PT733045E - Derivados de 4,6-dianilino-pirimidina sua preparacao e sua utilizacao como inibidores de tirosino quinase - Google Patents
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Description
1 r ^^ DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 4,6-DIANILINO-PIRIMIDINA, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DE TIROSIHO QUINASE" A invenção relaciona-se com derivados de pirimidina, ou com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que possuem actividade anti-proliferativa celular tal como actividade anti-cancerígena e por isso são úteis em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também se‘relaciona com processos para o fabrico dos referidos derivados de pirimidina, com composições farmacêuticas que os contêm e com a sua utilização no fabrico de medicamentos para utilização na produção de um efeito anti-proliferativo celular num animal de sangue quente tal como um ser humano.
Muitos dos regimes de tratamento correntes para o cancro utilizam compostos que inibem a síntese do ADN. Geralmente esses compostos são tóxicos para as células mas o seu efeito tóxico sobre as células tumorais de divisão rápida pode ser vantajoso. Abordagens alternativas de agentes anti-cancerígenos que actuam por mecanismos que não a inibição da síntese do ADN têm o potencial de apresentar selectividade de acção acrescida contra células cancerosas.
Em anos recentes descobriu-se que uma célula pode tornar-se cancerosa devido à transformação de uma parte do seu ADN num oncogénio i.e. um gene que, por activação, leva à formação de células tumorais malignas (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Vários desses oncogénios dão origem à produção de peptidos que são receptores de factores de crescimento. 0 complexo de receptor e factor de crescimento conduz subsequentemente a um aumento da proliferação celular. Sabe-se, por exemplo, que vários oncogénios codificam enzimas 2 tirosino quinases e que certos receptores de factores de crescimento também são enzimas tirosino quinases (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann.
Reports in Med. Chem. 1989, Chpt. 13).
As tirosino quinases receptoras são importantes na transmissão de sinais bioquímicos que iniciam a replicação celular. São enzimas grandes que abrangem a membrana celular e possuem um domínio de ligação extracelular para factores de crescimento tais como o factor de crescimento da epiderme (EGF) e uma porção intracelular que actua como uma quinase para fosforilar os tirosino amino ácidos em proteínas e assim influenciar a proliferação celular. Conhece-se várias classes de tirosino quinases receptoras (Wilks, Advances in Câncer Research, 1993, 60, 43-73) baseadas em famílias de factores de crescimento que se ligam a diferentes tirosino quinases receptoras. A classificação inclui a Classe I de tirosino quinases receptoras compreendendo a família EGF de tirosino quinases receptoras tais como os receptores de EGF, NEU, erbB, Xmrk, DER e let23, a Classe II de tirosino quinases receptoras compreendendo as tirosino quinases receptoras da família da insulina tais como os receptores de insulina, IGFI e receptor relacionado com insulina (IRR) e a Classe III de tirosino quinases receptoras compreendendo as tirosino quinases receptoras da família do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) tais como os receptores de PDGFa, PDGFP e factor 1 estimulador de colónias (CSF1). Sabe-se que as quinases da Classe I tais como as tirosino quinases receptoras da família de EGF estão frequentemente presentes em cancros humanos comuns tais como cancro da mama (Sainsbury et al., Brit. J. Câncer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21) , cancro de células escamosas do pulmão (Hendler et al.. Câncer Cells, 1989, 7, 347), cancro da bexiga (Neal et al., Lancet, 1985, 366), cancro do esófago (Mukaida et al., Câncer, 1991, 68, 142), cancro gastrointestinal tal como cancro do cólon, do recto ou do estômago (Bolen et al.,
Oncogene Res., 1987, 1, 149), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035) e cancro do ovário, dos brônquios ou do pâncreas (Especificação da Patente Europeia N° 0400586). À medida que mais tecidos tumorais humanos são testados quanto à família de EGF de tirosino quinases receptoras prevê-se que a sua prevalência disseminada seja determinada em mais cancros tais como o cancro da tiróide e do útero. Sabe-se também que a actividade de tirosino quinases do tipo EGF raramente é detectada em células normais ao passo que é frequentemente detectãvel em células malignas (Hunter, Cell, 1987, 50, 823) .
Mais recentemente demonstrou-se (W. J. Gullick, Brit. Med. Buli., 1991, 47, 48) que os receptores de EGF que possuem actividade de tirosino quinase são sobre-expressos em muitos cancros humanos tais como tumores do cérebro, de células escamosas do pulmão, bexiga, estômago, mama, cabeça e pescoço, esófago, ginecológicos e da tiróide. Também se prevê que as tirosino quinases receptoras provem ser importantes noutras doenças proliferativas celulares tais como a psoríase.
Em conformidade é aceite que um inibidor de tirosino quinases receptoras deve ter valor como um inibidor selectivo do crescimento de células cancerosas de mamíferos (Yaish et al. , Science, 1988, 242, 933). O suporte para este ponto de vista é proporcionado pela demonstração de que a erbstatina, um inibidor de tirosino quinase receptora de EGF, especificamente atenua o crescimento em murganhos glabros atímicos de um carcinoma mamário humano transplantado que exprime tirosino quinase receptora de EGF mas sem efeito sobre o crescimento de outro carcinoma que não exprime tirosino quinase receptora de EGF (Toi et al., Eur. J. Câncer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Também se afirmou que vários derivados de estireno possuem propriedades inibidoras de tirosino quinase (Pedidos de Patente Europeia N°s 0211363, 0304493 e 0322738) e são úteis como agentes anti-tumorais. 0 efeito inibidor in vivo de dois desses derivados de estireno que são inibidores de tirosino quinases receptoras de EGF foi 4
demonstrado contra o crescimento do carcinoma humano de células escamosas inoculado em murganhos glabros (Yoneda et al. , Câncer Research, 1991, 51, 4430). Em conformidade foi indicado que os inibidores de tirosino quinases receptoras da Classe I serão úteis no tratamento de uma variedade de cancros humanos. Vários inibidores de tirosino quinases conhecidos estão descritos num artigo de revisão mais recente por T. R. Burke Jr. (Drugs of the Future, 1992, 17, 119).
Sabe-se ainda do Pedido de Patente Europeia N° 0564409 que certos derivados de 2-anilinopirimidina são inibidores selectivos de proteíno quinases tais como a proteíno quinase C e são pelo menos 100 vezes menos potentes como inibidores de outras quinases tais como a tirosino quinase receptora de PDGF. Afirma-se que os compostos são úteis no tratamento da aterosclerose, trombose e no tratamento de tumores.
Também se sabe do pedido de patente WO 92/20642 que certos compostos de arilo e heteroarilo inibem a tirosino quinase receptora de EGF e/ou PDGF. Estão descritos certos derivados de pirimidina mas não há uma uma descrição específica de derivados de 4,6-dianilinopirimidina.
Também se sabe dos Pedidos de Patente Europeia N°s 0520722 e 0566226 que certos derivados de 4-anilinoquinazolina são úteis como inibidores de tirosino quinase receptora.
Também se sabe dos Pedidos de Patente Europeia N°s 0139613 e 0248349 que certos derivados de pirimidina incluindo certos derivados de 4-(2-nitroanilino)pirimidina e certos derivados de 2-alquil-4-(2-nitroanilino)pirimidina são úteis como microbicidas ou pesticidas para agricultura, especialmente como fungicidas.
Também se sahe do pedido de patente WO 94/02470 que certos compostos de pirimidina substituídos, incluindo 4,6-di- 5 (3'-trifluorometilanilino)pirimidina, são úteis como pesticidas .
Verificou-se agora que certos derivados de 4,6-dianilinopirimidina possuem propriedades anti-proliferativas celulares que se crê resultarem da sua actividade inibidora de tirosino quinases receptoras da Classe I.
De acordo com a invenção é proporcionado um derivado de pirimidina de fórmula I
(R1)™ em que m é 1, 2 ou 3;
cada R1 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, amino, nitro, halogéneo, ciano, carboxilo, carbamoílo, ureído, N- (1-4C)-alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo, (1-4C)alcoxi-carbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, CI SC) alcilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (1-4C)alquiltio, (1-4C)-alquilsulfinilo, (1- 4C)alquilsulfonilo, hidroxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, halogeno-(1-4C)alquilo, (2-4C)-alcanoíloxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-carbonil-(1-4C)alquilo, carbamoíl-(1-4C)alquilo, N- (1-4C)alquil-carbamoil-(1-4C)alquilo, N,N- di-[(1-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)-alquilo, amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(l-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, ciano-(1-4C)alquilo, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, halogeno-(1- carboxi-(1 4C)alcoxi, (2-4C)alcanoíloxi-(2-4C)alcoxi, 4C)alcoxi, (1-4C)alcoxicarbonil-(l-4C)alcoxi, ciano-(1-4C)alcoxi, carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- (1-4C)alquilcarbamoíl- (1-4C)alcoxi, N,N-dl-[(1-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N,N- di-[hidroxi-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, amino-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, Ν,Ν-άi-[hidroxi-(2-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]-N- [ (1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, amino-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- [(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N,N- di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N,N- di-[hidroxi-(2-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]-N- [(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, N- [(1-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, N, N-di-[(1-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, N,N- di-[hidroxi-(2-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]-N- [(1-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N-[(1-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi), N,N-di-[(1-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N,N-di-[hidroxi-(2-4C)alquiij amino-hidroxi-(2 4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, di-hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-hidroxi-(2-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi-hidroxi-(2-4C)alcoxi, di-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- [amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- [2í-{ (1-4C) alquil}amino- (2-4C) alquil] carbamoíl- (1-4C) alcoxi, N- [N, N-di-{(1-4C)alquil}amino(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N-[N-{hidroxi-(2-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N-[N- {hidroxi-(2-4C)alquil}-N- {(1-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N-[di-{hidroxi-(2-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N-[amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- [JV-{ (1-4C) alquil}amino- (2-4C) alquil] carbamoíl- (1-4C) alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- [N,N-di-{(1-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N-[N- {hidroxi-(2-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N-[N- {hidroxi-(2-4C)alquil}-N- {(1-4C)alquiljamino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- [N, N-di-{hidroxi-(2-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, (2-4C)alcanoíloxi, (2- 4C)alcanoílamino, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]amino, N-[hidroxi-(2-4C)alquil]-N- [(1-4C)alquil]amino ou (1-4C)alquilsulfonilamino; n é 1, 2 ou 3; e cada R2 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, nitro, ciano, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(l- 4C) alquil]-amino, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alquilsulfinilo, (1-4C)alquil-sulfonilo, (2-4C)alcanoílamino, (2-4C)alcanoílo ou (1-3C)-alcilenodíoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; excepto que está excluída a 4,6-di-(31-trifluorometilanilino)pirimidina.
Nesta especificação o termo "alquilo" inclui grupos alquilo tanto de cadeia linear como ramificada mas as referências a grupos alquilo individuais tais como "propilo" são específicas apenas para a versão de cadeia linear. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionado um derivado de fórmula I em que m é 1, 2 ou 3; cada R1 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, amino, nitro, halogéneo, ciano, carboxilo, carbamoílo, ureído, N- (1-4C)-alquilcarbamoílo, N,N-ãi-[(1-4C)alquil]carbamoílo, (1-4C)alcoxi-carbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1- 3C)alcilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (1-4C)alquiltio, (1-4C)-alquilsulfinilo, (1- 4C)alquilsulfonilo, hidroxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi- (1-4C)alquilo, halogeno-(1-4C)alquilo, (2-4C)-alcanoíloxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-carbonil-(1-4C)alquilo, carbamoíl-(1-4C)alquilo, N- (1-4C)alquil-carbamoíl-(1-4C)alquilo, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)-alquilo, amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[ (1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, ciano-(1-4C)alquilo, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, halogeno-(1-4C)alcoxi, (2-4C)alcanoíloxi-(2-4C)alcoxi, carboxi-(1-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)alcoxi, ciano-(1-4C)alcoxi, carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- (1-4C)alquilcarbamoí1-(1-4C)alcoxi, N, N-di-[(1-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, amino-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, (2-4C)alcanoíloxi, (2-4C)alcanoílamino ou (1-4C)alquilsulfonilamino; 9 (Γ
II n é 1, 2 ou 3; e cada R2 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, nitro, ciano, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[ (l- 4C)alquil]amino, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alquilsulfinilo, (1-4C)alquilsulfonilo, (2-4C)alcanoílamino, (2-4C)alcanoílo ou (1-3C)alcilenodioxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; excepto que está excluída a 4,6-di-(31-trifluorometilanilino)pirimidina.
Os derivados de pirimidina de fórmula I são não-substituídos nas posições 2 e 5.
Entender-se-á também que certos derivados de pirimidina de fórmula I podem existir em formas solvatadas bem como em formas não-solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Entender-se-ã que a invenção abrange todas essas formas solvatadas que possuem actividade anti-cancerígena.
Valores adequados para os radicais genéricos acima referidos incluem os apresentados a seguir.
Um valor adequado para R1 ou R2 quando é halogéneo ê, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo; quando é (1-4C)alquilo é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo; quando ê (1- 4C)alcoxi é, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou butoxi; quando é (1-4C)alquilamino é, por exemplo, metilamino, etilamino ou propilamino; quando é di-[(1-4C)alquil]amino é, por exemplo, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino ou ou dipropilamino; quando é (1-4C)alquiltio é, por exemplo, metiltio, etiltio ou propiltio; quando é (1-4C)alquilsulfinilo é, por exemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo propilsulf imlo; quando e (1-4C) alquilsulfonilo e, por exemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo ou propilsulfonilo; quando é (2-4C)alcanoílamino é, por exemplo, acetamido, propionamido ou butiramido; e quando é (1-3C)alcilenodioxi é, por exemplo, metilenodioxi, etilenodioxi ou propilenodioxi.
