IBD), artrite reumatóide, vasculite, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e fibrose pulmonar idiopática (IPF).
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona o composto da invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção para utilização no fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias. Numa forma de realização específica, a doença inflamatória é seleccionada de doença inflamatória do intestino (IBD), artrite reumatóide, vasculite, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e fibrose pulmonar idiopática (IPF).
Em aspectos adicionais do método de tratamento, esta invenção proporciona métodos de tratamento e/ou profilaxia de um mamífero susceptível a ou afectado por doenças inflamatórias, método esse compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um ou mais das composições farmacêuticas aqui descritas. Numa forma de realização específica, a doença inflamatória é seleccionada de doença inflamatória do intestino (IBD), artrite reumatóide, vasculite, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e fibrose pulmonar idiopática (IPF).
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de um mamífero tendo ou em risco de ter uma doença seleccionada de doenças inflamatórias (por exemplo doenças inflamatórias do intestino (IBD), artrite reumatóide, vasculite, doenças pulmonares (por exemplo doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e doenças pulmonares intersticiais (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF))), doenças neuro-inflamatórias, doenças infecciosas, doenças auto-imunes, doenças endócrinas e/ou metabólicas, e/ou doenças que envolvem deficiência das funções das células imunes.
Num aspecto, a presente invenção proporciona o composto da invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção para utilização como um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças neuro-inflamatórias, sindrome de Guillain-Barré (GBS), esclerose múltipla, degeneração axonal, encefalomielite auto-imune.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona o composto da invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção para utilização no fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças neuro-inflamatórias, sindrome de Guillain-Barré (GBS), esclerose múltipla, degeneração axonal, encefalomielite auto-imune.
Em aspectos adicionais do método de tratamento, esta invenção proporciona métodos de tratamento e/ou profilaxia de um mamífero susceptível a ou afectado por doenças neuro-inflamatórias, sindrome de Guillain-Barré (GBS), esclerose múltipla, degeneração axonal, encefalomielite auto-imune, método esse compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou uma ou mais das composições farmacêuticas aqui descritas.
Num aspecto, a presente invenção proporciona o composto da invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção para utilização como um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de uma doença infecciosa. Numa forma de realização especifica, a doença infecciosa é seleccionado de sépsia, septicémia, endotoxemia, sindrome da resposta inflamatória sistémica (SIRS), gastrite, enterite, enterocolite, tuberculose e outras infecções envolvendo espécies de enterobactérias, por exemplo, Yersinia, Salmonella, Chlamydia, Shigella.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona o composto da invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção para utilização no fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças infecciosas. Numa forma de realização especifica, a doença infecciosa é seleccionado de sépsia, a septicémia, endotoxemia, sindrome da resposta inflamatória sistémica (SIRS), gastrite, enterite, enterocolite, tuberculose e outras infecções que envolvem espécies de enterobactérias, por exemplo, Yersinia, Salmonella, Chlamydia, Shigella.
Em aspectos adicionais do método de tratamento, esta invenção proporciona métodos de tratamento e/ou profilaxia de um mamifero susceptivel a ou afectado por uma doença infecciosa, método esse compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou de uma ou mais das composições farmacêuticas aqui descritas. Numa forma de realização especifica, a doença infecciosa é seleccionada de sépsia, septicémia, endotoxemia, sindrome da resposta inflamatória sistémica (SIRS), gastrite, enterite, enterocolite, tuberculose e outras infecções envolvendo espécies de enterobactérias, por exemplo, Yersinia, Salmonella, Chlamydia, Shigella.
Num aspecto, a presente invenção proporciona o composto da invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção para utilização como um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças auto-imunes e/ou doenças que envolvem deficiência das funções das células imunes. Numa forma de realização especifica, a doença auto-imune e/ou doença que envolve deficiência das funções das células imunes é seleccionada de COPD, asma, psoriase, lúpus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo I, vasculite e doença inflamatória do intestino.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona o composto da invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção para utilização no fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças auto-imunes e/ou doenças envolvendo perturbação das funções das células imunes. Numa forma de realização especifica, as doenças auto-imunes e/ou doenças que envolvem deficiência das funções das células imunes é seleccionada de COPD, asma, psoriase, lúpus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo I, vasculite e doença inflamatória do intestino.
Em aspectos adicionais do método de tratamento, esta invenção proporciona métodos de tratamento e/ou profilaxia de um mamifero susceptivel a ou afectado por doenças auto-imunes e/ou doenças que envolvem deficiência das funções das células imunes, método esse compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou de uma ou mais das composições farmacêuticas aqui descritas. Numa forma de realização especifica, a doença auto-imune e/ou doença que envolve deficiência das funções das células imunes é seleccionada de COPD, asma, psoriase, lúpus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo I, vasculite e doença inflamatória do intestino.
Num aspecto, a presente invenção proporciona o composto da invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção para utilização como um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças endócrinas e/ou metabólicas. Numa forma de realização especifica, a doença endócrina e/ou metabólica é seleccionada de hipotiroidismo, hiperplasia supra-renal conqénita, doenças da qlândula paratiróide, diabetes mellitus, doenças das glândulas supra-renais (incluindo sindrome de Cushing e doença de Addison), disfunção do ovário (incluindo sindrome do ovário poliquistico), fibrose quistica, fenilcetonúria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota e raquitismo.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona o composto da invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção para utilização no fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças endócrinas e/ou metabólicas. Numa forma de realização especifica, a doenças endócrina e/ou metabólica é seleccionada de hipotiroidismo, hiperplasia supra-renal congénita, doenças da glândula paratiróide, diabetes mellitus, doenças das glândulas supra-renais (incluindo sindrome de Cushing e doença de Addison), disfunção do ovário (incluindo sindrome do ovário poliquistico), fibrose quistica, fenilcetonúria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota e raquitismo.
Em aspectos adicionais do método de tratamento, esta invenção proporciona métodos de tratamento e/ou profilaxia de um mamifero susceptivel a ou afectado por doenças endócrinas e/ou metabólicas, método esse que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou de uma ou mais das composições farmacêuticas aqui descritas. Numa forma de realização especifica, a doenças endócrina e/ou metabólica é seleccionada de hipotiroidismo, hiperplasia supra-renal congénita, doenças da glândula paratiróide, diabetes mellitus, doenças das glândulas supra-renais (incluindo sindrome de Cushing e doença de Addison), disfunção do ovário (incluindo sindrome do ovário poliquistico), fibrose quistica, fenilcetonúria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota e raquitismo.
Como um aspecto adicional da invenção é proporcionado um composto da invenção para utilização como um medicamento, especialmente no tratamento ou prevenção das doenças e patologias acima mencionadas. Também é aqui proporcionada a utilização do composto no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma das doenças e patologias acima mencionadas.
Um regime especifico do presente método compreende a administração a um indivíduo que sofre de uma doença inflamatória, de uma quantidade eficaz de um composto da invenção durante um periodo de tempo suficiente para reduzir o nivel de inflamação no indivíduo, e preferencialmente terminar os processos responsáveis pela referida inflamação. Uma forma de realização especial do modo compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção a um indivíduo que sofre de ou é susceptivel ao desenvolvimento da doença inflamatória, durante um periodo de tempo suficiente para reduzir ou prevenir, respectivamente, a inflamação do referido doente, e preferencialmente terminar, os processos responsáveis pela referida inflamação.
Os niveis da dose para injecção variam entre cerca de 0,1 mg/kg/h até pelo menos 10 mg/kg/h, todos para de cerca de 1 a cerca de 120 h e especialmente 24 a 96 h. Um bolus de pré-carga de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou mais também pode ser administrado para atingir os niveis de estado estacionário adequados. Prevê-se que a dose máxima total não vá exceder cerca de 2 g/dia para um doente humano de 40 a 80 kg.
As doses transdérmicas são geralmente seleccionadas para proporcionar níveis sanguíneos semelhantes ou mais baixos do que os que são obtidos utilizando doses de injecção.
Quando utilizado para impedir o início de uma doença, um composto da invenção vai ser administrado a um doente em risco de desenvolver a doença, tipicamente com base no parecer e sob a supervisão de um médico, nos níveis de dosagem descritos acima. Os doentes em risco de desenvolver uma doença particular geralmente incluem aqueles que têm uma história familiar da doença, ou aqueles que foram identificadas por teste genético ou rastreio como sendo particularmente susceptíveis de desenvolver a doença.
Um composto da invenção pode ser administrado como o único agente activo ou pode ser administrado em associação com outros agentes terapêuticos, incluindo outros compostos que demonstram a mesma actividade terapêutica ou semelhante e que está estabelecido serem seguros e eficazes para essa administração em associação. Numa forma de realização específica, a co-administração de dois (ou mais) agentes permite doses significativamente mais baixas de cada um a ser utilizadas, reduzindo assim os efeitos secundários observados.
Numa forma de realização, um composto da invenção é co-administrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença inflamatória; os agentes particulares incluem, mas não estão limitados a, agentes imunorreguladores, por exemplo, azatioprina, corticosteróides (por exemplo prednisolona ou dexametasona), ciclofosfamida, ciclosporina A, tacrolimus, micofenolato mofetil, muromonab-CD3 (0KT3, por exemplo Orthocolone®) , ATG, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno e piroxicam.
Numa forma de realização, um composto da invenção é co-administrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de artrite (por exemplo artrite reumatóide); agentes particulares incluem, mas não estão limitados a analgésicos, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDS), esteróides, DMARDS sintéticos (por exemplo, mas sem limitação metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, auranofina, aurotiomalato de sódio, penicilamina, cloroquina, hidroxicloroquina, azatioprina, tofacitinib, baricitinib, fostamatinib e ciclosporina), e DMARDS biológicos (por exemplo, mas sem limitação, Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Rituximab, Golimumab, Certolizumab pegol, Tocilizumab, Bloqueadores de Interleucina 1 e Abatacept).
Numa forma de realização, um composto da invenção é co-administrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de doenças auto-imunes; Os agentes particulares incluem, mas não estão limitados a: glucocorticóides, agentes citostáticos (por exemplo, análogos de purina), agentes alquilantes (por exemplo, mostardas de azoto (ciclofosfamida), nitrosoureias, compostos de platina, e outros), antimetabolitos (por exemplo metotrexato, azatioprina e mercaptopurina), antibióticos citotóxicos (por exemplo, antraciclinas dactinomicina, mitomicina C, bleomicina e mitramicina), anticorpos (por exemplo, anticorpos monoclonais anti-CD20, anti-CD25 ou anti-CD3 (0TK3), Atgam® e Thymoglobuline®) , ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (sirolimus), interferões (por exemplo IFN-γ) , proteínas de ligação a TNF (por exemplo infliximab (Remicade™), etanercept (Enbrel™), ou adalimumab (Humira™)), micofenolato, Fingolimod e Myriocin.
Numa forma de realização, um composto da invenção é co-administrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de doenças infecciosas; agentes particulares incluem, mas não estão limitados a antibióticos. Numa forma de realização particular, um composto da invenção é co-administrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de infecções de qualquer órgão do corpo humano; agentes particulares incluem, mas não estão limitados a: aminoglicosidos, ansamicinas, carbacefem, carbapenems, cefalosporinas, glicopéptidos, lincosamidas, macrolidos, monobactamas, nitrofuranos, penicilinas, polipéptidos, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas, agentes anti-micobacterianos, bem como cloranfenicol, fosfomicina, linezolida, metronidazole, mupirocina, rifamicina, tianfenicol e tinidazole.
Numa forma de realização, um composto da invenção é co-administrado com outro agente terapêutico para ο tratamento e/ou prevenção de vasculite, agentes particulares incluem, mas não estão limitados a esteróides (por exemplo, prednisona, prednisolona), ciclofosfamida e eventualmente antibióticos em caso de infecções cutâneas (por exemplo cefalexina)
Numa forma de realização, um composto da invenção é co-administrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de IPF, agentes particulares incluem, mas não estão limitados a pirfenidona e bosentano.
Numa forma de realização, um composto da invenção é co-administrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de asma e/ou rinite e/ou COPD; agentes particulares incluem, mas não estão limitados a: agonistas de beta2-adrenoceptores (por exemplo, salbutamol, levalbuterol, terbutalina e bitolterol), epinefrina (inalada ou comprimidos), anticolinérgicos (por exemplo, brometo de ipratrópio), glucocorticóides (orais ou inalados), agonistas β2 de acção prolongada (por exemplo, salmeterol, formoterol, bambuterol, e albuterol oral de libertação prolongada), associações de esteróides inalados e broncodilatadores de acção prolongada (por exemplo fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol) , antagonistas e inibidores da síntese de leucotrieno (por exemplo, montelucaste, zafirlucaste e zileuton), inibidores da libertação de mediadores (por exemplo, cromoglicato e cetotifeno), inibidores da fosfodiesterase 4 (por exemplo, roflumilast), reguladores biológicos da resposta de IgE (por exemplo, omalizumab), anti-histaminas (por exemplo ceterizina, cinarizina, fexofenadina) e vasoconstritores (por exemplo, oximetazolina, xylometazolina, nafazolina e tramazolina).
Além disso, um composto do invenção pode ser administrado em associação com terapêuticas de emergência para a asma e/ou COPD, essas terapêuticas incluem administração de oxigénio ou heliox, salbutamol nebulizado ou terbutalina (opcionalmente associada a um anticolinérgico (por exemplo, ipratrópio), esteróides sistémicos (por via oral ou intravenosa, por exemplo, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, ou hidrocortisona), salbutamol intravenoso, beta-agonistas não específicos, injectados ou inalados (por exemplo, epinefrina, isoetarina, isoproterenol, metaproterenol), anticolinérgicos (IV ou nebulizados, por exemplo, glicopirrolato, atropina, ipratrópio), metilxantinas (teofilina, aminofilina, bamifilina) , anestésicos de inalação que têm um efeito broncodilatador (por exemplo, isoflurano, halotano, enflurano), cetamina e sulfato de magnésio intravenoso.
Numa forma de realização, um composto da invenção é co-administrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de doença inflamatória do intestino (IBD); agentes particulares incluem, mas não estão limitados a: glucocorticóides (por exemplo, prednisona, budesonida), modificadores da doença sintéticos, agentes imunomoduladores (por exemplo, metotrexato, leflunomida, sulfassalazina, messalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina e ciclosporina) e agentes imunomoduladores modificadores da doença biológica, (infliximab, adalimumab, rituximab e abatacept).
Por co-administração está incluído qualquer meio de administração de dois ou mais agentes terapêuticos ao doente como parte do mesmo regime de tratamento, como será evidente para o perito na técnica. Embora os dois ou mais agentes possam ser administrados simultaneamente numa única formulação, isto é, como uma única composição farmacêutica, isto não é essencial. Os agentes podem ser administrados em formulações diferentes e em momentos diferentes.
PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS GERAIS
Geral
Um composto da invenção pode ser preparado a partir de materiais de partida prontamente disponíveis utilizando os métodos e procedimentos gerais seguintes. Entender-se-á que quando são apresentadas as condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reacção, tempos, proporções molares de reagentes, solventes, pressões, etc.)/ também podem ser utilizadas outras condições de processo salvo indicação em contrário. As condições reaccionais óptimas podem variar com os reagentes particulares ou solventes utilizados, mas essas condições podem ser determinadas por um perito na técnica através de procedimentos de optimização de rotina.
Além disso, como será evidente para os peritos na técnica, grupos protectores convencionais podem ser necessários para evitar que determinados grupos funcionais sofram reacções indesejadas. A escolha de um grupo protector adequado para um grupo funcional específico, bem como as condições adequadas para protecção e desprotecção são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos protectoes e a sua introdução e remoção estão descritos em T. W. Greene e P.G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-Blackwell; 4th Reised edition (2006), e referências aí citadas.
Os métodos seguintes são apresentados com pormenores quanto à preparação das 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinilin-4-onas representativas tal como aqui listadas acima. Um composto da invenção pode ser preparado a partir de materiais de partida e reagentes conhecidos ou disponíveis comercialmente por um perito na arte da síntese orgânica.
Todos os reagentes eram de qualidade comercial e foram utilizados como recebidos, sem purificação adicional, salvo especificação em contrário. Solventes anidros disponíveis comercialmente foram utilizados para as reacções realizadas em atmosfera inerte. Solventes de qualidade reagente foram utilizados em todos os outros casos, salvo especificação em contrário. A cromatografia em coluna foi realizada em sílica corrente (35-70 pm). A cromatografia em camada fina foi realizada utilizando placas pré-revestidas de gel de sílica 60 F-254 (espessura de 0,25 mm) . Os espectros de XH NMR foram registados num espectrómetro de NMR Bruker Advance 400 (400 MHz) ou num espectrómetro de NMR Bruker Advance 300 (300 MHz) . Os desvios químicos (δ) dos espectros de ΧΗ NMR estão descritos em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (δ 0,00) ou o pico do solvente residual adequado como referência interna. As multiplicidades são apresentadas como singuleto (s) , dupleto (d) , dupleto de dupletos (dd), tripleto (t), quarteto (q), multipleto (m) e largo (br) . Os espectros de MS com electropulverização foram obtidos num espectrómetro de plataforma LC/MS Waters ou num LC/MSD Agilent Série 1100. LCMS analítica: Colunas utilizadas, Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 2,1 mm Dl x 50mm L ou Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 2,1 mm Dl x 30 mm L ou Waters XBridge C18 3,5 pm, 2,1 mm Dl x 50 mm L. Todos os métodos estão a utilizar gradientes de MeCN/H20. MeCN e H2O contêm ou ácido fórmico a 0,1% ou NH3 (10 mM) . LCMS preparativa: Coluna usada, Waters XBridge Prep C18 ODB 5 pm 30 milímetros Dl x 100 mm L. Todos os métodos estão a utilizar gradientes de MeOH/BbO ou de MeCN/IHbO. MeOH, MeCN e H2O contêm ácido fórmico a 0,1% ou dietilamina a 0,1%. LC analítica quiral: Coluna usada, Chiralpak IA 5 pm 250 x 4,6 mm. O aquecimento por microondas foi realizado com um Biotage Initiator.
Tabela I: Lista de abreviaturas utilizadas na secção experimental:
Método sintético geral Intermediários
Os intermediários para preparar os compostos de acordo com a invenção podem ser produzidos de acordo com os seguintes esquemas.
Intermediário 1: [2-(3-metoxi-fenil)-etil]-ureia
Uma solução de 3-metoxifenetilamina (100 g, 661,3 mmol, 1 eq.), ureia (157,3 g, 2619,0 mmol, 4 eq.), AcOH (36 mL) e HC1 aq. (12 mL) em H2O (800 mL) foi aquecida a refluxo durante 5 dias. A mistura reaccional foi arrefecida até à TA, o sólido foi separado por filtração, lavado com água e seco para dar o intermediário 1. (ΧΗ, CDCI3) δ (ppm): 7,24 (1H, t) , 6, 82-6, 77 (3H, m) , 5,10 (1H, br s) , 4,52 (2H, br) , 3,81 (1H, s) , 3,42 (2H, br t) , 2,80 (2H, t)
Intermediário 2: [2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-ureia
Uma solução de intermediário 1 (72 g, 370,7 mmol) em HBr concentrado (500 mL) foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional foi levada a pH básico por adição de NaHCCb e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSCU e concentrada em vácuo para dar o intermediário 2. (ΧΗ, MeOD-d4) δ (ppm): 7,15 (1H, t) , 6, 76-6, 68 (3H, m) , 3,40-3,36 (2H, t), 2,77-2,74 (2H, t)
Intermediário 3: [2-(3-alil-oxi-fenil)-etil]-ureia A uma solução de intermediário 2 (45 g, 249,7 mmol, 1 eq.) e K2CO3 (103,5 g, 749, 1 mmol, 3 eq.) em DMF anidra (300 mL) sob atmosfera de azoto, adicionou-se brometo de alilo (50,5 mL, 499, 4 mmol, 2 eq.) . A mistura reaccional foi agitada durante 2,5 dias, depois a DMF foi evaporada até à secura. 0 residuo foi dissolvido em EtOAc, lavado com Na2<303 saturado, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre MgSCb e concentrado em vácuo para dar o intermediário 3. (ΧΗ, MeOD-di) δ (ppm): 7,24 (1H, t) , 6,87-6,81 (3H, m) , 6,16-6,06 (1H, m) , 5,45 (1H, dd) , 5,29 (1H, dd) , 4,59-4,57 (2H, m) , 3,38 (2H, t) , 2,80 (2H, t)
Intermediário 4: 1-[2-(3-aliloxi-fenil)-etil]-pirimidino- 2,4,6-triona
Dissolveu-se sódio (20,06 g, 872 mmol, 1 eq.) em EtOH (1,4 L) . Adicionou-se malonato de dietilo (132,4 mL, 872 mmol, 1 eq.) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 1 h. Adicionou-se Intermediário 3 (96 g, 436 mmol, 0,5 eq.) em EtOH (300 mL) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 12 h. A reacção foi arrefecida até à TA, adiconou-se HC1 aq. 1 N e o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para dar o intermediário 4. (ΧΗ, CDCI3) δ (ppm): 8,40 (1H, br s) , 7,25 (1H, t) , 6,88- 6,82 (3H, m) , 6,14-6,04 (1H, m) , 5,45 (1H, dd) , 5,32 (1H, dd) , 4,58-4,56 (2H, m) , 4,13 (2H, t) , 3,64 (2H, s) , 2,92 (2H, t) MW (calc.): 288,3; MW (obs.): 289,3 (M+l)
Intermediário 5: 9-aliloxi-2-cloro-6,7-di-hidro-pirimido- [6,1-a]isoquinolin-4-ona
Uma solução de intermediário 4 (20 g, 69,4 mmol, 1 eq.) em POCI3 (150 mL) foi agitada a 50°C durante 3 dias. O POCI3 foi evaporado em vácuo e o residuo foi dissolvido em DCM e desactivado com NaHCCç saturado. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSCg e concentrada para dar o intermediário 5. (!H, CDCI3) δ (ppm): 7,71 (2H, d), 6,97 (1H, dd) , 6,86 (1H, d), 6,71 (1H, s), 6,13-6,04 (1H, m) , 5,47 (1H, dd) , 5,36 (1H, dd) , 4, 67-4, 65 (2H, m) , 4,27 (2H, t) , 3,05 (2H, t) MW (calc.): 288,7; MW (obs.): 289,3 (M+l) Métodos gerais Método geral A:
A uma solução de NaH (2 eq., 60% em óleo mineral) em DCM anidra a 0°C, adiciona-se 2-hidroximetil- [l,4]dioxano (2 eq.) com a quiralidade apropriada, após 15 min, adiciona-se intermediário 5 (1 eq.) a 0°C, e a reacção é agitada à TA até estar completa. Adiciona-se NH4CI saturado à mistura reaccional, a camada orgânica é lavada com água, seca sobre MgSCg e concentrada. O produto desejado é purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica . 2-Hidroximetil-[1,4]dioxano, (R) 2-hidroximetil- [l,4]dioxano e (S) 2-hidroximetil-[1,4]dioxano estão disponíveis comercialmente ou podem ser prontamente preparados [Young Kim et ai.; Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry 15 (2007) 2667-2679].
