JPH0812656A - ヘキサヒドロアゼピノンおよびヘキサヒドロアゼピノールの製造方法 - Google Patents
ヘキサヒドロアゼピノンおよびヘキサヒドロアゼピノールの製造方法Info
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- JPH0812656A JPH0812656A JP6312189A JP31218994A JPH0812656A JP H0812656 A JPH0812656 A JP H0812656A JP 6312189 A JP6312189 A JP 6312189A JP 31218994 A JP31218994 A JP 31218994A JP H0812656 A JPH0812656 A JP H0812656A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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-
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ディークマン縮合反応に基づく工業的規模で
の複素環の７員環ケトンの改善された製法 【構成】 次の特徴： ａ） 最大２０％までの過剰量の強塩基を使用し、 ｂ） 縮合反応を１〜６時間の反応時間で実施し、 ｃ） 溶剤１リットルあたり０．１〜１．５モル／ｌの
濃度の縮合すべき、希釈されずに流入するジカルボン酸
エステルを用いて作業し、 ｄ） 通常の希釈技術を回避しながら、反応を封鎖され
た装置中で実施し、その際、溶解した塩基は循環路中に
導入され、希釈されていないジカルボン酸エステルをこ
の循環路中に噴射ノズルを使用しながら供給するか、ま
たは上昇する、生成された縮合物を、同時に、充填塔中
で塔頂に希釈されずに供給されるジカルボン酸エステル
の希釈および加熱のために使用することを特徴とするヘ
キサヒドロアゼピノンおよびヘキサヒドロアゼピノール
の製法
の複素環の７員環ケトンの改善された製法 【構成】 次の特徴： ａ） 最大２０％までの過剰量の強塩基を使用し、 ｂ） 縮合反応を１〜６時間の反応時間で実施し、 ｃ） 溶剤１リットルあたり０．１〜１．５モル／ｌの
濃度の縮合すべき、希釈されずに流入するジカルボン酸
エステルを用いて作業し、 ｄ） 通常の希釈技術を回避しながら、反応を封鎖され
た装置中で実施し、その際、溶解した塩基は循環路中に
導入され、希釈されていないジカルボン酸エステルをこ
の循環路中に噴射ノズルを使用しながら供給するか、ま
たは上昇する、生成された縮合物を、同時に、充填塔中
で塔頂に希釈されずに供給されるジカルボン酸エステル
の希釈および加熱のために使用することを特徴とするヘ
キサヒドロアゼピノンおよびヘキサヒドロアゼピノール
の製法
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化２】
【０００３】［式中、Ｘ＝Ｎ−Ｒ、ＣＨ2、Ｓ、Ｏ Ｙ＝Ｎ−Ｒ、Ｎ−ＣＨ3または＝Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ6
Ｈ5およびＺ＝Ｏ、−ＯＨを表し、その際、それぞれの
場合、Ｒ＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリールを表す］で示されるヘキサヒドロアゼピノ
ンおよびヘキサヒドロアゼピノールならびにその酸付加
塩の改善された製造方法に関する。
Ｈ5およびＺ＝Ｏ、−ＯＨを表し、その際、それぞれの
場合、Ｒ＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリールを表す］で示されるヘキサヒドロアゼピノ
ンおよびヘキサヒドロアゼピノールならびにその酸付加
塩の改善された製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】複素環式の７員環のケトンは、薬理学的
に活性の成分の合成のための重要な中間生成物である。
これについては、アゼラスチン（ＩＮＮ）およびフレゼ
ラスチン（ＩＮＮ）（たとえば、ドイツ連邦共和国特許
出願公開第３６３４９４２号明細書／Drugs of The Fut
ure 12(3), 283 (1987／欧州特許第４８８２０９号明細
書）のタイプの抗喘息および抗アレルギー作用の構造、
同様にパーキンソン症候群、高プロラクチン血症および
精神分裂症のような中枢神経系の疾患の治療のためのま
たは心臓血管疾患（たとえばドイツ連邦共和国特許出願
公開第３８２０７７５号明細書）の治療のための構造に
数えられる。同様に複素環の７員環部分構造を有する殺
菌作用のある物質も公知である。さらに、先端成分にお
いて複素環の７員環部分構造を有するリン脂質タイプの
誘導体が抗腫瘍活性を示す。
に活性の成分の合成のための重要な中間生成物である。
これについては、アゼラスチン（ＩＮＮ）およびフレゼ
ラスチン（ＩＮＮ）（たとえば、ドイツ連邦共和国特許
出願公開第３６３４９４２号明細書／Drugs of The Fut
ure 12(3), 283 (1987／欧州特許第４８８２０９号明細