Valores adequados para cada substituinte R1 que pode estar presente incluem, por exemplo: para (1-4C)alcoxicarbonilo: para N- (1-4C)alquilcarbamoílo: para N, N-di-[(1-4C)alquil]-carbamoílo: dietil- para halogeno-(1-4C)alquilo: fluoroetilo, para hidroxi-(1-4C)alquilo: para (2-4C)alcanoíloxi-(1-4C)-alquilo: para (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo metoxicarbonilo, etoxi-carbonilo, propoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo; W-metilcarbamoílo, £7-etil-carbamoílo e JV-propil-carbamoílo; N, W-dimetilcarbamoílo, N-etil-íí-metilcarbamoílo e N, Ν'-carbamoílo; fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, trifluorometilo, 2-2-cloroetilo e 2-bromoetilo,-hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo e 3-hidroxi-propilo; acetoximetilo, propioniloxi-metilo, butiriloximetilo, 2-acetoxietilo e 3-acetoxi-propilo; metoximetilo, etoximetilo, 1- metoxietilo, 2-metoxietilo, 2- etoxietilo e 3-metoxipropilo; 11\] para carboxi-(1-4C)alquilo: para (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)alquilo: etoxicarbonil- metoxi- para carbamoíl-(1-4C)alquilo: para N- (1-4C)alquilcarbamoíl-(1—4 C)alquilo: para N,N-di-[(1-4C)alquil]-carbamoíl-(1-4C)alquilo: para amino-(1-4C)alquilo: carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo e 3-carboxi-propilo; metoxicarbonllmetllo, etoxi-carbonilmetilo, terc-butoxi-carbonilmetilo, 1-metoxi-carboniletilo, 1-etilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-carbonilpropilo e 3-etoxi carbonilpropilo; carbamoílmetilo, 1-carbamoíl-etilo, 2-carbamoíletilo e3-carbamoílpropilo; N-metilcarbamoílmetilo, N-etilcarbamoílmetilo, J\T-propil carbamoílmetilo, 1- (JJ-metilcarbamoíl) etilo, 1- (N-etilcarbamoíl)etilo, 2- (W-metilcarbamoíl)etilo, 2- (Jí-etilcarbamoíl) etilo e 3- (N-metilcarbamoíl)propilo; N, N-dimetilcarbamoílmetilo, W-etil-W-metilcarbamoílmetilo, N, N-dietilcarbamoílmetilo, 1-(N, N-dimetilcarbamoíl)etilo, 1- (N, N-dietilcarbamoíl)etilo, 2- (N,JM-dimetilcarbamoíi)etilo, 2- (1Ί,.W-dietilcarbamoí 1) etilo e 3- (W,l\r-dimetilcarbamoíl) -propilo; aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo e 3-aminopropilo; 12 rrli
para (1-4C)alquilamino-(1-4C)-alquilo: para di-[(1-4C)-alquil]amino-(1-4C)alquilo: para ciano-(1-4C)alquilo: para halogeno-(1-4C)alcoxi: para hidroxi-(2-4C)alcoxi: para (2-4C)alcanoíloxi-(2-4C)-alcoxi: para (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi: para carboxi-(1-4C)alcoxi: para (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)alcoxi: metilarainometilo, etilamino-metilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2-etilamino-etilo e 3-metilaiuinopropilo; dimetilaminometilo, dietil-aminometilo, 1-dimetilamino-etilo, 2-dimetilaminoetilo e 3-dimetilaminopropilo ; cianometilo, 2-cianoetilo e 3-cianopropilo; difluorometoxi, trifluoro-metoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloro- etoxi, 2-bromoetoxi, 3 fluoro-propoxi e3-cloropropoxi; 2-hidroxietoxi, 3-hidroxi-propoxi e 4-hidroxibutoxi; 2- acetoxietoxi, 2-propionil-oxietoxi, 2-butiriloxietoxi e 3- acetoxipropoxi; 2- metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3- metoxipropoxi e 4-metoxibutoxi; carboximetoxi, 1-carboxietoxi 2- carboxietoxi e 3- carboxipropoxi; metoxicarbonilmetoxi, etoxi-carbonilmetoxi, 1-metoxi-carboniletoxi, 2-metoxi-carboniletoxi, 2-etoxi-carboniletoxi e 3-metoxi-carbonilpropoxi; 13 Γ L· para ciano-(1-4C)alcoxi: para carbamoíl-(1-4C)alcoxi: para N- (1-4C)alquilcarbamoíl-(1-4C)alcoxi: para N,N-di-[(1-4C)alquil]-carbamoíl-(1-4C)-alcoxi: para N- [hidroxi-(2-4C)alquil]-carbamoíl-(1-4C)alcoxi: para N,N-di- [hidroxi-(2-4C)-alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi: para amino-(2-4C)alcoxi: para (1-4C)alquilamino-(2-4C)-alcoxi: cianometoxi, l-cianoetoxi, 2- cianoetoxi e 3-cianopropoxi; carbamoílmetoxi, 1-carbamoíl-etoxi, 2-carbamoíletoxi e 3- carbamoílpxopoxi; W-metilcarbamoílmetoxi, N-etilcarbamoílmetoxi. 2-(W-metilcarbamoíl)etoxi, 2- (W-etilcarbamoíl)etoxi e 3- (.N-metilcarbamoíl) propoxi ,- N, N- dimeti1carbamoílmetoxi, N-etil-N-metilcarbamoílmetoxi, N, .W-dietilcarbamoí lmetoxi, 2-(W, W-dimetilcarbamoíl)etoxi, 2- (N,N-dietilcarbamoíl)etoxi e 3- {N, W-dimetilcarbamoíl)-propoxi; N- (2-hidroxietil)carbamoílmetoxi, 2-[N-(2-hidroxietil)-carbamoíl] etoxi e 3- [1ST- (3 -hidroxipropil)carbamoíl]propox; N,N- di-[2-hidroxietil]-carbamoílmetoxi, e 2-[W,U-di-(2-hidroxietil)carbamoíl]-etoxi; 2 -aminoetoxi e 3 -aminopropoxi; 2- (metilamino)etoxi, 2-(etil-amino)etoxi, 2-(propilamino)-etoxi, 3-(metilamino)propoxi e 3- (etilamino)propoxi; 14 ff'\l
para di-[(1-4)alquil]amino-(2-4C)alcoxi: para 27- [hidroxi-(2-4C)alquil]-amino-(2-4C)alcoxi: para 27,N-di-[hidroxi-(2-4C)-alquil]amino-(2-4C)alcoxi: para 27- [hidroxi-(2-4C)alquil]-27-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)-alcoxi: para amino-(2-4C)alcoxi-(2-4C)-alcoxi: para 27- [ (1-4C)alquil]amino-(2-4C)-alcoxi-(2-4C)alcoxi: para 27,27-di-[(1-4C)-amino-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi: 2-(dimetilamino)etoxi, 2- (W-etil-lV-metilamino) etoxi, 2-(dietilamino)etoxi, 2- (dipropilamino)etoxi, 3 -(dimetilamino)propoxi e 3- (dietilamino) propoxi ,· 2- (2-hidroxietilamino)etoxi, 3- (2-hidroxietiland.no)propoxi e 2-(3-hidroxipropilamino)-etoxi; 2-[N, N-di-(2-hidroxietil)-amino] etoxi, 3-[W, Jf-di-(2- hidroxietil)amino]propoxi e 2-[N, N-di-(3-hidroxipropil)- amino]etoxi; 2- [27- (2-hidroxietil) -N-metil-amino]etoxi, 2- [N- (2-hidroxietil)-N-etil-amino]etoxi e 3- [27- (3-hidroxipropil) -27-etil-amino]propoxi; 2-[2-aminoetoxi]etoxi e 2 -[3 -aminopropoxi]etoxi; 2-(2-metilaminoetoxi)etoxi, 2-(3-metilaminopropoxi)etoxi e 2-(2-etilaminoetoxi)etoxi; 2-(2-dimetilaminoetoxi)etoxi, 15
2-(3-dimetilaminopropoxi)etoxi e 2-(2-dietilaminoetoxi)etoxi; para N- [hidroxi-(2-4C)alquil]- amino-(2-4C)alcoxi-(2-4C) alcoxi:2-[2-(2-hidroxietilamino)- etoxi]etoxi, 2- [3-(2-hidroxietilamino]-propoxi]etoxi e 3- [2-(3-hidroxipropilamino)-etoxi]propoxi; para N, N-di-[hidroxi-(2-4C)-alquil]-amino-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi: 2-[2-di-(2-hidroxietil)amino-etoxi]etoxi, 3-[2-di-(2-hidroxietil)amino-etoxi]propoxi, 2- [2-di-(3-hidroxipropil)amino-etoxi]etoxi e 2-[3-di-(2-hidroxietil)amino-propoxi]etoxi; para N- [hidroxi-(2-4C)alquil]-N- [(1-4C)alquil]amino-(2-4C)-alcoxi-(2-4C)alcoxi: 2- [2-{N- (2-hidroxietil)-N- metilamino}etoxi]etoxi, 2- [2- {N- (3-hidroxipropil) -N- rnetilamino}etoxi]etoxi e 2- [3-{W- (2-hidroxietil)-N-etil- amino}propoxi]etoxi; para amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi:2-amino-2-hidroxietoxi, 3- amino-2-hidroxipropoxi e 3- amino-3-hidroxipropoxi; para W-[ (1-4C)alquil]amino- hidroxi-(2-4C)alcoxi: 3-metilamino-2-hidroxipropoxi e 4 -metilamino-3-hidroxibutoxi; para N, N-di-[(1-4C)alquil]- ami.no-hidroxi-(2-4C) alcoxi : 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi e 4- dimetilamino-3 -hidroxibutoxi; 16
para N- [hidroxi-(2-4C)alquil]-amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi: para N,N-di-[hidroxi-(2-4C)-alquil]amino-hidroxi-(2-4C)-alcoxi: para N- [hidroxi-(2-4C)alquil]-N- [(1-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi: para amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi (2-4C)alcoxi: para N-[(1-4C)alquil]amino-hidroxi- (2-4C)alcoxi-(2-4C)-alcoxi: para N,N-di~ [(1-4C)alquil]-amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi: para N- [hidroxi-(2-4C)alquil] -amino-hi droxi-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi: 3-(2-hidroxietil)amino-2-hidroxipropoxi e 4-(2-hidroxietil)amino-3-hidroxibutoxi; 3- [di-(2-hidroxietil)amino]-2-hidroxipropoxi e 4- [di-(2-hidroxietil)amino]-3-hidroxibutoxi; 3- [N- (2-hidroxietil)-N-metil- amino]-2-hidroxipropoxi e 4- [N- (2-hidroxietil)-N-metil- amino]-3-hidroxibutoxi; 3-amino-2-(2-hidroxietoxi)-propoxi e 4-amino-3-(2-hidroxi-etoxi)butoxi; 3-metilamino-2-(2-hidroxietoxi)propoxi, 3-etilamino-2-(2- hidroxietoxi)propoxi e 4-metil-amino-3 -(2-hidroxietoxi)butoxi; 3-dietilamino-2-(2-hidroxietoxi) propoxi e 4-dimetilamino-3-(2-hidroxietoxi)butoxi; 3-(2-hidroxietil)amino-2-(2- 17
hidroxietoxi)propoxi e 4-(2-hidroxietil)amino-3-(2-hidroxietoxi)butoxi; para N, N-di-[hidroxi-(2-4C)-alquil]amino-hidroxi-(2-4C)-alcoxi-(2-4C)alcoxi: para di-hidroxi-(2-4C)alcoxi: para (1-4C)alcoxi-hidroxi-(2-4C)alcoxi: para hidroxi-(2-4C)alcoxi-hidroxi-(2-4C)alcoxi: para di-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi: para (1-4C)alcoxi-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi: 3-[di-(2-hidroxietil)amino]-2--(2-hidroxietoxi)propoxi e 4--[di-(2-hidroxietil)amino]-3--(2-hidroxietoxi)butoxi; 2.3- dihidroxipropoxi e 3.4- dihidroxibutoxi; 3- metoxi-2-hidroxipropoxi e 4- metoxi-3-hidroxibutoxi; 3-(2-hidroxietoxi)-2-hidroxipropoxi e 4 (2-hidroxietoxi)--3-hidroxibutoxi; 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propoxi e (4-(2,3-dihidroxipropoxi) butoxi; 3-metoxi-2-(2-hidroxietoxi)-propoxi e 4-metoxi-3-(2-hidroxietoxi)butoxi); para hidroxi-(2-4C)alcoxi-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-4)alcoxi: para N- [amino-(2-4C)alquil]-carbamoíl-(1-4C)alcoxi: 3-(2-hidroxietoxi)-2-(2-hidroxietoxi)propoxi e 4-(2-hidroxietoxi)-3-(2-hidroxietoxi)butoxi; N-(aminoetil)carbamoílmetoxi e 2-[N- (2-aminoetil)carbamoíl]-etoxi; 18 para N- [N-{(1-4C)alquil}amino- (2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)-alcoxi: para N- [W,i\T-di-{ (1-4C)alquil}- amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi: para N- [N- {hidroxi- (2-4C) - alquiljamino-(2-4C)alquil]-carbamoíl-(1-4C)alcoxi: N- (2-metilaminoetil)carbamoíl-metoxi e 2- [Jí- (2-metilamino-etil)carbamoíl]etoxi; N- (2-dimetilaminoetil)-carbamoílmetoxi, 2- [isr- (2-dimetilaminoetil]carbamoíl]-etoxi; N- [2-(2-hidroxietil)aminoetil]-carbamoílmetoxi, 2 — tW— {2 — (2 — hidroxietil)aminoetil}carbamoíl] -etoxi; para N- [N- {hidroxi-(2-4C)-alquil}-N-{(1-4C)alquiljamino- (2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)-alcoxi: para N- [di-{hidroxi-(2-4C) - alquiljamino-(2-4C)alquil] -carbamoíl-(1-4C)alcoxi: para N- [amino-(2-4C)alquil- carbamoíl-(1-4C)alcoxi-(5-4C)alcoxi: N- [2-{W- (2-hidroxietil)-N-metilaminojetil]carbamoílmetoxi e 2-(N- [2-{N- (2-hidroxietil)-N-metilaminojetil]carbamoíl)-etoxi; N- [2-{di-(2-hidroxietil)amino}- etil]carbamoílmetoxi e 2-{N- [2-di-(2-hidroxietil)- aminoetil]carbamoíl}etoxi; 2-[W- (2-aminoetil)carbamoílmetoxi] etoxi e 19 Γ ϋ para Ν- [Ν- { (1-4C)alquil}amino- (2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)-alcoxi-(2-4C)alcoxi: 2-[N- (3-aminopropil)carbamoíl-metoxi]etoxi; 2- [.ΛΓ- (2-metilaminoetil) -carbamoílmetoxi]etoxi e 3- [N- (2- metilaminoetil)-carbamoílmetoxi]propoxi; para N- [N,N-ãi-{(1-4C)alquil}- amino-(2-4C)alquil]carbamoíl -(1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi: 2- [ΛΓ- (2-dimetilaminoetil)- carbamoílmetoxi]etoxi e 3- [N- (2-dimetilaminoetil)- carbamoílmetoxi]propoxi; para N- [N-hidroxi-(2-4C)alquil amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi: para W-[Jí-{hidroxi-(2-4C)-alquil}-N- {(1-4C)alquil}amino- 2- [N-{2-(2-hidroxietil)amino- etil}carbamoílmetoxi]etoxi e 3- [N-{2-(2-hidroxietil)amino- etil}carbamoílmetoxi]propoxi; (2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)-alcoxi-(2-4C)alcoxi: para N- [N,N-di-{hidroxi-(2-4C)alquil}amino-(2-4C)-alquil]-carbamoíl-(1-4C)-alcoxi-(2-4C)alcoxi: 2- (N- [2-{N- (2-hidroxietil)-N- metilamino}etil]carbamoílmetoxi) etoxi e 3- (N- [2 - {IST- (2-hidroxietil)-W-metilamino}-etil]carbamoílmetoxi)propoxi; 2- (N- [2-{di-(2-hidroxietil)- amino}etil]carbamoílmetoxi)-etoxi e 3-(N-[2-{di-(2-hidroxi- etil)amino}etil]carbamoílmetoxi )propoxi; 20 para (2-4C)alcanoíloxi: para N- [hidroxi-(2-4C)alquil]-amino: para N- [hidroxi-(2-4C)alquil]-N- [(1-4C)alquil]amino: para (1-4C)alquilsulfonilamino: acetoxi, propioniloxi e butiriloxi; N- (2-hidroxietil)amino e N- (3-hidroxipx opil)amino; N- (2-hidroxietil)-.N-metilamino e N- (3-hidroxipropil)-N-etilamino; metilsulfonilamino, etil-sulfonilamino e propil-sulfonilamino.
Quando R1 ou R2 é (1-3C) alcilenodioxi os átomos de oxigénio de cada um desses grupos ocupam posições adjacentes no anel de anilina.
Um valor adequado para R2 quando é (2-4C)alcanoílo, por exemplo, é acetilo, propionilo ou butirilo.
Um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de pirimidina da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um derivado de pirimidina da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um derivado de pirimidina da invenção que é suficientemente ácido é um sal de um metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou de potássio, um sal de um metal alcalino-terroso, por exemplo um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica que dá um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, tr-imeti 1 amina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil) amina. 21 21
L
Compostos novos particulares da invenção incluem, por exemplo, derivados de pirimidina de fórmula I, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que: (a) m é 1 ou 2 e cada R1 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, amino, halogéneo, ciano, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-3C)alcilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(l-4C)alquil]amino, hidroxi-(2-4C)alcoxi ou (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi; e n e R2 têm qualquer dos significados aqui definidos anteriormente ou nesta secção relacionada com compostos novos particulares da invenção; (b) m é 1, 2 ou 3 e cada R1 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, amino, halogéneo, ciano, carboxilo, carbamoílo, ureído, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-3C)alcilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(l-4C)alquil]amino, (1-4C)alquiltio, halogeno-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, ciano-(1-4C)alquilo, halogeno -(1-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)alcoxi, ciano-(1-4C)alcoxi, carbamoíl -(1-4C)alcoxi, N- (1-4C)alquilcarbamoíl-(1-4C)alcoxi, N,N-d±-[(1-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)-alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C) alcoxi ou (2-4C) alcanoílamino; e n e R2 têm qualquer dos significados aqui definidos anteriormente ou nesta secção relacionada com compostos novos particulares da invenção,-excepto que está excluída a 4,6-di-(3'-trifluorometilanilino)pirimidina; (c) m é 1, 2 ou 3 e cada R1 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, amino, halogéneo, ciano, carboxilo, carbamoílo, ureído, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-3C)alcilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(l-4C)alquil]amino, (1-4C)alquiltio, halogeno-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di- 22 [(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, ciano-(1-4C)alquilo, halogeno -(1-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)alcoxi, ciano-{1- 4C)alcoxi, carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- (1-4C)alquilcarbamoíl-(1-4C)alcoxi, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N-[hidroxi-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N,N- di-[hidroxi-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di- [ (1-4C)alquil]amino- (2-4C) alcoxi, (2-4C)alcanoílamino, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]amino, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]-N- [(1-4C)alquil]amino, (1-4C)alquilamino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, N- [amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N-[N-{(1-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi ou N- [N, N-di-{(1-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]carbamoíl- (1-4C) alcoxi; e n e R2 têm qualquer dos significados aqui definidos anteriormente ou nesta secção relacionada com compostos novos particulares da invenção; excepto que está excluída a 4,6-di-(31 -trifluorometilanilino)pirimidina; (d) m é 1 ou 2 e cada R1 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, amino, halogéneo, ciano, carboxilo, carbamoílo, ureído, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-3C)alcilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(l- 4C)alquil]amino, halogeno-(1-4C)alquilo, ciano-(1-4C)alquilo, halogeno-(1-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, ciano-(1-4C)alcoxi, carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- (1-4C)alquilcarbamoíl-(1-4C)alcoxi, N, N-di-[(1-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N-[hidroxi-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N, N-di-[hidroxi-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)-alcoxi, (2-4C)alcanoílamino, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]amino, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]-N- [(1-4G)alquil]amino, 23
L· K (1-4C)alquilamino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, di- [ (1-4C) alquil] amino-hidroxi- (2-4C) alcoxi, N-[amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- [N- {(1-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi OU N- [N,N-di-{ (1-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]carbamoíl- (1- 4C) alcoxi; e n e R2 têm qualquer dos significados aqui definidos anteriormente ou nesta secção relacionada com compostos novos particulares da invenção excepto que está excluída a 4,6-di-(31-trifluorometilanilino)pirimidina; (e) m é 1, 2 ou 3 e cada R1 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, amino, halogéneo, ciano, carboxilo, carbamoílo, ureído, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-3C)alcilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (1-4C)alquiltio, halogeno-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino-(1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, ciano-(1-4C)alquilo, halogeno -(1-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)alcoxi, ciano-(1- 4C)alcoxi, carbamoíl -(1-4C)alcoxi, N- (1-4C)alquilcarbamoíl-(1-4C)alcoxi, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N-[hidroxi-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N,N-di-[hidroxi-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, (2-4C)alcanoílamino, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]amino, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]-N- [(1-4C)alquil]amino, (1-4C)alquilamino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, N- [amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- [N- {(1-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi ou N- [W,N-di-{(1-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]carbamoíl- (1-4C)-alcoxi; n é 1, 2 ou 3 e cada R2 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, nitro, 24 ciano, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(l-4C)alquil]amino, (1-4C)alquiltio ou (2-4C)alcanoílamino; excepto que está excluída a 4,6-di-(31-trifluorometilani-lino)pirimidina. (f) m é 1 ou 2 e cada R1 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, amino, halogéneo, ciano, carboxilo, carbamoílo, ureído, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-3C)alcilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(l- 4C)alquil]amino, halogeno-(1-4C)alquilo, ciano-(1-4C)alquilo, halogeno-(1-4C)-alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, ciano-(1-4C)alcoxi, carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- (1-4C)alquilcarbamoíl-(1-4C)alcoxi, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N,N- di-[hidroxi-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)-alcoxi, (2-4C)alcanoílamino, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]amino, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]-N- [(1-4C)alquil]amino, (1-4C)alquilamino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, N- [amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- [N- {(1-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi ou N- [N,N-di-{(1-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1- 4C)-alcoxi; n é 1, 2 ou 3 e cada R2 ê independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, nitro, ciano, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[ (1- 4C)-alquil]amino, (1-4C)alquiltio ou (2-4C)alcanoílamino; excepto que está excluída a 4,6-di-(3'-trifluorometilanili-no)pirimidina; (g) m é 1 ou 2 e cada é independentemente hidrogénio, hidroxilo, amino, halogéneo, ciano, carboxilo, carbamoílo, ureído, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-3C)alcilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[ (1- 25 Γ u •t 4C)alquil]amino, halogeno-(1-4C)alquilo, ciano-(1-4C)alquilo, halogeno-(1-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, ciano-(1-4C)alcoxi, carbamoíl-(1-4C)alcoxi, ou (2-4C)-alcanoílamino; e n e R2 têm qualquer dos significados aqui definidos anteriormente ou nesta secção relacionada com compostos novos particulares da invenção; excepto que está excluída a 4,6-di-(3'-trifluorometilanilino)pirimidina; ou (h) n é 1 ou 2 e cada R2 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi ou (1-4C)alquiltio; eme R1 têm quàlquer dos significados aqui definidos anteriormente ou nesta secção relacionada com compostos novos particulares, da invenção; excepto que está excluída a 4,6-di-(3'-trifluorometilanilino)pirimidina.