Sintese ilustrativa do método geral A:
Composto 118: 9-aliloxi-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona
Uma solução de (R) 2-hidroximetil-[1,4]dioxano (56,6 g, 479 mmol, 2 eq.) e NaH (19,9 g, 479 mmol, 2 eq., 60% em óleo mineral) em DCM anidro (300 mL) foi agitada durante 30 min a 0°C. Adicionou-se Intermediário 5 (69,2 g, 240 mmol, 1 eq.) em solução em DCM anidro (700 mL) a 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante 2 h. Adicionou-se NH4CI saturado, a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSCg e evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica (MeOH/DCM) para dar o composto 118. (!H, CDCI3) δ (ppm): 7,66 (1H, d), 6,94 (1H, dd) , 6,83 (1H, d), 6,32 (1H, s), 6,15-6,03 (1H, m) , 5,47 (1H, dd) , 5,37 (1H, dd) , 4, 65-4, 63 (2H, m) , 4,51-4,39 (2H, m) , 4,23 (2H,t), 4, 06-3, 98 (1H, m) , 3, 92-3,47 (6H, m) , 3,01 (2H, t)
Composto 1: 9-aliloxi-2-(-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona 0 Composto 1 foi preparado utilizando o método geral A a partir de 2-hidroximetil-[1,4]dioxano. OH, CDCls) δ (ppm): 7,66 (1H, d), 6,94 (1H, dd) , 6,83 (1H, d), 6,32 (1H, s), 6,11-6,04 (1H, m) , 5,47 (1H, dd) , 5,35 (1H, dd) , 4, 65-4, 63 (2H, m) , 4,491-4,40 (2H, m) , 4,22 (2H, t), 4,02-3, 99 (1H, m) , 3, 90-3, 46 (6H, m) , 3,00 (2H, t) MW (calc.): 370,4; MW (obs.): 371,4 (M+l)
Composto 117: 9-aliloxi-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona O Composto 117 foi preparado utilizando o método geral A a partir de (S) 2-hidroximetil-[1,4]dioxano. (!H, CDCls) δ (ppm): 7,66 (1H, d), 6,94 (1H, dd) , 6,83 (1H, d), 6,31 (1H, s), 6,12-6,04 (1H, m) , 5,49 (1H, dd) , 5,36 (1H, dd) , 4, 65-4, 63 (2H, m) , 4,50-4,42 (2H, m) , 4,23 (2H, t), 4, 04-4, 00 (1H, m) , 3,91-3,50 (6H, m) , 3,01 (2H, t) MW (calc.): 370,4; MW (obs.): 371,2 (M+l) Método geral B:
A uma suspensão de composto 1, 117 ou 118 (1 eq.) numa mistura de DCM/MeOH (1/1) adiciona-se K2CO3 (2 eq.) e Pd(PPh3)4 (0,05 eq.). A mistura reaccional é desgaseifiçada antes da agitação à TA. Depois de completada a reacção, adiciona-se água à mistura reaccional e a camada aquosa é separada. O pH da solução aquosa é ajustado para pH 1 com HC1 aq. 2 Μ. O precipitado é separado por filtração, lavado com água e seco para dar o intermediário 6, 7 ou 8. Síntese ilustrativa do método geral B:
Intermediário 6: 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9- hidroxi-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona A uma suspensão de composto 118 (31,15 g, 84,2 mmol, 1 eq.) numa mistura de DCM/MeOH (1/1, 800 mL) adicionou-se K2CO3 (23,2 g, 138,2 mmol, 2 eq.) e Pd(PPh3)4 (4,86 g, 4,21 mmol, 0,05 eq.) . A mistura reaccional foi agitada à TA durante 2 h. Adicionou-se água (800 mL) e a camada aquosa foi separada. O pH da solução aquosa é ajustado para pH 1 com HC1 aq. 2 Μ. O precipitado foi separado por filtração, lavado com água e seco para dar o intermediário 6. (!H, DMSO-d6) δ (ppm): 7,84 (1H, d), 6,77 (1H, dd) , 6,74 (1H, d), 6,45 (1H, s) , 4,25-4,23 (2H, m) , 3,99 (2H, t) , 3, 87-3,75 (3H, m) , 3, 68-3,58 (2H, m) , 3,52-3,46 (1H, m) , 3,40-3,30 (1H, m) , 2,91 (2H, t) MW (calc.): 330,4; MW (obs.): 331,3 (M+l)
Intermediário 7: 2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9- hidroxi-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona 0 Intermediário 7 foi preparado utilizando o método geral B a partir do composto 117. (ΧΗ, DMSO-dd) δ (ppm): 7,83 (1H, d), 6,77 (1H, dd) , 6,74 (1H, d), 6,44 (1H, s), 4,27-4,20 (2H, m) , 3,98 (2H, t) , 3, 87-3,74 (3H, m) , 3, 68-3,57 (2H, m) , 3,52-3,46 (1H, m) , 3.40- 3,34 (1H, m) , 2,91 (2H, t)
Intermediário 8: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-hidroxi-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona O Intermediário 8 foi preparado utilizando o método geral B a partir do composto 1. (!H, DMSO-dd) δ (ppm): 7,84 (1H, d), 6,77 (1H, dd) , 6,74 (1H, d), 6,45 (1H, s), 4,27-4,20 (2H, m) ; 3,99 (2H, t) , 3, 88-3,73 (3H, m) , 3, 68-3,58 (2H, m) , 3,52-3,46 (1H, m) , 3.40- 3,34 (1H, m) , 2,91 (2H, t) MW (calc.): 330,4; MW (obs.): 331,0 (M+l) Método geral C:
Uma solução de intermediário 6, 7 ou 8 (1 eq.), N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) (1,2 eq.) e Et3N (1,3 eq.) em DCM sob azoto é agitada à TA até a reacção estar completa. A mistura reaccional é concentrada e o produto em bruto é purificado por cristalização de iPrOH para dar o intermediário 9, 10 ou 11. Síntese ilustrativa do método geral C:
Intermediário 9: éster 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-ílico do ácido trifluoro-metanossulfónico
Uma solução de intermediário 6, (24 g, 72,7 mmol, 1 eq.), N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) (31,15 g, 87,2 mmol, 1,2 eq.) e Et3N (13,2 mL, 94,4 mmol, 1,3 eq.) em DCM (700 mL) sob atmosfera de azoto é agitada à TA de um dia para o outro. A mistura reaccional é concentrada. 0 produto em bruto é retomado em iPrOH (75 mL) , aquecido a refluxo e arrefecido até à TA. Após dois dias à TA, o sólido é separado por filtração e seco para dar o intermediário 9. (!H, CDCls) δ (ppm): 7,83 (1H, d), 7,35 (1H, dd) , 7,29 (1H, d), 6,41 (1H, s), 4,51-4,42 (2H, m) , 4,28 (2H, t) , 4,06- 4,01 (1H, m) , 3, 89-3, 69 (5H, m) , 3,52 (1H, m) , 3,11 (2H, t)
Intermediário 10: éster 2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-ílico do ácido trifluoro-metanossulfónico 0 Intermediário 10 foi preparado utilizando o método geral C a partir do intermediário 7. (!H, CDCls) δ (ppm): 7,83 (1H, d), 7,34 (1H, dd) , 7,29 (1H, d), 6,41 (1H, s), 4,51-4,41 (2H, m) , 4,28 (2H, t) , 4,05- 4,00 (1H, m) , 3,91-3,66 (5H, m) , 3,52 (1H, t) , 3,11 (2H, t)
Intermediário 11: éster 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo- 6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-ílico do ácido trifluorometanossulfónico 0 Intermediário 11 foi preparado utilizando o método geral C a partir do intermediário 8. (ΧΗ, DMSO-dd) δ (ppm): 8,21 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,54 (1H, dd) , 6,75 (1H, s) , 4,28-4,26 (2H, m) , 4,04 (2H, t) , 3, 90-3, 84 (1H, m) , 3,81-3,75 (2H, m) , 3, 68-3,58 (2H, m) , 3,53-3,47 (1H, m), 3,41-3,36 (1H, m) , 3,10 (t, 2H) MW (calc.): 462,4; MW (obs.): 463,3 (M+l)
Intermediário 13: cloridrato de 9-amino-2-((S)-1- [1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona
Passo 1: 9-(Benzidrilideno-amino)-2-( (S)-1-[1,4] dioxan-2- ilmetoxi)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 12)
Uma solução de intermediário 9 (1 g, 2,16 mmol, 1 eq.), Pd(0Ac)2 (24 mg, 0,11 mmol 0,05 eq.), CS2CO3 (2,11 g, 6,4 8 mmol, 3 eq.)/ BINAP (134 mg, 0,21 mmol, 0,1 eq.) e benzofenonimina (587 mg, 3,24 mmol, 1,5 eq.) em tolueno (20 mL) foi aquecida a 150°C num micro-ondas durante 45 min. 0 solvente foi evaporado até à secura e a mistura em bruto foi retomada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSCg e concentrada em vácuo.
Obteve-se 9- (benzidrilideno-amino)-2-((S)-l-[l,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona intermediário 12 após purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica e foi utilizada imediatamente no passo seguinte.
Passo 2: cloridrato de 9-amino-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2- ilmetoxi) - 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 13) A uma solução de intermediário 12 num mínimo de DCM/Et20 adicionou-se HC1 2 N em Et20 (4 mL) . O precipitado foi separado por filtração e seco para dar o intermediário 13. OH, DMSO-dd) δ (ppm): 7,82 (1H, d), 7,45 (3H, br) , 6,68 (1H, d), 6,67 (1H, s), 6,51 (1H, s), 4,32 (2H, d), 3,99 (2H, t), 3, 90-3, 84 (1H, m) , 3,82-3,35 (6H, m) , 2,88 (2H, t) MW (calc.): 329,4; MW (obs.): 330,2 (M+l) Método geral D:
0 álcool correspondente (2 eq.) é adicionado a uma solução de NaH (2 eq., 60% em óleo mineral) em THF a 0°C. A reacção é aquecida à TA durante 30 min depois arrefecida de novo a 0°C. Adiciona-se bromo metiltrifluoroborato (1 eq.) à reacção numa porção e a mistura é agitada à TA desde algumas horas até 3 dias (monitorização por 19F-NMR). A reacção é desactivada com uma solução de KHF2 (1,5 M, 3 eq.) e a mistura é evaporada até à secura. O resíduo é suspenso em acetona, os materiais inorgânicos são separados por filtração e o filtrado é evaporado até à secura. O resíduo é suspenso numa quantidade mínima de acetona, adiciona-se Et20 e o produto é obtido por filtração.
Sintese ilustrativa do método geral D:
Intermediário 14: trifluoroborato de tetra-hidro-2H-piran-4-ol-metilo
intermediário 14
Adicionou-se tetra-hidro-piran-4-ol (152 mg, 1,49 mmol, 2 eq.) a uma solução de NaH (60 mg, 1,49 mmol, 2 eq., 60% em óleo mineral) em THF (4 mL) a 0°C. A reacção foi aquecida até à TA durante 30 min e depois de novo arrefecida a 0°C. Adicionou-se bromo metiltrifluoroborato (150 mg, 0,75 mmol, 1 eq.) à reacção numa porção e a mistura foi agitada à TA durante 1 dia (monitorização por 19F-NMR). A reacção foi desactivada com uma solução de KHF2 (1,5 mL, 1,5 M, 3 eq.) e a mistura foi evaporada até à secura. O residuo foi suspenso em acetona, os materiais inorgânicos foram separados por filtração e o filtrado foi evaporado até à secura. O residuo foi suspenso numa quantidade minima de acetona (1,5 mL) e adicionou-se Et20 (6 mL. O Intermediário 14 foi obtido por filtração. ΓΗ, DMSO-de) δ ppm 3,78 (2H, d), 3,31-3,21 (2H, m) , 3,18- 3,08 (1H, m) , 2,50-2,45 (2H, m) , 1, 86-1,74 (2H, m) , 1,34- 1,19 (2H, m)
Intermediário 15: 3-oxi-oxetanometiltrifluoroborato de potássio
Intermediário 15 O Intermediário 15 foi preparado através do método geral D com oxetan-3-ol (o reagente trifluoroborato foi recuperado com os materiais inorgânicos em vez do filtrado). ΓΗ, DMSO-de) δ ppm 4,56 (2H, s), 4,32 (3 H, d), 2,40 (2H, d)
Intermediário 16: (3-metil-3-metiloxi-oxetano-metil- trifluoroborato de potássio
Intermediário 16 0 Intermediário 16 foi preparado através do método geral D com (3-metiloxetan-3-il)metanol (o reagente trifluoroborato foi recuperado com os materiais inorgânicos em vez do filtrado). (!H, DMSO-ds) δ ppm 4,34 (2H, d), 4,14 (2H, d), 3,26 (2H, s) , 2,59-2,52 (2H, m) , 1,19 (3 H, s)
Intermediário 17: 2,2-dimetil-propiloxi-metil- trifluoroborato de potássio
Intermediário 17 0 Intermediário 17 foi preparado através do método geral D com 2,2-dimetil-propan-l-ol. (ΧΗ, DMS0-d6) δ ppm 2,88 (2H, s) , 2,51-2,45 (2H, m) , 0,83 (9 H, s)
Intermediário 18: ciclopropilmetoxi-metiltrifluoroborato de potássio
Intermediário 18 0 Intermediário 18 foi preparado através do método geral D com ciclopropil-metanol. (!H, DMSO-de) δ ppm 3,00 (2H, d), 2,46 (2H, d), 1,00-0,82 (1H, m) , 0,46-0,31 (2H, m) , 0,13-0,00 (2H, m)
Intermediário 19: ciclopentilmetoxi-metiltrifluoroborato
Intermediário 19 O Intermediário 19 foi preparado através do método geral D com ciclopentil-metanol. (!H, DMSO-de) δ ppm 3,04 (2H, d), 2,46 (2H, d), 2,08-1,94 (1H, m), 1,47 (6 H, br s), 1,07-1,22 (2H, m)
Intermediário 20: 2-ciclopropil-etil-trifluoroborato de potássio
Intermediário 20
Um balão de fundo redondo com 2 tubuladuras equipado com um condensador de refluxo e uma ampola de adição foi carregado com Mg (193 mg, 8,05 mmol, 3 eq.) e Et20 (1 mL) sob N2. Adicionou-se uma gota de (2-bromo- etil)-ciclopropano puro seguido por duas gotas de dibromoetano. Quando apareceram as las bolhas, adicionou-se (2-bromoetil)-ciclopropano (400 mg, 2,68 mmol, 1 eq.) em
Et2<0 (5 mL) gota a gota. Uma vez completada a adição, a suspensão resultante foi agitada à TA durante 1 h. Num balão separado, purgado com N2, uma solução feita de B(0Me)3 (0,45 mL, 4,02 mmol, 1,5 eq.) em THF (6 mL) foi arrefecida a -78°C. A esta solução, adicionou-se a suspensão de brometo de 2-ciclopropil-etil magnésio gota a gota através e uma agulha com duas extremidades. A mistura foi deixada com agitação durante lha -78°C e depois foi aquecida até à TA durante 1 h. Após arrefecimento da mistura a 0°C, adicionou-se gota a gota uma solução aquosa saturada KHF2 (2,5 mL, 4,5 M, 4,1 eq.) e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à TA. Após 30 min, a solução foi concentrada em vácuo. Os sólidos secos foram triturados com acetona quente e filtrados para remover os sais inorgânicos. O filtrado resultante foi concentrado e o resíduo sólido foi triturado com Et20. O 2-ciclopropil-etil-trifluoroborato de potássio foi filtrado e seco em vácuo. (!H, DMSO-ch) δ ppm 1, 07-0, 92 (2H, m) , 0, 66-0,53 (1H, m) , 0,27-0,21 (2H, m) , 0, 067 - -0, 07 (2H, m) , -0,117 - -0,17 (2H, m) Método geral E:
Intermediário 9,10,11
Um frasco écarregado conm intermediário 9, 10 ou 11 (1 eq.), o ácido borónico apropriado, éster borónico ou trifluoroborato de potássio (4,4 eq.), CS2CO3 (2,6 eq.), (DPPF) PdCÍ2. DCM (0,05 eq.), em 1,4-dioxano/H2<D (10/1, v/v) , e a mistura é desgaseificada com N2. O frasco é selado e aquecido a 80°C. Quando a reacção estiver completa, o frasco é arrefecido até à Tae a reacção ou é processada ou os voláteis são evaporados em vácuo. 0 produto é então obtido após purificação por cromatografia "flash" em gel de silica, TLC preparativa ou HPLC-MS preparativa. Síntese ilustrativa do método geral E:
Composto 2: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-piridin-3-il-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona
Intermediário 11 composto 2
Um frasco foi carregado com intermediário 11 (84 mg, 0,074 mmol, 1 eq.), ácido piridino-3-borónico (40 mg, 0,327 mmol, 4,4 eq.), CS2CO3 (62 mg, 0,190 mmol, 2,6 eq.), (DPPF) PdCÍ2. DCM (3,3 mg, 0, 004 mmol, 0,05 eq.), em 1,4- dioxano (1 mL) e H2O (0,1 mL) , e a mistura foi desgaseificada com N2. O frasco foi selado e aquecido a 80°C. Após 1 h, o frasco foi arrefecida até à TA e os voláteis foram evaporados em vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica, eluindo com 7,5% MeOH/DCM para dar o composto 2. (!H, CDCI3) δ ppm 8,89 (1H, s) , 8,67 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,53 (1H, s) , 7,43 (1H, dd) , 6,43 (1H, s), 4,51-4,37 (2H, m) , 4,26 (2H, t) , 3,99 (1H, m) , 3, 92-3, 60 (5H, m) , 3,49 (1H, m) , 3,10 (2H, t) Método geral F:
Intermediário 6,7,8
Uma solução de intermediário 6, 7, ou 8 (1 eq.), o agente alquilante apropriado (1,5 eq.), K2CO3 (2 eq.), Kl (1 eq.) em MEK é aquecida a 80°C. Quando a reacção está completa, os voláteis são evaporados até à secura e o resíduo é purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica para dar oproduto desejado. Síntese ilustrativa do método geral F:
Composto 8: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(oxazol-2-il- metoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona
Intermediário 8 composto 8
Uma solução de intermediário 8 (40 mg, 0,12 mmol, 1 eq.), 2-clorometiloxazole (21 mg, 0,18 mmol, 1,5 eq.), K2CO3 (33 mg, 0,2 4 mmol, 2 eq.), Kl (2 0 mg, 0,12 mmol, 1 eq.) in MEK (2 mL) foi aquecida a 80°C durante 16 h. A reacção foi evaporada até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica, eluindo com 4% de MeOH/DCM para dar o composto 8. (¾ CDCI3) δ ppm 7,72 (1H, d), 7, 68-7, 60 (1H, m) , 7,18 (1H, d), 7,02 (1H, dd) , 6,93 (1H, d), 6,28 (1H, s), 5,23 (2H, s), 4,49-4,33 (2H, m) , 4,19 (2H, t) , 4,02-3, 94 (1H, m) , 3,89-3,61 (5H, m) , 3,48 (1H, dd) , 2,98 (2H, t) MW (calc.): 411,4; MW (obs.): 412,4 (M+l) Método geral G:
Intermediário 9,10, 11
Intermediário 9, 10, 11 (1 eq.) é dissolvido em DMF, adiciona-se o alcino apropriado (3 eq.) seguido por TEA (3,5 eq.), e a mistura é desgaseifiçada. Adicipna-se Pd(PPh3)3CÍ2 (0,05 eq.) com Cul (0,2 eq.) e a mistura reaccional é aquecida a 80°C. Quando a reacção está completa, é arrefecida até à TA e processada ou os voláteis são evaporados até à secura. O produto é então obtido após purificação ou por cromatografia "flash" em gel de silica, TLC preparativa ou HPLC-MS preparativa. Síntese ilustrativa do método geral G:
Composto 16: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(1-metil-lH- imidazol-2-iletinil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona
Intermediário 11 composto 16 O Intermediário 11 (1,4 g, 3,03 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em DMF (20 mL) , adicionou-se 5-etinil-l-metil-lH-imidazole (0,92 mL, 9,09 mmol, 3 eq.) seguido por TEA (1,48 mL, 10,61 mmol, 3,5 eq.). A mistura foi desgaseif icada e adicionou-se Pd(PPh3)3Cl2 (106 mg, 0,15 mmol, 0,0 5 eq.) com Cul (115 mg, 0,61 mmol, 0,2 eq.)· A mistura reaccional foi aquecida a 80°C durante 16 h. A reacção foi arrefecida até à TA e desactivada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, a mistura foi então extraida com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSCq e o solvente foi evaporado em vácuo. O produto em bruto foi então purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, eluindo de 0 a 5% de MeOH/DCM para dar o composto 16. OH, CDCI3) δ ppm 7,73 (1H, d), 7,57-7,50 (2H, m) , 7,48- 7,45 (1H, m) , 7,42 (1H, d), 6,42 (1H, s), 4,53-4,39 (2H, m) , 4,28-4,23 (2H, m) , 4, 07-3, 97 (1H, m) , 3, 94-3, 64 (8 H, m) , 3,52 (1H, dd) , 3,06 (2H, t) MW (calc.): 418,4; MW (obs.): 419,4 (M+l) Método geral H:
Adiciona-se tBuOK (3 eq.) a uma solução do correspondente álcool acetilénico (1 eq.) em THF, adiciona-se então Mel (10 eq.) e a reacção é agitada à TA. Quando a reacção está completa, a mistura reaccional é filtrada e o filtrado é evaporado até à secura. O produto é obtido após purificação por TLC preparativa. Síntese ilustrativa do método geral H:
Composto 110: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-4- metil-pent-l-inil)-6,7-di-hidropirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona
Composto 91 composto 110
Adicionou-se tBuOK (5,19 mg, 0,046 mmol, 0,95 eq.) a uma solução de composto 91 (20 mg, 0, 049 mmol, 1 eq.) em THF (2 mL), adicionou-se então Mel (0,030 mL, 0,487 mmol, 10 eq.) e a reacção foi agitada à TA durante 16 h. Adicionou-se mais algum tBuOK (11 mg, 0,097 mmol, 2 eq.) e a reacção foi agitada durante mais um dia. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi evaporado até à secura. O produto em bruto foi purificado por TLC preparativa eluindo com 2% de MeOH/DCM para dar o composto 110. (ΧΗ, CDCI3) δ ppm 7,70-7, 60 (1H, d), 7,50-7,42 (1H, d), 7,39 (1H, s), 6,37 (1H, s) , 4,50-4,35 (2H, m) , 4,25-4,15 (2H, m) , 4,05-3, 95 (2H, m) , 3, 92-3, 60 (5H, m) , 3,56-3,45 (4H, m) , 3, 05-3, 95 (2H, m) , 2,15-1,95 (1H, m) , 1,15-1 (6 H, t) MW (calc.): 424,5; MW (obs.): 425,2 (M+l) Método geral I:
Um frasco é carregado com Pd/C (10% p/p) e adiciona-se a solução do alcino apropriado (1 eq.) em MeOH. O sistema é purgado com N2 antes de ser cheio com H2 e
depois a reacção é agitada à TA até estar completa. A reacção é filtrada através de Celite e o filtrado é evaporado até à secura. Obtém-se produto limpo após purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica, TLC preparativa ou HPLC-MS preparativa.