書）のタイプの抗喘息および抗アレルギー作用の構造、
同様にパーキンソン症候群、高プロラクチン血症および
精神分裂症のような中枢神経系の疾患の治療のためのま
たは心臓血管疾患（たとえばドイツ連邦共和国特許出願
公開第３８２０７７５号明細書）の治療のための構造に
数えられる。同様に複素環の７員環部分構造を有する殺
菌作用のある物質も公知である。さらに、先端成分にお
いて複素環の７員環部分構造を有するリン脂質タイプの
誘導体が抗腫瘍活性を示す。
【０００５】ディークマン縮合（Dieckmann-Kondensati
on）に関する包括的な概要は、Org.Reactions, Vol. 1
5, 1-203 (1967)ならびにこれに引用された文献から得
られる。７員以上の環の合成の場合、常に次の３つの基
準が強調される： １． 分子間反応に比べて分子内反応を促進するための
著しい希釈 ２． 長い反応時間（分子内反応の促進のためのジカル
ボン酸エステルのゆっくりとした滴加） ３． 使用する塩基の著しい過剰 多様な作業グループによる同様の生成物の製造の際で
も、著しく変動する収率が目立つ。他の製造方法、たと
えば： フリーデルクラフツアシル化（J. Chem. Soc., Perkin
Trans. I 1992, 445） ジアゾメタンを用いた環拡大（Bull. Chem. Soc., Japa
n, 31, 418 (1958);Coll. Czech. Chem. Commun. 51, 2
034 (1986)） 還元性アミノ環化に引続くシクロヘキサンのオゾン分解
（Synth. Commun. 21(7), 881 (1991)）は、オゾン分解
もしくはジアゾメタンを用いた処理の技術的実現性を度
外視しても、所望の生成物に関して十分な収率が得られ
ない。
on）に関する包括的な概要は、Org.Reactions, Vol. 1
5, 1-203 (1967)ならびにこれに引用された文献から得
られる。７員以上の環の合成の場合、常に次の３つの基
準が強調される： １． 分子間反応に比べて分子内反応を促進するための
著しい希釈 ２． 長い反応時間（分子内反応の促進のためのジカル
ボン酸エステルのゆっくりとした滴加） ３． 使用する塩基の著しい過剰 多様な作業グループによる同様の生成物の製造の際で
も、著しく変動する収率が目立つ。他の製造方法、たと
えば： フリーデルクラフツアシル化（J. Chem. Soc., Perkin
Trans. I 1992, 445） ジアゾメタンを用いた環拡大（Bull. Chem. Soc., Japa
n, 31, 418 (1958);Coll. Czech. Chem. Commun. 51, 2
034 (1986)） 還元性アミノ環化に引続くシクロヘキサンのオゾン分解
（Synth. Commun. 21(7), 881 (1991)）は、オゾン分解
もしくはジアゾメタンを用いた処理の技術的実現性を度
外視しても、所望の生成物に関して十分な収率が得られ
ない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、公知
のディークマン縮合反応に基づく工業的規模での複素環
の７員環ケトンの製造方法を提供することであった。
のディークマン縮合反応に基づく工業的規模での複素環
の７員環ケトンの製造方法を提供することであった。
【０００７】
【発明の構成】本発明は、ディークマン縮合を用いた複
素環の７員環ケトンの塩の製造方法に関する。
素環の７員環ケトンの塩の製造方法に関する。
【０００８】この場合、公知の方法で得られる１，８−
ジカルボン酸エステルを不活性溶剤中で強塩基と反応さ
せることにより行われる。生じた環状のβ−エノラート
−カルボン酸エステルの酸性加水分解の後、このエステ
ルを単離せずに鹸化し、熱により脱カルボキシルする。
生じた複素環の７員環ケトンを引続きその酸付加塩の形
で反応混合物から分離し、純粋な形で単離する。
ジカルボン酸エステルを不活性溶剤中で強塩基と反応さ
せることにより行われる。生じた環状のβ−エノラート
−カルボン酸エステルの酸性加水分解の後、このエステ
ルを単離せずに鹸化し、熱により脱カルボキシルする。
生じた複素環の７員環ケトンを引続きその酸付加塩の形
で反応混合物から分離し、純粋な形で単離する。
【０００９】意想外に、（今まで推量されたように）パ
ラメーター、長い反応時間、高い塩基過剰量および著し
い希釈は特別な方法において収率の高さに影響しないこ
とが見出された。１〜６時間、有利に１〜３時間の反応
時間および０−最大２０％の塩基過剰量の場合、著しい
溶剤量を必要とせずにひいては時空収率を著しく高める
ことなしに希釈を実現化する工業的条件を見出すことが
できた。
ラメーター、長い反応時間、高い塩基過剰量および著し
い希釈は特別な方法において収率の高さに影響しないこ
とが見出された。１〜６時間、有利に１〜３時間の反応
時間および０−最大２０％の塩基過剰量の場合、著しい
溶剤量を必要とせずにひいては時空収率を著しく高める
ことなしに希釈を実現化する工業的条件を見出すことが
できた。
【００１０】これについては２つの方法が開発された。
【００１１】１． 不活性溶剤中に溶解した塩基を循環
