PT719258E - Derivados de amida ciclica para proteccao contra radiacao ultravioleta - Google Patents

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PT719258E
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Yasuo Oshiro
Takao Nishi
Tatsuyoshi Tanaka
Shigeki Fujisawa
Keiichi Kuwahara
Keiko Takasu
Yutaka Wada
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE AMIDA CÍCLICA PARA PROTECÇÃO CONTRA RADIAÇÃO ULTRAVIOLETA" A presente invenção relaciona-se com derivados de amida cíclica e com os seus sais.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A luz solar é um factor ambiental indispensável para os organismos vivos, enquanto que ao mesmo tempo a luz solar é nociva para os organismos vivos. A pele e os olhos estão com contacto contínuo com o oxigénio do ar, além de que estes orgãos não podem evitar o ambiente em que facilmente se formam espécies de oxigénio activas e peróxidos de lípidos por reacções físicas provocadas pelo efeito directo pelos raios ultravioleta e radiação, e por reacções químicas na presença de sebo e outras substâncias químicas (Cf. Pharma. Medica, 1990, Vol. 8, Na 4, pp. 67-71). Os efeitos nocivos provocados pela luz solar nos organismos vivos resultam sobretudo da acção dos raios ultravioleta. Entre os raios ultravioleta, os raios ultravioleta C têm o nível energético mais elevado e apresentam forte actividade microbicida, e também se sabe que aceleram a formação de cancro. Os raios ultravioleta C são absorvidos na ozonosfera na estratosfera que rodeia a terra, de tal modo que só uma quantidade muito pequena de raios ultravioleta C atinge a superfície da terra. Os raios ultravioleta A provocam pigmentação da pele devido a um aumento da formação de melanina na pele. Os raios ultravioleta B provocam queimaduras solares, tais como "sensação de queimadura" e varicela, e sabe-se que o cancro da pele pode ser provocado por exposição prolongada à radiação ultravioleta B. (Cf. Active oxygen. Free Radicais, 1993, Vol. 4, pp. 20-22).
Em anos recentes, é bem conhecido o facto de a formação de cancro tender a aumentar por aumento da quantidade de radiação ultravioleta B irradiada devida à destruição da ozonosfera. Crê-se que estas perturbações e lesões dos organismos vivos são provocadas pela radiação ultravioleta com base em vários radicais de oxigénio activos que são formados por exposição à radiação ultravioleta.
Para a formação das espécies de oxigénio activas provocadas pela exposição à radiação ultravioleta são propostos dois tipos de mecanismos descritos a seguir. Isto é, um tipo de mecanismo é aquele em que o substrato (e.g., lípido) é oxidado e/ou reduzido por reacção com o estado excitado de materiais sensibilizados que são excitados por acção de radiação ultravioleta ou de luz. Em seguida, o oxigénio é adicionado ao substrato, que passa ao estado radicalar, para formar peróxidos (peróxidos de lípidos). Além disso, os radicais aniónicos de oxigénio são formados por transferência de electrões do radical para o oxigénio. Outro tipo de mecanismo de formação é aquele em que os materiais sensibilizados no estado excitado reagem primeiro com oxigénio, de tal forma que a transferência de energia ou de electrões provoca a formação de oxigénio singuleto ou de um radical aniónico de oxigénio. Além disso, forma-se peróxido de hidrogénio a partir do radical aniónico de oxigénio por disproporção, e também se formam radicais hidroxilo por reacção de Fenton (Cf. Active oxygen. Free Radicais, 1993, Vol. 4, pp. 6-19).
Os produtos químicos farmacêuticos que possuem actividades para captura destes radicais de oxigénio podem ser utilizados como agentes para a prevenção e tratamento de várias lesões e doenças provocadas pela radiação ultravioleta. Para além disso, as superóxido dismutases (SOD), actuam por disproporção contra radicais aniónicos de oxigénio, presentes nos organismos vivos (Cf. Journal of Investigative Dermatology, 1984, Vol. 83, pp. 166-168), e há alguns agentes conhecidos para prevenção e 2
c Ί'ΐ tratamento de lesões dermatológicas que são provocadas por espécies de oxigénio activas presentes nos organismos vivos [Cf. Hifuka Kiyou (Bulletin of Dermatology (Japan)), 1987, Vol. 82, Na 2, pp. 179-182]. Sabe-se que a glutationa possui actividade para captação de radicais alcoxi, pelo que é utilizada como agente para tratamento de cataratas. A vitamina E possui actividade protectora da pele (Cf. Fragrance Journal, 1991, Ns 8, pp. 28-33). A vitamina C possui actividade anti-oxidante, e sabe-se que é eficaz na prevenção da pigmentação (Cf. Fragrance Journal and Biophysics, 1992, Vol. 296, Na 2, pp. 575-582; Journal of Dermatology, 1990, Vol. 17, pp. 595-598). Contudo, deve notar-se o facto de, uma vez que a SOD e a glutationa são substâncias endógenas, há alguns problemas quanto à sua estabilidade e os materiais de partida para a sua obtenção não estão facilmente disponíveis. Além disso, estas vitaminas têm problemas devido à sua estabilidade e os efeitos in vivo não são suficientemente bons.
Dadas estas circunstâncias, os presentes inventores realizaram trabalho de investigação extensivo e como resultado completaram com êxito a presente invenção com base na constatação de que derivados de amida cíclica da presente invenção possuem actividades de captação eficazes contra espécies de oxigénio activas, e os referidos derivados de amida cíclica apresentam claramente as actividades para reduzir e remover superóxidos de lípidos, que se formam crescentemente nos organismos vivos, por irradiação de raios ultravioleta.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Os derivados de amida cíclica da presente invenção são compostos representados pela fórmula geral (1) a seguir: 3
em que R2 é um grupo hidroxilo, um grupo alceniloxi inferior, um grupo fenil-alceniloxi inferior, um grupo cicloalceniloxi, um grupo tetrahidropiraniloxi, ou um grupo piridiloxi; R3 é um grupo alcenilo inferior; Z é um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo -CH2- ou um grupo -CH=CH-; n é um número inteiro de 1 até 3; m é 0 ou 1; desde que quando Z é um grupo -CH-CH-, então m é 0; r! é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo alcenilo, um grupo fenil-alcenilo inferior, um grupo cicloalquil-alquilo inferior, um grupo fenilo que pode ter no anel fenilo, substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste em um grupo alcoxi inferior e um átomo de halogéneo, um um grupo alquilo substituído por um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior substituído por halogéneo, um grupo cicloalcenilo; um grupo alcinilo inferior, um grupo fenil-alquilo inferior que pode ter, no anel fenilo, 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em um grupo alceniloxi inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi inferior-carbonilo e um grupo de fórmula: 4 ch2=chch
ch2— CH2=CHCH2 um grupo alquilo inferior substituído por naftilo, um grupo alquilo inferior substituído por ftalimido, um grupo alquilo inferior substituído por alcoxicarbonilo, um grupo de fórmula: A—N—R4 R5 (em que A é um grupo alcileno inferior; R^ e R^ são iguais ou diferentes, e são cada um um átomo de hidrogénio, um grupo carbamoílo, um grupo alcanoílo inferior que pode ter átomo(s) de halogéneo, um grupo fenilsulfonilo que pode ter, no anel fenilo, grupo(s) alquilo inferior(es) como substituinte(s), um grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído por um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior substituído por alcoxicarbonilo inferior, ou um grupo alquilo inferior substituído por carboxi; além disso R^ e R5 podem formar um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros saturado ou insaturado por combinação um com o outro, conjuntamente com o átomo de azoto adjacente aos quais estão ligados,, ainda com ou sem outro átomo de azoto ou átomo de oxigénio; o referido grupo heterocíclico pode ter substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste num grupo carbamoílo, um grupo carboxilo, um grupo cicloalquilo e um grupo fenilo que pode ter átomo(s) de halogéneo como substituinte(s) no anel fenilo); um grupo alcanoíloxi-alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído por ciano, um grupo de fórmula: A—Br-0Ra «V· 5
(em que A representa um grupo alcileno inferior; r9 e rIO sg0 iguais ou diferentes, e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior), um grupo alquilo inferior substituído por carboxi, um grupo alquilo inferior substituído por alcoxicarbonilo inferior ou um grupo alquilo inferior substituído por carbamoílo; desde que (i) quando n é 1, R^ é OH, Zéum grupo -CH=CH- e i é 0 ou um grupo -CH2- e m é 1, então R^ não deve ser um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo fenil-alquilo inferior, vim grupo fenilo ou um grupo piperidinil-alquilo inferior; (ii) quando Z é um grupo -CH=CH- e m é 0 ou um grupo -0¾- e m é 1, e R2 é um grupo hidroxilo que está substituído na posição 7 na fórmula (1), então R^ não deve ser um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e; (iii) quando nél, Z é um grupo -CH=CH- e n é 0 e R^ é um átomo de hidrogénio, R2 não deve ser um grupo hidroxilo, um grupo tetrahidropiraniloxi ou um grupo piridiloxi. 0 JP-A-4-346974 descreve compostos de quinolina e quinazolina como antagonistas de angiotensina II para tratamento de doenças cardiovasculares e gastrointestinais, asma, doença de Alzheimer, etc. 0 JP-A-59-175468 descreve derivados de cumarina e análogos úteis como indicadores ópticos que respondem a peróxido de hidrogénio em doseamentos. A JP-60-209567 descreve derivados de quinolina e de cumarina úteis como agentes fluorogénicos para a determinação de peróxido de hidrogénio. 6
A U.S. 5.081.044 descreve compostos calcogénios indicadores ópticos que respondem a oxidantes para a detecção de peróxido de hidrogénio. 0 JP-A-63-290821 descreve compostos de carbostirilo antiarrítmicos. O JP-A-63-230687 descreve derivados de carbostirilo com actividade cardíaca, hipotensora e antiflogística. 0 JP-A-258903 descreve composições fotopolimerizáveis sensíveis a laser de árgon. 0 JP-A-63-168403 descreve composições fotopolimerizáveis para placas de impressão.
Um objecto da presente invenção é proporcionar derivados de amida cíclica e seus sais, com actividade para protecção de lesões da radiação ultravioleta, actividade para captação de radicais de oxigénio activos, actividade para inibição da formação de peróxidos de lípidos, e são úteis como substâncias activas para integrar composições farmacêuticas, medicamentos para uso externo, loções oculares, cosméticos medicinais e cosméticos correntes para prevenção e tratamento de várias doenças provocadas por exposição a radiação ultravioleta, contacto com espécies de oxigénio activas e peróxidos de lípidos.
Quanto às espécies de oxigénio activas, podem ser exemplificadas por radical hidroxilo, radical alcoxi, radical hidroperoxi, radical peroxi, superóxido, peróxido de hidrogénio, hidroperóxido, oxigénio singuleto, ozono e outros.
Os derivados de amida cíclica da presente invenção inibem claramente a formação de peróxidos de lípidos na pele provocada por exposição a radiação ultravioleta. Além disso, os derivados 7
de amida cíclica capturam um radical de difenilpicrilhidrazilo, que é considerado um modelo típico de peróxidos de lípidos. Por estas razões, os derivados de amida cíclica da presente invenção são úteis como agentes para prevenção e tratamento de várias lesões dermatológicas e várias doenças que são provocadas por radiação ultravioleta, espécies de oxigénio activas, radicais e peróxidos de lípidos, bem como agentes para a prevenção do envelhecimento da pele [Cf. Hifubyo Shinryo (Treatment of Dermatitis (Japan)), 1991, Vol. 13, Na 3, pp. 201-205; Fragrance Journal, 1993, Na 11, pp. 35-42]. Por exemplo, os derivados de amida cíclica da presente invenção são úteis como agentes para prevenção e tratamento de dermatite solar, lesões pré-cancerosas da pele (incluindo queratose solar), tumores malignos da pele, hiperpigmentação tal como melasma, efelides, pigmentação sardenta senil, pigmentatio petaloides actinica; dermatoses actínicas crónicas tais como pele de marinheiro, pele de agricultor, cutis rhomboidalis nuchae, cheilitis actinica, atrofia senil, queratose seborreica; dermatite de fotocontacto, dermatite berlick, inflamação vascular da pele, eritema multiforme, doença de Bechçet, dermatite de varicela, dermatite do cimento, neurodermatite, eczema, prurido em torno da região anal ou genital, dermatite de seres humanos, doenças da pele de mamíferos que não seres humanos (e.g., animais de estimação tais como cães e gatos, e animais domésticos tais como vacas e cavalos), dermatoses fotossensíveis tais como erupção por fotossensibilização por fármacos, erupção polimórfica leve, hydroa vacciniforme, urticária solar e porfíria, e lesões de queimaduras (Burns, 1989, Vol. 15, Na 5, pp. 291-294 e Ibid., 1992, Vol. 18, Na 2, pp. 127-131): quelóides, comedo, dermatite atópica, dermatite de contacto, dermatite das fraldas, dermatite seborreica, dermatite de autossensibilização, dermatite de estase, urticária, prurido, prurido cutâneo, queratose tal como psoríase, líquen plano, queratose folicular, pitiríase, e utilizados como cosméticos e medicamentos para uso externo (incluindo cosméticos medicinais) para protecção de queimaduras solares, prevenção de melasma e efelides provocadas por 8
queimaduras solares, prevenção de rugas, envelhecimento da pele e foto-envelhecimcnto; e também úteis como substância activa para quase-fármacos (Cf. Active Oxygen. Free Radicais, 1992, Vol. 3, pp. 306-311). Além da actividade de captura de espécies de oxigénio activas, os derivados de amida cíclica da presente invenção são úteis como agente para prevenção de cataratas devido a possuírem uma excelente propriedade de transferência para o humor aquoso (Cf. Active Oxygen. Free Radicais, 1993, Vol. 4, pp. 20-26).
Os derivados de amida cíclica da presente invenção são úteis como agentes para prevenção e tratamento de várias patologias e doenças para além das referidas acima, provocadas por radicais de oxigénio activos. Como agentes para prevenção e tratamento de várias patologias e doenças, por exemplo, podem ser um agente antiaterosclerose, agente para prevenção de cancerização, agente carcinostático, agente anti-inflamatório, analgésico, agente para tratamento de doenças autoimunes, agente para inibição da agregação de plaquetas, agente hipotensor, agente antihiperlipidémico e agente para prevenção e tratamento de retinopatia prematura. Além disso, os derivados de amida cíclica da presente invenção são úteis como agentes para o tratamento de doenças de vários orgãos, por exemplo o coração, o rim, o tracto digestivo, o cérebro, doenças isquémicas no sistema nervoso, doenças cardíacas isquémicas tais como enfarte do miocárdio e arritmia; agentes para melhoramento de perturbações das funções hepática e renal provocadas por transplante e disfunção da microcirculação; agentes para tratamento de úlceras do tracto digestivo tais como úlcera gástrica; agentes para tratamento de hemorragia cerebral, enfarte cerebral e ataque cerebral isquémico transitório; agentes para o tratamento de perturbações tais como abaixamento do número de leucócitos, alopecia, vermelhidão da pele, vómitos, anorexia e outras semelhantes que são provocadas pela exposição a radiação tal como raios X, raios a, raios β, raios γ, feixe de neutrões, feixe de electrões acelerados e outros semelhantes; 9
agentes para tratamento de diabetes mellitus, doenças oftalmológicas tais como eideroac do globo ocular, retirxite e outras semelhantes; pigmentação, sépsia, edema pulmonar, síndroma do esforço respiratório no adulto, artrite vulgar, artrite reumatóide maligna, colite ulcerosa, doença de Crohn, doença de Parkinson e doença de Raynaud, bem como lesões de queimaduras, lesão externa, fadiga e outras semelhantes. Além disso, os derivados de amida cíclica da presente invenção são úteis não só para utilização nas aplicações farmacêuticas acima referidas, mas também são eficazes para utilização noutros campos industriais tais como agentes antioxidantes para óleos e gorduras contidos em produtos alimentares processados e outros semelhantes.
Na presente especificação, exemplos concretos dos substituintes são os indicados a seguir.
Quanto ao grupo alceniloxi inferior, um grupo alceniloxi de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 2 até 6 átomos de carbono, pode ser exemplificado por grupos tais como viniloxi, aliloxi, 2-buteniloxi, 3-buteniloxi, 1-metilaliloxi, 2-penteniloxi e 2-hexeniloxi.
Quanto ao grupo fenil-alceniloxi inferior, um grupo fenil-alceniloxi em que a unidade alcenilo é um grupo alcenilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 2 até 6 átomos de carbono, pode ser exemplificado por grupos tais como estiriloxi, cinamiloxi, 2-fenil-2-buteniloxi, 3-fenil-3-buteniloxi, 1-metil-2-fenilaliloxi, 5-fenil-2-penteniloxi e 6-fenil-2-hexeniloxi.
Quanto ao grupo cicloalceniloxi, um grupo cicloalceniloxi com 3 até 8 átomos de carbono, pode ser exemplificado por grupos tais como ciclipropeniloxi, ciclobuteniloxi, ciclopenteniloxi, ciclohexeniloxi, ciclohepteniloxi e cicloocteniloxi. 10
Quanto ao grupo alcanoíloxi inferior que pode ter grupos carboxilo como substituintes, um grupo alcanoíloxi de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono que pode ter 1 até 3 grupos carboxilo como substituintes, pode ser exemplificado por grupos tais como formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, pentanoíloxi, terc-butilcarboniloxi, hexanoíloxi, 2-carboxiacetiloxi, 2,2-dicarboxiacetiloxi, 3,3,3-tricarboxipropioniloxi, 3-carboxi-propioniloxi, 4,4,4-tricarboxibutiriloxi, 4-carboxibutiriloxi, 5-carboxipentanoíloxi, 3-carboxi-2-metilpropioniloxi, 6-carboxi-hexanoíloxi e 5,6-dicarboxihexanoíloxi.
Quanto ao grupo alquilo, vim grupo alquilo inferior de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, pode ser exemplificado por grupos tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo e hexilo, e um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 7 até 12 átomos de carbono, pode ser exemplificado por grupos tais como heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, 3-etilpentilo, 2,3,5-trimetilhexilo, e 5-metil-4-propiloctilo.
Quanto ao grupo alcenilo, um grupo alcenilo inferior de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 2 até 11 átomos de carbono e contendo 1 até 3 ligações duplas, pode ser exemplificado por grupos tais como vinilo, alilo, 3-metil-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metilalilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo, 1-heptenilo, 1-octenilo, 1-nonenilo, 1-decenilo, 1-undecenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 2-metil-4-heptenilo, 2-metil-5-heptenilo, 4-metil-2-heptenilo, 3-metil-l-heptenilo, 2,4-butadienilo, 1,3-pentadienilo, 2,4-hexadienilo, 1,3,5-hexatrienilo, 1,3-heptadienilo, 1,4-heptadienilo, 1,5-heptadienilo, 1,6-heptadienilo, 2,4-heptadienilo, 2-metil-2,4-heptadienilo, 2,6-dimetil-2,4-heptadienilo, 2,5-dimetil-l,3-heptadienilo, 2,4,6-trimetil-2,4-heptadienilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 4-octenilo, 2-metil-5-octenilo, 2-metil-6-octenilo, 2- 11 metil-7-octenilo, 1,3-octadienilo, 1,4-octadienilo, 1,5-octadienilo, 1,6-octadienilo, 1,7-octadienilo, 2,4-octadienilo, 3.7- octadienilo, 4,8-dimetil-3,7-octadienilo, 2,4,6-trimetil- 3.7- octadienilo, 3,4-dimetil-2,5-octadienilo, 3,7-dimetil-2,6-octadienilo, 4,8-dimetil-2,6-octadienilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 4-nonenilo, 2-metil-5-nonenilo, 2-metil-6-nonenilo, 2-metil-7-nonenilo, 2-metil-8-nonenilo, 1,3-nonadienilo, 1,4-nonadienilo, 1,5-nonadienilo, 1,6-nonadienilo, 1,7-nonadienilo, 1.8- nonadienilo, 2,4-nonadienilo, 3,7-nonadienilo, 4,8-dimetil- 3.7- nonadienilo, 2,4,6-trimetil-3,7-nonadienilo, 3,4-dimetil- 2.5- nonadienilo, 4,8-dimetil-2,6-nonadienilo, 2-decenilo, 3-decenilo, 4-decenilo, 5-decenilo, 2-metil-6-decenilo, 3-metil-7-decenilo, 4-metil-8-decenilo, 5-metil-9-decenilo, 1,3-decadienilo, 1,4-decadienilo, 1,5-decadienilo, 1,6-decadienilo, 1.7- decadienilo, 1,8-decadienilo, 1,9-decadienilo, 2-metil-2,4- decadienilo, 3-metil-2,5-decadienilo, 4,8-dimetil-2,6-decadienilo, 2,4,6-trimetil-3,7-decadienilo, 2,9-dimetil-3,7-decadienilo, 2-undecenilo, 3-undecenilo, 4-undecenilo, 5-undecenilo, 2-metil-6-undecenilo, 3-metil-7-vindecenilo, 4-metil-8-undecenilo, 5-metil-9-xmdecenilo, 2-metil-10-undecenilo, 1,3-undecadienilo, 1,4-undecadienilo, 1,5-undecadienilo, 1,6-undecadienilo, 1,7-undecadienilo, 1,8-undecadienilo, 1,9- undecadienilo, 1,10-undecadienilo, 2-metil-2,4-iindecadienilo, 3-metil-2,5-undecadienilo, 4,8-dimetil-2,6-undecadienilo, 2,4,6-trimetil-3,8-undecadienilo, 2,9-dimetil-3,8-undecadienilo, 1.3.5- heptatrienilo, 2,4,6-octatrienilo, 1,3,6-nonatrienilo e 1.5.7- undecatrienilo.
Quanto ao grupo fenil-alcenilo inferior, é um grupo fenil-alcenilo em que a unidade alcenilo é um grupo alcenilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 2 até 6 átomos de carbono, tal como a título exemplificativo um grupo estirilo, cinamilo, 3-fenil-2-butenilo, 3-fenil-3-butenilo, l-metil-2-fenilalilo, 5-fenil-2-pentenilo e 6-fenil-2-hexenilo. 12
Quanto ao grupo cicloalquil-alquilo inferior, é um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono ao qual está ligado um grupo cicloalquilo com 3 até 8 átomos de carbono, podendo ser exemplificado pelos grupos ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclopentilpropilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo, 3-ciclohexilpropilo, 4-ciclohexilbutilo, 3-ciclobutilpropilo, 1,1-dimetil-2-ciclohexiletilo, l-metil-2-ciclopentiletilo, 2-cicloo-ctiletilo, 4-ciclohexilbutilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclo-hexilpropilo, 2-cicloheptiletilo, 5-ciclohexilpentilo e 6-ciclo-hexilhexilo.
Quanto ao grupo fenilo que pode ter como substituintes grupos seleccionados do grupo que consiste em grupo(s) alcoxi inferior(es) e átomo(s) de halogéneo no anel fenilo, são exemplif icativos um grupo fenilo que pode ter 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo que consiste num grupo alcoxi de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono e um átomo de halogéneo no grupo fenilo, tal como os grupos fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-hexiloxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-iodofenilo, 4-iodofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,4,5-triclorofenilo e 2-etoxi-4-clorofenilo.
Quanto ao grupo alquilo substituído por um grupo hidroxilo, é um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 11 átomos de carbono com 1 até três grupos substituintes hidroxilo, de que são exemplificativos grupos tais como hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxiisopropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-butilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 2-hidroxipentilo, 3- 13
hidroxipentilo, 4-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 2-hidroxi-hcxilo, 3 hidroxihexilo, 4-hidroxihexilo, l-meLil-2-hidroxi-etilo, 1,l-dimetil-2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 2,2-dihidroxietilo, 1,3-dihidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1.2.3- trihidroxipropilo, 1,4-dihidroxibutilo, 2,4-dihidroxi-butilo, 3,4-hidroxibutilo, 1,2-dihidroxibutilo, 2,3-dihidroxi-butilo, 1,3-dihidroxibutilo, 2,2-dihidroxibutilo, 1,2,3-trihidroxibutilo, 2,3,4-trihidroxibutilo, 2,3-dihidroxipentilo, 3,4-dihidroxipentilo, 3,5-dihidroxipentilo, 3,4,5-trihidroxi-pentilo, 2,4,5-trihidroxipentilo, 2,3-dihidroxihexilo, 3,4-dihidroxihexilo, 3,5-dihidroxihexilo, 3,4,5-trihidroxihexilo, 2,4,5-trihidroxihexilo, 7-hidroxiheptilo, 8-hidroxioctilo, 9-hidroxinonilo, 10-hidroxidecanilo e 11-hidroxiundecanilo.
