PT656002E

PT656002E - Derivados de 3-oxo-pirido-1-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxilo e 4-oxo-azepino-(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxilo utilizados no tratamento de disturbios do sistema nervoso central

Info

Publication number: PT656002E
Application number: PT93920193T
Authority: PT
Inventors: Bruce E Maryanoff; David F Mccomsey; Ho Winston
Original assignee: Mcneilab Inc
Priority date: 1992-08-19
Filing date: 1993-08-18
Publication date: 2001-02-28
Also published as: DE69329654D1; DE69329654T2; EP0656002B1; HU221369B1; ATE197455T1; KR100262762B1; AU679938B2; US5639760A; DK0656002T3; GR3035292T3; ES2153842T3; US6218384B1; JP3463935B2; HU9500476D0; JPH08500594A; CA2142700A1; HUT72654A; WO1994004532A1; EP0656002A1; CA2142700C

Description

I

(056002. L-2j ^ DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 3-OXO-PIRIDO-(1, 2A)-BENZIMIDAZ0L0-4-CARB0XÍL0 E 4-OXO-AZEPINO-(1, 2A)-BENZIMIDAZ0L0-5-CARB0XÍL0 UTILIZADOS NO TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL"

Este pedido é a continuação do pedido com o número de série 932,176 depositado em 19 de Agosto de 1992. 0 receptor A-ácido gama-aminobutirico (receptor A GABA) é o receptor de inibição mais abundante no cérebro de mamíferos. É constituído por uma estrutura heteropolimérica que forma um canal para iões cloro, e possui múltiplos locais de reconhecimento para ligação a moléculas modulatórias. A ligação do GABA aos seus locais específicos de reconhecimento no receptor A-GABA abre o canal de iões a permite o fluxo de iões cloreto até à célula nervosa. Esta acção hiperpolariza a membrana celular deste neurónio e assim torna a célula menos reactiva a estímulos de excitação. A corrente de iões cloreto pode também ser regulada por diversas drogas que servem como moduladores positivos ou negativos do receptor A-GABA (Puia, G. et al., Molecular Pharm., 1991, 39, 691). O denominado receptor de benzodiazepinas (BZD) é um local para estes moduladores alostéricos no receptor A-GABA. Este local regula dois efeitos opostos, um que amplifica a acção de GABA (eficácia "positiva") e o outro que reduz a acção de GABA (eficácia "negativa"). Os agentes que facilitam a função receptor-GABA/canal de ião cloreto através de BZD são referidos como agonistas, enquanto que os agentes que reduzem a mesma função são conhecidos como agonistas inversos. Antagonistas deste local bolqueiam os efeitos dos agonistas ou dos agonistas inversos por inibirem de uma forma 1

V I competitiva os locais de ligação. É assim possível possuir uma série de compostos, os quais bloqueiam igualmente o local do BZD mas que possuem um efeito regulador igual e oposto na relação receptor A-GABA/canal de ião cloreto. Para além disso, também é possível dentro de uma série um contínuo de actividade (Takada, S., et al, J. Med. Chem., 1998, 31, 1738) . Assim, ligandos receptores de BZD podem induzir uma gama larga de efeitos farmacológicos desde actividades de relaxe muscular, hipnótico, sedativo, ansiolítico e anticonvulsivo, produzidos por agonistas totais ou parciais ("positivos"), até actividades pré-convulsivas, anti--inebriantes, e ansiogénicas, produzidas por agonistas inversos ("negativos). (Um melhor entendimento desta matéria pode ser compilado em: Molher H. Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1992, 42 (2a), 211; Haefely, W. et al., Advances in Drug Research, Academic Press, Vol. 4, 1985, páginas, 165-322; Skolnik, P et al., GABA and Benzodiazepine Receptor - GABA e receptores de benzodiazepinas, Squires R., Editores, 1987, páginas 99-102 e referências aí citadas).

As benzodiazepinas são uma classe de compostos que se ligam aos locais receptores de BZD com uma elevada afinidade. A maioria das drogas utilizadas são ligandos do tipo agonistas em relação ao receptor. Estes compostos são geralmente utilizados pelos seus efeitos anticonvulsivos, ansiolíticos, sedativos e relaxantes musculares. Os antagonistas dos locais de ligação de BZD são utilizados para o tratamento de sobredose ("overdose") de droga de benzodiazepine e agonistas inversos são utilizados para o tratamento de alcoolismo. A presente invenção refere-se a novas composições baseadas em derivados de 3-oxo-pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxilo e 4-oxo-azepino-(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxilo. Compostos possuindo semelhanças estruturais com os compostos da presente invenção são descritos em Rida S.M., et al., J. Het. Chem., 1988, 25, 1087; Soliman, F.S.G. et al., Arch. 2 \

U t

Pharm., 1984, 317, 951; Volovenko, Y.M., et al., patente da união soviética SU 1027166 (Chem. Abs. 99 (25), 212524t);

Ohta, S., et al., Heterocycles 1991, 32, 1923; Ohta, S. et al., Chem. Pharm. Buli.,· 1991, 39, 2787.

A presente invenção refere-se a compostos com a seguinte fórmula I

I onde R, Ri, R2/ R3, R4/ A, η, X e Y significam como estão definidos de acordo com a reivindicação 1. Os compostos de fórmula I são utilizados no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. Os compostos são ligandos dos locais de ligação de BZD nos receptores A-GABA, e são assim utilizados como relaxantes musculares, hipnóticos/sedativos. Incluindo auxiliares de sono, ansioliticos, anticonvulsivos/antiepilécticos, anti-inebriantes e antidostos para sobre dosagem de drogas (particularmente para sobredosagem de benzodiazepinas).

Os grupos alquilo e alcóxilo utilizados aqui, desde que nada for indicado em contrário, são utilizados isoladamente ou como parte de substituintes, incluindo cadeias lineares ou ramificadas. Por exemplo, radicais alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t--butilo, pentilo, 2-metilo-3-butilo, 1-metilbutilo, 2--metilbutilo, neopentilo, hexilo, 1-metilpentilo, 3--metilpentilo. Radicais alcóxilo incluem éteres de oxigénio 3

formados a partir dos grupos alquilo lineares ou ramificados acima descritos. Desde que nada for indicado em contrário, "inferior" quando for utilizado em associação com grupos alquilo e alcóxilo significa um grupo composto por uma cadeia de 1-5 átomos de carbono. Naturalmente se o grupo alquilo ou alcóxilo substituinte for ramificado é necessário que existam pelo menos 3 átomos de carbono. 0 termo "arilo" sempre que utilizado isoladamente ou em combinação com outros termos indica fenilo ou naftilo. 0 termo "aralquilo" significa um radical contendo um grupo alquilo inferior substituído com um grupo arilo. Relativamente aos substituíntes, o termo independentemente significa que, sempre que for possível mais que um substituinte, esses substituíntes podem ser o mesmo ou os substituíntes podem ser diferentes entre si. A definição da fórmula I de acordo com a especificação dada e de acordo com as reivindicações inclui possíveis isómeros, como tautómeros e rotâmeros. As fórmulas Ia e Ib (abaixo) islustam esta afirmação.

OH Y-R, Ia Ib

Contudo, a definição da fórmula I não inclui qualquer dos seguintes compostos: 1,2-di-hidro-3-hidróxilo-N-(2- -trifluorometilfenilo)-pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4--carboxamida; isto é, onde X significa 0, Y significa NH, R significa H, n=0, Ri significa 2-trifluorometilfenilo, R2 significa H, R3 e R4 significam H; 8-cloro-l,2-di-hidro-3--hidróxilo-N-(4-piridilo)-pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4- 4 p L·, -carboxamida; isto é, onde X significa 0, Y significa NH, R significa 8-C1, n=0, Ri significa piridino-4-ilo, R2 significa H, R3 e R4 significam Η; N-(4-(dimetilamino)--fenilo)-8-cloro-l,2-di-hidro-3-hidróxipirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde X significa 0, Y significa NH, R significa 8-C1, n=0, R3 significa 4- -dimetilaminofenilo, R2 significa H, R3 e R4 significam H; e -1,2-di-hidro-N-(2-dimetilamino-4-fluorofenilo)-3--hidróxipirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde X significa 0, Y significa NH, R significa H, n=0, Ri significa 2-dimetilamino4-fluorofenilo, R2 significa H, R3 e R4 significam H. As reiviidicações não devem incluir estes compostos. Até hoje, nenhum destes compostos revelou exibir actividade biológica nos testes a que foram submetidos.

Exemplos de compostos particularmente preferidos da fórmula I incluem: 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-fenilpirido-(1,2a)-benzimidazolo--4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam H, Ri significa fenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(4-piridilo)-pirido-(1,2a)- -benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam H, Ri significa 4-piridilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-N-(4-dimetilaminofenilo)-3-hidróxipirido-(1,2a)- -benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam H, Ri significa 4-dimetilaminofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-N-(2-fluorofenilo)-3-hidróxipirido-(1,2a)- -benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R,

R2, R3 e R4 significam H, Ri significa 2-f luorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 5 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(2, 4, 6-trifluorofenilo)-pirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam H, Ri significa 2,4,6-trifluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 5-Metilo-3-oxo-N-fenilo-l,2,3,5-tetra-hidropirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R3 e R4 significam H, R2 significa metilo, Ri significa fenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 5-Etilo-3-oxo-N-fenilo-l,2,3,5-tetra-hidropirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R3 e R4 significam H, R2 significa etilo, Ri significa fenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(2-Fluorofenilo)-5-metilo-3-oxo-l,2, 3, 5-tetra-hidropirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam H, R4 significa hidrogénio, R2 significa metilo, Ri significa 2-fluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 5-Etilo-N-(2-fluorofenilo)-3-oxo- 1,2,3,5-tetra-hidropirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam H, R4 significa hidrogénio, R2 significa etilo, Ri significa 2-fluorofenilo Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxi-N-(2-feniletilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2 R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2-feniletilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxi-N-(2-tiazolilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2 R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2-tiazolilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 6

V

1.2- Di-hidro-3-hidróxi-N-(4-metóxifenilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2 R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 4-metóxifenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(4-Clorofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2 R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 4-clorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N- (3-Clorofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2 R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 3-clorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(Ciclo-hexilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2 R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa ciclo-hexilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-N-(3,4-dimetóxifenilo)-3-hidróxipirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2 R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 3,4-dimetóxifenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(4-hidróxifenilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2 R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 4-hidróxifenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(3-piridilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2 R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 3-piridilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 7

V

1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-7-metóxilo-N-fenilpirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 7-metóxilo R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa fenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-7-metóxi-N-(4-metóxifenilo)-pirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 7-metóxilo R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 4-metóxifenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1,2-Di-hidro-3-hidróxilo-N-(fenilo)-7-trifluorometilo-pirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 7-trifluorometilo R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa fenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(3-metóxifenilo)-pirido-(1,2a)- -benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 3-metóxifenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(2-piridilo)-pirido-(1,2a)- -benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2-piridilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(2-clorofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2-clorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(2-metilfenilo)-pirido-(1,2a)- -benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2-metilfenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 8 Γ 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(benzilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa benzilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(5-indolinilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2/ R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 5-indolinilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-N-(3-dimetilaminofenilo)-3-hidróxipirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, r2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 3--dimetilaminofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(2,6-difluorofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2,6--difluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-Ciclo-hexilo-1,2-di-hidro-3-hidróxilo-7-metóxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 7-metóxilo, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa ciclo-hexilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-butilo-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa butilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1,2-Di-hidro-3-hidróxilo-N-(4-pirimidinilo)-pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa pirimidinilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 9 f

\J L_^ N-Ciclopropilo-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa ciclopropilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(4-bromofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 4--bromofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-N-(4-fluorofenilo)-3-hidróxipirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 4- -fluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(2-pirimidinilo)-pirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2- -pirimidinilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(2-Aminofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Rx significa 2- -aminofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(6-indazolilo)-pirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 6- -indazolilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(1,2,4-triazino-3-ilo)-pirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 1,2,4-triazino-3-ilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 10

Γ" y 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(5-indazolilo)-pirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 5- -indazolilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(7-Benzofuranilo)-1,2-Di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 7--benzofuranilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(4-pirimidilmetilo)-pirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 4- -pirimidilmetilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(3-metiltiopiridino-4-ilo)-pirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2- -metiltiopiridino-4-ilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(3-metilisoxazolo-5-ilo)-pirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 3— metilisoxazolo-5-ilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(2-Cloropiridino-3-ilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2- -cloropiridino-3-ilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(4-Di-etilaminofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 4—di- 11

Li vl -etilaminofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(6-Benzotiazolilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 6- -benzotiazolilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(3-Cloropiridino-4-ilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 3- -cloropiridino-4-ilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 7-Cloro-l,2-di-hidro-N-(4-dimetilaminofenilo)-3--hidróxipirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 7-cloro, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 4-dimetilaminofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 7-Cloro-l, 2-di-hidro-3-hidróxilo-N-fenilpirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 7-cloro, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa fenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 7-Cloro-l,2-di-hidro-3-hidróxilo-N-4-piridilopirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 7-cloro, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 4-piridilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-Ciclobutilo-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa ciclobutilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 12

I r— L-Cj ......-Γί» il '

Ν-(2-Fluoro-4-dimetilaminofenilo)-1,2-di-hidro-3--hidróxipirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2-fluoro-4-dimetilaminofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-6-metilo-N-4-piridilpirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 6-metilo, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 4-piridilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-6-metilo-N-fenilpirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 6-metilo, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa fenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(4-Carboxamidofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 4-carboxamidofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1,2-Di-hidro-3-hidróxilo-N-(pentafluorofenilo)--pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa pentafluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(2,4-Difluorofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2,4-difluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 13 u, 1,2-Di-hidro-N-(2-fluorofenilo)-3-hidróxilo-6--metilpirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 6 metilo, R2/ R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2-fluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0.