路に供給する。この循環路中では水流ポンプの原理に似
た噴射ノズルが存在する。ノズルの側面導入部にはジカ
ルボン酸エステルが希釈されずに供給される（図１参
照） ２． 充填された充填塔にに沿って上昇する蒸気は、こ
の塔の塔頂に供給される希釈されていない形で供給され
るジカルボン酸エステルの希釈のために利用される。実
際の副次的効果として、この場合、ジエステルはすでに
反応温度にもたらされ、かつ適当な溶剤の使用の際に絶
対化（absolutiert）されるか、もしくは易揮発性副生
成物、たとえば残留溶剤を除去することができる。
路に供給する。この循環路中では水流ポンプの原理に似
た噴射ノズルが存在する。ノズルの側面導入部にはジカ
ルボン酸エステルが希釈されずに供給される（図１参
照） ２． 充填された充填塔にに沿って上昇する蒸気は、こ
の塔の塔頂に供給される希釈されていない形で供給され
るジカルボン酸エステルの希釈のために利用される。実
際の副次的効果として、この場合、ジエステルはすでに
反応温度にもたらされ、かつ適当な溶剤の使用の際に絶
対化（absolutiert）されるか、もしくは易揮発性副生
成物、たとえば残留溶剤を除去することができる。
【００１２】前記した両方の方法の場合の濃度は、０．
１〜１．５、有利に０．３〜０．９モル／ｌ（ジカルボ
ン酸エステル／最初に使用した溶剤量）の間を変動す
る。ジカルボン酸エステルの添加と同時に、共沸溶剤混
合物が塔の頭部から分離され、詳細は供給されるジカル
ボン酸エステルの１〜３倍の容量に相当する。
１〜１．５、有利に０．３〜０．９モル／ｌ（ジカルボ
ン酸エステル／最初に使用した溶剤量）の間を変動す
る。ジカルボン酸エステルの添加と同時に、共沸溶剤混
合物が塔の頭部から分離され、詳細は供給されるジカル
ボン酸エステルの１〜３倍の容量に相当する。
【００１３】溶剤として次のものが挙げられる： 脂肪族エーテル、たとえば ジエチルエーテル テトラヒドロフラン ジオキサン 芳香族炭化水素、たとえば ベンゼン トルエン ｏ−キシレン ｍ−キシレン ｐ−キシレン キシレン（異性体混合物） メシチレン 塩基としては次のものを使用することができる： アルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物 アルカリ金属およびアルカリ土類金属アミド アルカリ金属およびアルカリ土類金属アルコラート １，８−ジカルボン酸エステルのためのアルコール性分
として次のものが挙げられる： アルキルアルコール イソアルキルアルコール シクロアルキルアルコール ならびに アラルキル−またはアリールアルコール
として次のものが挙げられる： アルキルアルコール イソアルキルアルコール シクロアルキルアルコール ならびに アラルキル−またはアリールアルコール
【００１４】
【実施例】本発明の次の実施例につき詳説する。
【００１５】例１ 循環路にポンプ供給される沸騰しているキシレン１．３
ｌ中のカリウムｔ−ブチラート１２３．４ｇの溶液に、
窒素下で、側流で４−（２−カルボエトキシエチル−メ
チル−アミノ）酪酸−エチルエステル２４５．３ｇを２
時間内に均等に供給し、さらに０．５時間後反応させ
た。この場合、蒸留物７５０ｍｌが収容された。反応混
合物を５０〜８０℃で、濃（３７％の）塩酸３００ｍｌ
と砕いた氷５００ｇとからの混合物中に急速に添加する
ことにより加水分解させた。分離された有機相をなおそ
れぞれ半濃塩酸（halbkonzentrierte Salzsaeure）１５
０ｍｌで２回後洗浄した。合わせた水性抽出液を２時間
著しい還流に加熱し、引続き真空中で濃縮して乾燥し
た。残留物をイソプロパノール７００ｍｌに溶かし、未
溶解の塩化カリウムを熱いうちに濾別し、０〜−５℃で
晶出させた。濾別した残分を、高温で真空中で一定重量
まで乾燥させた。約１００ｍｌの容量まで母液を濃縮す
ることにより第２のフラクションを得ることができた。
１−メチル−ペルヒドロ−アゼピン−４−オン−ＨＣｌ
１４１．６ｇ（８６．６％）が得られた。
ｌ中のカリウムｔ−ブチラート１２３．４ｇの溶液に、
窒素下で、側流で４−（２−カルボエトキシエチル−メ
チル−アミノ）酪酸−エチルエステル２４５．３ｇを２
時間内に均等に供給し、さらに０．５時間後反応させ
た。この場合、蒸留物７５０ｍｌが収容された。反応混
合物を５０〜８０℃で、濃（３７％の）塩酸３００ｍｌ
と砕いた氷５００ｇとからの混合物中に急速に添加する
ことにより加水分解させた。分離された有機相をなおそ
れぞれ半濃塩酸（halbkonzentrierte Salzsaeure）１５
０ｍｌで２回後洗浄した。合わせた水性抽出液を２時間
著しい還流に加熱し、引続き真空中で濃縮して乾燥し
た。残留物をイソプロパノール７００ｍｌに溶かし、未
溶解の塩化カリウムを熱いうちに濾別し、０〜−５℃で
晶出させた。濾別した残分を、高温で真空中で一定重量
まで乾燥させた。約１００ｍｌの容量まで母液を濃縮す
ることにより第２のフラクションを得ることができた。
１−メチル−ペルヒドロ−アゼピン−４−オン−ＨＣｌ
１４１．６ｇ（８６．６％）が得られた。
【００１６】融点：１６７℃（分解） 例２ 循環路にポンプ供給される沸騰しているキシレン１．３