Um composto preferido da invenção ê um derivado de pirimidina de fórmula I em que m é 1 ou 2 e cada R1 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, amino, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilenodioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, metoxicarbonil-metoxi, etoxicarbonilmetoxi, cianometoxi, carbamoílmetoxi, N-metilcarbamoílmetoxi, N, JJ-dimetilcarbamoílmetoxi, 2-(metil-amino)etoxi, 2-(etilamino)etoxi, 3-(metilamino)propoxi, 3-(etilamino)propoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, 2- (dietilamino)etoxi, 3 -(dimetilamino)propoxi, 3- (dietilamino)propoxi, acetamido, N- (2-hidroxietil)carbamoílmetoxi, 2-[N- (2-hidroxietil)carbamoíl]etoxi, N, N-ãi-(2-hidroxietil)carbamoílmetoxi, 2-[N, N-ãi-(2-hidroxietil)-carbamoíl]etoxi, N- (2-hidroxietil)amino, N- (3-hidroxipropil)amino, N- (2-hidroxietil)-N-metilamino, N- (3-hidroxipropil)-W-etilamino, 3-amino-2-hidroxipropoxi, 26 Ί 3-metilamino-2-hidroxipropoxi,3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, N- (2-aminoetil)carbamoílmetoxi, 2- [J\r- (2-aminoetil) carbamoíl] etoxi, N-(2-metilaminoetil)carbamoílmetoxi, 2-[W-(2-metilaminoetil)carbamoíl]etoxi, N- (2-dimetilaminoetil)carbamoílmetoxi ou 2-[N-(2-dimetilaminoetil)carbamoíl]etoxi; e n é 1 ou 2 e cada R2 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluoro-metoxi, ciano, metilo, etilo, metoxi ou etoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; excepto que está excluída a 4,6-di-(31-trifluorometilanilino)-pirimidina.
Um composto preferido adicional da invenção é um derivado de pirimidina de fórmula I em que m é 1 ou 2 e cada R1 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, amino, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilenodioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, metoxicarbonil-metoxi, etoxicarbonilmetoxi, cianometoxi, carbamoílmetoxi, N-metilcarbamoílmetoxi, N, N-dimetilcarbamoílmetoxi, 2-(metil-amino)etoxi, 2-(etilamino)etoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, 2- (dietilamino)etoxi, ou acetamido; e n é 1 ou 2 e cada R2 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, metilo, etilo, metoxi ou etoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; excepto que está excluída a 4,6-di-(3'-trifluorometilanilino)-pirimidina.
Um composto preferido adicional da invenção é um derivado de pirimidina de fórmula I em que m é 1 ou 2 e cada R1 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, flúor, cloro, metilo, metoxi, dimetilamino, 2-hidroxietoxi, 3- 27 \ι etoxi- Ν- 2- hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, metoxicarbonilmetoxi, carbonilmetoxi, cianometoxi, carbamoílmetoxi, metilcarbamoíl-metoxi, N, N-dimetilcarbamoílmetoxi, (dimetilamino)etoxi, 3-(dimetilamino)propoxi, N- (2-hidroxietil)carbamoílmetoxi, N,N-di-(2-hidroxietil)carbamoílmetoxi, N- (2-hidroxietil) -.N-metilamino, 3-metilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi ou N-(2-dimetilaminoetil)carbamoílmetoxi; e n é 1 ou 2 e cada é independentemente flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, metilo ou etilo; ou um seu sal de adição de ácido farrnaceuticamente aceitável.
Um composto preferido adicional da invenção é um derivado de pirimidina de fórmula I em que m é 1 ou 2 e cada R1 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, flúor, cloro, metilo, metoxi, metilenodioxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, cianometoxi, N-metilcarbamoílmetoxi ou N, W-dimetilcarbamoílmetoxi; e n é 1 ou 2 e cada é independentemente flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, metilo ou etilo; ou um seu sal de adição de ácido farrnaceuticamente aceitável.
Um composto preferido adicional da invenção é um derivado de pirimidina de fórmula I em que m é 1 e R1 é índependentemente hidrogénio, hidroxilo, flúor, cloro, metilo, metoxi, dimetilamino, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, cianometoxi, carbamoílmetoxi, W-metilcarbamoílmetoxi, N,N- dimetilcarbamoíl-metoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 3- dimetilaminopropoxi, N-(2-hidroxietil)carbamoílmetoxi, N, N-di-(2-hidroxietil)carbamoílmetoxi, N- (2-hidroxietil)-N-metilamino, 3-metilamino-2-hidroxipropoxi, 3 -dimetilamino-2-hidroxipropoxi ou N- (2-dimetilaminoetil)carbamoílmetoxi; e 28 n é 1 ou 2 e cada é independentemente flúor, cloro ou metilo; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido adicional da invenção é um derivado de pirimidina de fórmula I em que m é 1 e R1 é hidrogénio, cloro, metilo, metoxi, dimetilamino ou 2-hidroxietoxi; e n é 1 ou 2 e cada é independentemente flúor, cloro ou metilo; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico da invenção é o seguinte derivado de pirimidina de fórmula I: 4-(3'-cloro-41-fluoroanilino)-6-(4'-metoxianilino)pirimidina, 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(4'-dimetilaminoanilino)-pirimidina, 4-(31-cloro-4'-fluoroanilino)-6-[4'-(2-hidroxietoxi)anilino] -pirimidina, 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(41-metilanilino) pirimidina, 4,6-di-(3'-metilanilino)pirimidina, 4-[41 -(carbamoílmetoxi)anilino]-6-(31-cloro-41-fluoroanilino) -pirimidina, 4-(31-cloro-41-fluoroanilino)-6-[41 -(N,N-dimet i1carbamoílmetoxi)-ani1ino]pirimidina, 4-[41 -(2-hidroxietoxi)anilino]-6-(31-metilanilino)pirimidina, 4-[41 -(2-dimetilaminoetoxi)anilino]-6-(31-metilanilino)-pirimidina, 4-[41 -(3-dimetilaminopropoxi)anilino]-6-(31-metilanilino)-pirimidina, 4-(31-cloro-41-fluoroanilino)-6-[41 -{N- (2- hidroxietil)carbamoí1-metoxi}anilino]pirimidina, 4-[41 -{W- (2-dimetilaminoetil)carbamoílmetoxi}anilino]-6- (3 ’ - metilanilino)pirimidina ou 4-[4'-(3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi)anilino]-6-(31-metilanilino) pirimidina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. 29
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de pirimidina de fórmula I: 4-(31-cloro-41-fluoroanilino)-6-(41-metoxianilino)pirimidina, 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(4'-dimetilaminoanilino)-pirimidina, 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-[4'-(2-hidroxietoxi)anilino]-pirimidina, 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(41-metilanilino)pirimidina ou 4,6-di-(31-metilanilino)pirimidina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um derivado de pirimidina de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser preparado por qualquer processo que se conhece como sendo aplicável na preparação de compostos quimicamente relacionados. Esses processos, quando utilizados para preparar um derivado de pirimidina de fórmula. I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, constituem uma característica adicional da invenção e são ilustrados pelos exemplos representativos a seguir em que, a não ser que seja indicado o contrário, R1, m, n e R2 têm qualquer dos significados aqui definidos anteriormente para um derivado de pirimidina de fórmula I. Os materiais de partida necessários podem ser obtidos por procedimentos correntes de química orgânica. A preparação desses materiais de partida está descrita nos Exemplos anexos. Alternativamente os materiais de partida necessários são obtidos por processos análogos aos ilustrados que estão dentro dos conhecimentos correntes do químico orgânico.
(a) A reacção, convenientemente na presença de uma base adequada, de uma pirimidina de fórmula II 30
I
em que Z é um grupo de saída, com uma anilina de fórmula III
II
Um grupo de saída adequado Z é, por exemplo, um grupo halogéneo, alcoxi, ariloxi ou sulfoniloxi, por exemplo um grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metanossulfoniloxi ou tolueno-p-sulfoniloxi.
Uma base adequada é, por exemplo, uma base amina orgânica tal como, por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmor- folina ou diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno, ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de um metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. A reacção é convenientemente realizada na ausência de um solvente ou diluente inerte adequado. Alternativamente a reacção é convenieutemente realizada na presença dc um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo um alcanol ou éster tal como metanol, etanol, isopropanol ou acetato de etilo, um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, um éter tal como tetrahidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente aromático tal 31
como tolueno, ou um solvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N, #-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona ou sulfóxido de dimetilo. A reacção é convenientemente realizada a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 até 250°C, preferencialmente na gama de 100-200°C. O derivado de pirimidina de fórmula I pode ser obtido a partir desde processo na forma da base livre ou alternativamente pode ser obtido na forma de um. sal com o ácido de fórmula H-Z em que Z tem o significado aqui definido anteriormente. Quando se deseja obter a base livre a partir do sal, o sal pode ser tratado com uma base adequada tal como aqui definida anteriormente utilizando um procedimento convencional.
(b) A reacção, convenientemente na presença de uma base adequada tal como aqui definida anteriormente, de uma pirimidina de fórmula IV
H
IV
em que Z é um grupo de saída tal como aqui definido anteriormente, com uma anilina de fórmula V
V A reacção é convenientemente realizada na presença ou na ausência de um solvente ou diluente inerte adequado tal como aqui definido anteriormente e a uma temperatura na gama de, 32 \i por exemplo, 10 até 250°C, preferencialmente na gama de 100-200°C.
(c) Para a produção de compostos de fórmula I em que cada de m e n e cada de R1 e R2 têm a mesma definição, a reacção, convenientemente na presença de uma base adequada tal como aqui definida anteriormente, de uma pirimidina de fórmula VI
V Z em que Z é um grupo de saída tal como aqui definido anteriormente, com uma anilina de fórmula III. A reacção é convenientemente realizada na presença ou na ausência de um solvente ou diluente inerte adequado tal como aqui definido anteriormente e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 até 250°C, preferencialmente na gama de 100 até 200 °C. (d) Para a produção de compostos de fórmula I em que R1 ou R2 é um grupo (1-4C)alquilsulfinilo ou (1-4C)alquilsulfonilo, a oxidação de um derivado de pirimidina de fórmula I em que R-*- ou R2 é um grupo (1-4C)alquiltio.
Um agente oxidante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na arte para a oxidação de tio a sulfinilo e/ou sulfonilo, por exemplo, peróxido de hidrogénio, um perãcido (tal como ácido 3-cloroperoxibenzóico ou peroxiacético), um peroxissulfato de um metal alcalino (tal como peroximonossulfato de potássio), trióxido de crómio ou oxigénio gasoso na presença dc platina. A oxidação é geralmente realizada em condições tão suaves quanto possível e 33 com a necessária quantidade estequeométrica de agente oxidante de modo a reduzir o risco de sobre-oxidação e ataque a outros grupos funcionais. Em geral a reacção é realizada num solvente ou diluente adequado tal como cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, tetrahidrofurano ou éter terc-butil metílico e a uma temperatura de, por exemplo, -25 até 50°C, convenientemente à ou próximo da temperatura ambiente, isto é na gama de 15 a 35°C. Quando se pretende um composto com um grupo sulfinilo também se pode utilizar um agente oxidante mais suave, por exemplo metaperiodato de sódio ou de potássio, convenientemente num solvente polar tal como ácido acético ou etanol. Entender-se-ã que quando se pretende um composto de fórmula I contendo um grupo (1-4C)alquilsulfonilo, pode ser obtido por oxidação do correspondente composto (1-4C)alquilsulfinilo bem como do correspondente composto (1-4C)alquiltio. (e) Para a produção de compostos de fórmula I em que R1 ou R2 é amino, a redução de um derivado de pirimidina de fórmula I em que R1 ou R2 é nitro. A redução pode ser convenientemente realizada por qualquer dos muitos procedimentos conhecidos para essa transformação. A redução pode ser realizada, por exemplo, pela hidrogenação de uma solução do composto nitro num solvente ou diluente inerte tal como aqui definido anteriormente na presença de um catalisador metálico adequado tal como paládio ou platina. Um agente redutor adeaquado adicional ê, por exemplo, um metal activado tal como ferro activado (produzido por lavagem de ferro em pó com uma solução diluída de um ácido tal como ácido clorídrico). Assim, por exemplo, a redução pode ser realizada por aquecimento de uma mistura do composto nitro e do metal activado num solvente ou diluente adequado tal como uma mistura de água e um álcool, por exemplo, metanol ou etanol, a uma temperatura na gama de, por exemplo, 50 até 150°C, convenientemente a ou próximo de 70°C. 34 (f) Para a produção de compostos de fórmula I em que R1 ou R2 é (2-4C)alcanoílamino, a acilação de um derivado de pirimidina de fórmula I em que R1 ou R2 ê amino.
Um agente acilante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na arte para a acilação de amino a acilamino, por exemplo um halogeneto de acilo, por exemplo um cloreto ou brometo de (2-4C)alcanoílo ou um cloreto ou brometo de benzoílo, convenientemente na presença de uma base adequada, tal como aqui definida anteriormente, um anidrido de ácido alcanóico ou anidrido misto, por exemplo um anidrido de ácido (2-4C)alcanóico tal como anidrido acético ou o anidrido misto formado pela reacção de um ácido alcanóico e um halogeneto de (1-4C)alcoxicarbonilo, por exemplo um cloreto de (1-4C) alcoxicarbonilo, na presença de uma base adequada tal como aqui definida anteriormente. Em geral a acilação é realizada num solvente ou diluente inerte adequado tal como aqui definido anteriormente e a uma temperatura na gama de, por exemplo, -30 até 120°C, convenientemente à ou próximo da temperatura ambiente. (g) Para a produção de compostos de fórmula I em que R1 é (l-4C)alcoxi ou alcoxi substituído ou R2 é (1-4C)alcoxi, a alquilação, preferencialmente na presença de uma base adequada tal como aqui definida anteriormente, de um derivado de pirimidina de fórmula I em que R1 ou R2 ê hidroxilo.