Quanto ao grupo alquilo substituído por halogéneo, é um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono com 1 até 3 substituintes átomos de halogéneo, são exemplificativos grupos tais como clorometilo, 2-cloroetilo, 3-cloropropilo, 2-cloropropilo, 2-cloroisopropilo, 2-clorobutilo, 3-clorobutilo, 4-clorobutilo, 5-cloropentilo, 2-cloropentilo, 3-cloropentilo, 4-cloropentilo, 6-clorohexilo, 2-clorohexilo, 3-clorohexilo, 4-clorohexilo, l-metil-2-cloroetilo, 1.1- dimetil-2-cloroetilo, 1,2-dicloroetilo, 2,2-dicloroetilo, 1.3- dicloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 1,2,3-tricloropropilo, 1.4- diclorobutilo, 2,3-diclorobutilo, 3,4-diclorobutilo, 1,2-diclorobutilo, 2,3-diclorobutilo, 1,3-diclorobutilo, 2,2-diclorobutilo, 1,2,3-triclorobutilo, 2,3,4-triclorobutilo, 2,3-dicloropentilo, 3,4-dicloropentilo, 3.5-dicloropentilo, 3,4,5-tricloropentilo, 2,4,5-tricloropentilo, 2,3-diclorohexilo, 3,4-diclorohexilo, 3,5-diclorohexilo, 3,4,5-triclorohexilo, 2,4,5-triclorohexilo, bromometilo, 2-bromoetilo, 3-bromopropilo, 2-bromopropilo, 2-bromoisopropilo, 2-bromobutilo, 3-bromobutilo, 4-bromobutilo, 5-bromopentilo, 2-bromopentilo, 3-bromopentilo, 4-bromopentilo, 6-bromohexilo, 2-bromohexilo, 3-bromohexilo, 4-bromohexilo, l-metil-2-bromoetilo, 1,l-dimetil-2-bromoetilo, 1.2- dibromoetilo, 2,2-dibromoetilo, 1,3-dibromopropilo, 2,3- 14 dibromopropilo, 1,2,3-tribromopropilo, 1,4-dibromobutilo, 2,4-dibromobutilo, 3,4-dibromobutilo, 1,2-dibromobutilo, 2,3- dibromobutilo, 1,3-dibromobutilo, 2,2-dibromobutilo, 1,2,3-tribromobutilo, 2,3,4-tribromobutilo, 2,3-dibromopentilo, 3,4-dibromopentilo, 3,5-dibromopentilo, 3,4,5-tribromopentilo, 2.4.5- tribromopentilo, 2,3-dibromohexilo, 3,4-dibromohexilo, 3.5- dibromohexilo, 3,4,5-tribromohexilo, 2,4,5-tribromohexilo, fluorometilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 2-fluoroisopropilo, 2-fluorobutilo, 3-fluorobutilo, 4-fluoro-butilo, 5-fluoropentilo, 2-fluoropentilo, 3-fluoropentilo, 4-fluoropentilo, 6-fluorohexilo, 2-fluorohexilo, 3-fluorohexilo, 4-fluorohexilo, l-metil-2-fluoroetilo, 1, l-dimetil-2-fluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 1,3-difluoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 1,2,3-trifluoropropilo, 1,4-difluorobutilo, 2,4-difluorobutilo, 3,4-difluorobutilo, 1,2-difluorobutilo, 2,3-difluorobutilo, 1,3-difluorobutilo, 2,2-difluorobutilo, 1,2,3-trifluorobutilo, 2,3,4-trifluorobutilo, 2.3- difluoropentilo, 3,4-difluoropentilo, 3,5-difluoropentilo, 3.4.5- trifluoropentilo, 2,4,5-trifluoropentilo, 2,3-difluorohexilo, 3,4-difluorohexilo, 3,5-difluorohexilo, 3,4,5-trifluorohexilo, 2,4,5-trifluorohexilo, iodometilo, 2-iodoetilo, 3-iodopropilo, 2-iodopropilo, 2-iodoisopropilo, 2-iodobutilo, 3-iodobutilo, 4-iodobutilo, 5-iodopentilo, 2-iodopentilo, 3-iodopentilo, 4-iodopentilo, 6-iodohexilo, 2-iodohexilo, 3-iodohexilo, 4-iodohexilo, 6-iodohexilo, 2-iodohexilo, 3-iodohexilo, 4-iodohexilo, l-metil-2-iodoetilo, 1,l-dimetil-2-iodoetilo, 1,2-diiodoetilo, 2,2-diiodoetilo, 1,3-diiodopropilo, 2.3- diiodopropilo, 1,2,3-triiodopropilo, 1,4-diiodobutilo, 2,4-diiodobutilo, 3,4-diiodobutilo, 1,2-diiodobutilo, 2,3-diiodo-butilo, 1,3-diiodobutilo, 2,2-diiodobutilo, 1,2,3-triiodobutilo, 2,3,4-triiodobutilo, 2,3-diiodopentilo, 3,4-diiodopentilo, 3,5-diiodopentilo, 3,4,5-triiodopentilo, 2,4,5-triiodopentilo, 2,3-diiodohexilo, 3,4-diiodohexilo, 3,5-diiodohexilo, 3,4,5-triiodo-hexilo, 2,4,5-triiodohexilo, l-cloro-2-bromoetilo, e 2-cloro-4-fluorobutilo. 15
Quanto ao grupo cicloalcenilo, é um grupo cicloalcenilo com 3 até 8 átomos de carbono, de que sâo exemplificativos grupos tais como ciclopropenilo, ciclobutinilo, ciclopentinilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo e ciclooctenilo.
Quanto ao grupo alcinilo inferior, é um grupo alcinilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 2 até 6 átomos de carbono, de que são exemplificativos grupos tais como etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, l-metil-2-propinilo, 2-pentinilo e 2-hexinilo.
Quanto ao grupo alcoxi inferior, é um grupo alcoxi de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, de que são exemplificativos grupos tais como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi e hexiloxi.
Quanto ao grupo fenil-alquilo inferior que pode ter 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em um grupo alceniloxi inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo alcenilo inferior, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi inferior-carbonilo e um grupo de fórmula:
tH2=tHUH2 no anel fenilo; um grupo fenilo em que a unidade alquilo é um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, em que o referido grupo fenilalquilo pode ter 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em um grupo alceniloxi de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 2 até 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi de cadeia linear ou 16
de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com l até 6 átomos de carbono, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, um grupo carboxilo, um grupo carbonilo com um grupo alcoxi de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono e um grupo de fórmula:
<JH2=CHUh2 no anel fenilo, são exemplificativos grupos tais como benzilo, 2-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 1,1-dimetil-2-feniletilo, 2-metil-3-fenilpropilo, 5-fenilpentilo, 6-fenilhexilo, 2-viniloxi-benzilo, 3-viniloxibenzilo, 3-aliloxibenzilo, 4-aliloxibenzilo, 3,4-diviniloxibenzilo, 3,4,5-trialiloxibenzilo, 2-[2-(2-buteniloxi)feniljetilo, 3—[3—(1— metilaliloxi)fenil]propilo, 4-[4-(2-penteniloxi)fenil]butilo, 5-[2-(2-hexeniloxi)fenil]-pentilo, 5-[3-(3-buteniloxi)fenil]etilo, 2 - [ 3,4-di- ( 2-buteniloxi )fenil]etilo, 2- (3,4-dialiloxifenil)-etilo, l-(3,4-viniloxifenil)etilo, 2-(3,4,5-trialiloxifenil)-etilo, 3-(3,4-dialiloxifenil)propilo, 4-(3,4-dialiloxifenil)-butilo, 6-(3,4-dialiloxifenil)hexilo, 1,l-dimetil-2-(3,4-dialiloxifenil ) etilo, 2-(2,5-dialiloxifenil)etilo, 2-metoxibenzilo, 3-metoxibenzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 3-etoxi-4-metoxibenzilo, 3,4,5-trimetoxibenzilo, 2-(2-etoxifenil)etilo, 2-(3,4-di-propoxifenil)etilo, 3-(3-propoxifenil)propilo, 4-(4-butoxifenil)butilo, 5-(2-pentiloxifenil)pentilo, 6-(3-hexiloxi-fenil)hexilo, 2-(4-isopropoxifenil)etilo, 2-(3,4-diisopropoxi-fenil)etilo, 2-(3,4-dibutoxifenil)etilo, l-(3,4-dietoxi-fenil)etilo, 2-( 3,4,5-trimetoxifenil)etilo, 3-(3,4-dimetoxi-fenil)propilo, 4-( 3,4-dimetoxifenil )butilo, 6-(3,4-dimetoxi-fenil)hexilo, 1,l-dimetil-2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(2,5- 17 tó. dimetoxifenil)etilo, 2-vinilbenzilo, 3-vinilbenzilo, 4-alil-benzilo, 3,4-divinilbenzilo, 3,4,5-trialilbenzilo, 2-(2-vinilfenil)etilo, 2-[3-(1-metilalil)fenil]etilo, 3-(4-(2-butenil)fenil]propilo, 4-[3-(3-butenil)fenil]butilo, 5-(2-(2-pentenil)fenil]pentilo, 2-[3,4-di-(2-butenil)fenil]etilo, 2-(3,4-dialilfenil)etilo, 6-[4-(2-hexenil)fenil]hexilo, 2-(3,4,5-trialilfenil)etilo, 3-(3,4-dialilfenil)propilo, 4-(3,4-dialilfenil)butilo, 6-(3,4-dialil-fenil)hexilo, 1,l-dimetil-2-(3,4-dialilfenil)etilo, 2-(2,5-dialilfenil)etilo, 2-hidroxi-benzilo, 3-hidroxibenzilo, 4-hidroxibenzilo, 3,4-dihidroxi-benzilo, 3,4,5-trihidroxibenzilo, 2-(2-hidroxifenil)etilo, 2-(3-hidroxifenil)etilo, 2-(4-hidroxi-fenil)etilo, 2-(3,4-dihidroxi-fenil)etilo, 2-(3,4-dietoxifenil)-etilo, 2-(3,4-diisopropoxi-fenil)etilo, 2-(3,4-dibutoxifenil)etilo, 1-(3,4-dihidroxifenil)-etilo, 2-(3,4,5-trihidroxifenil)etilo, 3-(3,4-dihidroxifenil)-propilo, 4-(3,4-dihidroxifenil)butilo, 6-(3,4-dihidroxifenil)-hexilo, 1, l-dimetil-2-(3,4-dihidroxifenil)etilo, 2-(2,5-dihidroxifenil)etilo, 2-metilbenzilo, 3-metilbenzilo, 4-etil-benzilo, 4-metilbenzilo, 2-etilbenzilo, 3-etilbenzilo, 3,4-dimetilbenzilo, 3,4,5-trimetilbenzilo, 2-(2-metilfenil)etilo, 2-[3-(2-etil)fenil]etilo, 2-(3,4-dimetilfenil)etilo, 2-[3,4-di-(4-butil)fenil]etilo, 2-(3,5-dimetilfenil)etilo, 1-[3,4-di-(2-etil)fenil]etilo, 2-[3,4,5-tri-(2-etil)fenil]etilo, 3-(3,4-dimetilfenil)propilo, 4-(3,4-dimetilfenil)butilo, 6-(3,4-dimetilfenil)hexilo, 1,l-dimetil-2-(3,4-dimetilfenil)etilo, 2-(2,5-dimetilfenil)etilo, 3-(2-pentil-fenil)propilo, 4-{3-butil-fenil)butilo, 5-(4-hexilfenil)pentilo, 6-(2-metilfenil)hexilo, 2-carboxibenzilo, 3-carboxibenzilo, 4-carboxibenzilo, 3,4-dicarboxibenzilo, 3,4,5-tricarboxibenzilo, 2-(2-carboxifenil)-etilo, 2-(3-carboxifenil)etilo, 2-(4-carboxifenil)etilo, 2-(3,4-dicarboxifenil)etilo, 1- (3,4-dicarboxifenil)etilo, 2-(3,4,5-tricarboxifenil)etilo, 3-(3,4-dicarboxifenil)propilo, 4-(3,4-dicarboxifenil)butilo, 6-(3,4-dicarboxifenil)hexilo, 1,1-dimetil-2-(3,4-dicarboxifenil)etilo, 2-(2,5-dicarboxifenil)-etilo, 2-metoxicarbonilbenzilo, 3-metoxi-carbonilbenzilo, 4-metoxicarbonilbenzilo, 3,4-dimetoxicarbonilbenzilo, 3,4,5- 18
trimetoxicarbonilbenzilo, 2-(2-etoxicarbonilfenil)etilo, 3-(3-propoxicarbonilfenil)propilo, 4-(4-butoxicarbonilfenil)butilo, 5-(2-pentiloxicarbonilfenil)pentilo, 6-(3-hexiloxicarbonil-fenil)hexilo, 2-(3,4-diisopropoxicarbonilfenil)etilo, 2-(3,4-dibutoxicarbonilfenil)etilo, 1-(3,4-dietoxi-carbonilfenil)etilo, 2- (3,4,5-trimetoxicarbonilfenil)etilo, 3-(3,4-dimetoxicarbonil-fenil)propilo, 4-(3,4-dimetoxicarbonilfenil)butilo, 6-(3,4-dimetoxicarbonilfenil)hexilo, 1,l-dimetil-2-(3,4-dimetoxi-carbonilfenil)etilo, 2-(2,5-dimetoxicarbonilfenil)etilo, 2-(3,4-dietoxicarbonilfenil)etilo, 2-(3,4-diisopropoxicarbonilfenil)-etilo, 2-(3,4-dibutoxicarbonilfenil)etilo, 2-(4-isopropoxi-carbonilfenil)etilo, 3-etoxicarbonil-4-metoxicarbonilbenzilo, 3-alil-4-hidroxibenzilo, 4-hidroxi-3-alil-2-metilfenilo, 3,5-dialil-4-hidroxibenzilo e [ (5,7-dialil-4-hidroxi-3,4-dihidro-carbostiril-l-il)metil]benzilo.
Quanto ao grupo alquilo inferior substituído por naftilo, é um grupo alquilo substituído por naftilo em que a unidade alquilo é um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, de que são exemplificativos grupos tais como naftilmetilo, 2-naftiletilo, 3- naftilpropilo, l-metil-2-naftiletilo, 4-naftilbutilo, 1,1-dimetil-2-naftiletilo, 5-naftilpentilo, 6-naftilhexilo e 2-metil-3-naftilpropilo.
Quanto ao grupo alquilo inferior substituído por ftalimido, é um grupo alquilo substituído por ftalimido em que a unidade alquilo é um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, de que são exemplificativos grupos tais como ftalimidometilo, 2-ftalimidoetilo, 3-ftalimidopropilo, l-metil-2-ftalimidoetilo, 4-ftalimidobutilo, 1, l-dimetil-2-ftalimidoetilo, 5-ftalimido-pentilo, 6-ftalimidohexilo e 2-metil-3-ftalimidopropilo.
Quanto ao grupo alquilo inferior substituído por alcoxicarbonilo inferior, é um grupo alcoxicarbonilalquilo em 19
que a unidade alcoxicarbonilo é um grupo alcoxicarbonilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até G átomos de carbono, e a unidade alquilo é um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, de que são exemplificativos grupos tais como metoxicarbonilo, 2-metoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-metoxicarbonil-butilo, 5-metoxicarbonilpentilo, 6-metoxicarbonilhexilo, 1-metil-2-metoxicarboniletilo, 2-metoxicarbonilpropilo, 1,1-dimetil-2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxi-carboniletilo, 3-etoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, 5-etoxicarbonilpentilo, 6-etoxicarbonilhexilo, l-metil-2-etoxi-carboniletilo, 2-etoxicarbonilpropilo, 1,l-dimetil-2-etoxi-carboniletilo, propoxicarbonilmetilo, 2-propoxicarboniletilo, 3-propoxicarbonilpropilo, 4-propoxicarbonilbutilo, 5-propoxi-carbonilhexilo, 2-propoxicarbonilpropilo, 2-isopropoxicarbonil-etilo, 2-butoxicarboniletilo, 3-butoxicarbonilpropilo, 4-butoxi-carbonilbutilo, 6-butoxicarbonilpropilo, 2-terc-butoxicarbonil-etilo, 2-pentiloxicarboniletilo, 5-pentiloxicarbonilpentilo, 2-hexiloxicarboniletilo e 6-hexiloxicarbonilhexilo.
Quanto ao grupo alcileno inferior, é um grupo alcileno de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, de que são exemplificativos grupos tais como metileno, etileno, trimetileno, 2-meti1trimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno.
Quanto ao grupo f enilsulf onilo que pode ter como substituintes no anel fenilo grupo(s) alquilo inferior(es), é um grupo f enilsulf onilo que pode ter 1 até 3 grupos alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono como os substituintes no anel fenilo, de que são exemplificativos grupos tais como fenilsulfonilo, 2-metilfenil-sulfonilo, 3-metilfenilsulfonilo, 4-metilfenilsulfonilo, 2-etil-fenilsulfonilo, 3-etilfenilsulfonilo, 4-etilfenilsulfonilo, 3-isopropilfenilsulfonilo, 4-butilfenilsulfonilo, 4-pentilfenil- 20
rv sulfonilo, 4-hexilfenilsulfonilo, 3,4-dimetilfenilsulfonilo, 2,5-dimehi1fenilsulfonilo θ 3,4,5-trimctilfenilsulfonilo.
Quanto ao grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, é um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono a qual está substituído por um grupo alcoxi de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, de que são exemplificativos grupos tais como metoximetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 6-metoxihexilo, l-metil-2-metoxietilo, 2-metoxipropilo, 1,l-dimetil-2-metoxietilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, 5-etoxipentilo, 6-etoxihexilo, l-metil-2-etoxietilo, 2-etoxipropilo, 1,1-dimetil-2-etoxietilo, propoximetilo, 2-propoxietilo, 3-propoxipropilo, 4-propoxibutilo, 5-propoxihexilo, 2-propoxipropilò, 2- isopropoxietilo, 2-butoxietilo, 3-butoxipropilo, 4-butoxibutilo, 6-butoxihexilo, 2-terc-butoxietilo, 2-pentiloxietilo, 5- pentiloxipentilo, 2-hexiloxietilo e 6-hexiloxihexilo.
Quanto ao grupo fenilo que pode ter átomo(s) de halogéneo como substituinte(s) no anel fenilo, é um grupo fenilo que pode ter 1 até 3 átomos de halogéneo como substituintes no anel fenilo, de que são exemplificativos grupos tais como fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-iodofenilo, 3-iodofenilo, 4-iodofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,3- diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-dibromofenilo e 3,4,5-triclorofenilo.
Quanto ao grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros saturado ou insaturado por combinação de R4 e R5 conjuntamente com o átomo de azoto adjacente ao qual estão ligados com ou sem outro átomo de azoto ou átomo de oxigénio, de que são exemplificativos os grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, pirrolilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 21 V Λ __r·"/ * . pirazolilo, 2-pirrolidinilo, 2-imidazolidinilo, imidazolidinilo, 2- pirazolinilo, pirazolidinilo, 1,2-dihidropiridilo, 1,2,3,4- tetrahidropiridilo e 1,2,3,4-tetrazolilo.
Quanto ao grupo heterocíclico com substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste num grupo carbamoílo, um grupo darboxilo, um grupo cicloalquilo e um grupo fenilo que pode ter átomo(s) de halogéneo como substituinte(s) no anel fenilo, é um grupo heterocíclico com 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em grupo carbamoílo, um grupo carboxilo, um grupo cicloalquilo e um grupo fenilo que pode ter a até 3 átomos de halogéneo no ane;l fenilo, de que são exemplificativos grupos tais como 2-carbamoílpirrolidinilo, 3-carbamoílpirrolidinilo, 4-carbamoílpiperidinilo, 3-carbamoíl-piperidinilo, 2-carbamoílpiperidinilo, 4-carbamoílpiperazinilo, 3- carbamoílpiperazinilo, 2-carbamoílpiperazinilo, 3-carbamoíl- morfolino, 2-carbamoílmorfolino, 2-carbamoílpirrolilo, 3-carbamoílpirrolilo, 2-carbamoílimidazolilo, 4-carbamoíl-imidazolilo, 5-carbamoílimidazolilo, 3-carbamoí1-1,2,4-triazolilo, 5-carbamoí1-1,2,4-triazolilo, 2-carbamoíl-l, 2,4-triazolilo, 5-carbamoílpirazolilo, 3-carbamoílpirazolilo, 2-carbamoíl-2-pirrolinilo, 3-carbamoíl-2-pirrolinilo, 4-carbamoíl-2-pirrolinilo, 5-carbamoí1-2-pirrolinilo, 2-carbamoí1-2-imidazolinilo, 5-carbamoí1-1,2,3,4-tetrazolilo, 4-carbamoí1-2-imidazolinilo, 5-carbamoíl-2-imidazolinilo, 2-carbamoíl-imidazolidinilo, 4-carbamoílimidazolidinilo, 5-carbamoíl-imidazolidinilo, 3-carbamoíl-2-pirazolinilo, 4-carbamoí1-2-pirazolinilo, 5-carbamoíl-2-pirazolinilo, 3-carbamoíl-pirazolidinilo, 4-carbamoílpirazolidinilo, 5-carbamoíl-pirazolidinilo, 2-carbamoíl-l,2-dihidropiridilo, 3-carbamoíl-1,2-dihidropiridilo, 4-carbamoí1-1,2-dihidropiridilo, 2,6-dicarbamoí1-1,2-dihidropiridilo, 3,4-dicarbamoílpiperidinil, 2,4,6-tricarbamoí1-1,2-dihidropiridilo, 4-carbamoí1-1,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4,5-tricarbamoí1-1,2,3,4-tetrahidro-piridilo, 3,4-dicarbamoí1-1,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4-dicarbamoílpiperazinilo, 2-carboxipirrolidinilo, 3-carboxi- 22
pirrolidinilo, 4-carboxipiperidinilo, 3-carboxipiperidinilo, 2-carboxipiperidini1o, 4-carboxipiperazinilo, 3-carboxi-piperazinilo, 2-carboxipiperazinilo, 3-carboximorfolino, 2-carboximorfolino, 2-carboxipirrolilo, 3-carboxipirrolilo, 2-carboxiimidazolilo, 4-carboxiimidazolilo, 5-carboxiimidazolilo, 3-carboxi-l,2,4-triazolilo, 5-carboxi-l,2,4-triazolilo, 2-carboxi-1,2,4-triazolilo, 5-carboxipirazolilo, 3-carboxi-pirazolilo, 2-carboxi-2-pirrolinilo, 3-carboxi-2-pirrolinilo, 4-carboxi-2-pirrolinilo, 5-carboxi-2-pirrolinilo, 2-carboxi-2-imidazolilo, 5-carboxi-l,2,3,4-tetrazolilo, 4-carboxi-2-imidazolinilo, 5-carboxi-2-imidazolilo , 2-carboxi-imidazolidinilo, 4-carboxiimidazolidinilo, 5-carboxi-imidazolidinilo, 5-carboxi-2-pirazolinilo, 3-carboxi-pirazolidinilo, 4-carboxipirazolidinilo, 5-carboxi-pirazolidinilo, 2-carboxi-l,2-dihidropiridilo, 3-carboxi-l,2-dihidropiridilo, 4-carboxi-l,2-dihidropiridilo, 2,6-dicarboxi-1,2-dihidropiridilo, 3,4-dicarboxipiperidinilo, 2,4,6-tri-carboxi-1,2-dihidropiridilo, 4-carboxi-l,2,3,4-tetrahidro-piridilo, 3,4,5-tricarboxi-l,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4-dicarboxi-1,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4-dicarboxipiperazinilo, 2-ciclopropilpirrolidinilo, 3-ciclopropilpirrolidinilo, 4-ciclo-propilpiperidinilo, 3-ciclopropilpiperidinilo, 2-ciclopropil-piperidinilo, 4-ciclopropilpiperazinilo, 3-ciclopropil-piperazinilo, 2-ciclopropilpiperazinilo, 3-ciclopropilmorfolino, 2-ciclopropilmorfolino, 2-ciclopropilpirrolilo, 3-ciclopropil-pirrolilo, 2-ciclopropilimidazolilo, 4-ciclopropilimidazolilo, 5-ciclopropilimidazolilo, 3-ciclopropil-l,2,4-triazolilo, 5-ciclopropil-1,2,4-triazolilo, 2-ciclopropil-l,2,4-triazolilo, 5-ciclopropilpirazolilo, 3-ciclopropilpirazolilo, 2-ciclopropil-2-pirrolinilo, 3-ciclopropil-2-pirrolinilo, 4-ciclopropil-2-pirrolinilo, 5-ciclopropil-2-pirrolinilo, 2-ciclopropil-2-imidazolilo, 5-ciclopropil-l,2,3,4-tetrazolilo, 4-ciclopropil-2-imidazolilo, 2-ciclopropilimidazolidinilo, 4-ciclopropil-imidazolidinilo, 5-ciclopropilimidazolidinilo, 5-ciclopropil-2-pirazolinilo, 3-ciclopropilpirazolidinilo, 4-ciclopropil-pirazolidinilo, 5-ciclopropilpirazolidinilo, 2-ciclopropil-l,2- 23 dihidropiridilo, 3-ciclopropil-l,2-dihidropiridilo, 4-ciclo-propil-1,2-dihidropiridilo, 2,6-diciclopropil-l,2-dihidro-piridilo, 3,4-diciclopropilpiperidinilo, 2,4,6-triciclopropil- 1.2- dihidropiridilo, 4-ciclopropil-l,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4,5-triciclopropil-l,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4-diciclo-propil-1,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4-diciclopropil-piperazinilo, 2-ciclobutilpirrolidinilo, 3-ciclobutil-pirrolidinilo, 4-ciclobutilpiperidinilo, 3-ciclobutil-piperidinilo, 2-ciclobutilpiperidinilo, 4-ciclobutil-piperazinilo, 3-ciclobutilpiperazinilo, 2-ciclobutil-piperazinilo, 3-ciclobutilmorfolino, 2-ciclobutilmorfolino, 2-ciclobutilpirrolilo, 3-ciclobutilpirrolilo, 2-ciclobutil-imidazolilo, 4-ciclobutilimidazolilo, 5-ciclobutilimidazolilo, 3-ciclobutil-l,2,4-triazolilo, 5-ciclobutil-l,2,4-triazolilo, 2-ciclobutil-1,2,4-triazolilo, 5-ciclobutilpirazolilo, 3-ciclobutilpirazolilo, 2-ciclobutil-2-pirrolinilo, 3-ciclobutil-2-pirrolinilo, 4-ciclobutil-2-pirrolinilo, 5-ciclobutil-2-pirrolinilo, 2-ciclobutil-2-imidazolilo, 5-ciclobutil-l,2,3,4-tetrazolilo, 4-ciclobutil-2-imidazlinilo, 5-ciclobutil-2-imidazolilo, 2-ciclobutilimidazolidinilo, 4-ciclobutil-imidazolidinilo, 5-ciclobutilimidazolidinilo, 5-ciclobutil-2-pirazolinilo, 3-ciclobutilpirazolidinilo, 4-ciclobutil-pirazolidinilo, 5-ciclobutilpirazolidinilo, 2-ciclobutil-l,2-dihidropiridilo, 3-ciclobutil-l,2-dihidropiridilo, 4-ciclobutil- 1.2- dihidropiridilo, 2,6-diciclobutil-l,2-dihidropiridilo, 3,4-diciclobutilpiperidinilo, 2,4,6-tricliclobutil-l,2-dihidropiridilo, 4-ciclobutil-l,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4,5-triciclobutil-1,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4-diciclobutil-1,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4-diciclobutilpiperazinilo, 2-ciclopentilpirrolidinilo, 3-ciclopentilpirrolidinilo, 4-ciclo-pentilpiperidinilo, 3-ciclopentilpiperidinilo, 2-ciclopentil-piperidinilo, 4-ciclopentilpiperazinilo, 3-ciclopentil-piperazinilo, 2-ciclopentilpiperazinilo, 3-ciclopentilmorfolino, 2-ciclopentilmorfolino, 2-ciclopentilpirrolilo, 3-ciclopentil-pirrolilo, 2-ciclopentilimidazolilo, 4-ciclopentilimidazolilo, 5-ciclopentilimidazolilo, 3-ciclopentil-l,2,4-triazolilo, 5- 24
ciclopentil-1,2,4-triazolilo, 2-ciclopentil-l,2,4-triazolilo, 5-ciclopentilpirazolilo, 3-ciclopentilpirazolilo, 2-ciclopentil-2-pirrolinilo, 3-ciclopentil-2-pirrolinilo, 4-ciclopentil-2-pirrolinilo, 5-ciclopentil-2-pirrolinilof 2-ciclopentil-2-imidazolilo, 5-ciclopentil-l,2,3,4-tetrazolilo, 4-ciclopentil-2-imidazolinilo, 5-ciclopentil-2-imidazolilo, 2-ciclopentil-imidazolidinilo, 4-ciclopentilimidazolidinilo, 5-ciclopentil-imidazolidinilo, 5-ciclopentil-2-pirazolinilo, 3-ciclopentil-pirazolidinilo, 4-ciclopentilpirazolidinilo, 5-ciclopentil-pirazolidinilo, 2-ciclopentil-l,2-dihidropiridilo, 3-ciclo-pentil-1,2-dihidropiridilo, 4-ciclopentil-l,2-dihidropiridilo, 2.6- diciclopentil-l,23-dihidropiridilo, 3,4-diciclopentil-piperidinilo, 2,4,6-triciclopentil-l,2-dihidropiridilo, 4-ciclopentil-1,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4,5-triciclopentil-1,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4-dicliclopentil-l,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4-diciclopentilpiperazinilo, 2-ciclohexil-pirrolidinilo, 3-ciclohexilpirrolidinilo, 4-ciclohexil-piperidinilo, 3-ciclohexilpiperidinilo, 2-ciclohexil-piperidinilo, 4-ciclohexilpiperazinilo, 3-ciclohexil-piperazinilo, 2-ciclohexilpiperazinilo, 3-ciclohexilmorfolino, 2-ciclohexilmorfolino, 2-ciclohexilpirrolilo, 3-ciclohexil-pirrolilo, 2-ciclohexilimidazolilo, 4-ciclohexilimidazolilo, 5-ciclohexilimidazolilo, 3-ciclohexil-l,2,4-triazolilo, 5-ciclo-hexil-1,2,4-triazolilo, 2-ciclohexil-l,2,4-triazolilo, 5-ciclo-hexilpirazolilo, 3-ciclohexilpirazolilo, 2-ciclohexil-2-pirrolinilo, 3-ciclohexi1-2-pirrolinilo, 4-ciclohexil-2-pirrolinilo, 5-ciclohexil-2-pirrolinilo, 2-ciclohexil-2-imidazolilo, 5-ciclohexil-l,2,3,4-tetrazolilo, 4-ciclohexil-2-imidazolinilo, 5-ciclohexil-2-imidazolilo, 2-ciclohexil-imidazolidinilo, 4-ciclohexiliinidazolidinilo, 5-ciclohexil-imidazolidinilo, 5-ciclohexil-2-pirazolinilo, 3-ciclohexil-pirazolidinilo, 4-ciclohexilpirazolidinilo, 5-ciclohexil-pirazolidinilo, 2-ciclohexil-l,2-dihidropiridilo, 3-ciclohexil-1,2-dihidropiridilo, 4-ciclohexil-l,2-dihidropiridilo, 2,6-diciclohexil-1,2-dihidropiridilo, 3,4-ciclohexilpiperidinilo, 2.4.6- triciclohexil-l,2-dihidropiridilo, 4-ciclohexil-l,2,3,4- 25