ｌ中のカリウムｔ−ブチラート１２３．４ｇの溶液に、
窒素下で、側流でキシレン９００ｍｌ中に溶かした４−
（２−カルボエトキシエチル−メチル−アミノ）酪酸−
エチルエステル２４５．３ｇを３時間内に均等に供給
し、さらに１．５時間後反応させた。この場合、蒸留物
１５００ｍｌが収容された。反応混合物を５０〜８０℃
で、濃（３７％の）塩酸３００ｍｌと砕いた氷５００ｇ
とからの混合物中に急速に添加することにより加水分解
させた。分離された有機相をなおそれぞれ半濃塩酸１５
０ｍｌで２回後洗浄した。合わせた水性抽出液を２時間
著しい還流に加熱し、引続き真空中で濃縮して乾燥し
た。残留物をイソプロパノール７００ｍｌに溶かし、未
溶解の塩化カリウムを熱いうちに濾別し、０〜−５℃で
晶出させた。濾別した残留物を、高温で真空中で一定重
量まで乾燥させた。約１００ｍｌの容量まで母液を濃縮
することにより第２のフラクションを得ることができ
た。１−メチル−ペルヒドロ−アゼピン−４−オン−Ｈ
Ｃｌ １４５．９ｇ（８９．２％）が得られた。
ｌ中のカリウムｔ−ブチラート１２３．４ｇの溶液に、
窒素下で、側流でキシレン９００ｍｌ中に溶かした４−
（２−カルボエトキシエチル−メチル−アミノ）酪酸−
エチルエステル２４５．３ｇを３時間内に均等に供給
し、さらに１．５時間後反応させた。この場合、蒸留物
１５００ｍｌが収容された。反応混合物を５０〜８０℃
で、濃（３７％の）塩酸３００ｍｌと砕いた氷５００ｇ
とからの混合物中に急速に添加することにより加水分解
させた。分離された有機相をなおそれぞれ半濃塩酸１５
０ｍｌで２回後洗浄した。合わせた水性抽出液を２時間
著しい還流に加熱し、引続き真空中で濃縮して乾燥し
た。残留物をイソプロパノール７００ｍｌに溶かし、未
溶解の塩化カリウムを熱いうちに濾別し、０〜−５℃で
晶出させた。濾別した残留物を、高温で真空中で一定重
量まで乾燥させた。約１００ｍｌの容量まで母液を濃縮
することにより第２のフラクションを得ることができ
た。１−メチル−ペルヒドロ−アゼピン−４−オン−Ｈ
Ｃｌ １４５．９ｇ（８９．２％）が得られた。
【００１７】融点：１６３〜１６４℃（分解） 例３ 循環路にポンプ供給される沸騰しているキシレン１．６
５ｌ中のカリウムｔ−ブチラート４３．６ｇの溶液に、
窒素下で、側流でキシレン７８０ｍｌ中に溶かした４−
（２−カルボエトキシエチル−ベンジル−アミノ）酪酸
−エチルエステル１００ｇを３時間内に均等に供給し、
さらに１．５時間後反応させた。この場合、蒸留物８０
０ｍｌが収容された。反応混合物を５０〜８０℃で、濃
（３７％の）塩酸２００ｍｌと砕いた氷５００ｇとから
の混合物中に急速に添加することにより加水分解させ
た。分離された有機相をなおそれぞれ半濃塩酸１００ｍ
ｌで２回後洗浄した。合わせた水性抽出液を２時間著し
い還流に加熱し、引続き真空中で濃縮して乾燥した。残
留物をイソプロパノールから徹底して抽出および晶出さ
せた。濾別した残分を、高温で真空中で一定重量まで乾
燥させた。約１００ｍｌの容量まで母液を濃縮すること
により第２のフラクションを得ることができた。１−ベ
ンジル−ペルヒドロアゼピン−４−オン−ＨＣｌ ６
０．３ｇ（８０．８％）が得られた。
５ｌ中のカリウムｔ−ブチラート４３．６ｇの溶液に、
窒素下で、側流でキシレン７８０ｍｌ中に溶かした４−
（２−カルボエトキシエチル−ベンジル−アミノ）酪酸
−エチルエステル１００ｇを３時間内に均等に供給し、
さらに１．５時間後反応させた。この場合、蒸留物８０
０ｍｌが収容された。反応混合物を５０〜８０℃で、濃
（３７％の）塩酸２００ｍｌと砕いた氷５００ｇとから
の混合物中に急速に添加することにより加水分解させ
た。分離された有機相をなおそれぞれ半濃塩酸１００ｍ
ｌで２回後洗浄した。合わせた水性抽出液を２時間著し
い還流に加熱し、引続き真空中で濃縮して乾燥した。残
留物をイソプロパノールから徹底して抽出および晶出さ
せた。濾別した残分を、高温で真空中で一定重量まで乾
燥させた。約１００ｍｌの容量まで母液を濃縮すること
により第２のフラクションを得ることができた。１−ベ
ンジル−ペルヒドロアゼピン−４−オン−ＨＣｌ ６
０．３ｇ（８０．８％）が得られた。
【００１８】融点：１９１〜１９３℃（分解） 例４ 沸騰しているキシレン４００ｌ中のカリウムｔ−ブチラ
ート５０．０ｋｇの溶液に、窒素下で、塔頂に４−（２
−カルボエトキシエチル−メチル−アミノ）酪酸−エチ
ルエステル９０．０ｋｇを２〜３時間内に均等に供給
し、さらに１〜１．５時間後反応させた。この場合、蒸
留物約１６０ｌが収容された。反応混合物を５０〜８０
℃で、濃（３７％の）塩酸８０ｌと砕いた氷１００ｋｇ
とからの混合物中に急速に添加することにより加水分解
させた。分離された有機相をなおそれぞれ半濃塩酸５０
ｌで２回後洗浄した。合わせた水性抽出液を２時間著し
い還流に加熱し、引続き真空中で濃縮して乾燥した。残
留物をイソプロパノール４００ｌに溶かし、未溶解の塩
化カリウムを熱いうちに濾別し、０〜−５℃で晶出させ
た。濾別した残分を、高温で真空中で一定重量まで乾燥
させた。１−メチル−ペルヒドロアゼピン−４−オン−
ＨＣｌ ４３．２ｋｇ（７２．０％）が得られた。
