PT659744E - Processo melhorado para a preparacao de hexahidroazepinonas e hexa-hidroazepinolos - Google Patents

Processo melhorado para a preparacao de hexahidroazepinonas e hexa-hidroazepinolos Download PDF

Info

Publication number
PT659744E
PT659744E PT94120044T PT94120044T PT659744E PT 659744 E PT659744 E PT 659744E PT 94120044 T PT94120044 T PT 94120044T PT 94120044 T PT94120044 T PT 94120044T PT 659744 E PT659744 E PT 659744E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
acid
reaction
column
hours
dicarboxylic acid
Prior art date
Application number
PT94120044T
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Kutscher
Alfred Olbrich
Roland Moller
Jurgen Engel
Original Assignee
Asta Medica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19934343409 external-priority patent/DE4343409C2/de
Application filed by Asta Medica Ag filed Critical Asta Medica Ag
Publication of PT659744E publication Critical patent/PT659744E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/18—Stationary reactors having moving elements inside
    • B01J19/1868—Stationary reactors having moving elements inside resulting in a loop-type movement
    • B01J19/1881—Stationary reactors having moving elements inside resulting in a loop-type movement externally, i.e. the mixture leaving the vessel and subsequently re-entering it
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/26—Nozzle-type reactors, i.e. the distribution of the initial reactants within the reactor is effected by their introduction or injection through nozzles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2208/00—Processes carried out in the presence of solid particles; Reactors therefor
    • B01J2208/00008—Controlling the process
    • B01J2208/00017—Controlling the temperature
    • B01J2208/00106—Controlling the temperature by indirect heat exchange
    • B01J2208/00168—Controlling the temperature by indirect heat exchange with heat exchange elements outside the bed of solid particles
    • B01J2208/00247—Reflux columns

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO MELHORADO PARA A PREPARAÇÃO DE HEXA-HIDROAZEPINONAS E HEXA-HIDROAZEPINOLOS"
DESCRIÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de hexa-hidroazepinonas e hexa-hidroazepinolos de fórmula geral I
em que X= CH2 Y=N-R, N-CH3 ou = N-CH2-CH2-C6H5 e Z= 0, -OH, em que em qualquer caso R= (C1-C5) -alquilo, (C1-C5)-alquilfenilo bem como os seus sais de adição.
[0002] As cetonas cíclicas heterocíclicas constituem importantes produtos intermediários na síntese de pincípios farmacologicamente activos. Contam-se aqui estruturas com efeito activo anti-asmático e anti-alergético, do tipo das azelastinas (INN) e das flezelastinas (INN) (por exemplo, DE-0S 3634942 / Drugs Of The Future 12 (3), 283 (1987 / EP 488209), mas também estruturas para o tratamento de doenças do sistema nervoso central, como o parkinsonismo, hiperprolactinémia e esquizofrenia ou para o tratamento de doenças cardiovasculares (por exemplo, DE-03 3820775). São conhecidas substâncias com actividade fungicida com uma parte de estrutura heterocíclica de anel de sete membros. 1
Ϊ_ΛΛ
Para além disso, derivados do tipo fosfolípido, com parte de estrutura heterocíclica de anel de sete membros, possuem actividade antineoplástica.
[0003] Constitui um facto singular, as fortes diferenças de rendimento, mesmo na preparação de produtos idênticos, através de grupos de trabalho variados.
Formas alternativas de processos de preparação como - acilação Friedel-Crafts (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1992, 445) - alargamento do anel com diazometano (Buli. Chem. Soc. Japan, 31, 418 (1985); Coll. Czech. Chem. Commun. 51, 2034 (1986)) - ozonólize da ciclo-hexanona seguida de uma aminociclização redutiva (Synth. Commun. 21 (7), 881 (1991)) conduzem a rendimentos não satisfatórios, nos produtos desejados, do ponto de vista da realização da ozonólise, em particular, a transformação com diazometano.