tetrahidropiridilo, 3,4,5-triciclohexil-l,2,3,4-tetrahidro-piridilo, 3,4-diciclohcxil 1,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4-diciclohexilpiperazinilo, 2-cicloheptilpirrolidinilo, 3-ciclo-heptilpirrolidinilo, 4-cicloheptilpiperidinilo, 3-cicloheptil-piperidinilo, 2-cicloheptilpiperidinilo, 4-cicloheptil-piperazinilo, 3-cicloheptilpiperazinilo, 2-cicloheptil-piperazinilo, 3-cicloheptilmorfolino, 2-cicloheptilmorfolino, 2-cicloheptilpirrolilo, 3-cicloheptil-pirrolilo, 2-cicloheptil-imidazolilo, 4-cicloheptilimidazolilo, 5-cicloheptilimidazolilo, 3-cicloheptil-l,2,4-triazolilo, 5-cicloheptil-l,2,4-triazolilo, 2- cicloheptil-l,2,4-triazolilo, 5-cicloheptilpirazolilo, 3-cicloheptilpirazolilo, 2-cicloheptil-2-pirrolinilo, 3-ciclo-heptil-2-pirrolinilo, 4-cicloheptil-2-pirrolinilo, 5-ciclo-heptil-2-pirrolinilo, 2-cicloheptil-2-imidazolilo, 5-cicloheptil-l, 2 , 3 , 4-tetrazolilo, 4-cicloheptil-2-imidazolinilo, 5-cicloheptil-2-imidazolilo, 2-cicloheptil-imidazolidinilo, 4-cicloheptilimidazolidinilo, 5-cicloheptil-imidazolidinilo, 5-cicloheptil-2-pirazolinilo, 3-cicloheptil-pirazolidinilo, 4-cicloheptilpirazolidinilo, 5-cicloheptil-pirazolidinilo, 2-cicloheptil-1,2-dihidropiridilo, 3-ciclo-heptil-l,2-dihidro-piridilo, 4-cicloheptil-l,2-dihidropiridilo, 2,6-dicicloheptil-1,23-dihidropiridilo, 3,4-dicicloheptil-piperidinilo, 2,4,6-tricicloheptil-1,2-dihidropiridilo, 4-cicloheptil-l,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4,5-tricicloheptil-l,2,3,4-tetrahidro-piridilo, 3,4-diclicloheptil-l,2,3,4-tetra-hidropiridilo, 3,4-dicicloheptilpiperazinilo, 2-ciclooctilpirrolidinilo, 3-ciclo-octilpirrolidinilo, 4-ciclooctilpiperidinilo, 3-ciclooctil-piperidinilo, 2-ciclooctilpiperidinilo, 4-ciclooctil-piperazinilo, 3-ciclooctilpiperazinilo, 2-ciclooctil-piperazinilo, 3-ciclooctilmorfolino, 2-ciclooctilmorfolino, 2-ciclooctilpirrolilo, 3-ciclooctil-pirrolilo, 2-ciclooctil-imidazolilo, 4-ciclooctilimidazolilo, 5-ciclooctilimidazolilo, 3- ciclooctil-l,2,4-triazolilo, 5-ciclooctil-l,2,4-triazolilo, 2-ciclooctil-1,2,4-triazolilo, 5-ciclooctilpirazolilo, 3-ciclo-octilpirazolilo, 2-ciclooctil-2-pirrolinilo, 3-ciclooctil-2-pirrolinilo, 4-ciclooctil-2-pirrolinilo, 5-ciclooctil-2- 26
7 pirrolinilo, 2-ciclooctil-2-imidazolilo, 5-ciclooctil-l,2,3,4- tetrazolilo, 4-ciclooctil-2-imidazolinilo, 5-ciclooctil-2-imidazolilo, 2-ciclooctil-imidazolidinilo, 4-ciclooctil-imidazolidinilo, 5-ciclooctil-imidazolidinilo, 5-ciclooctil-2-pirazolinilo, 3-ciclooctil-pirazolidinilo, 4-ciclooctil-pirazolidinilo, 5-ciclooctil-pirazolidinilo, 2-ciclooctil-l,2-dihidropiridilo, 3-ciclo-octil-l,2-dihidropiridilo, 4-ciclo-octil-1,2-dihidropiridilo, 2,6-diciclooctil-l,23-dihidro- piridilo, 3,4-diciclooctil-piperidinilo, 2,4,6-triciclooctil-1,2-dihidropiridilo, 4-ciclooctil-l,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4,5-triciclooctil-l,2,3,4-tetrahidropiridilo, 3,4-diciclo-octil-1,2,3,4-tetra-hidropiridilo, 3,4-diciclooctilpiperazinilo, 4-fenilpiperazinilo, 5-(3-clorofenil)-1,2,3,4-tetrazolilo, 4-(3-clorofenil)piperazinilo, 4-(4-bromofenil)piperidinilo, 3 — (2 — iodofenil)pirrolidinilo, 3-(4-fluorofenil)morfolino, 3-(2-cloro-fenil)pirrolilo, 3-(3-bromofenil)imidazolilo, 3-(4-iodofenil)-1,2,4-triazolilo, 2-(2-fluorofenil)-1,3,4-triazolilo, 3-(2,3-diclorofenil)pirazolilo, 4-(3,4-dibromofenil)-2-pirrolinilo, 2-(2,5-diiodofenil)-2-imidazolinilo, 3-(3,4-difluorofenil)-imidazolidinilo, 3-(2,4,6-triclorofenil)-2-pirazolinilo, 4-(4-clorofenil)pirazolidinilo, 4-(2-bromofenil)-1,2-dihidropiridilo e 4-(2-cloro-4-bromodenil)-1,2,3,4-tetrahidropiridilo.
Quanto ao grupo alquilo inferior substituído por um grupo alcanoíloxi inferior, é um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono a qual está substituído por um grupo alcanoíloxi de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 2 até 6 átomos de carbono, de que são exemplificativos grupos tais como acetiloximetilo, 2-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 3-acetiloxipropilo, 4-acetiloxibutilo, 4-isobutiriloxibutilo, 5-pentanoíloxipentilo, 6-acetiloxihexilo, 6-terc-butilcarboniloxihexilo, 1,l-dimetil-2-hexanoíloxietilo e 2-metil-3-acetiloxipropilo.
Quanto ao grupo alquilo inferior substituído por um grupo ciano, é um grupo cianoalquilo em que a unidade alquilo tem uma 27 ί^>^7 cadeia linear ou uma cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, de que eão exemplificativos grupos tais como cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, l-metil-2-cianoetilo, 1- cianoetilo, 4-cianobutilo, 1,l-dimetil-2-cianoetilo, 5-cianopentilo, 6-cianohexilo, 2-metil-3-cianopropilo e 4-metil-l-cianopentilo.
Quanto ao grupo alquilo inferior substituído por um grupo carboxilo, é um grupo carboxialquilo em que a unidade alquilo tem uma cadeia linear ou uma cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, de que são exemplificativos grupos tais como carboximetilo, 2-carboxietilo, 1-carbocietilo, 3-carboxipropilo, 4-carboxibutilo, 5-carboxipentilo, 6-carboxihexilo, 1,1-dimetil- 2- carboxietilo, 2-metil-3-carboxipropilo e 4-metil-l-carboxi-pentilo.
Quanto ao grupo alcanoílo inferior que pode ter átomo(s) de halogéneo, é um grupo alcanoílo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono que pode ter 1 até 3 átomos de halogéneo como substituintes, de que são exemplificativos grupos tais como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, terc-butilcarbonilo, hexanoílo, 2,2,2-trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, 2-fluoroacetilo, 2-iodoacetilo, 2,2-difluoroacetilo, 2,2-dibromoacetilo, 3,3,3-trifluoro-propionilo, 3,3,3-tricloropropionilo, 3-cloropropionilo, 4,4,4-triclorobutirilo, 4-fluorobutirilo, 5-cloropentanoílo, 3-cloro-2-metilpropionilo, 6-bromohaxanoílo e 5,6-dibromohexanoílo.
Quanto ao grupo alquilo inferior substituído por um grupo carbamoílo inferior, é um grupo carbamoílo em que a unidade alquilo é um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, de que são exemplificativos grupos tais como carbamoílmetilo, 2-carbamoíletilo, 1-carbamoíletilo, 3-carbamoílpropilo, 4- 28
carbamoílbutilo, 5-carbamoílpentilo, 6-carbamoilhexilo, 1,1-dimetil-2-carbamoíletilo e 2-metil-3-carbamollpropilo.
Entre os derivados de amida cíclica da presente invenção, quando m é 1, então R3 pode estar preferencialmente ligado a qualquer um das posições 5 a 8; e quando m é 0, emtão R3 pode estar preferencialmente ligado a qualquer uma das posições 4 a 7. Além disso, quanto aos compostos preferidos da presente invenção, são exemplificativos aqueles em que R3 é um grupo hidroxilo; Z é um grupo metileno; m é 1; R3 é um grupo alcenilo, um grupo cicloalquil-alquilo inferior ou um grupo fenil-alquilo inferior com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um grupo alcaniloxi inferior e um grupo alcoxi; n é 2; R3 está ligado na posição 6 e R3 está ligado nas posições 5 e 7.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS
Os derivados de amida cíclica da presente invenção podem ser preparados facilmente por métodos tais como os ilustrados nos vários esquemas reaccionais a seguir.
Esquema reaccional 1
No Esquema reaccional 1, R3, R3, n, m e Z são como definidos acima; Rla é como definido acima, excepto um átomo de hidrogénio; X é um átomo de halogéneo, um grupo alquilsulfoniloxi inferior ou um grupo arilsulfoniloxi inferior. 29
Quanto ao grupo alquilsulfoniloxi inferior, podem ser concretamente exemplificadoo os grupos metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, propilsulfoniloxi, butilsulfoniloxi, terc-butilsulfoniloxi, pentilsulfoniloxi e hexilsulfoniloxi. Quanto ao grupo arilsulfoniloxi, podem ser concretamente exemplificados os grupos fenilsulfoniloxi, 4-metilfenilsulfoniloxi, 2-metilsulfoniloxi, 4-nitrofenil-sulfoniloxi, 4-metoxifenilsulfoniloxi, 3-clorofenilsulfoniloxi, e cc-naftilsulfoniloxi.
No Esquema reaccional 1 acima referido, a reacção de um composto representado pela fórmula geral (2) com um composto representado pela fórmula geral (3) pode ser facilmente realizada sem solvente ou num solvente inerte adequado. A proporção da quantidade utilizada de um composto de fórmula geral (2) para a quantidade utilizada de um composto de fórmula geral (3) não está especif icamente limitada e pode ser seleccionada de uma gama vasta. Geralmente, pode utilizar-se um quantidade equimolar até um excesso, preferencialmente uma quantidade equimolar até 5 vezes a quantidade molar do último para uma quantidade molar do primeiro. Quanto ao solvente inerte a ser utilizado na reacção, pode utilizar-se por exemplo hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como éter dimetílico, éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurani, dioxano e etileno glicol; solventes polares tais como sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, hexametilfosforil triamida e acetonitrilo; bem como misturas destes solventes. A reacção acima referida pode ser realizada com vantagem utilizando um material básico como o agente desidrohalogenante. Como agente desidrohalogenante a ser utilizado, pode utilizar-se por exemplo metais alcalinos, tais como sódio metálico e potássio metálico; amidas de metais alcalinos, tais como amida de sódio e amida de potássio; hidreto de sódio e hidróxido de sódio. A reacção acima referida também pode ser realizada por 30 adição ao sistema reaccional, como acelerador da reacção, de um composto iodeto de um metal por exemplo, iodeto de potássio ou iodeto de cobre; cobre em pó ou halogeneto de cobre. A reacção pode ser geralmente realizada a cerca de 0 até 200°C, preferencialmente à temperatura ambiente até 100°C e está completa em cerca de 1 até 24 horas.
Entre os compostos representados pela fórmula geral (la), guando R*a é um grupo alquilo substituído por hidroxilo podem ser preparados por reacção de um composto representado pela fórmula geral (2) com um composto halogeneto de alquilo substituído por tetrahidropiraniloxi em condições de reacção semelhantes às utilizadas na reacção entre um composto (2) e um composto (3), em seguida o um composto (la) em que Rla é um grupo alquilo substituído por tetrahidropiraniloxi assim obtido é hidrolisado em condições semelhantes às utilizadas para a hidrólise no Esquema reaccional 7 como descrito adiante.
Para além disso, o composto (la) em que R^a é um grupo fenil-alquilo inferior com um grupo representado pela fórmula:
ch2=(jhch2 pode ser preparado por reacção de um composto (2) com um composto halogeneto de fenil-alquilo inferior com um grupo metilo halogenado como o substituinte, em condições de reacção semelhantes às utilizadas na reacção acima referida de um composto (2) com um composto (3). Neste caso, utiliza-se preferencialmente 0,1 até 1,5 vezes a quantidade molar de um composto halogeneto de fenil-alquilo inferior, com um grupo metilo halogenado como o substituinte, para uma quantidade molar de um composto (2). 31
Esquema reaccional 2
(lb) (lc)
No Esquema reaccional 2, r1, R3, n, me Z são como definidos acima; R^a é um grupo alcenilo inferior, um grupo fenil-alcenilo inferior, um grupo cicloalcenilo, um grupo piridilo, um grupo alcanóilo inferior que pode ter grupo(s) carboxi; χΐ é um átomo de halogéneo.
No Esquema reaccional 2 acima referido, a reacção de um composto representado pela fórmula geral (lb) com um composto representado pela fórmula geral (4) pode ser facilmente realizada sem solvente ou num solvente inerte, na ausência ou na presença de um composto básico. A proporção da quantidade utilizada do composto de fórmula geral (lb) para a quantidade utilizada do composto de fórmula geral (4) não está especificamente limitada, e geralmente pode utilizar-se um quantidade equimolar até um excesso, preferencialmente uma quantidade equimolar até 5 vezes a quantidade molar do último em relação ao primeiro. Quanto ao solvente inerte a ser utilizado, pode utilizar-se por exemplo água; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como éter dimetílico, éter dietilico, éter diisopropilico, tetrahidrofurani, dioxano e dietileno glicol; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono; um álcool inferior tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol; cetonas tais como metil etil cetona; ácido acético; acetato de etilo; acetona; acetonitrilo; 32 piridina; sulfóxido de dimetilo; dimetilformamida e hexametilfosforil triamida; e as suas misturas, uuanto aos materiais básicos, são exemplos carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio; hidróxidos de metais tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio; hidreto de sódio; potássio metálico e sódio metálico; amida de sódio; alcóxidos de metais tais como metóxido de sódio e etóxido de sódio; bases orgânicas tais como piridina, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, tripropilamina, l,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0 ]-7-undeceno ( DBU ) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).
Esta reacção pode ser geralmente realizada a cerca da temperatura ambiente até 200°C, preferencialmente à temperatura ambiente até 100°C, e geralmente está completa em cerca de 1 até 24 horas. Ao sistema reaccional pode adicionar-se um halogeneto de um metal alcalino, tal como iodeto de sódio ou iodeto de potássio.
Esquema reaccional 3
(ld) (le)
No Esquema reaccional 3, R1, R3, me Z são como definidos acima; R2b e R2c são cada um um grupo alcenilo inferior, respectivamente; p é 0, 1 ou 2. 33
A reacção de transformação de um composto representado pela fórmula geral (ld) num composto representado pela fórmula geral (le) é chamada rearranjo de Claisen, que é realizado sem solvente ou num solvente inerte, e geralmente em condições de temperatura de 100 até 250°C, preferencialmente a 150 até 250°C, e é completada em 1 até 24 horas. Como solvente inerte a ser utilizado, são exemplos solventes de ponto de ebulição mais elevado, tais como diglima, etileno glicol, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, tetralina, decalina, dimetilformamida, tetrahidronaftaleno e éter difenílico. A reacção acima referida por com vantagem ser realizada em atmosfera de um gás inerte, quanto ao gás inerte, pode utilizar-se azoto gasoso ou árgon gasoso.
Esquema reaccional 4
(lf) (ig)
No Esquema reaccional 4, R2, R3, n, m, Z, A, X1, R4 e R5 são como definidos acima. A reacção de um composto representado pela fórmula geral (lf) com um composto representado pela fórmula geral (5) pode ser facilmente realizada sem solvente ou num solvente inerte. A proporção das quantidades utilizadas de um composto de fórmula geral (lf) um composto de fórmula geral (5) não está especificamente limitada, e pode ser seleccionada de uma gama larga. Geralmente, pode utilizar-se um quantidade equimolar até um excesso, preferencialmente uma quantidade equimolar até 5 34
vezes a quantidade molar do último em relação à quantidade molar do primeiro. Quanto ao solvente inerte a ser utilizado, pode utilizar-se por exemplo hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como éter dimetílico, éter dietilico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano e dietileno glicol; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol, butanol e terc-butanol; cetonas tais como metil etil cetona; ácido acético, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, piridina, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, e hexametilfosforil triamida; e misturas destes solventes. A reacção acima referida pode com vantagem ser realizada utilizando material básico. Quanto ao material básico, são exemplos carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de potássio; hidróxidos de metais tais como hidróxido de sódio, e hidróxido de potássio; hidreto de sódio, potássio metálico, sódio metálico, amida de sódio, um alcóxido de um metal alcalino tal como metóxido de sódio e etóxido de sódio; compostos orgânicos básicos tais como piridina, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, tripropilamina, DBN, DBU e DABCO. A reacção é geralmente realizada a cerca da temperatura ambiente até 200°C, preferencialmente à temperatura ambiente até 100°C, e geralmente a reacção está completa em cerca de 1 até 24 horas. Ao sistema reaccional pode adicionar-se um halogeneto de um metal alcalino, tal como iodeto de sódio ou iodeto de potássio. 35
Esquema reaccional 5
Z e A são como
No Esquema reaccional 5, R2, R3, n, m, definidos acima.
No Esquema reaccional 5 acima referido, a reacção de transformação de um composto representado pela fórmula geral (lh) num composto representado pela fórmula geral (li) pode ser realizada por reacção de um composto de fórmula geral (lh) com monohidrato de hidrazina sem solvente ou num solvente inerte. A proporção das quantidades utilizadas de composto (lh) para monohidrato de hidrazina não está especificamente limitada, e pode ser seleccionada de uma gama larga, e geralmente pode utilizar-se uma quantidade equimolar até um excesso, preferencialmente uma quantidade equimolar até 5 vezes a quantidade molar do último em relação à quantidade molar do primeiro. Como solvente inerte a ser utilizado, são exemplos hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como tetrahj.drofurano, dioxano, éter metílico de dietileno glicol, éter dietilico, éter diisopropilico e etileno glicol; álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol e butanol; ácido acético, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, hexametilfosforil triamida. A reacção é geralmente realizada a cerca da temperatura ambiente até 150°C, preferencialmente à 36
temperatura ambiente até 100°C, e geralmente a reacçao está completa em cerca de 1 até 24 horas.
Esquema reaccional 6
(CH2)m A, N ^ O / A N A- (CH2)a A„ / A
R 5a R' 4a
R 5a ► 4b
No Esquema reaccional 6, r2 , r3, n, m, Z, χΐ e A são como definidos acima; é um grupo fenilsulfonilo que pode ter grupo(s) alquilo inferior(es) como substituinte(s) no anel fenilo, um grupo alcoxi inferior-alguilo inferior, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído por um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior substituído por um grupo alcoxicarbonilo inferior ou um grupo alquilo inferior substituído por carboxi; R4b é um grupo alcanoílo inferior que pode ter átomo(s) de halogéneo como substituinte(s); R5a é um átomo de hidrogénio, um grupo carbamoílo, um grupo alcanoílo inferior que pode ter átomo(s) de halogéneo, um grupo fenilsulfonilo que pode ter grupo(s) alquilo inferior como substituinte(s) no anel fenilo, um grupo alcoxi-alquilo 37
inferior, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído por um grupo hidroxilo, um yrupo alquilo inferior substituído por um grupo alcoxicarbonilo inferior ou um grupo alquilo inferior substituído por carboxi; e M é um metal alcalino tal como sódio ou potássio. A reacção de um composto representado pela fórmula geral (lj) com um composto representado pela fórmula geral (6) é realizada em condições semelhantes às utilizadas na reacção de um composto (lf) com um composto (5) tal como descrito no Esquema reaccional 4. A reacção de um composto de fórmula geral (lj) com um composto de fórmula geral (9) é realizada na ausência ou na presença de um ácido, num solvente adequado. Quanto ao ácido a ser utilizado, são exemplos ácidos orgânicos tais como ácido acético e ácido trifluoroacético; ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico. Como solvente a ser utilizado, são exemplos álcoois tais como metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoxi-l-butanol, etil cellosolve e metil cellosolve; piridina; acetona; água; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano e clorofórmio; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como dimetoxietano, tetrahidrofurano, éter dietílico e éter diisopropílico; ésteres tais como acetato de etilo e acetato de metilo; solventes polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo e hexametilfosforil triamida; e misturas destes solventes. A quantidade de composto (9) que pode ser utilizada, geralmente, é uma quantidade equimolar até uma quantidade em excesso, preferencialmente uma quantidade equimolar até cerca de 5 vezes a quantidade molar para a quantidade molar de um composto (lj). A reacção é geralmente realizada a 0 até 150°C, preferencialmente à temperatura ambiente até 100°C, e geralmente a reacção está completa em cerca de 10 minutos até 15 horas. 38
A reacção de um composto de fórmula geral (lj) com um composto representado pela fórmula geral (7) ou (8) é realizada na presença de um composto básico, num solvente adequado. Quanto ao composto básico a ser utilizado, pode seleccionar-se compostos básicos de uma gama vasta, assim são exemplos bases orgânicas tais como trietilamina, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, DNB, DBU e DBACO; bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio hidrogeno carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio; hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio e hidreto de potássio. Como solvente a ser utilizado, são exemplos álcoois tais como metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoxi-l-butanol, etil cellosolve e metil cellosolve; piridina; acetona; água; hidrocarbonetos halogenados tais como clorometano, dicloroetano e clorofórmio; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como dimetoxietano, tetrahidrofurano, éter dietílico e éter diisopropilico; ésteres tais como acetato de etilo e acetato de metilo; solventes polares apróticos tais como Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo e hexametilfosforil triamida; e misturas destes solventes. A proporção de quantidades utilizadas de um composto de fórmula geral (lj) para um composto de fórmula geral (7) ou (8) não está especificamente limitada, e pode ser seleccionada de uma gama vasta, geralmente pode utilizar-se uma quantidade equimolar até uma quantidade em excesso, preferencialmente uma quantidade equimolar até 5 vezes a quantidade molar do último para a quantidade molar do primeiro. A reacção é geralmente realizada a -20 até cerca de 150°C, preferencialmente a 0 até cerca de 150°C, e geralmente a reacção está completa em cerca de 5 minutos até 30 horas. 39
Esquema reaccional 7
Hidrólise (R3)x
Esterificaçao
(CH2)mA, N '0 Rld (ip)
No Esquema reaccional 7, r2, r3, nf me Z são como definidos acima; Rlb é um grupo alquilo inferior substituído por alcoxicarbonilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído por alcanoiloxi inferior ou um grupo de fórmula:
.R 4c -A—(em que A e R5a são como definidos acima; e R4c é um
R 5a grupo alquilo inferior substituído por alcoxicarbonilo inferior); Rlc é um grupo alquilo inferior substituído por carboxilo, um grupo alquilo inferior substituído por hidroxilo ou um grupo de fórmula:
.R 4d —A—(em que A e R5a são como definidos acima; e R4d é um 4d \ ,5a grupo alquilo inferior substituído por carboxilo); e R^ é um grupo alquilo inferior substituído por carbamoílo.