Sintese ilustrativa do método geral I:
Composto 116: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-3- piridin-3-il-propil)-6,7-di-hidropirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona
Composto 108 composto 116
Um frasco foi carregado com Pd/C (9 mg, 10% p/p) e adicionou-se uma solução de composto 108 (87 mg 0,20 mmol, 1 eq.) em MeOH (10 mL). 0 sistema foi purgado com N2 antes de ser cheio com H2 e depois a reacção foi agitada durante 16 h à TA. A reacção foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado até à secura. O produto em bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa para dar o composto 116. OH, CDCI3) δ ppm 8, 60-8,48 (2H, m) , 7,73 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,30 (1H, dd) , 7,20 (1H, d), 7,12 (1H, s), 6,35 (1H, s), 4,77 (1H, dd) , 4,47-4,33 (2H, m) , 4,18 (2H, t) , 3,97 (1H, m) , 3, 90-3, 60 (5H, m) , 3,48 (1H, t) , 2,96 (2H, t), 2, 90-2,70 (2H, m) , 2,15 (1H, m) , 2,10-1,98 (1H, m) , 1,38 (1H, t) MW (calc.): 449,5; MW (obs.): 450,1 (M+l) Método geral J:
Intermediário 13 O Intermediário 13 (1 eq.) é dissolvido em DMF, adiciona-se o aldeido apropriado (4 eq.) seguido por KOH (1 eq.) . A reacção é agitada durante 15 min à TA antes de se
adicionar STAB (10 eq.), a mistura é depois agitada à TA até a reacção estar completa. A mistura é então desactivada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, extraída com EtOAc, a camada orgânica é seca sobre MgSCb e evaporada até à secura. A purificação por HPLC-MS preparativa dá o correspondente produto.
Sintese ilustrativa do método geral J:
Composto 126: 9-(2,2-dimetil-butilamino)-2-((S)-1-[1,4]- dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona
Intermediário 13 composto 126 0 Intermediário 13 (50 mg, 0,14 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em DMF (2 mL), adicionou-se 2,2-dimetilbutanal (56 mg, 0,56 mmol, 4 eq.) seguido por KOH (8 mg, 0,14 mmol, 1 eq.) . A reacção foi agitada durante 15 min à TA antes de se adicionar STAB (297 mg, 1,40 mmol, 10 eq.), a mistura foi então agitada durante 2 dias à TA. A reacção foi desactivada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSCg e evaporada até à secura. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa para dar composto 126. OH, CDCI3) δ ppm 7,50 (1H, d), 6,63 (1H, dd) , 6,48 (1H, s), 6,21 (1H, s), 4,47-4,34 (2H, m) , 4,21-4,14 (2H, m) , 4,01-3,91 (1H, m) , 3,89-3, 60 (5H, m) , 3,48 (1H, dd) , 2,98 (2H, s), 2,90 (2H, t) , 1,36 (2H, dd) , 0,96 (6 H, s) , 0,87 (3 H, t) MW (calc.): 413,5; MW (obs.): 414,4 (M+l) Método geral K:
Passo 1: 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi- prop-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 15) O Intermediário 15 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2- ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-prop-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido- [6,1-a]isoquinolin-4-ona foi sintetizado através do método geral E com intermediário 9 e prop-2-in-l-ol.
Passo 2: 0 Intermediário 15 (1 eq.) é dissolvido numa mistura de THF/DMF (1/1), adiciona-se NaH (1,1 eq., 60% em óleo mineral) seguido pelo agente alquilante apropriado (1 eq.) e a reacção é agitada a 70°C. Quando a reacção está completa, a mistura é processada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e EtOAc, a camada orgânica é seca sobre MgS04 e evaporada até à secura. A purificação por HPLC-MS preparativa dá o produto correspondente. Síntese ilustrativa do método geral K:
Composto 133: 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-[3-(2- metoxi-etoxi)-prop-l-inil]-6,7-di-hidropirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona
O Intermediário 15 (92 mg, 0,25 mmol, 1 eq.) foi dissolvido numa Mistura de THF/DMF (6 mL, 1/1), adicionou-se NaH (11 mg, 0,275 mmol, 1,1 eq., 60% em óleo mineral) seguido por l-bromo-2-metoxi-etano (35 mg, 0,25 mmol, 1 eq.) e a reacção foi agitada à TA durante 16 h, depois a 70°C durante 1 dia. A mistura foi processada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e EtOAc, a camada orgânica foi seca sobre MgSCb e evaporada até à secura. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa para dar o composto 133. (ΧΗ, CDCI3) δ ppm 7,64 (1H, s), 7,48-7,40 (1H, m) , 7,40-7,35 (1H, m) , 6, 40-6, 34 (1H, m) , 4,47 (4H, s), 4,28-4,15 (1H, m) , 3, 93-3, 56 (10 H, m) , 3,43 (5H, s) , 3, 06-2, 95 (2H, m) MW (calc.): 426,5; MW (obs.): 427,4 (M+l) Método geral L:
Intermediário 6 A uma solução de tBuOK (2,2 eq.) em DMF adiciona-se gota a gota uma solução de intermediário 6 (1 eq.) em DMF a 0°C e a mistura é agitada durante 1 h. Uma solução do agente alquilante apropriado (10 eq.) em DMF é adicionada gota a gota à solução anterior a 0°C, depois a reacção é agitada a 80°C. Quando a reacção está completa, a mistura é arrefecida até à TA, desactivada com água e extraida com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secass sobre Na2S04 e evaporada até à secura. O produto é isolado por purificação por TLC preparativa. Síntese ilustrativa do método geral L:
Composto 158: 9-(2,2-dimetil-propoxi)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona
Intermediário 6 composto 158 A uma solução de tBuOK (19 mg, 0,166 mmol, 1,1 eq.) em DMF (2 mL) adicionou-se gota a gota uma solução do intermediário 6 (50 mg, 0,151 mmol, 1 eq.) em DMF (2 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 h. Uma solução de 1-iodo-2,2-dimetil-propano (0,021 mL, 0,159 mmol, 1,05 eq.) em DMF (2 mL) foi adicionada gota a gota à solução anterior a 0°C, depois a reacção foi agitada a 80°C durante 1 dia. Adicionou-se mais reagentes, l-iodo-2,2-dimetil-propano (0,4 mL, 10 eq.) e tBuOK (19 mg, 0,166 mmol, 1,1 eq.) e a reacção foi agitada a 80°C durante mais um dia. A mistura foi arrefecida até à TA, desactivada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2SC>4 e evaporadas até à secura. O composto 158 foi obtido por purificação por TLC preparativa [DCM/MeOH, 98/2] . OH, CDCI3) δ ppm 7,70-7,56 (1H, d), 6, 95-6, 85 (1H, d), 6,80 (1H, s), 6,28 (1H, s) , 4,50-4,35 (2H, m) , 4,25-4,10 (2H, m) , 4,05-3, 92 (1H, m) , 3,10-3,57 (8 H, m) , 3,55-3,40 (1H, m) , 3, 05-2, 90 (2H, m) , 1,05 (9H, s). MW (calc.): 400,5; MW (obs.): 401,2 (M+l)
Compostos da invenção
Os compostos de acordo com a invenção podem ser produzidos como aqui descrito adiante.
Composto 1: 9-Allyloxi-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona. Síntese completamente descrita acima.
Composto 2: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-piridin-3-il-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona. Síntese completamente descrita acima.
Composto 3: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-piridin-4-il-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido piridino-4-borónico.
Composto 4: 2-[2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6, 7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzonitrilo .
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 2- cianofenilborónico.
Composto 5: 3-[2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzonitrilo.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 3- cianofenilborónico.
Composto 6: 4-[2-( [1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6, 7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzonitrilo.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 4- cianofenilborónico.
Composto 7: [2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro- 4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-yloxi]-acetonitrilo.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 8 e bromo-acetonitrilo, não se utilizou Kl na experiência.
Composto 8: 2-( [1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(oxazol-2- ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona. Síntese completamente descrita acima.
Composto 9: 2-( [1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(piridin-2-il- metoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 8 e cloridrato de piridin-2-il-metanol.
Composto 10: 9-(3,5-dicloro-fenil)-2-([1,4]dioxan-2- ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 3,5-diclorofenilborónico.
Composto 11: 9-benzofuran-2-il-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido l-benzofuran-2-ilborónico.
Composto 12: éster terc-butílico do ácido 2 —[2 — ([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-9-il]-indole-l-carboxílico
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido l-(terc- butoxicarbonil)-lH-indol-2-ilborónico.
Composto 13: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(lH-indol-2-il)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Composto 12 composto 13 0 Composto 12 (57 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido numa mistura de DCM/TFA (1/1, 2 mL) e a reacção foi agitada à TA durante 6 h. A mistura foi evaporada até à secura para se recuperar o composto 13 como um sal de TFA. (¾ DMS0-d6) δ ppm 8,11 (1H, d), 7, 95-7, 86 (2H, m) , 7,57 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,15 (1H, t) , 7,10 (1H, d), 6,71 (1H, s), 4,31-4,25 (2H, m) , 4,09 (2H, t) , 3, 92-3, 84 (1H, m) , 3,79 (2H, td) , 3,71-3,57 (2H, m) , 3,55-3,46 (1H, m) , 3,40 (1H, dd) , 3,08 (2H, t) MW (calc.): 429,5 MW (obs.): 430,5 (M+l)
Composto 14: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-metoxi- piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 2-metoxi-5- piridinoborónico.
Composto 15: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 9-(6-trifluoro- metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 2-(trifluorometil)-piridino-5-borónico.
Composto 16: 2-( [1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metil-3H- imidazol-4-iletinil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona. Síntese completamente descrita acima.
Composto 17: 9-(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)- 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 8 e 5-(ierc-butil)-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazole.
Composto 18: metilamida do ácido 5-[2-( [1,4]dioxan-2- ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin- 9-il]-piridino-2-carboxílico.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e éster de pinacol do ácido 2-(N-metilaminocarbonil)piridino-5-borónico.
Composto 19: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-pent-l-inil-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e pent-l-ino.
Composto 20: 2-( [ 1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-piridin-2-il- etil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Intermediário 11 intermediário 22 composto 20
Passo 1: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-((E)-2-piridin-2-il- vinil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (intermediário 22) .
Um balão de fundo redondo foi carregado com intermediário 11 (50 mg, 0,11 mmol, 1 eq.), 2-vinil-
piridina (0,014 mL, 0,13 mmol, 1,2 eq.)/ (DPPF)PdCÍ2. DCM (4,4 mg, 0,0054 mmol, 0,05 eq.) e TEA (0,03 mL, 0,22 mmol, 2 eq.) sob N2 e em seguida o balão foi desgaseif icado. Adicionou-se então DMF (2 mL) e a reacção foi agitada a 100°C durante 16 h. A reacção foi arrefecida até à TA e evaporada até à secura, o residuo foi depois purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, eluindo de 0 a 3% de MeOH/DCM para dar o intermediário 22 2-( [ 1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona. (ΧΗ, CDCI3) δ ppm 8, 66-8,59 (1H, m) , 7,74-7,53 (4H, m) , 7,46 (1H, s), 7,39 (1H, d), 7,30-7,15 (2H, m) , 6,37 (1H, s), 4,48-4,34 (2H, m) , 4,21 (2H, t) , 4,02-3, 93 (1H, m) , 3, 89-3,59 (5H, m) , 3,53-3,42 (1H, m) , 3,03 (2H, m) MW (calc.): 417,5; MW (obs.): 418,4 (M+l)
Passo 2: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-piridin-2-il- etil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 20) .
Um balão de fundo redondo foi carregado com intermediário 22 (45 mg, 0,11 mmol, 1 eq.) e adicionou-se
Pt02 (6 mg, 0,025 mmol, 0,23 eq.) e THF (2 mL) . O sistema foi purgado com N2 antes de ser cheio com H2 e depois a reacção foi agitada durante 16 h à TA. A mistura reaccional foi filtrada através de um cartucho de SPE de guanidina e o solvente foi evaporado até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, eluindo de 1 a 10% de MeOH/DCM para dar o composto 20. (ΧΗ, CDCI3) δ ppm 8,58 (1H, dd) , 7, 66-7,56 (2H, m) , 7,22 (1H, dd) , 7,19-7,09 (3 H, m) , 6,36 (1H, s) , 4,50-4,36 (2H, m) , 4,25-4,17 (2H, m) , 4, 04-3, 95 (1H, m) , 3,91-3,62 (5H, m) , 3,50 (1H, dd) , 3,14 (4H, s) , 2,98 (2H, t) MW (calc.): 419,5; MW (obs.): 420,5 (M+l)
Composto 21: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-pirazin-2-il- etil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Passo 1: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-((E)-2-pirazin-2-il- vinil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (intermediário 23) .
Um balão de fundo redondo foi carregado com intermediário 11 (50 mg, 0,11 mmol, 1 eq.), 2-vinil-piridina (0,014 mL, 0,13 mmol, 1,2 eq.), (DPPF)PdCl2.DCM (4,4 mg, 0,0054 mmol, 0,05 eq.) e TEA (0,03 mL, 0,22 mmol, 2 eq.) sob N2 e em seguida o balão foi desgaseif içado. Adicionou-se então DMF (2 mL) e a reacção foi agitada a 100°C durante 16 h. A reacção foi arrefecida até à TA e evaporada até à secura, o resíduo foi depois purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica, eluindo de 0 a 4% de MeOH/DCM para dar o intermediário 23 2-( [ 1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-((E)-2-pirazin-2-il-vinil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona. OH, CDCI3) δ ppm 8,69 (1H, m) , 8, 63-8,58 (1H, m) , 8,49 (1H, m) , 7,84-7,71 (2H, m) , 7,63 (1H, d) , 7,53 (1H, s) , 7,31 (1H, s), 6,42 (1H, s) , 4,52-4,39 (2H, m) , 4,30-4,22 (2H, m) , 4,02 (1H, dd) , 3, 93-3, 63 (5H, m) , 3,52 (1H, dd) , 3,08 (2H, m) MW (calc.): 418,5; MW (obs.): 419,4 (M+l)
Passo 2: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-pirazin-2-il- etil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 21) .
Um balão de fundo redondo foi carregado com intermediário 23 (38 mg, 0,09 mmol, 1 eq.), e adicionou-se Pt02 (5 mg, 0,021 mmol, 0,23 eq.) e THF (2 mL) . O sistema foi purgado com N2 antes de ser cheio com H2 e depois a reacção foi agitada durante 16 h à TA. A mistura reaccional filtrada através de um cartucho de SPE de guanidina e o solvente foi evaporado até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, eluindo de 1 a 10% de MeOH/DCM para dar o composto 21. OH, CDCI3) δ ppm 8,55 (1H, dd) , 8,44 (2H, dd) , 7,63 (1H, d), 7,22 (1H, dd) , 7,15 (1H, s), 6,36 (1H, s), 4,36-4,53 (2H, m) , 4,17-4,26 (2H, m) , 3, 95-4, 07 (1H, m) , 3,61-3,93 (5H, m) , 3,51 (1H, dd) , 3,17 (4H, s) , 2,99 (2H, t) MW (calc.): 420,5; MW (obs.): 421,5 (M+l)
Composto 22: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(lH-indol-5-il)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando intermediário 11 e ácido 5-indolilborónico.
Composto 23: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-metoxi-fenil)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 2- metoxifenilborónico.
Composto 24: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 9-(5-metoxi- piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e éster de pinacol do ácido 3-metoxi-5-piridinoborónico.
Composto 25: 2 -([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 9-(lH-indazol-5- il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido lH-indazole-5-borónico.
Composto 26: 2-( [1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-metoxi-fenil)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 4- metoxifenilborónico.
Composto 27: 3-[2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6, 7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzamida.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 3- aminocarbonilfenilborónico.
Composto 28: 5-[2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-2-fluoro-benzamida.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 3-(aminocarbonil)- 4-fluorobenzenoborónico.
Composto 29: N-{3-[2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-fenil]-acetamida.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando intermediário 11 e ácido 3-acetamidofenilborónico.
Composto 30: 9-ciclopropiletinil-2-([1,4]dioxan-2- ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando intermediário 11 e etinil-ciclopropano.
Composto 31: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(1-hidroxi- ciclopentiletinil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando intermediário 11 e 1-etinil-ciclopentanol.