Um agente alquilante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na arte para a alquilação de hidroxilo a alcoxi ou alcoxi substituído por exemplo um halogeneto de alquilo ou de alquilo substituído, por exemplo um cloreto, brometo ou iodeto de (1-4C)alquilo ou um cloreto, brometo ou iodeto de (1-4C)alquilo substituído, na presença de uma base adequada tal como aqui definida anteriormente num solvente ou diluente inerte adequado tal como aqui definido anteriormente 35
t- u K e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 até 140°C, convenientemente à ou próximo da temperatura ambiente. (h) Para a produção de compostos de fórmula I em que R1 ê um substituinte carboxilo ou um substituinte que inclui um grupo carboxilo, a hidrólise de um derivado de pirimidina de fórmula I em que R1 é um substituinte (1-4C) alcoxicarbonilo ou um substituinte que inclui um grupo (1-4C)alcoxicarbonilo. A hidrólise pode ser convenientemente realizada, por exemplo, em condições básicas. (i) Para a produção de compostos de fórmula I em que RÍ é um substituinte (1-4C)alquilo substituído com amino, oxi ou ciano, a reacção, preferencialmente na presença de uma base adequada tal como aqui definida anteriormente, de um derivado de pirimidina de fórmula I em que é um substituinte (1-4C) alquilo com um grupo de saída tal como aqui definido anteriormente com uma amina, álcool ou cianeto apropriado. A reacção é preferencialmente realizada num solvente ou diluente inerte adequado tal como aqui definido anteriormente e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 até 100°C, convenientemente à ou próximo da temperatura ambiente. (j) Para a produção de compostos de fórmula I em que RÍ é um substituinte carbamoílo, ou um substituinte que contêm um grupo carbamoílo ou um grupo carbamoílo substituído, a reacção de um derivado de pirimidina de fórmula I em que R^ é um grupo ácido ou um seu derivado reactivo, ou um substituinte que contém um grupo ácido ou um seu derivado reactivo, com amoníaco ou com uma amina apropriada.
Um derivado reactivo adequado de um ácido é, por exemplo, um halogeneto de acilo, por exemplo um cloreto de acilo formado pela reacção do ácido e de um cloreto de ácido 36 r~ ^ \! inorgânico, por exemplo cloreto de tionilo; um anidrido misto, por exemplo um anidrido formado pela reacção do ácido e de um cloroformato tal como cloroformato de isobutilo; um éster activado, por exemplo um éster formado pela reacção do ácido e de um fenol tal como pentaf luorof enol, um éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo ou um álcool tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol ou Jí-hidroxibenzotria- zole; uma acil azida, por exemplo uma azida formada pela reacção do ácido e de uma azida tal como difenilfosforil azida; um cianeto de acilo, por exemplo um cianeto formado pela reacção de um ácido e de um cianeto tal como cianeto de dietilfosforilo; ou o produto da reacção do ácido e de uma carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida. A reacção é convenientemente realizada, por exemplo, num solvente alcanol, tal como metanol, etanol ou isopropanol, convenientemente à temperatura de refluxo do alcanol. (k) Para a produção de compostos de fórmula I em que R1 é um substituinte contendo uma unidade de etanolamina, a reacção de um derivado de pirimidina de fórmula I em que R1 é um substituinte contendo um grupo epóxido, com amoníaco ou com uma amina apropriada. A reacção é convenientemente realizada num solvente adequado, por exemplo um alcanol tal como metanol, etanol ou isopropanol, ou uma mistura de um alcanol e de um solvente ou diluente inerte tal como aqui definido anteriormente. A reacção é convenientemente realizada à ou próximo da temperatura ambiente.
Quando se pretende um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de pirimidina de fórmula I, por exemplo um sal de adição de ácido, pode obter-se, por exemplo, por reacção do referido composto com, por exemplo, um ácido adequado utilizando um procedimento convencional. 37
Tal como aqui afirmado anteriormente o derivado de pirimidina definido na presente invenção possui actividade anti-proliferativa celular tal como actividade anticancerígena que se crê resultar da actividade inibidora de tirosino quinases receptoras da Classe l pelo composto. Estas propriedades podem ser avaliadas, por exemplo, utilizando um ou mais dos procedimentos apresentados a seguir: (a) Um ensaio in vitro que determina a aptidão de um composto de teste para inibir tirosino quinases receptoras da enzima EGF. A tirosino quinase receptora foi obtida em forma parcialmente purificada a partir de células A-431 (derivadas de carcinoma da vulva humana) por procedimentos relacionados com os descritos por Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 e por Braun et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051.
Cultivou-se células A-431 à confluência utilizando meio de Eagle modificado da Dulbecco (DMEM) contendo 5% de soro fetal de vitela (FCS). As células obtidas foram homogeneizadas num tampão hipotónico de borato/EDTA a pH 10,1. O homogeneizado foi centrifugado a 400 g durante 10 minutos a 0-4°C. O sobrenadante foi centrifugado a 25.000 g durante 30 minutos a 0-4°C. 0 material depositado foi suspenso em tampão Hepes 3 0 mM a pH 7,4 contendo 5% de glicerol, 4 mM de benzamidina e 1% de Triton X-100 (marca comercial registada), agitado durante 1 hora a 0-4°C, e recentrifugado a 100.000 g durante 1 hora a 0-4°C. O sobrenadante, contendo tirosino quinase receptora solubilizada, foi armazenado em azoto líquido.
Para efeitos do ensaio adicionou-se 40 μΐ> de solução de enzima assim obtida a uma mistura de 400 μΐι de uma mistura de tampão Hepes 150 mM a pH 7,4, 500 μΜ de ortovanadato de sódio, 0,1% de Triton X-100 (marca comercial registada), 10% de glicerol, 200 μ!· de água, 80 μ1> de DTT 25 mM e 80 μΐ, de uma 38 \1 U ^ mistura de 12,5 mM de cloreto de manganês, 125 mM de cloreto de magnésio e água destilada. Obteve-se assim a solução de enzima de teste.
Cada composto de reste foi dissolvido em sulfõxido de dimetilo (DMSO) para dar uma solução 50 mM que foi diluída com tampão Hepes 40 mM contendo 0,1% de Triton X-100 (marca comercial registada), 10% de gliceril e 10% de DMSO para dar uma solução 500 μΜ. Misturou-se volumes iguais desta solução e de uma solução de factor de crescimento da epiderme (EGF; 20 μg/rtiL) .
Diluiu-se [γ-32Ρ]ΑΤΡ (3000 Ci/mM, 250 μ0±) para um volume de 2 mL pela adição de uma solução de ATP (100 μΜ) em água destilada. Adicionou-se um volume igual de uma solução a 4 mg/mL do péptido
Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly
numa mistura de tampão Hepes 40 mM a pH 7,4, 0,1% de Triton-X (marca comercial registada) e 10% de glicerol.
Adicionou-se a solução de composto de teste/mistura de EGF (5 μΙΟ à solução da enzima de teste (10 μΐ^ e a mistura foi incubada a 0-4°C durante 30 minutos. Adicionou-se a mistura de ATP/péptido (10 μL) e a mistura foi incubada a 25°C durante 10 minutos. A reacção de fosforilação foi terminada pela adição de ácido tricloroacético a 5% (40 μL) e albumina
de soro bovino (BSA; 1 mg/mL, 5 μL) . A mistura foi mantida a 4°C durante 30 minutos e depois centrifugada. Colocou-se uma alíquota (40 μL) do sobrenadante numa tira de papel de fosfocelulose Whatman p 81 (marca comercial registada). A tira foi lavada em ácido fosfórico 75 mM (4 x 10 mL) e seca. A radioactividade presente no papel de filtro foi medida utilizando um contador de cintilações líquidas (Sequência A) . A sequência de reacções foi repetida na ausência de EGF 39 (Sequência B) e novamente na ausência do composto de teste (Sequência C). A inibição da tirosino quinase receptora foi calculada como se segue: % de Inibição =
100 - (A-B) C-B x 10 A extensão de inibição foi então determinada para uma gama de concentrações do composto de teste para dar um valor de IC50. (b) Um ensaio in vitro que determina a aptidão de um composto de teste para inibir o crescimento estimulado por EGF da linha celular KB de cancro naso-faríngeo humano.
Preparou-se uma sementeira de células KB em poços a uma densidade de 1 x 104 - 1,5 x 104 células por poço e cultivou-se durante 24 horas em DMEM suplementado com FCS a 5% (purificado com carvão activado). O crescimento celular foi determinado após incubação durante 3 dias pela extensão de metabolismo do corante de MTT tetrazólio para dar uma cor azulada. O crescimento celular foi então determinado na presença de EGF (10 ng/mL) ou na presença de EGF (10 ng/mL) e de um composto de teste numa gama de concentrações. Pode então calcular-se um valor de IC50· (c) Um ensaio in vivo num grupo de ratos machos que determina a aptidão de um composto de teste (normalmente administrado oralmente como uma suspensão obtida em moinho de bolas em de polissorbato a 0,5%) para inibir a estimulação do crescimento de hepatocitos do fígado provocada pela administração de factor do crescimento TGFa (400 μg/kg subcutaneamente, normalmente administrado em duas doses, 3 e 7 40 Γ li horas respectivamente apôs a administração do composto de teste).
Num grupo de ratos de controlo, a administração de TNFa provoca em média uma estimulação de 5 vezes do crescimento de hepatocitos do fígado. O crescimento celular nos animais de controlo e de teste é determinada como se segue:
Na manhã do dia após a administração do composto de teste (ou de polissorbato a 0,5% no grupo de controlo), administra-se aos animais bromodesoxiuridina (BrdU; 100 mg/kg intra-peritonealmente). Os animais são sacrificados quatro horas depois e os fígados são retirados. Corta-se fatias de cada fígado e determina-se a absorção de BrdU por uma técnica imuno-histoquímica convencional semelhante à descrita nas páginas 267 e 268 de um artigo por Goldsworthy et al. em
Chemically Induced Cell Proliferation: Implications for Risk Assessment, Wiley-Liss Inc., 1991, páginas 253-284. Foram realizados ensaios adicionais utilizando uma gama de doses dos compostos de teste para permitir o cálculo de um valor aproximado de ED50 para a inibição da proliferação de hepatocitos do fígado determinada pela inibição da absorção de BrdU.
Embora as propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula I variem com modificações estruturais tal como esperado, em geral a actividade que possuem os compostos de fórmula I pode ser demonstrada nas seguintes concentrações ou doses em um ou mais dos ensaios (a), (b) e (c) acima referidos:
Ensaio (a): IC50 na gama de, por exemplo, 0,01-1 μΜ;
Ensaín (b): IC50 na gama de, por exemplo, 0,1-10 μΜ;
Ensaio (c): ED50 na gama de, por exemplo, 1-100 mg/kg. 41 Γ \
Assim, a título de exemplo, o composto 4,6-di(3'-metilanilino)pirimidina tem uma IC50 de 0,24 μΜ no Ensaio (a), uma IC50 de 1,1 μΜ no Ensaio (b) e uma ED50 de <12,5 mg/kg no
Ensaio (c); a 4-[4(2-hidroxietoxi)anilino]-6-(3'-metil-anilino)pirimidina tem uma IC50 de 0,001 μΜ no Ensaio (a), uma IC50 de 1,07 μΜ no Ensaio (b) e uma ED50 de <12,5 mg/kg no Ensaio (c), e a 4-[4'-(3-dimetiiamino-2-hidroxipropoxi) anilino]-6-(3'-metilanilino)pirimidina tem uma IC50 de 0,01 μΜ no Ensaio (a) e uma IC50 de 0,31 μΜ no Ensaio (b). aspecto adicional da invenção é farmacêutica que compreende um fórmula I, ou um seu sal tal como aqui definido com um diluente ou veículo
De acordo com um proporcionada uma composição derivado de pirimidina de farmaceuticamente aceitável, anteriormente em associação farmaceuticamente aceitável. A composição pode estar numa forma adequada para administração oral, por exemplo como um comprimido ou cápsula, para injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração rectal como um supositório.
Em geral as composições acima referidas podem ser preparadas de modo convencional utilizando excipientes convencionais. A pirimidina será normalmente administrada a um animal de sangue quente numa dose unitária dentro da gama de 5-5000 mg por metro quadrado de área corporal do animal, i.e. aproximadamente 0,1-100 mg/kg, e isto normalmente proporciona uma dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dosagem unitária tal como um comprimido ou uma cápsula conterá normalmente, por exemplo 1-250 mg de princípio activo. 42
Preferencialmente utiliza-se uma dose diária na gama de 1-50 mg/kg. Contudo a dose diária será necessariamente variada dependendo do hospedeiro a ser tratado, da via de administração particular, e da gravidade da doença a ser tratada. Em conformidade a dosagem óptima pode ser determinada pelo médico assistente que está a tratar qualquer doente em particular.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um derivado de pirimidina de fórmula I tal como aqui definido anteriormente para utilização num método terapêutico para tratamento do corpo humano ou animal.
Verificou-se agora que os compostos da presente invenção possuem propriedades anti-proliferativas celulares que se crê resultarem da sua actividade inibidora de tirosino quinases receptoras da Classe I. Em conformidade prevê-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de doenças ou patologias médicas mediadas apenas ou em parte por enzimas tirosino quinases receptoras da Classe I, i.e. os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito inibidor de tirosino quinases receptoras da Classe I num animal de sangue quente necessitado desse tratamento. Assim os compostos da presente invenção proporcionam um método para o tratamento da proliferação de células malignas caracterizado por inibição de enzimas tirosino quinases receptoras da Classe I, i.e. os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito anti-proliferativo mediado apenas ou em parte pela inibição de tirosino quinases receptoras da Classe I. Em conformidade prevê-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento do cancro por proporcionarem um efeito anti-proliferativo, particularmente de cancros sensíveis a tirosino quinases receptoras da Classe I tais como os cancros da mama, pulmão, cólon, recto, estômago, próstata, bexiga, pâncreas e ovário. Prevê-se adicionalmente que um derivado de pirimidina da presente invenção possuirá activi- dade contra outras doenças proliferativas celulares tais como a psoríase.
Assim de acordo com este aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um derivado de pirimldina de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui definido anteriormente no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito anti-proliferativo celular num animal de sangue quente tal como um ser humano.
De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção ê proporcionado um método para a produção de um efeito anti-proliferativo celular num animal de sangue quente, tal como um ser humano, necessitado desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um derivado de pirimidina tal como definido imediatamente acima.
Tal como afirmado acima o tamanho da dose necessária para o tratamento terapêutico ou profilático de uma doença proliferativa celular particular variará necessariamente dependendo do hospedeiro a ser tratado, da via de administração e da gravidade da doença a ser tratada. Prevê-se uma dose unitária na gama de, por exemplo, 1-100 mg/kg, preferencialmente 1-50 mg/kg. 0 tratamento anti-proliferativo celular aqui anteriormente definido pode ser aplicado como terapêutica única ou pode envolver, para além do derivado de pirimidina da invenção, uma ou mais substâncias anti-tumorais, por exemplo as seleccionadas de, por exemplo, inibidores mitóticos, por exemplo vinblastina; agentes alquilantes, por exemplo cis-platina, carboplatina e ciclofosfamida; antimetabolitos, por exemplo 5-fluorouracilo, citosino arabinosido e hidroxiureia, ou, por exemplo, um dos antimetabolitos preferidos descritos no Pedido de Patente Europeia N° 239362 tal como o ácido N~{5- 44 rr ^ u [N- (3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-W-metila-mino]-2-tenoíl}-L-glutâmico; antibióticos intercalantes, por exemplo adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo aspara-ginase; inibidores de topoisomerases, por exemplo etoposido; modificadores da resposta biológica, por exemplo interferão; e anti-hormonas, por exemplo anti-estrogénios tais como "NOLVADEX" (tamoxifen) ou, por exemplo, anti-androgénios tais como "CASODEX" (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)-propionanilida. Esse tratamento combinado pode ser realizado por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Em conformidade com este aspecto da invenção é proporcionado um produto farmacêutico compreendendo um derivado de pirimidina de fórmula I tal como aqui definido anteriormente e uma substância anti-tumoral adicional tal como aqui definida anteriormente para o tratamento combinado do cancro.
Tal como afirmado acima o derivado de pirimidina definido na presente invenção é um agente anti-cancerígeno eficaz, cuja propriedade se crê resultar das suas propriedades inibidoras de tirosino quinases receptoras da Classe I. Prevê-se que esse derivado de pirimidina da invenção possua uma vasta gama de propriedades anti-cancerígenas uma vez que as tirosino quinases receptoras da Classe I foram implicadas em muitos cancros humanos comuns tais como leucemia e cancro da mama, pulmão, cólon, recto, estômago, próstata, bexiga, pâncreas e ovário. Prevê-se por isso que um derivado de pirimidina da invenção possua actividade anti-cancerígena contra estes cancros. Além disso prevê-se que um derivado de pirimidina da presente invenção possua actividade contra uma gama de leucemias, doenças malignas linfáticas e tumores sólidos tais como carcinomas e sarcomas em tecidos tais como o fígado, rim, próstata e pâncreas. 45
Prevê-se adicionalmente que um derivado de pirimidina da presente invenção possua actividade contra outras doenças proliterativas celulares tais como a psoríase. A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos em que, a não ser que seja afirmado o contrário: (i) as evaporações foram realizadas por evaporação rotativa sob vácuo e os procedimentos de processamento foram realizados após remoção por filtração de sólidos residuais tais como agentes secantes; (ii) as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é na gama de 18-25°C e sob atmosfera de um gás inerte tal como árgon; (iii) a cromatografia em coluna (pelo procedimento "flash") e a cromatografia líquida de média pressão (MPLC) foram realizadas em sílica Merck Kieselgel (Art. 9385) ou sílica de fase reversa RP-18 Merck Lichroprep (marca comercial registada) (Art. 9303) obtidas de E. Merck, Darmstadt, Alemanha; (iv) os rendimentos são apresentados apenas para ilustração e não são necessariamente o máximo atingível; (v) os pontos de fusão foram determinados utilizando um aparelho automático para pontos de fusão Mettler SP62, um aparelho com banho de óleo ou um aparelho com platina aquecida Koffler. (vi) as estruturas dos produtos finais de fórmula I foram confirmadas por técnicas de ressonância magnética nuclear (RMN) (geralmente de protão) e de espectrometria de massa; os valores dos desvios químicos da ressonância magnética de protão foram medidos na escala de delta e as multiplicidades dos picos são apresentadas como se segue: s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; (vii) os intermediários geralmente não foram completamente caracterizados e a pureza foi avaliada por análise por cromatografia em camada fina (TLC), infravermelhos (IV) ou RMN; (viii) utilizou-se as seguintes abreviaturas:
DMF NMP DMSO N, N-dimetilformamida; .W-metilpirrolidin-2-ona; sulfóxido de dimetilo.