No Esquema reaccional 7, a reacçao de hidrólise de um composto representado pela fórmula geral (ln) pode ser realizada 40
sem solvente ou num solvente inerte adequado, na presença de um composto ãcido ou básico, como solvente a ser utilizado, são exemplos água; um álcool inferior tal como metanol, etanole isopropanol; cetonas tais como acetona e metil etil cetona; éteres tais como dioxano, tetrahidrofurano e éter dimetilico de etileno glicol; ácidos gordos tais como ácido acético e ácido fórmico; dimetilformamida; e misturas destes solventes. Quanto ao ácido, são exemplos ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácidos fosfóricos e ácidos polifosfóricos; ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético e ácidos sulfónicos aromáticos. Além disso, como compostos básicos, são exemplos carbonatos de metais tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio; hidróxidos de metais tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio; acetato de sódio. Geralmente, a reacção é realizada à temperatura ambiente até cerca de 150°C, preferencialmente à temperatura ambiente até cerca de 100°C e está completa em cerca de 10 minutos até 25 horas. A proporção da quantidade utilizada de um composto (ln) para a quantidade de composto ácido ou básico não está especificamente limitada, e geralmente pode utilizar-se uma quantidade molar até uma quantidade em excesso, preferencialmente uma quantidade molar até 5 vezes a quantidade molar do último em relação à quantidade molar do primeiro.
Entre os compostos representados pela fórmula geral (lo), a reacção de esterificação do composto em que Rlc é um grupo alquilo inferior substituído por carboxilo ou um grupo de fórmula: . X\ A c _ -A—(em que A, R e R são como definidos acima) \5a pode ser realizada por reacção de uin composto de fórmula (lo) com um álcool tal como metanol, etanol ou isopropanol, geralmente a 0 até 150°C, preferencialmente a 50 até 100°C, durante cerca de 5 minutos até 10 horas, na presença de um ácido 41
mineral tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico; ou um agente halogenante tal como cloreto de tionilo, oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo ou tricloreto de fósforo.
Entre os compostos representados pela fórmula geral (ln), um composto com um grupo alquilo inferior substituído por alcoxicarbonilo inferior como Rlb, ou entre os compostos representados pela fórmula geral (lo), um composto com um grupo alquilo inferior substituído por carboxilo como r1c, a reacção com amoníaco (10) pode ser realizada facilmente num solvente inerte adequado. A proporção da quantidade utilizada de amoníaco (10) não está especificamente limitada e pode ser seleccionada de uma gama vasta, e geralmente pode utilizar-se uma quantidade equimolar até uma quantidade em excesso, preferencialmente 2 até 10 vezes a quantidade molar do último para a quantidade molar do primeiro. Quanto ao solvente inerte, geralmente utiliza-se a título de exemplo água, e álcoois inferiores tais como metanol, etanol e isopropanol; éteres tais como dioxano, etileno glicol, tetrahidrofurano e éter dimetílico de etileno glicol; sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, hexametilfosforil trimida, piridina, acetona, acetonitrilo e misturas destes solventes. Geralmente, a reacção é realizada à temperatura ambiente até cerca de 150°C, preferencialmente à temperatura ambiente até cerca de 100°C, e geralmente a reacção está completa em cerca de 1 até 30 horas.
Esquema reaccional 8
42
No Esquema reaccinal 8, R^, R^, n, m e Z são como definidos acima. A reacção de um composto representado pela fórmula geral (lq) com um composto representado pela fórmula geral (11) é realizada na presença de um ácido, num solvente adequado ou sem solvente. Quanto ao ácido a ser utilizado, são exemplificativos ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fórmico e ácidos sulfónicos aromáticos; e ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico e ácidos fosfóricos. Quanto ao solvente a ser utilizado, são exemplificativos álcoois tais como metanol, etanol, propanol, butanol e 3-metoxi-l-butanol; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, p-clorobenzeno, tolueno e xileno; éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano e dimetoxietano; ésteres tais como acetato de metilo e acetato de etilo; solventes polares apróticos tais como Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo e hexametilfosforil triamida; piridina; acetona, água; e misturas destes solventes. A quantidade utilizada de um composto (11) pode ser geralmente de pelo menos uma quantidade equimolar, preferencialmente uma quantidade equimolar até uma quantidade em excesso em relação à quantidade molar de um composto (lg). A a reacção é geralmente realizada à temperatura ambiente até cerca de 150°C, preferencialmente à temperatura ambiente até cerca de 100°C, e geralmente a reacção está completa em cerca de 10 minutos até 12 horas.
Pode obter-se um composto de fórmula geral (lg) por aquecimento do composto de fórmula geral (lr) na presença de um ácido adequado, e num solvente adequado ou sem solvente, geralmente à temperatura ambiente até cerca de 150°C, preferencialmente à temperatura ambiente até cerca de 100°C 43
durante cerca de 10 minutos até 12 horas. Quanto ao ácido a ser utilizado, são exemplificativos ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fórmico e ácidos sulfónicos aromáticos; e ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromldrico e ácidos fosfóricos. Quanto ao solvente a ser utilizado, são exemplificativos álcoois tais como metanol, etanol, propanol, butanol e 3-metoxi-l-butanol; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, p-clorobenzeno, tolueno e xileno; éteres tais como éter dietilico, éter diisopropilico, tetrahidrofurano e dimetoxietano; ésteres tais como acetato de metilo e acetato de etilo; solventes polares apróticos tais como Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo e hexametilfosforil triamida; piridina; acetona, água; e misturas destes solventes.
Esquema reaccional 9
(12)
No Esquema reaccional 9, R2, R3, n, m, Z, A e X1 são como definidos acima; Ra, Rb e Rc são iguais ou diferentes, e cada um é um grupo alcoxi inferior ou um grupo hidroxilo. A reacção de um composto representado pela fórmula geral (ls) com um composto representado pela fórmula geral (12) pode ser facilmente realizada sem solvente ou num solvente inerte adequado. A proporção das quantidades utilizadas de um composto 44
de fórmula geral (ls) para um composto de fórmula geral (12) não está especificamente limitada, e pode ser seleccionada de uma gama vasta, geralmente, pode utilizar-se um quantidade equimolar até um excesso, preferencialmente uma quantidade equimolar até 5 vezes a quantidade molar do último para a quantidade molar do primeiro. Quanto ao solvente inerte a ser utilizado na reacção, são exemplificativos hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres tais como éter dimetílico, éter dietílico, éter diisopropílicO, tetrahidrofurano, dioxano e dietileno glicol; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol, butanol e terc-butanol; cetonas tais como metil etil cetona; ácido acético, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, piridina, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida e hexametilfosforil triamida; e misturas destes solventes. A reacção acima referida é realizada com vantagem utilizando vim material básico. Quanto aos materiais básicos, são exemplos carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de potássio; hidróxidos de metais tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; hidreto de sódio; potássio metálico, sódio metálico; amida de sódio; alcóxidos de metais tais como metóxido de sódio e etóxido de sódio; bases orgânicas tais como piridina, N-eti1diisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, tripropilamina, DBN, DBU e DABCO. A reacção é geralmente realizada a cerca da temperatura ambiente até 250°C, preferencialmente à temperatura ambiente até cerca 180°C, e a reacção geralmente está completa em cerca de 1 até 24 horas. Ao sistema reaccional pode adicionar-se um halogeneto de um metal alcalino, tal como iodeto de sódio ou iodeto de potássio.
Entre os derivados de amida cíclica representados pela fórmula geral (1) da presente invenção, os que têm um grupo ácido podem formar os sais correspondentes por tratamento com compostos básicos farmaceuticamente aceitáveis. Quanto aos 45
compostos básicos, são exemplos hidróxidos de metais tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de litio e hidróxido de cálcio; carbonatos ou bicarbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de sódio; alcóxidos de metais tais como metóxido de sódio e etóxido de sódio. Entre os derivados de amida cíclica representados pela fórmula geral (1) da presente invenção, os que têm um grupo básico podem formar os sais correspondentes por tratamento com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Quanto aos ácidos, são exemplificativos ácidos inorgânicos tais como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorídrico e ácido bromídrico; ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido p-toluenossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico e ácido benzóico.
Os derivados de amida cíclica acima referidos representados pela fórmula geral (1) envolvem inevitavelmente os seus isómeros ópticos.
Os compostos pretendidos obtidos pelos vários métodos de cada um destes Esquemas reaccionais 1 a 9 são separados do sistema reaccional por métodos de separação correntes, e podem ser adicionalmente purificados. Quanto aos métodos de separação e purificação, são exemplificativos o método de destilação, o método de recristalização, cromatografia em coluna, cromatografia de permuta iónica, cromatografia em gel, cromatografia de afinidade, cromatografia em camada fina preparativa e o método de extracção com solvente.
POSSIBILIDADE DE UTILIZAÇÃO INDUSTRIAL
Os derivados de amida cíclica da presente invenção são utilizados na forma de preparações gerais de composições farmacêuticas. Essas preparações são preparadas por utilização de diluentes ou excipientes correntes, por exemplo enchimentos, agentes de volume, agentes ligantes, agentes molhantes, 46 Γ\ desintegrantes, agentes tensoactivos, lubrificantes e outros semelhantes. Estas preparações de composições farmacêuticas podem ser seleccionadas de uma variedade de formas de acordo com os fins terapêuticos. Quanto às suas foras típicas, incluem comprimidos, pílulas, pós, xaropes, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas, supositórios, preparações para injecção (soluções, suspensões), gotas oftálmicas e pomadas oftálmicas e outras semelhantes. Além disso, são exemplificativas inaladores, preparações para pulverização tais como preparações em aerossol para uso externo, revestimentos líquidos, loções, geles, pomadas oleosas, pomadas de tipo emulsão tais como pomadas hidrófilas do tipo 0/A e pomadas absorventes de água do tipo A/0, pomadas solúveis em água, cremes, unguentos, cataplasmas, pastas dermatológicas, emplastros, emulsões para uso externo, e preparações na forma de folhas.
Para conferir a forma de comprimidos, pode utilizar-se veículos que são largamente conhecidos neste campo. Por exemplo, são exemplificativos excipientes tais como lactose, açúcar branco, cloreto de sódio, glucose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose cristalina e ácido silícico; agentes ligantes tais como água, etanol, propanol, xarope simples, solução de glucose, solução de amido, solução de gelatina, carboximetilcelulose, goma-laca, metil celulose, fosfato de potássio e polivinilpirrolidona; agentes desintegrantes tais como amido seco, alginato de sódio, pó de agar-agar, pó de laminária, hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de sódio, ésteres de polioxietileno sorabitano e ácidos gordos, laurilsulfato de sódio, monoglicéridos de estearato, amido e lactose; agentes inibidores da desintegração tais como açúcar branco, estearina, manteiga de cacau e óleos hidrogenados; aceleradores de absorção tais como bases de amónio quaternário e laurilsulfato de sódio; agentes molhantes tais como glicerina e amido; agentes de adsorção tais como amido, lactose, caulino, bentonite e ácido silícico coloidal; lubrificantes tais como talco refinado, estearatos, ácido bórico em pó, e polietileno 47 Γ\ /- 0-? glicol. No caso da preparação de comprimidos, se necessário, podem ser adicionalmente revestidos com materiais para revestimento correntes, por exemplo pode preparar-se comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com película de gelatina, comprimidos revestidos com revestimentos entéricos, comprimidos revestidos com películas ou comprimidos com duas camadas bem como comprimidos multicamadas.
Para conferir a forma de pílulas, pode utilizar-se quaisquer veículos que são largamente conhecidos e utilizados neste campo. Por exemplo, são exemplificativos excipientes tais como glucose, lactose, amido, manteiga de caucau, óleos vegetais hidrogenados, caulino e talco; agentes ligantes tais como goma arábica em pó, goma tragacanta em pó, gelatina e etanol; agentes desintegrantes tais como laminaria e agar-agar.
Para conferir a forma de supositórios, pode utilizar-se veículos que são largamente conhecidos e utilizados neste campo. Por exemplo, pode utilizar-se excipientes tais como polietileno glicóis, manteiga de cacau, álcoois superiores, ésteres de álcoois superiores, gelatina e glicéridos semi-sintéticos.
As preparações em cápsulas são preparadas de acordo com métodos convencionais, por mistura dos compostos componentes activos com os vários veículos exemplificados acima, depois enche-se cápsulas de gelatina dura ou cápsulas moles com a mistura.
No caso da preparação de preparações para injecção, as soluções, emulsões e suspensões são esterilizadas e são preferencialmente toranadas isotónicas com o sangue. Na produção de preparações na forma de injecções, pode utilizar-se todos os diluentes que são largamente utilizados neste cartpo. Por exemplo, pode utilizar-se água, álcool etílico, macrogol, propileno glicol, álcool isoestearílico etoxilado, álcool isoestearílico polioxilado e ésteres de polioxietileno sorbitano 48 e ácidos gordos. Neste caso, pode adicionar-se uma quantidade adequada de cloreto de sódio, glucose ou glicerina às preparações para injecção desejadas para as tornar isotónicas com o sangue, podendo ser adicionados ainda agentes de dissolução, agentes tamponantes e agentes analgésicos correntes. Se necessário, também se pode adicionar agentes corantes, agentes conservantes, perfumes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes e outros fármacos às preparações para injecção desejadas.
No caso da preparação de gotas oftálmicas e de pomadas oftálmicas, os materiais de base são adequadamente seleccionados de acordo com a forma de preparação desejada, e as preparações são então esterilizadas. Por exemplo, no caso da preparação de uma pomada oftálmica, pode utilizar-se qualquer tipo convencional de base para pomada em emulsão, de base para pomada solúvel em água e de base para pomada em suspensão. Como exemplos típicos destes materiais de base, pode utilizar-se vaselina branca, lanolina refinada e parafina líquida. No caso da preparação de gotas oftálmicas, como material de base típico pode utilizar-se água destilada estéril. A quantidade de derivado de amida cíclica de fórmula geral (1) ou de um seu sal da presente invenção contida na preparação da composição farmacêutica não está especificamente limitada, e pode ser seleccionada adequadamente de uma gama larga, e geralmente pode ser de cerca de 1 até 70% em peso da composição total. 0 método para administração das composições farmacêuticas da presente invenção não está especificamente limitado, e podem ser aplicadas em várias formas de preparação, e são administradas de acordo com a idade do doente, sexo, outras patologias e nível dos sintomas. Por exemplo, os comprimidos, pílulas, preparações líquidas, preparações em suspensão, preparações em emulsão, preparações em grânulos e preparações em 49
cápsulas são administrados oralmente. No caso da utilização de preparações para injecção, são administradas intravenosamente sós ou em combinação com preparações para injecção correntes tais como soluções de glucose e soluções de amino ácidos. Se necessário, as preparações para injecção são administradas sós intranuscularmente, intracutaneamente, subcutaneamente ou intraperitonealmente. Os supositórios são sdministrados pelo recto. No caso de preparações para uso externo, são aplicadas nas zonas afectadas.
No caso da utilização de um derivado de amida cíclica da presente invenção na forma de cosméticos, é adicionado a cremes para a pele, loções para a pele ou óleos para a pele para protecção contra queimaduras solares e prevenção contra queimaduras solares. Além disso, são adicionados a cosméticos em geral como protecção contra radiação ultravioleta e para prevenção da radicação ultravioleta, e também adicionados como substâncias activas a agentes para protecção contra queimaduras solares e a agentes para a prevenção de queimaduras solares.
As preparações cosméticas são concretamente exenplificadas por champô, champô corporal, perfume, água de colónia, verniz para as unhas, produto para remover o verniz, dentífrico, produto para enxaguamento, pó de arroz, lápis para os olhos, "rimmel", sombra para os olhos, preparação para cuidados dos cabelos (amaciador para os cabelos, produto para crescimento capilar), creme corrente para a pele, loção desmaquilhante (para protecção, limpeza e tratamento da pele), creme de barbear, loção para barbear, creme para os olhos, água-de-colónia corrente (para suavização, limpeza e tratamento da pele), máscara, preparação de limpeza, óleo de beleza, cosméticos para o banho, tinta para pintar o cabelo, creme para as unhas, colutórios, preparações para descoloração, preparações para acne, preparações para permanentes, e depilatório. 50
Quanto à forma destes cosméticos, são exemplificativas preparação líquida, preparação oleosa, loção, unguento, base para pomadas oleosas, base para pomadas de tipo emulsão para pomadas hidrófilas do tipo 0/A e pomadas absorventes de água do tipo A/0, base para pomadas solúveis em água, pasta dermatológica, emplastro, emplastro adesivo, creme e loção, e essas formas podem não estar limitadas a esta gama. Os cosméticos na forma destes tipos podem ser preparados de acordo com métodos convencionais que são conhecidos e largamente utilizados neste campo.
Por exemplo, as bases para pomadas são utilizadas sós ou numa combinação com 2 ou mais bases oleosas, e são utilizadas sós ou em combinação com 2 ou mais bases para pomadas solúveis em água. Quanto às bases para pomadas são exemplificadas de forma concreta por óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de soja, óleo de girassol, óleo de abacate, óleo de girassol, óleo de milho, óleo de colza, óleo de sementes de algodoeiro, óleo de rícino, óleo de sementes de camélia, óleo de côco, azeite, óleo de papoilas, manteiga de cacau, sebo de vaca, banha de porco, lanolina e outras semelhantes; produtos transformados quimicamente destas bases para pomadas por hidrogenação e outras semelhantes; óleos minerais tais como vaselina, óleo de parafina e cera parafínica; óleo de silicone; óleo de esqualano; ésteres de ácidos gordos superiores, álcoois gordos superiores e ceras tais como miristato de isopropilo, miristato de n-butilo, linolato de isopropilo, ricinolato de propilo, ricinolato de isopropilo, ricinolato de isobutilo, ricinolato de heptilo, sebacato de dietilo, adipato de diisopropilo, álcool cetílico, álcool estearílico, cera de abelhas branqueada, espermacete, cera do Japão, lanolinas, cera de carnaúba e cNerca de goma laca; ácidos gordos superiores tais como ácido esteárico, ácido oleico e ácido palmítico; misturas de mono-, di- e tri-glicéridos de ácidos gordos saturados ou insaturados com 12 até 18 átomos de carbono; álcoois polihidroxilados tais como etileno glicol, polietileno glicóis, propileno glicol, polipropileno glicóis, 51 glicerina, álcool batílico, pentaeritritol, sorbitol, e manitol; gomas veteias tais como goma arábica, goma bcnzoína, resina de guaiac e goma tragacanta; macromoléculas naturais solúveis em água tais como gelatina, amido, caseína, dextrina, pectina, pectina de sódio, alginato de sódio, metil celulose, etil celulose, carboximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, nitrocelulose e celulose cristalina; macromoléculas sintéticas solúveis em água tais como álcoois polivinílicos, éteres polivinilmetílicos, polivinilpirrolidonas, poliacrilatos de sódio, polímeros carboxivinílicos e polietilenoiminas; agentes tensoactivos tais como tensoativos não-iónicos, tensoactivos catiónicos, tensoactivos anfóteros e tensoactivos aniónicos; etanol, isopropanol e água.
No caso da preparação dos produtos cosméticos acima referidos, de acordo com as necessidades pode utilizar-se vários tipos de materiais de base para cosméticos conhecidos na arte, por exemplo excipientes, agentes ligantes, agentes lubrificantes e desintegrantes. Além disso, se necessário, pode utilizar-se vários tipos de óleos e gorduras, ceras, hidrocarbonetos, ácidos gordos, álcoois superiores; materiais oleosos tais como ésteres oleosos e sabões metálicos; extractos líquidos animais e vegetais; agentes medicinais tais como vitaminas, hormonas e amino ácidos; agentes tensoactivos, corantes, materiais corantes, pigmentos, perfumes, conservantes, microbicidas, agentes molhantes, agentes espessantes, agentes antioxidantes e quelantes de metais; bem como vários tipos de componentes e adjuvantes que são conhecidos na arte e podem ser utilizados em combinação. Para além das referidas acima, estas preparações cosméticas assim obtidas também podem ser utilizadas por diluição com um solvente adequado tal como água ou azeite. A quantidade de derivado de amida cíclica de fórmula geral (1) ou de um seu sal da presente invenção contida como substância activa nas preparações cosméticas não está especificamente limitada, e pode ser seleccionada adequadamente 52 Η7 de uma gama larga, e geralmente o derivado de amida cíclica ou vim seu sal pode estar presente desde cerca de 0,1 até 50% em peso. A dose para administração do derivado de amida cíclica representado pela fórmula geral (1) ou de um seu sal contido como substância activa na preparação da composição farmacêutica ou preparação cosmética da presente invenção pode ser seleccionada de acordo com o método de administração, idade do doente, sexo e outras patologias, gravidade da doença e outras. Geralmente no caso de utilização como composição farmacêutica, pode administrar-se cerca de 0,6 até 50 mg/kg de peso corporal/dia da substância activa, e no caso de utilização como composição cosmética, pode administrar-se cerca de 0,1 até 30 mg/kg de peso corporal/dia da substância activa. Estas preparações podem ser administradas em doses divididas 2 até 4 vezes por dia.
Exemplos A presente invenção será explicada em pormenor por meios dos Exemplos de Referência, Exemplos e resultados de Ensaios Farmacológicos a seguir.
Exemplo de Referência 1
Dissolveu-se 32,6 gramas de 3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona em 500 mL de metanol contendo 12,6 g de hidróxido de potássio. Adicionou-se a esta solução com agitação à temperatura ambiente 20 mL de brometo de alilo. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e adicionalmente agitada a 60°C durante 4 horas. Terminada a reacção, a mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida até metade do volume, adicionou-se então 500 mL de água e agitou-se vigorosamente, e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os cristais foram lavados com água e um pequeno 53
volume de éter dietílico por esta ordem, e secos. Por recristalização de etanol obteve-se 28 g (68,9%) de 6-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H) -quinolinona.
Cristais incolores em forma de agulhas (recristalizados de etanol)
Ponto de fusão: 123-125°C.
Por utilização de materiais de partida adequados, e utilizando as condições de reacção bem como os procedimentos de tratamento semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 1, preparou-se os compostos dos Exemplos de Referência 2 a 6 a seguir.
Exemplo de Referência 2 7-Aliloxi-3,4-dihidro-2 (lií) -quinolinona Cristais incolores em forma de agulhas (recristalizados de etanol)
Ponto de fusão: 98-101°C.
Exemplo de Referência 3 6- Aliloxi-2(1H) -quinolinona
Cristais incolores em forma de agulhas (recristalizados de metanol)
Ponto de fusão: 193-194°C.
Exemplo de Referência 4 7- Aliloxi-2(1H) -quinolinona
Cristais incolores em forma de agulhas (recristalizados de metanol)
Ponto de fusão: 151-153°C. 54
Exemplo de Referência 5 7-Aliloxi-3(2Η)-1,4-benzoxazinona iH-RMN (CDCI3, TMS, ppm): 4,49-4,53 (2H, m), 4,59 (2H, s), 5,25-5,45 (2H, m), 5,95-6,10 (1H, m), 6,50-6,59 (2H, m), 6,72 (1H, d), 8,51 (1H, s) .
Exemplo de Referência 6 6-Aliloxi-3(2Η) -1,4-benzoxazinona l-H-RMN (CDCI3, TMS, ppm): 4,48-4,52 (2H, m), 4,57 (2H, s), 5,25-5,46 (2H, m), 5,92-6,10 (1H, m), 6,42 (1H, d), 6,45 (1H, dd), 6,88 (1H, d), 8,76 (1H, s).
Exemplo de Referência 7
Dissolveu-se 10,2 gramas de 6-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H) -quinolinona em 100 mL de dimetilformamida (DMF), em seguida adicionou-se à temperatura ambiente 2,2 g de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral em pequenas porções, e a mistura reaccional foi agitada a 25 a 40°C até ter terminado a evolução de hidrogénio. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, adicionou-se 9,1 g de brometo de prenilo e agitou-se à temperatura ambiente durante 8 horas. Completada a reacção, adicionou-se água, e a mistura reaccional foi extraída com cloreto de metileno. O extracto de cloreto de metileno foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio por estaordem, em seguida o extracto assim lavado foi seco com sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o sulfato de magnésio por filtração e concentrou-se. 0 resíduo oleoso assim obtido foi submetido a purificação e separação por cromatografia em coluna "flash" em sílica gel utilizando-se misturas de acetato de etilo:n-hexano (1:10 até 1:2) como eluente para dar 10,2 g (59,7%) de 6-aliloxi-l-prenil-2(lff) -quinolinona.
Substância oleosa amarela clara: 1h-RMN (CDCI3, ppm) : 1,74 (3H, s), 1,82 (3H, s), 2,61-2,69 (2H, m) , 2,88-2,92 (2H, m), 4,52-4,56 (2H, m) , 5,11-5,17 (1H, m) , 5,28-5,49 (2H, m), 5,98-6,15 (2H, m) , 8,77-8,92 (3H, m) .
Exemplo de Referência 8
Dissolveu-se 10,2 gramas de 6-aliloxi-2(1H) -quinolinona em 100 mL de dimetilformamida, em seguida adicionou-se à temperatura ambiente 2,2 g de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral em pequenas porções e 9,1 g de brometo de prenilo por procedimentos semelhantes aos utilizados no Exemplo de Referência 7 e deixou-se reagir. Em seguida, a mistura reaccional assim obtida foi tratada e obteve-se uma mistura oleosa. Esta mistura foi submetida a purificação e separação por cromatografia em coluna "flash" em sílica gel utilizando-se misturas de acetato de etilo:n-hexano (1:10 até 1:2) como eluente. 0 produto oleoso incolor a amarelo claro, que foi obtido por concentração a pressão reduzida da segunda porção de eluído, foi deixado em repouso à temperatura ambiente, e em seguida foi cristalizado. Obteve-se 4,7 g (34,9%) de 6-aliloxi-2-preniloxi-quinolina por recristalização de n-hexano.
Cristais incolores em forma de agulhas (recristalizados de n-hexano)
Ponto de fusão: 53-54°C.
Exemplo de Referência 9 A terceira porção de eluído da cromatografia em coluna "flash" em sílica gel do Exemplo de Referência 8 foi recolhida, e concentrada a pressão reduzida. 0 produto oleoso assim obtido foi deixado em repouso à temperatura ambiente, e em seguida foi cristalizado para dar 5,7 g (43,4%) de 6-aliloxi-l-prenil-2(1H)-quinolinona. 56
Cristais incolores em forma de grânulos (recristalizados de n-hexano)
Ponto de fusão: 80-82°C.