[0004] No documento DE A 220 6385 é descrito um processo para a preparação de N-benzilo-hexa-hidroazepinonas, através da condensação de Dieckmann, utilizando butilato terciário de potássio em tolueno numa concentração de 0,6 mole/L do éster dicarboxilico. Este processo conduz contudo apenas a um rendimento de 63% e utiliza 40% de excesso de base, o que se traduz num forte encargo ambiental.
[0005] 0 objectivo da presente invenção consiste no melhoramento de um processo para a preparação, em dimensões técnicas, de cetonas heterocíclícas com um anel de sete membros, baseado na reacção conhecida de condensação de Dieckmann.
[0006] A presente invenção refere-se à preparação de sais de cetonas com anel de sete membros heterociclicos, 2
através da condensação de Dieckmann.
Isto decorre por, de uma forma conhecida, em primeiro lugar se transformar um éster de ácido 1,8-dicarboxílico em solvente inerte com uma base forte. Após hidrólise ácida do ácido β-enolato-carboxílico, o éster foi saponificado e descarboxilado termicamente, sem porém ser isolado. A cetona cíclica de sete membros hetrocíclica formada é de seguida separada da mistura reaccional na forma do seu sal de adição de ácido e isolada na forma pura.
[0007] Foi descoberto de forma surpreendente, que os parâmetros de tempo de reacção longo, elevado excesso de base e forte diluição do éster do ácido 1,8-dicarboxílico, no solvente anidro utilizado, não influenciam a magnitude do rendimento de forma especial. Para periodos reaccionais de 1-6, em particular de 1-3 horas e um excesso de base de 0 a um máximo de 20%, podem ser encontradas condiçOes técnicas, realizando diluição, sem ter que recorrer a grandes quantidades de solvente anidro e assim se elevar significativamente o rendimento em tempo.
[0008] Aqui, foram desenvolvidos dois métodos. 1. A base dissolvida no solvente inerte foi adicionada à circulação. Nessa circulação, encontra-se um ejector, similar ao princípio da bomba de jacto de água. No lado da admissão do ejector, é doseado o éster de ácido dicarboxílico não diluído (ver figura 1). 2. 0 aumento do vapor ao longo de uma coluna de corpo empacotada serve para diluir o éster de ácido dicarboxílico doseado, que se encontra na forma não diluida, e que é doseado à cabeça desta coluna. Como efeito secundário prático, o diéster é levado logo à temperatura de reacção, 3
podendo ser tornado absoluto (puro), ao longo da coluna, utilizando um solvente adequado, em particular, purificado de compostos facilmente voláteis, como vestígios de solvente. A concentração nos métodos descritos e acima mencionados encontra-se entre 0,1 a 1,5, de preferência entre 0,3 a 0,9 mol/L (de éster de ácido dicarboxílico para uma quantidade inicial de solvente utilizado).
Ao mesmo tempo que se adiciona o éster de ácido dicarboxílico, é separado um azeótropo de mistura de solvente na cabeça da coluna, e que correponde a um volume 1-3 vezes a quantidade de volume em és Lei de ácido dicarboxílico doseado.
[0009] Como oolvcntc sugerem-cc: éteres alifáticos como por exemplo - éter dietílico - tetra-hidrofurano - dioxano hidrocarbonetos aromáticos como por exemplo - benzeno - tolueno - o-xileno - m-xileno - p-xileno - xileno (mistura isomérica) - mesitileno 4
como bases podem ser utilizadas - hidretos alcalinos ou alcalinoterrosos - amidas alcalinas ou alcalinoterrosas - alcoolatos alcalinos ou alcalinoterrosos.
[0010] Como componentes álcool para o éster de ácido 1,8-dicarboxílico sugerem-se - álcoois alquilicos - álcoois iso-alquílicos - álcoois ciclo-alquílicos bem como álcoois aralquilicos e álcoois arilicos.
[0011] A presente invenção é melhor explicada através dos seguintes Exemplos.