Fenilo-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido-(1,2a)-benzimidazolo-4--carboxilato/ isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa fenilo, Y significa oxigénio, X significa oxigénio, e n=0.

Fenilo-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxitiolato, isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa fenilo, Y significa enxofre, X significa oxigénio, e n=0. N-(4-Dimetilaminofenilo)-5-etilo-3-oxo-l,2,3,5-tetra--hidropirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa etilo, Ri significa 4-dimetilaminofenilo Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(4-Dimetilaminofenilo)-5-metilo-3-oxo-l,2,3,5-tetra--hidropirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa metilo, Ri significa 4-dimetilaminofenilo Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 5-Metilo-3-oxo-N-(4-piridilo)-1,2,3,5-tetra- -hidropirido(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa metilo, Ri significa 4-piridilo Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 5-Benzilo-3-oxo-N-fenilo-l,2,3, 5-tetra- -hidropirido(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa 14

f- Lz p^. i benzilo, Ri significa fenilo Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0.

5-Benzilo-N-(2-fluorofenilo)-3-oxo-l,2,3,5-tetra--hidropirido(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa benzilo, Ri significa 2-fluorofenilo Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 5-Benzilo-N-(2,4-difluorofenilo)-3-oxo-l, 2,3, 5-tetra--hidropirido(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa benzilo, Ri significa 2,4-difluorofenilo Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0.

N-(2-Fluorofenilo)-3-oxo-5-propilo-l,2,3,5-tetra--hidropirido(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa propilo, Ri significa 2-fluorofenilo Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(2,4-Difluorofenilo)-3-oxo-5-propilo-l,2,3,5-tetra--hidropirido(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa benzilo, Ri significa 2,4-difluorofenilo Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 3-Hidróxilo-N-fenilpirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R e R2 significam hidrogénio, R3 e R4 significam uma ligação dupla, Ri fenilo Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(2-Fluorofenilo)-3-hidróxipirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R e R2 significam hidrogénio, R3 e R4 significam uma ligação dupla, Ri significa 2-fluorofenilo Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 15 Γ Ν-(2,6-Difluorofenilo)-3-hidróxipirido- (1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I Re R2 significam hidrogénio, R3 e R4 significam uma ligação dupla, Ri significa 2,6-difluorofenilo Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 5-Metilo-3-oxo-N-fenilo-3,5-di-hidropirido- (1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa hidrogénioe, R3 e R4 significam uma ligação dupla, R2 significa metilo e Ri significa fenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1,2-Di-hidro-N-(3-fluoropiridino-4-ilo)-3-hidróxipirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2 , R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 3--fluoropirinino-4-ilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-N-(2,5-difluorofenilo)-3-hidróxipirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2 ,R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2,5--difluoropirinino-4-ilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(2-imidazolilo)-pirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2 ,R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2- -imidazolilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(2-metilpiridino-4-ilo)-pirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2 ,R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 3— metilpiridino-4-ilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-metilpirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula 16 IR, R2 ,R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa metilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1,2-Di-hidro-N-(2-bromo-4,6-difluorofenilo)-3-hidróxpirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2 ,R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2-bromo--4,6-difluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(1-metiletilo)-pirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2 , R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 1— -metiletilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 7-Cloro-l,2-di-hidro-3-hidróxilo-N-(2,4,6-trifluorofenilo)--pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 7-cloro, R2 , R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2,4,6-trifluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-7-fluoro-3-hidróxilo-N-(4-piridilo)-pirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R signifa fluoro, R2 ,R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 4-piridilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-7-fluoro-3-hidróxilo-N-(2,4,6-trifluorofenilo)--pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R signifa fluoro, R2 , R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2,4,6-trifluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-7-fluoro-3-hidróxilo-N-(2-fluorofenilo)-pirido- (1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R signifa fluoro, R2 , R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2-fluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-N-(2,β-difluorofenilo)-7-fluoro-3-hidróxpirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 7-fluoro R2 , R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2,6-difluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-7-fluoro-3-hidróxilo-N-(3-fluoropridino-4-ilo)--pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 7-fluoro R2 ,R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 3-fluoropridino-4-ilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-N-(2,4-difluorofenilo)-7-fluoro-3-hidróxpirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 7-fluoro R2 ,R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2,4-difluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2- Di-hidro-N-(2, 6-diclorofenilo)-7-fluoro-3-hidróxpirido- -(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 7-fluoro R2 ,R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2,6-diclorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 7-Cloro-l,2-di-hidro-3-hidróxilo-N-(2—fluorofenilo)-pirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 7-cloro, R2 , R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2-fluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 7-Cloro-l,2-di-hidro-3-hidróxilo-N-(2,6-difluorofenilo)--pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R significa 7-cloro, R2 , R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2,6-difluorofenilo,. Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 18 p U, ^ 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(4-(2-dimetilaminoetilo)-fenilo)--pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R2 , R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 4— -(2-diemtilaminoetilo)-fenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 1.2— Di-hidro-N-(2-fluoropiridino-3-ilo)-3-hidróxipirido- (1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2 , R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2--fluoropiridino-3-ilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 2,5-Dimetilo-3-oxo-N-(2-fluorofenilo)-1,2,3,5-tetra--hidropirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R e R3 significam hidrogénio, R2 e R4 significam metilo, Ri significa 2-fluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 5-Etilo-3-oxo-N-(4-piridilo)-1,2,3,5-tetra-hidropirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa etilo, Ri significa 4-piridilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 2,5-Dimetilo-3-oxo-N-fenilo-l, 2,3,5-tetra-hidropirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa metilo, Rx significa fenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 5-Metilo-3-oxo-N-(2,4,6-trifluorofenilo)-1,2,3,5-tetra--hidropirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa metilo, Ri significa 2,4,6-trifluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 19 Γ-'il

5-Propilo-3-oxo-N-fenilo-l,2,3,5-tetra-hidropirido-- (1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa n-propilo, Ri significa fenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 5- Propilo-3-oxo-N-(2,4,6-trifluorofenilo)-1,2,3,5-tetra--hidropirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa n--propilo, Ri significa 2,4,6-trifluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. N-(2-Fluorofenilo)-6-metilo-4-oxo-l,2,3, 4-tetra-hidro-6H--azepino-(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa metilo, Ri significa 2-fluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=l e A significa metileno. β-Benzilo-N-(2-fluorofenilo)-4-oxo-l, 2,3,4-tetra-hidro-6H--azepino-(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa benzilo, Ri significa 2-fluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=l e A significa metileno. 6- Benzilo-N-(4-piridilo)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-6H- -azepino-(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa benzilo, Ri significa 4-piridilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=l e A significa metileno. N-(2-Fluorofenilo)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-6H-azepino--(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2-fluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=l e A significa metileno. 20 r i l s

U t 4-Oxo-N-fenilo-l,2,3,4-tetra-hidro-6H-azepino--(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa fenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=l e A significa metileno. N-(2, 4-difluorofenilo)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-6H-azepino--(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 2,4--difluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=l e A significa metileno. 4-Oxo-N-(4-piridilo)-1,2,3,4-tetra-hidro-6H-azepino--(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxamida; isto é, onde na fórmula I R, R2, R3 e R4 significam hidrogénio, Ri significa 4-piridilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=l e A significa metileno. 6-Metilo-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-N-(2,4,6-trifluorofenilo)--6H-azepino-(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa metilo, Ri significa 2,4,6-trifluorofenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=l e A significa metileno.

Quando os compostos contêm um fragmento básico, podem ser preparados sais de adição ácidos podendo ser escolhidos de entre o conjunto formado por clorídrico, bromídrico, iodidrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzóico, cinâmico, mandélico, metanossulfónico, p--toluenossulfónico, ciclo-hexanossulfâmico, salicílico, 2--fenóxibenzóico, 2-acetóxibenzóico, ou sacarina e similares. Estes sais são preparados fazendo reagir a base livre dos compostos de fórmula I com um ácido e isolando o sal. 21

Compostos de fórmula I podem também ser tratados com uma base para preparar o sal do enolato formado. Estes sais farmaceuticamente compatíveis podem incluir, mas não restringindo: sais de metais alcalinos, como sódio ou potássio; sais de amónio; sais de mono-alquilamónio, sais de dialquiamónio; sais de trialquilamónio; sais de tetraalquilamónio.

Hidratos e outros solvatos do composto de fórmula I podem também ser incluídos no âmbito da presente invenção e incluídos na definição da fórmula I.

Os compostos de fórmula I são preparados como se ilustra no seguinte esquema:

ESQUEMA

III

IV

ch2ch2cn VI V

H

22

VIII

23 r ΧΙΠ evm U ^

XX

24 (J—' ^^ u

Mais especificamente, o derivado substituído de nitro--anilina II, comercialmente disponível (por exemplo; Aldrich Chemical Co.) ou preparado de acordo com métodos padrão conhecidos da especialidade, é tratado com uma mistura de acrilonitrilo e uma base adequada como Triton B (hidróxido de N-benziltrimetilamónio) num solvente apropriado como dioxano à temperatura ambiente durante 1-4 dias para originar o derivado nitrilo desejado III. Alternativamente, acrilonitrilos substituídos podem ser utilizados o que origina compostos I, onde R3 e R4 são os correspondentes substituíntes. O grupo nitrilo do derivado nitrilo III é reduzido para originar um derivado amino IV por tratamento do referido derivado com um catalisador de redução adequado como Pd/C num solvente adequado como acetato de etilo sob atmosfera de hidrogénio a cerca de 50-80 psig durante cerca de 3-12 horas. 0 derivado benzimidazolo V é preparado por aquecimento do derivado amino IV com etóxicarbonilacetamidato . HCl num solvente adequado como EtOH durante cerca de 4-24 horas. O tratamento do referido derivado de benzimidazolo com um ácido anidro como HCl (g) num solvente apropriado como EtOH sob refluxo durante 4-24 horas origina o derivado di-éster VI. O di-éster é tratado com uma base adequada como etóxido de sódio num solvente apropriado como EtOH durante cerca de 12-24 horas à temperatura ambiente seguida de tratamento com HCl etanólico para originar piridobenzimidazolo VII (ilustrado na forma tautomérica enólica e cetónica Vila e Vllb). Alternativamente quando R = hidrogénio, o derivado piridobenzimidazolo VII é preparado utilizando o método de Ohta, S. et al., Heterocycles 1991, 32(10), 1923-1931. O derivado piridobenzimidazolo VII é aquecido a refluxo com um derivado amino substituído adequado (comercialmente disponível ou preparado de acordo com métodos conhecidos da especialidade; por exemplo, ver Turner, J. Journal of Organic Chemistry, 1983, 48, 3401-3408) num solvente adequado como 25 L· K- xileno durante cerca de 1-24 horas para originar o derivado VIII desejado pirido-(1,2-a)-benzimidazolo (que também possui as formas de cetamida e enolamida, sendo apenas mostrada uma das formas).

Alternativamente o derivado de piridobenzimidazolo VII é aquecido a refluxo com um fenol ou tiofenol substituído adequado durante cerca de 4-24 horas para originar os correspondentes derivados carboxilato e tiocarboxilato, IX e X. 0 derivado alquilado de piridobenzimidazolo XI é preparado por tratamento do derivado de piridibenzimidazolo VII com um agente alquilante adequado como iodeto de etilo e uma base adequada como hidreto de sódio num solvente adequado como DMF a cerca de 0°C à temperatura ambiente durante cerca de 1-24 horas. A hidrólise catalisada por base e descarboxilação (em etanol sob refluxo) do derivado alquilado XI origina o derivado cetónico XII. 0 tratamento do derivado cetónico com um electrófilo como isocianato de 2-fluorofenilo à temperatura ambiente durante cerca de 2-24 horas origina o correspondente derivado cetamida XIII. 0 derivado tio-amida XIV é preparado por aquecimento dos correspondentes derivados ceto-amidas XIII ou VIII com uma fonte de enxofre adequada como o reagente de Lawesson's (Tetrahedron, 1979, 35, 2433) num solvente adequado como toluneo a cerca de 80°C em refluxo durante cerca de 2-6 horas.