Exemplo de Referência 10
Dissolveu-se 2 gramas de 6-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona em 50 mL de dimetilformamida, em seguida adicionou-se 0,5 g de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral e 5 mL de p-bromoanisole por procedimentos semelhantes aos utilizados no Exemplo de Referência 7, adicionou-se ainda 4 g de cloreto cuproso, e agitou-se a 120°C durante 24 horas. Os materiais inorgânicos foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. O produto residual assim obtido foi submetido a extracção com 200 mL de cloreto de metileno, o extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Em seguida o extracto foi concentrado e submetido a purificação por passagem através de uma coluna de sílica gel, para dar 1,3 g (42%) de 6-aliloxi-3,4-dihidro-l-(4-metoxifenil)-2(1H) -quinolinona.
Produto oleoso amarelo claro. 1H-RMN (CDCI3, ppm): 2,79-2,69 (2H, t), 3,01 (2H, t), 3,85 (3H, s) , 4,49- -4,56 (2H, m), 5,24-5,44 (2H, m) , 5,95-6,11 (1H, m) , 6,30 (1H, d), 6,59 (1H, m) , 6,78 (1H, d) , 7,00 (2H, d) , 7,14 (2H, d) .
Por um procedimento semelhante ao utilizado no Exemplo de Referência 7, obteve-se os compostos dos Exemplos de Referência 11-13; por procedimentos semelhantes aos utilizados nos Exemplos de Referência 8 e 9, obteve-se os compostos dos Exemplos de Referência 14 a 17; e por um procedimento semelhante ao utilizado no Exemplo de Referência 10, obteve-se os compostos dos Exemplos de Referência 18 a 10, respectivamente, como a seguir. 57 7
Exemplo de Referência 11 7-Aliloxi-3,4-dihidro-l-prenil-2(1H) -quinolinona. Produto oleoso amarelo claro: l-H-RMN (CDCI3, ppm) : 1,72 (3H, s), 1,80 (3H, s) , 2, 60-2, 64 (2H, m) , 2,80-2,86 (2H, m), 4,51-4,54 (4H, m) , 5, 10-5, 13 (1H, m) , 5,27-5,45 (2H, m), 5,98-6,11 (1H, m) , 6, 52-6, 59 (2H, m) , 7,04 (1H, d) .
Exenplo de Referência 12 7-Aliloxi-l-cinamil-3,4-dihidro-2 (lJí) -quinolinona.
Produto oleoso amarelo claro: ••H-RMN (CDCI3, ppm): 2.68- 2,73 (2H, m) , 2,88-2,94 (2H, m) , 4,49-4,53 (2H, m) , 4.69- 4,71 (2H, m) , 5,27-5,45 (2H, m) , 5,99-6,08 (1H, m) , 6,22-6,31 (1H, m), 6,53 (1H, d), 6,74-6,77 (2H, m), 7,00 (1H, m), 7,21-7,37 (5H, m).
Exemplo de Referência 13 6-Aliloxi-l-(4-aliloxi-3-metoxibenzil)-3,4-dihidro-2(lJí)-quinolinona.
Cristais incolores em forma de agulhas (recristalizados de éter dietílico-n-hexano)
Ponto de fusão: 93-65°C.
Exenplo de Referência 14 l-alil-6-aliloxi-2(1H) -quinolinona.
Cristais incolores em forma de grânulos (recristalizados de éter de petróleo)
Ponto de fusão: 49-51°C. 58
Exemplo de Referência 15 2,6-Dialiloxiquinolina.
Cristais incolores em forma de grânulos (recristalizados de n-hexano)
Ponto de fusão: 58-60°C.
Exenplo de Referência 16 7-Aliloxi-l-prenil-3,4-dihidro-2(1H) -quinolinona.
Produto oleoso amarelo claro: ilí-RMN (CDCI3, ppm) : 1,72 (3H, s), 1,89 (3H, s), 4,60-4,63 (2H, m), 4,89 (2H, d), 5,11-5,15 (1H, m) , 5,31-5,48 (2H, m) , 6,02-6,13 (1H, m) , 6,55 (1H, d), 6,79-6,84 (3H, m) , 7,44 (1H, d), 7,58 (1H, d).
Exenplo de Referência 17 7-Aliloxi-2-preniloxiquinolina.
Produto oleoso amarelo claro: iH-RMN (CDCI3, ppm): 1,82 (6H, s), 4,66-4,70 (2H, m), 4,99-5,01 (2H, m) , 5,31- 5,62 (3H, m), 6,76 (1H, d), 6,99-7,03 (3H, m), 7,21 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,92 (1H, d).
Exenplo de Referência 18 5-Aliloxi-3,4-dihidro-l-fenil-2(ltf) -quinolinona.
Produto oleoso amarelo claro: l-H-RMN (CDCI3, ppm): 2,79 (2H, t), 3,11 (2H, t), 4,55-4,59 (2H, m) , 5,25-5,50 (2H, m), 5,98 (1H, d), 6,00-6,20 (1H, m), 6,58 (1H, d), 7,21 (1H, t), 7,24-7,55 (5H, m) . 59 Γ'
Exemplo de Referência 19 6-Aliloxi-3,4-dihidro-l-(4—fluorofenil)-2(1 H) -quinolinona. Produto oleoso amarelo claro iH-RMN (CDCI3, ppm): 2.79 (2H, t), 3,01 (2H, t), 4,49-4,56 (2H, m), 5,25-5,45 (2h, m), 5,95-6,11 (1H, m), 6,26 (1H, d), 5,68-6,62 (1H, m), 6,79 (1H, d), 7,13-7,14 (4H, m).
Exemplo de Referência 20 6-Aliloxi-3,4-dihidro-l-(3,4-dimetoxifenil)-2(1H) -quinolinona.
Produto oleoso amarelo claro Í-H-RMN (CDCI3 , ppm) : 2.80 (2H, t), 3,03 (2H, t), 3,85 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,49-4,56 (2H, m), 5,24-5,45 (2H, m) , 5,95-6,11 (1H, m) , 6,33 (1H, d), 6,58-6,62 (1H, m), 6,71 (1H, d), 6,78-6,83 (2H, m), 6,97 (2H, d).
Em vez do material de partida 6-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H9-quinolinona utilizado no Exemplo de Referência 7, utilizou-se cada um dos materiais de partida dos Exemplos de Referência 5 e 6 ou 5-hidroxibenzoxazolinona, e pelo procedimento utilizado no Exemplo de Referência 7, preparou-se os compostos dos Exemplos de Referência 21-23 como a seguir.
Exemplo de Referência 21 4-Alil-7-aliloxi-3 (2ií) -1,4-benzoxazinona.
Produto oleoso amarelo iH-RMN (CDCI3, ppm) : 4,45-4,55 (4H, m), 4,62 (2H, s), 5,25-5,45 (4H, m), 5,75-6,10 (2H, m), 6,50-6,60 (2H, m) , 6,87 (1H, d). 60 ~7
Exemplo de Referência 22 4-Alil-6-aliloxi-3(2H) -1,4-benzoxazinona.
Produto oleoso amarelo l-H-RMN (CDCI3, ppm) : 4,45-4,54 (4H, m) , 4,59 (2H, s), 5,15-5,45 (4H, m) , 5,80-6,15 (2H, m), 6,53 (1H, d), 6,60 (1H, d), 6,90 (1H, d).
Exemplo de Referência 23 3-Alil-5-aliloxibenzoxazolinona.
Produto oleoso amarelo iH-RMN (CDCI3, ppm) : 4,40-4,45 (2H, m) , 4,50-4,55 (2H, m), 5,25-5,45 (4H, m) , 5,80-6,15 (2H, m) , 6,58 (1H, d), 6,63 (1H, m) , 7,08 (1H, ã) .
Exemplo 1 (Exemplo de Referência 24)
Suspendeu-se 10 gramas de 6-aliloxi-2(1H)-quinolinona em 50 mL de tetralina, e esta suspensão foi agitada a 200 até 230°C durante 4 horas em atmosfera de azoto gasoso. Após a reacção, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente. Os cristais assim precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com n-hexano e uma pequena quantidade de éter dietílico por esta ordem e secos. Obteve-se 10 g (100%) de 5-alil-6-hidroxi-2 (1H)-quinolinona como um pó cristalino.
Ponto de fusão: Decompôs-se a partir de 290°C. l-H-RMN (DMS0-d6, ppm): 3,60 (2H, d), 4,88-4,97 (2H, m) , 5,82-5,98 (1H, m), 6,45 (2H, d), 7,07 (2H, s), 7,92 (1H, d), 9,32 (1H, s), 12,50 (1H, s). 61 Γ\
Exemplo 2
Fez-se reagir 4 gramas de 2,6-dialiloxiquinolina de modo análogo ao do Exemplo 1, e a mistura reaccional assim obtida foi tratada, para dar 4 g (100%) de 5-alil-6-hidroxi-2 (1H) -quinolinona como cristais pulverulentos.
Exemplo 3
Fez-se reagir 2 gramas de 6-aliloxi-l-prenil-2(1H)-quinolinona de modo análogo ao do Exemplo 1, e a mistura reaccional assim obtida foi tratada, para dar 2 g (100%) de 5-alil-6-hidroxi-l-prenil-2(1H) -quinolinona.
Cristais amarelos pálidos em forma de agulhas (recristalizados de clorofórmio-metanol).
Ponto de fusão: 224-228°C.
Exemplo 4
Fez-se reagir 7,8 gramas de 7-aliloxi-l-prenil-2 (lJí)-quinolinona de modo análogo ao do Exemplo 1, e a mistura reaccional assim obtida foi tratada, e dissolida numa pequena quantidade de clrofórmio, em seguida a solução de clorofórmio foi submetida a purificação por meio de cromatografia em coluna "flash" em sílica gel. A porção que eluiu primeiro, que eluiu com cloreto de metileno-metanol (100:1 - 50:1) [i.e., a 1® porção de eluído: 3,8 g (14,1%) de 8-alil-7-hidroxi-3-prenil-2 (líí)-quinolinona, cristais amarelos pálidos em forma de agulhas, ponto de fusão: 138-142°C] foi removida, em seguida a porção que eluiu em segundo lugar (a 2a porção de eluído) foi recolhida, concentrada e seca, para dar 0,8 g (10,3%) de 8-alil-7-hidroxi-l-prenil-2(1H) -quinolinona.
Cristais amarelos pálidos pulverulentos (recristalizados de acetato de etilo).
Ponto de fusão: 198-203°C. 62
Exemplo 5 (Exemplo de Referência 25)
Da cromatografia em coluna “flash" do Exemplo 4, a porção de eluído final foi recolhida, concentrada e seca para dar 4 g (14,9%) de 8-alil-7-hidroxi-2(1H) -quinolinona.
Cristais brancos pulverulentos (recristalizados de metanol).
Ponto de fusão: 207-209°C.
Exemplo 6
Fez-se reagir 4 gramas de l-alil-6-aliloxi-2(1H)-quinolinona de modo análogo ao do Exemplo 1, e tratou-se, obtendo-se 4 g (100%) de 1,5-dialil-6-hidroxi-2 (líí) -quinolinona. Cristais incolores em forma de grânulos (recristalizados de metanol).
Ponto de fusão: 205-206°C.
Exemplo 7 (Exemplo de Referência 28)
Fez-se reagir 20,3 gramas de 6-aliloxi-3,4-dihidro-2(lff)-quinolinona de modo análogo ao do Exemplo 1 e tratou-se, obtendo-se 20 g (100%) de uma mistura 1:1 de 1,5-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (1#) -quinolinona e 7-alil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H)-quinolinona. A esta mistura adicionou-se 1 litro de acetona e levou-se à ebulição durante 1 hora, a matéria insolúvel foi recolhida por filtração, lavada com acetona e sea, obtendo-se 6,7 g (33%) de 5-alil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(lff)-quinolinona Pó cristalino branco.
Ponto de fusão: 236-239°C.
Exemplo 8 (Exemplo de Referência 29) A partir de 20,3 gramas de 7-aliloxi-3,4-dihidro-2(lff) -quinolinona que se fez reagir de modo análogo ao do Exemplo 1 e se tratou, obteve-se 18 g (88,7%) de uma mistura 6-alil-3,4- 63 Γ\ dihidro-7-hidroxi-2(1Η) -quinolinona e 8-alil-3,4-dihidro-7- hidroxi-2(1H) -quinolinona.
Exemplo 9
Fez-se reagir 5 gramas de 6-aliloxi-3,4-dihidro-l-prenil-2 (1 Jí) -quinolinona de modo análogo ao do Exemplo 1 e tratou-se, obtendo-se assim uma mistura que foi submetida a purificação por meio de cromatografia em coluna "flash" utilizando acetato de etilo-n-hexano (1:100 até 1:25). A primeira porção de eluído foi recolhida e concentrada a pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi recristalizado de acetato de etilo-n-hexano, obtendo-se 0,8 g (16%) de 5-alil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-prenil-2(lff)-quinolinona.
Cristais incolores em forma de agulhas (recristalizados de acetato de etilo).
Ponto de fusão: 182-184°C.
Exemplo 10
Da cromatografia em coluna "flash" em sílica gel do Exenplo 9, recolheu-se a segunda porção de eluído, e o solvente foi removido por destilação para dar 1,8 g (36%) de 7-alil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-prenil-2(1H) -quinolinona.
Cristais incolores em forma de placas (recristalizados de acetato de etilo).
Ponto de fusão: 148-150°C.
Fez-se reagir os materiais de partida correspondentes analogamente aos Exemplos 9-10, e a mistura reaccional assim obtida foi submetida a separação e purificação por meio de cromatografia em coluna em sílica gel, obtendo-se os compostos dos Exemplos 11 e 12 como se segue. 64
Exemplo 11 6-A1Í1-3,4-dihidro-7-hidroxi-l-prenil-2(1H) -quinolinona. Cristais incolores em forma de agulhas (recristalizados de etanol contendo água). Ponto de fusão: 113-114°C.
Exemplo 12 8-A1Í1-3,4-dihidro-7-hidroxi-l-prenil-2(1H)-quinolinona. Cristais incolores em forma de grânulos (recristalizados de éter dietílico). Ponto de fusão: 143-145°C.
Exemplo 13
Fez-se reagir 16 gramas de 6-aliloxi-l-cinamil-3,4-dihidro-2(1H) -quinolinona obtida no Exemplo de Referência 12 analogamente ao Exemplo 1, e a mistura reaccional assim obtida foi tratada de modo análogo, obtendo-se 10,6 g (66,6%) de 7-alil-l-cinamil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H)-quinolinona e 5-alil-l-cinamil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H)-quinolinona. A referida mistura foi submetida a purificação por meio de cromatografia em coluna "flash". A terceira porção de eluído foi recolhida, e concentrada a pressão reduzido, obtendo-se 7-alil-l-cinamil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona.
Cristais incolores em forma de grânulos (recristalizados de etanol). Ponto de fusão: 199-203°C.
Exemplo 14
Dissolveu-se 6,1 gramas de 6-alil-3,4-dihidro-7-hidroxi-2(1H) -quinolinona e 8-alil-3,4-dihidro-7-hidroxi-2(lff) -quinolinona obtidas no Exemplo 8 em 200 mL de metanol contendo 1,8 g de hidróxido de potássio. Com agitação, adicionou-se 3 mL de brometo de alilo à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, e foi adicionalmente agitada a 60°C durante 1 hora. Terminada a 65 reacção, a mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida até metade do volume, em oeguida adicionou-oc 200 mL de água e agitou-se vigorosamente, depois extraiu-se com 500 mL de acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seco com sulfato de magnésio anidro. 0 sulfato de magnésio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado até à secura. Esta mistura foi submetida a purificação por meio de cromatografia em coluna "flash" utilizando cloreto de metileno-metanol (100:1). A primeira porção de eluído foi recolhida e concentrada a pressão reduzido, obtendo-se 4,4 g (60%) de 8-alil-7-aliloxi-3,4-dihidro-2 (1H) -quinolinona.
Cristais incolores em forma de agulhas (recristalizados de acetato de etilo-n-hexano). Ponto de fusão: 119-121°C.
Exemplo 15
Da cromatografia em coluna "flash" do Exemplo 14, recolheu-se a segunda porção de eluído, concentrou-se e secou-se, obtendo-se 2,8 g (38%) de 6-alil-7-aliloxi-3,4-dihidro-2 (1H) -quinolinona.
Cristais incolores em forma de agulhas (recristalizados de acetato de etilo-n-hexano). Ponto de fusão: 137-139°C.
Exemplo 16
Dissolveu-se 20,3 gramas da mistura de 5-alil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H)-quinolinona e 7-alil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (1H) -quinolinona obtida no Exemplo 7 em 500 mL de metanol contendo 12,6 g de hidróxido de potássio. Com agitação, adicionou-se 20 mL de brometo de alilo à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, e foi adicionalmente agitada a 60°C durante 4 horas. Terminada a reacção, a mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida até metade do volume, adicionou-se 500 mL de água e agitou-se vigorosamente, depois extraiu-se com 500 mL de 66
acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etilo foi lavado com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seco com sulfato de magnésio anidro. 0 sulfato de magnésio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado e seco. Recristalizou-se de acetato de etilo-n-hexano para dar 18 g de uma mistura de 5-alil-6-aliloxi-3,4-dihidro-2 (1H) -quinolinona e 7-alil-6-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H) -quinolinona. Esta mistura foi utilizada como o material de partida no Exemplo 17 a seguir sem se proceder à separação dos dois componentes.
Exemplo 17
Dissolveu-se 10,2 gramas da mistura de 5-alil-6-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H) -quinolinona e 7-alil-6-aliloxi-3,4-dihidro-2 (1H) -quinolinona obtida no Exemplo 16 em 100 mL de dimetilformamida, em seguida adicionou-se aos poucos 2,2 g de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral, e agitou-se a 25 até 40°C até ter cessado a evolução de hidrogénio gasoso. Depois de a mistura reaccional ter arrefecido até à temperatura ambiente, adicionou-se 9,1 g de brometo de prenilo e agitou-se à temperatura ambiente durante 8 horas. Terminada a reacção, adicionou-se água e extraiu-se com cloreto de metileno, depois o extracto foi lavado com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio por esta ordem, e seco com sulfato de magnésio anidro. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O produto oleoso residual assim obtido foi submetido a purificação por meio de cromatografia uma coluna "flash" de sílica gel, obtendo-se 10,2 g (59,7%) de 7-alil-6-aliloxi-3,4-dihidro-l-prenil-2(1H) -quinolinona.
Cristais incolores com forma de grânulos (recristalizados de etanol).
Ponto de fusão: 86-88°C. A mistura de 5-alil-6-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona e 7-alil-6-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona obtida no Exemplo 16 foi utilizada como material de partida, e 67
fez-se reagir com brometo de cinamilo ou cloreto de ciclohexil metilo analogamente ao Exemplo 17, e obteve-3e assim uma mistura reaccional que foi tratada de modo semelhante ao do Exemplo 17, em seguida submeteu-se a separação e purificação por meio de uma cromatografia em columa em sílica gel, obtendo-se assim os compostos dos Exemplos 18 e 19 como se segue.
Exemplo 18 7-Alil-6-aliloxi-l-cinamúl-3,4-dihidro-2(1H) -quinolinona. Cristais incolores em forma de agulhas (recristalizados de n-hexano).
Ponto de fusão: 76-77°C.
Exemplo 19 7-Alil-6-aliloxi-l-ciclohexilmetil-3,4-dihidro-2(1ϋ) -quinolinona.
Produto oleoso amarelo. iH-RMN (CDCI3, ppm): 0,96-1,20 (5H, m) , 1,60-1,75 (6H, m) , 2,59-2,63 (2H, m) , 2,84 (2H, t), 3,41 (2H, d), 3,81 (2H, d), 4,51-4,54 (2H, m) , 5,05-5,12 (2H, m) , 5,25-5,47 (2H, m) , 5,93-6,12 (1H, m), 6,66 (1H, s), 6,80 (1H, s).
Exemplo 20
Dissolveu-se 81 gramas de 6-alil-7-aliloxi-3,4-dihidro-2 (1H)-quinolinona obtida no Exemplo 15 em 500 mL de dimetilformamida, em seguida adicionou-se 13 g de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral e 50 g de brometo de prenilo e deixou-se reagir analogamente ao Exemplo 17, terminada a reacção, a mistura foi tratada de modo análogo, obtendo-se um produto oleoso amarelo. Este produto oleoso foi submetido a tratamento por meio de cromatografia em coluna "flash" de sílica gel utilizando uma mistura de cloreto de metileno-metanol 68
(100:1) como o eluente. A porção que eluiu em segundo lugar foi recolhida c concentrada, obtebdo-se 67 g (64,6%) de 6-alil-7-aliloxi-3,4-dihidro-l-prenil-2 (lff) -quinolinona como um produto oleoso amarelo. Este produto oleoso solidificou em repouso abaixo de 20°C, o material sólido foi lavado com éter de petróleo gelado para dar um sólido branco, que foi seco num exsicador e pulverizado, isolando-se assim um produto branco pulverulento. Sólido oleoso amarelo pálido ou branco.
Ponto de fusão: 20-28°C. l-H-RMN (CDCI3, ppm) : 1,73 (3H, s), 1,81 (3H, s), 2,58-2,66 (2H, m) , 2,76-2,84 (2H, m), 4,48-4,53 (2H, m), 5,02-5,14 (3H, m) , 5,25-5,45 (2H, m), 5,91-6,10 (2H, m), 6,52 (1H, s), 6,90 (1H, s).
Exemplo 21
Dissolveu-se 3,19 gramas da mistura de 5-alil-l-cinamil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (líf) -quinolinona e 7-alil-l-cinamil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H)-quinolinona obtida no Exemplo 13 em 100 mL de metanol contendo 1 g de hidróxido de potássio. Com agitação, adicionou-se 2 g de brometo cinâmico à temperatura ambiente, depois agitadou-se à temperatura ambiente durante 1 hora, e foi adicionalmente agitada a 60°C durante 4 horas. Terminada a reacção, a mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida até metade do volume, adicionou-se 100 mL de água e agitou-se vigorosamente, depois extraiu-se com 200 mL de acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco com sulfato de magnésio anidro. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado até à secura. 0 resíduo foi submetido a tratamento por meio de cromatografia em coluna "flash" em sílica gel utilizando uma mistura de acetato de etilo:n-hexano como o eluente. A seguna porção de eluído foi recolhida e concentrada e cristalizada de éter dietílico-n- 69
hexano, obtendo-se 1,8 g (41,4%) de 5-alil-l-cinamil-6-cinamiloxi-3,4-dihidro-2(1H) -quinolinona.
Cristais incolores com forma de grânulos (recristalizados de éter dietílico-n-hexano).
Ponto de fusão: 66-68°C.
Exemplo 22
Da cromatografia em coluna "flash" do Exemplo 21, recolheu-se as porções eluídas posteriormente, concentrou-se e cristalizou-se, obtendo-se 2,0 g (45,9%) de 7-alil-l-cinamil-6-cinamiloxi-3,4-dihidro-2 (lif) -quinolinona.
Cristais incolores com forma de agulhas (recristalizados de éter dietílico-n-hexano).
Ponto de fusão: 88-89°C.
Por utilização de l-bromo-2-ciclohexeno e tratamento semelhante ao dos Exemplos 21 e 22, preparou-se os compostos dos Exemplos 23 e 24.
Exemplo 23 5-Alil-l-cinamil-6-(2-ciclohexenil) oxi-3,4-dihidro-2(1H) -quinolinona.
Cristais incolores com forma de agulhas (recristalizados de éter dietílico-n-hexano).
Ponto de fusão: 103-104°C.
Exemplo 24 5-Alil-l-cinamil-6-(2-ciclohexenil)oxi-3,4-dihidro-2(1H) -quinolinona.
Produto oleoso amarelo. iH-RMN (CDCI3, ppm): 1,55-2,20 (6H, m), 2,64 (2H, t) , 2,89 (2H, t), 3,35 (2H, d), 4,69 (3H, d), 5,01-5,09 (2H, m) , 5,83-5,97 (3H, m) , 70 \ 6,18-6,27 (1Η, m) , 6,56 (1H, d), 6,73 (1H, s) , 6,90 (1H, s), 7,01-7,35 (5H, m) .
Exemplo 25
Dissolveu-se 2,43 gramas da mistura obtida no Exemplo 8 em 20 mL de tetralina, e fez-se reagir de modo análogo ao do Exemplo 1. Depois de completada a reacção, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi submetida a purificação por passagem através de uma coluna de sílica gel, obtendo-se 1,8 g (74%) de 6,8-dialil-3,4-dihidro-7-hidroxi-2 (líf) -quinolinona.
Cristais incolores com forma de agulhas (recristalizados de éter dietílico-n-hexano).
Ponto de fusão: 86-88°C.
Exemplo 26
Dissolveu-se 12,2 gramas da mistura obtida no Exemplo 16 em 100 mL de tetralina, e fez-se reagir de modo análogo ao do Exemplo 1. Depois de completada a reacção, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e foi submetida a purificação por passagem através de uma coluna de sílica gel, obtendo-se 8,7 g (71%) de 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (líf) -quinolinona.
Cristais incolores com forma de agulhas (recristalizados de cloreto de metileno-n-hexano).
Ponto de fusão: 118-119°C.
Exemplo 27
Dissolveu-se 2 gramas de 7-alil-6-aliloxi-3,4-dihidro-l-preni 1-2 (líf)-quinolinona obtida no Exemplo 20 em 20 mL de tetralina, e fez-se reagir de modo análogo ao do Exemplo 1. Depois de completada a reacção, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e foi submetida a 71
purificação por passagem através de uma coluna de sílica gel, obtendo-ee 1 g (50%) de 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-prenil-2(1H) -quinolinona.
Cristais incolores com forma de flocos (recristalizados de acetato de etilo-n-hexano).
Ponto de fusão: 113-135°C.
Exemplo 28
Dissolveu-se 10 gramas de 6-alil-7-aliloxi-3,4-dihidro-l-preni 1 -2 (1H) -quinolinona obtida no Exemplo 20 em 50 mL de tetralina e agitou-se a 200 até 230°C durante 3 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi submetida a purificação por passagem através de uma coluna de sílica gel, obtendo-se 7,8 g (78%) de 6,8-dialil-3,4-dihidro-7-hidroxi-l-prenil-2(1H) -quinolinona.
Cristais incolores com forma de flocos (recristalizados de acetato de etilo-n-hexano).
Ponto de fusão: 94-96°C.