Exemplo 1 [0012] A uma solução de 123,4 g de tert-butilato de potássio em 1,3 L de xileno em ebulição, que se encontra a ser bombeada e em circulação, adicionaram-se, sob atmosfera de azoto na corrente lateral, 245,3 g de éster etílico do ácido 4-(2-carbetóxi-etilo-metilo-amino)butírico, durante 2 horas de forma contínua, deixando-se reagir por mais 0,5 horas. Aqui retiram-se 750 mL de destilado. A mistura reaccional foi hidrolisada por adição rápida, a 50-80°C, de uma mistura de 300 mL de ácido clorídrico concentrado (37%) e 500 g de gelo partido. As fases orgânicas separadas foram ainda lavadas de novo duas vezes com 150 mL de cada vez, de solução meio concentrada de ácido clorídrico. As fases aquosas reunidas foram aquecidas fortemente a refluxo, durante 2 horas, e de seguida concentradas sob vácuo até à secura. 0 resíduo foi 5
dissolvido em 700 mL de isopropanol, o cloreto de potássio filtrado a quente e cristalizado entre 0 e -5°C. O resíduo filtrado foi seco a vácuo a temperatura elevada, até se verificar peso constante. Através de concentração das águas mães até a um volume de cerca de 100 mL, foi possível obter uma segunda fracção. Obtiveram-se 141,6 g (86,6%) de 1-metilo-per-hidro-azepina-4-ona-HCL, ponto de fusão: 167°C (decomposição).
Exemplo 2 [0013] A uma solução de 123,4 g de tert-butilaLo de potássio em 1,3 L de xileno em ebulição, que se encontra a ser bombeada e em circulação, adicionaram-se, sob atmosfera de azoto na corrente lateral, 245,3 g de éster etílico do ácido 4-(2-carbetóxi-etilo-metilo-amino)butírico dissolvidos em 900 mL de xileno, durante 3 horas de forma contínua, deixando-se reagi r por ma is 1,5 horas. Aqui retiram-se 1500 mL de destilado. A mistura reaccional foi hidrolisada por adição rápida, a 50-80°C, de uma mistura de 300 mL de ácido clorídrico concentrado (37%) e 500 g de gelo partido. As fases orgânicas separadas foram ainda lavadas de novo duas vezes com 150 mL de cada vez, de solução meio concentrada de ácido clorídrico. As fases aquosas reunidas foram aquecidas fortemente a refluxo, durante 2 horas, e de seguida concentradas sob vácuo até à secura. O resíduo foi dissolvido em 700 mL de isopropanol, o cloreto de potássio filtrado a quente e cristalizado entre 0 e -5°C. 0 resíduo filtrado foi seco a vácuo a temperatura elevada, até se verificar peso constante. Através de concentração das águas mães até a um volume de cerca de 100 mL, foi possível obter uma segunda fracção. Obtiveram-se 145,9 g (89,2%) de 1-metilo-per-hidro- 6
azepina-4-ona-HCL, ponto de fusão: 163-164°C (decomposição). Exemplo 3 [0014] A uma solução de 43,6 g de tert-butilato de potássio em 1,65 L de xileno em ebulição, que se encontra a ser bombeada e em circulação, adicionaram-se, sob atmosfera de azoto na corrente lateral, 100 g de éster etilico do ácido 4-(2-carbetóxi-etilo-benzilo-amino)butírico dissolvidos em 780 mL de xileno, durante 3 horas de forma continua, deixando-se reagir por mais 1,5 horas. Aqui retiram-se 800 mL de destilado. A mistura reaccional foi hidrolisada por adição rápida, a 50-80°C, de uma mistura de 200 mL de ácido clorídrico concentrado (37¾) e 500 g de gelo partido. As fases orgânicas separadas foram ainda lavadas de novo duas vezes com 100 mL de cada vez, de solução meio concentrada de ácido clorídrico. As fases aquosas reunidas foram aquecidas fortemente a refluxo, durante 2 horas, e de seguida concentradas sob vácuo até à secura. O resíduo foi totalmente extraído com isopropanol, e cristalisado. O resíduo filtrado foi seco a vácuo a temperatura elevada, até se verificar peso constante. Através de concentração das águas mães até a um volume de cerca de 100 mL, foi possível obter uma segunda fracção. Obtiveram-se 60,3 g (80,8%) de 1-benzilo-per-hidro-azepina-4-ona-HCL, ponto de fusão: 191-193°C (decomposição).