Alternativamente os derivados cetamidas XIII ou VIII são tratados com um agente oxidante como MnC>2 ou DDQ (2,3— -dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona) da temperatura ambiente à temperatura de refluxo durante cerca de 5-24 horas para originar o correspondente derivado oxidado XV. 26 f ^

\l N

Os derivados cetónicos XX podem ser preparados de acordo com o método de M. Okamoto (Patente japonesa 61 (1986) - 190,742). Assim, o tratamento de um derivado adequado de um 2-metilbenzimidazolo substituído com 4-bromobutirato de etilo e uma base adequada como hidreto de sódio, num solvente adequado como THF a cerca de 0°C durante cerca de 1-4 horas origina o derivado éster desejado XVII. Alternativamente, a utilização de um 4-bromobutirato de etilo substituído na posição 4-, origina o composto onde "A" é um metino substituído. O derivado éster pode ser hidrolisado com uma base adequada como hidróxido de sódio num solvente apropriado como Et OH seguido de HC1 aquoso para originar o derivado ácido XVIII. 0 derivado ácido XVIII é tratado com um agente alquilante como iodeto de metilo a cerca de 60°C até refluxo num solvente apropriado durante cerca de 30 minutos durante cerca de 2 horas para originar o derivado quartenário alquilado halogenado XIX. O tratamento deste derivado com carbonilo di-imidazolo seguido de trietilamina desde temperatura ambiente até 70°C num solvente adequado como acetonitrilo origina ό derivado azepinobenzimidazolo substituído na posição 6- XX. Alternativamente, quando R2 = benzilo o derivado azepinobenzimidazolo substituído na posição 6- XX, é preparado utilizando o método de Ohta S., et al., Chem. Pharm. Buli., 1990, 38(2), 301-306. 0 derivado azepinobenzimidazolo substituído na posição 6- XX, é tratado com um electrófilo adequado como isocianato de 2-fluorofenilo à temperatura ambiente durante cerca de 2-24 horas para originar o correspondente derivado amido XXI (Ohta, S., et al., Chem. Phar. Buli., 1991, 39(11), 2787— 2792) .

Para se obter o derivado amido não substituído XXII trata-se o correspondente derivado amido substituído por benzilo na posição 6- XXI, com um catalisador adequado como 27 f— Lc —ç. hidróxido de paládio num solvente apropriado como EtOH numa atmosfera de hidrogénio durante 24-48 horas.

Os compostos da presente invenção foram testados relativamente à afinidade para os locais da benzodiazepina no receptor A-GABA. Desde que os compostos que se liguem a este receptor possam ser utilizados no tratamento de disfunções do sistema nervoso central, então esses compostos são também testados em ensaios adequados para avaliar a actividade especifica. Os resultado de vários ensaios são ilustrados nas Tabelas 1-5. Nem todos os compostos foram testados em cada um dos ensaios. Um vazio a seguir a um composto particular indica que o composto não foi testado naquele ensaio.

Ensaio de Ligação do Receptor de Benzodiazepina

Compostos seleccionados, que foram preparados de acordo com os detalhes experimentais referidos nos exemplos seguintes, foram testados relativamente à ligação ao local das bezodiazepinas no receptor A-GABA (Williams, M. et al, J. Pharm. Exper. Therap. 1988, 248, 89) . Foi testada a capacidade dos compostos da presente invenção na inibição da ligação do flunitrazepam em receptores preparados. Para cada amostra foram incubadas membranas de cerca de 10 mg de tecido em tampão de incubação de K2HPO4 (concentração final = 2 mL). A concentração de ligando (3H-flunitrazepam) foi de cerca de 3 nM. As amostras foram incubadas 10-20 minutos a 25°C após o qual o material constituído pelas membranas e ligando ligado foi recolhido num filtro de fibra de vidro utilizando filtração por vácuo. 0 material recolhido foi lavado com uma solução tampão de 10 mM de HEPES, e a radioactividade associada a cada amostra foi medida por espectrometria de cintilação líquida. A ligação da droga em teste ao receptor foi determinada comparando a quantidade de ligando radioactivamente marcado em amostras de controlo relativamente à quantidade de ligando radioactivamente marcado na presença da droga. Dados de concentração-resposta 28 n foram analisados de diferentes formas. 0 IC50 foi geralmente calculado transformando os dados numa forma logarítmica (log-log), e depois executando uma análise de regressão linear. Este procedimento permite a obtenção do coeficiente angular bem como do valor de IC50. 0 valor de IC50, para todos os compostos testados está ilustrado nas tabelas de 1-5. Um valor de IC50 superior a 10, 000 para um determinado composto indica que o composto não foi activo no ensaio. Este ensaio é um ensaio geral e os compostos activos neste ensaio são considerados activos no tratamento de uma ou mais disfunções do sistema nervoso central.

Ensaio de Medida da Supressão da Ansiedade em Ratos Adultos Machos

Foi determinada actividade ansiolitica de compostos seleccionados da presente invenção por determinação da capacidade para diminuir (desinibir) o comportamento que tenha sido imposto através de punição (Vogel, J.R., et al., Psychopharmacology 1971, 21, 1). Ratos do sexo masculino foram privados de água durante 48 horas e privados de alimentos durante 24 horas antes de executar o teste. Após as primeiras 24 horas de privação de água, foram colocados na câmara de conflitos para um período de treino; onde lhes foi permitido consumir 200 vezes água, sem punição, de um recipiente contendo água. A experiência foi executada no dia seguinte. Nos tempos esperados de pico de actividade, os animais foram colocados na câmara sendo-lhes permitido o acesso a água. Se não bebessem, a experiência terminava em 5 minutos e os animais eram avaliados relativamente a sinais de depressão do sistema nervoso central. O primeiro acto de beber iniciava uma sessão de teste de 3 minutos. Subsequentemente, cada 20° acto de beber era punido com um choque de 0,2 s, executado através do tubo para beber de aço. Animais de controlo tratados veicularmente geralmente são capazes de de aceitar um número de 3-8 choques por sessão teste. Animais tratados com a droga ansiolitica activa 29 toleram significativamente mais choques que os animais de controlo. O teste somatório de Wilcoxon (teste-U de Mann-Whitney) foi utilizado para testar um aumento (p<0,05) no número médio de choques em grupos tratados com a droga, comparado com um grupo tratado veicularmente. 0 ensaio biológico é considerado válido se forem detectados os efeitos de um determinado ansiolitico conhecido (controlo positivo), dentro da mesma experiência. Um composto é considerado activo se existir uma diferença significativa no número de choques tolerado entre o grupo tratado com a droga e o grupo de controlo. A dose minima efectiva (DME) para compostos activos da presente invenção estão ilustrados na tabelas de 1-5. A MED foi definida como a dose minima da droga de tratamento por análise do teste somatório de Wilcoxon (SAS; sistema de análise estatístico, versão 5.16 - Statistical Analysis System) . Se o valor de DME for superior a 10, então não foi determinada uma dose activa do composto em teste.

Ensaio para Determinar a Supressão de Convulsões Induzidas por Metrazol em Ratos e Ratos Pequenos Adultos Machos

Compostos seleccionados da presente invenção foram testados relativamente à sua capacidade em reduzir convulsões induzidas por metrazol em ratos (Swinyard, E.A., J. Am. Pharm. Assoe. 1949, 38, 201). Ratos machos CDi, foram submetidos a jejum durante pelo menos 16 horas, e divididos em grupos iguais, tendo-lhes sido administados compostos teste ou veiculares por via parenteral. Não foi permitida água excepto durante o período de observação. No tempo correspondente ao suspeitado pico de actividade, foi avaliada a actividade anti-pentilenotetrazol (anti-metrazol) através de administração subcutânea de dose de CD90 de metrazol (a dose de metrazol foi determinada das curvas de resposta-dose que produzem convulsões clónicas em 90% dos animais que receberam o correspondente veículo para esta experiência). Metrazol foi dissolvido numa solução de 0,9% de cloreto de 30 p Ll sódio, e o seu volume de dose foi de 10 mL/kg. Os animais foram colocados individualmente sobre observação de convulsões clónicas, convulsões tónicas e morte por um período de 30 minutos. Compostos teste que bloqueiem o componente de acesso clónico da convulsão em pelo menos 50% dos animais foram considerados activos. O ensaio biológico foi considerado válido se forem detectados os efeitos de um anticonvulsivo conhecido (controlo positivo), dentro da mesma experiência. A actividade foi referida como a percentagem de redução das convulsões clónicas do grupo veicular. Os valores de ED50 dos compostos activos foram calculados pelo método integral (Finney, D.J., 1971, Probit Analysis, London:

Cambridge University Press) e estão ilustrados nas tabelas de 1 a 5. Um valor de ED50 superior a 30 indica que a dose activa para o composto em teste não foi determinada.

Compostos activos neste ensaio são considerados agentes anticonvulsivos/anti-epilépticos activos.

Teste da Rede Horizontal para Coordenação Motora

Alguns dos compostos da presente invenção foram testados relativamente à sua capacidade para actuarem como agentes gerais do sistema nervoso central e particularmente como relaxantes dos músculos esqueléticos e como hipnóticos/sedativos (Coughenour, L.L. et al., Pharm. Biochem. Behav. 1977, 6, 351). Ratos machos CDi, submetidos a jejum durante pelo menos 16 horas, tendo-lhe sido permitido beber água excepto durante o tempo de observação, foram colocados numa rede horizontal (tamanho de poro W', diâmetro do arame aproximadamente 1,0 mm) . A rede foi invertida e o rato que com sucesso subisse para o topo da rede dentro de 1 minuto foi seleccionado para o teste. Os ratos seleccionados foram pesados e divididos em grupos iguais. Compostos teste ou veiculares foram administrados a estes ratos por via parenteral. Num determinado intervalo (ou intervalos) depois da administração, os animais foram testados relativamente à sua capacidade para subir ao topo da rede invertida (passaram 31

r U K \ o teste). A actividade é referida como a percentagem de redução no número de animais que passam no teste em cada

grupo de tratamento relativamente ao grupo correspondente tratado veicularmente. Redução da percentagem = 100 X ([percentagem dos que passam no grupo veicular] [percentagem dos que passam no grupo teste]/ percentagem dos que passam no grupo veicular). Compostos teste que produzam 50% ou mais de redução no número de sucessos no teste são considerados activos. Os valores de ED50 dos compostos activos foram calculados pelo método integral (Finney, D.J., 1971, Probit Analysis, London: Cambridge University Press) e estão ilustrados nas tabelas de 1 a 5. Valores de ED50 superiores a 300 indicam que não foi determinada uma dose activa de composto em teste.

Teste da Rede Horizontal para Determinar Antagonismo a

Benzodiazepina

Alguns compostos da presente invenção foram testados relativamente à sua capacidade para antagonizar a propriedade de descoordenação locomotora do clorodiazepóxido. Ratos machos CDi, submetidos a jejum durante pelo menos 16 horas, tendo-lhe sido permitido beber água excepto durante o tempo de observação, foram colocados numa rede horizontal (tamanho de poro H' ', diâmetro do arame aproximadamente 1,0 mm). A rede foi invertida e o rato que com sucesso subisse para o topo da rede dentro de 1 minuto foi seleccionado para o teste. Os ratos seleccionados foram pesados e divididos em grupos iguais. Compostos teste ou veiculares foram administrados a estes ratos por via parenteral ao mesmo tempo que clorodiazepóxido (28 mg/kg). Num determinado intervalo (ou intervalos) depois da administração, os animais foram testados relativamente à sua capacidade para subir ao topo da rede invertida (passaram o teste). A actividade é referida como a percentagem antagonismo do número animais que falha no teste em cada grupo de tratamento relativamente ao grupo 32 correspondente tratado com clorodiazepóxido. Percentagem de Antagonismo = 100 X ( [percentagem dos que falham no grupo clorodiazepóxido] - [percentagem dos falham no grupo teste]/ percentagem dos que falham no grupo clorodiazepóxido). Uma vez que estas doses de clorodiazepóxido geralmente bloqueiam a capacidade de todos os animais passarem o teste, compostos que permitam o desbloqueamento em qualquer proporção dos animais teste, são considerados activos. Os valores de percentagem de antagonismo para os compostos da presente invenção que foram testados são os seguintes: CP 113=0, CP 53=0, CP 59=0, CP 102=0, CP 11=17, CP 7=17, CP 8=17, CP 9=30, CP 10=30, CP 11=92, CP 12=92, CO 13=100. Compostos possuindo valores superiores a 0 são considerados activos, como agentes para o tratamento de sobredose de drogas, especialmente sobredose de benzodiazepina.