Exemplo 29
Dissolveu-se 2,4 g da mistura de 6-alil-7-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona e 6-alil-7-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona obtida como intermediário de reacção no Exemplo 14 em 20 mL de dimetilformamida, em seguida adicionou-se 0,6 g de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral e 2,5 g de brometo de cinamilo à temperatura ambiente e deixou-se reagir analogamente ao Exemplo de Referência 7, terminada a reacção, a mistura foi tratada de modo análogo, obtendo-se vim produto oleoso amarelo por tratamento da mistura reaccional assim obtida. O referido produto oleoso foi dissolvido em 50 mL de tetralina e agitado a 200 até 230°c durante 3 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi submetida a purificação por passagem através de uma coluna de sílica gel, obtendo-se 1,2 g (33,4%) de 6,8-dialil-l-cinamil-3,4-dihidro-7-hidroxi-2 (1H) -quinolinona. 72 r\ ί-··ί7
Cristais amarelos pálidos com forma de flocos (recristalizados de éter isopropílico).
Ponto de fusão: 132-138°C.
Exemplo 30
Dissolveu-se 1,34 gramas de 5-alil-6-hidroxi-l-prenil-2(1H) -quinolinona obtida tal como descrito no Exemplo 3 em 100 mL de dimetilformamida, depois adicionou-se 0,5 g de hidróxido de potássio e 1 mL de brometo de alilo e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois da remoção da dimetilformamida por destilação a pressão reduzida, a mistura reaccional foi extraída com cloreto de metileno. O extracto foi lavado com água, seco com sulfato de magnésio anidro, o solvente foi então removido por destilação a pressão reduzida, o resíduo assim obtido foi dissolvido em 10 mL de tetralina e agitado a 200 até 230°C durante 6 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi submetida a purificação por passagem através de uma coluna de sílica gel, obtendo-se 0,5 g (34,3%) de 5,7-dialil-6-hidroxi-l-prenil-2(1H) -quinolinona.
Cristais amarelos com forma de agulhas (recristalizados de acetona).
Ponto de fusão: 187-189°C.
Exemplo 31
Tratou-se 5-aliloxi-3,4-dihidro-l-fenil-2(1H) -quinolinona oanalogamento ao Exemplo 1, obtendo-se 6-alil-3,4-dihidro-5-hidroxi-l-fenil-2(1H)-quinolinona.
Cristais incolores com forma de agulhas (recristalizados de acetato de etilo-n-hexano).
Ponto de fusão: 177-178,5°C. 73
Exemplo 32
Dissolveu-se 1,2 gramas de 6-aliloxi-3,4-dihidro-l-(4-metoxifenil)-2(1H) -quinolinona em 10 mL de tetralina e fez-se reagir analogamente ao Exemplo 1, obtendo-se por tratamento da mistura reaccional 0,9 g de uma mistura de 5-alil-3,4-dihidro-6-hidroxi-1-(4-metoxifeni1)-2 (lff) -quinolinona e 7-alil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l- (4-metoxifenil) -2 (lfí) -quinolinona. Dissolveu-se 0,9 gramas desta mistura em 20 mL de dimetilformamida, depois adicionou-se 1 g de carbonato de potássio e 1 mL de brometo de alilo e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi extraída com 100 mL de acetato de etilo, o extracto foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do acetato de etilo por destilação a pressão reduzida, adicionou-se 10 mL de tetralina e toda a mistura foi agitada a 2 00°C durante 6 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi submetida a purificação por passagem através de uma coluna de sílica gel, obtendo-se 0,5 g (37%) de 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-(4-metoxifenil)-2(1H) -quinolinona.
Cristais incolores com forma de agulhas (recristalizados de n-hexano).
Ponto de fusão: 153,5-154,5°C.
Exemplo 33
Dissolveu-se 4,8 gramas da mistura obtida no Exemplo 16 em 100 mL de dimetilformamida, a esta solução adicionou-se 4 g de 10-tetrahidropiraniloxi-l-bromodecano (que foi preparado por reacção à temperatura ambiente de 2,2 g de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral, 10-bromodecanol e dihidropirano na presença de uma pequena quantidade de ácido clorídrico concentrado) e fez-se reagir analogamente ao Exemplo de Referência 7, obtendo-se assim uma mistura reaccional que foi tratada para dar 4,2 g de uma mistura de 5-alil-6-aliloxi-3,4-dihidro-l-(10-tetrahidro-piraniloxi)decil-2(1H) -quinolinona e 7-alil-6-aliloxi-3,4- 74
*-7 dihidro-l-(10-tetrahidropiraniloxi)decil-2(1H) -quinolinona na forma de um produto olcooo. Sem isolamento ou purificação, esta mistura foi dissolvida em 20 mL de decalina, e foi submetida a rearranjo de Clainse analogamente ao Exemplo 29. Após arrefecimento, a esta mistura adicionou-se 1 mL de ácido clorídrico e 100 mL de etanol contendo água, agitou-se então à temperatura ambiente durante 12 horas. 0 etanol foi removido por destilação a pressão reduzida, obtendo-se assim um resíduo que foi submetido a isolamento e purificação por meio de cromatografia em coluna "flash" em sílica gel por utilização de uma mistura de acetato de etilo-n-hexano (1:10 até 1:2) como eluente, obtendo-se 1,7 g (32,2%) de 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-1- (10-hidroxi)decil-2 (líí) -quinolinona Produto oleoso amarelo pálido. ÍH-RMN (CDCI3, ppm): 1,29 (12H, largo), 1,45-1,66 (5H, m), 2,52-2,58 (2H, m) , 2,76-2,82 (2H, m) , 3,43 (4H, t) , 3,60-3,67 (2H, m), 3,88 (2H, t), 4,93-5,23 (5H, m) , 5,89-6,06 (2H, m) , 6,68 (1H, s) .
Exemplo 34
Dissolveu-se 1,5 gramas de 7-aliloxi-3(2H)- 1, 4-benzoxazinona obtida no Exemplo de Referência 5 em 10 mL de tetralina, fez-se então reagir e trataou-se analogamente ao Exemplo 1, para dar 1,1 g de uma mistura de 6-alil-7-hidroxi-2(1H)-benzoxazinona e 8-alil-7-hidroxi-2 (1H) -benzoxazinona. Dissolveu-se 1,1 gramas desta mistura em 10 mL de dimetilformamida, depois adicionou-se 1 g de carbonato de potássio e 1 mL de brometo de alilo e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi extraída com 100 mL de acetato de etilo, o extracto foi lavado com água, o extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do acetato de etilo por destilação a pressão reduzida, adicionou-se 20 mL de tetralina e agitou-se a 180°C durante 6 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi 75 C2 \ (Λ submetida a purificação por passagem através de uma coluna de sílica gel, obtendo-se 0,2 g (11%) de 6,8-dialil-7-hidroxi-l-(4-metoxifenil)-3(2Η) -1,4-benzoxazinona.
Cristais pulverulentos castanhos claros (recristalizados de éter isopropílico-n-hexano).
Ponto de fusão: 94-95°C.
Exemplo 35
Fez-se reagir e tratou-se 1,5 gramas de 6-aliloxi-3 (2H) -1,4-benzoxazinona obtida no Exemplo de Referência 6, analogamente ao Exemplo 34, obtendo-se 0,4 g (22%) de 5,7-dialil-6-hidroxi-3(2Η) -1,4-benzoxazinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de acetato de etilo-n-hexano).
Ponto de fusão: 114-115°C.
Exemplo 36
Fez-se reagir e tratou-se 0,8 gramas de 4-alil-7-aliloxi-3{2H)-1,4-benzoxazinona obtida no Exemplo de Referência 21, analogamente ao Exemplo 34, obtendo-se 0,4 g (35%) de 7-hidroxi-4,6,8-trialil-3(2Η) -1,4-benzoxazinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de éter isopropílico).
Ponto de fusão: 91-92°C.
Exemplo 37
Fez-se reagir e tratou-se 1,8 gramas de 4-alil-6-aliloxi-3 (2H)-1,4-benzoxazinona obtida no Exemplo de Referência 22, analogamente ao Exemplo 34, obtendo-se 0,9 g (18%) de 6-hidroxi-4,5,7-trialil-3(2Η) -1,4-benzoxazinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de éter isopropílico-n-hexano).
Ponto de fusão: 71-73°C. 76
Sl
Exemplo 38
Dissolveu-se 1,8 gramas de 3-alil-5-aliloxi-benzoxazolinona obtida no Exemplo de Referência 23 em 10 mL de tetralina, e fez-se reagir e tratou-se analogamente ao Exemplo 34, obtendo-se 1,5 g (61%) de 5-hidroxi-3,4,6-trialil-benzoxazolinona.
Produto oleoso castanho. 1H-RMN (CDCI3, ppm): 3,42 (2H, d), 3,54 (2H, d), 4,48-4,54 (2H, m) , 4,94-5,30 (6H, m), 5,05 (1H, s), 5,89-6,11 (3H, m), 6,92 (1H, s).
Exemplo 39
Dissolveu-se 3,34 gramas de 6-hidroxibenzotiazolinona em 50 mL de dimetilformamida, em seguida adicionou-se 3,5 g de carbonato de potássio e agitou-se a 70°C durante 3 minutos. Após arrefecimento, adicionou-se 3 mL de brometo de alilo à mistura reaccional e agitou-se durante 5 horas, depois a dimetilformamida foi removida por destilação a pressão reduzida. Ao resíduo assim obtido adicionou-se água e extraiu-se com clorofórmio, o extracto foi lavado com água, seco e concentrado para dar um produto oleoso. Este produto oleoso foi utilizado como material de partida, fez-se reagir e tratou-se analogamente ao Exemplo 34, obtendo-se 0,4 g (23%) de 6-hidroxi-3,5,7-trialilbenzotiazolinona.
Cristais incolores em forma de plocos (recristalizados de cloreto de metileno-n-hexano). Ponto de fusão: 110-111°C.
De modo análogo aos procedimentos dos Exemplos 25 a 32 e a partir dos correspondentes materiais de partida, preparou-se os compostos dos Exemplos 40-50 tal como ilustrados na Tabela 1 e dos Exemplos 51-60 tal como ilustrados na Tabela 2. Além disso, analogamente aos procedimentos do Exemplo 33, preparou-se a partir dos correspondentes materiais de partida os compostos dos Exemplos 61-66 tal como ilustrados na Tabela 3. 77
Tabela 1
Exemplo No. R1 Solvente de recristalização Forma cristalina Ponto de fusão Í°C) 40 Metilo Cloreto de me-tileno-n-hexano Agulhas incolores 120-122 41 Isobutilo Acetato de etilo-n-hexano Flocos incolores 133-134 42 3-Cloropropilo Acetato de etilo-n-hexano Pó branco 122-123 43 4-Bromobutilo Acetato de etilo-n-hexano Agulhas incolores 128-130 44 Ciclohexilmetilo Acetato de et ilo- n-hexano Agulhas incolores 141-142 45 2-Ciclohexenilo Acetato de etilo-n-hexano Agulhas incolores 149-150 46 Alilo Acetato de etilo-n-hexano Agulhas incolores 101-103 47 2-Propinilo Acetato de etilo-n-hexano Flocos incolores 129-131 48 Geranilo n-Hexano Agulhas incolores 78-80 49 Cinamilo Acetato de etilo-n-hexano Agulhas incolores 157-159 50 3-Aliloxibenzilo Acetato de etilo-n-hexano Pó branco 113-114
Tabela 2
Exemplo No. R1 Solvente de recristalização Forma cristalina Ponto de fusão í°Cí 51 4-aliloxibenz ilo Acetato de etilo-n-hexano Agulhas incolores 108-113 52 4-Metoxibenzilo Etanol Flocos incolores 163-164 53 3-alil-4-hidroxi- benzilo Acetato de etilo-n-hexano Pó branco 121-122 54 3,4-Dimetil- benzilo Acetato de etilo-n-hexano Agulhas incolores 126-128 55 Naftilmetilo Acetato de etilo-n-hexano Agulhas incolores 157-158 56 3-(Ftalimido-2-il)propil Acetato de etilo-n-hexano Pó branco 127-129 57 Etoxicarbonil- metilo Acetato de etilo-n-hexano Pó branco 103-104 58 Fenilo Acetato de etilo-n-hexano Agulhas incolores 182-184 59 4-Fluorofenilo Acetato de etilo-n-hexano Placas incolores 188-190 60 3,4-Dimetoxi- fenilo n-Hexano Pó amarelo pálido 134-137 79
Tabela 3
(CH2)9CH2OH
Exemplo No. R2 R3 Solvente de recristalização Forma cristalina Ponto de fusão (°C) 61 5- Hidroxi 6-Alilo Acetato de etilo-éter de petróleo Pó branco 63-64 62 6- Hidroxi 7-Alilo Acetato de etilo-n-hexano Agulhas incolores 1 1 00 63 6- Hidroxi 5-Alilo Acetato de etilo-n-hexano Pó branco 84-86 64 7- Hidroxi 6-Alilo Acetato de etilo-n-hexano Pó branco 124-126 65 8- Hidroxi 7-alilo Acetato de etilo-n-hexano Pó branco 65-66 66 7- Hidroxi 6,8- Dialilo Éter iso- propilico-n- hexano Pó branco 89-91
Exemplo 67
Dissolveu-se 2,4 gramas de 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-1- [3-(ftalimido-2-il)propil] -2 (líf) -quinolinona obtida no Exemplo 56 e 1 mL de monohidrato de hidrazina em 50 mL de etanol, e esta mistura reaccional foi agitada a 80°C durante 4 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, em seguida os cristais que precipitaram foram separados por filtração, e o filtrado foi concentrado, o produto assim obtido foi extraído com 200 mL de acetato de etilo. O extracto foi lavado com água, seco com sulfato de magnésio anidro e concentrado para dar um resíduo. Este resíduo foi acidificado por adição de ácido clorídrico em etanol e concentrado até à secura a pressão reduzida, obtendo-se 1 g (53,3%) de cloridrato de l-(3-aminopropil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona. Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de acetona).
Ponto de fusão: 182-184°C.
Exemplo 68
Dissolveu-se 1,68 gramas de 1-(3-aminopropil)-5,7-dialil- 3.4- dihidro-6-hidroxi-2 (líf) -quinolinona em 100 mL de água, depois adicionou-se 10 mL de uma solução aquosa contendo 1 g de cianato de potássio com arrefecimento com gelo, e agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas. Os cristais assim precipitados foram recolhidos por filtração e lavados com água, obtendo-se 0,5 g (29%) de 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-(ureídopropil) -2 (líf) -quinolinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de etanol).
Ponto de fusão: 203-204°C.
Exemplo 69
Suspendeu-se 1,68 gramas de 1-(3-aminopropil)-5,7-dialil- 3.4- dihidro- 6-hidroxi - 2 (líf) -quinolinona em 100 mL de clorofórmio, depois adicionou-se 5 mL de trietilamina e agitou- 81
se durante 30 minutos. Com arrefecimento com gelo, adicionou-se aos poucos 2 mL de cloreto de cloroacetilo e agitou-se durante 5 horas. A mistura reaccional foi lavada com água, uma solução aqusa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódi, e seca com sulfato de magnésio anidro, depois foi concentrada a pressão reduzida, obtendo-se 1 g (53%) de 1-(3-cloroacetaminopropil)-5,7-dialil- 3.4- dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de acetato de etilo-n-hexano).
Ponto de fusão: 152-154°C.
Em vez do cloreto de cloroacetilo utilizado no Exemplo 69, utilizou-se 2,4 g de cloreto de p-toluenossulfonilo para se preparar o composto do Exemplo 70 como a seguir.
Exemplo 70 5,7-Dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-[3-(p-toluenossulfonil-amino)propil]-2(1H) -quinolinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de éter dietílico).
Ponto de fusão: 120-121°C.
Exemplo 71
Dissolveu-se 1,6 gramas de 1-(3-cloropropil)-5,7-dialil- 3.4- dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona obtida no Exemplo 42 em 100 mL de acetonitrilo, depois adicionou-se 2 g de iodeto de sódio, agitou-se a 80°C durante 30 minutos e arrefeceu-se. A esta mistura reaccional adicionou-se 2 mL de trietilamina e 2 g de piperidina e agitou-se a 80°c durante mais 4 horas, em seguida a mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida, estraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água, seco e concentrado. O produto oleoso assim obtido foi submetido a purificação por passagem através de uma coluna de 82 cromatografia em silica gel utilizando cloreto de metileno-metanol (50:1) como o eluente, obtendo-se 0,96 g (52%) de 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-[3-(piperidinopropil)]-2(1H) -quinolinona.
Cristais incolores com forma de grânulos (recristalizados de acetato de etilo-n-hexano).
Ponto de fusão; 129-130°C.
Por utilização de materiais de partida adequados e utilizando procedimentos semelhantes aos do Exemplo 71, preparou-se os compostos dos Exemplos 72-75 tal como ilustrado na Tabela 4.
Tabela 4 CH2CH=CH2 ch2=chch2
Exemplo NO. R1 Solvente de recristalização Forma cristalina Ponto de fusão Í°C) 72 3-Morfolino- propil Acetato de etilo Agulhas incolores 141-142 73 3-(1-Piperazinil) propil Etanol Grânulos incolores 201-203 74 3-(2-Metoxi-etilamino)-propil Acetato de etilo-n-hexano Agulhas incolores 96-97 75 4-(4-Carbamoíl-piperidino)-butil Acetato de etilo-n-hexano Pó branco 147-149 83
Exemplo 76
Dissolveu-se 2 gramas de 5,7-dialil-3,4-dihidro-l-(etoxicarbonilmetil)-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona obtida no Exemplo 57 em 100 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, e a solução foi agitada a 60°C durante 4 horas. Em condições dc arrefecimento com gelo, a mistura reaccional foi acidificada com ácico clorídrico, os cristais assim precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com água e secos. Obteve-se O, 8 g (53%) de 1-(carboximetil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (1ff) -quinolinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de etanol).
Ponto de fusão: 187-190°C.
Exemplo 77
Dissolveu-se 1,65 gramas de 5,7-diali1-1-(etoxicarbonilmetil) -3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (lff) -quinolinona obtida no Exemplo 57 em 50 mL de metanol, depois adicionou-se amónia a 25%, e a mistura reaccional foi agitada durante 24 horas. Em seguida a mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida. O concentrado foi extraído com clorofórmio, lavado com água, seco, depois novamente concentrado a pressão reduzida. Os cristais em bruto assim obtidos foram submetidos a purificação por passagem através de uma coluna de sílica gel utilizando cloreto de metileno-metanol (50:1) como o eluente, obtendo-se 1,2 g (80%) de 1-(carbamoílmetil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1ff)-quinolinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de etanol).
Ponto de fusão: 163-164°C.
Exemplo 78
Fez-se reagir 3,4 gramas de 6-aliloxi-l-(4-aliloxi-3-metoxibenzil)-3,4-dihidro-2(lff) -quinolinona obtida no Exemplo de Referência 13 e tratou-se analogamente ao Exemplo 1, a mistura 84
reaccional assim obtida foi submetida a cromatografia em coluna "flash" em sílrica gel utilizando acetato de etilo-n-hexano (1:100 até 1:25) . A porção que eluiu em segundo lugar foi recolhida e concentrada a pressão reduzida. O concentrado foi recristalizado de acetato de etilo-n-hexano, obtendo-se 0,6 g (17,6%) de 5-alil-6-hidroxi-l-(3-alil-4-hidroxi-5-metoxibenzil)- 3.4- dihidro-(1H) -quinolinona. Pó cristalino branco (recristalizado de acetato de etilo-n-hexano) .
Ponto de fusão: 159-161°C.
Exemplo 79
Dissolveu-se 2,3 gramas da mistura de 5-alil-6-aliloxi- 3.4- dihidro-2(1H)-quinolinona e 7-alil-6-aliloxi-3,4-dihidro-2 (1H)-quinolinona obtida no Exemplo 16 em 50 mL de dimetilformamida, em seguida adicionou-se aos poucos 0,6 g de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral à temperatura ambiente, e agitou-se a 25 até 40°C até ter cessado a evolução de hidrogénio gasoso. Depois de a mistura reaccional ter arrefecido até à temperatura ambiente, adicionou-se 1,32 g de 1,4-dibromometilbenzeno e agitou-se à teirperatura ambiente durante 4 horas. Terminada a reacção, adicionou-se água, extraiu-se com acetato de etilo, o extracto foi lavado com água, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois seco com sulfato de magnésio anidro. 0 sulfato de magnésio foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado para dar 5,9 g (100%) de um produto oleoso amarelo pálido. Dissolveu-se 3 gramas deste produto oleoso amarelo em 50 mL de tetralina, e fez-se reagir e tratou-se analogamente ao Exemplo 1, obtendo-se 3 g (100%) de 1.4- bsi[(5,7-dialil-6-hidroxi-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolil)-meti1]-benzeno. Pó amarelo pálido (recristalizado de etanol).
Ponto de fusão: 213-215°C. 85
Exenplo 80
Dissolveu-se 80 gramas da mistura de 5-alil-6-aliloxi-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona e 7-alil-6-aliloxi-3,4-dihidro-2 (líí) -quinolinona obtida no Exemplo 16 em 300 mL de dimetilformamida, em seguida adicionou-se aos poucos 15 g de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral à temperatura ambiente e agitou-se a 25 até 40°C até ter cessado a evolução de hidrogénio gasoso. Depois de a mistura reaccional ter arrefecido até à temperatura ambiente, adicionou-se 35 g de cloreto de prenilo e agitou-se a 50°C durante 2 horas, e mais 8 horas à temperatura ambiente. Terminada a reacção, a dimetilformamida foi removida por destilação a pressão reduzida para dar um resíduo. Adicionou-se água ao resíduo e extraiu-se com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois seco com sulfato de magnésio anidro. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado para dar um produto oleoso amarelo pálido. Este produto oleoso foi submetido a separação e purificação por meio de uma cromatografia "flash" em sílica gel, utilizando uma mistura de acetato de etilo-n-hexano (1:10 até 1:2) como o eluente, obtendo-se 29 g (28,3%) de 6-aliloxi-3,4-dihidro-l-prenil-7-(1-propenil)-2(1H) -quinolinona.
Cristais incolores em forma de agulhas (recristalizados de acetato de etilo-n-hexano).
Ponto de fusão: 87-88°C. ÍH-RMN (CDCI3, ppm) : 1,73 (1H, s), 1,83 (1H, s), 1,90 (3H, d), 2,63 (2H, m), 2,84 (2H, t), 4,52-4,55 (4H, m) , 5,12-5,17 (2H, m), 5,27- 5,47 (2H, m), 6,01-6,21 (2H, m), 6,66 (1H, s), 6,72 (1H, d) , 7,01 (1H, s).
Exemplo 81
Fez-se reagir 5-aliloxi-l-{3-[4-(3-clorofenil)-l-piperazinilIpropil}-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona e tratou-se 86
analogamente ao Exemplo 1. Obteve-se assim um produto em bruto que foi submetido a purificação por meio de uma cromatografia em sílica gel, o produto assim obtido foi dissolvido em etanol e acidificado com ácido clorídrico, concentrado a pressão reduzidA até à secura, obtendo-se cloridrato de 6-alil-5-hidroxi-l-{3-[4-(3-clorofenil)-l-piperazinil]propil}-3,4-dihidro-2(1H) - quinolinona.
Cristais incolores em forma de agulhas (recristalizados de etanol-éter isopropílico).
Ponto de fusão: 200-204°C.
Exemplo 82
Utilizou-se 1-(3-clorofenil)piperazina como a amina cíclica e fez-se reagir e tratou-se analogamente ao Exemplo 71. 0 produto em bruto assim obtido foi submetido a purificação por meio de uma cromatografia em sílica gel, obtendo-se cloridrato de 5,7-dialil-l-{3-[4-(3-clorofenil)-l-piperazinil]propil}-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona.
Cristais incolores em forma de agulhas (recristalizados de acetato de etilo-n-hexano).
Ponto de fusão: 117,5-118,5°C.
Exemplo 83
Fez-se reagir 8-alil-7-hidroxi-3-prenil-2(1H) -quinolinona obtida no Exemplo 4 e tratou-se analogamente ao Exemplo 39, obtendo-se 6,8-dialil-7-hidroxi-3-prenil-2(1H) -quinolinona. Cristais amarelos pálidos em forma de agulhas (recristalizados de acetona).
Ponto de fusão: 241-244°C.
Exemplo 84
Dissolveu-se 1-(4-bromobutil)-5,7-dialil-, 3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (líf)-quinolinona (1,9 g) preparada no Exemplo 43 em 87 Γλ acetonitrilo (50 mL), depois adicionou-se n-butilamina (2 mL) e agitou-se a 80°C durante 4 horas. A mistura reaccionai foi extraída com acetato de etilo, e o extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, depois com água, em seguida concentrado a pressão reduzida. O produto oleoso residual assim obtido foi dissolvido em etanol, acidificado por adiçao de ácido oxálico, depois concentrado até à secura, recristalizado de acetona, obtendo-se oxalato de 1—(4— n-butilaminobutil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (1H) -quinolinona com rendimento de 35%.
Produto pulverulento branco (recristalizado de acetona).
Ponto de fusão: 194-197°C (decompôs-se).
Por reacção de 1-(4-bromobutil)-5,7-dialil-,3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H)-quinolinona com aminas ou aminas cíclicas adequadas analogamente ao Exemplo 84, obteve-se os compostos dos Exemplos 85 a 87 como se segue.
Exemplo 85
Oxalato de 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil)etilamino)butil]-2(1H)-quinolinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de acetona).
Ponto de fusão: 129-132°C.
Exemplo 86
Oxalato de 5,7-dialil-l-(4-dietilaminobutil)-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de acetona).
Ponto de fusão: 191-193°C.
Exemplo 87
Oxalato de 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-[4-(imidazol-l-il)butil]-2(1H) -quinolinona. 88
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de acetona).
Ponto de fusão: 125-128°C.
Exemplo 88
Fez-se reagir 1-(3-cloropropil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (íff)-quinolinona e lfr-1, 2,4-triazole analogamente ao Exemplo 71, obtendo-se 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-[3-(1,2,4-triazol-4-il)propil]-2(1H) -quinolinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de acetona).
Ponto de fusão: 129-132°C.
Por reacção de um composto quinolinona com um grupo halogenoalquilo na posição 1 com um éster de amino ácido, preparou-se os compostos dos Exemplos 89 a 90 como se segue.