Exemplo 4 [0015] A uma solução de 50,0 kg de tert-butilato de potássio em 400 L de xileno em ebulição, adicionaram-se, sob atmosfera de azoto na no topo da coluna, 90 kg de éster etílico do ácido 4-(2-carbetóxi-etilo-metilo-amino)butírico, durante 2-3 horas de forma contínua, deixando-se reagir por mais 1- 7
1,5 horas. Aqui retiram-se 160 L de destilado. A mistura reaccional foi hidrolisada por adição rápida, a 50-80°C, de uma mistura de 80 L de ácido clorídrico concentrado (37%) e 100 kg de gelo partido. As fases orgânicas separadas foram ainda lavadas de novo duas vezes com 50 L de cada vez, de solução meio concentrada de ácido clorídrico. As fases aquosas reunidas foram aquecidas fortemente a refluxo, durante 2 horas, e de seguida concentradas sob vácuo até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em 400 L de isopropanol, filtrado a quente o cloreto de potássio, e cristalizado a 0 a -5°C. O resíduo filtrado foi seco a vácuo a temperatura elevada, até se verificar peso constante. Obtiveram-se 43,2 kg (72,0%) de l-metilo-per-hidro-azepina-4-ona-HCL, ponto de fusão: 162-165 °c (decomposição) .
Exemplo 5 [0016] A uma solução de 61,7 g de tert-butilato de potássio em 1,5 L de xileno em ebulição, sob introdução de azoto no topo da coluna, adicionaram-se 168,8 g de éster etílico do ácido 4-(2-carbetóxi-etilo)-(2-feniletilo)-amino)butírico (teor 94%), durante 2-3 horas de forma contínua, deixando-se reagir por mais 1-1,5 horas. Aqui retiram-se 500 mL de destilado. A mistura reaccional foi hidrolisada por adição rápida, a 50-80°C, de uma mistura de 200 mL de ácido clorídrico concentrado (37%) e 300 g de gelo partido. As fases orgânicas separadas foram ainda lavadas de novo duas vezes com 100 mL de cada vez, de solução meio concentrada de ácido clorídrico. As fases aquosas reunidas foram aquecidas fortemente a refluxo, durante 2 horas, e de seguida concentradas sob vácuo até à secura. 0 resíduo foi suspendido em 250 mL de isopropanol, e cristalisado a frio. 0 cristalisado foi extraído totalmente com isopropanol e 8
cristalisado. 0 resíduo filtrado foi seco a vácuo a temperatura elevada, até se verificar peso constante. Através de concentração das águas mães até a um volume de cerca de 100 mL, foi possível obter uma segunda fracção. Obtiveram-se 107,7 g (89,7%) de 1- (2-feniletilo)-per-hidro-azepina-4-ona-HCL, ponto de fusão: 196-198°C (decomposição).