Tabela 1

CP # Ri R IC50 (nM) Conflito (ip) MED (mg/kg) Metrazol (ip) ED50 (mg/kg) Rede horizontal EDso (mg/kg) 1 Ph H 9,1 10 3 2 PhCH2CH2 H 280 >10 10-30 3 2-Tiazolo H 43 10 30 4 4-MeOPh H 41 10 3 33 Γ ^ ^^ CP # Ri R IC50 (nM) Conflito (ip) MED (mg/kg) Metrazol (ip) ED50 (mg/kg) Rede horizontal ED50 (mg/kg) 5 4-ClPh H 620 1 5 6 3-ClPh H 120 >10 >30 7 c-CgHn H 140 10 10 8 3,4-(MeO)2Ph H 32 >10 >30 9 4-N02Ph H >10,000 >10 >300 300 10 4-HOPh H 46 10 >30 11 3-piridilo H 51 10 5 12 Ph 7-OMe 40 >10 3 13 4-MeOPh 7-OMe 210 >10 10-30 14 2,6-Cl2Ph H 320 >10 30 15 3- (CF3) Ph H 300 >10 >10 16 Ph 1 o 960 17 4- (C4H9) Ph H >10,000 >10 300 18 4-NH2Ph H 13,000 >10 3 19 2,6-Me2Ph H 7700 >10 >30 300 20 2-FPh H 1,7 1 0,1 21 3-MeOPh H 26 5 0,3 22 2-piridilo H 59 10 10 23 4-MeSPh H 400 >10 10 24 4-Me2NPh H 270 3 3 25 2-CIPh H 12 10 1 26 2-MeOPh H 990 >10 >10 27 4-(Et02C) Ph H >10,000 <10 >30 28 4-(Et02C) Ph H >10,000 10 >30 29 H H 2400 10 >3 30 5-indolilo H 530 >10 >30 31 2-MePh H 230 10 >30 32 CH2Ph H 38 >10 >30 33 5-indolinilo H 54 10 >30 34 3-Me2NPh H 37 >10 4 35 4-piridilo H 160 3 2 36 2,6-F2Ph H 2,8 0,1 1 34

CP # Ri R ic50 (nM) Conflito (ip) MED (mg/kg) Metrazol (ip) ED50 (mg/kg) Rede horizontal ED50 (mg/kg) 37 C-CgHn 7-OMe 800 10 10 38 C4H9 H 54 >10 >10 39 4-pirimidinilo H 480 10 >10 40 2-MeSPh H 720 >10 >10 41 6-quinolinilo H 130 >10 >30 42 1,2,4- -triazolo-4- ilo H 2700 >10 >10 300 43 O 1 0 OJ H 16 >10 >10 44 4-BrPh H 130 >10 3 45 4-FPh H 430 10 >30 46 2-pirimidinilo H 54 10 3 47 2-NH2-Ph H 50 10 3 48 6-indazolilo H 350 10 >30 49 3-(1,2,4- -triazinilo) H 54 >10 10 50 5-indazolilo H 96 10 >10 51 7- -benzofuranilo H 120 10 >10 52 4- (2-C1-piridilo) H 1400 >10 >10 53 2-(1,3,5- triazinilo) H 110 >10 >10 54 4-CNPh H 13,000 <10 >10 55 4-(tetra-F-piridilo) H 350 >10 >10 56 4-(N-Me-piridilo) H 6300 >10 >10 100 57 4-piridilo 7-OMe 500 >10 >10 58 4-piperidinilo H >10,000 >10 >10 100 59 CH2 (4-piridilo) H 65 >10 >10 60 4-morfolinilo H 3000 <10 >10 35 t L· >*_ CP # Ri R IC50 (nM) Conflito (ip) MED (mg/kg) Metrazol (ip) ED50 (mg/kg) Rede horizontal ED50 (mg/kg) 61 4-NH2S02Ph H 10,000 10 >10 62 CH2 (3-pridilo) H 155 >10 >10 63 2-pirazinilo H 360 >10 >10 64 5-Me-l,3,4- tiadiazolo-2- ilo H 1100 >10 >10 65 5- isoquinolinilo H 770 >10 10 66 4-(3-MeS-piridilo) H 3300 10 10 67 4-(3,5-Clz-2,6- F2piridilo) H 10,000 10 10 68 5-(3-Me-isoxazolilo H 54 >10 >10 69 2—tiazolilo H 300 >10 >10 70 3-(2-C1-piridilo) H 68 10 3 71 4-Et2NPh H 1800 >10 3 72 6- benzotiazolilo H 10,000 <10 >10 73 5- benzotriazolil o H 160 >10 >10 74 5-CF3- tiadiazolilo H 10,000 >10 10 75 4-(3-C1-piridilo) H 220 >10 1-10 76 4-quinaldinilo H 10,000 >10 10 77 4-{3-Me-piridilo) H 7100 >10 >10 78 2-(3,5-(CF3) 2piridilo H >10,000 10 >10 36 l L·, CP # Ri R IC50 (nM) Conflito (ip) MED (mg/kg) Metrazol (ip) ED5o (mg/kg) Rede horizontal ED50 (mg/kg) 79 2-MeS-4-Me2N-Ph H 660 >10 >10 80 4-Me2NPh 7-C1 220 >10 10 81 Ph 7-C1 66 10 <1 82 4-piridilo 7-C1 380 >10 3 83 O i 1 o Λ a: H 30 10 >30 84 Ph 8-C1 170 >10 >10 85 2-Me-4-Me2NPh H 4000 >10 10 86 2-F-4-Me2NPh H 120 1 87 2-Me2NPh H 10,000 10 10 88 4-piridilo 6-Me 390 >10 10 89 Ph 6-Me 10 >10 1 90 4-NH2COPh H 110 >10 >10 >10 91 c6f5 H 270 10 1-10 92 2,4-F2Ph H 10 >10 1 93 2, 4, 6-F3Ph H 15 3 1 94 2-FPh 6-Me 96 <10 1 95 3-FPh H 160 >10 >10 >10 96 2,3,4-F3Ph H 1500 >10 >10 97 4-(3-F-piridilo) H 53 10 1 >10 98 2,5-F2Ph H 12 >30 >30 99 2-imidazolo H 185 >10 >30 100 4-(2-Me-piridilo) H 820 >10 >10 101 2,4,6-Cl3Ph H >10 >10 102 Me H 400 >10 >10 103 2-Br-4,6-F2Ph H 1200 >10 >10 104 2,4,6-F3Ph 7-C1 13 10 1 105 2-Pr H 46 >10 >10 106 4-piridilo 7-F 42 3 3 107 2,4,6-F3Ph 7-F 3 0,3 1 108 2-FPh 7-F 2 10 <1 37 Μ ) ~ I____ ^ CP # Ri R IC50 (nM) Conflito (ip) MED (mg/kg) Metrazol (ip) ED50 (mg/kg) Rede horizontal ED50 (mg/kg) 109 2,6-F2Ph 7-F 1,3 3 0, 3 110 4-(3-F-piridilo) 7-F 12 111 2,4-F2Ph 7-F 3, 3 112 2,6-Cl2Ph 7-F 100 113 2-FPh 7-C1 5 <10 1 114 2,6-F2Ph 7-C1 6 3 1 115 4- (2- Me2NCH2CH2) Ph H 110 30 >30 116 3-2-F- piridilo) H >10 2

Tabela 2

CP # Ri X Y IC50 (nM) Conflito (ip) MED (mg/kg) Antime- trazol (ip) ED50 (mg/kg) 117 Ph s NH 360 >10 >10 118 Ph 0 O 200 >10 3 119 Ph 0 S 29 >10 >30 38

V

Tabela 3

CP # Ri r2 r4 ic50 (nM) Conflito MED (mg/kg) Antime- trazol ED50 (mg/kg) 120 Ph Me H 6 <1 <1 121 Ph Et H <0,1 <1 <1 122 2-FPh Me H <1 0, 03 0, 03 123 2-FPh Et H 2,1 0,3 0, 01 124 4-Me2NPh Me H 29 10 1-3 125 4-Me2NPh Et H 72 >10 0, 3 126 4-piridilo Me H 230 <10 3 127 Ph Bzl H 12 10 3 128 2-FPh Bzl H 88 >10 1 129 2,4-F2Ph Bzl H 12 >10 1 130 2-FPh Pr H <1,0 <0, 3 0,1 131 2,4-F2Ph Pr H 2,6 <1 0,3 132 2-FPh Me Me <10 1 133 4-piridilo Et H 80 3 3 134 Ph Me Me 67 >10 3 135 2,4,6-F3Ph Me H 13 >10 10 136 Ph Pr H 2,5 10 1 137 2,4,6-F3Ph Pr H <100 >10 1 39

CP # Ri r2 IC50 (nM) Conflito MED (mg/kg) Antime- Trazol ed50 (mg/kg) 138 Ph H 24 1-10 0,5 139 2-FPh H 0,23 0,1 0, 3 140 4-piridilo H 260 >10 >10 141 2,6-F2Ph H <1 0,3 <0,1 142 Ph Me 45 <1 <1

Tabela 5

CP # Ri R 2 ic50 (nM) Conflito MED (mg/kg) Antime- Trazol ED50 (mg/kg) 143 Ph H 104 10 >10 144 Ph Me 28 >10 >10 145 Ph Bzl 420 >10 >10 146 2-FPh H 3,1 10 1-10 40 Γ CP # Ri r2 IC50 (nM) Conflito MED (mg/kg) Antime-Trazol ED50 (mg/kg) 147 2-FPh Me 22 >10 >10 148 2-FPh Bzl 150 >10 >10 149 4-Me2NPh H 1120 >10 >10 150 4-Me2NPh Me 3100 >10 >10 151 4-Me2NPh Bzl 12400 >10 >10 152 4-piridilo H 1460 <10 >10 153 4-piridilo Me 2600 >10 >10 154 4-piridilo Bzl 6700 >10 155 2,4-F2Ph H 39 >10 10 156 2,4-F2Ph Bzl 330 >10 >10 157 2, 4,6-F3Ph Me 53 >10 >10

Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, um ou mais compostos ou sais destes, utilizados como agentes activos, são intimamente misturados com um agente veicular farmacêutico de acordo com métodos farmacêuticos convencionais de preparação, onde o agente veicular podem possuir uma enorme variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração, isto é, oral, ou parenteral. Na preparação de composições na forma de dosagem oral, pode ser utilizada qualquer forma farmacêutica habitual. Assim, para preparações liquidas orais, como por exemplo, suspensões, elixires e soluções, são adequados agentes veiculares e aditivos que incluem água, gicois, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, corantes e similares; para preparações orais sólidas, como por exemplo pós, cápsulas, e comprimidos, são adequados agentes veiculares e aditivos que incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, librificantes, ligantes, agentes de desintegração e similares. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas constitutem as formas mais vantajosas de dosagem oral, em que 41 Γ são utilizados obviamente agentes veiculares sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com revestimentos de açúcar ou revestimentos entéricos através de técnicas padrão. Para dosagens parenterais, o agente veicular possui habitualmente água esterilizada, e outros componentes, por exemplo, podem ser incluídos com o fim de auxiliar a solubilidade ou a conservação. Suspensões injectáveis podem também ser preparadas sendo então adequados agentes veiculares líquidos, agentes de suspensão e similares. As presentes composições farmacêuticas contêm preferencialmente por unidade de dosagem, por exemplo comprimidos, cápsulas, pós, injecção, colher de chá e similar, de cerca de 5 a cerca de 500 mg de agente activo, apesar de poderem ser utilizadas outras unidades de dosagem.

Numa utilização terapêutica no tratamento do sistema nervoso central de mamíferos, os compostos da presente invenção podem ser administrados numa quantidade de cerca de 0,2 a 25 mg/kg por dia. Numa utilização terapêutica como ansiolítico, os compostos da presente invenção podem ser administrados numa quantidade de cerca de 0,2 a 25 mg/kg. Numa utilização terapêutica como anticonvulsante/antiepiléptico, os compostos da presente invenção podem ser administrados numa quantidade de cerca de 0,2 a 25 mg/kg. Numa utilização terapêutica como agente de tratamento de sobredose de benzodiazepina, os compostos da presente invenção podem ser administrados numa quantidade de cerca de 0,2 a 25 mg/kg. Numa utilização terapêutica como sedativo/hipnótico, uma quantidade terapeuticamente efectiva consiste em cerca de 0,2 a 25 mg/kg. Como relaxante muscular podem utilizados cerca de 0,2 a 25 mg/kg por dia dos compostos de acordo com a presente invenção. A determinação da dosagem óptima para uma situação particular, está de acordo com os conhecimentos da especialidade.

EXEMPLOS 42

Os seguintes exemplos descrevem a presente invenção em maior detalhe, pretendendo ilustrar a presente invenção, não a limitando.

As determinações de pontos de fusão foi efectuada através de aparelhos Thomas Hoover ou Meltemp e são valores corrigidos, desde que nada se indique de contrário. Cada composto possui pelo menos dois resultados analíticos (análise elementar, IR, 1H RMN-espectrometria de ressonância magnética nuclear de protão, EM- espectrometria de massa "MS"), que estão relacionadas de uma forma consistente com as respectivas estruturas. Os espectros de infra-vermelho (KBr) foram recolhidos de um espectrómetro Nicolet SX 60 FT e estão expressos em centímetros elevados à exponência -1. Os espectros de resonância magnética nuclear (RMN) para átomos de hidrogénio foram medidos no solvente indicado com trimetilsilano (TMS) como padrão interno num espectrómetro Bruker AM-360 (360 MHz), AM-400 (400 MHz) ou num AT-300 (300 MHz) . Os valores são expressos em partes por milhão para campos mais baixos que TMS. A análise elementar foi medida em Atlantic Microlabs (Atlanta, GA), Galbraith (knoxville, Tenn.) ou no laboratório e são expressos em percentagens em peso de cada elemento por massa molecular total. Os espectros de massa (EM-"MS") foram determinados num espectometro Finnigan 3300 (metano), utilizando técnicas de ionização de desorpção química. Todas as colunas de cromatografia preparativa foram utilizadas num aparelho de HPLC -cromatografia líquida de alta eficiência Waters Prep 500A, utilizando os solventes adequados comereilamente disponíveis. Caso não seja referido o contrário, os materiais utilizados nestes exemplos foram obtidos de fornecedores e comercialmente disponíveis ou sintetizados por métodos padrão conhecidospor qualquer especialista na área da síntese química. Os grupos substituíntes, que variam entre cada exemplo são hidrogénio, desde que nada se refira em contrário. 43 Γ EXEMPLO 1 Ν-(4-Piridilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido-(1,2-a)--benzimidazolo-4-carboxamida (CP #35)

Uma solução de 40% de hidróxido de benziltrimetilamónio em MeOH (50 mL, 0,11 mole) foi adicionada a uma mistura de 2--nitro-anilina (828,3 g, 6 mole) em dioxano (2,5 L) à temperatura ambiente. Adicionou-se acrilonitrilo (1,2 L, 18,2 mole) gota-a-gota à mistura reaccional que foi mantida a uma temperatura de 35-40°C através de um banho de gelo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e armazenada à temperatura ambiente durante 72 horas. O pH da mistura reaccional foi ajustado a pH 6 por adição de ácido acético glacial e o precipitado laranja resultante foi isolado por filtração e lavado com várias porções de MeOH. O precipitado foi seco sob vácuo a 40°C para originar o desejado derivado nitrilo III na forma de um sólido: ponto de fusão 110-112°C. Pode ser obtido produto adicional concentrando as águas mães e recristalizando o produto bruto em diclorometano e EtOH.