Exemplo 1
Uma mistura de 6-cloro-4-(31-cloro-4'-fluoroanilino)-pirimidina (0,2 g) e 4-metoxianilina (0,15 g) foi agitada e aquecida a 140°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi triturada com uma mistura 4:1 de cloreto de metileno e metanol. Obteve-se assim 4-(31-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(41-metoxianilino)pirimidina (0,11 g, 41%), p.f. 251-253°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 3,7 (s, 3H) , 6,0 (s, 1H) , 6,9 (d, 2H) , 7,3-7,5 (m, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 9,0 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 58,7; H, 3,9; N, 15,8; C17H14CIFN4O 0,25H2O requer C, 58,4; H, 4,2; N, 16,0%. A 6-cloro-4-(31-cloro-4'-fluoroanilino)pirimidina foi obtida como se segue:
Uma mistura de 4,6-dicloropirimidina (25 g) , 3-cloro-4-fluoroanilina (29,5 g) , trietilamina (28,3 mL) e etanol (150 mL) foi agitada e aquecida a refluxo durante 4 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em cloreto de 47
metileno (300 mL) . Adicionou-se água (150 mL) e isolou-se o precipitado. O sólido assim obtido foi recristalizado de uma mistura de etanol e água. Obteve-se assim 6-cloro-4-(31-cloro-4'-fluoroanilino)-pirimidina (19 g, 44%), p.f. 177-179°C; Espectro de RMN: (CD3SOCD3 + CU3CO2D) 6,81 (s, 1H) , 7,34 (t, 1H), 7,5 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,5 (s, 1H).
Exemplo 2
Uma mistura de 6-cloro-4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-pirimidina (0,5 g) , 3-cloroanilina (7 mL) , trietilamina (0,27 mL) e NMP (15 mL) foi agitada e aquecida a 145°C durante 18 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e adicionou-se hexano. 0 precipitado resultante foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 19:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim 6-(3'-cloroanilino)-4-(31-cloro-4'-fluoroani-lino)pirimidina (0,38 g, 56%), p.f. 228-230°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 6,1 (d, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H) , 7,87 (t, 1H) , 7,97 (m, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 9,4 (d, 2H) ;
Análise Elementar: Encontrada C, 54,7; H, 3,2; N, 15,6; C16H11CI2FN4 requer C, 55,0; H, 3,2; N, 16,0%.
Exemplo 3
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 1 excepto que se utilizou a anilina apropriada em vez de 4-metoxia-nilina. Obteve-se assim os compostos descritos a seguir.
Exemplo 3(1):4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-anilinopirimidina com 51% de rendimento, p.f. >250°C; 48
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 6,1 (s, 1H) , 7,0 (t, 1H), 7,3 (m, 3H) , 7,4 (m, 1H) , 7,6 (d, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 9,2 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 60,9; H, 3,6; N, 17,5; C16H12CIFN4 requer C, 61,1; H, 3,8; N, 17,8%.
Exemplo 3(2):4-(31-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(4'-dimetilamino-anilino)pirimídina com 20% de rendimento, p.f. >250°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,9 (s, 6H) , 5,9 (s, 1H), 6,8 (d, 2H) , 7,2 (d, 2H) , 7,3 (d, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,1 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 60,1; H, 4,7; N, 19,4,-CI8H17FCIN5 requer C, 60,4; H, 4,8; N, 19,6%.
Exemplo 3(3): 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-[4'-(2-hidroxi- etoxi) anilino] pirimidina com 77% de rendimento, p.f. 180-184°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 3,7 (t, 2H) , 4,0 (t, 2H), 6,05 (s, 1H) , 7,0 (d, 2H) , 7,3 (d, 2H) , 7,4 (m, 2H) , 7,8 (d, 1H) , 8,4 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,3 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 50,0; H, 3,9; N, 12,8; C18H16CIFN4O2 1HC1 IH20 requer C, 50,3; H, 4,4; N, 13,0%.
Exemplo 3(4): 4-(31-cloro-4'-fluoroanilino)-6-[31-cloro-4' - (2- hidroxietoxi)anilino]pirimidina com 18% de rendimento, p.f. 209-213°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 3,7 (t, 2H) , 4,1 (t, 2H) , 6,1 (s, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,4 (m, 3H) , 7,6 (d, 1H) , 7,8 (m, 1H) , 8,4 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,0 (s, 1H) ;
Análise Elementar: Encontrada C, 47,5; H, 3,7; N, 11,6; C18H15CI2FN4O2 1HC1 0,5H20 requer C, 47,5; H, 3,7; N, 12,3%. A 3-cloro-4-(2-hidroxietoxi)anilina utilizada como material de partida na preparação do Exemplo 3(4) foi obtida como se segue: 49
Adicionou-se terc-butóxido de potássio (1 g) em porções a uma mistura com agitação de 3-cloro-4-fluoronitrobenzeno (3,5 g) , etileno glicol (5 mL) e DMF (10 mL) . A mistura foi agitada e aquecida a 60°C durante 4 horas. A mistura foi vertida em água (100 mL) , acidificada pela adição de ácido clorídrico concentrado e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi recristalizado de uma mistura de hexano e acetato de etilo. Obteve-se assim 3-cloro-4-(2-hidroxietoxi)nitro-benzeno (1,3 g, 32%).
Uma mistura do material assim obtido, ácido clorídrico concentrado (10 mL) e cloreto estanoso (3 g) foi agitada e aquecida a refluxo durante 3 horas. A mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída com acetato de etilo. A solução aquosa foi basifiçada pela adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 10 N e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgSC>4) e evaporada.
Obteve-se assim 3-cloro-4-(2-hidroxietoxi)anilina (0,6 g, 50%) ;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 3,66 (t, 2H) , 3,87 (t, 2H) , 4,74 (t, 1H), 4,87 (s, 2H), 6,44 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H).
Exemplo 4
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 2 excepto que se utilizou a anilina apropriada em vez de 3-cloroanilina. Obteve-se assim os compostos descritos a seguir.
Exemplo 4(1):4-(3'-cloro-41-fluoroanilino)-6-(21-metilanilino) -pirimidina com 38% de rendimento, p.f. 178-180°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,2 (s, 3H) , 5,7 (s, 1H) , 7,09- 7,45 (m, 6H) , 7,99 (m, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,2 (s, 1H) ;
Análise Elementar: Encontrada O, 61,9; H, 4,2; N, 16,9; C17H14CIFN4 requer C, 62,1; H, 4,3; N, 17,0%. 1 50
Exemplo 4(2):4- (3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(3'-metilanilino) -pirimidina com 72% de rendimento, p.f. 250-252°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,28 (s, 3H) , 6,11 (s, 1H) , 6,81 (d, 1H), 7,15-7,48 (m, 5H), 7,98 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 61,6; H, 4,3; N, 17,0; C17H14CIFN4 requer C, 62,1; H, 4,3; N, 17,0%.
Exemplo 4(3):4-(3'-cloro-41-fluoroanilino)-6-(41-metilanilino) -pirimidina com 74% de rendimento, p.f. >250°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,25 (S, 3H) , 6,18 (s, 1H) , 7,11 (d, 2H) , 7,3-7,49 (m, 4H) , 7,98 (m, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 9,05 (S, 1H), 9,27 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 62,4; H, 4,3; N, 16,9; C17H14CIFN4 requer C, 62,1; H, 4,3; N, 17,0%.
Exemplo 4(4):6-(41-cloroanilino)-4-(31-cloro-41-fluoroanilino) -pirimidina com 44% de rendimento, p.f. 235-237°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 5,95 (s, 1H) , 7,1-7,2 (m, 3H) , 7,23-7,34 (m, 1H) , 7,45 (d, 2H) , 7,8 (m, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 9,17 (d, 2H);
Análise Elementar: Encontrada C, 55,3; H, 3,1; N, 16,0; C16H11CI2FN4 requer C, 55,0; H, 3,2; N, 16,0%.
Exemplo 4(5):4-(3'-cloro-41-fluoroanilino)-6-(4'-cianoanilino) -pirimidina com 30% de rendimento, p.f. >250°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 6,21 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,47 (m, 1H), 7,71 (m, 2H) , 7,85 (m, 2H) , 7,9 (m, 1H) , 8,41 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 9,78 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 60,5; H, 3,5; N, 20,5; C17HHCIFN5 requer C, 60,1; H, 3,3; N, 20,6%.
Exemplo 5
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 2, fez-se reagir 6-cloro-4-(3'-metilanilino)pirimidina
51 com 3-metilanilina para dar 4,6-di-(3'-metilanilino)pirimidina com 25% de rendimento, p.f. 242-244°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,28 (s, 6H) , 6,14 (s, 1H) , 6,78 (d, 2H) , 7,16 (t, 2H) , 7,32 (d, 4H) , 8,22 (s, 1H), 2H) ; Análise Elementar: Encontrada C,73,5; H, 6,2; N, 18,8; CI8H18N4 requer C, 74,5; H, 6,2; N, 19,3%. A 6-cloro-4-(31-metilanilino)pirimidina utilizada como o material de partida foi obtida por reacção de 4,6-dicloro-pirimidina e 3-metilanilina utilizando um procedimento análogo ao descrito na parte do Exemplo 1 que se relaciona com a preparação de materiais de partida.
Exemplo 6
Uma mistura de 6-cloro-4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-pirimidina (0,4 g) e 3,4-dimetoxianilina (0,54 g) foi agitada e aquecida a 140°C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e a mistura foi triturada com cloreto de metileno para dar um sólido preto. Os licores foram cromatografados numa coluna de sílica utilizando acetato de etilo como eluente e o produto foi combinado com o sólido preto. Obteve-se assim, após recristalização de uma mistura de acetato de etilo/hexano, 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-[3',41-di-metoxianilino]pirimidina com 12% de rendimento, p.f. 192-195°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 3,3 (s, 6H) , 6,0 (s, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,0 (m, 1H) , 7,3 (t, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 8,0 (m, 1H) , 8,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,25 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 56,5; H, 4,4; N, 14,6; C18H16CIO2 0,5H2O requer C, 56,4; H, 4,1; N, 14,5%.
Exemplo 7
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 6-cloro-4-(3'-cloro-4'- 52
fluoroanilino)pirimidina com 3-metoxianilina. O produto da reacção foi recristalizado de uma mistura de cloreto de metileno, metanol e hexano, para dar 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino) -6-(3'-metoxianilino)pirimidina com 16% de rendimento, p.f. 214-216°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 3,3 (s, 3H) , 6,1 (s, 1H), 6,6 (m, 1H) , 7,05-7,25 (m, 3H) , 7,35 (d, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 8,0 (m, 1H), 8,3 (S, 1H), 9,2 (s, 1H), 9,34 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 59,1; H, 3,6; N, 15,9; C17H14CIFN4O requer C, 59,2; H, 3,6; N, 15,9%.
Exemplo 8
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 6-cloro-4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)pirimidina (0,258 g) com 4-metoxicarbonilmetoxi-anilina (0,195 g) . O produto da reacção foi cromatografado em sílica e precipitado de uma mistura de cloreto de metileno, metanol e hexano para dar 4-(3'-cloro-41-fluoroanilino)-6-(4'-metoxicarbonilmetoxianilino)pirimidina com 26% de rendimento, p.f. 191-193°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 3,7 (s, 3H) , 4,8 (s, 2H), 6,0 (s, 1H) , 6,9 (d, 2H) , 7,2 (t, 1H) , 7,4-7,5 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2 (s, 1H), 8,9 (S, 1H), 9,2 (s, 1H) ;
Análise Elementar: Encontrada C, 55,7; H, 3,9; N, 13,4; C19H16CIFN4O3 0,5H2O requer C, 55,5; H, 4,1; N, 13,6%.
Exemplo 9
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 8 excepto que se utilizou a anilina apropriada em vez de 4-metoxicarbonilmetoxianilina. Obteve-se assim os compostos descritos a seguir.
Exemplo 9(1); 4-[4'-(Carbamoílmetoxi)anilino]-6-(31-cloro-41 - fluoroanilino)pirimidina com 12% de rendimento; 53
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 4,4 (s, 2H) , 6,0 (s, 1H), 6,9 (d, 2H) , 7,3 (t, 1H), 7,4-7,5 (m, 5H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 9,0 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 55,5; H, 4,0; N, 16,7; C18H15CIFN5O2 requer C, 55,8; H, 3,9; N, 18,1%.
Exemplo 9(2):4-(3’-cloro-4'-fluoroanilino)-6-[4'-(N, N-dimetil- carbamoílmetoxi)anilino]pirimidina com 10% de rendimento; Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,8 (s, 3H) , 3,0 (s, 3H), 4,6 (s, 2H) , 6,0 (s, 1H) , 6,9 (d, 2H) , 7,4 (m, 4H) , 8,0 (m, 1H) , 8,2 (S, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,2 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 56,6; H, 4,7; N, 14,9,-C20H19CIFN5O2 requer C, 57,8; H, 4,6; N, 16,8%.
Exemplo 10
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 6-cloro-4-(3'-cloro-4'-fluoroa-nilino)pirimidina (0,4 g) com 3- (W,U-dimetilamino)-anilina (2 mL) . 0 produto da reacção foi cromatografado em sílica e re-cristalizado de uma mistura de cloreto de metileno e hexano para dar 4-(3 '-cloro-4 '-fluoroanilino)-6-[3 1 - (N,i\T-dimetila- mino)anilino]pirimidina com 10% de rendimento, p.f. 207-210°C; Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,9 (s, 6H) , 6,1 (s, 1H), 6,4 (m, 1H) , 6,8 (m, 2H) , 7,1 (t, 1H) , 7,3 (t, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 8,0 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 59,9; H, 4,6; N, 19,3; C18H17CIFN5 requer C, 60,4; H, 4,8; N, 19,6%.
Exemplo 11
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 6-cloro-4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)pirimidina (0,258 g) com 4-(2-metoxietoxi)anilina (0,206 g) . O produto da reacção foi cromatografado em sílica e precipitado de uma mistura de cloreto de metileno e 54 r~' i hexano para dar 4-(31-cloro-4’-fluoroanilino)-6-[4’-(2-meto-xietoxi) -anilino] pirimidina com 49% de rendimento, p.f. 208-210 0 C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 3,3 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,1 (t, 2H) , 6,0 (s, 1H) , 6,9 (d, 2H) , 7,3 (t, 1H) , 7,4-7,5 (m, 3H) , 8,0 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) , 9,2 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 56,4; H, 4,3; N, 13,9; C19H19CIFN4O2 requer C, 58,7; H, 4,7; N, 14,4%. A 4 -(2-metoxietoxi)anilina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:
Adicionou-se terc-butóxido de potássio (2 g) em porções a uma mistura com agitação de 4-fluoronitrobenzeno (2,8 g), 2-metoxietanol (10 mL) e DMF (2 0 mL) . A mistura foi agitada e aquecida a 60°C durante 4 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seca (MgSC>4) e evaporada. 0 resíduo foi recristalizado de uma mistura de hexano e acetato de etilo. Obteve-se assim 4-(2-metoxietoxi)nitrobenzeno (1,06 g), p.f. 86°C. O produto assim obtido foi dissolvido em acetato de etilo e hidrogenado na presença de um catalisador de 10% de Pd/C para dar 4-(2-metoxietoxi)anilina (0,7 g).
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 3,3 (s, 3H) , 3,6 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,5 (d, 2H), 6,7 (d, 2H).
