PT657170E - Produtos para a aplicacao de elevadas doses iniciais de cetrorelix e preparacao de uma embalagem combinada para a utilizacao em tratamento de doencas - Google Patents
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DESCRIÇÃO "PRODUTOS PARA A APLICAÇÃO DE ELEVADAS DOSES INICIAIS DE CETRORELIX E PREPARAÇÃO DE UMA EMBALAGEM COMBINADA PARA A UTILIZAÇÃO EM TRATAMENTO DE DOENÇAS "
Para a terapia de doenças malignas dependentes de hormonas encontram-se hoje disponíveis as substâncias Zoladex® (INN: Goserelin) e Decapeptyl® (INN: Triporelin). 0 Zoladex® é injectado, na forma de um cilindro com 1 cm de comprimento e 1 mm de diâmetro, por baixo da pele através de um aplicador especial. Decapeptyl® encontra-se na forma de uma emulsão numa micro-cápsula, que também é administrada subcutaneamente. Ambas as formas permitem uma libertação continuada e segura do princípio activo nas áreas adjacentes dos tecidos. 0 mecanismo de actividade de ambas as substâncias é a de um superagonista. A substância Cetrorelix® (INN) é um antagonista de LHRH. 0 mecanismo de actividade diferencia-se completamente dos superagonistas conhecidos. A síntese e alguns dados de actividade farmacológica importantes, são descritos na EP 299 402. Assim, são necessárias outras doses, para a terapia com Cetrorelix. Para se pressionar completamente a concentração de hormonas a níveis de castração, é necessária uma dose diária de 10 mg da amostra. Esta elevada dose diária não pode ser administrada através de formas retardadas, que têm um efeito prolongado durante um longo espaço de tempo, por exemplo de vários meses. 0 depósito para injecção colocado por baixo da pele seria tão volumoso que deixaria de ser aceitável. Assim o objectivo da presente invenção é disponibilizar um produto que permita uma aplicação segura e compatível. Em carcinomas da mama induzidos por DMBA em ratos, foi descoberto que ao administrar uma dose inicial elevada e uma dose seguinte, que dada por si só não é activa, se obteve um bom resultado do tratamento. 1 I—ϋι ^ A surpreendente descoberta em animais pode também ser confirmada em seres humanos. Em experiências com amostras foi verificado que depois da injecção de uma dose inicial de 10 mg, que conduziu a uma supressão de LH, FSH e testosterona, seguida de doses de manutenção de 1 mg todas as 12 horas, 2 mg todas as 24 horas e 1 mg todas as 24 horas também se verificou uma supressão de LH, FSH e testosterona. A experiência foi executada durante três semanas. As doses de manutenção acima administradas, não são adequadas quando administradas individualmente no sentido de alcançar uma supressão de LH, FSH e testosterona.
Assim abre-se uma resolução simples e segura do objectivo em disponibilizar uma embalagem de medicamento que contém as substâncias activas na dose inicial na quantidade de 1-60 mg em ampolas de liofilisato e as doses de manutenção em uma ou mais - ampolas de liofilisato possuindo uma forma retardada com uma taxa de de libertação de 0,1--10 mg/dia para a duração completa do tratamento ou - ampolas de liofilisato possuindo a quantidade em substância activa que não se encontra na forma retardada, na quantidade de 0,1-10 mg/dia.
Produtos similares para a aplicação na terapia de doenças tumorais com alquilatos do tipo Oxazafosforina, que contêm o agente de desintoxicação Mesna numa embalagem combinada com o citostático, são conhecidos da EP-A-000 2495. Aqui depende do médico disponibilizar um produto para evitar de uma forma segura, o efeito secundário urotóxico da Oxazafosforina citotástica.
Aqui surge outro objectivo. Não se pretende disponibilizar um produto medicamentoso que pressione os efeitos secundários de uma terapia citotástica, mas sim um 2
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produto medicamentoso que disponibilize a dose inicial e as doses de manutenção recomendadas pelo médico numa embalagem. Assim consegue-se, - um aumento da segurança da terapia, - evitam-se equívocos na rotina da clinica e aumenta-se a condescendência.
Para além disso existe ainda a possibilidade, através do pequeno teor de substância biológica activa, de diminuir os custos da terapia e reduzir os efeitos secundários. A dose inicial de produto encontra-se na forma de sal facilmente solúvel, por exemplo como acetato. 0 acetato é preparado por exemplo da forma seguinte:
Num balão de vidro adequado são colocados 1,5 litros de água para fins de injecção. Num outro balão de vidro são colocados 210 g de água para fins de injecção e 91,17 g de ácido acético. A quantidade calculada de acetato de cetrorelix (1, 62-1, 695 g, de acordo com o teor da carga utilizada) é dissolvida na solução de 30% de ácido acético preparada sob agitação. A solução é colocada num balão de vidro com 1,5 litros de água para fins de injecção, sendo adicionados 82,2 g de manitol, dissolve-se e adiciona-se água com fins de injecção até 3039 g.
Controlos do processo:
Valor de pH: 2,5-3,0
Densidade 1,009-1,017 g/cm3 a 20°C índice de cálculo: 1,227-1,340 a 440 nm e 20°C. A esterilização da solução é executada através de filtração através de um filtro de membrana (diâmetro de poro 0,2 pm sob condições asépticas) . Os 100 ml iniciais são desprezados. Os filtros são esterilizados com vapor de água. 3
Solução liofilizada de Cetrorelix é mantida protegida de recontaminação. A solução é imediatamente doseada para frascos DIN 2R incolores, da classe hidrolítica I sob condições asépticas, sendo tapados com tampas esterilizadas de liofilização. A quantidade deve ser de 2,0 mL = 2,026 g.