Uma suspensão do derivado nitrilo substituído III (285,4 g, 1,5 mole) e 10% Pd/C (5g) em EtOAc (1,0 mL) foram colocados num frasco de Parr e pressurizados a 50-60 psi durante 3-4 horas. A mistura resultante foi arrefecida à temperatura ambiente (note-se que o calor da reacção surge da própria reacção e não de uma fonte exterior), filtra-se através de celite e concentra-se em vácuo para originar o derivado aminonitrilo IV desejado na forma de um sólido.

Uma solução de cianoacetato de etilo (1 kg, 8,84 mole) em EtOH absoluto (406,6 g, 8,84 mole) foram agitados a 5-10°C sob atmosfera inerte (Ar - inerte) e seca. Borbulhou-se HC1 anidro na forma de gás nesta mistura durante 2,5 horas e a mistura resultante foi agitada a 5-10°C durante 5-7 horas e armazenada a 4°C durante 16 horas. O precipitado sólido resultante foi isolado, lavado com várias porções de Et20 44 j1 - \ L-Cj anidro e seco sob vácuo para originar o sal de HC1 de etóxicarbonilacetimidato de etilo na forma de um sólido: ponto de fusão 117°C.

Uma mistura do derivado aminonitrilo IV (725,4 g, 4,5 mole), etóxicarbonilacetimidato de etilo (880,5 g, 4,5 mole) em EtOH absoluto (7 L) foram aquecidos a refluxo sob atmosfera de árgon durante 4 horas e deixados em repouso à temperatura ambiente durante 4 dias. O precipitado sólido foi filtrado e lavado com EtOH e diclorometano. Adicionou-se mais diclorometano (4 L) ao filtrado e a solução castanha resultante foi concentrada sob vácuo para originar um resíduo cinzento. 0 resíduo foi particionado entre diclorometano (6 L) e água (2 L) . A fase orgânica foi lavada com porções adicionais de água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi recristalizado em isopropanol e os cristais resultantes foram lavados com Et20 e secos em vácuo, para originar o benzimidazolo substituído por cianoalquilo V, na forma de um sólido: ponto de fusão 109-111°C.

Foi borbulhado HC1 (g) na suspensão do derivado de benzimidazolo substituído por cianoalquilo V (981,4 g, 3,82 mole) e EtOH (11,0 L) a 10-15°C, durante 1,5 horas. Foi adicionada água (68,7 mL, 3,82 mole) e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 4 horas e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi concentrada em vácuo até um volume de 1,5 L adicionando-se 6 L de água a esta mistura. O pH da mistura foi ajustado a pH 8 por adição de uma solução de 25% de NaOH (aquosa) e a mistura resultante foi extraída com várias porções de Et20. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de solução com sal e o sólido que precipitou resultante foi separado e identificado como material de partida que não reagiu. Os extractos orgânicos foram secos sobre MgS04 e concentrados em vácuo para originar o diéster desejado VI na forma de um sólido (sal de HC1) : ponto de fusão 126-128°C. 45

Adicionou-se sódio (56,1 g, 2,44 mole) a uma solução sob agitação de EtOH absoluto (1,42 L) numa atmosfera de árgon. Uma porção adicional de EtOH (8,3 L) foi adicionada à mistura reaccional, seguido de uma dição gota-a-gota de uma solução do derivado diéster VI (730,6 g, 2,40 mole) em EtOH (3,0 L). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e o precipitado sólido resultante foi filtrado, lavado com EtOH adicional e seco ao ar. Este sólido foi suspenso em água, e o pH ajustado a pH 7,9 por adição de uma solução de IN de HC1. Esta mistura foi agitada 1 hora e o sólido resultante foi isolado (filtrado) e seco ao ar para originar 1,2-dihidro-3-hidróxipirido-(1,2-a)-benzimidazolo-4--carboxilato VII na forma de um sólido: ponto de fusão 233-235°C:

Análise elementar calculada para C14H14N2O2 C, 65,10; H, 5,46; N, 10,86 encontrada C, 65,66; H, 5,39; N, 10,97 O derivado piridobenzimidazo VII (4,0 g, 15, 5 mmole) e 4-aminopiridina (2,82 g, 30,0 mmole) foram combinados em xileno (200 mL) e aquecidos a refluxo durante 6 horas num balão com uma trap de Dean Stark. O sólido resultante foi isolado da mistura reaccional arrefecida e recristalizado de uma mistura de diclorometano e EtOH para originar o composto em titulo na forma de um sólido cristalino: ponto de fusão 274-276°C; EM: 307 (MH+)

Análise elementar calculada para C17H14N4O2 C, 66, 66; H, 4,61; N, 18,29 encontrada C, 66,38; H, 4,38; N, 18,29 O procedimento geral seguinte foi utilizado na síntese dos compostos ilustrados na tabela 6. 46 1—^ )==^-

EXEMPLO 2

Um derivado apropriadamente substituído de piridobenzimidazolo VII ( 1 equivalente molar) preparado de acordo com o Exemplo 1 e uma amina adequada (1,2-2,0 equivalente molar) foram combinados em xileno (200 mL) e aquecidos a refluxo durante 1-6 horas num balão equipado com uma armadilha Dean Stark. O sólido resultante foi isolado da mistura reaccioanl e recristalizado num solvente adequado para originar o desejado derivado piridobenzimidazo VIII na forma de um sólido. Sais farmaceuticamente compatíveis dos desejados derivados piridobenzamidazo VIII foram preparados por tratamento dos derivados VIII com o ácido mineral ou orgânico desejado num solvente adequado.

Tabela 6

CP # Ri R hh 0 O C H N Fórmula Empírica 1 Ph H 225-227 70,28 4,88 13, 59 C18H15N302 2 PhCH2CH2 H 182-184 71,84 5,71 12,52 C20H19N3O2 3 2-Tiazolo H 287-289 (decom.) 57,57 4,16 17,15 C15H12N402S 4 4-MeOPh H 196,5- 197,5 67,91 5,11 12,55 C19H17N303 5 4-ClPh H 258-262 (decom.) 63,45 4,17 12,37 C18H14C1N302 6 3-ClPh H 260-262 63,39 3,98 12,22 C18H14C1N302 7 c-C6Hu H 135-141 69,57 6,87 13,55 C18H21N302 8 3, 4-(MeO)2Ph H 210,5-211,5 65,63 5,25 11,72 C20H19N3O4 9 4-N02Ph H 303-310 (decom.) 61, 65 4, 13 16,11 C18H14N404 47

V

I--

CP # Ri R O O >4-1 a C H N Fórmula Empírica 10 4-HOPh H 298-301 (decom.) 67,24 4,71 13,12 C18H15N303 11 3-piridilo H 258-263 (decom.) 66,54 4,42 18,35 C17H14N402 12 Ph 7- OMe 246-247 68,30 5, 20 12,54 C19H17N303 13 4-MeOPh 7- OMe 244-245 65, 81 5,35 11,48 C20H19N3O4 CP # Ri R p. f°C C H N Fórmula Empírica 14 2,6-Cl2Ph H 134-141 (decom.) 49,17 3,71 11,17 C18H13C12N302 15 3- (CF3) Ph H 253,5-255 (decom.) 60,79 3,73 11,21 C19H14F3N302 16 Ph 7- cf3 268-270 61,01 3,81 11, 07 C19H14F3N302 17 4- (C4H9) Ph H 181-183 73,12 6,44 11,61 C22H23N302 18 4-NH2Ph H 280-281 (decom.) 58,56 4,95 15,15 C18H16N402.HCla 19 2,6-Me2Ph H 130-134 (decom.) 72,01 5, 98 12,29 C20H19N3O2 20 2-FPh H 248-250 (decom.) 66, 84 4,76 12,48 C18H143FN302b 21 3-MeOPh H 248-250 67,80 5,10 12,50 C19H17N303 22 2-piridilo H 272-274 (decom.) 66,50 4,40 18,30 C17H14N402 23 4-MeSPh H 219-221 64,71 4,67 11, 82 C19H17N302S 24 4-Me2NPh H 213-214 68,55 5,74 15,93 C20H20N402 25 2-CIPh H 228-230 63, 53 4,07 12,27 C18H14C1N302 26 2-MeOPh H 229-230 66, 74 5, 48 11,62 C19H17N303c 27 4-(Et02C) Ph H 239-240 66,77 4,99 11,20 C21H19N304 28 4-(Et02C)Ph H 305-306 (bolhas) 64,23 4,42 11, 86 C19H15N304d 29 H H 241-243 61,98 4,98 17, 66 C12HllN302e 48 CP # Ri R p.f°C C H N Fórmula Empírica 30 5-indolilo H 320-322 (escurece) 69,88 4,61 15, 99 C20H16N4O2 31 2-MePh H 219-221 71,48 5,36 13,00 C19H17N302 32 CH2Ph H 243-244 71,67 5,28 13, 06 C19H17N302 33 5-indolinilo H 237-240 68,32 4,99 15,70 C20H18N4O2£ 34 3-Me2NPh H 239-241 68,51 5,87 15, 92 C20H20N402 36 2, 6-F2Ph H 216-218 62,36 3,75 12,01 C18H13F2N3029 37 c-CgHn 7- OMe 189-191 66,79 6, 71 12,21 C19H23N303 38 C4H9 H 164-165 67,37 6, 89 15,08 C16H19N302 39 4-pirimidinilo H 290-291 62, 88 4,51 22,82 C16H13N502 40 2-MeSPh H 188-190 64,78 4,54 11,95 C19H17N302S 41 6-quinolinilo H 279-283 (escurece) 70,06 4,38 15,84 C21H16N402h 42 1,2,4- -triazolo-4-ilo H 269-271 51,77 4,53 25, 99 C14H12N602i 43 C-C3H5 H 215-217 66,74 5,31 15, 66 C15H15N302 44 4-BrPh H 253-254 56,24 3,38 10, 89 C18H14BrN302 45 4-FPh H 268-270 66, 58 3, 83 13,20 C18H14FN302 46 2-pirimidinilo H 236-238 (decom.) 59, 85 4,28 21,72 C16H13N502j 47 2-NH2-Ph H 212-213 67,71 5,15 17,51 C18H16N402 48 6-indazolilo H 336-338 (bolhas) 65,57 4,51 20,15 C19H15N502 49 3-(1,2,4- -triazinilo) H >320 58,18 3, 77 27,46 C15H12N602 50 5-indazolilo H 298-301 65, 05 4,96 19,14 C19H15N50k 51 7- -benzofuranilo H 268-270 69, 36 4,23 11,95 C20H15N3O3 52 4- (2-C1-piridilo) H 290-292 59,67 3,76 16, 44 C17H13C1N402 53 2-(1,3,5- triazinilo) H 267-268 58,41 4,13 26,98 C15H12N602 54 4-CNPh H 309-310 68, 74 3, 68 16, 98 C19H14N402 49