ート５０．０ｋｇの溶液に、窒素下で、塔頂に４−（２
−カルボエトキシエチル−メチル−アミノ）酪酸−エチ
ルエステル９０．０ｋｇを２〜３時間内に均等に供給
し、さらに１〜１．５時間後反応させた。この場合、蒸
留物約１６０ｌが収容された。反応混合物を５０〜８０
℃で、濃（３７％の）塩酸８０ｌと砕いた氷１００ｋｇ
とからの混合物中に急速に添加することにより加水分解
させた。分離された有機相をなおそれぞれ半濃塩酸５０
ｌで２回後洗浄した。合わせた水性抽出液を２時間著し
い還流に加熱し、引続き真空中で濃縮して乾燥した。残
留物をイソプロパノール４００ｌに溶かし、未溶解の塩
化カリウムを熱いうちに濾別し、０〜−５℃で晶出させ
た。濾別した残分を、高温で真空中で一定重量まで乾燥
させた。１−メチル−ペルヒドロアゼピン−４−オン−
ＨＣｌ ４３．２ｋｇ（７２．０％）が得られた。
【００１９】融点：１６２〜１６５℃（分解） 例５ 沸騰しているキシレン１．５ｌ中のカリウムｔ−ブチラ
ート６１．７ｇの溶液に、窒素を導入しながら、充填塔
の塔頂に４−（２−カルボエトキシエチル−（２−フェ
ニルエチル）−アミノ）酪酸−エチルエステル１６８．
８ｇを２〜３時間内に均等に供給し、さらに１〜１．５
時間後反応させた。この場合、蒸留物約５００ｍｌが収
容された。反応混合物を５０〜８０℃で、濃（３７％
の）塩酸２００ｍｌと砕いた氷３００ｇとからの混合物
中に急速に添加することにより加水分解させた。分離さ
れた有機相をなおそれぞれ半濃塩酸１００ｍｌで２回後
洗浄した。合わせた水性抽出液を２時間著しい還流に加
熱し、引続き真空中で濃縮して乾燥した。残留物をイソ
プロパノール２５０ｍｌに熱いうちに懸濁させ、冷却下
で晶出させた。結晶をイソプロパノールから徹底して抽
出および晶出させた。濾別した残留物を、高温で真空中
で一定重量まで乾燥させた。約１００ｍｌの容量まで母
液を濃縮することにより第２のフラクションを得ること
ができた。１−（２−フェニルエチル）−ペルヒドロア
ゼピン−４−オン−ＨＣｌ １０７．７ｇ（８９．７
％）が得られた。
ート６１．７ｇの溶液に、窒素を導入しながら、充填塔
の塔頂に４−（２−カルボエトキシエチル−（２−フェ
ニルエチル）−アミノ）酪酸−エチルエステル１６８．
８ｇを２〜３時間内に均等に供給し、さらに１〜１．５
時間後反応させた。この場合、蒸留物約５００ｍｌが収
容された。反応混合物を５０〜８０℃で、濃（３７％
の）塩酸２００ｍｌと砕いた氷３００ｇとからの混合物
中に急速に添加することにより加水分解させた。分離さ
れた有機相をなおそれぞれ半濃塩酸１００ｍｌで２回後
洗浄した。合わせた水性抽出液を２時間著しい還流に加
熱し、引続き真空中で濃縮して乾燥した。残留物をイソ
プロパノール２５０ｍｌに熱いうちに懸濁させ、冷却下
で晶出させた。結晶をイソプロパノールから徹底して抽
出および晶出させた。濾別した残留物を、高温で真空中
で一定重量まで乾燥させた。約１００ｍｌの容量まで母
液を濃縮することにより第２のフラクションを得ること
ができた。１−（２−フェニルエチル）−ペルヒドロア
ゼピン−４−オン−ＨＣｌ １０７．７ｇ（８９．７
％）が得られた。
【００２０】融点：１９６〜１９８℃（分解） 例６ 沸騰しているキシレン４００ｌ中のカリウムｔ−ブチラ
ート３０．０ｋｇの溶液に、窒素下で、充填塔の塔頂に
４−（２−カルボエトキシエチル−（２−フェニルエチ
ル）−アミノ）酪酸−エチルエステル８４．５ｋｇ（含
量：９２．２％）を２〜３時間内に均等に供給し、さら
に１〜１．５時間後反応させた。この場合、蒸留物約１
５０ｌが収容された。反応混合物を５０〜８０℃で、濃
（３７％の）塩酸６０ｌと砕いた氷６０ｋｇとからの混
合物中に急速に添加することにより加水分解させた。分
離された有機相をなおそれぞれ半濃塩酸３０ｌで２回後
洗浄した。合わせた水性抽出液を２時間著しい還流に加
熱し、引続き真空中で濃縮して乾燥した。残留物をイソ
プロパノールから徹底して抽出および晶出させた。濾別
した残留物を、高温で真空中で一定重量まで乾燥させ
た。１−（２−フェニルエチル）−ペルヒドロアゼピン
−４−オン−ＨＣｌ ４０．０ｋｇ（６７．８％）が得
られた。
ート３０．０ｋｇの溶液に、窒素下で、充填塔の塔頂に
４−（２−カルボエトキシエチル−（２−フェニルエチ
ル）−アミノ）酪酸−エチルエステル８４．５ｋｇ（含
量：９２．２％）を２〜３時間内に均等に供給し、さら
に１〜１．５時間後反応させた。この場合、蒸留物約１
５０ｌが収容された。反応混合物を５０〜８０℃で、濃
（３７％の）塩酸６０ｌと砕いた氷６０ｋｇとからの混
合物中に急速に添加することにより加水分解させた。分
離された有機相をなおそれぞれ半濃塩酸３０ｌで２回後
洗浄した。合わせた水性抽出液を２時間著しい還流に加
熱し、引続き真空中で濃縮して乾燥した。残留物をイソ
プロパノールから徹底して抽出および晶出させた。濾別
した残留物を、高温で真空中で一定重量まで乾燥させ
た。１−（２−フェニルエチル）−ペルヒドロアゼピン
−４−オン−ＨＣｌ ４０．０ｋｇ（６７．８％）が得
られた。
【００２１】融点：１９６〜１９８℃（分解） 元素分析：計算値：Ｃ、６６．２６；Ｈ、７．９５；