Exemplo 89
Dissolveu-se 1- (4-bromobutil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona (1,9 g) em 50 mL de acetonitrilo, em seguida adicionou-se 2 g de cloridrato do éster metílico de L-leucina e 5 mL de trietilamina, e agitou-se a 80°C durante 4 horas. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo, o extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, depois com água, e foi então concentrado a pressão reduzida. O produto oleoso residual assim obtido foi submetido a purificação por meio de uma cromatografia em coluna em sílica gel, depois foi recristalizado de acetona, obtendo-se cloridrato de 1-[4-(l-metoxicarbonil-4-metil)pentilamino]butil-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de acetato).
Ponto de fusão: 184-186°C. 89
Exemplo 90
Dissolveu-se 5,7-dialil-3,4-dihidro-l-[4-(1-metoxi-carbonil-4-metil)pentilamino]butil-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona (1 g) obtida no Exemplo 89 em 10 mL de metanol e 10 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, em seguida esta mistura foi agitada a 70eC durante 1 hora. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi acidificada por adição de ácido clorídrico, depois a mistura reaccional acidificada foi tornada básica por adição de amónia a 25%. A mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida até à secura, o produto sólido residual assim obtido foi submetido a extracção num extractor de Soxhlet com clorofórmio como o solvente. O extracto de clorofórmio foi concentrado até à secura a pressão reduzida, depois recristalizado de acetona, obtendo-se 1-[4- (l-carboxi-4-metil)pentilamino]butil-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H)-quinolinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de acetona).
Ponto de fusão: 166-174°C (decompôs-se).
Exemplo 91
Dissolveu-se 1-(4-bromobutil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (1H) -quinolinona (1,9 g) em 50 mL de acetonitrilo, em seguida adicionou-se 2 g de cloridrato do éster etílico de N-metilglicina e 5 mL de trietilamina, e agitou-se a 80°C durante 4 horas. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo, o extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, depois com água, e foi então concentrado a pressão reduzida. O produto oleoso residual assim obtido foi submetido a purificação por meio de uma cromatografia em coluna em sílica gel, depois foi dissolvido em 10 mL de metanol e 10 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, e agitado a 70°C durante 1 hora. Após arrefecimento da mistura reaccional, a mistura foi acidificada por adição de ácido clorídrico, depois a mistura reaccional acidificada foi tornada básica por adição de 90
amónia a 25%. Esta mistura reaccional foi concentrada até à secura a pressão reduzida, o produto sólido residual assim obtido foi submetido a extracção num extractor de Soxhlet com clorofórmio como o solvente. 0 extracto de clorofórmio foi concentrado até à secura a pressão reduzida, e recristalizado de acetona, obtendo-se 1-[4-(N-carboximetil-N-metilamino)butil]-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de acetona).
Ponto de fusão: 174-181°C (decompôs-se).
Exemplo 92
Dissolveu-se 1-(4-bromobutil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona (1,9 g) em 50 mL de acetonitrilo, em seguida adicionou-se 2 g de cloridrato do éster metílico de L-prolina e 5 mL de trietilamina, e agitou-se a 80°C durante 4 horas. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo, o extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, depois com água, e foi então concentrado a pressão reduzida. O produto oleoso residual assim obtido foi submetido a purificação por meio de uma cromatografia em coluna em sílica gel, depois foi dissolvido em 10 mL de metanol e 10 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, e agitado a 70°C durante 1 hora. Após arrefecimento da mistura reaccional, a mistura foi acidificada por adição de ácido clorídrico, depois a mistura reaccional acidificada foi tornada básica por adição de amónia a 25%. Esta mistura reaccional foi concentrada até à secura a pressão reduzida, o produto sólido residual assim obtido foi submetido a extracção num extractor de Soxhlet com clorofórmio como o solvente. 0 extracto de clorofórmio foi concentrado até à secura a pressão reduzida, e recristalizado de acetona, obtendo-se 1-[4-(2-carboxil-pirrolidinil)butil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (líf) -quinolinona.
Ponto de fusão: 147-151°C. 91
Exemplo 93
Uma mistura de 1-(4-bromobutil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (llf)-quinolinona (1,5 g) , fosfito de trietilo (3 mL) e iodeto de sódio (100 mg) foi agitada a 150°C durante 4 horas. Após arrefecimento da mistura reaccional, a mistura reaccional foi submetida a purificação por passagem através de uma coluna de cromatografia de sílica gel utilizando acetato de etilo-n-hexano como o eluente, depois foi recristalizada de etanol contendo água, obtendo-se 5,7-dialil-l-(4-dietoxifosforilbutil)-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 {1H) -quinolinona com rendimento de 64%. Produto pulverulento branco (recristalizado de etanol contendo água).
Ponto de fusão: 38-42°C.
Exenplo 94
Dissolveu-se 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona (24,3 g) obtida no Exemplo 26 em 100 mL de 3,4-dihidro-2íí-pirano, depois adicionou-se 1 mL de ácido clorídrico concentrado e agitou-se a 60°C durante 8 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, e neutralizada com solução de bicarbonato de sódio a 10%, depois extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e concentrado a pressão reduzida. Por recristalização de acetato de etilo-n-hexano, obteve-se 14 g (58%) de 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-(2-tetrahidropiraniloxi)-2(1H) -quinolinona. Pó cristalino branco (recristalizado de acetato de etilo-n-hexano) .
Ponto de fusão: 119-120°C.
Exemplo 95
Dissolveu-se 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-(2-tetrahidropiraniloxi) -2(1H) -quinolinona (6,47 g) obtida no Exemplo 94 em 92
ν'* r 100 mL de dimetilformamida, em seguida adicionou-se aos poucos 1,2 g de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral à temperatura ambiente e agitou-se até ter cessado a evolução de hidrogénio gasoso. Em seguida, adicionou-se 5 mL de cianeto de 2-bromoetilo e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Terminada a reacção, adicionou-se água à mistura reaccional e extraiu-se com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio por esta ordem, e depois seco com sulfato de magnésio anidro. 0 sulfato de magnésio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado para dar vim produto oleoso amarelo pálido. Este produto oleoso foi submetido a purificação por meio de uma cromatografia em coluna em sílica gel (utilizando cloreto de metileno-acetato de etilo 0 4:1 como o eluente). Por recristalização de acetato de etilo-n-hexano obteve-se 1-(2-cianoetil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-(2-tetra-hidropiraniloxi) -2 (1H) -quinolinona.
Cristais incolores em forma de agulhas (recristalizados de acetato de etilo-n-hexano).
Ponto de fusão: 93-94°C.
Exemplo 96
Dissolveu-se 1-(2-cianoetil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-(2-tetrahidropiraniloxi)-2(1H) -quinolinona (1 g) obtida no Exemplo 95 em 50 mL de metanol, em seguida adicionou-se ácido clorídrico 6 N e agitou-se a 60°C durante 30 minutos para remover o grupo tetrahidropiranilo, e concentrou-se até à secura a pressão reduzida. O produto residual assim obtido foi submetido a purificação por meio de uma cromatograf ia em coluna em sílica gel, e depois foi recristalizado de acetato de etilo-n-hexano, obtendo-se 1-(2-cianoetil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (1H) -quinolinona.
Cristais incolores em forma de agulhas (recristalizados de acetato de etilo-n-hexano).
Ponto de fusão: 114-116°C. 93
Fez-se reagir compostos halogenados adequados e 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-(2-tetrahidropira n iloxi)-2(lfí) -quinolinona e tratou-se analogamente aos Exemplos 95 ou 96, preparando-se assim os compostos dos Exemplos 97 a 108 tal como ilustrado na Tabela 5 a seguir.
Tabela 5
R1
Exemplo NO. R1 Solvente de recristalização Forma . cristalina Ponto de fusão (°C) 97 1-Etil- Acetato de etilo-n-hexano Agulhas incolores 108-109 98 l-lsopropil- Acetato de etilo-n-hexano Agulhas incolores 149-150 99 1-n-Butil- Etanol Placas incolores 116-117 100 1-(3-Metilbutil)- Acetato de etilo-n-hexano Placas incolores 119-120 101 1-Octil- Acetato de etilo-n-hexano Agulhas incolores 102-103 102 1-Dodecil- Acetato de etilo-n-hexano Flocos incolores 90-91 103 1-(2-Acetiloxi-etil)- Acetato de etilo-n-hexano Flocos incolores 87-88 - continua - 94
Tabela 5 (continuação)
Exemplo No. R1 Solvente de recristalização Forma cristalina Ponto de fusão (°C) 104 1-(4-Acetiloxi-butil)- Acetato de etilo-n-hexano Flocos incolores 107-108 105 1-(4-Metoxi-carbonilbutil)- Acetato de etilo-n-hexano Flocos incolores 84-86 106 1-(5-Etoxi-carbonilpentil)- Acetato de etilo-n-hexano Flocos incolores 79-80 107 1-(4-Metoxi-carbonilbenzil)- Acetato de etilo Pó branco 155-157 108 1-(2-Etoxi-carboniletil)- Éter dietílico-n-hexano Pó branco 127-129
Exemplo 109 1-(2-Acetiloxietil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(lff)-quinolinona (1 g) preparada no Exemplo 103 foi hidrolisada analogamente ao Exemplo 76, para dar 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-2(1H) -quinolinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de acetato de etilo-n-hexano).
Ponto de fusão: 106-108°C.
Exemplo 110 1-(2-Acetiloxibutil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona (1 g) preparada no Exemplo 104 foi hidrolisada analogamente ao Exemplo 109, para dar 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-1- (2-hidroxibutil) -2 (1H) -quinolinona.
Cristais incolores em forma de grânulos (recristalizados de acetato de etilo-n-hexano).
Ponto de fusão: 115-116°C. \\
Exemplo 111 5.7- 0131x1-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-(4-metoxicarbonil-benzil)-2(1H)-quinolinona (1 g) preparada no Exemplo 107 foi hidrolisada analogamente ao Exemplo 109, para dar l-(4-carboxibenzil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de metanol).
Ponto de fusão: 242-246°C.
Exemplo 112 5.7- Dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-(2-etoxicarboniletil)- 2 (lií)-quinolinona (1 g) preparada no Exenplo 108 foi hidrolisada analogamente ao Exemplo 109, para dar 1-(4-carboxietil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona.
Cristais pulverulentos brancos (recristalizados de acetato de etilo-n-hexano).
Ponto de fusão: 174-176°C.
Exenplo 113
Dissolveu-se 1-(4-carboximetil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (1H) -quinolinona (1 g) em 50 mL de metanol, em condições de arrefecimento com gelo, adicionou-se uma solução metanólica de hidróxido de potássio para ajustar o pH= 8 a 9, depois concentrou-se até à secura. Por recristalização de metanol obteve-se (5,7-dialil-6-hidroxi-l, 2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolin-l-il)acetato de sódio.
Cristais pulverulentos amarelos pálidos (recristalizados de metanol).
Ponto de fusão: 212-221°C (decompôs-se).
Analogamente ao Exemplo 113, preparou-se os compostos dos Exemplos 114 e 115 como se segue. 96
Exemplo 114
Tratou-se 1-(4-carboxibenzil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona analogamente ao Exemplo 113, obtendo-se 4-(5,7-dialil-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolin-l-il)metilbenzoato de sódio.
Cristais pulverulentos amarelos pálidos (recristalizados de acetona).
Ponto de fusão: 268-285°C (decompôs-se).
Exemplo 115 2-(5,7-Dialil-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolin-l-il)propionato de sódio.
Cristais pulverulentos amarelos pálidos (recristalizados de acetona).
Ponto de fusão: 201-203¾ (decompôs-se).
Exemplo 116
Fez-se reagir 2-(4-clorobutil)-1-ciclohexil-lfí-l, 2,3,4-tetrazole com 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-(2-tetrahidropiraniloxi)-2(1H)-quinolinona de acordo com os métodos de preparação análogos aos dos Exemplos 95 e 96, obtendo-se l-[4-(l-ciclohexil-líí-1,2,3,4-tetrazol-2-il)butil-5,7-dialil-3,4-dihidro-2(1H) -quinolinona.
Cristais pulverulentos amarelos pálidos (recristalizados de etanol).
Ponto de fusão: 121-124°C.
Fez-se reagir 5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-prenil-2 (1H)-quinolinona obtida no Exemplo 27 com um material de partida correspondente adequado analogamente ao Exemplo 16, obtendo-se os compostos dos Exemplos 117 a 120 como se segue. 97
Exemplo 117 6-Acetiloxi-5,7-dialil-3,4-dihidro-l-prenil-2 {1H) -quinolinona.
Ponto de ebulição: 140-150°C/4 mmHg.
Exemplo 118 6-(3-Carboxipropioniloxi)-5,7-dialil-3,4-dihidro-l-prenil-2(1H) -quinolinona. Pó branco (recristalizados de acetona-água).
Ponto de fusão: 148-151°C.
Exemplo 119 5.7- Dialil-3,4-dihidro-6-(3-nicotinoíloxi)-l-prenil-2(1H)-quinolinona.
Cristais pulverulentos amarelos pálidos (recristalizados de acetona-água).
Ponto de fusão: 142-151°C.
Exemplo 120 5.7- Dialil-3,4-dihidro-l-prenil-2(1H) -quinolinona-6-óxido de sódio.
Cristais pulverulentos laranja avermelhados (recristalizados de metanol).
Ponto de fusão: 110-117°C (decompôs-se).
Ensaios farmacológicos
Os ensaios farmacológicos dos derivados de amida cíclica da presente invenção relacionados com um ensaio in vitro para determinação da actividade para inibir a formação de peróxidos de lípidos por radição ultravioleta, e a actividade para 98
capturar radicais; e um ensaio in vivo para determinação da actividade fotoprotectora foram realizados como se segue: (A) Actividade inibidora da formação de peróxidos de lípidos A actividade inibidora da formação de peróxidos de lípidos que se formam crescentemente por exposição a radiação ultravioleta B de homogeneizado de pele de cobaio foi determinada por um procedimento do método do ácido tiobarbitúrico (método de TBA).
Os ácidos gordos insaturados de- biocomponentes são oxidados finalmente a malondialdeído pelas acções de vários radicais formados devido à exposição à radiação ultravioleta. A actividade inibidora da formação de peróxidos de lípidos pode ser avaliada pelo grau de decréscimo da absorvência óptica do condensado do malonaldialdeído assim formado com ácido tiobarbitúrico, por adição da uma amostra de teste do derivado de amida cíclico da presente invenção ao homogeneizado. Neste ensaio, utiliza-se vitamina E como o composto de referência, que se sabe possuir actividade anti-oxidante, actividade captadora de radicais e actividade inibidora da formação de peróxidos de lípidos. O ensaio foi realizado utilizando o método de OGURA [cf. Kurume Igakukai Zasshi (Journal of Kurume Medicai Academy (Japan)), 1984, Vol. 47, pp. 223-236]. Isto é, rapou-se o pelo que cobria o dorso de um cobaio albino (estirpe Hartley, fêmea) com uma máquina eléctrica de cortar cabelo, com anestesia. Após a enucleação da parte da pele rapada, o tecido subcutâneo desta pele foi retirado para soro fisiológico frio. Adicionou-se água destilada numa quantidade de 9 vezes o peso de tecido da pele a este tecido subcutâneo da pele, depois submeteu-se a homogeneização e centrifugação (600 g, durante 5 minutos) para se obter o líquido sobrenadante. Adicionou-se 5 microlitros das 99 ,-/ soluções da amostra de teste de várias concentrações a cada 0,5 mii do liquido sobrenadante, depois irradiou-se com radiação ultravioleta com intensidade de 9,5 mW/cm2 durante 60 minutos utilizando lâmpadas fluorescentes (TOSHIBA FL-20SE, fabricadas por Toshiba Corporation) como a fonte de radiação. Quanto à solução da amostra de referência, utilizou-se o solvente para dissolução do composto de teste em vez da solução de amostra do teste. Após a irradiação ultravioleta, mediu-se a quantidade de peróxidos de lipidos formados na solução da amostra (valor de TBA) pelo método de TBA (cf. Analytical Biochemistry, 1979, Vol. 95, pp. 351-358), e a taxa de inibição da formação de peróxidos de lipidos pela amostra de teste foi calculada pela fórmula seguinte:
Taxa de inibição da formação de peróxidos de lipidos (%) x 100 valor de TBA da solução da _amostra de teste_
Valor de TBA da solução de , referência
Os resultados da taxa de inibição da formaçao de peróxidos de lipidos dos compostos de teste na concentração de 10-4 M estão apresentados na Tabela 6. A vitamina E (α-tocoferol) utilizada como o composto de referência à mesma concentração (10-4 M) mostrou cerca de 77-79% da inibição apresentada pelas amostras de teste. 100
Tabela 6
Exemplo N2 Taxa de inibição da formação de peróxidos de lípidos (%) Exemplo N2 Taxa de inibição da formação de peróxidos de lípidos {%) 10 82 51 95 11 70 52 100 17 85 53 95 20 81 54 96 25 78 57 78 26 80 60 83 27 82 62 81 28 80 63 81 32 87 65 79 33 83 67 75 38 80 68 68 39 82 69 78 40 84 74 68 41 96 76 68 44 100 78 95 45 95 80 95 46 95 86 71 48 95 93 73 50 89 101
Como se pode observar dos resultados do ensaio na Tabela fi, os derivados de amida cíclica da presente invenção Inibem a formação dos produtos da reacção de ácido tiobarbitúrico formados na pele de cobaio por irradiação com radiação ultravioleta. Assim, os derivados de amida cíclica da presente invenção inibem as acções das espécies de oxigénio activas e das espécies de peróxidos de lípidos que se formam crescentemente por acção da radiação ultravioleta. Consequentemente, prevê-se que os derivados de amida cíclica da presente invenção tenham utilidade como agentes para prevenção e tratamento de várias doenças provocadas por espécies de oxigénio activas formadas crescentemente pela radiação ultravioleta, e agentes preventivos e cosméticos, quase-fármacos e medicamentos para uso externo para prevenção de queimadura solar, rugas e melasma provocados pela luz solar. (B) Actividade inibidora do eritema da pele provocado por radiação ultravioleta
Este ensaio é um modelo experimental de um método de avaliação quantitativa para medição do efeito protector do composto de teste relacionado com a reacção de eritema solar (queimadura solar) provocado por radiação ultravioleta (Cf. The Journal of Dermatology, vol. 17, pp. 595-598, 1990).
Rapou-se o pelo que cobria o dorso de um cobaio albino (estirpe Hartley, fêmea, 7-8 semanas de idade) com uma máquina eléctrica de cortar cabelo e uma máquina de barbear. No dia seguinte o cobaio foi colocado numa gaiola de Bowlman, depois colocou-se uma fita protectora leve (emplastro adesivo para teste de sensibilidade cutânea), com 4 buracos redondos com 1,5 cm de diâmetro sobre a parte rapada para proporcionar 4 pontos 4 buracos redondos) a serem expostos à radiação ultravioleta. 10 μΐί do solvente para dissolução do compostos de teste foram aplicados topicamente nm dos pontos (ponto de controlo a ser exposto), e 10 μί de cada uma das soluções de amostra de teste 102 em concentrações pré-determinadas foram aplicados topicamente nos três pontoe restantes (pontos de teste a serem expostos). 30 minutos após as aplicações, irradiou-se com radiação ultravioleta com a intensidade de 1,3-1,5 mW/cm2 durante 30 minutos utilizando lâmpadas fluorescentes (TOSHIBA FL-20SE) como a fonte de radiação. 24 horas após a irradiação com ultravioletas, os graus de irradiação (valor Aa) do sitio de controlo e dos sítios de teste a que foram aplicadas as soluções de amostra de teste foram medidos por utilização de um medidos de diferença de cor (tipo OFC-300A, fabricado por NIPPON DENSHOKU KOGYO CO., LTD.) e a taxa de actividade inibidora de eritema da pele pelo composto de teste foi calculada pela fórmula seguinte:
x 100
Taxa de actividade inibidora do eritema = 1 da pele (%) (valor de Aa: diferença entre os valores a da pele irradiada e da pele não irradiada)
Cada uma dos soluções de amostra de teste foi preparada por dissolução da cada composto de teste a três tipos de concentrações dentro de 01, até 10%, e aplicada.
As taxas de actividade inibidora do eritema da pele pelas soluções das amostras de teste a 3% de concentração do composto de teste estão apresentadas na Tabela 7 a seguir, e os números entre parêntesis representam a a concentração inibidora de 50% (valores de IC50; concentração em %) do composto de teste. 103
Tabela 7
Exemplo Na Taxa de actividade para inibição de eritema da pele (%) (IC50; concentração em %) Exemplo Na Taxa de actividade para inibição de eritema da pele (%) (IC50; concentração em %) 10 38 67 31 20 37 68 43 26 36 71 45 27 60 (1,3) 72 33 28 30 76 50 (3,1) 33 18 (9,4) 77 50 (2,7) 35 41 (5,99 84 31 36 26 (9,8) 85 39 37 39 (7,7) 87 28 39 42 (4,7) 88 37 40 23 (5,6) 101 37 41 57 (2,0) 102 57 (3,7) 42 45 104 31 44 63 (1,6) 105 44 48 37 107 44 50 36 110 44 60 27 113 52 (2,5) 63 35 (6,5) 115 33
Como se pode observar dos resultados dos ensaios na Tabela 7, os derivados de amida cíclica da presente invenção inibem a reacção de eritema da pele provocada pela radiação ultravioleta no cobaio. Assim, os derivados de amida cíclica da presente invenção são úteis como agentes para protecção contra várias doenças incluindo cancro da pele provocado por radiação ultravioleta, e estes derivados também são úteis como agentes para protecção de queimadura solar, rugas e melasma provocados pela luz solar, cosméticos, quase-fármacos e medicamentos para uso externo. (C) Actividade de prevenção da opacificação do cristalino 0 ensaio foi realizado com referência ao método de Abraham Spector (cf. Current Eye Research, Vol. 2, 1993, pp. 163-179).
Colocou-se amostras de cristalino obtidas de rato (estirpe Wistar, machos, 6-10 semanas de idade) numa placa com 24 poços, e cultivou-se em DEMEM (meio de Eagle modificado da Dulbecco fabricado por Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) a 37°C de vim dia para o outro, utilizando-se um ambiente com 5% de CO2 · com observação ao microscópio de dissecção, seleccionou-se para o ensaio apenas as amostras de cristalino que possuiam transparência. As amostras de cristalino assim seleccionadas foram transferidas para meio (1 mL) em que estava dissolvido o composto de teste. (Quando ao ensaio de referência, utilizou-se o meio sem composto de teste). Irradiou-se as amostras de cristalino com radiação ultravioleta com a intensidade de 8,8 mW/cm^ durante 60 minutos utilizando uma lâmpada fluorescente (TOSHIBA FL-20SE). Após a irradiação, o meio foi substituído por meio novo contendo o composto de teste e cultivou-se de um dia para o outro. O meio sem composto de teste foi substituído diariamente durante 3 dias. Utilizando um microscópio de dissecção, observou-se a opacidade das amostras de cristalino. O grau de opacidade das amostras de cristalino foi determinado dividindo o campo de visão em 8 campos como se segue: Pontuação 105
Os transparente; Pontuação 1: alguma perda de transparência; Pontuação 2: completamente opaca. A taxa de actividade de prevenção da opacidade do cristalino foi calculada pela fórmula seguinte:
Taxa de actividade de prevenção da opacidade do cristalino (%) soma das pontuações em 8 campos de visão apresentadas pela amostra de cristalino de teste \ x 100 soma das pontuações em 8 campos de visão apresentadas pela amostra de cristalino de referência /
Os resultados do ensaio da taxa de actividade de prevenção da opacidade do cristalino obtidos para os compostos de teste na concentração de 10-4 M estão apresentados na Tabela 8. Os derivados de amida cíclico ou os seus sais da presente invenção apresentam um efeito cerca de 10 vezes superior em comparação com o apresentado pela vitamina C.
Tabela 8
Exemplo NQ Concentração de composto de teste fl0“4 M) Taxa de actividade de prevenção da opacidade do cristalino í%) 41 1 55 67 1 40 87 1 45 101 1 55 103 1 57 109 1 66 115 1 63 Vitamina C 10 84 Vitamina C 1 -11
Como se pode observar da Tabela 8, os derivados de amida cíclica da presente invenção impedem a opacidade do cristalino 106 de rato provocada por irradiação com radiação ultravioleta. Com base nestes resultados, os derivados de amida cíclica e os seus sais da presente invenção são úteis como agentes para prevenção de cataratas.
Lisboa, 14 de Dezembro de 2001
107

Claims (37)

  1. REIVINDICAÇÕES Derivado de amida ciclica ou um seu sal representado pela fórmula geral (1)
    em que r2 é um grupo hidroxilo, um grupo C2-6 alceniloxi, um grupo fenil-C2-6 alceniloxi, um grupo cicloalceniloxi, um grupo tetrahidropiraniloxi, ou um grupo piridiloxi; R3 é um grupo C2-6 alcenilo; Z é um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo -CH2- ou um grupo -CH=CH-; n é um número inteiro de 1 até 3; m é 0 ou 1; desde que quando Z é um grupo -CH-CH-, então m é 0; R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo alcenilo, um grupo fenil-C2-6 alcenilo, um grupo cicloalquil-Ci_6 alquilo, um grupo fenilo que pode ter no anel fenilo, substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste em um grupo Ci_6 alcoxi e um átomo de halogéneo, um grupo alquilo substituído por um grupo hidroxilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por halogéneo, um grupo cicloalcenilo; um grupo C2-6 alcinilo, um grupo fenil-Ci_6 alquilo que pode ter, no anel fenilo, 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em um grupo C2-6 alceniloxi , um grupo C]._6 alcoxi, um grupo C2-6 alcenilo, um grupo hidroxilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo carboxilo, um grupo Ci_6 alcoxi-carbonilo e um grupo de fórmula: 1 \
    H
    ch2=chch CH2=CmJH2 um grupo Ci_6 alquilo substituído por naftilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por ftalimido, um grupo 0χ_6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo, um grupo de fórmula: A— N— R4 R5 (em que A é um grupo Ci_6 alcileno inferior; R4 e R5 são iguais ou diferentes, e são cada um um átomo de hidrogénio, um grupo carbamoílo, um grupo Ci_6 alcanoílo que pode ter átomo(s) de halogéneo, um grupo fenilsulfonilo que pode ter, no anel fenilo, grupo(s) Ci_6 alquilo como substituinte(s), um grupo Ci_6 alcoxi-Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por um grupo hidroxilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo, ou um grupo Ci_ ôalquilo substituído por carboxi; além disso R4 e R5 podem formar um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros saturado ou insaturado por combinação um com o outro, conjuntamente com o átomo de azoto adjacente aos quais estão ligados, ainda com ou sem outro átomo de azoto ou átomo de oxigénio; o referido grupo heterocíclico pode ter substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste num grupo carbamoílo, um grupo carboxilo, um grupo cicloalquilo e um grupo fenilo que pode ter átomo(s) de halogéneo como substituinte(s) no anel fenilo); um grupo C2-6 alcanoíloxi-Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por ciano, um grupo de fórmula: 2 o OR10 (em que A representa um grupo Ci_6 alcileno; e R*0 são iguais ou diferentes, e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci_6 alquilo), um grupo Ci_6 alquilo substituído por carboxi, um grupo Ci_6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo ou um grupo Ci_6 alquilo substituído por carbamoílo; desde que (i) quando n é 1, R2 é OH, z é um grupo -CH=CH- e m é 0 ou um grupo -CH2- e m é 1, então R1 não deve ser um átomo de hidrogénio, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo C2-6 alcenilo, um grupo fenil-Ci_6 alquilo, um grupo fenilo ou um grupo piperidinil-Ci-6 alquilo; (ii) quando Z é um grupo -CH=CH- e m é 0 ou um grupo -CH2- e m é 1, e R2 é um grupo hidroxilo que está substituído na posição 7 na fórmula (1), então R* não deve ser um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci_6 alquilo e; (iii) quando n é 1, Z é um grupo -CH=CH- e m é 0 e R* é um átomo de hidrogénio, R2 não deve ser um grupo hidroxilo, um grupo tetrahidropiraniloxi ou um grupo piridiloxi. Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1, em que Z é um grupo -CH2- e m é 1; ou Z é um grupo -CH=CH- e m é 0. Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1, em que Z é um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio; e m é 1. 17
  2. 4. Derivado de amida ciclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1, em que z é um ãtomo de enxofre ou um átomo de oxigénio; e m é 0.