CP # Ri R p. f°C C H N Fórmula Empírica 55 4-(tetra-F-piridilo) H 251-252 53,98 2,45 14,80 C17H10F4N4O2 56 4-(N-Me-piridilo) H 280-282 47,54 3, 63 12,03 C18H17N402.If 57 4-piridilo 7- OMe 270-272 64,28 4,89 16, 61 C18H16N403 58 4-piperidinilo H 300-302 52,05 5,53 14,31 C17H20N4O2.HBr 59 CH2 (4-piridilo) H 260-262 67,37 4,89 17,49 C18H16N402 60 4-morfolinilo H 228-229 60,78 5, 91 17,02 C16H18N403i 61 4-NH2S02Ph H 304-306 56, 62 4,26 14,52 C18H16N404S 62 CH2 (3-pridilo) H 227-229 67, 64 5, 07 17,64 C18H16N402 63 2-pirazinilo H 297-300 62, 36 4,30 22,96 C16H13N502 64 5-Me-l,3,4- tiadiazolo-2- ilo H 296-298 54,43 3,80 21, 02 C15H13N502S 65 5- isoquinolinilo H 293-295 70,59 4,41 15,75 C21H16N402 66 4-(3-MeS-piridilo) H 257-259 61,33 4,58 15, 66 C18H16N402S 67 4-(3,5-Cl2-2,6-F2piridilo) H 220-221 49,73 2,47 13,06 C17H10C12F2N4O2 68 5-(3-Me-isoxazolilo H 272-275 61, 70 4,53 18,03 C16H14N403 69 2—tiazolilo H 274-276 52,80 3,40 22,06 C14H11N502S1" 70 3-(2-C1-piridilo) H 262-265 59,11 3,68 16,22 C17H13ClN402n 71 4-Et2NPh H 178-180 70,11 6,48 14,47 C22H24N402 72 6- benzotiazolilo H 315-316 62,83 3, 85 15, 63 C19H14N402S 73 5- benzotriazolilo H 302-304 59,51 4,07 23,68 C18H14N6020 74 5-CF3- tiadiazolilo H 313-316 47,34 2,61 18,24 C15H10F3N5O2S 75 4- (3-Cl-piridilo) H 257-259 59, 86 3,91 16, 43 C17H13C1N402 50 t \l CP # Ri R p. f °C C H N Fórmula Empírica 76 4-quinaldinilo H 266-268 67,55 5,45 14,01 C22H18N402P 77 4-(3-Me-piridilo) H 269-272 67,47 4,98 17,75 C18H16N402 78 2-(3,5-(CF3) 2piridilo H 240-241 51,58 2,41 12, 93 C19H12F6N402 79 2-MeS-4-Me2N-Ph H 170-172 63,73 5,38 14,32 C21H22N402S 80 4-Me2NPh 7-C1 240-241 62,46 4,84 14,30 C20H19C1N4O2 81 Ph 7-C1 270-273 63, 55 4,08 12,21 C18H14C1N302 82 4-piridilo 7-C1 289-292 59,77 3,68 16,34 C17H13C1N402 83 C~C4H7 H 217-219 67,17 6,10 14,72 C16H17N3020P 84 Ph 8-C1 267-269 63, 63 3,99 12,61 C18H14C1N302 85 2-Me-4-Me2NPh H 210-211 69,69 6,19 15,39 C21H22N402 86 2-F-4-Me2NPh H 232-234 65, 63 5,19 15,33 C20H19FN4O2 87 2-Me2NPh H 217-218 68,88 5,76 16,19 C20H20N402 88 4-piridilo 6-Me 238-239 67,25 4,92 17,42 C18H16N402 89 Ph 6-Me 224-226 71,28 5,24 13,18 C19H17N302 90 4-NH2COPh H 315-317 65,53 4,50 16,31 C19H16N403 91 C6F5 H 227-229 54,71 2,47 10,78 C18H10F5N3O2 92 2,4-F2Ph H 202-204 63,35 3,65 12,49 C18H13F2N302 93 2,4,6-F3PI1 H 273-275 60,13 3,28 11, 70 C18H12F3N302 94 2-FPh 6-Me 269-272 67,72 4,79 12,57 C19H16FN302 95 3-FPh H 266-268 66,71 4,29 13,18 C18H14FN302 96 2,3, 4-F3Ph H 299-302 59,90 3,27 11,73 C18H12FN302 97 4-(3-F-piridilo) H 283-285 62,85 4,11 17,10 C17H13FN402 98 2,5-FsPh H 290-292 63, 01 3, 82 12,25 C18H13F2N302 99 2-imidazolo H >380 60,09 4,24 23,16 C15H13N502 100 4-(2-Me-piridilo) H 263-265 66,72 4,94 17,40 C18H16N402 101 2,4,6-Cl3Ph H 240-242 52,71 2,71 10, 08 C18H12C13N302 102 Me H 284-287 62,66 5, 08 16,63 C13H13N302e 103 2-Br-4,6-F2Ph H 250-252 50, 73 2,69 9,81 C18H12BrF2N302 104 2,4,6-F3Ph 7-C1 187-189 53, 37 2,65 10,20 C18H11C1F2N302 51 f~\ι L-õ f CP # Ri R p.f°C C H N Fórmula Empírica 105 2-Pr H 194-196 66,16 6,39 15,46 C15H17N302 106 4-piridilo 7-F 292-293 62,93 3,98 17,18 C17H13FN402 107 2,4,6-F3Ph 7-F 205-207 55,46 3,01 10,60 C18HHF4N302q 108 2-FPh 7-F 266-268 62,15 3,77 11,99 C18H13F2N202e 109 2,6-F2Ph 7-F 214-216 59,79 3,14 11,62 C18H12F3N302 110 4-(3-F-piridilo) 7-F 284-287 58,22 3,33 15,80 C17H12F2N4021 111 2,4-F2Ph 7-F 274-276 59,90 3,04 11,57 C18H12F3N302 112 2,6-Cl2Ph 7-F 164-166 54,42 2,72 10,41 C18H12Cl2FN302e 113 2-FPh 7-C1 265-267 60,47 3,18 11,79 C18H13C1FN302 114 2,6-F2Ph 7-C1 212-213 56,55 3,14 11,06 C18H12C1F2N3025 115 4- (2- Me2NCH2CH2) Ph H 239-241 62,92 6,15 13,14 C22H24N402.HClâ 116 3-2-F-piridilo) H 284-286 62,87 3,82 17,01 C17H13FN402

Solvatos presentes (mole): a 0,60 H20; b 0,25 THF; c 0,60 acetona; d 0,37 H20; e 0,25 H20; f 0,10 Ch2Cl2; g 0,05 Ch2C12; h 0,12 Ch30H; i 1,50 H20; j 0,62 H20; k 0,33 CH3OH.0,25 h20; i 0,16 2-propanol; m 0,10 H20; n 0,15 H20; o 0,80 H20; p 1,0 H20; q 0,20 CH2C12; r 0,20 CH3OH.0,20 H20; s 0,40 H20. EXEMPLO 3

Fenilo-1,2-di-hidro-3-hidròxipirido-(1,2-a)-benzimidazolo-4- carboxitiolato (CP #119)

Uma mistura de derivado pírídobenzamidazo VII (5,16 g, 0,02M) preparado de acordo com o Exemplo 1 e tiofenol (11,0 g, 0,10 M) em xileno (200 mL) foram aquecidos a refluxo sob atmosfera de árgon durante 4,5 horas. Uma porção adicional de tiofenol foi adicionada (11,0 g, 0,10M) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo por mais 8 horas, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. Aqui uma nova porção de tiofenol foi adicionada à mistura reaccional (11,0 g, 0,10M) seguido de aquecimento a refluxo durante 6 52 f~ L·. —ç. horas. 0 precipitado sólido amarelo resultante foi isolado, lavado com xileno e seco ao ar. Este sólido foi purificado por HPLC - cromatografia liquida de alta eficiência, utilizando diclorometano e THF como eluentes, seguido por recristalização das fracções de interesse com diclorometano e acetona para originar o composto em titulo na forma de um sólido: ponto de fusão 220-222°C; MS: 323 (MH+) .

Análise elementar calculada para 0ι8Ηι4Ν403.0, 25CH2C12 C, 66, 92; H, 4,46; N, 8,55 encontrada C, 67,62; H, 4,26; N, 8,59 EXEMPLO 4

Fenilo-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido-(1,2-a)-benzimidazolo-4- carboxilato (CP #118)

Uma mistura de derivado piridobenzamidazo VII preparado de acordo com o Exemplo 1 (3,5 g, 13,6 mM) e fenol (7,0 g, 74,5 mM) em xileno (350 mL) foi aquecida a refluxo sob atmosfera de árgon durante 6 horas, deixando-se depois à temperatura ambiente durante 16 horas. O precipitado sólido resultante foi filtrado, sendo o filtrado concentrado em vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por HPLC- cromatografia líquida de alta eficiência, utilizando diclorometano e THF como eluentes, seguido por recristalização das fracções de interesse com diclorometano e acetona para originar o composto em título na forma de um sólido: ponto de fusão 176-178°C; MS: 307 (MH+) .

Análise elementar calculada para Ci8Hi4N402S encontrada C, 67,06; H, 4,38; N, 8,69 C, 67,17; H, 4,29; N, 8,43 53

Vrr~ ι V

EXEMPLO 5 1,2-Di-hidro-5-etilo-3-oxo-N-(2-fluorofenilo)-pirido-(1,2-a)--benzimidazolo-4-carboxamida (CP #123) 50% de hidreto de sódio em óleo (lavado com Et20: 2,4 g, 50 mmole) foi adicionado (em porções) a uma suspensão de derivado piridobenzimidazo VII (13,0 g 50 mmole) preparado de acordo com o Exemplo 1 e DMF (150 mL) a 5-10°C sob atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos a 10°C tendo sido adicionada mais uma porção de DMF (50 mL). Uma solução de iodeto de etilo (4,4 mL, 5,5 mmole) em DMF (10 mL) foi adicioinada em porções à mistura reaccional a 10°C, e após se ter acabado a adição, a mistura referida foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foram adicionadas porções adicionais de hidreto de sódio (1,2 g, 25 mmole) e iodeto de etilo (4,3 g, 25 mmole) à mistura reaccional à temperatura ambiente, tendo a mistura sido agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reaccional foi lançada numa solução diluída de NaOH (aquoso) tendo sido extraída com várias porções de diclorometano. Os extractos orgânicos reunidos foram lavados com NaOH (aquoso) e água, secos sobre K2C03 e concentrados sob vácuo para originar o derivado alquilado de piridobenzimidazo XI (R=H, R2=Et) na forma de um óleo que foi utilizado sem qualquer passo de purificação. 1H RMN (CDC13, 300 MHz): δ 7,4-7,2 (m, 4H), 4,35 (singleto largo, 2H); 4,16 (m, 4H), 2,74 (dd, 2H), 1,40 (t, 6H).

Uma solução de 3N de hidróxido de sódio (50 mL, 150 mmole) foi adicionada a uma solução de derivado alquilado de piridobenzimidazo XI (R=H, R2=Et : 5,0 g, 17,4 mM) em EtOH (125 mL) aquecendo-se a refluxo durante 2 horas. Foi adicionada uma porção adicional de solução de hidróxido de sódio (20 mL) à mistura reaccional, tendo a mistura resultante sido aquecida a refluxo durante 4 horas e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Aqui, outra porção 54

V V ] . I--

y adicional de hidróxido de sódio (10 mL) foi adicionada à mistura, seguido de aquecimento da referida mistura a refluxo durante 2 horas. A mistura resultante foi concentrada em vácuo e particionada em água e clorofórmio. A fase aquosa foi lavada várias vezes com porções de clorofórmio e os extractos orgânicos reunidos foram secos (K2CO3) e concentrados em vácuo para originar o derivado descarboxilado de piridobenzimidazo XII (R=H, R2=Et) como um sólido que foi utilizado sem qualquer passo de purificação. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) : δ 7,4-7,2 (m, 4H) , 4,96 (s, 1H) ; 4,09 (dd, 2H), 3,88 (q, 2H), 2,74 (dd, 2H), 1,35 (t, 3H).

Isocianato de 2-fluorofenilo isocianato (2,32 g, 17,0 mM) foi adicionado a uma solução em agitação de derivado descarboxilado de piridobenzimidazo XII (R=H, R2=Et: 2,90 g, 13,5 mM) à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon. A mistura foi agitada durante 2 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi tratado com EtOH e Et20 e o sólido resultante foi isoaldo e recristalizado em diclorometano e EtOH para originar o composto em título na forma de um sólido: ponto de fusão 141,5-143°C; MS: 351 (MH+) .

Análise elementar calculada para C20H18FN3O2 C, 68,36; H, 5,16; N, 11,96 encontrada C, 68,37; H, 5,14; N, 11,96 EXEMPLO 6 O procedimento geral seguinte foi utilizado na síntese dos compostos ilustrados na tabela 7: 50% de hidreto de sódio em óleo (lavado com Et20:l equivalente molar) foi adicionado (em porções) a uma suspensão de derivado substituído adequado de piridobenzimidazo VII (1 equivalente molar) num solvente adequadoa 5-10°C sob atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos a 10°C. Foi adicionada uma 55

1 _ I—,

solução de um agente alquilante adequado (1,1 equivalentes molar) num solvente adequado, em porções, à mistura reaccional a 10°C, efectuando-se de seguida o aquecimento da mistura resultante até à temperatura ambiente, agitando-se durante a noite. Podem ser adicionadas porções adicionais de hidreto de sódio e de agente alquilante à mistura reaccional de forma a tornarem a reacção completa. A mistura resultante foi lançada numa solução diluída de NaOH (aquoso) tendo sido extraída com várias porções de solvente orgânico. Os extractos orgânicos reunidos foram lavados com NaOH (aquoso) e água, secos sobre K2CO3 e concentrados sob vácuo para originar o derivado alquilado de piridobenzimidazo XI que pode ser utilizado sem qualquer passo de purificação.

Uma soluçõo aquosa de hidróxido de sódio (10 equivalentes molar) foi adicionada a uma solução de derivado alquilado de piridobenzimidazo XI (1 equivalente molar) num solvente adequado aquecendo-se a refluxo durante 2-16 horas.

Podem ser adicionadas porções adicionais de solução de hidróxido de sódio à mistura reaccioanl seguido de contínuo aquecimento de forma a tornarem a reacção completa. A mistura resultante foi concentrada em vácuo e particionada em água e solvente orgânico. A fase aquosa foi lavada várias vezes com porções do solvente seleccionado e os extractos orgânicos reunidos foram secos (K2CO3) e concentrados em vácuo para originar o derivado descarboxilado de piridobenzimidazo XII, que foi utilizado sem qualquer passo de purificação.