Ｎ、５．５２ 実測値：Ｃ、６６．２４；Ｈ、７．９４；Ｎ、５．４３ 含量（Ｃｌ−）：１００．２８％ 例７ 水１００ｍｌ中の水素化ホウ素ナトリウム１８．９ｇの
溶液に、１Ｎ苛性ソーダ液１００ｍｌを添加した。０〜
５℃の内部温度で、水１００ｍｌ中の１−メチル−ペル
ヒドロアゼピン−４−オン−ＨＣｌ１６３．６ｇの溶液
を滴加した。０〜５℃で２時間、室温で２時間後撹拌し
た。半濃塩酸の添加によりｐＨ値を２〜３に調節した。
真空中で濃縮して乾燥させ、残留物をイソプロパノール
６００ｍｌに収容し、６０〜７５℃で無機塩を分離し、
生成物を冷却下で晶出させた。この生成物を吸引濾過
し、真空中で高温で一定重量になるまで乾燥させた。１
−メチル−ペルヒドロアゼピン−４−オール−ＨＣｌ１
４９ｇ（９０％）が得られた。
Ｎ、５．５２ 実測値：Ｃ、６６．２４；Ｈ、７．９４；Ｎ、５．４３ 含量（Ｃｌ−）：１００．２８％ 例７ 水１００ｍｌ中の水素化ホウ素ナトリウム１８．９ｇの
溶液に、１Ｎ苛性ソーダ液１００ｍｌを添加した。０〜
５℃の内部温度で、水１００ｍｌ中の１−メチル−ペル
ヒドロアゼピン−４−オン−ＨＣｌ１６３．６ｇの溶液
を滴加した。０〜５℃で２時間、室温で２時間後撹拌し
た。半濃塩酸の添加によりｐＨ値を２〜３に調節した。
真空中で濃縮して乾燥させ、残留物をイソプロパノール
６００ｍｌに収容し、６０〜７５℃で無機塩を分離し、
生成物を冷却下で晶出させた。この生成物を吸引濾過
し、真空中で高温で一定重量になるまで乾燥させた。１
−メチル−ペルヒドロアゼピン−４−オール−ＨＣｌ１
４９ｇ（９０％）が得られた。
【００２２】融点：１５６〜１５８℃ 例８ 沸騰するキシレン２００ｌ中の水素化ナトリウム５．０
ｋｇ（白油中８０％）の懸濁液に、窒素下でキシレン４
００ｌに溶かした４−（２−カルボエトキシ−エチル−
メチル−アミノ）酪酸−エチルエステル３４．０ｋｇ
を、２〜３時間のうちに均等に供給し、さらに０．５時
間後反応させた。この場合、約４００ｌの蒸留液が得ら
れた。この反応混合物を５０〜８０℃で濃（３７％の）
塩酸３５ｌと砕いた氷６０ｋｇとの混合物中に急速に添
加することにより加水分解させた。分離した有機相を半
濃塩酸３０ｌでそれぞれ２回後洗浄した。合わせた水性
抽出液を２時間著しい還流に加熱し、引続き真空中で濃
縮して乾燥させた。残留物をイソプロパノール１００ｌ
に溶かし、未溶解の塩化カリウムを熱いうちに濾別し、
０〜−５℃で晶出させた。濾別した残留物を高温で真空
中で一定重量になるまで乾燥させた。１−メチル−ペル
ヒドロ−アゼピン−４−オン−ＨＣｌ１１．７ｋｇ（５
２．０％）が得られた。
ｋｇ（白油中８０％）の懸濁液に、窒素下でキシレン４
００ｌに溶かした４−（２−カルボエトキシ−エチル−
メチル−アミノ）酪酸−エチルエステル３４．０ｋｇ
を、２〜３時間のうちに均等に供給し、さらに０．５時
間後反応させた。この場合、約４００ｌの蒸留液が得ら
れた。この反応混合物を５０〜８０℃で濃（３７％の）
塩酸３５ｌと砕いた氷６０ｋｇとの混合物中に急速に添
加することにより加水分解させた。分離した有機相を半
濃塩酸３０ｌでそれぞれ２回後洗浄した。合わせた水性
抽出液を２時間著しい還流に加熱し、引続き真空中で濃
縮して乾燥させた。残留物をイソプロパノール１００ｌ
に溶かし、未溶解の塩化カリウムを熱いうちに濾別し、
０〜−５℃で晶出させた。濾別した残留物を高温で真空
中で一定重量になるまで乾燥させた。１−メチル−ペル
ヒドロ−アゼピン−４−オン−ＨＣｌ１１．７ｋｇ（５
２．０％）が得られた。
【００２３】融点：１６２〜１６４℃ 例９ 沸騰するキシレン１．３ｌ中の水素化ナトリウム３９．
０ｇ（白油中８０％）およびエタノール７５ｍｌの溶液
に、窒素を導入しながら、４−（２−カルボエトキシエ
チルメチルアミノ）酪酸−エチルエステル２４５．３ｇ
を、１．７５時間内に均等に供給し、さらに０．５時間
後反応させた。この場合約７００ｍｌの蒸留物が収容さ
れた。この反応混合物を８０〜１００℃で濃（３７％
の）塩酸３００ｍｌと砕いた氷５００ｇとからなる混合
物中に急速に添加することにより加水分解させた。分離
した有機相を半濃塩酸１５０ｍｌでそれぞれ２回後洗浄
した。合わせた水性抽出液を２時間著しい還流まで加熱
し、引続き真空中で濃縮して乾燥させた。残留物をイソ
プロパノール６００ｍｌから熱いうちに抽出および晶出
させた。濾別した残留物を高温で真空中で一定重量にな
るまで乾燥させた。約１００ｍｌの容量まで母液を濃縮
することにより第２のフラクションが得られた。１−メ
チル−ペルヒドロアゼピン−４−オン−ＨＣｌ４４．３
ｇ（２７．１％）が得られた。
０ｇ（白油中８０％）およびエタノール７５ｍｌの溶液
に、窒素を導入しながら、４−（２−カルボエトキシエ
チルメチルアミノ）酪酸−エチルエステル２４５．３ｇ
を、１．７５時間内に均等に供給し、さらに０．５時間
後反応させた。この場合約７００ｍｌの蒸留物が収容さ
れた。この反応混合物を８０〜１００℃で濃（３７％
の）塩酸３００ｍｌと砕いた氷５００ｇとからなる混合
物中に急速に添加することにより加水分解させた。分離
した有機相を半濃塩酸１５０ｍｌでそれぞれ２回後洗浄
した。合わせた水性抽出液を２時間著しい還流まで加熱
し、引続き真空中で濃縮して乾燥させた。残留物をイソ