Composto 32: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-pirimidin-5-il- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando intermediário 11 e ácido 5-pirimidinil-borónico.
Composto 33: 9-ciclohex-l-enil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e éster de pinacol do ácido ciclohexeno-l-borónico.
Composto 34: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(1-metil-lH- indol-5-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e éster de pinacol do ácido l-metilindole-5-borónico.
Composto 35: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-metil-piridin- 3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 6-metilpiridin-3-ilborónico.
Composto 36: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-piridin-2- iletinil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e 2-etinil-piridina.
Composto 37: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-prop-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e 3-metoxi-propino.
Composto 38: 5-[2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-pent-4-ino-nitrilo.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e pent-4-inonitrilo.
Composto 39: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 9-(3-hidroxi-prop- 1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e prop-2-in-l-ol.
Composto 40: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-metoxi- feniletinil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e l-etinil-4-metoxi-benzeno.
Composto 41: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-piridin-3- iletinil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e 3-etinil-piridina
Composto 42: 4-[2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6, 7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-N-metil-benzamida.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 eácido 4- (N-metilaminocarbonil)fenilborónico.
Composto 43: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-fenil)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 3- metoxifenilborónico.
Composto 44: 9-(2-cloro-fenil)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 2- clorofenilborónico.
Composto 45: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-hidroxi-but-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e but-3-in-l-ol.
Composto 46: 9-(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilmetoxi)-2- ([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 8 e 3-clorometil-l,5-dimetil-lH-pirazole.
Composto 47: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(1-metil-lH- pirazol-3-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 8 e 3-clorometil-l-metil-lH- pirazole.
Composto 48: 2-( [1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metil- [1.2.4] oxadiazol-5-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 8 e 5-clorometil-3-metil- [1.2.4] oxadiazole.
Composto 49: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-morfolin-4-il-fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 4- morfolinofenilborónico, com CsF como base e DMF como solvente.
Composto 50: 3-[2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-4-fluoro-benzamida.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 5-carbamoí1-2-f luorobenzenoborónico, com CsF como base e DMF como solvente.
Composto 51: 3-[2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-5-fluoro-benzamida.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 3-(aminocarbonil)- 5-f luorobenzenoborónico, com CsF como base e DMF como solvente.
Composto 52: 9-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-2-([1,4]dioxan-2- ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e 3,3-dimetil-but-l-ino.
Composto 53: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-piridin-4- iletinil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e 4-etinil-piridina.
Composto 54: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metil- isoxazol-5-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 8 e 5-clorometil-3-metil-isoxazole.
Composto 55: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 9-(3-hidroxi-3- metil-but-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin- 4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e 2-metil-but-3-in-2-ol.
Composto 56: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 9-(2-metoxi- piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 2-metoxi-3-piridinil borónico.
Composto 57: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro- pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e (cianometil)-trifluoroborato de potássio.
Composto 58: 9-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e éster de pinacol do ácido 3,6-di-hidro-2H-piran-4-borónico.
Composto 59: 5-[2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-piridino-2-carbonitrilo.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e éster de pinacol do ácido 2- cianopiridino-5-borónico.
Composto 60: 2 -([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)- 9-(6-isopropoxi- piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e éster de pinacol do ácido 6-isopropoxipiridino-3-borónico.
Composto 61: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-etoxi-piridin- 3- il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 6-etoxipiridino-3-borónico.
Composto 62: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]morfolina.
Composto 63: 9-(2,3-dimetoxi-fenil)-2-([1,4]dioxan-2- ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 2,3-dimetoxifenilborónico.
Composto 64: 9-(3-cloro-2-metoxi-piridin-4-il)-2-([1,4]- dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 3-cloro-2-metoxipiridino-4-borónico.
Composto 65: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-metil-piridin- 4-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e éster de pinacol do ácido 2-metilpiridino-4-borónico.
Composto 66: 3-[2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6, 7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-isonicotino-nitrilo.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e éster de pinacol do ácido 4-cianopiridino-3-borónico.
Composto 67: 9-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-([1,4]dioxan-2- ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 2,5-dimetoxifenilborónico.
Composto 68: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3,4,5,6-tetra- hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-6,7-di-hidro-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e 1-[5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]piperidina.
Composto 69: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-etoxi-piridin- 3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 2-etoxipiridino-3-borónico.
Composto 70: 9-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-2-([1,4]dioxan- 2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ácido 2,6-dimetoxi-3- piridinoborónico.
Composto 71: 4 -[2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-nicotinonitrilo.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e éster de pinacol do ácido 3-cianopiridino-4-borónico.
Composto 72: 9-terc-butoximetil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e terc-butoximetil-trifluoroborato de potássio.
Composto 73: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-pirrolidin-l-il-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e 2-(pirrolidin-l-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.
Composto 74: 2-( [ 1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-pirrolidin-l-il-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e 2-(1-pirrolidinil)-5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.
Composto 75: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -9-(5-fenil-oxazol- 2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 8 e 2-clorometil-5-fenil-oxazole.
Composto 76: 9-(5-terc-butil-oxazol-2-ilmetoxi)-2- ([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 8 e 5-terc-butil-2-clorometil-oxazole.
Composto 77: 9-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 8 e 3-clorometil-5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazole
Composto 78: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(5-etil- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]- isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 8 e 3-clorometil-5-etil- [1.2.4] oxadiazole.
Composto 79: 2-( [1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(5-metil- [1.2.4] oxadiazol-3-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 8 e 3-clorometil-5-metil- [1.2.4] oxadiazole.
Composto 80: 2-( [ 1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(5-isopropil- [1.2.4] oxadiazol-3-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 8 e 3-clorometil-5-isopropil- [1.2.4] oxadiazole.
Composto 81: 9-ciclopentiletinil-2-([1,4]dioxan-2- ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e etinil-ciclopentano.
Composto 82: 9-ciclo-hexiletinil-2-([1,4]dioxan-2- ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e etinil-ciclo-hexano.
Composto 83: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metil-but-l- inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e 3-metil-but-l-ino.
Composto 84: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-hex-l-inil-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e hex-l-ino.
Composto 85: 9-[3-(benzil-metil-amino)-prop-l-inil]-2- ([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e benzil-metil-prop-2-inil-amina.
Composto 86: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-5- metil-hex-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin- 4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e 5-metil-hex-l-in-3-ol, com iPr2NH como base e THF como solvente.
Composto 87: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-but-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e but-3-in-2-ol, com iPr2NH como base e THF como solvente.
Composto 88: 9-ciclopropil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ciclopropil-trifluoroborato de potássio.
Composto 89: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-pent- 1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e pent-l-in-3-ol com iPr2NH como base e THF como solvente.
Composto 90: 2-( [1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-4- metil-pent-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin- 4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e 4-metil-pent-l-in-3-ol com iPr2NH como base e THF como solvente.
Composto 91: 2-( [1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-etil-3- hidroxi-pent-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e 3-etil-pent-l-in-3-ol com iPr2NH como base e THF como solvente.
Composto 92: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-3- fenil-but-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin- 4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e 2-fenil-but-3-in-2-ol com CS2CO3 como base e MeCN como solvente a refluxo.
Composto 93: 9-(3-benzilamino-prop-l-inil)-2-([1,4]dioxan- 2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e benzil-prop-2-inil-amina com CS2CO3 como base e MeCN como solvente a refluxo.
Composto 94: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-[(furan-2- ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona .
Intermediário 11 composto 94
Uma suspensão de intermediário 11 (200 mg, 0,433 mmol, 1 eq.), furan-2-ilmetanamina (0,038 mL, 0,433 mmol, 1 eq.) e CS2CO3 (0,17g, 0,519 mmol, 1,2 eq.) em tolueno (4 mL) foi desgaseif içada com Ar durante 30 min antea da adição de BINAP (+/-) (16 mg, 0,026 mmol, 0,06 eq.) e
Pd(OAc)2 (3,88 mg, 0,017 mmol, 0,04 eq.). A reacção foi aquecida a 65°C durante 16 h. A reacção foi arrefecida até à TA, adicionou-se BINAP (+/-) (16 mg, 0,026 mmol, 0,06 eq.) e Pd(OAc)2 (3,88 mg, 0,017 mmol, 0,04 eq.) e a reacção foi desgaseifiçada. A reacção foi aquecida a 80°C durante mais 1 dia. A reacção foi arrefecida até à TA, adicionou-se BINAP (+/-) (16 mg, 0,026 mmol, 0,06 eq.) e Pd(OAc)2 (3,88 mg, 0,017 mmol, 0,04 eq.) e a reacção foi desgaseifiçada. A reacção foi aquecida a 80°C durante mais 1 dia. A reacção foi arrefecida até à TA e siluida com DCM e lavada com KHSO4 aquoso 0,5 N. A camada aquosa foi extraida com DCM, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e evaporadas até à secura. O produto em bruto foi purificado by HPLC-MS preparativa [H2O (98^2): MeCN (2-> 98)/0,1% de HCO2H] para dar o composto 94. (ΧΗ, CDCI3) δ ppm 7,57-7,48 (1Η, d), 7,38 (1H, s), 6,68- 6,55 (1H, d), 6,49 (1H, s) , 6,35 (1H, s) , 6,28 (1H, s) , 6,20 (1H, s), 4, 60-4,50 (1H, m) , 4,38-4,30 (4H, m) , 4,22- 4,15 (2H, m) , 4, 03-3, 93 (1H, m) , 3, 95-3, 60 (5H, m) , 3,55 - 3,40 (1H, t), 2, 98-2,85 (2H, m) MW (calc.): 409,4; MW (obs.): 410,2 (M+l)
Composto 95: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(1-etil-lH- pirazol-4-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e éster de pinacol do ácido l-etil-lH-pirazole-4-borónico.
Composto 96: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-[1-(3-metil- butil)-lH-pirazol-4-il]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e éster de pinacol do ácido 1- (3-metilbutil)-lH-pirazole-4-borónico.
Composto 97: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(5-metil-furan-2-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e éster de pinacol do ácido 2- metilfurano-5-borónico.
Composto 98: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -9-(3-hidroxi-hex-l- inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e hex-l-in-3-ol, CS2CO3 como base e MeCN como solvente a refluxo.
Composto 99: 9-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-2-([1,4]- dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin- 4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e éster de pinacol do ácido 3,5-dimetilpirazole-4-borónico.
Composto 100: 2 -([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 9-(lH-pirazol-4- il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e éster de pinacol do ácido pirazole-4-borónico.
Composto 101: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 9-(1-propil-lH- pirazol-4-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e éster de pinacol do ácido 1- propil-lH-pirazole-4-borónico.
Composto 102: 2-[2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo- 6.7- di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzonitrilo.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 10 e éster de pinacol do ácido 2- cianofenilborónico.
Composto 103: 2-[2-( (S)-1-[ 1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo- 6.7- di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il] -benzonitrilo.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 9 e éster de pinacol do ácido 2-cianofenilborónico.
Composto 104: 9-(5-ciclopropil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-2-((R)-l-[l,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1 -a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 7 e 3-clorometil-5-ciclopropil[1,2,4]oxadiazole.
Composto 105: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-etinil-6, 7-di- hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Passo 1: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-prop-l-inil-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 24). 0 Intermediário 24 2-( [1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9- prop-l-inil-6,7-di-hidro-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona é sintetizado através do método geral E com intermediário 11 e etinil-trimetil-silano. (i-H, CDCI3) δ ppm 7,66-7,61 (1H, m) , 7,47-7,43 (1H, m) , 7,42-7,38 (1H, m) , 6,37 (1H, s), 4,50-4,36 (2H, m) , 4,23- 4,16 (2H, m) , 4, 04-3, 93 (1H, m) , 3, 90-3, 60 (4H, m) , 3,53- 3,44 (1H, m) , 3,02-2, 97 (1H, m) , 0,27 (7 H, s) MW (calc.): 410,5; MW (obs.): 411,4 (M+l)
Passo 2: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-etinil-6, 7-di-hidro- pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 105).
Adicionou-se TBAF (4,06 mL, 4,06 mmol, 1,2 eq.) gota a gota a uma solução de intermediário 24 (1,39 g, 3,39 mmol, 1 eq.) em THF (40 mL) a 0°C e a reacção foi agitada durante lha 0°C. A reacção foi então evaporada até à secura e o resíduo foi redissolvido em HC1 1 N. A fase aquosa foi extraída com DCM, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCb e o solvente evaporado em vácuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica, eluindo de 0 a 5% de MeOH/DCM para dar o composto 105. (ΧΗ, CDCI3) δ ppm 7,65 (1H, s) , 7,51-7,46 (1H, m) , 7,45- 7,41 (1H, m) , 6,37 (1H, s) , 4,49-4,36 (2H, m) , 4,21 (2H, s), 4, 04-3, 94 (1H, m) , 3,90-3,61 (5H, m) , 3,53-3,44 (1H, m) , 3,25 (1H, s) , 3,00 (2H, s) MW (calc.): 330,3; MW (obs.): 331
Composto 106: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-pirimidin-2- yletinil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Composto 105 composto 106
Dissolveu-se composto 105 (50 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) em DMF (3 mL), adicionou-se 5-bromo-pirimidina (47 mg, 0,30 mmol, 2 eq.) seguida por TEA (0,062 mL, 0,44 mmol, 3 eq.) e a mistura foi desgaseifiçada. Adicionou-se
Pd(PPh3)3Cl2 (5 mg, 0, 0074 mmol, 0,05 eq.) com Cul (6 mg, 0,029 mmol, 0,2 eq.) e a mistura reaccional foi aquecida a 80°C durante 16 h. Os voláteis foram evaporados até à secura e o produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica, eluindo de 0 a 5% de MeOH/DCM para dar o composto 106.
Composto 107: 2- ([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -9-(3-fenilamino- prop-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e fenil-prop-2-inil-amina com iPr2NH como base e THF como solvente.
Composto 108: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 9-(3-hidroxi-3- piridin-3-il-prop-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e l-piridin-3-il-prop-2-in-l-ol.
Composto 109: 9-ciclopentiloximetil-2-([1,4]dioxan-2- ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 11 e ciclopentoximetil-trifluoroborato de potássio.
Composto 110: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-4- metil-pent-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin- 4-ona. Síntese completamente descrita acima.
Composto 111: 9-ciclopropiletinil-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 10 e etinil-ciclopropano.
Composto 112: 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metil- but-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 9 e 3-metil-but-l-ino.
Composto 113: 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-imidazol-l- il-prop-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e l-prop-2-inil-lH-imidazole.
Composto 114: 9-(2-ciclopropil-etil)-2-((R)-1-[1,4]dioxan- 2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Intermediário 10 composto 114
Um balão de fundo redondo foi carregado com intermediário 10 (2 g, 4,33 mmol, 1 eq.), intermediário 20 (1,1 g, 6,5 mmol, 1,5 eq.), K2CO3 (1,8 g, 13 mmol, 3 eq.), Pd(0Ac)2 (19 mg, 0, 087 mmol, 0,02 eq.), RuPhos (81 mg, 0,173 mmol, 0,04 eq.), tolueno (30 mL) e H2O (3 mL) . A mistura foi desgaseif icada com N2 e foi aquecida a 80°C durante 16 h. A reacção foi arrefecida até à TA, desactivada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSCb e evaporada até à secura. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica, eluindo de 70 a 90% de EtOAc/Η para dar o composto 114. OH, CDCI3) δ ppm 7, 64-7,58 (1H, m) , 7,24-7,19 (1H, m) , 7,13 (1H, s), 6,35 (1H, s) , 4,49-4,36 (2H, m) , 4,25-4,17 (2H, m) , 4,03-3, 95 (1H, m) , 3,90-3,61 (5H, m) , 3,54-3,45 (1H, m) , 3, 02-2, 95 (2H, m) , 2,81-2,72 (2H, m) , 1,59-1,49 (2H, m) , 0,77-0, 64 (1H, m) , 0,49-0,42 (2H, m) , 0,10-0,02 (2H, m) MW (calc.): 382,5; MW (obs.): 383,4 (M+l)
Composto 115: 9-ciclopentiloximetil-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 10 e ciclopentoximetil- trifluoroborato de potássio.
Composto 116: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 9-(3-hidroxi-3- piridin-3-il-propil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona. Síntese completamente descrita acima.
Composto 117: 9-aliloxi-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona. Síntese completamente descrita acima.
Composto 118: 9-aliloxi-2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona. Síntese completamente descrita acima.
Composto 119: 2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 9-(tetra- hidro-piran-4-iloximetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 10 e o intermediário 14.
Composto 120: 2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 9-{3-[ (piridin-3- ilmetil)-amino]-prop-l-inil}-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]- isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 11 e prop-2-in-l-il(piridin-3- ilmetil)amina.
Composto 121: 2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-pentil- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através dp método geral I utilizando o composto 111.
Composto 122: 9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoguinolin-4-ona. 0 Intermediário 9 (13,5 g, 29,20 mmol, 1 eg.) foi dissolvido em DMF desgaseifiçada (1000 mL) sob atmosfera de azoto, adicionou-se etinil ciclopropano (3,5 g, 53,00 mmol, 1,8 eg.) seguido por Pd(PPh3)3Cl2 (1,11 g, 1,58 mmol, 0,05 eg.), Cul (1,9 g, 9,98 mmol, 0,34 eg.) e TEA (12,5 mL, 89,7 mmol, 3,1 eq.) . A mistura reaccional foi agitada durante 3 h a 80 °C e 15 h à temperatura ambiente. A reacção foi concentrada em vácuo. O produto em bruto foi então purificado por trituração em iPrOH quente para dar o composto 122. (!H, CDCls) δ ppm 7,63 (1H, d), 7,39 (1H, dd) , 7,31 (1H, s) , 6,36 (1H, s), 4,50-4,39 (2H, m) , 4,20 (2H, t) , 4,02-3,98 (1H, m) , 3, 89-3, 66 (5H, m) , 3,49 (1H, t) , 2,96 (2H, t) , 1,59-1,48 (1H, m) , 0,98-0,81 (4H, m) MW (calc.): 378,4; MW (obs.): 379,4 ee = 98,3%
Composto 123: 9-(2-ciclopropil-etil)-2-((S)-1-[1,4]dioxan- 2-ilmetoxi)-6,7-di-hidropirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Intermediário 9 composto 123
Um balão de fundo redondo foi carregado com intermediário 9 (2,08 g, 4,51 mmol, 1 eq.), intermediário 20 (1,35 g, 7,67 mmol, 1,7 eq.), K2CO3 (1,87 g, 13,53 mmol, 3 eq.), Pd(0Ac)2 (20 mg, 0,09 mmol, 0,02 eq.), RuPhos (84 mg, 0,18 mmol, 0,04 eq.), tolueno (30 mL) e H2O (3 mL) . A mistura foi desgaseif icada com N2 e foi aquecida a 80°C durante 1,5 dias. A reacção foi arrefecida até à TA e adicionou-se um pouco mais dos reagentes, 2-ciclopropil-etil-trifluoroborato de potássio (0,3 eq.), Pd(OAc)2 (0,02 eq.), RuPhos (0,04 eq.), a reacção foi desgaseificada e a reacção foi aquecida a 80°C durante 16 h. A reacção foi arrefecida até à TA, desactivada com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSCq e evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica, eluindo de 80 a 90% de EtOAc/Η o composto 123. OH, CDCI3) δ ppm 7, 64-7,58 (1H, m) , 7,24-7,19 (1H, m) , 7,13 (1H, s), 6,35 (1H, s) , 4,49-4,36 (2H, m) , 4,24-4,17 (2H, m) , 4,03-3, 95 (1H, m) , 3,91-3,62 (5H, m) , 3,49 (1H, dd) , 3, 03-2, 95 (2H, m) , 2,81-2,73 (2H, m) , 1,59-1,50 (2H, m) , 0,71 (1H, s) , 0,49-0,42 (2H, m) , 0, 09-0,03 (2H, m) MW (calc.): 382,5; MW (obs.): 383,4
Composto 124: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(oxetan-3-iloximetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 9 e o intermediário 15.
Composto 125: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metil- oxetan-3-ilmetoximetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 9 e o intermediário 16.
Composto 126: 9-(2,2-dimetil-butilamino)-2-((S)-1-[1,4]- dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Sintese completamente descrita acima.
Composto 127: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3- hidroxi-4-metil-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Passo 1: 2-( (S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-4- metil-pent-1-inil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 25) 0 Intermediário 25 é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 9, 4-metil-pent-l-in-3-ol, iPr2NH como base e THF como solvente. ^H, CDCI3) δ ppm 7, 65-7, 60 (1H, d), 7,48-7,40 (1H, m) , 7,37 (1H, s), 6,36 (1H, s) , 4,50-4,30 (3 H, m) , 4,25-4,15 (2H, m) , 4,05-3, 95 (1H, m) , 3,92-3, 60 (6 H, m) , 3,68-3,40 (1H, m) , 3, 05-2, 92 (2H, m) , 2,10-1,95 (1H, m) , 1,93-1,80 (1H, m), 1,15-1,00 (6 H,m) MW (calc.): 410,5; MW (obs.): 411,2 (M+l
Passo 2: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-4- metil-pentil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 127) O Composto 127 é preparado através do método geral I utilizando o intermediário 25.