Exemplo 12
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 6-cloro-4-(31-cloro-41 -fluoroanilino)pirimidina (0,8 g) com 4-(W-metilcarbamoílmeto- xi)-anilina (0,56 g). O produto da reacção foi cromatografado em sílica e recristalizado de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 4-(31-cloro-41-fluoroanilino)-6-[4 1 -(N- 55
ν.
metilcarbamoílmetoxi) anilino]-pirimidina com 9% de rendimento, p.f. 213-216°C;
Espectro de RMN: {CD3SOCD3) 2,7 (d, 3H), 4,4 (s, 2H) , 6,0 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (m, 3H) , 8,0 (m, 2H) , 8,25 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 9,3 (s, 1H) ;
Análise Elementar: Encontrada C, 56,6; H, 4,2; N, 17,2; C19H17CIFN5O2 requer C, 56,8; H, 4,3; N, 17,4%. A 4-(N-metilcarbamoílmetoxi)anilina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:
Aqueceu-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 4-nitrofenoxiacetato de etilo (2 g) e metilamina a 33% em etanol para dar 4-(N-metilcarbamoílmetoxi)nitrobenzeno (1,57 g); Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,6 (d, 3H), 4,6 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (d, 2H) . 0 produto assim obtido foi dissolvido em acetato de etilo e hidrogenado na presença de um catalisador de 10% de Pd/C para dar 4-(N-metilcarbamoílmetoxi) anilina (0,72 g) . Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,6 (d, 3H), 4,3 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,5 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,9 (s, 1H).
Exemplo 13
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 4-cloro-6-[4'-(2-hidroxietoxi)-anilino]pirimidina (0,52 g) (preparada a partir da reacção de 4,6-dicloropirimidina e 4-(2-hidroxietoxi)-anilina) com 2-fluoroanilina (1 mL) . O produto da reacção foi cromatografado em sílica e recristalizado de uma mistura de cloreto de metileno, metanol e hexano para dar 4-(2'-fluoro-anilino)-6-[4'-(2-hidroxietoxi)anilino]pirimidina com 24% de rendimento, p.f. 163-166°C; 56
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 3,7 (t, 2H) , 4,0 (t, 2H), 6,0 (s, 1H) , 6,9 (d, 2H) , 7,2 (m, 3H) , 7,4 (m, 2H) , 7,6 (m, 1H) , 8,2 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 9,2 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 61,2; H, 5,0; N, 15,8; C18H17FN4O2 requer C, 63,5; H, 5,0; N, 16,5%.
Exemplo 14
Uma mistura de 6-cloro-4-[4'-(2-hidroxietoxi)anilino] -pirímidina (1,0 g) , 3-metilanilina (5 mL) e NMP (20 mL) foi agitada e aquecida a 140°C durante 72 horas. A mistura foi arrefecida e partilhada entre acetato de etilo e água. O precipitado foi removido por filtração, a fracção de acetato de etilo foi cromatografada em sílica e os produtos combinados foram extraídos com acetato de etilo à ebulição. 0 produto foi recristalizado de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 4-[41 -(2-hidroxietoxi)anilino]-6-(3'-metilanilino) pirímidina com 20% de rendimento, p.f. 196-199°C;
Espectro de RMN; (CD3SOCD3) 2,3 (s, 3H) , 3,7 (m, 2H), 4,0 (t, 2H) , 4,8 (t, 1H) , 6,0 (s, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 6,7 (d, 2H) , 7,1 (t, 1H) , 7,25-7,45 (m, 4H) , 8,2 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 9,0 (s, 1H) ;
Análise Elementar; Encontrada C, 66,1; H, 6,1; N, 16,2; ' C19H20N4O2 0,5H2O requer C, 66,3; H, 5,9; N, 16,1%.
Exemplo 15
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 4-cloro-6-(31-metilanilino) -pirímidina (1,0 g) com 4-cianometoxianilina (0,6 g) . O produto da reacção foi cromatografado em sílica para dar 4-(41-cianometoxianilino)-6-(3'-metilanilino)pirímidina com 24% de rendimento, p.f. 207-210°C;
Espectro de RMN; (CD3SOCD3) 2,2 (s, 3H), 5,1 (s, 2H) , 6,1 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); 57 \i
Análise Elementar: Encontrada C, 68,6; H, 5,1; N, 20,8; C19H17N5O requer C, 68,9; H, 5,2; N, 21,1%.
Exemplo 16
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 6-cloro-4-(3'-metila-nilino) -pirimidina (0,435 g) com 4-(.W-metilcarbamoílmetoxi) anilina (0,380 g) para dar 4-(31-metilanilino)-6-[4'-(N-metil-carbamoílmetoxi)anilino]-pirimidina com 15% de rendimento, p.f. 135-138°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,3 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 4,5 (s, 2H) , 6,0 (s, 1H) , 7,0 (m, 3H) , 7,3-7,4 (m, 5H) , 8,0 (d, 1H) , 8,4 (s, 1H), 10,05 (S, 1H), 10,1 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 60,2; H, 5,7; N, 17,0; C20H20N5O2 HC1 requer C, 60,2; H, 5,5; N, 17,5%.
Exemplo 17
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 4-cloro-6-(31-metilanilino) -pirimidina (0,220 g) com 3-cloro-4-(2-hidroxieto-xi)anilina (0,190 g) . 0 produto foi cromatografado em sílica e recristalizado de cloreto de metileno e hexano para dar 4- [31 -cloro-41 -(2-hidroxietoxi)anilino]-6-(3'-metilanilino)pirimidina com 23% de rendimento, p.f. 174-176°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,3 (s, 3H) , 3,5 (t, 2H), 4,0 (t, 2H) , 4,8 (s, 1H) , 6,1 (s, 1H) , 7,1 (m, 2H) , 7,4 (m, 3H) , 7,7 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,0 (d, 2H);
Análise Elementar; Encontrada C, 60,3; H, 5,1; N, 14,8; C19H19CIN4O2 requer C, 61,5; H, 5,2; N, 15,1%.
Exemplo 18 58 (Τ' l!
J t
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 6-cloro-4-(3'-metila-nilino)-pirimidina (0,410 g) com 4-{N, U-dimetilcarbamoílmeto- xi)anilina (0,420 g) . O produto foi cromatografado em sílica e recristalizado de uma mistura de cloreto de metileno e hexano para dar 4-(3'-metilanilino)-6-[4'-(27,N-dimetilcarbamoílmeto- xí)-anilino]pirimidina com 15% de rendimento, p.f. 135-138°C; Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,2 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,35 (m, 4H), 8,2 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); Análise Elementar: Encontrada C, 66,1; H, 6,2; N, 18,1; C21H23N5O2 requer C, 66,8; H, 6,1; N, 18,6%. A 4-(27,17-dimetilcarbamoílmetoxi)anilina utilizada como material de partida foi obtida por reacção de 4-nitrofeno-xiacetato de etilo e dimetilamina a 33% em etanol, seguida por hidrogenação, utilizando um procedimento análogo ao descrito na parte do Exemplo 12 relacionada com a preparação de materiais de partida;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,6 (s, 3H) , 3,0 (s, 3H), 4,56 (s, 2H) , 4,7 (s, 2H) , 6,46-6,66 (m, 4H) .
Exemplo 19
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no
Exemplo 18, fez-se reagir 4-cloro-6-(3'-metilanilino) pirimidina (0,33 g) com 3-cloro-4-(27,27-dimetilcarbamoílmeto-xi)anilina para dar 4-[3 1-cloro-4 1 - (27,27-dimetilcarbamoílmeto-xi)anilino]-6-(3'-metil-anilino]pirimidina com 46% de rendimento, p.f. 190-193°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,3 (s, 3H) , 2,8 (s, 3H), 3,0 (s, 3H) , 4,86 (s, 2H) , 6,1 (s, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,2 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 9,0 (s, 2H); Análise Elementar: Encontrada C, 61,3; H, 5,7; N, 16,2; <72lU22ClN502 requer C, 61,2; H, 5,3; N, 17,0%. 59 59
Γ~ u 'vl A 3-cloro-4-(iV/W-dimetilcarbamoílmetoxi)anilina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:
Uma mistura de 2-cloro-4-nitrofenol (1,74 g) , bromoa-cetato de metilo (1,1 mL) e carbonato de potássio (1,6 g) em DMF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente para dar 2-cloro-4-nitro-fenoxiacetato de metilo (2,4 g) . Fez-se reagir o produto assim obtido com dimetilamina a 30% em etanol, seguido por hidrogenação na presença de um catalisador de 5% de Pt/C. 0 produto assim obtido foi recristalizado de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 3-cloro-4-(N, J7-dimetil- carbamoílmetoxi)anilina;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,8 (s, 3H) , 3,0 (s, 3H) , 4,6 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 6,4 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H).
Exemplo 20
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 13, fez-se reagir 4-cloro-6-(31-metilanilino)pirimidi-na (0,23 g) com 4-(carbamoílmetoxi)anilina par dar 4-[4'-(car-bamoílmetoxi)-anilino]-6-(31-metilanilino)pirimidina com 30% de rendimento, p.f. 212-215°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,25 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 6,0 (s, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,9 (d, 2H) , 7,1 (t, 1H) , 7,4 (m, 6H) , 8,2 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,0 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 62,6; H, 5,7; N, 19,0; C19H19N5O2 requer C, 65,3; H, 5,5; N, 20,0%. A 4-(carbamoílmetoxi)anilina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:
Fez-se reagir uma mistura de 4-nitrofenol (2,8 g), iodoacetamida (3,72 g) e carbonato de potássio (2,8 g) em DMF (50 mL) . 0 produto assim obtido foi recristalizado de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 4-
(carbamoílmetoxi)nitrobenzeno (1,32 g) , p.f. 153-156°C. O
I
produto assim obtido foi dissolvido em acetato de etilo e hidrogenado na presença de um catalisador de 10% de Pd/C. O produto assim obtido foi recristalizado de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 4-(carbamoílmetoxi)anilina (0,58 g), p.f. 125-127°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 4,3 (s, 2H) , 4,6 (s, 2H) , 6,45- 6,75 (m, 4H}, 7,3 (s, 1H) .
Exemplo 21
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 4-cloro-6-(3'-metilani-lino)-pirimidina (1,35 g) com 4-(3-hidroxipropoxi)anilina (1,0 g) . O produto assim obtido foi cromatografado em sílica e triturado com cloreto de metileno para dar 4-[4 ' - (3-hidroxi-propoxi)-anilino]-6-(3’-metilanilino)pirimidina com 18% de rendimento, p.f. 196-200°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 1,85 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 3,6 (m, 2H) , 4,0 (t, 2H) , 4,5 (t, 1H) , 6,0 (s, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,9 (d, 2H) , 7,1 (t, 1H) , 7,3 (m, 4H) , 8,1 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 58,6; H, 6,1; N, 13,6,-C20H22N4O2 requer C, 68,6; H, 6,3; N, 16,0%. A 4-(3-hidroxipropoxi)anilina utilizada como material de partida foi preparada a partir de 4-fluoronitrobenzeno e 1,3-propanodiol utilizando um procedimento análogo ao descrito na secção do Exemplo 3(4) que se relaciona com a preparação de materiais de partida.
Exemplo 22
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 6-cloro-4-(4'-hidroxiani-lino)-pirimidina (3,2 g) com 3-metilanilina (5 mL) . O produto assim obtido foi triturado com cloreto de metileno. O sólido 61 assim obtido foi separado por filtração e extraído com água quente. Por arrefecimento precipitou um sólido da solução aquosa. O sólido foi extraído da solução aquosa com acetato de etilo, lavado com água e com solução saturada de cloreto de SÔdio, seco (MgS04) e recxistalizado de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 4-(41-hidroxianilino)-6-(3'-metilanilino)-pirimidina (0,15 g), p.f. 242-245°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,3 (s, 3H), 6,0 (s, 1H) , 6,65-6,8 (m, 3H) , 7,1-7,2 (m, 3H) , 7,3-7,4 (d, 2H) , 8,1 (s, 1H) , 8,6 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) ;
Análise Elementar; Encontrada C, 69,5; H, 6,3; N, 16,8; C17H16N4O requer C, 69,8; H, 5,5; N, 19,2%. A 6-cloro-4-(4'-hidroxianilino)-pirimidina utilizada como material de partida foi preparada como se segue:
Uma mistura de 4,6-dicloropirimidina (3,0 g), 4- aminofenol (2,2 g) e trietilamina (6 mL) em etanol (50 mL) foi aquecida a refluxo durante 2 horas. O produto assim obtido foi recristalizado de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 6-cloro-4-(41-hidroxianilino)pirimidina com 76% de rendimento, p.f. 241-244°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 6,6 (s, 1H) , 6,75 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,6 (s, 1H).
Exemplo 23
Adicionou-se uma solução de 4-(4’-hidroxianilino)-6-(3 ' -metilanilino)pirimidina (0,6 g) em tolueno (5 mL) e DMF (10 mL) a uma suspensão com agitação de hidreto de sódio (0,1 g, 60%) em tolueno (20 mL). Depois de ter cessado a efervescência a mistura reaccional foi aquecida a refluxo. Obteve-se uma solução da base livre de cloreto de 2-dimetilaminoetilo em tolueno (50 mL) por neutralização do sal cloridrato (1,6 g) e extraeção com tolueno, e adicionou-se à mistura reaccional. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 3 horas. 0 62 62 ) .
í \1 produto assim obtido foi partilhado com água, a fase orgânica foi extraída, evaporada e o resíduo recristalizado de uma mistura de cloreto de metileno, metanol e hexano para dar 4-[4(2-dimetilaminoetoxi)anilino]-6-(31-metilanilino)-piri-midina com 48% de rendimento, p.f. 219-222°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,2 (s, 6H) , 2,3 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,3-7,4 (m, 4H) , 8,2 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) ;
Análise Elementar: Encontrada C, 65,8; H, 6,5; N, 18,2; C21H25N5O IH2O requer C, 66,1; H, 7,1; N, 18,4%.
Exemplo 24
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 23, fez-se reagir 4-(4'-hidroxianilino)-6-(31 -metilanilino) pirimidina (0,6 g) com cloreto de 3-dimetilaminopropilo. O produto assim obtido foi cromatografado em sílica e precipitado de uma mistura de cloreto de metileno, metanol e hexano para dar 4-[4'-(3-dimetilaminopropoxi)-anilino]-6-(31-metilanilino)pirimidina com 13% de rendimento, p.f. 204-207°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 1,6 (m, 2H) , 2,15 (s, 6H) , 2,35 (t, 2H) , 4,0 (t, 2H) , 6,0 (s, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 6,7 (d, 2H) , 7,15 (t, 1H) , 7,35 (m, 4H), 8,2 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H) ;
Análise Elementar: Encontrada C, 67,5; H, 7,0; N, 17,7; C22H27N5O 0,75H2O requer C, 67,6; H, 7,3; N, 17,9%.
Exemplo 25
Dissolveu-se 6- (31-metilanilino)-4-[31 -(etoxicarbonilme-toxi)anilino]pirimidina (0,05 g) em metilamina a 30% em etanol (10 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Os voláteis foram evaporados e o produto triturado com éter dietílico para dar 6-(3'-metilanilino)-4-[3’-jW-metilcarbamoíl- 63 metoxi)anilinojpirimidina com 79% de rendimento, p.f. 201-2 0 3 0 C ;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,30 (s, 3H) , 2,68 (d, 3H) , 4,42 (S, 2H) , 6,19 (s, 1H) , 6,56 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H), 7,05- 7,4 (m, 6H) , 8,0 (d, 1H) ; 1H) , 8,27 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 9,12 (s, Análise Elementar: Encontrada c, 64,3; H, 5, 9; N, 18,8; C20H21N5O2 0,5H2O requer C, 64 ,3; H, 5, 9; N, 18,8%. A 6-(3'-metilanilino)-4-[3'-(etoxicarbonilmetoxi)anili-no]pirimidina utilizada como material de partida foi preparada como se segue:
Uma mistura de 3-nitrofenol (6,95 g) , bromoacetato de etilo (8,35 g) e carbaonato de potássio (6,9 g) em NMP seco (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reaccional foi partilhada entre água (300 mL) e éter dietílico (75 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com água, solução saturada de cloreto de sódio e seca (MgS04). O resíduo foi filtrado através de sílica e eluído com uma mistura 3:2 de hexano e acetato de etilo para dar 3-nitrofenoxiacetato de etilo como um óleo viscoso com 98% de rendimento;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 1,22 (t, 3H) , 4,19 (m, 2H) , 4,98 (s, 2H) , 7,22 (t, 1H) , 7,44 (m, 1H) , 7,60 (t, 1H) , 7,86 (m, 1H) ;
Uma mistura de 3-nitrofenoxiacetato de etilo (10 g) em etanol (200 mL) , ferro em pó (10 g) e ácido clorídrico concentrado (4,8 mL) foi aquecida a refluxo durante 5 horas. O resíduo sólido foi removido por filtração enquanto a mistura estava quante, e foi lavado com etanol morno. O solvente foi evaporado e o resíduo partilhado entre solução de bicarbonato de sódio e cloreto de metileno. A camada aquosa foi separada e extraída com cloreto de metileno fresco. Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e evaporados. O 64 ι ι
3 .
resíduo foi eluído através de sílica utilizando uma mistura 5:3 de hexano e acetato de etilo como eluente para dar 3-aminofenoxiacetato de etilo como um óleo cor de laranja com 66% de rendimento;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 1,21 (t, 3H) , 4,16 (m, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 6,03 (m, 1H) , 6,10 (t, 1H) , 6,18 (m, 1H), 6,89 (t, 1H).