Um isocianato adequado (1,25 equivalentes molar) foi adicionado a uma solução em agitação de derivado descarboxilado de piridobenzimidazo XII (1 equivalente molar) num solvente adequado à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon. A mistura foi agitada durante 2 horas e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi tratado com EtOH e Et20 e o sólido 56 ^ ^ ^^ resultante foi isoaldo e recristalizado num solvente adequado para originar a carboxamida XIII desejada na forma de um sólido.

Tabela 7

CP # Ri r2 r4 p. f°C C H N Fórmula Empírica 120 Ph Me H 205-206 70,84 5,66 12,98 C19H17N302 121 Ph Et H 223.5-224.5 71,71 5, 64 12,46 C20H19N3O2 122 2-FPh Me H 196-197 67,68 4,74 12,45 C19H16FN302 124 4-Me2NPh Me H 177-179 69,27 6, 05 15, 80 C21H22N402 125 4-Me2NPh Et H 213-214 69, 94 6, 37 14,94 C22H24N402 126 4- piridilo Me H 242-243 67,17 4,94 17,49 C18H16N402 127 Ph CH2Ph H 216-218 75,95 5,31 10,53 C25H21N302 128 2-FPh CH2Ph H 245-247 71,98 4,90 10, 39 C25H20FN3O2 129 2, 4-F2Ph CH2Ph H 223-226 69,57 4,36 9,65 C25H19F2N302 130 2-FPh Pr H 193-195 67,53 5,43 11,13 C21H20FN3O2 131 2, 4-F2Ph Pr H 197-199 65,29 4,92 10,77 C21H19F2N302 132 2-FPh Me Me 175-177 67,70 5,23 11,82 C20H18FN3O2 133 4- piridilo Et H 192-194 67, 94 5,48 16, 60 C19H18N402 134 Ph Me Me 170-172 71, 90 5, 70 12, 49 C20H19N302 135 2,4,6- F3Ph Me H 231-233 60, 69 3, 69 11,13 C19H14F3N302 136 Ph Pr H 158-161 72,44 6, 02 12,11 C21H21N302 137 2,4,6- F3Ph Pr H 204-206 62, 64 4,46 10,22 C21H18F3N302 57

V r \l EXEMPLO 7 N-(2,6-difluorofenilo)-3-hidróxipirido-(1,2-a)--benzimidazolo-4-carboxamida (CP #141)

Uma mistura de derivado piridobenzimidazo VIII (R=H, Ri=2,6-difluorofenilo: 5,20 g, 15,2 mmole) e Mn02 activado (10,0 g 120 mmole) em xileno (100 mL) foi levada a refluxo durante 5 horas, agitada à temperatura ambiente durante a noite e aquecida de novo a refluxo durante 24 horas. Uma porção adicional de Mn02 (10,0 g, 120 mmole) foi adicionada à mistura seguindo-se mais 5 horas de aquecimento a refluxo. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, diluida com clorofórmio/MeOH 3:1 e filtrada para remover os óxidos manganésio sólidos. 0 resíduo que ficou no filtro foi lavado várias vezes com porções de mistura de solvente e os filtrados combinados foram secos (K2C03) e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC-cromatografia líquida de alta eficiência (EtOAc como eluente) e recristalizado em diclorometano e EtOH para originar o composto em título como um sólido: ponto de fusão 232-235°C; MS: 340 (MH+) .

Análise elementar calculada para Ci8HuF2N302.0, 17 EtOH: C, 63, 46; H, 3,49; N, 12,11 Encontrada: C, 63,36; H, 3,70; N, 11,67 EXEMPLO 8 O seguinte procedimento foi efectuado para a síntese dos compostos ilustrados na tabela 8. 58

Uma mistura de um derivado piridobenzimidazo VIII ou XIII adequado (1 equivalente molar) e Mn02 activado (8 equivalentes molar) num solvente adequado foi aquecida a refluxo durante 5 horas-2 dias. Uma porção adicional de Mn02 pode ser adicionada à mistura, caso seja necessário para que a síntese seja completa. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com um solvente adequado e filtrada para remover os óxidos manganésio sólidos. 0 resíduo que ficou no filtro foi lavado várias vezes com porções de mistura de solvente e os filtrados combinados foram secos (K2C03) e concentrados em vácuo. 0 resíduo foi purificado por utilizando qualquer combinação de técnicas padrão que incluam cromatografia e recristalização para originar o derivado oxidado XV na forma de um sólido.

Tabela 8

CP # Ri r2 p.f°C c H N Fórmula Empírica 138 Ph H 264,0-266,0 71,13 4,32 13,76 C18H13N302 140 4-piridilo H 313-315 65,35 4,30 17,75 C17H12N402. 1/2 MeOH 142 Ph Me 219,5-220,5 71,81 4,36 13,31 C19H15N302 EXEMPLO 9 N-(2-fluorofenilo)-3-hidróxipirido-(1,2-a)-benzimidazolo-4- -carboxamida (CP #139)

Uma mistura de derivado piridobenzimidazo VIII (R=H, Ri=2-FPh: 3,75 g, 11,6 mmole) e 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4- 59 benzoquinona (DDQ: 4,54 g 20,0 mmole) em dioxano (150 mL) foi levada a refluxo durante 8 horas, agitada à temperatura ambiente durante a noite. Uma porção adicional de DDQ (2,0 g, 8,8 mM) foi adicionada à mistura seguindo-se mais 4 horas de aquecimento a refluxo e concentração em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC-cromatografia líquida de alta eficiência utilizando EtOAc como eluente e recristalizado em diclorometano e MeOH para originar o composto em título como um sólido: ponto de fusão 237-238°C; MS: 322 (MH'r) .

Análise elementar calculada para CÍ8H12FN3O2.1/4 H2O: C, 66,36; H, 3,87; N, 12,90 Encontrada: C, 66,51; H, 4,06; N, 13,01 EXEMPLO 10 1,2-Di-hidro-3-hidróxilo-N-fenilpirido-(1,2-a)-benzimidazolo- -4-tiocarboxamida (CP #117)

Uma mistura de derivado substituído de piridobenzimidazo VIII (Ri=Ph: 4,50 g, 14,75 mM) e reagente de Lawesson (2,4 — -bis(4-metóxifenilo)-1,3-ditio-2,4-difosfetano-2,4-disulfito: 3,57 g 8,85 mM) em tolueno anidro (30 mL) foi colocada num banho de óleo a 85°C sob atmosfera de árgon. A mistura foi aquecida a 95°C e mantida a esta temperatura durante 2,75 horas sendo depois arrefecida à temperatura ambiente. 0 precipitado amarelo resultante foi isolado, lavado com EtOH e recristalizado de uma mistura de diclorometano e EtOH para originar o composto em título na forma de um sólido branco: ponto de fusão 224-227°C; MS: 322 (MH+) .

Análise elementar calculada para C18H15N3OS: Encontrada: C, 67,27; H, 4,70; N, 13,07 C, 67,13; H, 4,62; N, 13,02

li t EXEMPLO 11 N-(2-fluorofenilo)-6-metilo-4-oxo-l,2, 3, 4-tetra-hidro-6H-azepino-(1,2-a)-benzimidazolo-5-carboxamida (CP #147) 2-Fluorofenilisocianato (0,28 g, 2,06 mmole) foi adicionado a uma solução de 6-metilo-l,2,3,4-tetra-hidro-4--oxo-6H-azepino-(1/2-a)-benzimidazolo (0,4 g, 1,87 mmole); (Ohta, S et al., Chem Pharm. Buli., 1990, 38(2), 301) em diclorometano (5 mL) sendo a mistura reaccional agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia a média pressão, utilizando EtOAc/MeOH como eluente, sendo a recristalização feita em EtOAc/diclorometano para originar o composto em titulo na forma de um sólido: ponto de fusão 139-1410C; MS: 352 (MH+) .

Análise elementar calculada para Ci8Hi2FN302.1/4 H20:

Encontrada: C, 66, 82; H, 5,61; N, 10,63 C, 66, 88; H, 5,58; N, 10,73 EXEMPLO 12 O procedimento geral seguinte foi utilizado para a síntese dos compostos ilustrados na tabela 9. 0 material de partida substituído na posição 6- por benzilo foi preparado de acordo com o método de Ohta, S et al., Chem Pharm. Buli., 1990, 38(2), 301. 0 composto 6-metilo-l,2,3,4-tetra-hidro-4-oxo-6H--azepino-(1,2-a)-benzimidazolo substituído na posição 6 (cerca de 2 mmole) em diclorometano (5 mL) foi agitado à temperatura ambiente enquanto o isocianato (2,2 mmole) adequado é adicionado lentamente. Quando a reacção foi 61 fj~ ^ ^ considerada completa, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado por HPLC preparativo-cromatografia líquida de alta eficiência ou por recristalização de um solvente adequado para originar o derivado desejado XXI.

Tabela 9

CP # Ri r2 p.f°C C H N Fórmula Empírica 144 Ph Me 118-120 70,04 6,18 11,05 C20H19N3O. 0,5C4H802 150 4-Me2NPh Me 248-250 70,23 6,48 14,94 C22H24N402 153 4-piridilo Me 255-257 68,07 5,23 16,64 C19H18N402 145 Ph Bzl 219-220 76,00 5, 61 10,11 C26H23N302 148 2-FPh Bzl 246-248 72,43 5, 05 9, 69 C26H22FN302 156 2,4-F2Ph Bzl 228-229 68,89 4,69 9,36 C26H21F2N302 154 4-piridilo Bzl 144-147 70, 88 5, 38 13, 08 C25H22N402. 0,75H20 151 4-Me2NPh Bzl 221-224 73,60 6,19 12,08 C28H28N402. 0,2H20 157 2,4,6-F3Ph Me 235-237 61,76 4,06 10,68 C20H16F3N3O2 EXEMPLO 13 N-(2,4-difluorofenilo)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-6H-azepino--(1,2-a)-benzimidazolo-5-carboxamida (CP #155) 62 \l 20% hidróxido de paládio/carbono (2,5 g, 3,5 mmole) foram adicionados a uma solução de derivado amido XXI (R2=benzilo, Ri=2,4-dinitrofenilo: 0,78 g, 2,0 mmole) em EtOH (200 mL) sendo esta mistura colocada num aparelho de Parr e pressurizada com hidrogénio a 50 psi durante 24 horas. Uma porção adicional de hidróxido de paládio/C (0,5 g) foi adicionada à mistura reaccioanl seguindo-se 4 horas de agitação sob atmosfera de hidrogénio a 50 psi. A mistura reaccional foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi recristalizado em EtOAc para originar o composto em título na forma de um sólido: ponto de fusão 221-222°C.

Análise elementar calculada para C19H15F2N3O2 .H20: C, 61,12; H, 4,59; N, 11,25 Encontrada: C, 60,78; H, 4,23; N, 11,01 EXEMPLO 14 O procedimento geral seguinte foi utilizado para a síntese dos compostos ilustrados na tabela 10. 20% hidróxido de paládio em carbono (cerca de 2 equivalentes molar) foram adicionados a uma solução de um derivado amido substituído XXI adequado (R2=benzilo, 1 equivalente molar) em EtOH, sendo esta mistura colocada num aparelho de Parr e pressurizada com hidrogénio a 50 psi até que todo o material de partida seja consumido. A mistura reaccional foi filtrada e concentrada em vácuo e o resíduo foi recristalizado num solvente adequado para originar o derivado desejado XXII. 63

Tabela 10

CP # Ri p.f°C C H N Fórmula Empírica 143 Ph 163-166 70,20 5,22 12,72 C19H17N302. 0,2H20 146 2-FPh 196-197 65,70 4,61 11,83 C19H16FN302. 0,5H20 149 4-Me2NPh 148-151 68,95 6,36 14,63 C21H22N402. 0,1H20 152 4-piridilo 197-201 66, 33 5,77 15, 63 C18H16N402. 0,25H20