  3. 5. Derivado de amida ciclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é um grupo hidroxilo ou um grupo C2-6 alceniloxi.
  4. 6. Derivado de amida ciclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é um grupo f enil-C2-6 alceniloxi, um grupo cicloalceniloxi, um grupo tetrahidropiraniloxi, ou um grupo piridiloxi.
  5. 7. Derivado de amida ciclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 3, em que R2 é um grupo hidroxilo ou um grupo C2-6 alceniloxi.
  6. 8. Derivado de amida ciclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 3, em que R2 é um grupo fenil-C2-6 alceniloxi, um grupo cicloalceniloxi, um grupo tetrahidropiraniloxi, ou um grupo piridiloxi.
  7. 9. Derivado de amida ciclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 4, em que R2 é um grupo hidroxilo ou um grupo C2-6 alceniloxi.
  8. 10. Derivado de amida ciclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 4, em que R2 é um grupo fenil-C2-6 alceniloxi, um grupo cicloalceniloxi, um grupo tetrahidropiraniloxi, ou um grupo piridiloxi.
  9. 11. Derivado de amida ciclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 5, em que R1 é um grupo alquilo, um grupo cicloalquil-Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo substituido por carboxilo, um grupo Ci_6 alquilo substituido por carbamoilo, um grupo alcenilo, um grupo 4 C2-6 alcanoíloxi-Ci_6 alquilo, um grupo alquilo substituído por hidroxilo, um grupo fenil-ci_6 alquilo que pode ter, no anel fenilo, 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em um grupo C2-6 alceniloxi, um grupo Ci_6 alcoxi, um grupo C2-6 alcenilo, um grupo hidroxilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo carboxilo, um grupo Ci_g alcoxi-carbonilo e um grupo de fórmula:
    ou um grupo de fórmula: A—N—R4 R5 (em que A é um grupo Ci_6 alcileno; R4 e R5 são iguais ou diferentes, e são cada um um átomo de hidrogénio, um grupo carbamoílo, um grupo Ci_6 alcanoílo que pode ter átomo(s) de halogéneo, um grupo fenilsulfonilo que pode ter, no anel fenilo, grupo(s) Ci_6 alquilo como substituinte(s), um grupo Ci_6 alcoxi-Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo C\s alquilo substituído por um grupo hidroxilo, um grupo Ci _ s alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo, ou um grupo Ci-6 alquilo substituído por carboxilo; além disso, R4 e R5 podem formar um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros por combinação um com o outro, conjuntamente com o átomo de azoto adjacente aos quais estão ligados, ainda com ou sem outro átomo de azoto ou átomo de oxigénio; o referido grupo heterocíclico pode ter substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste num grupo 5
    carbamoílo, um grupo carboxilo, um grupo cicloalquilo e um grupo fenilo que pode ter átomo(s) de halogéneo como substituinte(s) no anel fenilo).
  10. 12. Derivado de amida ciclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 5, em que R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo fenil-C2-6 alcenilo, um grupo fenilo que pode ter no anel fenilo, substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste em um grupo Ci_6 alcoxi, um átomo de halogéneo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por halogéneo, um grupo cicloalcenilo, um grupo C2-6 alcinilo, um grupo Ci_6-alquilo substituído por naftilo, um grupo Cl-6 alquilo substituído por ftalimido, um grupo Ci_6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por um grupo ciano, um grupo de fórmula:
    (em que A representa um grupo C\-s alcileno; R^ e rIO sao iguais ou diferentes, e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci_6 alquilo), ou um grupo Ci_6 alquilo substituído por Ci_g alcoxicarbonilo.
  11. 13. Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 6, em que R* é um grupo alquilo, um grupo cicloalquil-Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por carboxilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por carbamoílo, um grupo alcenilo, um grupo C2-6 alcanoíloxi-Ci_6 alquilo, um grupo alquilo substituído por hidroxilo, um grupo fenil-Ci_6 alquilo que pode ter, no anel fenilo, 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em um grupo C2-6 alceniloxi, um grupo Ci_6 alcoxi, um grupo C2-6 alcenilo, um grupo hidroxilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo 6
    carboxilo, um grupo Ci_6 alcoxi-carbonilo e um grupo de fórmula:
    ou um grupo de fórmula: A—N—R4 R5 (em que A é um grupo Ci_6 alcileno; R^ e R5 são iguais ou diferentes, e são cada um um átomo de hidrogénio, um grupo carbamoilo, um grupo Ci_6 alcanoilo que pode ter átomo(s) de halogéneo, um grupo fenilsulfonilo que pode ter, no anel fenilo, grupo(s) Ci_6 alguilo como substituinte(s), um grupo Ci_6 alcoxi-Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por um grupo hidroxilo, um grupo Ci _ 6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo, ou um grupo Ci_6 alquilo substituído por carboxilo; além disso, R^ e R5 podem formar um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros por combinação um com o outro, conjuntamente com o átomo de azoto adjacente aos quais estão ligados, ainda com ou sem outro átomo de azoto ou átomo de oxigénio; o referido grupo heterocíclico pode ter substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste num grupo carbamoilo, um grupo carboxilo, um grupo cicloalquilo e um grupo fenilo que pode ter átomo(s) de halogéneo como substituinte(s) no anel fenilo).
  12. 14, Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 6, em que R1 é um átomo de hidrogénio, um 7
    grupo fenil-C2-6 alcenilo, um grupo fenilo que pode ter no anel fenilo, substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste em um grupo Ci-g alcoxi, um átomo de halogéneo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por halogéneo, um grupo cicloalcenilo, um grupo C2-6 alcinilo, um grupo Ci_g-alquilo substituído por naftilo, um grupo Cl-6 alquilo substituído por ftalimido, um grupo Ci_6 alquilo substituído por Ci_g alcoxicarbonilo, um grupo Ci_g alquilo substituído por um grupo ciano, um grupo de fórmula:
    (em que A representa um grupo Ci_6 alcileno; e R10 são iguais ou diferentes, e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci_6 alquilo), ou um grupo Ci _ 6 alquilo substituído por C.i_6 alcoxicarbonilo.
  13. 15. Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 7, em que r! é um grupo alquilo, um grupo cicloalquil-Ci_6 alquilo, um grupo Ci_g alquilo substituído por carboxilo, um grupo Ci_g alquilo substituído por carbamoílo, um grupo alcenilo, um grupo C2-6 alcanoíloxi-Ci_6 alquilo, um grupo alquilo substituído por hidroxilo, um grupo fenil-Ci_6 alquilo que pode ter, no anel fenilo, 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em um grupo C2-6 alceniloxi, um grupo Ci-6 alcoxi, um grupo C2-6 alcenilo, um grupo hidroxilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo carboxilo, um grupo Ci-6 alcoxi-carbonilo e um grupo de fórmula: 8
    ou um grupo de fórmula: A—N—R4 R5 (em que A é um grupo Ci_6 alcileno; R4 e R5 são iguais ou diferentes, e são cada um um átomo de hidrogénio, um grupo carbamoilo, um grupo Ci_6 alcanoilo que pode ter átomo(s) de halogéneo, um grupo fenilsulfonilo que pode ter, no anel fenilo, grupo(s) Ci_6 alquilo como substituinte(s), um grupo C±s alcoxi-Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por um grupo hidroxilo, um grupo Ci _ 6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo, ou um grupo Ci_6 alquilo substituído por carboxilo; além disso, R4 e r5 podem formar um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros por combinação um com o outro, conjuntamente com o átomo de azoto adjacente aos quais estão ligados, ainda com ou sem outro átomo de azoto ou átomo de oxigénio; o referido grupo heterocíclico pode ter substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste num grupo carbamoilo, um grupo carboxilo, um grupo cicloalquilo e um grupo fenilo que pode ter átomo(s) de halogéneo como substituinte(s) no anel fenilo).
  14. 16. Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 7, em que r! é um átomo de hidrogénio, um grupo fenil-C2-6 alcenilo, um grupo fenilo que pode ter no anel fenilo, substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste em um grupo Ci_6 alcoxi, um átomo de halogéneo, 9
    um grupo Ci-6 alquilo substituído por halogéneo, um grupo cicloalcenilo, um grupo C2-6 alcinilo, um grupo Cl_6~ alquilo substituído por naftilo, um grupo Cl-6 alquilo substituído por ftalimido, um grupo Ci_6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por um grupo ciano, um grupo de fórmula:
    (em que A representa um grupo Ci_6 alcileno; e rIO são iguais ou diferentes, e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci_6 alquilo), ou um grupo Ci_6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo. Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 8, em que R1 é um grupo alquilo, um grupo cicloalquil-Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por carboxilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por carbamoílo, um grupo alcenilo, um grupo C2-6 alcanoíloxi-Ci_6 alquilo, um grupo alquilo substituído por hidroxilo, um grupo fenil-Ci_6 alquilo que pode ter, no anel fenilo, 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em um grupo C2-6 alceniloxi, um grupo Ci_6 alcoxi, um grupo C2-6 alcenilo, um grupo hidroxilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo carboxilo, um grupo Ci_6 alcoxi-carbonilo e um grupo de fórmula: H
    CH2=C— CH2=CHon2 10
    ou um grupo de fórmula: A—N—R4 R5 (em que A é um grupo Ci_6 alcileno; R4 e são iguais ou diferentes, e são cada um um átomo de hidrogénio, um grupo carbamoílo, um grupo Ci_6 alcanoílo que pode ter átomo(s) de halogéneo, um grupo fenilsulfonilo que pode ter, no anel fenilo, grupo(s) Ci_6 alquilo como substituinte(s), um grupo Ci_6 alcoxi-Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por um grupo hidroxilo, um grupo Ci _ 6 alquilo substituído por C±-q alcoxicarbonilo, ou um grupo Ci_6 alquilo substituído por carboxilo; além disso, R4 e R5 podem formar um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros por combinação um com o outro, conjuntamente com o átomo de azoto adjacente aos quais estão ligados, ainda com ou sem outro átomo de azoto ou átomo de oxigénio; o referido grupo heterocíclico pode ter substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste num grupo carbamoílo, um grupo carboxilo, um grupo cicloalquilo e um grupo fenilo que pode ter átomo(s) de halogéneo como substituinte(s) no anel fenilo). Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 8, em que R^ é um átomo de hidrogénio, um grupo fenil-C2-6 alcenilo, um grupo fenilo que pode ter no anel fenilo, substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste em um grupo Ci-g alcoxi, um átomo de halogéneo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por halogéneo, um grupo cicloalcenilo, um grupo C2-6 alcinilo, um grupo Ci_6-alquilo substituído por naftilo, um grupo Cl-6 alquilo substituído por ftalimido, um grupo Ci_6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo, um grupo Ci_g 11
    Γ) , _^r Θΐ alquilo substituído por um grupo ciano, um grupo de fórmula:
    (em que A representa um grupo Ci_6 alcileno; R9 e R10 são iguais ou diferentes, e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci_6 alquilo), ou um grupo Ci_6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo.
  15. 19. Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 9, em que R1 é um grupo alquilo, um grupo cicloalquil-Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por carboxilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por carbamoílo, um grupo alcenilo, um grupo C2-6 alcanoíloxi-Ci_6 alquilo, um grupo alquilo substituído por hidroxilo, um grupo fenil-Ci_6 alquilo que pode ter, no anel fenilo, 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em um grupo C2-6 alceniloxi, um grupo Ci_6 alcoxi, um grupo C2-6 alcenilo, um grupo hidroxilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo carboxilo, um grupo Ci_6 alcoxi-carbonilo e um grupo de fórmula: Hl
    ch2=c— CH2=CHCH2 ou um grupo de fórmula: A—N—R4 R5 12 V
    (em que A é um grupo C\s alcileno; R4 e R5 são iguais ou diferentes, e são cada um um átomo de hidrogénio, um grupo carbamoílo, um grupo C\s alcanoílo que pode ter átomo(s) de halogéneo, um grupo fenilsulfonilo que pode ter, no anel fenilo, grupo(s) Ci_6 alquilo como substituinte(s), um grupo Ci_6 alcoxi-Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por um grupo hidroxilo, um grupo Ci _ 6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo, ou um grupo Ci_6 alquilo substituído por carboxilo; além disso, R4 e R5 podem formar um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros por combinação um com o outro, conjuntamente com o átomo de azoto adjacente aos quais estão ligados, ainda com ou sem outro átomo de azoto ou átomo de oxigénio; o referido grupo heterocíclico pode ter substituinte(s) seleccionado( s) do grupo que consiste num grupo carbamoílo, um grupo carboxilo, um grupo cicloalquilo e um grupo fenilo que pode ter átomo(s) de halogéneo como substituinte(s) no anel fenilo).
  16. 20. Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 9, em que R^ é um átomo de hidrogénio, um grupo fenil-C2-6 alcenilo, um grupo fenilo que pode ter no anel fenilo, substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste em um grupo Ci_6 alcoxi, um átomo de halogéneo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por halogéneo, um grupo cicloalcenilo, um grupo C2-6 alcinilo, um grupo Ci_6-alquilo substituído por naftilo, um grupo Cl-6 alquilo substituído por ftalimido, um grupo Ci_6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por um grupo ciano, um grupo de fórmula1
    13
    JIUXS^7 (em que A representa um grupo Ci_6 alcileno; r9 e R10 são iguais ou diferentes, e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci_6 alquilo), ou um grupo Ci_6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo.
  17. 21. Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 10, em que R* é um grupo alquilo, um grupo cicloalquil-Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por carboxilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por carbamoílo, um grupo alcenilo, um grupo C2-6 alcanoíloxi-Ci_6 alquilo, um grupo alquilo substituído por hidroxilo, um grupo fenil-Ci_6 alquilo que pode ter, no anel fenilo, 1 até 3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em um grupo C2-6 alceniloxi, um grupo Ci_6 alcoxi, um grupo C2-6 alcenilo, um grupo hidroxilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo carboxilo, um grupo Ci_6 alcoxi-carbonilo e um grupo de fórmula:
    ou um grupo de fórmula: A—N—R4 R5 (em que A é um grupo Ci_6 alcileno; R4 e R5 são iguais ou diferentes, e são cada um um átomo de hidrogénio, um grupo carbamoílo, um grupo Ci_6 alcanoílo que pode ter átomo(s) de halogéneo, um grupo fenilsulfonilo que pode ter, no anel fenilo, grupo(s) Ci_6 alquilo como substituinte(s), 14
    um grupo Ci_6 alcoxi-Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por um grupo hidroxilo, um grupo Ci _ 6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo, ou um grupo Ci_6 alquilo substituído por carboxilo; além disso, e r5 podem formar um grupo heteroclclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros por combinação um com o outro, conjuntamente com o átomo de azoto adjacente aos quais estão ligados, ainda com ou sem outro átomo de azoto ou átomo de oxigénio; o referido grupo heteroclclico pode ter substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste num grupo carbamoílo, um grupo carboxilo, um grupo cicloalquilo e um grupo fenilo que pode ter átomo(s) de halogéneo como substituinte(s) no anel fenilo).
  18. 22. Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 10, em que rA é um átomo de hidrogénio, um grupo fenil-C2-6 alcenilo, um grupo fenilo que pode ter no anel fenilo, substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste em um grupo Ci_6 alcoxi, um átomo de halogéneo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por halogéneo, um grupo cicloalcenilo, um grupo C2-6 alcinilo, um grupo Ci_6-alquilo substituído por naftilo, um grupo Cl-6 alquilo substituído por ftalimido, um grupo Ci_6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por um grupo ciano, um grupo de fórmula:
    (em que A representa um grupo Ci_6 alcileno; R9 e R10 são iguais ou diferentes, e cada um é um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci_6 alquilo), ou um grupo Ci_6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo. 15 .^λ\
  19. 23. Derivado de amida ciclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 11, em que R1 é um grupo de fórmula: A—N—R4 R5 (em que A é um grupo C2-6 alcileno; R4 e R5 são iguais ou diferentes, e são cada um um átomo de hidrogénio, um grupo carbamoílo, um grupo Ci_6 alcanoílo que pode ter átomo(s) de halogéneo, um grupo fenilsulfonilo que pode ter, no anel fenilo, grupo(s) Ci_6 alquilo como substituinte(s), um grupo Ci_6 alcoxi-Ci_6 alquilo, um grupo Ci_6 alquilo, um grupo C\s alquilo substituído por um grupo hidroxilo, um grupo Ci_6 alquilo substituído por Ci_6 alcoxicarbonilo, ou um grupo Ci_6 alquilo substituído por carboxilo).
  20. 24. Derivado de amida ciclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 11, em que R^ é um grupo de fórmula: A—N—R4 R5 (em que A é um grupo Ci_6 alcileno; R4 e R5 podem formar um grupo heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros por combinação um com o outro, conjuntamente com o átomo de azoto adjacente aos quais estão ligados, ainda com ou sem outro átomo de azoto ou átomo de oxigénio; o referido grupo heterocíclico pode ter substituinte(s) seleccionado(s) do grupo que consiste num grupo carbamoílo, um grupo carboxilo, um grupo cicloalquilo e um grupo fenilo que pode ter átomo(s) de halogéneo como substituinte(s) no anel fenilo).
  21. 25. Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 23, em que n é 1. 16
  22. 26. Derivado de amida cíclica ou vim seu sal de acordo com a reivindicação 23, em que n é 2 ou 3.
  23. 27. Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 12, em que n é 1.
  24. 28. Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 12, em que n é 2 ou 3.
  25. 29. Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1, que é seleccionado do grupo que consiste em: 1- (3-aminopropil) -5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (líf) -quinolinona; 5.7- dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l- (2-metilpropil) -2 (lií) -quinolinona; 1-(ciclohexilmetil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona; ácido (5,7-dialil-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-quinolin-l-il)acético, sal de sódio; 1- (carbamoílmetil) -5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (lií) -quinolinona; e 5.7- dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-prenil-2(1H) -quinolinona.
  26. 30. Derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1, que é seleccionado do grupo que consiste em: ácido 2-(5,7-dialil-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-quinolin-l-il)propiónico, sal de sódio; l-isopropil-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona; l-octil-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona; 1-(2-acetiloxietil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (lií) -quinolinona; 17
    \J η 5.7- dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-(2-hidroxietil)-2(1H) -quinolinona; 5.7- dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-(4-metoxibenzil)-2(1H) -quinolinona; 1-(3-aliloxibenzil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (líí) -quinolinona e 1-(ciclohexilmetil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-Jiidroxi-2(1H) -quinolinona.
  27. 31. Composição farmacêutica contendo, como a substância activa, um derivado de amida cíclica ou iam seu sal de acordo com a reivindicação 1.
  28. 32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, contendo como substância activa, o derivado de amida cíclica ou um seu sal representado pela fórmula geral (1), em que Z é um grupo -CH2- e m é 1; ou Z é um grupo -CH=CH-e m é 0.
  29. 33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, em que a substância activa é o derivado de amida cíclica ou um seu sal representado pelo fórmula geral (1) , seleccionado do grupo que consiste em: 1-(3-aminopropil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona; 5.7- dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-(2-metilpropil)-2(1H) -quinolinona; 1-(ciclohexilmetil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (1H) -quinolinona; ácido (5,7-dialil-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-quinolin-l-il)acético, sal de sódio; 1-(carbamoílmetil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona; 5.7- dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-prenil-2(1H) -quinolinona; 18
    ácido 2-(5,7-dialil-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-quinolin-l-il)propiónico, sal de sódio; l-isopropil-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona; l-octil-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (lfí) -quinolinona; 1-(2-acetiloxietil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona; 5.7- dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-(2-hidroxietil)-2(1H)-quinolinona; 5.7- dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l- (4-metoxibenzil) -2 (1H) -quinolinona; 1-(3-aliloxibenzil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H)-quinolinona e 1-(ciclohexilmetil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona.
  30. 34. Composição cosmética contendo, como a substância activa, um derivado de amida cíclica ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1.
  31. 35. Composição cosmética de acordo com a reivindicação 34, contendo como substância activa, o derivado de amida cíclica ou vim seu sal representado pela fórmula geral (1), em que Z é um grupo -CH2- e m é 1; ou Z é um grupo -CH=CH-e m é 0.
  32. 36. Composição cosmética de acordo com a reivindicação 34, em que a substância activa é o derivado de amida cíclica ou um seu sal representado pela fórmula geral (1), seleccionado do grupo que consiste em: 1-(3-aminopropil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona; 5.7- dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l- (2-metilpropil) -2 (lff) -quinolinona; 19 07 1-(ciclohexilmetil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona; ácido (5,7-dialil-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-quinolin-l-il)acético, sal de sódio; 1-(carbamoílmetil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H)-quinolinona; 5.7- dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-prenil-2(1H) -quinolinona; ácido 2-(5,7-dialil-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-quinolin-l-iDpropiónico, sal de sódio; l-isopropil-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona; l-octil-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona; 1-(2-acetiloxietil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona; 5.7- dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-(2-hidroxietil)-2(1H) -quinolinona; 5.7- dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-l-(4-metoxibenzil)-2(1H) -quinolinona; 1-(3-aliloxibenzil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2(1H) -quinolinona e 1-(ciclohexilmetil)-5,7-dialil-3,4-dihidro-6-hidroxi-2 (lJí) -quinolinona.
  33. 37. Utilização de um derivado de amida cíclica na preparação da composição cosmética de acordo com a reivindicação 34, para a prevenção e tratamento de dermatite solar, lesões pré-cancerosas da pele (incluindo queratose solar), tumores malignos da pele, hiperpigmentação tal como melasma, efelides, pigmentação sardenta senil, pigmentatio petaloides actinica; dermatoses actínicas crónicas tais como pele de marinheiro, pele de agricultor, cutis rhomboidalis nuchae, chellitis actinica, atrofia senil, queratose seborreica; dermatite de fotocontacto, dermatite berlock, inflamação vascular da pele, eritema multiforme. 20
    doença de Bechçet, dermatite de varicela, dermatite do cimento, neuroflermatite, eczema, prurido em torno da região anal ou genital, dermatite de seres humanos, doenças da pele de mamíferos que não seres humanos (e.g., animais de estimação tais como cães e gatos, e animais domésticos tais como vacas e cavalos), dermatoses fotossensíveis tais como erupção por fotossensibilização por fármacos, erupção polimórfica leve, hydroa vacciniforme, urticária solar e porfíria, lesões de queimaduras, quelóides, comedo, dermatite atópica, dermatite de contacto, dermatite das fraldas, dermatite seborreica, dermatite de autossensibilização, dermatite de estase, urticária, prurido, prurido cutâneo, queratose tal como psoríase, líquen plano, queratose folicular, pitiríase, catarata; e protecção de queimaduras solares, prevenção de melasma e efelides provocadas por queimaduras solares, prevenção de rugas, envelhecimento da pele e foto-envelhecimento.
  34. 38. Utilização de um derivado de amida cíclica ou de um seu sal de acordo com a reivindicação 1, na preparação de uma composição farmacêutica para inibição de espécies de oxigénio activas.
  35. 39. Utilização de um derivado de amida cíclica ou de um seu sal de acordo com a reivindicação 1, na preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção e tratamento de dermatite solar, lesões pré-cancerosas da pele (incluindo queratose solar), tumores malignos da pele, hiperpigmentação tal como melasma, efelides, pigmentação sardenta senil, pigmentatio petaloides actinica; dermatoses actínicas crónicas tais como pele de marinheiro, pele de agricultor, cutis rhomboidalis nuchae, chellitis actinica, atrofia senil, queratose seborreica; dermatite de fotocontacto, dermatite berlock, inflamação vascular da pele, eritema multiforme, doença de Bechçet, 21 dermatite de varicela, dermatite do cimento, neurodermatite, eczema, prurido em torno da região anal ou genital, dermatite de seres humanos, doenças da pele de mamíferos que não seres humanos (e.g., animais de estimação tais como cães e gatos, e animais domésticos tais como vacas e cavalos), dermatoses fotossensíveis tais como erupção por fotossensibilização por fármacos, erupção polimórfica leve, hydroa vacciniforme, urticária solar e porfíria, lesões de queimaduras, quelóides, comedo, dermatite atópica, dermatite de contacto, dermatite das fraldas, dermatite seborreica, dermatite de autossensibilização, dermatite de estase, urticária, prurido, prurido cutâneo, queratose tal como psoríase, líquen plano, queratose folicular, pitiríase, catarata; e protecção de queimaduras solares, prevenção de melasma e efelides provocadas por queimaduras solares, prevenção de rugas, envelhecimento da pele e foto-envelhecimento.
  36. 40. Utilização de um derivado de amida cíclica ou de um seu sal de acordo com a reivindicação 1, na preparação de uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de catarata ou eritema.
  37. 41. Utilização de um derivado de amida cíclica ou de um seu sal de acordo com a reivindicação 1, na preparação de uma composição farmacêutica para protecção contra a radiação ultravioleta. Lisboa, 14 de Dezembro de 2001
    22
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