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 3-aminofenoxiacetato de etilo com 4-cloro-6-(3'-metilanilino)pirimidina. O produto assim obtido foi cromatografado em sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano e acetato de etilo, de polaridade crescente desde uma mistura 2:1 até uma mistura 3:2. O produto assim obtido foi triturado com éter dietílico para dar 6-(3'-metilanilino)-4-[31 -(etoxicarbonilmetoxi)anilino]pirimidina com 16% de rendimento, p.f. 162-164°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 1,22 (t, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 4 ,19 (m, 2H) , 4, 72 (S, 2H) , 6,19 (s, 1H) , 6,52 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 7,05 -7 ,40 (m, , 6H), 8,28 (s, 1H) , , 9,05 (s, 1H) , 9,12 (s, 1H) .
Exemplo 26
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 25, fez-se reagir 6-(31-metilanilino)-4-[31 -(etoxicarbonilmetoxi) anilino]pirimidina com amónia metanólica saturada para dar 4-[31 -(carbamoílmetoxi)anilino]-6-(31-metilanilino)pirimidina com 81% de rendimento, p.f. 192-194°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,19 (s, 3H) , 4,39 (s, 2H) , 6,19 (s, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,47 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) ;
Análise Elementar: Encontrada C, 63,3; H, 5,6; N, 19,0; C19H19N5O2 0,5H20 requer C, 63,6; H, 5,5; N, 19,6%.
Exemplo 27 65
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 23, fez-se reagir 4-(3'-hidroxianilino)-6-(3'-metilanilino)pirimidina com cloreto de 2-dimetilaminoetilo. O produto assim obtido foi partilhado com água, extraído com acetato de etilo, lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio, seco (MgS04) e evaporado. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e cromatografado em sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e metanol, com polaridade crescente desde cloreto de metileno puro até uma mistura 4:1 de cloreto de metileno e metanol. Obteve-se assim 4-[3'-(2-dimetilaminoetoxi)anilino]-6- (3 ' -metilanilino)pirimidina com 6% de rendimento, p.f. 142-144°C; Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,28 (s, 9H), 2,7 (t, 2H) , 4,0 (t, 2H) , 6,18 (s, 1H) , 6,55 (m, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 7,26 -7,38 (m, 3H), 8,27 (s, 1H), 9,04 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H); Análise Elementar: Encontrada C, 63,1; H, 6,5; N, 17,6; C21H25N5O 1HC1 requer C, 63,1; H, 6,5; N, 17,5%. A 4-(3'-hidroxianilino)-6-(3'-metilanilino)pirimidina utilizada como material de partida foi preparada como se segue:
Uma mistura de 4-cloro-6-(3'-metilanilino)pirimidina (9,56 g) e 3-aminofenol (5,22 g) foi agitada e aquecida a 140°C durante 3 horas. O produto assim obtido foi dissolvido em cloreto de metileno e algumas gotas de metanol, e cromatografado em sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e metanol, de polaridade crescente desde cloreto de metileno puro até uma mistura 19:1 de cloreto de metileno e metanol. 0 produto assim obtido foi recristalizado de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 4-(31-hidroxianilino)-6-(31-metilanilino)pirimidina com 39% de rendimento, p.f. 188-189°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,28 (s, 3H) , 6,17 (s, 1H) , 6,48 (m, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 7,00-7,22 (m, 3H) , 7,30 66 (d, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,95 (d, 2H) , 9,28 (s, 1H) .
Exemplo 28
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 27, fez-se reagir 4-(3'-hidroxianilino)-6-(3'-metilanilino)-pirimidina (0,5 g) com cloreto de 3-dimetilaminopropilo para dar 4-[3'-(3-dimetílaminopropoxi)anilino]-6-(3'-metilanilino)-pirimidina com 16% de rendimento, p.f. 142-144°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 1,85 (t, 2H), 2,2 (s, 6H) , 2,3 (s, 3H) , 2,41 (t, 2H) , 3,98 (t, 2H) , 6,18 (s, 1H) , 6,54 (m, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 7,03-7,25 (m, 4H) , 7,32 (d, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,06 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 60,0; H, 6,5; N, 16,2; C22H27N5O 1HC1 1,2H2O requer C, 60,6; H, 7,04; N, 16,8%.
Exemplo 29
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 6-cloro-4-(3'-cloro-4'-fluoro-anilino)pirimidina (0,52 g) com 4- [ZiT- (2-hidroxietil) - carbamoílmetoxi]anilina (0,42 g) . O produto assim obtido foi cromatografado em sílica e recristalizado de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 4-(31-cloro-4'-fluoro-anilino) -6- [4 1 - {N- (2-hidroxietil) carbamoílmetoxi} -anilino] - pirimidina com 15% de rendimento, p.f. 203-206°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3 + CD3COOD) 3,2 (m, 2H) , 3,45 (t, 2H) , 4,4 (s, 2H) , 6,0 (s, 1H) , 6,9 (d, 2H) , 7,2 (t, 1H) , 7,4 (m, 3H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 54,9; H, 4,4; N, 15,5; C20H19CIFN5O3 0,5H2O requer C, 54,5; H, 4,5; N, 15,9%. A 4-[N- (2-hidroxietil)carbamoílmetoxi]anilina utilizada como material de partida foi preparada como se segue: 67
Fez-se reagir uma mistura de 4-nitrofenoxiacetato de etilo (2,0 g) e 2-aminoetanol (10 mL) em etanol a refluxo. O produto assim obtido cristalizou por arrefecimento, foi dissolvido em acetato de etilo e hidrogenado na presença de um catalisador de 10% de Pd/C para dar 4- [u- (2-hidroxietil) - carbamoílmetoxi]-anilina (1,0 g) ;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 3,2 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 4,7 (m, 3H) , 6,4-6,7 (m, 4H) , 7,6 (t, 1H) .
Exemplo 30
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 4-cloro-6-(3'-meti-lanilino)-pirimidina (0,56 g) com 4-[N- (2-hidroxietil)carbamoílmetoxi] -anilina (0,54 g) . O produto assim obtido foi cromatografado em sílica para dar 4-[4'-{N- (2-hidroxietil)carbamoílmetoxi }-anilino]-6-(3'-metilanilino)pirimidina com 8% de rendimento, p.f. 192-194°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3 + CD3COOD) 2,3 (s, 3H) , 3,2 (m, 2H) , 3,5 (t, 2H) , 4,5 (s, 2H) , 6,0 (s, 1H) , 6,9 (m, 1H) , 7,0 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (d, 2H), 8,3 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 62,0; H, 5,9; N, 17,0; C21H23N5O3 0,66H2O requer C, 62,2; H, 6,0; N, 17,3%.
Exemplo 31
Uma mistura de 2-(W,W-dimetilamino) etilamina (1 mL) em etanol (10 mL) e 4-[4'-(etoxicarbonilmetoxi)anilino]-6-(3’-metilanilino)pirimidina (0,20 g) foi agitada a refluxo durante 6 horas, para dar, por arrefecimento, 4-[4'-{N- (2-dimetila- mino-etil)carbamoílmetoxi}anilino]-6-(31-metilanilino)pirimidina com 41% de rendimento, p.f. 177-180°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,16 (s, 6H) , 2,3 (s, 3H) , 2,35 (t, 2H) , 3,2 (t, 2H) , 4,4 (s, 2H) , 6,0 (s, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,9 (d, 2H) , 7,1 (t, ΊΗ), 7,3 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,9 (t, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); i 68 5
t ιí
Análise Elementar: Encontrada C, 64,3; H, 6,8; N, 19,6; C23H28N6O2 0,5H2O requer C, 64,3; H, 6,8; N, 19,5%. A 4- [4'- (etoxicarbonilmetoxi)anilino]-6-(3'-metilani-lino)-pirimidina utilizada como material de partida foi preparada como se segue:
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 4-cloro-6-(31-metilanilino)-pirimidina (1,0 g) com 4-aminofenoxiacetato de etilo (1,0 g) . O produto assim obtido foi cromatografado em sílica para dar 4-[41 -(etoxicarbonilmetoxi)anilino] -6-(3'-metilanilino)-pirimidina (0,57 g).
Exemplo 32
Uma mistura de 4-(4'-(etoxicarbonilmetoxi)anilino]-6-(3'-metilanilino)pirimidina (0,30 g) e dietanolamina (0,5 g) em etanol (10 mL) foi aquecida a refluxo durante 8 horas. O produto assim obtido foi cromatografado em sílica para dar 4-[41 -{W/N-di-(2-hidroxietil)carbamoílmetoxi}anilino]-6-(3'- metilanilino)-pirimidina com 21% de rendimento, p.f. 160-16 2 0 C ;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,3 (s, 3H) , 3,3-3,6 (m, 8H) , 4,6 (t, 1H) , 4,8 (S, 2H) , 5,0 (t, 1H) , 6,0 (s, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 6,8 (d, 2H) , 7,1 (t, 1H) , 7,3 (m, 4H) , 8,2 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H), 9,0 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 60,9; H, 6,4; N, 14,7; C23H27N5O4 IH2O requer C, 60,7; H, 6,4; N, 15,4%.
Exemplo 33
Uma mistura de 4-[4'-(2,3-epoxipropoxi)anilino]-6-(3'-metilanilino)pirimidina (0,35 g) , dimetilamina a 33% em etanol (10 mL) e DMP (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi vertida em água, extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi evaporada. O resíduo foi recristalizado de uma mistura de cloreto de metileno, metanol e hexano para dar 4-[4'-(3-dimetilamino-2-hidroxipro-poxi)anilino]-6-(3'-metilanilino)pirimidina com 54% de rendimento, p.f. 192-195°C;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3 + CD3COOD) 2,4(s, 3H), 3,0 (s, 6H) , 3.3 (m, 2H) , 4,1 (d, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 6,2 (s, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,0 (d, 2H) , 7,3 (t, 1H) , 7,4 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 8,3 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 66,5; H, 6,8; N, 17,3; C22H27N5O2 0,25H2O requer C, 66,4; H, 6,9; N, 17,6%. A 4- [4 ' - (2,3-epoxipropoxi)anilino]-6-(31-metilanilino)-pirimidina utilizada como material de partida foi preparada como se segue:
Uma mistura de 4-[4'-hidroxianilino]-6-(31-metilanilino) -pirimidina (1,14 g) , l-bromo-2,3-epoxipropano (0,5 mL) e carbonato de potássio (1,24 g) em DMSO (12 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas para dar 4-[4’-(2,3-epoxipropoxi)anilino]-6-(31-metilanilino)pirimidina (0,70 g) ; Espectro de RMN: (CD3SOCD3 + CD3COOD) 2,3 (s, 3H) , 2,7 (m, 1H) , 2,8 (t, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 4,3 (m, 1H) , 6,1 (s, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,9 (m, 2H) , 7,2 (t, 1H) , 7,3 (d, 2H) , 7.4 (d, 2H), 8,2 (s, 1H).
Exemplo 34
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 6, fez-se reagir 6-cloro-4-(3'-cloro-41 -fluoro-anilino)pirimidina (0,258 g) com 4-[W-(2-hidroxietil)-JV-metil-amino]anilina (0,166 g) . O produto assim obtido foi recristalizado de uma mistura de cloreto de metileno, metanol e hexano para dar 4-[3'-cloro-4,-fluoroanilino]-6-[4l-{AT-(2-hidroxictil) -W-metilamino}anilino] pirimidina com 10% de rendimento ; ι — LCi 70
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 3,0 (s, 3H) , 3,4 (d, 2H), 3,6 (d, 2H) , 6,0 (s, 1H) , 6,8 (d, 2H) , 7,4 (m, 4H) , 7,8 (τη, 1H) , 8,3 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 9,8 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 54,4; H, 5,1; N, 15,6; C19H20N5CIFO requer C, 58,6,- H, 5,1; N, 18,0%. A 4- [N- (2-hidroxietil)-W-metilamino]anilina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:
Uma mistura de 4-fluoronitrobenzeno (2,8 g) , 2-metilami-noetanol (5,0 g) e t-butõxido de potássio (2,0 g) em DMF (50 mL) foi aquecida e agitada a 60°C durante 16 horas. A mistura foi vertida em água, extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi evaporada. 0 resíduo foi recristalizado de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 4-nitro-[N- (2-hidroxietil)-JV-metil] anilina (2,4 g) , p.f. 100-102°C. O produto assim obtido foi dissolvido em acetato de etilo e hidrogenado na presença de um catalisador de 10% de Pd/C para dar 4-amino- [.N- (2-hidroxietil) -W-metil]anilina (1,8 g) ;
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,7 (s, 3H) , 3,2 (t, 2H) , 3,5 (m, 2H), 4,3 (s, 2H), 4,5 (t, 1H), 6,5 (s, 4H).
Exemplo 35
Uma mistura de 6-(3'-metilanilino)-4-[3’-(etoxicarbonil-metoxi)anilino]pirimidina (0,10 g) e dietanolamina (0,06 g) em etanol (7 mL) foi aquecida a refluxo durante 72 horas. A mistura foi arrefecida e adicionou-se água (20 mL). O etanol foi evaporado e o sólido foi separado por filtração para dar 4- (3 1 -{N, W-di- (2-hidroxietil) carbamoílmetoxi}anilino] -6- (3 1 - metilanilino)pirimidina com 39% de rendimento, p.f. 112-113°C; Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,30 (s, 3H), 2,48 (t, 1H), 3,25- 3,70 (m, 7H) , 4,65 (s, 1H) , 4,83 (s, 2H) , 4,95 (s, 1H) , 6,19 (s, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 6H), 8,37 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,07 (s, 1H).
Exemplo 36
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 33, uma mistura de 4-[3'-(2,3-epoxipropo-xi)anilino]-6-(31-metilanilino)pirimidina, dimetilamina a 33% em etanol e DMF foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. 0 produto assim obtido foi lavado com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seco (MgSC>4) e evaporado. O resíduo foi recristalizado de uma mistura de cloreto de metileno, metanol e hexano para dar 4- [3'-(3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi)anilino]-6-(3’-metilanilino)pirimidina com 55% de rendimento, p.f. 120-122°C; Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,25 (s, 6H) , 2,28 (s, 3H) , 3,7n8- 3,98 (m, 3H) , 4,89 (s, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 6,53 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H), 7,03-7,38 (m, 7H), 8,27 (s, 1H), 9,05 (d, 2H);
Análise Elementar: Encontrada C, 66,4; H, 6,9; N, 16,9; C22H27N5O2 0,4H2O requer C, 66,0; H, 7,0; N, 17,5%. A 4-[31 -(2,3-epoxipropoxi)anilino] -6-(31-metilanilino)-pirimidina utilizada como material de partida foi preparada como se segue:
Uma mistura de 4-[31-hidroxianilino]-6-(31-metilanilino) -pirimidina (1 g), l-bromo-2,3-epoxipropano (0,44 mL) e carbonato de potássio (0,95 g) em DMSO (12 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água, seca (MgSC>4) e evaporada para dar 4- [31 - (2,3-epoxipropoxi)anilino]-6-(3’-metilanilino)pirimidina com 38% de rendimento, p.f. 143-145°C; Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,29 (s, 3H) , 2,5 (m, 1H) , 2,84 (m, 1H) , 3,29-3,38 (m, 1H) , 3,81 (m, 1H) , 4,28 (m, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 6,56 (m, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 7,04-7,21 (m, 3H) , 7,28-7,48 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,09 (s, 1H).
Exemplo 37 72 f~ ^ ^^
Utilizando um procedimento reaccional análogo ao descrito no Exemplo 33, uma mistura de 4-[3'-(2,3-epoxipropoxi)-anilino]-6-(3'-metilanilino)pirimidina e metilamina a 33% em etanol e NMP foi agitada durante dois dias à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. O produto assim obtido foi lavado com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seco (MgSC>4) e evaporado. O resíduo foi recristalizado de uma mistura de cloreto de metileno, metanol e hexano para dar 4- [3' - (3-metilamino-2-hidroxipropoxi)anilino]-6-(3'-metilanilino)pirimidina com 46% de rendimento, p.f. 88-90°C;
Espectro de RMN; (CD3SOCD3) 2,28 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,58- 2,63 (m, 2H) , 3,82-3,96 (s, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 6,56 (m, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 7,08-7,35 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 64,3; H, 6,8; N, 16,5; C21H24N5O2 requer C, 66,5; H, 6,6; N, 18,5%.
Exemplo 38
Uma mistura de 6-(31-metilanilino)-4-[31 -(etoxicarbonil-metoxi)anilino]pirimidina (0,10 g) e 2-(dimetilamino)etilamina (0,05 g) em etanol (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 40 horas. O volume de solvente foi reduzido por evaporação, e o produto foi precipitado com água para dar 6-(3 ' -metilanilino) -4- [3 1 -{N,N- (2-dimetilaminoetil) -carbamoílme- toxi}-anilino]pirimidina com 52% de rendimento, p.f. 115- 12 0 0 C; Espectro de RMN: (CD^SOCD·*) 2,13 (s, 6 H) , 2,2-2,4 (m, 5H) , 3,21 (t, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 6,00 (d, 1H) , 6,19 (s, 1H), 6,56 (d, 1H) , 7,05-7,40 (m, 6H) , 7,90 (t, 1H) , 8,28 (s. 1H), 9,02 (s, 1H), 9,11 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 60,1; H, 6,5; N, 17,4; C23H28N602 IH2CO3 requer C, 60,1; H, 6,3; N, 17,4%.