Exemplo 6 [0017] A uma solução de 30,0 kg de tert-butilato de potássio em 400 L de xileno em ebulição, sob introdução de azoto no topo da coluna, adicionaram-se 84,5 kg de éster etilico do ácido 4-(2-carbetóxi-etilo)-(2-feniletilo)-amino)butirico (teor 92,2%), durante 23 horas de forma contínua, deixando--se reagir por mais 1-1,5 horas. Aqui retiram-se 150 L de destilado. A mistura reaccional foi hidrolisada por adição rápida, a 50-80°C, de uma mistura de 60 L de ácido clorídrico concentrado (37%) e 60 kg de gelo partido. As fases orgânicas separadas foram ainda lavadas de novo duas vezes com 30 L de cada vez, de solução meio concentrada de ácido clorídrico. As fases aquosas reunidas foram aquecidas fortemente a refluxo, durante 2 horas, e de seguida concentradas sob vácuo até à secura. 0 resíduo foi extraído totalmente com isopropanol e cristalisado. 0 resíduo filtrado foi seco a vácuo a temperatura elevada, até se verificar peso constante. Obtiveram-se 40,0 kg (67,8%) de 1-(2-feniletilo)-per-hidro-azepina-4-ona-HCL, ponto de fusão: 196-198°C (decomposição). Análise elementar: teórico: C66,26; H7,95; N5,52; encontrado: C66,24; H7,94 N5,43; teror em (C1-): 100,28%. 9
Exemplo 7 [0018] A uma solução de 18,9 g de boranato de sódio em 100 mL de água adicionam-se 100 mL de uma solução básica de sódio. A uma temperatura interna de 0 a -5°C adiciona-se gota-a-gota uma solução de 163,6 g de l-metilo-per-hidro-azepina-4-ona-HCL em 100 mL de água. Agitou-se durante 2 horas de 0 a -5°C e 2 horas à temperatura ambiente. O pH foi ajustado a um valor de 2-3, por adição de ácido clorídrico meio concentrado. Concentrou-se em vácuo até á secura, retomou-se o resíduo em 600 mL de isopropanol, separou-se o sal inorgânico a 60-/b”C e cristalizou-se o produto a frio. 0 produto foi filtrado e seco a vácuo a temperatura elevada, até se verificar peso constante. Obtiveram-se 149 g (90%) de l-metilo-per-hidro-azepina-4-ol-HCl.
Ponto de fusão: 156-158°C (decomposição).
Exemplo 8 [0019] A uma suspensão de 5,0 kg de hidreto de sódio (80% em óleo branco) em 200 L de xileno em ebulição adicionaram-se continuamente, sob atmosfera de azoto, 34,0 kg de éster etílico de ácido 4-(2-carbetóxi-etilo-metilo-amino)butirico dissolvidos em 400 L de xileno, agitando-se por 2-3 horas e deixou-se reagir mais 0,5 horas. Aqui retiram-se 400 L de destilado. A mistura reaccional foi hidrolisada por adição rápida, a 50-80°C, de uma mistura de 35 L de ácido clorídrico concentrado (37%) e 60 kg de gelo partido. As fases orgânicas separadas foram ainda lavadas de novo duas vezes com 30 L de cada vez, de solução meio concentrada de ácido clorídrico. As fases aquosas reunidas foram aquecidas fortemente a refluxo, durante 2 horas, e de seguida concentradas sob vácuo até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em 100 L de 10
isopropanol, filtrou-se o cloreto de potássio a quente, e cristalizou-se de 0 a -5°C a frio. 0 residuo filtrado foi seco a vácuo a temperatura elevada, até se verificar peso constante. Obtiveram-se 11,7 kg (52,0%) de 1-metilo-per-hidro-azepina-4-ona-HCL, ponto de fusão: 162-164°C.
Exemplo 9 [0020] A uma solução de 39,0 g de hidreto de sódio (80% em óleo de branco) em 75 mL de etanol em 1,3 L de xileno em ebulição adicionaram-se continuamente, sob introdução de azoto, 245,3 g de éster etílico de ácido 4-(2-carbetõxi-etilo-metilo-amino)butírico, agitando-se por 1,75 horas e deixou-se reagir mais 0,5 horas. Aqui retiram-se 700 mL de destilado. A mistura reaccional foi hidrolisada por adição rápida, a 80-100°C, de uma mistura de 300 mL de ácido clorídrico concentrado (37%) e 500 g de gelo partido. As fases orgânicas separadas foram ainda lavadas de novo duas vezes com 150 mL de cada vez, de solução meio concentrada de ácido clorídrico. As fases aquosas reunidas foram aquecidas fortemente a refluxo, durante 2 horas, e de seguida concentradas sob vácuo até à secura. O resíduo foi extraído a quente com 600 L de isopropanol e cristalizado. O resíduo filtrado foi seco a vácuo a temperatura elevada, até se verificar peso constante. Através de concentração das águas mães até a um volume de cerca de 100 mL, foi possível obter uma segunda fracção. Obtiveram-se 44,4 g (27,1%) de 1-metilo-per-hidro-azepina-4-ona-HCL, ponto de fusão: 159-161°C (decomposição). 11