Composto 128: 2-( (S)-1-[ 1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-etil- hexilamino)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral J utilizando o intermediário 13 e 2-etil-hexanal.
Composto 129: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-metoxi-etoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 6 e l-bromo-2-metoxi-etano, não foi utilizado Kl nesta experiência.
Composto 130: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-etoxi- etoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 6 e l-bromo-2-etoxi-etano, não foi utilizado Kl nesta experiência.
Composto 131: 9-ciclopropilmetoxi-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 6 e bromometilciclopropano, não foi utilizado Kl nesta experiência.
Composto 132: 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-fluoro- etoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 6 e l-bromo-2-fluoro-etano, não foi utilizado Kl nesta experiência
Composto 133: 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-[3-(2- metoxi-etoxi)-prop-l-inil]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona. Síntese completamente descrita acima.
Composto 134: 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-[3-(2- etoxi-etoxi)-prop-l-inil]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral K utilizando o intermediário 21 e l-bromo-2-etoxi-etano.
Composto 135: 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-[3-(2- fluoro-etoxi)-prop-l-inil]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral K utilizando o intermediário 21 e l-bromo-2-fluoroetano.
Composto 136: 9-(2,2-dimetil-propoximetil)-2-((S)-1-[1,4]- dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin- 4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 9, numa mistura de DME/H2O (2/1), num micro-ondas a 120°C durante 20 min e intermediário 17.
Composto 137: 9-ciclo-hexiloximetil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 9 e ciclo-hexiloximetil-trifluoroborato de potássio numa mistura de DME/H2O (2/1), num micro-ondas a 120°C durante 20 min.
Composto 138: 9-ciclopropilmetoximetil-2-((S)-1- [1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 9, numa mistura de DME/H2O (2/1), num micro-ondas a 120°C durante 20 min e intermediário 18.
Composto 139: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(tetra- hidro-piran-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a] -isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral F utilizando o intermediário 6 e 2-bromometil-tetra-hidro- pirano, não se utilizou Kl nesta experiência.
Composto 140: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3- hidroxi-butil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4- ona.
Passo 1: 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-but-1-inil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 26) . 0 Intermediário 26 foi preparado através do método geral G utilizando o intermediário 9 e but-3-in-2-ol, o produto em bruto foi utilizado no passo seguinte sem caracterização.
Passo 2: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi- butil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 140) . 0 Composto 140 foi preparado através do método geral I utilizando o intermediário 26.
Composto 141: 9-(4,4-dimetil-pentiloxi)-2-((S)-1-[1,4]- dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Intermediário 6 composto 141 0 Intermediário 6 (0,1 g, 0,303 mmol, 1 eq.), 4,4-dimetil-pentan-l-ol (35 mg, 0,303 mmol, 1 eq.) e PPh3 (95 mg, 0,363 mmol, 1,2 eq.) foram suspensos em 1,4-dioxano (5 mL) e a mistura foi desgaseif icada com N2. Adicionou-se DIAD (0,065 mL, 0,333 mmol, 1,1 eq.) gota a gota e a reacção foi agitada à TA durante 2 h. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e o resíduo foi purificado por TLC preparativa eluindo com EtOAc para dar o composto 141. (ΧΗ, CDCI3) δ ppm 7,70-7,58 (1H, d), 6, 95-6, 82 (1H, d), 6,77 (1H, s), 6,27 (1H, s) , 4,50-4,32 (2H, m) , 4,38-4,15 (2H, m) , 4,05-3, 92 (3 H, m) , 3, 92-3, 60 (5H, m) , 3,55-3,42 (1H, t), 3, 05-2, 92 (2H, m) , 1,85-1,70 (2H, m) , 1,40-1,30 (2H, m) , 0, 92 (9 H, s) MW (calc.): 428,5; MW (obs.): 429,2 (M+l)
Composto 142: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-4-metil-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4- ona .
Passo 1: 2- ((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-4- metil-pent-1-inil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 21) 0 Intermediário 27 é preparado através do método geral H utilizando o intermediário 25. MW (calc.): 424,5; MW (obs.): 425,2 (M+l)
Passo 2: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-4- metil-pentil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 142). 0 Composto 142 é preparado através do método geral I utilizando o intermediário 27.
Composto 143: 9- (3-ciclopropil-propoxi)-2-( (S)-1- [1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Intermediário 6 composto 143 0 Intermediário 6 (2,12 g, 2,42 mmol, 1 eq.), 4,4-dimetil-pentan-l-ol (0,77 g, 7,71 mmol, 1,2 eq.) e PPh3 (2,02 g, 7,71 mmol, 1,2 eq.) foram suspensos em 1,4-dioxano (50 mL) e a mistura foi desgaseificada com N2. Adicionou-se DIAD (1,56 mL, 7,71 mmol, 1,1 eq.) gota a gota e a reacção foi agitada à TA durante 2 h. A mistura reaccional foi desactivada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com EtOAc, a fase orgânica foi seca sobre MgSCt e evaporada até à secura. O composto 143 foi obtido por purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica, eluindo de 60 a 100% EtOAc/H. (ΧΗ, CDCI3) δ ppm 7, 66-7, 60 (1H, m) , 6,91-6,86 (1H, m) , 6, 80-6, 76 (1H, m) , 6,28 (1H, s) , 4,48-4,35 (2H, m) , 4,24-4, 17 (2H,m), 4,11-4,04 (2H, m) , 4,02-3, 95 (1H, m) , 3,91-3,61 (5H, m) , 3,54-3,45 (1H, m) , 3, 03-2, 94 (2H, m) , 1,98-1,88 (2H, m) , 1,45-1,36 (2H, m) , 0,78-0, 66 (1H, m) , 0,50-0,43 (2H, m) , 0, 09-0,03 (2H, m) MW (calc.): 412,5; MW (obs.): 413,5
Composto 145: 9-ciclo-hexilamino-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2- ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral J utilizando o intermediário 13 e ciclo-hexanona.
Composto 146: 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3- hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Passo 1: 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pent-l-inil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona (Intermediário 28). 0 Intermediário 28 é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 9. MW (calc.): 424,5; MW (obs.): 425,4 (M+l)
Passo 2: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 146) . 0 Composto 146 é preparado através do método geral I utilizando o intermediário 28.
Composto 147: 9-ciclopentilmetoximetil-2-((S)-1-[1,4]- dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 9, numa mistura de DME/H2O (2/1), num micro-ondas a 120°C durante 20 min e intermediário 19.
Composto 148: 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-butil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
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Passo 1: 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-but- 1-inil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 29) 0 Intermediário 29 é preparado através do método geral H utilizando o intermediário 26. MW (calc.): 396,4; MW (obs.): 397,2 (M+l)
Passo 1: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi- butil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 148) 0 Composto 148 é preparado através do método geral I utilizando o intermediário 29.
Composto 149: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-fenil- amino-propil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona
Passo 1: 2- ((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-fenilamino- prop-1-inil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 30) 0 Intermediário 30 é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 9 e fenil-prop-2-inil-amina. MW (calc.): 443,5; MW (obs.): 444,2 (M+l)
Passo 2: 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-fenilamino- propil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 149) 0 Composto 149 é preparado através do método geral I utilizando o intermediário 30.
Composto 150: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -9-(4- hidroxi-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Passo 1: 2- ( (S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-hidroxi- pent-1-inil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 31) O Intermediário 31 foi preparado através do método geral G utilizando o intermediário 9, pent-4-in-2-ol, iPr2NH como base e THF como solvente. MW (calc.): 396,4; MW (obs.): 397,2 (M+l)
Passo 2: 2- ( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-hidroxi- pentil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 150) O Composto 150 foi preparado através do método geral I utilizando o intermediário 31.
Composto 151: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -9-(4- hidroxi-butil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Passo 1: 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-hidroxi-but-1-inil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 32) 0 Intermediário 32 foi preparado através do método geral G utilizando o intermediário 9, but-3-in-l-ol, iPr2NH como base e THF como solvente. OH, CDCI3) δ ppm 7,70-7, 65 (1H, m) , 7,45-7,35 (1H, m) , 7,34 (1H, s), 6,35 (1H, s) , 4,50-4,32 (2H, m) , 4,28-4,10 (2H, m) , 4,05-3, 90 (1H, m) , 3,95-3, 60 (7 H, m) , 3,55-3,40 (1H, m) , 3, 05-2, 90 (2H, m) , 2,80-2, 65 (2H, m) , 2,00-1,80 (1H, m) MW (calc.):382,4; MW (obs.): 383,2 (M+l)
Passo 2: 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-hidroxi- butil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 151). 0 Composto 151 foi preparado através do método geral I utilizando o intermediário 32.
Composto 152: 9-(ciclo-hexil-metil-amino)-2-((S)-1- [1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Composto 147 composto 152
Adicionou-se Mel (0, 007 mg, 0,11 mmol, 1,2 eq.) ao composto 147 (38 mg, 0,092 mmol, 1 eq.) e NaH (6 mg, 0,15 mmol, 1,6 eq.) em DMF (5 mL) e a reacção foi agitada à TA durante 16 h. Mais algum NaH (6 mg, 0,15 mmol, 1,6 eq.) e Mel (0,07 mg, 0,11 mmol, 1,2 eq.) foram adicionados à mistura reaccional e esta foi agitada durante mais 2 dias. A mistura foi desactivada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraida com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSCq e evaporadas até à secura. O residuo foi purificado por HPLC-MS preparativa para dar o composto 152. (ΧΗ, CDCI3) δ ppm 7,57-7,50 (1H, m) , 6,71 (1H, d), 6,53 (1H, br. s.), 6,21 (1H, s) , 4,51-4,33 (2H, m) , 4,26-4,14 (2H, m) , 4, 06-3, 93 (1H, m) , 3,92-3,56 (6 H, m) , 3,56-3,41 (1H, m) , 3, 00-2, 90 (2H, m) , 2,88 (3 H, s), 2,04-1, 63 (2H, m) , 1,60-1,31 (5H, m) , 1,28-1, 08 (1H, m) MW (calc.): 425,5; MW (obs.): 426,4
Composto 153: 9-(ciclo-hexilmetil-amino)-2-((S)-1- [1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral J utilizando o intermediário 13 e ciclo-hexanocarbaldeido.
Composto 154: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-[ (tetra- hidro-piran-4-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral J utilizando o intermediário 13 e tetra-hidro-pirano-4-carbaldeído.
Composto 155: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
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Passo 1: 2-( (S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-etil-3- hidroxi-pent-l-inil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona (Intermediário 33) 0 Intermediário 33 é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 9 e 3-etil-pent-l-in-3-ol. OH, CDCI3) δ ppm 7,51-7,46 (1H, m) , 7,28-7,24 (1H, m) , 7,22-7,19 (1H, m) , 6,20 (1H, s), 4,30-4,19 (2H, m) , 4,08- 4,00 (2H, m), 3, 87-3,79 (1H, m) , 3,75-3,47 (5H, m) , 3,39- 3,30 (1H, m) , 3,03 (1H, br. S) , 2,88-2,80 (2H, m) , 1,746- 1,56 (4H, m) , 0,97 (6 H, s) MW (calc.): 424,5; MW (obs.): 425,5 (M+l)
Passo 2: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-etil-3- hidroxi-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 155). O Composto 155 é preparado através do método geral I utilizando o intermediário 33.
Composto 156: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -9-(3- hidroxi-3-metil-butil)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]-isoquinolin-4-ona
Passo 1: 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-3- metil-but-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 34) 0 Intermediário 34 é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 9 e 2-metil-but-3-in-2-ol. (ΧΗ, CDCI3) δ ppm 7,58 (1H, d), 7,38-7,33 (1H, m) , 7,32- 7,29 (1H, m) , 6,32 (1H, s) , 4,43-4,32 (2H, m) , 4,18-4,12 (2H, m) , 3,99-3,91 (1H, m) , 3, 87-3, 58 (5H, m) , 3,50-3,42 (1H, m) , 2, 97-2, 90 (2H, m) , 1,60 (6 H, s) MW (calc.): 396,4; MW (obs.): 397,3 (M+l)
Passo 2: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-3- metil-butil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 156) 0 Composto 156 é preparado através do método geral I utilizando o intermediário 34.
Composto 157: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3- hidroxi-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Passo 1: 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi- pent-1-inil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 35) 0 Intermediário 35 é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 9 e pent-l-in-3-ol. OH, CDCI3) δ ppm 7, 62-7,57 (1H, m) , 7,41-7,35 (1H, m) , 7,33 (1H, s), 6,34 (1H, s), 4, 60-4,53 (1H, m) , 4,45-4,33 (2H, m) , 4,20-4,14 (2H, m) , 4, 00-3, 92 (1H, m) , 3,88-3,59 (5H, m) , 3,51-3,42 (1H, m) , 2, 99-2, 90 (2H, m) , 1,90-1,74 (2H, m) , 1,07 (3 H, t)
Passo 2: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi- pentil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 157) 0 Composto 157 é preparado através do método geral I utilizando o intermediário 35.
Composto 158: 9-(2,2-dimetil-propoxi)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona. Síntese completamente descrita acima.
Composto 159: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(tetra- hidro-piran-4-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral L com intermediário 6 e éster tetra-hidro-piran-4-ilmetílico do ácido metanossulfónico.
Composto 160: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4- hidroxi-4-metil-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Passo 1: 2-( (S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-hidroxi-4- metil-pent-1-inil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (intermediário 36)
Um frasco foi carregado com intermediário 9 (0,15 g, 0,324 mmol, 1 eq.), 2-metil-5-trimetilsilanil-pent-4-in-2-ol (66 mg, 0,389 mmol, 1,2 eq), Cul (2,5 mg, 0,013 mmol, 0,04 eq.)/ iPr2NH (0,41 mL, 2,92 mmol, 9 eq.) e THF (2 mL). A solução foi purgada com Ar durante 15 min e adicionou-se Pd(PPh3)CÍ2 (11 mg, 0,016 mmol, 0,05 eq.) com TBAF (0,39 mL, 0,39 mmol, 1,2 eq., 1M in THF). O frasco foi selado e a reacção foi aquecida a 80°C durante 16 h. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e o produto em bruto foi purificado por TLC preparativa [DCM/MeOH, 98/2] para dar o intermediário 36 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-hidroxi-4-metil-pent-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1— a]isoquinolin-4-ona. (ΧΗ, CDCI3) δ ppm 7,70-7,58 (1H, m) , 7,45-7,38 (1H, m) , 7,35 (1H, s), 6,37 (1H, s), 4,50-4,30 (2H, m) , 4,28-4,15 (2H, m) , 4,05-3, 95 (1H, m) , 3, 95-3, 55 (5H, m) , 3,55-3,40 (1H, m) , 3, 05-2, 95 (2H, m) , 2,62 (2H, s),l,39 (6 H, s) . MW (calc.): 410,5; MW (obs.): 411,4
Passo 2: 2- ( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-hidroxi-4- metil-pentil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 160) 0 Composto 160 é preparado através do método geral I utilizando o intermediário 36.
Composto 161: 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(tetra- hidro-piran-4-ilmetoximetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral E utilizando o intermediário 9 e 4- (tetra-hidropiranil-metoxi)metiltrifluoroborato de potássio.
Composto 162: 2 -([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-metoxi-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Passo 1: 1-[2- (3-metoxi-fenil)-etil] -pirimidine-2,4,6- trione (intermediário 37)
Adicionou-se sódio (236 mg, 10,2 mmol, 2 eq.) a EtOH desgaseifiçado (18 mL) , quando o sódio estava completamente dissolvido, adicionou-se malonato de etilo (1,56 mL, 10,2 mmol, 2 eq.) e a reacção foi aquecida a refluxo durante 1 h. Intermediário 1 (995 mg, 5,12 mmol, 1 eq.) em EtOH (4 mL) foi então adicionado e a reacção foi aquecida a refluxo durante 1 dia. O intermediário 37 desejado 1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-pirimidino-2,4,6- triona precipitou por adição de HC1 aquoso 2 N, foi filtrado e lavado com H2O e finalmente seco. (ΧΗ, DMSO-d6) δ ppm 7,27-7,18 (1H, m) , 6, 84-6, 72 (3 H, m) , 3, 92-3, 83 (2H, m) , 3,75 (3 H, s) , 3,62 (2H, s) , 2,80-2,70 (2H, m) MW (calc.): 262,3; MW (obs.): 263,3 (M+l)
Passo 2: 2-cloro~9-metoxi-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- a]isoquinolin-4-ona (intermediário 38) 0 Intermediário 37 (920 mg, 3,51 mmol, 1 eq.) foi aquecido in POCI3 (5 mL) a 50°C durante 2 dias. Os voláteis foram evaporados em vácuo, o residuo foi dissolvido em DCM e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHC03, antes da secagem sobre MgS04. A evaporação da fase orgânica deu intermediário 38 2-cloro-9-metoxi-6,7-di-hidro-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. (ΧΗ, CDCI3) δ ppm 7,73-7, 66 (1H, m) , 6, 98-6, 90 (1H, m) , 6, 85-6, 80 (1H, m) , 6,69 (1H, s) , 4, 00-4,20 (2H, m) , 3,91 (3 H, s), 3,04 (2H, m)
Passo 3: 2- ([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-metoxi-6,7-di-hidro- pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona (composto 162) [1,4 ] Dioxan-2-il-metanol (42 mg, 0,36 mmol, 2 eq.) foi dissolvido em DCM (3 mL) com NaH (14 mg, 0,36 mmol, 2 eq., 60% em óleo mineral) . Após 30 min,
intermediário 38 (50 mg, 0,18 mmol, 1 eq.) foi adicionado à mistura e a reacção foi agitada à TA durante 16 h. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e o produto em bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa para dar o composto 162. OH, CDCI3) δ ppm 7, 68-7, 62 (1H, m) , 6, 95-6, 87 (1H, m) , 6, 82-6, 77 (1H, m) , 6,29 (1H, s), 4,51-4,35 (2H, m) , 4,26- 4,17 (2H, m) , 4, 05-3, 92 (1H, m) , 3,91-3,60 (8 H, m) , 3,55- 3,44 (1H, m) , 3, 04-2, 94 (2H,m) MW (calc.): 344,4; MW (obs.): 345,0
Composto 163: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(oxetan-3-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral L utilizando o intermediário 6 e éster oxetan-3-ilmetílico do ácido metanossulfónico.
Composto 164: 9- (3-ciclopropil-propoxi)-2-((R)-1- [1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidropirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Uma solução de intermediário 6 (1,15 g, 3,48 mmol, 1 eq.) e 3-ciclopropan-l-ol (0,349 g, 3,48 mmol, leq.) in 1,4-dioxano foi desgaseifiçada com árgon durante 10 min. Adicionou-se PPh3 (1,096 g, 4,18 mmol, 1,2 eq.) e a mistura reaccional foi desgaseifiçada com árgon durante 5 min adicionais. Adicionou-se DIAD (0,745 mL, 3,83 mmol, 1,1 eq.) gota a gota a 0°C. A mistura reaccional foi agitada à TA durante 16 h. Adicionou-se 3-Ciclopropilpropan-l-ol (0,150 mg, 1,49 mmol, 0,43 eq.) e PPh3 (0,30 g, 1,14 mmol, 0,33 eq.) . A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C e adicionou-se DIAD (0,350 mL, 1,80 mmol, 5,2 eq.). Após 1 h à TA, a mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em gel de silica para dar o composto 164. OH, DMS0-d6) δ ppm 7,93 (1Η, d), 6, 97-6, 92 (2H, m) , 6,53 (1H, s), 4,24-4,23 (2H, m) , 4,08 (2H, t) , 4,00 (2H, t) , 3, 98-3,74 (3H, m) , 3, 68-3,57 (2H, m) , 3,51-3,48 (1H, m) , 3,37 (1H, t), 2,96 (2H, t) , 1, 84-1, 80 (2H, m) , 1,36-1,30 (2H, m) , 0,81-0,63 (1H, m) , 0,42-0,39 (2H, m) , 0,04-0,02 (2H, m) MW (calc.): 412,5; MW (obs.): 413,0 (M+l)
Composto 165: 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-propil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Passo 1: 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-prop-1-inil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 39) O Intermediário 39 foi preparado através do método geral G utilizando o intermediário 9 e 3-metoxi-propino. (1H, CDCls) δ ppm 7,68 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,42 (1H, s) , 6,40 (1H, s), 4,50-4,41 (2H, m) , 4,38 (2H, s), 4,23 (2H, t) , 4,05-3, 98 (1H, m) , 3, 89-3,70 (5H, m) , 3,55-3,50 (4H, m) , 3,03 (2H, t) MW (calc.): 382,4; MW (obs.): 383,4 (M+l)
Passo 2: 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi- propil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 165) 0 Composto 165 foi preparado através do método geral I utilizando o intermediário 39.
Composto 166: 2-( (S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-[2-(1- hidroxi-ciclopentil)-etil]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona.