Exemplo 39 73 73
Γ A seguir ilustra-se formas de dosagem farmacêuticas contendo o composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável (daqui em diante o composto X) , para utilização terapêutica ou profilática em seres humanos: mg/comprimido
Comprimido I
Composto X................................. 100
Lactose Ph.Eur.............................182,75
Croscarmelose sódica....................... 12,0
Pasta de amido de milho (pasta a 5% p/v) ... 2,25
Estearato de magnésio...................... 3,0 (b) Comprimido II mg/comprimido
Composto X................................. 50
Lactose Ph.Eur............................. 223,75
Croscarmelose sódica....................... 6,0
Amido de milho............................. 15,0
Polivinilpirrolidona (pasta a 5% p/v)...... 2,25
Estearato de magnésio...................... 3,0
Comprimido III Composto X............. Lactose Ph.Eur......... Croscarmelose sódica... Pasta de amido de milho Estearato de magnésio..
mg/comprimido ................... 1,0 ................... 93,25 ................... 4,0 (pasta a 5% p/v)... 0,75 ................... 1,0 (d) Cápsula mg/cápsula
Composto X................................. 10
Lactose Ph.Eur............................. 488,5
Estearato de magnésio...................... 1,5 (e) Injecção I (50 mg/mL)
Composto X................................. 5,0% p/v
Solução de hidróxido de sódio 1 M.......... 15,0% v/v
Ácido clorídrico 0,1 M 74 (para ajustar o pH para 7,6)
Polietileno glicol 400..................... 4,5% p/v Água para injecção até 100% (f) Irrieccão II (10 mq/mL)
Composto X................................. 1,0% p/v
Fosfato de sódio BP........................ 3,6% p/v
Solução de hidróxido de sódio 0,1 M........ 15,0% v/v Água para injecção até 100% (g)
Inieccão III Composto X................. Fosfato de sódio BP........ Ácido cítrico..!........... Polietileno glicol 400..... Água para injecção até 100% (1 mg/mL.tamponado até pH 6) ............... 0,1% p/v ............... 2,26% p/v ............... 0,38% p/v ............... 3,5% p/v
Nota
As formulações acima referidas podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos na arte farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ser revestidos com revestimento entérico por meios convencionais, por exemplo para proporcionar um revestimento de acetato ftalato de celulose.
Lisboa, 12 de Novembro de 2001
C/àOpNTB OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES Derivado de pirimidina de fórmula I(R )m em que m é 1, 2 ou 3; cada Rl é independentemente hidrogénio, hidroxilo, amino, nitro, halogéneo, ciano, carboxilo, carbamoílo, ureído, N- (1-4C)-alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoílo, (1-4C)alcoxi-carbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-3C)alcilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)al quil] amino, (1-4C)alquiltgio, (1-4C)-alquilsulfinilo, (1-4C)alquilsulfonilo, hidroxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, halogeno-(1-4C)alquilo, (2-4C)-alcanoí-loxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)-alcoxi-carbonil-(1-4C)alquilo, carbamoíl-(1-4C)alquilo, W-(l-4C)alquilcarbamoíl-(1-4C)alquilo, N,N-di-[(1-4C)-alquil]-carbamoíl-(1-4C)alquilo, amino-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquilamino- (1-4C)alquilo, di- [ (1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, ciano-(1-4C)alquilo, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, halogeno-(1-4C)alcoxi, (2-4C)- alcanoíloxi-(2-4C)alcoxi, carboxi-(1-4C)alcoxi, (1-4C)- alcoxicarbonil-(1-4C)alcoxi, ciano-(1-4C)alcoxi, carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- (1-4C)alquilcarbamoíl-(1-4C)alcoxi, N,N- di-[(1-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N-[hidroxi-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N,N- di-[hidroxi-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, 2 amino-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, N,N-di- [hidroxi-(2-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]-N-[(1-4C)alquil]amino (2- 4C)alcoxi, amino-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- [(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N,N- di-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N,N-di- [hidroxi- (2-4C) alquil] amino- (2-40 alcoxi- (2-4C)alcoxi, N- [hidroxi-(2-40alquil]-N-[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, N- [ (1-40alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi. N, N-di-[(1-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-40alcoxi, N,N-di- [hidroxi-(2-4C)alquil] amino-hidroxi-(2-40 alcoxi, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]-N-[(1-40 alquil]amino-hidroxi-(2-40 alcoxi, amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- [ (1-40 alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi), N,N-di- [ (1-40 alquil] amino-hidroxi- (2-4C) alcoxi- (2-40 alcoxi, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-40 alcoxi, N,N-di- [hidroxi-(2-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, di-hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-40alcoxi-hidroxi-(2-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi-hidroxi-(2-4C)alcoxi, di-hidroxi-(2-4G)alcoxi-(2-4C)alcoxi, (1-40alcoxi-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi-hidroxi-(2-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- [amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-40 alcoxi. i3 N-[N- {(1-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- [N,N-di-{(1-4C)alquiljamino(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- [N-{hidroxi-(2-4C)alquiljamino-(2-40 alquil] carbamoíl -(1-4C)alcoxi, N- [N- {hidroxi-(2-4C)alquil}-N-{(1-4C)alquilJamino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- [di-{hidroxi-(2-4C)alquiljamino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- [amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- [N- {(1-4C)alquiljamino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- [N,N-di-{(1-4C)alquiljamino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- [N- {hidroxi-(2-4C)alquiljamino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- IN- {hidroxi-(2-4C)alquil}-N- {(1-4C)alquiljamino-(2- 4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, N- [N,N-di-{hidroxi-(2-4C)alquiljamino-(2- 4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, (2-4C)alcanoíloxi, (2-4C)alcanoílamino, N-[hidroxi-(2-4C)alquil]amino, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]-N- [(1-4C)alquil]amino ou (1-4C)alquilsulfonilamino; n é 1, 2 ou 3; e cada é independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, nitro, ciano, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (l-4C)alqui-lamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alquilsulfinilo, (1-4C)alquilsulfonilo, (2-4C)alcanoílamino, (2-4C)alcanoílo ou (1-3C)alcilenodioxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; excepto que está excluída a 4,6-di-(3'-trifluorometilanilino)-pirimidina. 4 I Γ \Ι
- 2. Derivado de pirimidina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que m é 1, 2 ou 3 e cada R·*· é independentemente hidrogénio, hidroxilo, amino, nitro, halogéneo, ciano, carboxilo, carbamoílo, ureído, (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-3C)alcilenodioxi, (1-4C)alquilamino, di- [(1-4C)alquil]amino, (1-4C)alquiltio, halogeno-(1- 4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alquila mino- (1-4C)alquilo, di-[(1-4C)alquil]amino-(1-4C)alquilo, ciano-(1-4C)alquilo, halogeno-(1-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi- carbonil-(1-4C)alcoxi, ciano-(1-4C)alcoxi, carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- (1-4C)alquilcarbamoíl-(1-4C)alcoxi, N,N-á±- t(1-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N-[hidroxi-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N,N-di-[hidroxi-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di[(1-4C)alquil]amino-(2-4C)alcoxi, (2-4C)alcanoílamino, N- [hidroxi-(2-4C))alquil]amino, N-[hidroxi-(2-4C)alquil] -N-[(1-4C)alquil]amino, (1-4C)alquilamino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, N-[amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- [N- { (1-4C) alquil}amino- (2-4C) alquil] carbamoíl- (1-4C)alcoxi ou N- [N,N-ãi-{(1-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]-carbamoíl-(1-4C)alcoxi; n é 1, 2 ou 3; e cada R2 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, nitro, ciano, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alquilsul-finilo, (1-4C)alquilsulfonilo, (2-4C)alcanoílamino, (2- 4C)alcanoílo ou (1-3C)alcilenodioxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; excepto que está excluída α 4,6-di-(31 -trifluorometilanilino)pirimidina . 5 Derivado de pirimidina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que m é 1 ou 2 e cada R-*- é independentemente hidrogénio, hidroxilo, amino, halogé-neo, ciano, carboxilo, carbamoílo, ureído, (1-4C)alcoxi-carbonilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-3C)alcileno-dioxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, halo-geno-(1-4C)alquilo, ciano-(1-4C)alquilo, halogeno-(1-4C)alcoxi, hidroxi-(2-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxi-(2-4C)-alcoxi, ciano-(1-4C)alcoxi, carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- (1-4C)alquilcarbamoíl-(1-4C)alcoxi, N,N- di-[(1-4C)-alquil]-carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]carbamoíl- (1-4C)alcoxi, N,N- di-[hidroxi-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C) alcoxi, (1-4C)alquilamino-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)-alquil]amino-(2-4C)alcoxi, (2-4C) alcanoílamino, N- [hidroxi-(2-4C)alquil]amino, (1-4C)alquilamino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, di-[(1-4C)alquil]amino-hidroxi-(2-4C)alcoxi, N- [amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)alcoxi, N- [N~ { (1-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]carbamoíl-(1-4C)-alcoxi ou N- [N,N-ái-{(1-4C)alquil}amino-(2-4C)alquil]-carbamoíl-(1-4C)alcoxi; n é 1, 2 ou 3 e cada r2 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, nitro, ciano, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-[(1-4C)alquil]amino, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alquil-sulfinilo, (1-4C)alquilsulfonilo, (2-4C)alca-noílamino, (2-4C)alcanoílo ou (1-3C)alcilenodioxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; excepto que está excluída a 4,6-di-(3'-trifluorometil-anilino)pirimidina. Derivado de piridimidina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que m é 1 ou 2 e cada R1 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, amino, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, 6 6i \! metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilenodioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxi-propoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, cianometoxi, carbamoílmetoxi, N-metilcar-bamoílmctoxi, ií, ÍV-dimetilcarbamoílmetoxi, 2-(metilamino)etoxi, 2-(etilamino) etoxi, 3-(metilamino)propoxi, 3-(etilamino)propoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(dietilamino)etoxi, 3-{dimetilamino) propoxi, 3-(dietilamino)propoxi, acetamido, N-{2-hidroxietil) carbamoí lmetoxi, 2- [N- (2-hidroxietil) -carba-moíl]etoxi, N, N-âi- (2-hidroxietil) carbamoílmetoxi, 2- [.N, W-di- (2-hidroxietil) - carbamoí 1] etoxi, N- (2-hidroxi- etil)amino, N- (3-hidroxipropil)amino, N-(2-hidroxietil)-W-metilamino, N- (3-hidroxipropil) -.N-etilamino, 3-amino-2- hidroxipropoxi, 3-metilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dimetil-amino-2-hidroxipropoxi, N- (2-aminoetil) carbamoílmetoxi, 2-[N- (2-aminoetil)carbamoí1]etoxi, N-(2-metilaminoetil)-carbamoílmetoxi, 2-[N- (2-metilaminoetil)carbamoíl]etoxi, N- (2-dimetilaminoetil)carbamoílmetoxi ou 2-[N-(2-dimetil-aminoetil)carbamoíl]etoxi; e n é 1 ou 2 e cada R2 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, metilo, etilo, metoxi ou etoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; excepto que está excluída a 4,6-di-(3'-trifluoro-metilanilino)pirimidina.
- 5. Derivado de piridimidina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que m é 1 ou 2 e cada R1 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, flúor, cloro, metilo, metoxi, dimetilamino, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, cianometoxi, carbamoílmetoxi, N-metilcarbamoí lmetoxi, itf, Jí-dimetilcarbamoí lmetoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, 3-(dimetilamino)propoxi, N- (2-hidroxietil)carbamoílmetoxi, Ν,Ν-ãL-(2-hidroxietil)- carbamoílmetoxi, N- (2-hidroxietil)-N-metilamino, 3-metil- amino-2-hidroxipropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi ou N- (2-dimetilaminoetil)carbamoílmetoxi; e n é l ou 2 e cada R2 é independentemente flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, metilo ou etilo; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Derivado de piridimidina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que m é 1 e R1 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, flúor, cloro, metilo, metoxi, dimetilamino, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxi-etoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, cianometoxi, carbamoílmetoxi, N-metilcarbamoílmetoxi, N, N-dimetilcarbamo£lmetoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 3- dimetil-aminopropoxi, N- (2-hidroxietil)carbamoílmetoxi, N,N-di-(2-hidroxietil)carbamoílmetoxi, N- (2-hidroxietil)-N-metil-amino, 3-metilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dimetila-mino-2-hidroxipropoxi ou N- (2-dimetilaminoetil)carbamoíl metoxi; e n é 1 ou 2 e cada R2 é independentemente flúor, cloro ou metilo; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Derivado de pirimidina de fórmula I, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de: 4-(3 1 -cloro-41-fluoroanilino)-6-(4'-metoxianilino)-pirimidina, 4-(3'-cloro-41-fluoroanilino)-6-(4'-dimetilaminoanilino)-pirimidina, 4-(31-cloro-4'-fluoroanilino)-6-[4'-(2-hidroxietoxi)-anilino]pirimidina, 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(41-metilanilino)-pirimidina, 4,6-di-(31-metilanilino)pirimidina, 8 4-[41 -(carbamoílmetoxi)anilino]-6-(3'-cloro-4'-fluoro-anilino)pirimidina, 4-(31-cloro-41-fluoroanilino)-6-[41 -(N,N-dimetilcarbamoíl-metoxianilino]pirimidina, 4-[4'-(2-hidroxietoxi)anilino]-6-(31-metilanilino)-pirimidina, 4-[4'- (2-dimetilaminoetoxi)anilino]-6-(31-metilanilino)-pirimidina, 4-[4'-(3-dimetilaminopropoxi)anilino]-6-(3'-metilanilino)-pirimidina, 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-[4'-{N- (2-hidroxietil)-carbamoílmetoxi}anilino]pirimidina, 4-[4'-{N- (2-dimetilaminoetil)carbamoílmetoxi}anilino]-6-(31-metilanilino)pirimidina ou 4-[4'-(3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi)anilino]-6- (3'-metilanilino)pirimidina.
- 8. Processo para a preparação de um derivado de pirimidina de fórmula I, ou de um seu sal f armaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 que compreende: (a) A reacção de uma pirimidina de fórmula III em que Z é um grupo de saída, com uma anilina de fórmula III 9(b) A reacção de uma pirimidina de fórmula IVH IV em que Z é um grupo de saída, com uma anilina de fórmula VV (c) Para a produção dos compostos de fórmula I em que cada de m e n e cada de R1 e R2 têm a mesma definição, a reacção de uma pirimidina de fórmula VI ZV em que Z é um grupo de saída, com uma anilina de fórmula III; (d) Para a produção dos compostos de fórmula I em que R1 e R2 é um grupo (1-4C) alquilsulf inilo ou (1-4C)alquiisultonilo, a oxidação de um derivado de pirimidina de fórmula I em que R1 e R2 são um grupo (1-4C)alquiltio; 10Para a produção dos compostos de fórmula I em que R1 e R2 é amino, a redução de um derivado de pirimidina de fórmula I em que R1 e R2 são nitro,- Para a produção dos compostos de fórmula I em que r1 e R2 é (2-4C)alcanoílamino, a acilação de um derivado de pirimidina de fórmula I em que R1 e R2 são amino; Para a produção dos compostos de fórmula I em que R1 é (l-4C)alcoxi ou alcoxi substituído ou R2 é (1-4)alcoxi, a alquilação de um derivado de pirimidina de fórmula I em que R1 e R2 são hidroxilo; Para a produção dos compostos de fórmula I em que Rl é um substituinte carboxilo, ou um substituinte que inclui um grupo carboxilo, a hidrólise de um derivado de pirimidina de fórmula I em que R1 é um substituinte (1-4C)alcoxicarbonilo ou um substituinte que inclui um grupo (1-4C)alcoxicarbonilo; Para a produção dos composto de fórmula I em que R^ é um substituinte (1-4C)alquilo substituído com amino, oxi ou ciano, a reacção de um derivado de pirimidina de fórmula I em que R1 é um substituinte (1-4C)alquilo com um grupo de saída com uma amina, álcool ou cianeto apropriado,- Para a produção dos compostos de fórmula I em que R1 é um substituinte carbamoílo, ou um substituinte que contém um grupo carbamoílo ou um grupo carbamoílo substituído, a reacção de um derivado de pirimidina de fórmula I em que R·*- é um grupo ácido ou um seu derivado reactívo, ou um substituinte que 11 contém um grupo ácido ou um seu derivado reactivo, com amoníaco ou com uma amina apropriada; (k) Para a produção dos compostos de fórmula I em que Rl é um substituinte contendo uma unidade de etanolamina, a reacção de um derivado de pirimidina de fórmula I em que R1 é um substituinte contendo um grupo epóxido, com amoníaco ou com uma amina apropriada; e quando se pretende um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de pirimidina de fórmula I, pode obter-se por reacção do referido composto com um ácido adequado utilizando um procedimento convencional. tf Composição farmacêutica que compreende um derivado de pirimidina de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, ou o derivado de pirimidina 4,6-di-(3'-trifluoro-metilanilino)pirimidina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
- 10. Utilização de um derivado de pirimidina de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, ou do derivado de pirimidina 4,6-di-(3'-trifluorometilanilino)pirimidina, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito anti-proliferativo celular num animal de sangue quente tal como um ser humano. Lisboa, 12 de Novembro de 2001 (/ÁgENTk oficial da propriedade industrial
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