Exemplo 10 [0021] A uma solução de 61,7 g de tert-butilato de potássio em 1,5 L de xileno em ebulição, sob introdução de azoto no topo da coluna, adicionaram-se 181,8 g de éster etílico do ácido 4-(2-carbetóxi-etilo)-(2-feniletilo)-amino)butírico (teor 93%), durante 2-3 horas de forma contínua, deixando-se reagir por mais 1-1,5 horas. Aqui retiram-se 500 mL de destilado. A mistura reaccional foi hidrolisada por adição rápida, a 50-80°C, de uma mistura de 200 mL de ácido clorídrico concentrado (37%) e 300 g de gelo partido. As fases orgânicas separadas foram ainda lavadas de novo duas vezes com 100 mL de cada vez, de solução meio concentrada de ácido clorídrico. As fases aquosas reunidas foram aquecidas fortemente a refluxo, durante 2 horas, e de seguida concentradas sob vácuo até à secura. 0 resíduo foi suspendido em 250 mL de de isopropanol quente e cristalisou-se a frio. O cristalisado foi extraído completamente com isopropanol e cristalizou-se. 0 resíduo filtrado foi seco a vácuo a temperatura elevada, até se verificar peso constante. Obtiveram-se 95,4 g (80,8%) de 1-(2-feniletilo)-per-hidro-azepina-4-ona-HCL, ponto de fusão: 196-197°C (decomposição).
Exemplo 11 [0022] A uma solução de 61,7 g de tert-butilato de potássio em 1,5 L de xileno em ebulição, sob introdução de azoto no topo da coluna, adicionaram-se 153,7 g de éster etílico do ácido 4-(2-carbo-metóxietilo)- (2-feniletilo)-amino)butírico (teor 96%), durante 2-3 horas de forma contínua, formando-se um precipitado dificilmente agitável, que se dissolve completamente durante o decurso da reacção, e deixaou-se reagir por mais 1-1,5 horas. Aqui retiram-se 500 mL de 12 destilado. A mistura reaccional foi hidrolisada por adição rápida, a 50-80°C, de uma mistura de 200 mL de ácido clorídrico concentrado (37%) e 300 g de gelo partido. As fases orgânicas separadas foram ainda lavadas de novo duas vezes com 100 mL de cada vez, de solução meio concentrada de ácido clorídrico. As fases aquosas reunidas foram aquecidas fortemente a refluxo, durante 2 horas, e de seguida concentradas sob vácuo até à secura. O resíduo foi extraído completamente com isopropanol e cristalisou-se. O resíduo filtrado foi seco a vácuo a temperatura elevada, até se verificar peso constante. Através de concentração das águas mães até a um volume de cerca de luu mL, foi possível obter uma segunda fracção. Obtiveram-se 105,4 g (86,5%) de 1— (2 — feniletilo)-per-hidro-azepina-4-ona-HCL, ponto de fusão: 196-198°C (decomposição).
Exemplo 12 (0023] A uma solução de 123,4 g de tert-butilato de potássio em 1,3 L de xileno em ebulição, sob introdução de azoto, adicionaram-se 245,3 g de éster etílico do ácido 4-(2-carbe-etóxietilo-metilamino)butírico, durante 3 minutos de forma contínua, destilando-se rapidamente 300 mL de solvente, e deixou-se reagir por mais 0,5 horas. Aqui retiram-se 350 mL de destilado. A mistura reaccional foi hidrolisada por adição rápida, a 80-100°C, de uma mistura de 300 mL de ácido clorídrico concentrado (37%) e 500 g de gelo partido. As fases orgânicas separadas foram ainda lavadas de novo duas vezes com 150 mL de cada vez, de solução meio concentrada de ácido clorídrico. As fases aquosas reunidas foram aquecidas fortemente a refluxo, durante 2 horas, e de seguida concentradas sob vácuo até à secura. O resíduo foi extraído completamente, a quente, com 600 mL de isopropanol e 13 cristalizou-se a quente. 0 resíduo filtrado foi seco a vácuo a temperatura elevada, até se verificar peso constante. Através de concentração das águas mães até a um volume de cerca de 100 mL, foi possível obter uma segunda fracçâo. Obtiveram-se 78,3 g (47,9%) de l-metilo-per-hidro-azepina-4-ona-HCL, ponto de fusão: 164-165°C (decomposição).