Passo 1: 2- ( (S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(1-hidroxi- cicl open tiletini1)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 40) O Intermediário 40 é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 9 e 3-metoxi-propino. (!H, CDCI3) δ ppm 7,54 (1H, d) , 7,31 (1H, d) , 7,26 (1H, s), 6,28 (1H, s), 4,39-4,30 (2H, m) , 4,12 (2H, t) , 3,95-3,91 (1H, m) , 3, 82-3, 58 (5H, m) , 3,50 (1H, m) , 3,16 (1H, s) , 2,89 (2H, t), 2,05-1, 98 (4H, m) , 1, 90-1,70 (4H, m)
Passo 2: 2-( (S)-1-[1,4] dioxan-2-ilmetoxi)-9-[2-(1-hidroxi- ciclopentil)-etil]-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 166) O Composto 166 foi preparado através do método geral I utilizando o intermediário 40.
Composto 167: 2-((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4- hidroxi-tetra-hidro-piran-4-iletinil)-6,7-di-hidropirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
Este composto é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 10 e 4-etinil-tetra-hidropiran-4-ol.
Composto 168: 2-( (R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-propil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona
Passo 1: 2- ((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9- (3-metoxi-prop-1-inil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 40) 0 Intermediário 41 é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 10 e 3-metoxi-propino. (ΧΗ, CDCI3) δ ppm 7,56 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,33 (1H, s) , 6,27 (1H, s), 4,32-4,27 (2H, m) , 4,23 (2H, s), 4,08 (2H, t), 3, 88-3, 85 (1H, m) , 3,76-3,49 (5H, m) , 3,40-3,34 (4H, m) , 2,90 (2H, t)
Passo 2: 2-( (R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi- propil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 165) O Composto 168 é preparado através do método geral I utilizando o intermediário 41.
Composto 169: 2-((R)-l-[l,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-[2-(l- hidroxi-ciclopentil)-etil]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona
Passo 1: 2- ( (S) -1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9- (1-hidroxi- ciclopentiletinil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Intermediário 42) 0 Intermediário 42 é preparado através do método geral G utilizando o intermediário 10 e 1-etinil-ciclopentanol. OH, CDCI3) δ ppm 7,47 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,20 (1H, s), 6,22 (1H, s), 4,32-4,24 (2H, m) , 4,05 (2H, t) , 3,88-3,85 (1H, m) , 3,77-3, 52 (5H, m) , 3,38 (1H, t) , 2,83 (2H, t) , 2,02-1, 90 (4H, m) , 1,85-1, 67 (4H, m)
Passo 2: 2-( (R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(1-hidroxi- ciclopentiletinil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (Composto 169) O Composto 169 é preparado através do método geral I utilizando o intermediário 42.
Composto 170: 2-( (S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2- propoxi-etoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona
Intermediário 6 composto 170 0 Intermediário 6 (0,15 g, 0,45 mmol, 1 eq.), 2-propoxi-etanol (63 yL, 0,55 mmol, 1,2 eq.) e PPh3 (144 mg, 0,55 mmol, 1,2 eq.) foram suspensos em 1,4-dioxano (5 mL) e a mistura foi desgaseificada com N2. Adicionou-se DIAD (0,108 mL, 0,55 mmol, 1,2 eq.) e a reacção foi agitada à ΤΑ de um dia para o outro. Adicionou-se 0,5 eq. de DIAD e PPh3 e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 h. A mistura reaccional foi diluida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, extraida com EtOAc, seca sobre MgSCA e concentrada. O produto em bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica para dar o composto 170.
Composto 171: 2-( (S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2- isopropoxi-etoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona
Intermediário 6 composto 171 0 Intermediário 6 (0,15 g, 0,45 mmol, 1 eq.), 2- isopropoxi-etanol (63 pL, 0,55 mmol, 1,2 eq.) e PPh3 (144 mg, 0,55 mmol, 1,2 eq.) foram suspensos em 1,4-dioxano (5 mL) e a mistura foi desgaseificada com N2. Adicionou-se DIAD (0,108 mL, 0,55 mmol, 1,2 eq.) e a reacção foi agitada à TA durante 5 h. Adicionou-se 0,5 eq. de DIAD e PPh3 e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, extraída com EtOAc, seca sobre MgSCg e concentrada. O produto em bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica para dar o composto 171.
Composto 172: 2-((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2- propoxi-etoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona
Intermediário 7 composto 172 0 Intermediário 7 (0,25 g, 0,76 mmol, 1 eq.), 2- propoxi-etanol (105 yL, 0,91 mmol, 1,2 eq.) e PPh3 (238 mg, 0,91 mmol, 1,2 eq.) foram suspensos em 1,4-dioxano (10 mL) e a mistura foi desgaseificada com N2. Adicionou-se DIAD (0,180 mL, 0,91 mmol, 1,2 eq.) e a reacção foi agitada à TA de um dia para o outro. Adicionou-se 0,3 eq. de DIAD e PPh3 e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante mais 24 h. A mistura reaccional foi diluida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, extraida com EtOAc, seca sobre MgSCg e concentrada. O produto em bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica para dar o composto 172.
Composto 173: 2-( (R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2- isopropoxi-etoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona
Intermediário 7 composto 173 0 Intermediário 7 (0,25 g, 0,76 mmol, 1 eq.), 2- isopropoxi-etanol (105 yL, 0,91 mmol, 1,2 eq.) e PPh3 (238 mg, 0,91 mmol, 1,2 eq.) foram suspensos 1,4-dioxano (10 mL) e a mistura foi desgaseificada com N2. Adicionou-se DIAD (0,180 mL, 0,91 mmol, 1,2 eq.) e a reacção foi agitada à TA durante 5 h. Adicionou-se 0,3 eq. e DIAD e PPh3 e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, extraida com EtOAc, seca sobre MgSCu e concentrada. O produto em bruto foi purificado numa colçuna de gel de silica para dar o composto 173.
Composto 174: 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-metoxi-butil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona
Passo 1: 3-metoxi-propil-trifluoroborato de potássio
Intermediário 43
Um balão de fundo redondo com 2 tubuladuras equipado com um condensador de refluxo e uma ampola de adição foi carregado com Mg (471 mg, 19,20 mmol, 3 eq.) e Et20 (2 mL) sob N2. Adicionou-se uma gota de (2-bromo-etil)-ciclopropano puro seguida por duas gotas de dibromoetano. Uma vez formadas as las bolhas, adicionou-se gota a gota l-bromo-3-metoxi-propano (1 g, 6,54 mmol, 1 eq.) in Et2<D (10 mL) . Uma vez completada a adição, a suspensão resultante foi agitada à TA durante 1 h. Num balão separado, purgado com N2, uma solução feita de B(0Me)3 (1,1 mL, 9,81 mmol, 1,5 eq.) em THF (12 mL) foi arrefecida a -78°C. A esta solução, adicionou-se gota a gota a suspensão de brometo de 3-metoxi-propil magnésio através de uma agulha com duas extremidades. A mistura foi deixada com agitação durante lha -78°C e depois foi aquecida à TA durante 1 h. Após arrefecimento da mistura a 0°C, adicionou-se gota a gota uma solução aquosa saturada de KHF2 (5,8 mL, 4,5 M, 4,1 eq.) e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à TA. Após 30 min, a solução foi concentrada em vácuo. Os sólidos secos foram triturados com acetona quente e filtrados para remover sais inorgânicos. O filtrado resultante foi concentrdo e o resíduo sólido foi triturado com Et20. 3-Metoxi-propil-trifluoroborato de potássio, intermediário 43, foi filtrado e secom em vácuo. (!H, DMSO-de) δ ppm 3,19-3,13 (5H, m) , 1,38-1,29 (2H, m) , -0,1-0,19 (2H, m)
Passo 2: 2-( (S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-metoxi- butil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona O Composto 174 é preparado através do método geral E utilizando os intermediários 9 e 43.
Tabela II: Dados de espectrometria de massa dos compostos da invenção
Exemplos biológicos 1. Ensaios in vitro 1.1. Ensaio com base em células: ensaio de ligação de GTp- yS. 0 ensaio seguinte pode ser utilizado para a determinação da activação de GPR84. 0 ensaio de ligação de [35S]GTPyS mede o nivel de activação da proteína G na sequência da ocupação agonista de um GPCR, por determinação da ligação do análogo não hidrolizável [35S]GTPyS a subunidades Ga. 0 ensaio é realizado numa placa com 96 poços a que são adicionados os seguintes reagentes. Primeiro adiciona-se 50 pL de composto à placa de ensaio, a que se segue a adição de 20 pL de 3,3'-di-indolilmetano na concentração ECso (concentração que dá 80% da actividade de GPR84) . Num último passo, são adicionados 30 pL de uma mistura que consiste em membranas-GTPyS-pérolas de SPA [a mistura consiste em 20 pg/poço de membranas derivadas da linha celular estável que sobre-expressa GPR84 (as membranas são pré-incubadas com GDP 0,1 pM durante 15 min a 4 °C) , 0,1 nM de [35S]GTPyS (Perkin Elmer, NEG030) e 0,5 mg/poço de esferas PVT WGA-SPA (Perkin Elmer, RPNQ0001)]. Todos os componentes são diluidos em tampão de ensaio contendo HEPES 20 mM pH 7,4; MgCÍ2 5 mM; NaCl 250 mM; 0,05% de BSA; 75 pg/mL de saponina. As reacções são incubadas durante 90 minutos à temperatura ambiente a que se segue centrifugação a 2000 rpm durante 15 min. As placas são lidas num leitor Topcount (Perkin Elmer) imediatamente depois da centrifugação (tempo de leitura, 1 min/poço).
Tabela IV. Ensaio de GPR884 com GTPyS: IC50 (nM) de compostos da invenção seleccionados.
2. Ensaios celulares 2.1. Ensaio de migração de neutrófilos humanos
Demonstrou-se que agonistas de GPR84 (MCFA como decanoato de sódio, 3,3'-diindolilmetano e embelina induzem a quimiotaxia de neutrófilos e que os antagonistas de GPR84 podiam bloquear a quimiotaxia induzida por agonistas de GPR84 mas não a quimiotaxia induzida por IL-8, indicando que o receptor 84 acoplado à proteina G (GPR84) desempenha um papel essencial no processo de recrutamento de neutrófilos. 0 efeito de agonistas ou antagonistas para GPR84 pode, portanto, ser quantificado num ensaio de migração de neutrófilos. No ensaio de migração de neutrófilos, neutrófilos, isoladas de fresco a partir de camadas leuco-plaquetárias de voluntários humanos, são tratados com um composto durante 30 minutos. Subsequentemente, os neutrófilos são transferidos para os poços superiores de um sistema de suporte permeável Corning HTS Transwell 96, de que os poços inferiores estão cheios com uma solução de embelina à ECso (concentração que proporciona 80% da actividade de GPR84). Após 1 h de incubação, a migração dos neutrófilos para a embelina no compartimento inferior pode ser quantificada medindo o teor de ATP dos poços inferiores utilizando o sistema de ensaio de detecção de ATP por luminescência ATPlite (Perkin Elmer, n° de catálogo: 436110). 2.1.1 Isolamento de neutrófilos da camada leuco-plaquetária humana
Uma camada leuco-plaquetária humana é diluida com um volume igual de DPBS gelado. 20 mL da camada leuco-plaquetária diluida são suavemente misturados com 4 mL de tampão ACD (ácido citrico 140 mM, citrato de sódio 200 mM e dextrose 220 mM). Em seguida, adiciona-se 12 mL da solução de dextrano a 6%/NaCl a 0,9% (15 g de dextrano T2000 e 2,25 g de NaCl dissolvidos em 250 mL de H2O) à mistura e as amostras são invertidas suavemente até 20 vezes. O volume total foi transferido para um novo recipiente e incubado à temperatura ambiente durante 1 h para ocorrer a separação completa das duas fases. O sobrenadante amarelado é então transferido para um tubo de centrifugação limpo e centrifugado durante 12 minutos a 1300 rpm e 4°C. Após a centrifugação, o sobrenadante é rejeitado e o sedimento de células remanescente é rapidamente ressuspenso em 12 mL de H2O gelada para que ocorra a lise dos glóbulos vermelhos.
Após 20 segundos, adiciona-se 4 mL de KC1 0,6 M gelado. As amostras são misturadas cuidadosamente e centrifugadas durante 6 minutos a 1300 rpm, 4°C. O sobrenadante é descartado e o procedimento de lise dos glóbulos vermelhos é repetido mais uma vez. Subsequentemente, o sedimento de células é ressuspenso em 4 mL de DPBS e colocado numa camada sobre 5 mL de Lymphoprep (Nycomed Pharma, N° de catálogo: 1114545) num tubo de centrífuga de 15 mL. Após centrifugação durante 12 min a 1300 rpm, 4°C, o sobrenadante é removido e o sedimento de células, contendo os neutrófilos, é ressuspenso em 25 mL de tampão de quimiotaxia (meio RPMI 1640, suplementado com HEPES 10 mM; preparado de fresco para cada experiência) 2.1.2 Ensaio de migração
Prepara-se uma suspensão de células de 8.9xl06 células por mililitro. Adiciona-se 20 pL de solução de composto em tampão de quimiotaxia a 180 pL de suspensão de células. A mistura é incubada a 37°C durante 30 minutos com ressuspensão intermédia das células após 15 minutos. Em seguida, 70 pL da suspensão de células são transferidos para o compartimento superior de um sistema de suporte permeável Corning HTS Transwell 96 com membrana de policarbonato de tamanho de poro 5,0 pm (Corning, N° de catálogo: 3387). O poço receptor do sistema Transwell é então cheio com 200 pL de tampão de quimiotaxia contendo o composto e o agente quimiotáctico (embelina). Após incubação a 37 °C em 5% de CO2 durante 1 h, a placa superior do sistema Transwell é removido e a suspensão de células na placa receptora é transferida para uma placa com 96 poços de fundo em V. Adiciona-se 50 pL de DPBS à placa receptora para evitar que as células restantes sequem. A placa de fundo em V é centrifugada durante 6 minutos a 1500 rpm. O sobrenadante é removido e as células são ressuspensas em 50 pL de DPBS. As células são então transferidas de volta à placa receptora do sistema Transwell. Depois disto, 100 pL de solução de ATPlite (Perkin Elmer, N° de catálogo: 436110) foram adicionados às células. A placa é incubada durante 10 minutos ao abrigo da luz, enquanto se agita. 170 pL de lisado de células são então transferidos para uma placa branca com 96 poços e é medida a luminescência. O sinal luminescente detectado é considerado como estando linearmente relacionado com o número de células que migrou do poço superior para o poço receptor.
Tabela VII. Inibição da migração de neutrófilos humanos.
* >1001 nM
** >501-1000 nM
*** >101-500 nM
**** 0,01-100 nM
2.2. Ensaio de migração de neutrófilos de rato
Demonstrou-se que os agonistas de GPR84 (MCFA como decanoato de sódio, 3,3'-di-indolilmetano e embelina induzem quimiotaxia de neutrófilos e que os antagonistas de GPR84 podiam bloquear a quimiotaxia induzida por agonistas de GPR84 mas não a quimiotaxia induzida por IL-8, indicando que receptor 84 acoplado à proteina G (GPR84) desempenha um papel essencial no processo de recrutamento de neutrófilos. 0 efeito de agonistas ou antagonistas de GPR84 pode, portanto, ser examinado num ensaio de migração de neutrófilos. No ensaio de migração de neutrófilos de rato, neutrófilos isolados de fresco a partir de ratos após injecção intraperitoneal de glicogénio (0,1%, p/v), são tratados com um composto durante 30 minutos. Subsequentemente, os neutrófilos são transferidos para os poços superiores de um sistema de suporte permeável Corning HTS Transwell 96, cujos poços inferiores estão cheios com uma solução de embelina a ECso (concentração que dá 80% da actividade do GPR84). Após 1 h de incubação, a migração dos neutrófilos para a embelina no compartimento inferior pode ser quantificada medindo o teor de ATP dos poços inferiores utilizando o sistema de doseamento Cell Titer Glow Substrate (Promega, N° de catálogo: G755B). 2.2.1. Isolamento de neutrófilos de ratos 24 h após a injecção intraperitoneal de glicogénio (0,1%, p/v), as células são colhidas por lavagem peritoneal com 25 mL de HBSS, depois centrifugadas durante 12 minutos a 1300 rpm e 4°C. Após a centrifugação, o sobrenadante é rejeitado e o sedimento celular remanescente é rapidamente ressuspenso em 12 mL de H2O gelada para ocorrer a lise dos glóbulos vermelhos. Após 20 segundos, adiciona-se 4 mL de KC1 0,6 M gelado. As amostras são misturadas cuidadosamente e centrifugadas durante 6 minutos a 1300 rpm, 4°C. O sobrenadante é rejeitado e o sedimento celular é ressuspenso em 4 mL de DPBS e disposto em camada sobre 5 mL de Lymphoprep (Axis Shield, N° de catálogo: 1114544) num tubo de centrífuga de 15 mL. Após centrifugação durante 30 min a 1500 rpm, 4°C, o sobrenadante é removido e o sedimento celular, contendo os neutrófilos, é ressuspenso em 5 mL de tampão de quimiotaxia (meio RPMI 1640, suplementado com HEPES 10 mM; preparado de fresco para cada experiência). 2.2.2. Ensaio de migração
Prepara-se uma suspensão de células de 8.9xl06 células por mililitro. Adiciona-se 10 pL de solução de composto em tampão de quimiotaxia a 90 pL de suspensão de células. A mistura é incubada a 37°C durante 30 minutos com ressuspensão intermédia das células após 15 minutos. Em seguida, transfere-se 75 pL da suspensão das células para o compartimento superior de um sistema de suporte permeável Corning HTS Transwell 96 com membrana de policarbonato de tamanho de poro 5,0 pm (Corning, N° de catálogo: 3387) . O poço receptor do sistema Transwell é depois cheio com 200 mL de tampão de quimiotaxia contendo o composto e o agente quimiotáctico (embelina) . Após incubação a 37°C em 5% de CO2 durante 1 h, a placa superior do sistema Transwell é removida e adiciona-se 70 pL de Cell Titer Glow Substrate (Promega, N° de catálogo: G755B) à placa receptora. A placa receptora é incubada durante 10 minutos ao abrigo da luz, enquanto se agita. Transfere-se então 180 pL de lisado de células para uma placa branca com 96 poços e mede-se a luminescência. O sinal luminescente detectado é considerado como estando linearmente relacionado com o número de células que migraram do poço superior para o poço receptor. 3. ADME, PK e modelos de segurança 3.1 Solubilidade em água A partir de uma solução mãe 10 mM em DMSO, prepara-se uma diluição em série do composto em DMSO. A série de diluições é transferida para uma placa NUNC Maxisorb com 96 poços em forma de F e adiciona-se tampão fosfato 0,1 M pH 7,4 ou tampão citrato 0,1 M pH 3,0 à temperatura ambiente.
As concentrações finais variam de 18,75 a 300 pM em 5 passos de diluição iguais. A concentração final de DMSO não excede 3%.
Adiciona-se 200 pM de pireno aos pontos de canto de cada placa com 96 poços e serve como um ponto de referência para a calibração do eixo Z no microscópio.
As placas de ensaio são seladas e incubadas durante lha 37°C enquanto se agita a 230 rpm. As placas são então digitalizadas sob um microscópio de luz branca, dando origem a imagens individuais do precipitado por concentração. O precipitado é analisado e convertido num número por uma ferramenta de software desenvolvido de forma personalizada. A primeira concentração à qual o composto aparece completamente dissolvido é a concentração reportada, contudo a verdadeira concentração situa-se algures entre esta concentração e um passo de diluição superior.
Os valores da solubilidade são apresentados em μΜ e em pg/mL. 3.2. Solubilidade termodinâmica
Duas soluções individuais de 2 mg/mL de composto são preparadas num tampão fosfato 0,1 M pH 7,4, ou num tampão citrato 0,1 M, pH 3,0 à temperatura ambiente num frasco de vidro de 2 mL.
Após a adição de um agitador magnético, as amostras são agitadas à temperatura ambiente durante 24 h.
Após 24 horas, os frascos são centrifugados 10 min a 1400 rpm. O sobrenadante da amostra é então
transferido para uma placa de solubilidade MultiscreenR (Millipore, MSSLBPC50) e filtrado (10-12" de Hg) com ο auxilio de um colector de vácuo numa placa Greiner limpa de polipropileno com 96 poços de fundo em V. Por amostra, são feitas duas diluições (factor 10 e 100) em DMSO. Podem ser feitas outras diluições se a área do pico adquirida não estiver dentro da curva padrão.