Lisboa, 10 de Novembro de 2000

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 64

Claims

(j ^ ^—ç* REIVINDICAÇÕES 1. Composto de acordo com a fórmula I: caraterizado por Ri ser escolhido de entre o grupo constituido por (Ci— -C12) -alquilo, (C3-C10) -ciclo-alquilo, fenilo, fenilo substituído, aralquilo, aralquilo substituído, um heterociclo, um heterociclo substituído, piperidino-4-ilo, piperidino-3-ilo, piperidino-2-ilo, morfolino-4-ilo, heterociclo-CH2~ , heterociclo-CH2CH2-, ou heterociclo-CH2- e heterociclo-CH2CH2- substituídos; R2 ser escolhido de entre o grupo constituido por hidrogénio, (C1-C12)-alquilo, (C3-C10) -ciclo-alquilo, aralquilo e aralquilo substituído; R ser ou serem escolhidos de entre o grupo constituído por hidrogénio, (Ci-Cs) -alquilo, halogénio, perfluoro-Ci-Cs-alquilo, hidróxilo, Ci-C5-alcóxilo, di-( Ci-C5-alquilo)-amino, C1-C5- alcóxicarbonilo ou (Ci-Cs-alquilo)-tio; N ser escolhido de zero a 1; A ser escolhido entre metileno ou metino substituído onde os substituíntes são escolhidos de entre o grupo constituído de (C1-C2)-alquilo; R3 e R4 são independentemente escolhidos de entre o grupo constituído por hidrogénio, (C1-C3)-alquilo ou em conjunto formam uma dupla ligação; X ser escolhido entre oxigénio ou enxofre; Y ser escolhido entre NH, oxigénio ou enxofre, desde que Ri seja um alquilo ou heterociclo, Y podendo não ser enxofre ou oxigénio; Y e Ri podem também em conjunto formar um grupo NH2; caracterizado por o referido heterociclo ser seleccionado de entre o grupo constituído por piridina, tiazolo, tiofeno, furano, indolo, benzotiofeno, piridazina, pirimidina, indolo, indolina, quinolina, indazolo, imidazolo, benzofurano, triazina, pirazina, isoquinolina, isoxazolo, tiadiazolo, benzotiazolo, triazolo ou benzotriazolo; o referido grupo aralquilo ou aralquilo substituído ser seleccionado de entre o grupo constituído por fenilo-Ci-C5-alquilo, naftilo- Ci-Cs-alquilo, fenilo-Ci-Cs-alquilo substituído, naftilo-Ci-C5-alquilo substituído; no caso de fenilo substituído ou aralquilo substituído, são escolhidos independentemente entre si um ou mais substituíntes escolhidos de entre o grupo constituído por halogénio, Ci-Cs-alquilo, perf luoro-Ci-Cs-alquilo, nitro, Ci-Cs-alcóxilo, hidróxilo, amino, Ci-C5-alquilamino, di- (C1-C5- 2 j~ U -alquilo) -amino, di- (Ci-Cs-alquilo) -aminoalquilo, carbóxilo, Ci-Cs-alcóxicarbonilo, carboxamida, Ci-Cs-alquiltio, ciano ou aminosulfonilo; e no caso de heterociclo substituído e heterociclo--CH2- e heterociclo-CH2CH2- substituídos são escolhidos um ou mais substituíntes, independentemente entre si, de entre o grupo constituído por halogénio, perf luoro-Ci-Cs-alquilo, nitro, Ci-Cs-alquiltio, Ci-Cs-alcóxilo, C1-C5--alquilo, di-(Ci-Cs-alquilo)-amino, carbóxilo ou Ci~ -Cs-alcóxicarbonilo; desde que: (i) se n for 1, A é metileno, R é H, R2 é metilo, Y é NH, X é 0, R3 e R4 são cada um H, não podendo Ri ser fenilo ou butilo; e (ii) se n for 1, A é metileno, R é H, R2 é metilo, Y é NH, X é S, R3 e R4 são cada um H, não podendo Ri ser fenilo; ou um sal, solvato, hidrato, tautómero ou rotómero farmaceuticamente compatível deste.

1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(2-pirimidinilo)-pirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-(2-Aminofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(6-indazolilo)-pirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(1,2, 4-triazino-3-ilo)-pirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(5-indazolilo)-pirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-(7-Benzofuranilo)-1,2-Di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(4-pirimidilmetilo)-pirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(3-metiltiopiridino-4-ilo)--pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(3-metilisoxazolo-5-ilo)--pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-(2-Cloropiridino-3-ilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-(4-Di-etilaminofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-(6-Benzotiazolilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 8

N-(3-Cloropiridino-4-ilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 7-Cloro-l,2-di-hidro-N-(dimetilaminofenilo)-3--hidróxipirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 7-Cloro-l,2-di-hidro-3-hidróxilo-N-fenilpirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 7-Cloro-l,2-di-hidro-3-hidróxilo-N-4-piridilopirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-Ciclobutilo-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-(2-Fluoro-4-dimetilaminofenilo)-1,2-di-hidro-3--hidróxipirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-6-metilo-N-4-piridilpirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-6-metilo-N-fenilpirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-(4-Carboxamidofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(pentafluorofenilo)--pirido-(1,2a)-benzímidazolo-4-carboxamida, N-(2,4-Difluorofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-N-(2-fluorofenilo)-3-hidróxilo-6--metilpirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 9

Fenilo-1,2-di-hidro-3- -hidróxipirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxilato, Fenilo-1,2-di-hidro-3- hidróxipirido-(1,2a)-benzimidazolo-4—carboxitiolato, N-(4-Dimetilaminofenilo)-5-etilo-3-oxo-l,2,3,5-tetra--hidropirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-(4-Dimetilaminofenilo)-5-metilo-3-oxo-l,2,3,5-tetra--hidropirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 5-Metilo-3-oxo-N-(4-piridilo)-1,2,3,5-tetra--hidropirido(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 5-Benzilo-3-oxo-N-fenilo-l,2,3,5-tetra--hidropirido(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 5-Benzilo-N-(2-fluorofenilo)-3-oxo-l, 2,3,5-tetra--hidropirido(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 5-Benzilo-N-(2,4-difluorofenilo)-3-oxo-l,2,3,5-tetra--hidropirido(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-(2-Fluorofenilo)-3-oxo-5-propilo-l,2,3,5-tetra--hidropirido(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-(2,4-Difluorofenilo)-3-oxo-5-propilo-l,2,3,5-tetra--hidropirido(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 3-Hidróxilo-N-fenilpirido-(1,2a)-benzimidazolo-4--carboxamida, N-(2-Fluorofenilo)-3-hidróxipirido-(1,2a)-benzimidazolo-4--carboxamida, 10 \

Ν-(2,6-Difluorofenilo)-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 5-Metilo-3-oxo-N-fenilo-3,5-di-hidropirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-N-(3-fluoropiridino-4-ilo)-3-hidróxipirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-N-(2,5-difluoropiridino-4-ilo)-3-hidróxipirido- (1,2a) -benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(2-imidazolilo)-pirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(2-metilpiridino-4-ilo)-pirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-metilpirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-N-(2-bromo-4,6-difluorofenilo)-3--hidróxpirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(1-metiletilo)-pirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 7-Cloro-l,2-di-hidro-3-hidróxilo-N-(2,4,6--trifluorofenilo)-pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida 1.2- Di-hidro-7-fluoro-3-hidróxilo-N-(4-piridilo)-pirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-7-fluoro-3-hidróxilo-N-(2,4,6--trifluorofenilo)-pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 11 1.2- Di-hidro-7-fluoro-3-hidróxilo-N-(2-fluorofenilo)-pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-N-(2,6-difluorofenilo)-7-fluoro-3--hidróxpirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-7-fluoro-3-hidróxilo-N-{3—fluoropridino-4-ilo)- -pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-N-(2,4-difluorofenilo)-7-fluoro-3--hidróxpirido-(1/2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-N-(2,6-diclorofenilo)-7-fluoro-3--hidróxpirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 7-Cloro-l,2-di-hidro-3-hidróxilo-N-(2- -fluorofenilo)-pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 7-Cloro-l,2-di-hidro-3-hidróxilo-N-(2,6-difluorofenilo)--pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N- (4- (2-dimetilaininoetilo) -fenilo)-pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-N-(2 — fluoropiridino-3-ilo)-3-hidróxipirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida 2.5- Dimetilo-3-oxo-N-(2-fluorofenilo)-1,2,3,5-tetra--hidropirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 5-Etilo-3-oxo-N-(4-piridilo)-1,2,3,5-tetra—hidropirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 2.5- Dimetilo-3-oxo-N-fenilo-l,2,3,5-tetra-hidropirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 12 V

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ri ser seleccionado de entre o grupo constituído por (Ci-Ci2)-alquilo, (C3-C10) -ciclo-alquilo, fenilo, fenilo substituído, aralquilo, piridinilmetilo, um heterociclo, um heterociclo substituído caracterizado por o heterociclo ser seleccionado de entre o grupo constituído por piridina, tiazolo, pirimidina, indolina, quinolina, indazolo, benzofurano, triazina, pirazina, isoquinolina, isoxazolo, tiazolo, tiadiazolo, benzotiazolo, triazolo ou benzotriazolo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por os heterociclos substituídos serem seleccionados de 3 (j~ u ^—t entre o grupo constituído por piridina, isoxazolo, tiadiazolo e quinolina.

4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por n = 0.

5-Metilo-3-oxo-N-(2,4,6-trifluorofenilo)-1,2,3,5-tetra--hidropirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 5-Propilo-3-oxo-N-fenilo-l,2,3,5-tetra-hidropirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida; isto é, onde na fórmula IR, R3 e R4 significam hidrogénio, R2 significa n-propilo, Ri significa fenilo, Y significa NH, X significa oxigénio, e n=0. 5- Propilo-3-oxo-N-(2,4,6-trifluorofenilo)-1,2,3,5-tetra--hidropirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-(2-Fluorofenilo)-6-metilo-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-6H--azepino-(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxamida, 6- Benzilo-N-(2 — fluorofenilo)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-6H--azepino-(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxamida, 6-Benzilo-N-(4-piridilo)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-6H--azepino-(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxamida, N-(2-Fluorofenilo)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-6H-azepino--(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxamida, 4-Oxo-N-(2-fenilo)-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-6H-azepino--(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxamida, 6-Metilo-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-N-(2,4,6- trifluorofenilo)-6H-azepino-(1,2a)-benzimidazolo-5- -carboxamida, N-(2,4-difluorofenilo)-4-oxo-l,2,3, 4-tetra-hidro-6H--azepino-(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxamida, ou 4-Oxo-N-(4-piridilo)-1,2,3,4-tetra-hidro-6H-azepino--(1,2a)-benzimidazolo-5-carboxamida. 13

5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por n = 1.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por A ser metileno.

7. R3 e R4 R2 ser escolhido de entre H, C1-C5—alquilo e aralquilo.

8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 7, caracterizado por só haver um substituínte R.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o substituínte R ser H, Ci-Cs-alcóxilo, halogénio, perfluoro- Ci-C5-alquilo ou Ci-Ci2-alquilo.

10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por R3 e R4 serem ambos hidrogénio ou R3 e R4 em conjunto formarem uma ligação dupla.

11. Composto de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 10, caracterizado por X ser oxigénio e Y ser NH.

12. Composto de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 10, caracterizado por caracterizado por X ser enxofre e Y ser NH.

13. Composto de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 10, caracterizado por X ser enxofre e Y ser enxofre ou oxigénio. 4 - U κ.

14. Composto de acordo com a reivindicação 11 de acordo com qualquer das reivindicações de 4 a 10, caracterizado por R3 e R4 em conjunto formarem uma ligação dupla.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, escolhido de entre qualquer das 1,2-di-hidro-3-hidróxilo-N- -fenilpirido-(1,2-a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(4-piridilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-N-(4-dimetilaminofenilo)-3-hidróxipirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-N-(2-fluorofenilo)-3-hidróxipirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(2,4,6-trifluoro)-pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 5-Metilo-3-oxo-N-fenilo-l,2,3,5-tetra-hidropirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, 5-Etilo-3-oxo-N-fenilo-l,2,3,5-tetra-hidropirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, N-(2-Fluorofenilo)-5-metilo-3-oxo-l, 2,3,5-tetra--hidropirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 5-Etilo-N-(2-fluorofenilo)-3-oxo-l, 2, 3, 5-tetra--hidropirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxi-N-(2-feniletilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxi-N-(2-tiazolilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, 5 V

t 1/2-Di-hidro-3-hidróxi-N-(4-metóxifenilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, N-(4-Clorofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, N-(3-Clorofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, N-(Ciclo-hexilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-N-(3,4-dimetóxifenilo)-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(4-hidróxifenilo)-pirido-- (1,2a) -benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(3-piridilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-7-metóxilo-N-fenilpirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-7-metóxilo-N-(4-metóxifenilo)--pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(fenilo)-7-trifluorometilo--pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(3-metóxifenilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(2-piridilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, 6

N-(2-clorofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxainida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(2-metilfenilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(benzilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(5-indolinilo)-pirido-(1,2a)--benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-N-(3-dimetilaminofenilo)-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-(2,6-difluorofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-Ciclo-hexilo-1,2-di-hidro-3-hidróxilo-7-metóxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-butilo-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-3-hidróxilo-N-(4-pirimidinilo)-pirido-(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-Ciclopropilo-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, N-(4-bromofenilo)-1,2-di-hidro-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 1.2- Di-hidro-N-(4-fluorofenilo)-3-hidróxipirido--(1,2a)-benzimidazolo-4-carboxamida, 7

16. Composto de acordo com a reivindicação 15, escolhido ou de 1,2-di-hidro-3-hidróxilo-N-(4-piridilo)-pirido-(1,2-a)--benzimidazolo-4-carboxamida ou de 1,2-di-hidro-3--hidróxilo-N-(2,4,6-trifluorofenilo)-pirido-(1,2-a)--benzimidazolo-4-carboxamida.

17. Utilização do composto de acordo com a reivindicação 1, com a execpção dos casos previstos em (i) e (ii) , ou de acordo com qualquer das reivindicações de 2 a 16, para a preparação de composições para o tratamento de mamíferos com disfunções do sistema nervoso central.

18. Utilização de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por a referida disfunção do sistema nervoso central ser escolhida de entre o grupo constituído por ansiedade, convulsão, insónia, espasmo muscular ou sobredose de droga de benzodiazepina. Lisboa, 10 de Novembro de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDIISTRIAL

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