Lisboa, 18 de maio de 2001 D AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
14

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de hexa-hidro-azepinonas de fórmula geral I
    em que X= CH2 Y=N-R, N-CH3 ou = N-CH2-CH2-C6H5 e Z= 0, em que em qualquer caso R= (C1-C5) -alquilo, (C1-C5)-alquilfenilo bem como os seus sais de adição, através da condensação de Dieckmann, utilizando bases fortes em solventes inertes, caracterizado pelas seguintes indicações: a) por se utilizar um excesso até ao máximo de 20% em bases fortes, b) por se efectuar a reacção de condensação durante um período reaccional de 1 a 6, de preferência de 1 a 3 horas, c) por se trabalhar com concentrações de 0,1 a 1,5, de preferência de 0,3 a 0,9 mole/L do éster de ácido dicarboxílico a condensar, afluindo não diluído, por litro de solução, 1
    d) por se efectuar a reacção evitando a habitual técnica de diluição ou efectuar a reacção num circuito fechado, em que a base dissolvida é conduzida ao circuito e o éster etilico do ácido dicarboxilico não diluído é doseado nesse circuito, utilizando um ejector, ou por o condensado formado ascendente, ser utilizado simultaneamente na coluna de empacotamento para a diluição e aquecimento do éster de ácido dicarboxilico introduzido no topo da coluna.
  2. 2. Método para a preparação e isolamento de hexa-hidroazepinolos e sais destes, através da redução de hexa-hidro-azepinononas preparadas de acordo com a reivindicação 1, através de hidretos complexos ou hidrogénio num contacto hidrogenicamente activo, em água ou á1coois.
  3. 3. Método de preparação de azelastinas hidrocloretos, caracterizado por o composto I, preparado de acordo com a reivindicação 1, em que X significa CH2, Y significa N-CH3 e Z significa 0, na forma do seu sal de adição com ácido clorídrico a) reagir em solução orgânica com benzoilo-hidrazina e o composto intermediário ser reduzido, sem que seja isolado, para formar uma benzoilazepina hidrazina e b) o último composto, seguido seguido de clivagem ácida do radical benzoílo em água ou solvente orgânico, através de ácido 2-(4-clorofenacetilo)benzóico, ser transformado em azelastina e isolado na forma 2 de um sal de adição ácido através de ácido.
  4. 4. Método de preparação de flezelastinas hidrocloretos, caracterizado por o composto I, preparado de acordo com a reivindicação 1, em que X significa CH2, Y significa N-CH2-CH2-C6H5 e Z significa O, na forma do seu sal de adição com ácido a) é feito reagir em solução orgânica com benzoilo-hidrazina e o composto intermediário é reduzido, sem que seja isolado, para formar uma benzoilazepina hidrazina e b) o último composto, seguido de clivagem ácida do radical benzoilo em água ou solvente orgânico, através de ácido 2-(4-fluorofenacetilo)benzóico, é transformado em flezelastina e isolado na forma de um sal de adição ácido através de ácido.