プロパノール６００ｍｌから熱いうちに抽出および晶出
させた。濾別した残留物を高温で真空中で一定重量にな
るまで乾燥させた。約１００ｍｌの容量まで母液を濃縮
することにより第２のフラクションが得られた。１−メ
チル−ペルヒドロアゼピン−４−オン−ＨＣｌ４４．３
ｇ（２７．１％）が得られた。
【００２４】融点：１５９〜１６１℃（分解） 例１０ 沸騰しているキシレン１．５ｌ中のカリウムｔ−ブチラ
ート６１．７ｇの溶液に、窒素を導入しながら、充填塔
の塔頂に４−（２−カルボエトキシエチル−（２−フェ
ニルエチル）−アミノ）酪酸−エチルエステル１８１．
８ｇを２〜３時間内に均等に供給し、さらに１〜１．５
時間後反応させた。この場合、蒸留物約５００ｍｌが収
容された。反応混合物を５０〜８０℃で、濃（３７％
の）塩酸２００ｍｌと砕いた氷３００ｇとからの混合物
中に急速に添加することにより加水分解させた。分離さ
れた有機相をなおそれぞれ半濃塩酸１００ｍｌで２回後
洗浄した。合わせた水性抽出液を２時間著しい還流に加
熱し、引続き真空中で濃縮して乾燥した。残留物をイソ
プロパノール２５０ｍｌに熱いうちに懸濁させ、冷却下
で晶出させた。結晶をイソプロパノールから徹底して抽
出および晶出させた。濾別した残留物を、高温で真空中
で一定重量まで乾燥させた。１−（２−フェニルエチ
ル）−ペルヒドロアゼピン−４−オン−ＨＣｌ ９５．
４ｇ（８０．８％）が得られた。
ート６１．７ｇの溶液に、窒素を導入しながら、充填塔
の塔頂に４−（２−カルボエトキシエチル−（２−フェ
ニルエチル）−アミノ）酪酸−エチルエステル１８１．
８ｇを２〜３時間内に均等に供給し、さらに１〜１．５
時間後反応させた。この場合、蒸留物約５００ｍｌが収
容された。反応混合物を５０〜８０℃で、濃（３７％
の）塩酸２００ｍｌと砕いた氷３００ｇとからの混合物
中に急速に添加することにより加水分解させた。分離さ
れた有機相をなおそれぞれ半濃塩酸１００ｍｌで２回後
洗浄した。合わせた水性抽出液を２時間著しい還流に加
熱し、引続き真空中で濃縮して乾燥した。残留物をイソ
プロパノール２５０ｍｌに熱いうちに懸濁させ、冷却下
で晶出させた。結晶をイソプロパノールから徹底して抽
出および晶出させた。濾別した残留物を、高温で真空中
で一定重量まで乾燥させた。１−（２−フェニルエチ
ル）−ペルヒドロアゼピン−４−オン−ＨＣｌ ９５．
４ｇ（８０．８％）が得られた。
【００２５】融点：１９６〜１９７℃（分解） 例１１ 沸騰しているキシレン１．５ｌ中のカリウムｔ−ブチラ
ート６１．７ｇの溶液に、窒素を導入しながら、充填塔
の塔頂に４−（２−カルボメトキシエチル−（２−フェ
ニルエチル）−アミノ）酪酸−メチルエステル１５３．
７ｇ（含量：９６％）を２〜３時間内に均等に供給し、
その際、撹拌するのが困難な沈殿物が生じ、これを後反
応時間で完全に溶解させ、さらに１〜１．５時間後反応
させた。この場合、蒸留物約５００ｍｌが収容された。
反応混合物を５０〜８０℃で、濃（３７％の）塩酸２０
０ｍｌと砕いた氷３００ｇとからの混合物中に急速に添
加することにより加水分解させた。分離された有機相を
なおそれぞれ半濃塩酸１００ｍｌで２回後洗浄した。合
わせた水性抽出液を２時間著しい還流に加熱し、引続き
真空中で濃縮して乾燥した。残留物をイソプロパノール
から徹底して抽出および晶出させた。濾別した残留物
を、高温で真空中で一定重量まで乾燥させた。約１００
ｍｌの容量まで母液を濃縮することにより第２のフラク
ションを得ることができた。１−（２−フェニルエチ
ル）−ペルヒドロアゼピン−４−オン−ＨＣｌ １０
５．４ｇ（８６．５％）が得られた。
ート６１．７ｇの溶液に、窒素を導入しながら、充填塔
の塔頂に４−（２−カルボメトキシエチル−（２−フェ
ニルエチル）−アミノ）酪酸−メチルエステル１５３．
７ｇ（含量：９６％）を２〜３時間内に均等に供給し、
その際、撹拌するのが困難な沈殿物が生じ、これを後反
応時間で完全に溶解させ、さらに１〜１．５時間後反応
させた。この場合、蒸留物約５００ｍｌが収容された。
反応混合物を５０〜８０℃で、濃（３７％の）塩酸２０
０ｍｌと砕いた氷３００ｇとからの混合物中に急速に添
加することにより加水分解させた。分離された有機相を
なおそれぞれ半濃塩酸１００ｍｌで２回後洗浄した。合
わせた水性抽出液を２時間著しい還流に加熱し、引続き
真空中で濃縮して乾燥した。残留物をイソプロパノール
から徹底して抽出および晶出させた。濾別した残留物
を、高温で真空中で一定重量まで乾燥させた。約１００
ｍｌの容量まで母液を濃縮することにより第２のフラク
ションを得ることができた。１−（２−フェニルエチ
ル）−ペルヒドロアゼピン−４−オン−ＨＣｌ １０
５．４ｇ（８６．５％）が得られた。
【００２６】融点：１９６〜１９８℃（分解） 例１２ 沸騰しているキシレン１．３ｌ中のカリウムｔ−ブチラ
ート１２３．４ｇの溶液に、窒素を導入しながら、４−
（２−カルボエトキシエチル−メチルアミノ）酪酸−エ
チルエステル２４５．３ｇを３分内に添加し、その際、
溶剤３００ｍｌを急速に留去し、さらに０．５時間後反
応させた。この場合、蒸留物約３５０ｍｌが収容され
た。反応混合物を８０〜１００℃で、濃（３７％の）塩