Uma solução mãe de DMSO 10 mM, preparada a partir de matéria seca, é utilizada para fazer uma solução mãe de trabalho a 200 yg/mL. A curva padrão para o composto é preparada em DMSO partindo da solução mãe de trabalho a 200 yg/mL. Prepara-se oito concentrações e duas amostras de controlo de qualidade (QC) em tubos de 2 mL. As primeiras 3 concentrações (50, 35 e 15 yg/mL) e a primeira amostra de QC (20 yg/mL) são preparadas partindo da solução mãe de trabalho a 200 yg/mL. A 4a concentração (5 yg/mL) é preparada com a solução de 50 yg/mL e a 5a concentração (1 yg/mL) com a de 15 ug/mL. As três últimas concentrações (0,2, 0,1 e 0,05 yg/mL) são preparadas com a solução a 1 yg/mL. A segunda amostra de QC (0,5 yg/mL) é preparada com a primeira amostra de QC.
De cada passo da série de diluições, controlo de qualidade e diluições das amostras, é transferido um volume para uma placa Deepwell com 96 poços. As amostras são injectadas num sistema de LC-MS/MS (API2000 de Applied Biosystems).
As amostras são analisadas em LC-MS/MS com um caudal de 0,5 mL/min. O solvente A é ácido fórmico a 0,1% em água e o solvente B é ácido fórmico a 0,1% em metanol. A amostra é analisada com pulverização de iões positivos numa coluna C18 Pursuit 5 de 2,0 mm (Varian) . O gradiente de solvente tem um tempo total de ensaio de 1,4 minutos e varia de 10% de B até 100% de B.
As amostras de solubilidade termodinâmicas são analisadas com a ajuda de um software QuanLynx. Para a curva padrão pode ser utilizado na análise uma curva linear ou quadrática. As amostras da curva padrão que têm mars do que 15% de desvio são excluídos; as concentrações mais baixas da curva pode variar até 20%. As áreas de pico das amostras são representados graficamente contra a curva padrão para se obter a solubilidade do composto.
Os valores da solubilidade são descritos em μΜ ou yg/mL. 3.3 Estabilidade microssomal
Uma solução mãe 10 mM do composto em DMSO é diluída 1668 vezes num tampão fosfato 105 mM pH 7,4. Desta diluição do composto, 50 pL são transferidos para duas placas de ensaio com 96 poços: uma para o ponto de tempo 0 min (placa T0) e uma para o ponto de tempo de 30 minutos (placa T30) e pré-aquecidas a 37°C.
Na amostra de referência no tempo zero (placa TO), adiciona-se 100 yL de MeOH (1:1) aos poços. Em cada placa de ensaio (TO e T30 min), adiciona-se então 50 yL de mistura microssomal.
As concentrações finais da reacção são as seguintes: 3 pM de composto, 0,5 mg/mL de microssomas, 0,4 U/mL de GDPDH, 3,3 mM de MgCÍ2, 3,3 mM de β-fosfato de glucose e 1,3 mM de NADP+. A placa T30 é incubada a 37°C, 300 rpm e após 30 minutos de incubação, a reacção é parada com MeOH (1:1) . As amostras são misturadas, centrifugadas e o sobrenadante é colhido para análise no LC-MS/MS (API2000 de Applied Biosystems).
As amostras são analisadas no LC-MS/MS, com um caudal de 0,5 mL/min. O solvente A é ácido fórmico a 0,1% em água e o solvente B é ácido fórmico a 0,1% em metanol. A amostra é analisada com pulverização de iões positivos numa coluna C18 Pursuit 5 de 2,0 mm (Varian) . O gradiente de solvente tem um tempo total de ensaio de 1,4 minutos e varia de 10% de B a 100% de B. A área do pico do composto mãe no tempo 0 é considerada como sendo 100% remanescente. A percentagem remanescente após 30 minutos de incubação é calculada a partir do tempo 0. A solubilidade do composto na concentração de teste final em tampão é inspeccionada ao microscópio e os resultados também são apresentados. 3.4 Estabilidade dos hepatócitos.
Os compostos de teste (concentração inicial de 1 μΜ, n = 2) são incubados em Meio E de Williams, contendo 4 mM de L-gutamina e 2 mM de sulfato de magnésio, com hepatócitos crioconservados reunidos (Celsis internacionais) em suspensão a densidades celulares de 0,25 -0,5 milhões de células viáveis/mL. As incubações são realizadas a 37 °C num banho de água com agitação com amostras de 100 pL colhidas da incubação aos 0, 10, 20, 45 e 90 minutos, e as reacções terminadas por adição de 100 pL de acetonitrilo contendo carbamazepina como padrão interno analitico. As amostras são centrifugadas e as fracções analisadas de sobrenadante por LC-MS/MS. As respostas do instrumento (isto é, alturas dos picos) são referenciados às amostras no ponto de tempo zero (como 100%) a fim de determinar a percentagem de composto remanescente. Utiliza-se gráficos Ln da % remanescente para cada composto para determinar a semi-vida para as incubações de hepatócitos. Os valores da semi-vida são calculados a partir da relação: T i /2 (min) = -0, 693/λ, em que λ é o declive da curva da concentração Ln em função do tempo. Compostos padrão de testosterona, midazolam e 4-metilumbeliferona estão incluidos no desenho do ensaio. 3.5 Ligação às proteínas plasmáticas (diálise no equilíbrio)
Uma solução mãe 10 mM do composto em DMSO é diluído com um factor de 10 em DMSO. Esta solução é ainda diluída em plasma humano, de rato, de murganho ou de cão (BioReclamation INC) recém-descongelado com uma concentração final de 5 μΜ e concentração final de DMSO de 0,5%.
Uma placa Pierce Red Device com inserções (ThermoScientific) é preparada e cheia com 450 pL de PBS na câmara de tampão e 300 pL de plasma fortificado na câmara de plasma. A placa é incubada durante 4 h a 37°C, agitando a 100 rpm. Após a incubação, 120 pL de ambas as câmaras são transferidos para 480 pL de metanol numa placa de poços profundos PP (Nunc) com 96 poços de fundo redondo, e selada com uma tampa de folha de alumínio. As amostras são misturadas e imediatamente centrifugadas durante 30 min a 1400 rcf a 4°C e o sobrenadante é transferido para uma placa PP com 96 poços de fundo em v (Greiner, 651201) para análise por LC-MS/MS (API2000 de Applied Biosystems).
As amostras são analisadas num LC-MS/MS com um caudal de 0,5 mL/min. O solvente A é ácido fórmico a 0,1% em água e o solvente B é ácido fórmico a 0,1% em metanol. A amostra é analisada com pulverização de iões positivos numa coluna C18 Pursuit 5 de 2,0 milímetros (Varian) . O gradiente de solvente tem um tempo total de ensaio de 1,4 minutos e varia entre 10% de B até 100% de B. A área do pico do composto na câmara de tampao e na câmara de plasma são consideradas como sendo 100% de composto. A percentagem ligada ao plasma é derivado a partir destes resultados e é descrita como percentagem ligada ao plasma. A solubilidade do composto na concentração final de ensaio em PBS é inspeccionada ao microscópio para indicar se se oberva precipitação ou não. 3.6 Permeabilidade de Caco2 São realizados ensaios bi-direccionais com Caco-2 como descrito adiante. Células Caco-2 são obtidas de European Collection of Cell Cultures (ECACC, cat. 86010202) e utilizadas após uma cultura de células de 21 dias em placas Transwell com 24 poços (Corning, área de crescimento celular: 0,33 cm2, tamanho de poro da membrana: 0,4 μΜ, diâmetro da membrana: 6,5 mm). 2xl05 células/poço foram semeadas em meio de plaqueamento consistindo em DMEM + GlutaMAX™-I + 1% de NEAA + 10% de FBS (FetalClone II) + 1% de Pen/Strep. O meio é mudado a cada 2-3 dias.
Os compostos de teste e de referência (propranolol e rodamina 123 ou vinblastina, todos adquiridos a Sigma) são preparados em solução salina equilibrada de Hanks contendo HEPES 25 mM (pH 7,4) e adicionados à câmara apical (125 pL) ou basolateral (600 pL) do conjunto de placas Transwell numa concentração de 10 μΜ com uma concentração final de DMSO de 0,25%.
Adiciona-se Amarelo Lúcifer (Sigma) 50 μΜ ao tampão dador em todos os poços para avaliar a integridade das camadas de células por monitorização da permeação do Amarelo Lúcifer. Como o Amarelo Lúcifer (LY) não pode permear livremente barreiras lipófilas, um elevado grau de transporte de LY indica fraca integridade da camada celular.
Após 1 h de incubação a 37 °C enquanto se agita num agitador orbital a 150 rpm, são colhidas aliquotas de 70 pL de ambas a câmara apical (A) e a câmara basal (B) e adicionadas a 100 pL de solução de acetonitrilo:água 50:50 contendo padrão interno analítico (carbamazepina 0,5 μΜ) numa placa com 96 poços. O Amarelo Lúcifer é medida com um Spectramax Gemini XS (Ex 42 6 nm e Em 538 nm) numa placa com 96 poços limpa contendo 150 pL de liquido do lado basolateral e apical.
As concentrações de composto nas amostras são determinadas por cromatografia liquida de alto desempenho/espectroscopia de massa (LC-MS/MS).
Os valores da permeabilidade aparente (P app) S3.0 calculados a partir da relação:
Papp = [composto] aceitador final X Vaceitador/ ( [ COmpOStO ] doador inicial X Vdoador)/Tine x Vcioador/área da superfície X 50 X 10-6 cm/s V = volume da câmara Tine = tempo de incubação Área da superfície = 0,33 cm2
As taxas de efluxo, como uma indicação de efluxo activo a partir da superfície celular apical, são calculadas utilizando a razão de Papp B>A/Papp A>B.
Utiliza-se os seguintes critérios de aceitação de ensaio:
Propranolol: valor Papp (A>B) > 20 (xlO-6 cm/s)
Rodamina 123 ou vinblastina: valor Papp (A>B) <5 (xlO-6 cm/s) com uma relação de efluxo > 5.
Permeabilidade do Amarelo Lúcifer: <100 nm/s
3. 7 Responsabilidade pelo prolongamento do intervalo QT
Avalia-se o potencial de prolongamento do
intervalo QT no ensaio manual de fixação da voltagem em membrana de hERG 3.7.1 Ensaio de fixação da voltagem convencional em células inteiras
Efectua-se registos de fixação da voltagem em membrana de células inteiras utilizando um amplificador EPC10 controlado pelo software Pulse v8.77 (HEKA). A resistência da série é tipicamente inferior a 10 ΜΩ e compensada por mais de 60%, os registos não têm subtracção de fuga. Os eléctrodos são fabricados a partir de vidro de pipetas GC150TF (Harvard). A solução de banho externa contém: NaCl 135 mM, KC1 5 mM, CaCl2 1,8 mM, glucose 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4.
A solução da pipeta interna de fixação contém: gluconato de K 100 mM, KC1 2 0 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 1 mM, Na2ATP 5 mM, glutationa 2 mM, EGTA 11 mM, HEPES 10 mM, pH 7,2.
Os fármacos são perfundidos utilizando um sistema de perfusão rápida Biologic MEV-9/EVH-9.
Todos os registos são realizados em células HEK293 que expressam estavelmente canais de hERG. As células são cultivadas em lamelas redondas de 12 mm (vidro alemão, Bellco) ancorados na câmara de registo utilizando duas hastes de platina (Goodfellow). As correntes de hERG são evocadas utilizando um impulso de activação de +40 mV durante 1000 ms seguido por um impulso de corrente de cauda de -50 mV durante 2000 ms, o potencial de retenção é de -80 mV. Os impulsos são aplicados a cada 20 s e todas as experiências são realizadas à temperatura ambiente. 3.7.2 Análise de dados
Os valores da IC50 são calculados para cada composto testado. Calcula-se a diferença de vezes entre a IC50 no ensaio manual de fixação da voltagem em membrana de hERG e a IC50 não ligada no ensaio de sangue inteiro.
Para as curvas de resposta à concentração, a amplitude da corrente de cauda de pico é medida durante o passo de voltagem a -50 mV. O ajustamento da curva de dados de resposta à concentração é realizado utilizando a equação: y = a + [ (b-a)/ (1 + 10Λ((logc-x)d)] em que a é a resposta minima, b é a resposta máxima e d é o declive Hill, esta equação pode ser utilizada para calcular ambas a IC50 (em que y = 50 e c é o valor da IC50) e a IC20 (em que y = 20 e c é o valor da IC20) . O software GraphPad® Prism® (Graphpad® Software Inc.) é utilizado para todos os ajustamentos das curvaa. Uma diferença de 100 vezes ou maior indica um baixo potencial para o prolongamento do intervalo QT. 3.8 Estudo farmacocinético 3.8.1 Estudo farmacocinético de uma dose única em ratos
Os compostos são formulados em misturas de PEG200/soro fisiológico para a via intravenosa e em PEG400/metilcelulose a 0,5% (10/90 v/v) para a via oral. Os compostos de teste são administrados por via oral como uma única administração por sonda esofágica a 5-10 mg/kg e administrados intravenosamente como um bolus através da veia caudal a 1 mg/kg a ratos machos Sprague-Dawley. Cada grupo consiste em 3 ratos. As amostras de sangue são colhidas através da veia jugular utilizando ratos canulados ou do seio retro-orbital com heparina de lítio como anti-coagulante nos pontos de tempo na seguinte gama: 0,05 a 8 h (via intravenosa) e 0,25 a 6 ou 24 h (via oral) . Amostras de sangue total são centrifugadas a 5000 rpm durante 10 min e as amostras de plasma resultantes são armazenadas a -20°C até à análise. 3.8.2 Estudo farmacocinético de doses múltiplas em ratos
Os compostos são formulados em PEG400/0,5% de metilcelulose (10/90 v/v) para a via oral. Os compostos de teste são administrados oralmente como uma sonda esofágica diariamente a 30 ou 300 mg/kg a ratos machos Sprague-Dawley durante 14 dias. Cada grupo consiste em 3 ratos. As amostras de sangue são colhidas através da veia da cauda com heparina de lítio como anti-coagulante nos seguintes pontos de tempo no dia 1, 7 e 14: 0,25, 1, 4, 8 e 24 h. Além disso, no dia 2, são colhidas amostras de sangue às 0,25, 1 e 4 h e no dia 4 e 11 às 0,25 h. Amostras de sangue total são centrifugadas a 5000 rpm durante 10 min e as amostras de plasma resultantes são armazenadas -20°C até à análise. 3.8.3 Quantificação dos níveis dos compostos no plasma
As concentrações plasmáticas de cada composto de teste são determinadas por um método de LC-MS/MS, em que o espectrómetro de massa é operado no modo de electropulverização positiva ou negativa. 3.8.4 Determinação dos parâmetros farmacocinéticos
Os parâmetros farmacocinéticos são calculados utilizando o Winnonlin® (Pharsight®, EUA). 3.9 Estudo da toxicidade de 7 dias em ratos
Um estudo de toxicidade oral de 7 dias com os compostos de teste é realizado em ratos machos Sprague-Dawley para avaliar o seu potencial tóxico e toxicocinética, em doses diárias de 100, 300 e 1000 mg/kg/dia, por sonda, numa dosagem-volume constante de 10 mL/kg/dia.
Os compostos de teste são formulados em PEG400/0,5% de metilcelulose (10/90, v/v). Cada grupo inclui 6 ratos machos principais bem como 3 animais satélites para a toxicocinética. A um quarto grupo é administrado só PEG400/0,5% de metilcelulose (10/90, v/v), com a mesma frequência, volume de dosagem e pela mesma via de administração, e actua como o grupo de controlo do veículo. O objectivo do estudo é determinar a dose mais baixa que resulta na ausência de eventos adversos a ser identificados (nível sem efeitos adversos observáveis NOAEL). 3.10 Inibição do citocromo P450
Determina-se a inibição de CYP reversível e a inibição de CYP3A4 dependente do tempo em microssomas hepáticos humanos e substratos de sonda específicas. 3.10.1 inibição de P450 em microssomas de fígado humano, inibição reversível O potencial inibidor de um composto de teste é avaliado para as isoenzimas do citocromo P450 humano CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 .
Uma solução mãe 10 mM do composto de teste é preparada em DMSO, diluída em série em tampão Tris (100 mM, pH 7,4) e adicionada a microssomas hepáticos (Xenotech LLC) e NADPH a 37 °C num banho de água com agitação. Obtém-se sete concentrações diferentes dos compostos de teste (0,05 a 100 mM), 1% de DMSO e 1 mM de NADPH para reagir.
Após 15 ou 30 minutos, as reacções são terminadas por adição de 100 yL de acetonitrilo contendo carbamazepina como padrão interno analitico. As amostras são centrifugadas e as fracções analisadas de sobrenadante por LC-MS/MS. Para cada isoforma, as respostas do instrumento (alturas do pico) são referenciadas às dos controlos de DMSO (considerados como 100%) de modo a determinar redução percentual no metabolismo da sonda, utilizando midazolam e testosterona como substrato da sonda. A percentagem de inibição do metabolismo da sonda e Log [concentração do composto de teste] são traçados utilizando o software Graphpad Prism. O modelo sigmoidal de resposta à dose é ajustado aos dados de modo a determinar a IC50. A inibição de CYP3A4 utilizando nifedipina e atorvastatina como substrato da sonda é realizada como se segue.
Uma solução mãe 1,67 mM de composto de teste é preparada em metanol, diluida em série 1:3 em tampão de fosfato de potássio 50 mM pH 7,4 e adicionada a microssomas hepáticos humanos (BD Gentest) e substrato de sonda. Sete concentrações diferentes de compostos de teste (0,045-33,3 μΜ) , 2% de metanol, 0,1 mg/mL de microssomas, 10 μΜ de atorvastatina ou 5 μΜ de nifedipina. Depois de pré-aquecimento 5 minutos a 37°C, a reacção foi iniciada pela adição de mistura de co-factor (7,65 mg/mL de 6-fosfato de glucose, 1,7 mg/mL de NADP, 6 U/mL de 6-fosfato de glucose desidrogenase).
Após 5 min (nifedipina) ou 10 min (atorvastatina) a 37°C, a reacção (50 pL) é terminada com 150 pL de solução de acetonitrilo:metanol (2:1) com um padrão interno (warfarina). As amostras são centrifugadas e as fracções analisadas de sobrenadante por LC-MS/MS. As respostas do instrumento (razão das áreas dos picos do composto de teste/ padrão interno) são referenciados às dos controlos de solvente (que se assume como sendo 100%), para determinar a redução percentual do metabolismo da sonda. São gerados os gráficos da percentagem de actividade do controlo em função da concentração e ajustados utilizando o software GraphPad Prism para gerar a IC50. 3.10.2 Inibição de CYP3A4 em microssomas de fígado humano, dependente do tempo O potencial inibidor dependente do tempo de um composto de teste é avaliado para a isoenzima 3A4 do citocromo P450 humano. O composto é pré-incubado com os microssomas de figado humano antes da adição dos substratos de sonda. O resultado é comparado com a condição em que o composto não é pré-incubado com os microssomas de figado humano para verificar se houve uma alteração da IC50, indicando inibição dependente do tempo.
Uma solução mãe 10 mM de composto de teste é preparada em DMSO e diluida 1:20 com tampão Tris (100 mM, pH 7,4) e adicionalmente diluida em série em tampão Tris/5% de DMSO. O co-factor, NADPH, e cada diluição do composto de teste é misturado em duas placas separadas para 0 e 30 min de pré-incubação. Microssomas hepáticos humanos (Xenotech LLC) são adicionados apenas à placa de "30 minutos de pré-incubação" e ambas as placas são então incubadas durante 30 minutos a 37 °C num banho de água com agitação. Após a pré-incubação, adiciona-se microssomas à "placa de 0 minutos" e adiciona-se substratos de sonda apropriados (em 0,5% de DMSO) a ambas as placas. As placas são então devolvidas ao banho de água para uma incubação adicional.
No total, são avaliadas seis concentrações diferentes de composto de teste (1,6-50 μΜ) . As reacções são terminadas com 100 yL de acetonitrilo contendo carbamazepina como padrão interno analítico. As amostras são centrifugadas e as fracções analisadas de sobrenadante por LC-MS/MS. Para cada isoforma, as respostas do instrumento (razão das áreas dos picos do composto de teste/padrão interno) são referenciadas às dos controlos de DMSO (considerado como 100%) para determinar a redução percentual do metabolismo da sonda. São gerados os gráficos da percentagem de inibição do metabolismo da sonda e Log [concentração do composto de teste] utilizando o software GraphPad Prism. 0 modelo de resposta à dose sigmoidal é ajustado aos dados a fim de determinar a IC50. 4. Estudos in vivo A actividade in vivo dos compostos da invenção pode ser demonstrada nos seguintes modelos de inflamação de eficácia in vivo. 4.1 Doença inflamatória do intestino (murganhos). 0 modelo de doença inflamatória do intestino (IBD) induzida por DSS crónica no murganho é um modelo de doença bem validado para a doença inflamatória do intestino (Wirtz S. et al., 2007 Nature Protocols 2, 541-546; Sina C. et al., 2009 J. Immunol. 183, 7514-7522).
Para induzir uma colite crónica, murganhos BALB/c fêmeas são alimentados com dextrano sulfato de sódio (DSS) a 4%, dissolvido na água de beber, durante 4 dias, seguido de 3 dias de água de beber normal. Este ciclo é repetido três vezes. Este protocolo permite induzir uma colite forte evitando elevadas taxas de mortalidade. Os animais são divididos em vários grupos: a. água intacta; só veiculo, n = 10), b. doente (DSS; só veiculo, n = 10), c. sulfazalazina usada como referência (DSS; 20 mg/kg/dia, p. o., n = 10) e d. o composto testado (DSS; 1, 3, 10, 30 mg/kg/dia, p.o., n = 10) .
Os parâmetros clinicos são medidos de dois em dois dias. O indice de actividade da doença (DAI) é uma medida compósita combinando as pontuações individuais para perda de peso, consistência das fezes e sangramento rectal. Os murganhos são sacrificados no dia 20 da experiência de acordo com o protocolo introduzido por Sina et ai.. (2009). No momento do sacrifício, o cólon completo é removido e lavado com PBS estéril. Segmentos do cólon distai são dissecados para análise histológica, expressão génica e determinação do nivel de proteínas. 4.2 Artrite induzida por colagénio (murganhos). A artrite induzida por colagénio (CIA) no murganho é um modelo de excelência da artrite reumatóide (Brand et al., 2007 Nature Protocols 2, 1269-1275, Lin et
al., 2007 Br. J. Pharmacol. 1, 829-831) . Murganhos DBA1//J machos são injectados com uma solução de colagénio II (adjuvante completo de Freund). A reacção imune é acelerada por uma segunda injecção (adjuvante incompleto de Freund) 21 dias mais tarde. No dia 31, a artrite é pontuada de acordo com o método de Khachigian et al. (Khachigian et al., 2006 Nature Protocols 1, 2512-2516) e os animais são distribuídos aleatoriamente para atingir uma pontuação clínica média de 2 por grupo. Os animais são divididos em vários grupos: intacto (sem tratamento, n = 5) , doente (só veículo, n = 10), Enbrel® como referência (10 mg/kg, 3 vezes por semana, i.p. , n = 10) e o composto testado (3, 10 ou 30 mg/kg/dia, p.o., n = 10) . Dosagem terapêutica durou do dia 31 ao dia 46 e a artrite é pontuada todos os dias. Os murganhos são sacrificados no dia 46, são tiradas fotografias de raios X das patas traseiras de cada animal individual e a gravidade da erosão óssea é classificada com a pontuação radiológica de Larsen (Salvemini et ai., 2001 Arthritis Rheum. 44, 2909-2921). 4.3 Modelo do fumo de tabaco (murganhos)
As exposições diárias de murganhos consanguíneos C57BL/6J fêmeas ao fumo de tabaco (TS) durante 11 dias consecutivos resulta em inflamação pulmonar, como indicado por um aumento do número total de células recuperadas na lavagem broncoalveolar (BAL), em comparação com um grupo exposto ao ar tratado de modo semelhante, 24 h após a exposição final. O período de exposição ao TS é aumentado inicialmente de 25 minutos no início do estudo (dia 1) até um máximo de 45 minutos no dia 3 até ao dia 11. Os animais são divididos em vários grupos: intacta (sem tratamento, n = 5) , doente (só veículo, n = 10), roflumilaste como referência (5 mg/kg/dia p.o., n = 10) e os compostos testados (10 ou 30 mg/kg/bid, p.o., n = 10). No final de 11 dias, o número de macrófagos, células epiteliais, neutrófilos e linfócitos são contados na BAL. A BAL é ainda analisada quanto à expressão génica e nível de proteínas. 0 tecido pulmonar é dissecado para análise histológica, expressão génica e determinação do nível de proteínas.
Será entendido pelos peritos na técnica que as descrições anteriores são exemplificativas e explicativas quanto à natureza, e destinam-se a ilustrar a invenção e as suas formas de realização preferidas. Através de experimentação de rotina, um técnico reconhecerá modificações e variações evidentes que podem ser feitas. Todas essas modificações abrangidas pelo âmbito das reivindicações anexas pretendem estar incluídas. Assim, a invenção destina-se a ser definida não pela descrição acima, mas pelas reivindicações anexas.
Deve entender-se que factores como a capacidade de penetração celular diferenciada dos vários compostos podem contribuir para a discrepância entre a actividade dos compostos nos ensaios bioquímicos in vitro e ensaios celulares.
Pelo menos alguns dos nomes químicos do composto da invenção tal como dados e apresentados neste pedido de patente, podem ter sido gerados de forma automatizada por utilização de um programa de software de nomenclatura química disponível comercialmente, e não foram verificados independentemente. Programas representativos que executam esta função incluem a ferramenta de nomenclatura Lexichem vendido por Open Eye Software, Inc. e a ferramenta Autonom
Software vendido por MDL, Inc. No caso em que o nome químico indicado e a estrutura representada diferem, a estrutura representada vai controlar.
As estruturas químicas aqui apresentadas foram preparados utilizando o ChemDraw® ou o ISIS®/DRAW. Qualquer valência aberta aparecendo num carbono, oxigénio ou átomo de azoto nas estruturas aqui apresentadas indica a presença de um átomo de hidrogénio. Onde existe um centro quiral numa estrutura, mas não é mostrada nenhuma estereoquímica específica para o centro quiral, ambos os enantiómeros associados à estrutura quiral são englobados pela estrutura.
REFERÊNCIAS
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Pennsylvania T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 2006 Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-Blackwell; 4th Revised edition
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Brown et al., 2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 13, 11312-11319
Stoddart et al., 2008, Pharmacological Reviews, 60, 405-417 Wirtz S. et al., 2007 Nature Protocolos 2, 541-546 Sina C. et al., 2009 J. Immunol. 183 7514-7522 Brand, et al., 2007 Nature Protocols 2, 1269-1275
Lin et al., 2007 Br J Pharmacol 1, 862-872 Khachigian et al., 2006 Nature Protocols 1, 2512-2516 Salvemini et al., 2001 Arthritis Rheum. 44, 2909-2921 Du Bois, 2010, Nat. Rev., Drug Discovery, 9, 129 Nagasaki et al., 2012, FEBS Letters, 586, 368-372

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de acordo com a Fórmula Ia:
    em que R1 é H, Me, ou halo; Li está ausente ou é -0-, -S- ou -NR4a-; G é R2, -W-L2-R2, ou -W-L3-R3; W é C1-4 alcileno, C2-4 alcenileno tendo uma ligação dupla, ou C2-4 alcinileno tendo uma ligação tripla; L2 está ausente ou é -0-; R2 é H, Ci-8 alquilo, opcionalmente substituído por um a três grupos seleccionados independentemente de ° OH, ° halo, ° CN, o Ci-6 alcoxi, o C3-7 cicloalquilo, o heterocicloalquilo com 4-6 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de S e 0, o heteroarilo com 5-6 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se 0, e o fenilo, C4-7 cicloalcenilo compreendendo uma ligação dupla, heterocicloalcenilo com 5-7 membros compreendendo uma ligação dupla e um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 e S, C3-7 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos R5 seleccionados independentemente, heterocicloalquilo com 4-10 membros compreendendo um a dois heteroátomos seleccionados independentemente de S e 0, opcionalmente substituído por um a três grupos R5 seleccionados independentemente, heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se 0, opcionalmente substituído por um a três grupos R6 seleccionados independentemente, ou θε-ίο arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos R6 seleccionados independentemente; L3 é -NR4b- ; R3 é Ci-4 alquilo substituído por ο θε-ίο arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, ou o heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se 0, opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se 0, opcionalmente substituído independentemente por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente, C6-io arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7 seleccionados independentemente; Cada R4a e R4b é seleccionado independentemente de H, C1-4 alquilo e C3-7 cicloalquilo; R5 é oxo ou R6; R6 é OH, halo, -NO2, C1-6 alquilo opcionalmente substituído por um a três grupos seleccionados independentemente de halo e OH, C1-6 alcoxi opcionalmente substituído por um a três grupos seleccionados independentemente de halo e OH, C3-7 cicloalquilo, -C(=0)0R8, -C (=0) NR9R10, -NHC (=0)-C1-4 alquilo, -CN, fenilo, -0-fenilo, heterocicloalquilo com 4-7 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente N, 0 e S, ou heteroarilo com 5-6 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente N, 0 e S; opcionalmente substituído com um ou mais Ci-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, CN, halo e -C(=0)0R11 seleccionados independentemente ; R7 é Ci-4 alquilo ou halo, e cada um de R8, R9, R10 e R11 é seleccionado independentemente de H e Ci-4 alquilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, ou um solvato do sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H.
  3. 3. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto está de acordo com a Fórmula lia ou Ilia:
    em que Li, W, L2 e R2 são como descrito na reivindicação 1.
  4. 4. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 3, em que o composto está de acordo com a Fórmula lia e Li está ausente.
  5. 5. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 3, em que o composto está de acordo com a Fórmula Ilia e Li está ausente ou é -0-; W é C1-4 alcileno ou C2-4 alcenileno tendo uma ligação dupla.
  6. 6. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 3, em que o composto está de acordo com a Fórmula Ilia e Li está ausente; W é C2-4 alcinileno tendo uma ligação tripla; e L2 e R2 são como descrito na reivindicação 1.
  7. 7. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que L2 está ausente.
  8. 8. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 3, em que o composto está de acordo com a Fórmula Ilia, em que Li e L2 estão ausentes, W é -CH2-CH2-, -CH=CH- ou -C=C-, e R2 é como descrito na reivindicação 1.
  9. 9. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 3-8, em que R2 é heteroarilo com 5-10 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, Se O, opcionalmente substituído por um a três grupos R6 seleccionados independentemente.
  10. 10. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 9, em que R6 é seleccionado de OH, halo, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituído por um ou mais grupos halo, Ci-6 alcoxi, -CN, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo com 4-7 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, O e S, e fenilo.
  11. 11. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 3-8, em que R2 é C1-8 alquilo opcionalmente substituído por um a três grupos seleccionados independentemente de OH, halo, CN, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo com 4-6 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de S e O, heteroarilo com 5-6 membros compreendendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de N, S e O, e fenilo.
  12. 12. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 3-8, em que R2 é C3-7 cicloalquilo.
  13. 13. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é seleccionado de:
    9-Aliloxi-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-piridin-3-il-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-piridin-4-il-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- [2- ([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzonitrilo, 3- [2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzonitrilo, 4- [2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzonitrilo, [2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-iloxi]-acetonitrilo, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(oxazol-2-ilmetoxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(piridin-2-ilmetoxi)-6, 7-di- hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (3,5-Dicloro-fenil)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona,
    9-Benzofuran-2-il-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, Éster terc-butilico do ácido 2-[2-( [1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-indole-1-carboxilico, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(lH-indol-2-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-metoxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metil-3H-imidazol-4-iletinil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (5-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, metilamida do ácido 5-[2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo- 6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-piridino-2-carboxilico, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-pent-l-inil-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-piridin-2-il-etil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-pirazin-2-il-etil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(lH-indol-5-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-metoxi-fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(5-metoxi-piridin-3-il)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(lH-indazol-5-il) -6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-metoxi-fenil)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 3- [2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzamida, 5-[2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-2-fluoro-benzamida, N-{3-[2-([l,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-fenil]-acetamida,
    9-Ciclopropiletinil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(1-hidroxi-ciclopentiletinil)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-pirimidin-5-il-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona,
    9-Ciclo-hex-l-enil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(l-metil-lH-indol-5-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-piridin-2-iletinil-6, 7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-prop-l-inil)-6,7-di- hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 5-[2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-pent-4-inonitrilo, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-prop-l-inil) -6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-metoxi-feniletinil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-piridin-3-iletinil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 4-[2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-N-metil-benzamida, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (2-Cloro-fenil)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-hidroxi-but-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(1,5-Dimetil-lH-pirazol-3-ilmetoxi)-2-([l,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(l-metil-lH-pirazol-3-il- metoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5- ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(4-morfolin-4-il-fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 3- [2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-4-fluoro-benzamida, 3-[2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-5-fluoro-benzamida, 9-(3,3-Dimetil-but-l-inil)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-piridin-4-iletinil-6, 7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ( [1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-3-metil-but-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-metoxi-piridin-3-il) -6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]- isoquinolin-4-ona, 9-(3,6-Di-hidro-2H-piran-4-il)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 5-[2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-piridine-2-carbonitrilo, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-isopropoxi-piridin-3-il)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-etoxi-piridin-3-il) -6, 7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(2,3-Dimetoxi-fenil)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(3-Cloro-2-metoxi-piridin-4-il)-2-([l,4]dioxan-2-il-metoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-metil-piridin-4-il)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 3- [2- ([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-isonicotinonitrilo, 9-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-etoxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(2,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 4-[2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]-nicotinonitrilo, 9-terc-Butoximetil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-pirrolidin-l-il-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(6-pirrolidin-l-il-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(5-fenil-oxazol-2-ilmetoxi)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (5-terc-Butil-oxazol-2-ilmetoxi)-2-([l,4]dioxan-2-il- metoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido[6,la]-isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol- 3- ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona,
    9-Ciclopentiletinil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6, 7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona,
    9-Ciclo-hexiletinil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ( [1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metil-but-l-inil) -6, 7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-hex-l-inil-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-[3-(Benzil-metil-amino)-prop-l-inil]-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-5-metil-hex-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-but-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona,
    9-Ciclopropil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-pent-l-inil) -6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-4-metil-pent-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-etil-3-hidroxi-pent-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-3-fenil-but-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(3-Benzilamino-prop-l-inil)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-[(furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(l-etil-lH-pirazol-4-il) -6, 7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-[1-(3-metil-butil)-lH-pirazol-4 — i1]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(5-metil-furan-2-il)-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-hex-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(3,5-Dimetil-lH-pirazol-4-il)-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(lH-pirazol-4-il)-6, 7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(l-propil-lH-pirazol-4-il)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-[2-((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]benzonitrilo, 2 — [2 — ( (S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-9-il]benzonitrilo, 9- (5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-2-((R)-1- [1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona, 2- ( [1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-etinil-6,7-di-hidro-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-pirimidin-2-iletinil-6, 7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ( [1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-fenilamino-prop-l-inil)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-3-piridin-3-il-prop-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona,
    9-Ciclopentiloximetil-2-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-4-metil-pent-l-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona,
    9-Ciclopropiletinil-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(3-metil-but-l-inil) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-imidazol-l-il-prop-l-inil)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (2-Ciclopropil-etil)-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona,
    9-Ciclopentiloximetil-2-((R)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-3-piridin-3-il-propil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona,
    9-Aliloxi-2-((R)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona,
    9-Aliloxi-2-((S)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(tetra-hidro-piran-4-il-oximetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-{3-[ (piridin-3-ilmetil) -amino]-prop-l-inil}-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]-isoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-pentil-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona,
    9-Ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (2-Ciclopropil-etil)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(oxetan-3-iloximetil)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2 — ( (S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(3-metil-oxetan-3-il-metoximetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(2,2-Dimetil-butilamino)-2-((S)-l-[l,4]dioxan-2-il-metoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(2-etil-hexilamino)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-l-[l,4]Dioxan-2-ilmetoxi) - 9-(2-metoxi-etoxi) - 6, 7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-l-[l,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-etoxi-etoxi)-6, 7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona,
    9-Ciclopropilmetoxi-2-((S)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-l-[l,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-fluoro-etoxi)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-l-[l,4]Dioxan-2-ilmetoxi) - 9-[3-(2-metoxi-etoxi) - prop-l-inil]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-[3-(2-etoxi-etoxi)-prop- 1- inil] -6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2— ((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-[3-(2-fluoro-etoxi)-prop-l-inil]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(2,2-Dimetil-propoximetil)-2-((S)-l-[l,4]dioxan-2-il-metoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona,
    9-Ciclo-hexiloximetil-2-((S)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona,
    9-Ciclopropilmetoximetil-2-((S)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(tetra-hidro-piran-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-l-[l,4]Dioxan-2-ilmetoxi) - 9-(3-hidroxi-butil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(4,4-Dimetil-pentiloxi)—2—((S)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-4-metil-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (3-Ciclopropil-propoxi)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona,
    9-Ciclo-hexilamino-2-((S)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) -6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona,
    9-Ciclopentilmetoximetil-2-((S)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(3-metoxi-butil) -6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-fenilamino-propil) - 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) - 9-(4-hidroxi-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(4-hidroxi-butil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(Ciclo-hexil-metil-amino)-2-((S)-l-[l,4]dioxan-2-il-metoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(Ciclo-hexilmetil-amino)-2-((S)-l-[l,4]dioxan-2-il-metoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-[(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2 — ( (S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-etil-3-hidroxi-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-hidroxi-3-metil-butil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(3-hidroxi-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(2,2-Dimetil-propoxi)—2—((S)—1—[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2- ( (S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(tetra-hidro-piran-4-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-hidroxi-4-metil-pentil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(tetra-hidro-piran-4-ilmetoximetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-([1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-metoxi-6,7-di-hidro-pirimido-[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(oxetan-3-ilmetoxi)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9- (3-Ciclopropil-propoxi)-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi) - 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) -9-(3-metoxi-propil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2 — ( (S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-[2-(1-hidroxi-ciclopentil)-etil]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(4-hidroxi-tetra-hidro-piran-4-iletinil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(3-metoxi-propil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((R)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-[2-(1-hidroxi-ciclopentil)-etil]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2—((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-propoxi-etoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, l-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-isopropoxi-etoxi)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-propoxi-etoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi)-9-(2-isopropoxi-etoxi)- 6.7- di-hidro-pirimido[6,l-a]isoquinolin-4-ona e 2-((S)—1—[1,4]Dioxan-2-ilmetoxi) - 9-(4-metoxi-butil) - 6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-ona.
  14. 14. Composto ou urn seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é 9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona.
  15. 15. Composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1-14, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 compreendendo um agente terapêutico adicional.
  17. 17. Composto, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1-14, ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 ou 16, para utilização como um medicamento.
  18. 18. Composto, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1-14, ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 ou 16, para utilização no tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias, doenças neuro-inflamatórias, doenças infecciosas, doenças autoimunes, doenças endócrinas e/ou metabólicas, e/ou doenças que envolvem deficiência das funções das células imunes.
  19. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que a doença inflamatória é artrite reumatóide, vasculite, doença pulmonar obstrutiva crónica, asma, fibrose pulmonar idiopática, psoríase, doença de Crohn e/ou colite ulcerosa. REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO 2007027661 A WO 2007027661 A2 Literatura de não patentes citada na Descrição • WÍTTENBERGER et al. J Mo! Bioí, 2001, vol. 307, ♦ W1RTZ S. et af. Nature Protocols. 2007. vof. 2. 769-813 541-546 • YOUSEF! S et aí , J Leukoc Biot, 2001, voi. 69, « SfNAC. et af. J. Immumi., 2009, voi. 183,7514-7522 1045-52 - WANG et al. J. Biol. Chem., 2006, voi. 281, 3457-64 · BRAND et aí. Nature Protocols, 2007, vol. 2, 1269-1275 • WANG ef ai. The Journal of Biological Chemistry. * UN et al. Br J Pharmacol, 2007, vol. 1, 829-831 2006, voi. 281 (45). 3457-3464 • YOUSEF! et al. Journal of Leukocyte Biology, 2001, ♦ KHACHIGIAN et al. Nature Protocols. 2006, voi. 1, voi. 68, 1045-1052 2512-2516 • VENKATARAMAN : KUO, Immunology Letters. ♦ SALVEMINI at af. Arthritis Rheum, 2001. voi 44. 2005, voi. 101, 144-153 2909-2921 • DUBOIS. Nat Rev. Drug Discovery. 2010, voi. 9,129 « WANG et al. The Journal of Biological Chemistry, 2006, voi. 281 {45), 34457-34464 BERRY et al. Nature, 2010. vol. 466,973-979 [0810] * VENKATARAMAN et al. Immunology Letters. 2005. voi. 101, 144-153 • BOUCHARD et at. 6iia, 2007. voi. 55, 790-800 * LE FOULS et af. The Journal of Biological Chemis try. 2003, voi. 278 (28), 25431-2548S « BUN DGARD, H, Design of Prodrugs. Elsevier, 1985, * BROWN ef al. The Journal of Biological Chemistry, 7-9, 21-24 2003, vol. 273 (13). ! 1312-11319 • Remington’s Pharmaceutical Sciences Mack Pub- * STODDART et al. Pharmacologica! Reviews, 2008, lishmg Company, 1985 vol. 60. 405-417 • T. W. GREENE ; P. G. M. WUTS. ProtecSng Groups · BRAND et al. Nature Protocols. 2007, vol. 2, in Organic Synthesis. Wifey-Bfackweli, 2006 1269-1275 - LIN et al. Br J Pharmacol. 2007, vol. 1, 862-672 • YOU NGKIMetal. Btoarganic &amp; Meiiidnel Chemistry. 2007, voi. 15, 2667-2679 · NAGASAKI. FEES Letters, 2012, voi. 586, 368-372
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