Os frascos de injecção de 2 mL são lavados antes numa máquina de lavar frascos de injecção, sendo secos com ar quente e esterilizados. As tampas de liofilização lavadas foram autoclavadas. Os frascos de injecção previamente fechados foram conduzidos a uma instalação de liofilização e liofilizados a uma temperatura que se elevou de -40°C a +20°C. De seguida, a instalação foi arejada com azoto esterilizado, os frascos fechados na instalação, e as tampas seguras com cápsulas.
Os frascos de injecção foram controlados visualmente no que diz respeito a defeitos na tampa e a defeitos exteriores. Frascos de injecção com defeitos foram retirados e rejeitados. O liofilisato de Cetrorelix de 1 mg, encontra-se na forma de uma amalgama sólida de cor branca, num frasco de injecção incolor de 2 mL, que se encontra fechado com tampas cinzentas de liofilização e cápsulas amarelas. A dose de manutenção pode ser formulada no produto também na forma de acetato, como embonato ou na forma de microparticulas de acordo com a DE-OS 42 23 282.1 ou E. Korkut, L. Bokser, A.M. Comaru-Schally, K. Groot e A.V Schally: "Inhibition of growth of experimental prostate câncer with sustained delivery systems (microcapsules and microgranules) of the luteinizing hormone-releasing hormone antagonist SB-75, Proc. Natl. Accad. Sei. USA, Volume 88, página 844-848 (1991). O embonato pode ser preparado da forma seguinte:
Numa relação equimolar de peptídeo (calculado como base livre) em relação a ácido embónico, são misturadas uma solução aquosa alcalina em excesso contendo ácido embónico com uma 4 solução de acetato de cetrorelix acidificada com ácido acético, em que o ácido embónico precipita na forma de um cristal amarelo. Por adição de uma solução básica diluída de sódio até pH 7-7,5, dissolve-se o ácido embónico e precipita com o decapeptídeo na forma de um sal de embonato de cetrorelix de cor branca em que a composição molar de peptídeo:ácido embónico é de 2:1 (mole/mole). 0 precipitado é filtrado, lavado com água e seco. A dose inicial e a dose de manutenção são embaladas em conjunto numa embalagem comum, de forma que esteja disponibilizada uma quantidade suficiente de substância para, por exemplo, um tratamento de uma semana ou um tratamento de um mês. Uma embalagem para um tratamento de um mês é dimensionado da seguinte forma. - Um frasco contendo a dose inicial de liofilisato de acetato de cetrorelix. A quantidade de liofilisato é entre 1 mg e 60 mh - Até 30 outros frascos são cheios com a dose de manutenção de liofilisato de acetato de cetrorelix. A quantidade é entre 0,1 mg a 10 mg. A dose de manutenção pode também encontrar-se na forma retardada. A embalagem de medicamento de acordo com a presente invenção encontra aplicação na terapia do cancro da próstata, endometriose, hipertrofia da próstata benigna, carcinoma da mama, carcinoma dos ovários, fibroma do útero, puberdade precoce. A embalagem de acordo com a presente invenção pode ser aplicada em tratamento humano.
Lisboa, 27 de Abril de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRÍAÍ;
5
Claims (13)
- VREIVINDICAÇÕES 1. Embalagem farmacêutica, caracterizada por conter um recipiente com a dose inicial e outro ou mais recipientes com a dose de manutenção de um antagonista de LH-RH, em que a dose inicial é de 1 a 60 mg por dia e é mais elevada que a dose de manutenção que se situa entre 0,1 e 10 mg por dia, e que, por si só, não é suficiente activa.
- 2. Embalagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o antagonista de LH-RH ser um liofilisato de cetrorelix.
- 3. Embalagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o antagonista de LH-RH, que é utilizado como dose de manutenção ser uma forma retardada de cetrorelix.
- 4. Embalagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o antagonista de LH-RH que é utilizado como dose de manutenção se encontrar na forma de embonato de cetrorelix.
- 5. Processo para a preparação de uma embalagem de medicamento de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se encher um recipiente com uma solução de liofilisato de cetrorelix, seguindo-se uma liofilização e o fecho do recipiente.
- 6. Embalagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 para ser utilizada na terapia do cancro da próstata.
- 7. Embalagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 para ser utilizada na terapia de endometriose. 1
- 8. Embalagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 para ser utilizada na terapia da hipertrofia da próstata benigna.
- 9. Embalagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 para ser utilizada na terapia do carcinoma da mama.
- 10. Embalagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 para ser utilizada na terapia do carcinoma dos ovários.
- 11. Embalagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 para ser utilizada na terapia do fibroma do útero.
- 12. Embalagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 para ser utilizada na terapia da puberdade precoce.
- 13. Embalagem para ser utilizada na profilaxia masculina caracterizada por conter num recipiente a dose inicial e em um ou mais recipientes a dose de manutenção de um antagonista de LH-RH, em que a dose inicial é de 1 a 60 mg por dia e é mais elevada que a dose de manutenção que se situa entre 0,1 e 10 mg por e dia, que por só si é são suficientemente activa. Lisboa, 27 de Abril de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL2
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