酸３００ｍｌと砕いた氷５００ｇとからの混合物中に急
速に添加することにより加水分解させた。分離された有
機相をなおそれぞれ半濃塩酸１５０ｍｌで２回後洗浄し
た。合わせた水性抽出液を２時間著しい還流に加熱し、
引続き真空中で濃縮して乾燥した。残留物をイソプロパ
ノール６００ｍｌから熱いうちに抽出および晶出させ
た。濾別した残留物を、高温で真空中で一定重量まで乾
燥させた。約１００ｍｌの容量まで母液を濃縮すること
により第２のフラクションを得ることができた。１−メ
チル−ペルヒドロアゼピン−４−オン−ＨＣｌ ７８．
３ｇ（４７．９％）が得られた。
ート１２３．４ｇの溶液に、窒素を導入しながら、４−
（２−カルボエトキシエチル−メチルアミノ）酪酸−エ
チルエステル２４５．３ｇを３分内に添加し、その際、
溶剤３００ｍｌを急速に留去し、さらに０．５時間後反
応させた。この場合、蒸留物約３５０ｍｌが収容され
た。反応混合物を８０〜１００℃で、濃（３７％の）塩
酸３００ｍｌと砕いた氷５００ｇとからの混合物中に急
速に添加することにより加水分解させた。分離された有
機相をなおそれぞれ半濃塩酸１５０ｍｌで２回後洗浄し
た。合わせた水性抽出液を２時間著しい還流に加熱し、
引続き真空中で濃縮して乾燥した。残留物をイソプロパ
ノール６００ｍｌから熱いうちに抽出および晶出させ
た。濾別した残留物を、高温で真空中で一定重量まで乾
燥させた。約１００ｍｌの容量まで母液を濃縮すること
により第２のフラクションを得ることができた。１−メ
チル−ペルヒドロアゼピン−４−オン−ＨＣｌ ７８．
３ｇ（４７．９％）が得られた。
【００２７】融点：１６４〜１６５℃（分解）
【図１】水流ポンプの原理に似た噴射ノズルを備えた循
環路を示す図
環路を示す図
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユルゲン エンゲル ドイツ連邦共和国 アルツェナウ エアレ ンヴェーク ３ (72)発明者 ベルンハルト クッチャー ドイツ連邦共和国 マインタール シュト レーゼマンシュトラーセ ９ (72)発明者 ローラント メラー ドイツ連邦共和国 ハマースバッハ ハウ プトシュトラーセ 65
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｘ＝Ｎ−Ｒ、ＣＨ2、Ｓ、Ｏ Ｙ＝Ｎ−Ｒ、Ｎ−ＣＨ3または＝Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ6
Ｈ5およびＺ＝Ｏ、−ＯＨを表し、その際、それぞれの
場合、Ｒ＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリールが通用する］で示されるヘキサヒドロアゼ
ピノンおよびヘキサヒドロアゼピノールならびにそれら
の塩を、ディークマン縮合を用いて、強塩基の使用下で
不活性溶剤中で製造する方法において、次の特徴： ａ） 最大２０％までの過剰量の強塩基を使用し、 ｂ） 縮合反応を１〜６時間の反応時間で実施し、 ｃ） 溶剤１リットルあたり０．１〜１．５モル／ｌの
濃度の縮合すべき、希釈されずに流入するジカルボン酸
エステルを用いて濃度で作業し、 ｄ） 通常の希釈技術を回避しながら、反応を封鎖され
た装置中で実施し、その際、溶解した塩基は循環路中に
導入され、希釈されていないジカルボン酸エステルをこ
の循環路中に噴射ノズルを使用しながら供給するか、ま
たは上昇する、生成された縮合物を、同時に、充填塔中
で塔頂に希釈されずに供給されるジカルボン酸エステル
の希釈および加熱のために使用することを特徴とするヘ
キサヒドロアゼピノンおよびヘキサヒドロアゼピノール
の改善された製造方法。 - 【請求項２】 水またはアルコール中で、水素化分解的
活性の接触で複合の水素化物または水素を用いて請求項
１記載のヘキサヒドロアゼピノンを還元させることを特
徴とするヘキサヒドロアゼピノールならびにその塩を製
造および単離する方法。 - 【請求項３】 Ｘ＝ＣＨ2、Ｙ＝Ｎ−ＣＨ3およびＺ＝Ｏ
を表す化合物Ｉを、塩酸とのその酸付加塩の形で、 ａ） 有機溶剤中でベンゾイルヒドラジンと反応させ、
中間化合物を単離せずにベンゾイル−アゼピン−ヒドラ
ジンに還元し、 ｂ） この化合物を水または有機溶剤中で２−（４−ク
ロロフェナセチル）安息香酸を用いるベンゾイル基の酸
性分解によりアゼラスチンに変換し、酸との酸付加塩の
形で単離することを特徴とするアゼラスチン−ヒドロク
ロリドの製造方法。 - 【請求項４】 Ｘ＝ＣＨ2、Ｙ＝Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｃ6Ｈ
5およびＺ＝Ｏを表す化合物Ｉを、酸とのその酸付加塩
の形で、 ａ） 有機溶剤中でベンゾイルヒドラジンと反応させ、
中間化合物を単離せずにベンゾイル−アゼピニル−ヒド
ラジンに還元し、 ｂ） この化合物を水または有機溶剤中で２−（４−フ
ルオロフェナセチル）安息香酸を用いるベンゾイル基の
酸性分解によりフレゼラスチンに変換し、酸との酸付加
塩の形で単離することを特徴とするフレゼラスチン−ヒ
ドロクロリドの製造方法。
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