    Lisboa, 18 de Maio de 2001 rli WCIAL DA PROPRJEDADH INDUSTf INDUSTRIAL 3
PT94120044T 1993-12-18 1994-12-17 Processo melhorado para a preparacao de hexahidroazepinonas e hexa-hidroazepinolos PT659744E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934343409 DE4343409C2 (de) 1993-12-18 1993-12-18 Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexahydroazepinolen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT659744E true PT659744E (pt) 2001-08-30

Family

ID=6505486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT94120044T PT659744E (pt) 1993-12-18 1994-12-17 Processo melhorado para a preparacao de hexahidroazepinonas e hexa-hidroazepinolos

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5760221A (pt)
EP (1) EP0659744B1 (pt)
JP (1) JP2994220B2 (pt)
AT (1) ATE199374T1 (pt)
CA (1) CA2138308C (pt)
DE (2) DE4345224C2 (pt)
DK (1) DK0659744T3 (pt)
ES (1) ES2155843T3 (pt)
GR (1) GR3035867T3 (pt)
PT (1) PT659744E (pt)
SG (1) SG46986A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100421282B1 (ko) * 2001-08-22 2004-03-09 부광약품 주식회사 1-메틸헥사히드로-4-아제피논 염산염의 제조방법
KR100426534B1 (ko) * 2001-09-03 2004-04-28 한올제약주식회사 아젤라스틴의 개선된 합성방법
DE10201689A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Kontinuierliches Verfahren zur Hydrolyse einer lösungsmittelhaltigen organischen Verbindung
CN114507184B (zh) * 2020-11-17 2024-02-13 好医生药业集团有限公司 1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH572914A5 (pt) * 1971-01-22 1976-02-27 Asta Werke Ag Chem Fab
US3813384A (en) * 1972-01-17 1974-05-28 Asta Werke Ag Chem Fab Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
BE795257A (fr) * 1972-02-10 1973-08-09 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux oxazols
DE3530793A1 (de) * 1984-09-14 1986-03-27 Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Substituierte benzylphthalazinon-derivate
DE3634942A1 (de) * 1985-11-11 1987-05-14 Asta Werke Ag Chem Fab Neue 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
ES2155843T3 (es) 2001-06-01
DE59409665D1 (de) 2001-04-05
CA2138308C (en) 2002-11-19
JPH0812656A (ja) 1996-01-16
SG46986A1 (en) 1998-03-20
GR3035867T3 (en) 2001-08-31
EP0659744B1 (de) 2001-02-28
EP0659744A1 (de) 1995-06-28
ATE199374T1 (de) 2001-03-15
DE4345224C2 (de) 1999-07-01
US5760221A (en) 1998-06-02
CA2138308A1 (en) 1995-06-19
DE4345224A1 (de) 1995-06-22
DK0659744T3 (da) 2001-05-14
JP2994220B2 (ja) 1999-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2233671T3 (es) Derivados de benzimidazol, su preparacion y aplicacion en terapeutica.
JP4282770B2 (ja) 新規な中間体およびその製造方法
PT100514B (pt) 3-aminoquinuclidinas substituidas e composicoes farmaceuticas que qs contem
JPH07502529A (ja) アセチルコリンエステラーゼ阻害およびムスカリン様のアゴニスト活性を有するオキサジアゾール誘導体
CA2585735A1 (en) Novel compounds of substituted and unsubstituted adamantyl amides
JP2001505585A (ja) 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
HUT64067A (en) Process for producing new azaindoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
RS20060314A (sr) Derivati n-heterociklilmetilbenzamida, postupak za njihovo dobijanje i njihova upotreba kao leka
CZ292820B6 (cs) Způsob přípravy clopidogrelu a jeho analogů
JP2009543838A (ja) インドール化合物
JP2000511173A (ja) 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド
JP4279903B2 (ja) 新規中間体及びこれらの調製方法
DE69605856T2 (de) Alkoxyarylverbindungen mit Affinität zu den Melatoninrezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
JPS6013788A (ja) 新規なクマリン誘導体
JP2531304B2 (ja) 新規アミノピペラジン誘導体
CN115836050B (zh) 磺酰脲类衍生物及其医药用途
PT659744E (pt) Processo melhorado para a preparacao de hexahidroazepinonas e hexa-hidroazepinolos
JPH03118380A (ja) 縮合ヘテロ環を有する化合物
PT99673B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 1-piperazino-indano e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4624954A (en) 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof, useful for the treatment of cognitive impairments
JP7252417B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのベンゾピラゾール化合物の塩形、結晶形及びその製造方法
FR2761068A1 (fr) Derives de piperazin-4-ylthieno[3,2-c]pyridin-4-yl-2- carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5372514B2 (ja) 新規なインドリジン誘導体、この調製方法およびこれを含む治療組成物
US5736558A (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety