PT748626E

PT748626E - Penso compreendendo dinitrato de isosorbeto e preparado usando uma mistura adesivo

Info

Publication number: PT748626E
Application number: PT95910006T
Authority: PT
Inventors: Takao Fujii; Makoto Iwata; Minoru Furuya; Michisuke Ohe
Original assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1994-02-28
Filing date: 1995-02-28
Publication date: 2002-02-28
Also published as: EP0748626A4; DE69522212D1; JP3162079B2; WO1995022970A1; CA2184389A1; CN1144481A; KR100354499B1; DK0748626T3; US5762954A; EP0748626B1; AU1824795A; EP0748626A1; AU689225B2; DE69522212T2; ES2158937T3; GR3037058T3; NZ281334A; KR970701042A; ATE204166T1

Description

I 1

y DESCRIÇÃO "PENSO COMPREENDENDO DENITRATO DE ISOSORBETO E PREPARADO USANDO UMA MISTURA ADESIVO"

Campo Técnico A presente invenção refere-se a um penso compreendendo dinitrato de isosorbeto (ISDN). Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um penso em que é incorporada uma composição adesivo compreendendo nitrato de isosorbeto num adesivo misto compreendendo um adesivo à base de silicone e um adesivo à base de acetato de polivinilo a uma taxa de mistura específica preparado num suporte flexível e possui excelentes propriedades de libertação controlada e boa absorção transdérmica.

Historial da Invenção É do conhecimento geral que fármacos como o dinitrato de isosorbeto são absorvidos por via transdérmica , e foram já desenvolvidos numerosos produtos sob a forma de pensos compreendendo estas drogas. Está descrito, por exemplo, na Memória Descritiva da Patente Japonesa Não Examinada N.° 57-116011, que adesivos sensíveis à pressão tais como os adesivos sensíveis à pressão preparados à base de: silicone, borracha e acrílico são os adesivos sensíveis à pressão preferidos usados nestes pensos. Além disso, no 5o Encontro da Associação Farmacológica Japonesa (Setembro 26 a 28,1989), Okuni, et al., afirmaram que, no que diz respeito aos adesivos compreendendo ISDN, comparando os adesivos sensíveis à pressão preparados à base de: acrílico, silicone e borracha em termos de absorção transdérmica , estes três são rigorosamente iguais.

Na Memória Descritiva da Patente Japonesa Não Examinada N.° 57-116011 acima mencionada, a aplicação foi posteriormente publicada após aprovação (Memória Descritiva da Patente Japonesa Aprovada N.° 4-74329) com uma emenda declarando que os adesivos sensíveis a pressão à base de acrílico são particularmente preferidos entre os vários tipos de adesivos sensíveis a pressão.

Nomeadamente, nos pensos convencionais compreendendo dinitrato de isosorbeto, nb que se refere à absorção transdérmica de ISDN e ao adesivo sensível a pressão, foi considerado que os adesivos sensíveis a pressão à base de acrílico são preferidos, ou que os adesivos sensíveis à pressão preparados à base de: acrílico e borracha são igualmente preferidos.

No entanto, um efeito secundário dos pensos é a ocorrência de rash cutâneo. Foram feitas várias propostas como método para redução de ocorrência de rash cutâneo. Um método envolve a redução do tamanho da preparação de forma a que a porção de pele em que o rash ocorre seja mais pequena. No entanto, é necessário aumentar a quantidade de absorção transdérmica por unidade de área com o objectivo de o conseguir. Apesar de terem sido então propostos vários tipos de promotores de absorção no sentido de aumentar a absorção transdérmica, devido em parte ao facto de os promotores de absorção possuírem tipicamente um baixo peso molecular, existem muitos casos em que estes demonstraram serem responsáveis pela irritação da pele. Adicionalmente, existem também problemas incluindo a diminuição da força do adesivo da composição adesivo resultante quando se adicionam grandes quantidades de promotores de absorção a estes. Logo, ainda não foi desenvolvido com sucesso um adesivo que minimize a ocorrência de rash cutâneo enquanto oferece também uma transmissão transdérmica e uma força de adesivo excelentes.

Consequentemente, um objectivo da presente invenção é o de desenvolver um adesivo que promova uma irritação mínima da pele e com absorção transdérmica favorável ao projectar um adesivo com excelente compatibilidade com o dinitrato de isosorbeto.

Além disso, um objectivo da presente invenção é o de desenvolver um penso de libertação controlada com irritação mínima da pele e absorção transdérmica favorável.

Adicionalmente, um objectivo da presente invenção é o de desenvolver um penso com irritação mínima para a pele e absorção transdérmica favorável, mesmo sem usar promotores de absorção transdérmica, e com força adesiva favorável. 3

\ {

Os inventores da presente invenção alcançaram a presente invenção como resultado dè pesquisa intensa para resolução dos problemas acima mencionados.

Descrição da Invenção

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um adesivo contendo dinitrato de isosorbeto compreendendo uma camada adesiva (A*) formada num suporte flexível, em que a referida camada compreende uma composição adesiva compreendendo adesivo e dinitrato de isosorbeto, sendo o referido adesivo composto por adesivo à base de silicone (A) e adesivo à base de acetato de polivinilo (B), sendo a taxa em peso de A:B = 85:15 para 15:85, e a taxa em peso de ISDN (C) para os referidos adesivos (A+B) sendo (A+B):C = 90:10 para 60:40.

Além disso, a presente invenção refere-se a um processo de produção de um adesivo contendo dinitrato de isosorbeto compreendendo: laminação de uma camada adesiva (A’) com um suporte flexível, na qual a referida camada adesiva (A’) compreende uma composição adesiva (A) e um adesivo à base de acetato de polivinilo (B) sendo a sua taxa em peso de A:B = 85:15 para 15:85, e não contendo qualquer dinitrato de isosorbeto (C) ou não compreendendo uma quantidade adequada de dinitrato de isosorbeto; e, dispersando o dinitrato de isosorbeto (C) na referida camada adesiva (A’).

Na presente invenção, os exemplos de adesivo à base de silicone (A) incluem os adesivos compostos por produtos de reacção da condensação de dimetil polisiloxano de cadeia linear possuindo um grupo funcional silanol terminal possuindo uma estrutura di-dimensional indicada abaixo pela fórmula (I): na qual

R-li-R lie '-li-0 I ile Ue Γ 1 · 1 R 0 | -Si-0- I 1 1 -Si-O-Si-Οι Ue R i L 1 -* R-Si-R' I R

CU

Me: -CH3 R: -ch3, -O-Si (Me)3 R’: -OH, -ch3 4 'w 1 3 / x: 50-50.000 y: 50 - 50.000 (por exemplo, um polisiloxano com uma viscosidade compreendida no intervalo entre cerca de 100.000 a 3.000.000 cp a 25°C) e silicato de resina com uma estrutura tridimensional, que é apresentada na Farmacopeia Japonesa 7(7), 51-55 (1991), e possui excelentes propriedades como adesivo para preparações de absorção transdérmica. Naturalmcntc, na fórmula geral acima mencionada, todas ou uma porção de R e/ou R’ podem scr substituídas com outros grupos alquilo, grupos vinilo, grupos alcoxi ou grupos arilo, garantindo-se assim que não tenham praticamente efeito sobre as propriedades adesivas.

Exemplos específicos de adesivos à base de silicone (A) da presente invenção representados pela fórmula (I) acima mencionada incluem, por exemplo, Bio-PSA (marca registrada) 355, Bio-PSA (marca registrada) Q7-2920, Bio- PSA (marca registrada) Q7-4501 produzidos pela Dow-Coming, e PSA 6574 da Toshiba Silicone.

No adesivo à base de silicone (A) da presente invenção, mesmo que a estrutura química dos grupos de substituição e do esqueleto na fórmula (I) acima mencionada sejam parcialmente alterados com grupos convencionais conhecidos tais como: grupos carboxilo, grupos alquilo, grupos vinilo e grupos fenilo, a absorção transdérmica e as propriedades adesivas do referido adesivo à base de silicone (A) não são praticamente afectadas. Logo, este tipo de adesivo à base de silicone pode ser usado, por exemplo, em aplicações farmacêuticas comuns. Adicionalmente, o referido adesivo à base de silicone pode ser usado só ou como uma mistura de dois ou mais tipos. Na presente invenção, exemplos de adesivos à base de silicone (A) compreendem os adesivos representados com a fórmula (I) acima mencionada, por exemplo Bio-PSA355, BÍO-PSAQ7-2920, Bio-PSAQ7-4501 e PSA6574, e preferencialmente Bio-PSAQ7-4501 e Bio-PSAQ7-2920 pois são resistentes ao peeling, originando menos dor a quando da remoção e possuindo um grau adequado de aderência.

Adicionalmente, na presente invenção, o adesivo à base de acetato de polivinilo (B) refere-se a, por exemplo, um homopolímero de acetato de vinilo, copolímeros de acetato de vinilo e éster (met)acrilato alquilo e/ou ácido (met)acrílico, e a copolímeros de acetato de vinilo e éteres vinílicos tais como o éter vinil butilíco. Por exemplo, apesar de se poderem incorporar outros componentes tais como o laurato de vinilo, a taxa de copolimerização do acetato de vinilo deve ser de pelo menos 50% cm peso do polímero.

Aqui, os ésteres (met)acrilato alquilo são de preferência ésteres alquilo do ácido (met)acrílico possuindo um número de átomos de carbono médio compreendido entre 3 e 14, exemplos dos quais incluem: butil (met)acrilato, amil (met)acrilato, hexil (met)acrilato, heptil (met)acrilato, octil (met)acrilato, nonil (met)acrilato, decil (met)acrilato e 2- etil hexil (met)acrilato.

Exemplos do adesivo à base de acetato de polivinilo (B) da presente invenção incluem de preferência copolímeros de acetato de vinilo e éster alquilo do ácido (met)acrílico possuindo um número médio de átomos de carbono compreendido entre 3 e 14, especialmente, por exemplo, copolímeros de 2-etil hexil (met)acrilato e ácido (met)acrílico. A taxa de copolimerização do polímero neste caso é tal que a taxa de acetato de vinilo é de pelo menos 50% em peso, os exemplos preferidos compreendem aqueles em que a taxa de copolimerização do acetato de vinilo para o éster alquilo (met)acrilato e/ou ácido (met)acrílico é de 50:50 a 90:10. A taxa de copolimerização de aproximadamente 70:30 é particularmente preferida.

Na presente invenção, é usado um sistema mistura deste adesivo à base de silicone (A) e um adesivo à base de acetato de polivinilo (B). As vantagens desta combinação compreendem a absorção transcutânea extremamente elevada do ISDN, e um baixo nível de irritação da pele.

Tal como acima se descreveu, os adesivos à base de silicone são conhecidos como sendo usados em pensos compreendendo ISDN. No entanto, no que diz respeito ao sistema de misturas de tipos heterogéneos de adesivos, a mistura é actualmente difícil de realizar com excepção dos casos de adesivos à base de borracha em que as suas propriedades não estão inerentemente demonstradas a não ser quando são misturados. Especificamente, nâo há pensos conhecidos obtidos mediante a mistura de adesivos à base de silicone e adesivos à base de acetato de polivinilo. Considera-se que tal se deve ao facto dos solventes usados para ambos os adesivos serem diferentes, e porque ambos são também diferentes em termos de estrutura química, logo não houve necessidade de misturar os dois. O penso da presente invenção compreendendo uma mistura de adesivo à base de silicone (A) e um adesivo à base de acetato de polivinilo (B) exibe uma boa absorção transcutânea que é igual ou superior à dos pensos obtidos a partir do uso de outros adesivos tais como adesivos à base de acrílicos. Adicionalmente, a aderência do adesivo à pele é também favorável. No que diz respeito a este ponto, pensa-se que a mistura adesiva obtida misturando diferentes tipos de adesivos forma uma denominada estrutura matriz de ilha, resultando um aspecto com características especiais na adesão à pele e na libertação do ISDN.

Em particular, quando o ISDN é adicionado a uma mistura de adesivo à base de silicone (A) e adesivo à base de acetato de polivinilo (B), existe uma alteração específica na absorção transcutânea, com um valor máximo de absorção transcutânea sendo atingida quando a taxa de mistura (taxa em peso) de A e B está compreendida na vizinhança de aproximadamente 30:70. Além disso, é demonstrado um efeito surpreendente pelo que a absorção transcutânea da mistura é aproximadamente 3 vezes superior do que com qualquer um dos adesivos usados separadamente. Mesmo se este valor máximo não for demonstrado, a absorção transcutânea aumenta a té um valor tal que permite ainda que os benefícios da mistura sejam adequadamente felizes mesmo quando a taxa de A:B se encontra compreendida dentro do intervalo entre 85:15 a 15:85.

Se a proporção de A é aumentada acima da taxa de A:B de 85:15, a absorção transcutânea do fármaco diminui e se a taxa de B acima da taxa de A:B de 15:85, a aderência do adesivo do penso diminui algo, resultando consequentemente uma sobre adesão estável durante um longo período de tempo. 7

(

Nomeadamente, apesar de ser a taxa em peso de A:B = 85:15 a 15:85 na presentè invenção, as taxas de A:B = 20:80 a 40:60 são preferíveis, enquanto a taxa de A:B de aproximadamente 30:70 é particularmente preferida.

Exemplos de combinações preferidas de adesivos (A) e (B) neste tipo de mistura adesiva de adesivo à base de silicone (A) e a adesivo à base de acetato de polivinilo (B) incluem aqueles casos em que o adesivo à base de silicone (A) é um adesivo representado pela fórmula (I) acima mencionada e, especifícamente é Bio- PSA (marca registrada) 355, Bio-PSA (marca registrada) Q7-2920, Bio-PSA (marca registrada) Q7-4501 produzido pela Dow-Coming ou PSA6574 produzido pela Toshiba silicone e em que o adesivo à base de acetato de polivinilo (B) é um homopolímero de acetato de vinilo ou um copolímero de acetato de vinilo e éster (met)acrilato alquilo e/ou ácido (met)acrílico, ou um copolímero de acetato de vinilo e éteres vinílicos tais como o éter vinil butilíco e a taxa de copolimerização do acetato de vinilo é de pelo menos 50% em peso, particularmente um copolímero de acetato de vinilo e éster (met)acrilato alquilo e/ou ácido (met)acrílico, em que a taxa de copolimerização do acetato de vinilo é pelo menos de 50%, e mais particularmente um copolímero de acetato de vinilo e um alquilo éster do ácido (met)acrílico, possuindo um número médio de átomos de carbono compreendido entre 3 e 14 , e ácido (met)acrílico, mais especifícamente, um copolímero de 2-etil hexil (met)acrilato e o ácido (met)acrilico em que a taxa de copolimerização do acetato de vinilo é de pelo menos 50%, e particularmente aquela em que a taxa de copolimerização está compreendida entre 60:40 a 80:20.

Na composição adesiva do penso da presente invenção, a taxa de ISDN (C) da mistura adesiva acima mencionada é tal que o ISDN é misturado ou retido de forma a que, a relação de peso de ISDN (C) para o peso total do adesivo à base de silicone (A) e o adesivo à base de acetato de polivinilo (B), ((A+B) : C) esteja compreendida entre 90:10 a 60:40 . Se a taxa de ISDN (C) for inferior a 10, o efeito do fármaco é inadequado, enquanto que se exceder 40, aumenta a quantidade de ISDN cristalizado no adesivo originando a diminuição da aderência do adesivo do adesivo resultante e uma diminuição correspondente na flexibilidade do penso. Além disso, mesmo se a

3 quantidade de ISDN for aumentada para mais de 40, como a absorção transcutânea por unidade de área de ISDN não aumenta, a disponibilidade de ISDN diminui.

Na presente invenção, o adesivo à base de silicone (A) e o adesivo à base de acetato de polivinilo (B) são dissolvidos ou dispersos num único solvente ou numa mistura de solventes tais como: acetato de etilo, hexano, clorofórmio, xileno, lolueno, kexano, acetona ou metanol, o ISDN (C) é misturado dentro da solução ou dispersão adesiva resultante, ou, a solução ou dispersão adesiva é revestida num pedaço de papel ou filme separadamente, sem que se misture com ISDN (C) ou sem misturar uma quantidade adequada de ISDN (C), de forma a que a espessura após secagem seja a espessura prescrita, nomeadamente entre 5 a 100 pm, secando o papel ou filme resultante, e removendo suficientemente o solvente mediante evaporação para obter uma camada adesiva (A’) que compreenda ISDN (C) ou uma camada adesiva (A5) que não compreenda ou não compreenda suficientemente o ISDN (C).

No caso em que a camada adesiva (A’) compreendendo ISDN (C) é obtida misturando o ISDN (C) dentro de uma solução adesiva, seguida por revestimento e secagem sob condições brandas, pode ser obtido um penso mediante laminação da referida camada adesiva (A’) compreendendo ISDN (C) (correspondendo à camada adesiva (d) abaixo descrita) com um laminado compreendendo uma camada filme (a), uma camada adesiva (B’) (b) e uma rede (c) na qual o ISDN é primeiramente introduzido gota a gota dentro da referida rede (c) como necessário usando um processo, a ser descrito posteriormente, no sentido de assegurar um teor adequado de ISDN, e consequentemente ligando a camada adesiva (A’) (d) a um suporte flexível, e cortando então com o tamanho desejado.

Um penso particularmente preferido da presente invenção é obtido no caso de revestimento e secagem duma solução adesiva sem misturar ISDN ou uma quantidade suficiente de ISDN dentro desta solução adesiva. Uma quantidade suficiente refere-se a uma quantidade que exibe efeitos farmacêuticos.

Nomeadamente, como é do conhecimento geral, quando a quantidade de solvente residual no penso diminui, e mais especificamente, quando a quantidade de solvente residual se aproxima de 100 ppm ou menos, e de preferência de 50 ppm ou menos, a irritação da pele provocada pelo penso também diminui. Logo, no sentido de obter um penso com baixo nível de solvente residual, é preferível aplicar calor suficiente e/ou permitir um tempo de secagem suficiente a quando do revestimento e secagem da solução ou dispersão do adesivo no filme de separação e assim por diante, ou aquecer a camada adesiva resultante (A’) ou colocá-la sob vácuo de forma a reduzir a quantidade de solvente residual. Uma vez que o ISDN é um fármaco purificado, se o ISDN for adicionado primeiro e depois aquecido, o ISDN purifica e resulta um problema de perda de teor. No entanto, no caso da camada adesiva (A’) que não compreende ISDN ou não compreende ISDN suficiente, não é necessário de forma alguma ter em conta estas considerações de purificação do ISDN, permitindo assim que a camada adesiva (A’) possua uma quantidade suficientemente baixa de solvente residual para ser mais facilmente produzida.

Logo, no processo de produção dum penso preferido da presente invenção, a camada adesiva (A’) é primeiro obtida e não compreende ISDN ou não compreende suficiente ISDN mediante revestimento duma solução ou dispersão adesiva sem misturas ISDN ou sem nela misturar uma quantidade suficiente de ISDN, e fazendo então aderir o ISDN desejado à camada adesiva (A’) adicionando gota a gota, por aspersão, por revestimento ou imergindo numa solução de ISDN, na qual o ISDN é dissolvido a concentração elevada num solvente altamente volátil tal como a acetona, metanol, etanol, ou acetato de etilo, tanto directa ou indirectamente por meio de um filme, rede em teia, rede de tecido ou não ou de um material composto a partir destes. Em seguida, o referido ISDN é disperso na referida camada adesiva (A’) permitindo que este se mantenha durante um longo período de tempo ou aquecendo-o para obter um penso.

Mesmo que o solvente usado para a produção duma camada adesiva (A’) por revestimento e aquecimento e o solvente usado para dissolver o ISDN sejam o mesmo, obter um penso mediante o uso do processo previamente explicado, usando o solvente usado para dissolver o ISDN, toma-se muito mais fácil reduzir o solvente residual no penso.

Na presente invenção, em adição aos componentes acima mencionados de A a C podem ser usados outros adesivos, incluindo adesivos à base de borracha e adesivos à base de éter vinílico tanto separados como sob a forma de uma sua mistura, podendo a composição do adesivo ainda compreender, se necessário, agentes promotores de absorção conhecidos, agentes assistentes de dissolução, agentes de enchimento, tanto separados como sob a forma de uma sua mistura, sendo que estes não apresentam efeito prático sobre as propriedades da composição.

Quando se usa um agente promotor de absorção é particularmente preferido o uso de isopropil miristato como agente promotor de absorção. Quando se usa isopropil miristato, este deve ser usado numa quantidade compreendida entre 0,01 a 5 partes em peso para 1 parte em peso de ISDN (C).

Adicionalmente, podem ser usados exemplos de outros agentes promotores de absorção incluindo agentes de superfície tais como lauril sulfato de sódio, dodecil benzeno sulfonato de sódio, alquilo difenil éter disulfonato de sódio e os sais di-octil sulfo-sucinato e poli-oxi-alquil-fenil-éter sulfato de amónia; álcoois tais como glicerina, dietileno glicol, propileno glicol, polietileno glicol, e álcoois alifáticos superiores; derivados de dimetil sulfóxido e de alquil metilo; ácido salicílico, ureia, dimetilacetamida, dimetilformamida, lanolina, alantoína, escaleno, carbopore, di-iso-propil adipato, éster lauril piroglutâmico, etil laurato, metil nicotinato, sorbitol e derivados de pirolidonas, tais como: dodecil pirolidona, azeite, óleo de castor, parafina líquida, vaselina, gelatina, aminoácidos, ácido láctico, etil lactato, benzil nicotinato, L-mentol, canfôra, e dodecil-aza-ciclo-heptano-2-ona. Os referidos aditivos devem ser usados numa quantidade compreendida entre 0,05 e 5 partes em peso por 1 parte em peso de ISDN.

No penso da presente invenção, a camada adesiva (A’) compreendendo uma composição adesiva contendo adesivo à base de silicone (A), adesivo à base de acetato de polivinilo (B) e ISDN (C) é preparada num suporte flexível. Para o referido supSrte flexível podem ser usados: película, tecido, malha, rede de tecido ou nao, ou um material compósito de película e tecido.

Exemplos de materiais que podem ser usados para a referida película ou rede incluem polióstercs tais como: polietileno, tereftalato, puliolefiims lais υυπιυ: polielilcuu e polipropileno, poliamidas tais como Nylon 6, e copolímeros de etileno e acetato de vinilo. Os poliésteres são os preferidos sob o ponto de vista de estabilidade e segurança.

Em particular, no caso de se usar uma película na superfície exterior do penso como suporte flexível que é resistente à passagem do ISDN através do penso e que é altamente estável, quando é adoptado um sistema de rede tal como uma malha ou uma rede de tecido ou não, esta é ligada dentro ou fora da película por meio do adesivo com o objectivo de melhorar a facilidade de manuseamento do penso. O penso resultante possui um elevado grau de estabilidade e o seu manuseamento é favorável. Tal como foi explicado, no sentido de obter uma estabilidade elevada e um manuseamento favorável, é preferível que a espessura da película esteja compreendida entre 0,5 a 10 pm, e a rede entre 8 a 100 g/m2 de peso por unidade de área, e é particularmente preferido que a película de poliéster apresente uma espessura compreendida entre 0,5 a 4,9 pm e a rede de poliéster esteja compreendida entre 5 a 60 g/m2 de peso por unidade de área.

REALIZAÇÃO PREFERIDA DA INVENÇÃO O que abaixo se descreve é a realização particularmente preferida do penso da presente invenção.

Nomeadamente, o referido penso compreende: uma camada película uma camada adesiva (B’) uma rede uma camada adesiva (A’), e uma camada película de separação no qual a camada mais externa é a (a) e as outras camadas por ordem (a), (b), (c), (d) e (e) são laminadas em camadas, em que (e) é descartável para uso. A camada (a) é uma camada de película de poliéster possuindo uma espessura compreendida entre 0,5 a 4,9 pm, e a camada de película de poliéster ultra-fina particularmente preferida para a película é desenvolvida e vendida pela Teijin Ltd. para uso nos condensadores (marca registrada: Teijin Tetoron Film Type F). A camada (b) é uma camada adesiva com uma espessura compreendida entre 5 a 40 pm, e é composta, por exemplo, por um adesivo à base de silicone, um adesivo à base de acrílico, um adesivo à base de borracha, um adesivo à base de acetato de polivinilo ou um adesivo à base de um copolímero de acetato de etileno vinilo e outros a sós ou como uma sua mistura. Entre outros, (b) é uma camada adesiva que possui uma espessura compreendida entre cerca de 10 a 25 pm e o adesivo é o adesivo à base de borracha. A camada (c) é uma rede de poliéster que compreende 5 a 60 g/m2 de peso por unidade de área. (d) é a camada adesiva (A’) da presente invenção, tal como acima se descreveu, composta por uma mistura de um adesivo à base de silicone (A) e um adesivo à base de acetato de polivinilo (B), em que a taxa em peso de A e B está compreendida entre 85:15 a 15:85 e a espessura entre 10 a 60 pm. Apesar do ISDN (c) estar principalmente presente na camada adesiva (A’) (d), este pode também estar presente na camada adesiva (B’) (b) e na rede (c).

Num tal penso particularmente preferido, a película poliéster da camada película (a) de preferência apresenta uma espessura compreendida dentro do intervalo entre cerca de 0,5 a 4,9 pm na perspectiva de força, manuseamento fácil, rash cutâneo e selagem. Se a espessura for inferior a 0,5 pm, existem casos em que a força e o fácil manuseamento são inadequados, enquanto que se a espessura exceder os 4,9 pm, existem casos de problemas no que diz respeito à retenção da pele e ao rash cutâneo. Uma espessura entre 1,0 e 3,5 pm é particularmente preferida no que concerne à força, ao manuseamento fácil, à retenção da pele e ao rash cutâneo.

Adicionalmente, apesar do poliéster possuir 5 a 60 g/m2 em peso por unidade de área, e particularmente possuir entre 10 a 40 g/m2 em peso por unidade de área, para a rede é 13 13

•"W Ϊ preferível no que se refere ao rash cutâneo e à facilidade de manuseamento, que possua entre 10 a 25 g/m2 em peso por unidade de área sendo mesmo preferencial devido à dispersão e absorção superior da composição farmacêutica. Contudo, não existem limitações particulares de espessura das fibras neste caso desde que a rede seja obtida com o peso por unidade de área referido, no que se refere, por exemplo, à espessura das fibras que compõem uma rede perfurada de fibras de poliéster semelhante à que abaixo se descreve, redes que possuem o peso por unidade de área abaixo mencionado são preferidas no caso das fibras estarem compreendidas no intervalo entre cerca de 20 a 75 denier, exemplos das quais compreendem fibras que possuem 12 a 16 g/m em peso por unidade de área com fibras de cerca de 20 denier, redes que possuem 17 a 24 g/m2 em peso por unidade de área com fibras de cerca de 50 denier e redes que possuem 25 a 30 g/m2 em peso por unidade de área com fibras de cerca de 75 denier. Além disso, contudo exemplos deformas de redes neste caso compreendem redes de malha, redes de tecido ou não, sendo particularmente preferidas as redes de tecido.

Os exemplos preferidos de combinações destes componentes de (a) a (d) incluem aqueles em que (a) é uma película poliéster com uma espessura compreendida no intervalo entre cerca de 1,0 a 3,5 pm, (b) é uma camada adesiva composta por um adesivo à base de borracha com uma espessura compreendida no intervalo entre cerca de 10 a 25 pm, (c) é uma rede poliéster com 10 a 40 g/m2 em peso por unidade de área, e particularmente com 10 a 25 g/m2, e particularmente uma rede que seja de tecido com 12 a 16 g/m2 em peso por unidade de área composta por fibras poliéster de 20 denier, e (d) é camada adesiva mista (A’) acima mencionada com uma espessura compreendida no intervalo entre cerca de 25 a 45 pm.

Na produção da realização preferida dò penso da presente invenção são preparadas uma camada adesiva (B’) (b) que não compreende uma quantidade suficiente de ISDN e uma camada adesiva (A’), é produzido um laminado mediante a aderência da camada película (a) e da rede (C) via a camada adesiva (B’) (b), o ISDN é dissolvido num solvente tal como a cetona e é incorporado dentro da porção de tecido da referida' lâmina por mediante derrame gota a gota, aspersão ou imersão, após o que o solvente ISDN é removido por evaporação, sendo então prensada a camada adesiva (A) (d). O penso obtido desta forma é desenvolvido com uma camada película de separação descartável (e). O ISDN pode ser adequadamente disperso na camada adesiva (A') (d) ao permitir-se que o penso obtido mediante o processo acima descrito se mantenha em repouso ou mediante aquecimento. Contudo os pensos compreendendo ISDN são uormalmcntc usados após se efectuar o corte para obtenção de um penso com um tamanho de 10 -100 cm , a operação de corte pode ser executada antes ou após o aquecimento.

EXEMPLOS A descrição que se segue desenvolve uma explicação mais detalhada da presente invenção através de exemplos. As partes, percentagens e taxas dos exemplos são todas baseadas e expressas em peso. O método de medição da concentração de ISDN no sangue, a preparação do adesivo à base de acetato de polivinilo e as amostras de rede usados nos exemplos são os abaixo indicados. (1) _Método de medição da concentração de ISDN no sangue

Após a separação do plasma a partir de uma amostra de 1 ml de sangue completo, o ISDN é extraído usando 4 ml de n-hexano seguido pela concentração e adição de 100 μΐ de acetato de etilo ao concentrado para obter a amostra. A quantidade de ISDN na amostra é ensaiada por GC-ECD. (2) _Preparação do Adesivo à base de Acetato de Vinilo

Os copolímeros compostos de 2-etilhexil acrilato e outros que tal são usados em adição ao acetato de vinilo (Wako Pure Chemical Industries Ltd.). Este copolímero foi sintetizado de acordo com o seguinte método.

Nomeadamente, 70 partes de acetato de vinilo, 27 partes de 2- etilhexil acrilato, 3 partes de ácido acrílico, 1 parte de peróxido de benzoilo e 150 partes de acetato de etilo foram carregadas num vaso reaccional equipado

5 15 / \ com um condensador de refluxo e agitador. A polimerização foi continuada durante 12 horas sob agitação lenta a 60° C sob atmosfera de azoto. A taxa de conversão da polimerização foi de 99,9%. Foram então adicionadas 250 partes de acetato de etilo à solução polímero resultante seguindo-se o ajuste da concentração do sólido para cerca de 20% para obter uma solução adesiva à base de acetato de polivinilo. (3)_Preparação da Amostra de Rede 297 partes de dimetil tereftalato, 265 partes de etileno glicol, 53 partes de 3,5-di (carbo-metoxi)benzeno sulfonato de sódio (11,7 mol% de dimetil tereftalato), 0,084 partes de acetato de manganésio 4 vezes hidratado e 1,22 partes de acetato de sódio 3 vezes hidratado foram colocados num balão de vidro equipado com uma coluna de fraccionamento. Após a realização da trans-esterificação, de acordo com o método usual, e remoção por destilação da quantidade teórica de metanol, o produto da reacção foi colocado num balão para polimerização por condensação equipado com uma coluna de fraccionamento. Segui-se a adição do agente estabilizador sob a forma de 0,090 partes de uma solução aquosa de ácido ortofosfórico a 56% e do catalisador da polimerização por condensação sob a forma de 0,135 partes de trióxido de antimônio. Após reacção a 275°C durante 20 minutos sob pressão normal e então durante 15 minutos a pressão reduzida de 30 mmHg, a reacção foi continuada durante 100 minutos sob condições de vácuo elevado. A pressão interna final foi de 0,39 mmHg, a viscosidade intrínseca do copolímero resultante foi de 0,402, e o ponto de amolecimento foi por volta dos 200°C. Após reacção completa, o copolímero foi preparado sob a forma de palhetas de acordo com o processo usual.

Após a mistura de 15 partes destas palhetas de polímero com 85 partes de palhetas de polietileno de tereftalato com uma viscosidade intrínseca de 0,640 numa misturadora Nauta (Hosokawa Ironworks) durante 5 minutos, a mistura foi seca sob atmosfera de azoto durante 2 horas a 110°C e então durante 7 horas a 150°C seguindo-se a formação de palhetas mediante agitação e amassamento a 285°C usando um extrusor de dupla hélice. A viscosidade intrínseca destas palhetas foi de 0,535, e o ponto de amolecimento foi aos 261°C.

j / 1 16 1 16

--

Estas palhetas foram secas de acordo com o método usual e depois mexidos de acordo com o processo habitual usando para tal um agitador rotativo possuindo uma abertura em forma de arco em que as duas aberturas circulares com 0,05 mm de largura e 0,6 mm de diâmetro foram fechadas para produzir uma rede perfurada possuindo uma taxa de diâmetro externo para diâmetro interno de 2:1 (taxa de perfuração: 25% ). A fibra perfurada resultante apresentava poros finos dispersos cm toda a superfície transversal da referida fibra perfurada e arranjados na direcção da fibra. Pelo menos uma porção dos referidos poros finos estava ligada à porção perfurada da fibra. O fio era de 300 denier /24 filamentos, e foi desenhado par um factor de alongamento de 4,2 vezes de acordo com o método usual para obter um fio multifilamentado de 71 denier /24 filamentos. Um único filamento deste fio multifilamentado possuía um diâmetro de llpm.

Este fio multifilamentado foi preparado num tecedor Merrius, e após lavagem e secagem de acordo os processos rotineiros, a malha foi tratada com soda cáustica a uma temperatura de ebulição durante 2 horas para obter uma rede tecida possuindo uma taxa de perda alcalina de 20%. A rede tecida resultante foi desenhada 1,5 vezes em direcção longitudinal e submetida a aquecimento por aplicação de calor durante 1 minuto a 100°C para obter uma rede tecida possuindo 17g/m2 em peso por unidade de área, nomeadamente a rede amostra.

Exemplo 1,3 e 4 e Exemplos Comparativos 2 e 3

Foi usado Bio- PSA (marca registrada) 355 (Parte sólida : 18,5%) produzida pela Dow-Coming para o adesivo à base de silicone (A), enquanto a solução (2) acima referida foi usada para o adesivo à base de acetato de polivinilo (B). A taxa de mistura do adesivo à base de silicone (A) adesivo à base de acetato de polivinilo (B) foi alterada como descrito na Tabela 1, e ambos os componentes foram bem misturados para obter uma mistura homogénea. Foram então obtidos dois tipos de camadas adesivas possuindo uma espessura de 15 mm, após secagem numa película de separação à base de flúor. ( camada adesiva (B’) (b)) e 40 mm (camada adesiva (A’) (d) ) no que diz respeito aos níveis respectivos.

Usando uma película de 2,5 mm de espessura de tereftalato de polietileno (Teijin Tetoron Film Type F) para a película (a), a camada adesiva (b) foi primeiramente submetida a pressão sobre a película (a), e a amostra de rede (c) foi integrada sobre pressão na superfície livre da camada adesiva (B’) (b). Em seguida, uma solução acetona de ISDN (C) foi aplicada gota a gota continuamente na superfície livre da amostra rede de fornia a que a quantidade de ISDN (C) fosse de S g por 1 m2 da amostra de rede. Após a evaporação da cetona por secagem ao ar, a camada adesiva (A’) (d) foi integrada sob pressão na superfície da referida rede para obter um laminado. Nesta altura, uma película de separação revestida com um agente de separação à base de flúor, branco, possuindo uma espessura de 50 pm foi ligado à face em que a camada adesiva (A’) (d) não foi prensada à rede. Após ser submetido a corte para obter um tamanho de cerca de 7 cm x 7 cm (7,1 cm x 7,1 cm), o laminado resultante foi aquecido a 65°C.

Foi feita uma preparação com um tamanho de 10 cm2 para teste em animais a partir da preparação obtida desta forma, e foi aplicada na parte superior das coxas de ratos que foram rapados e que possuíam um peso corporal médio de 200 g (n=3). As amostras de sangue foram recolhidas antes da aplicação, 5 horas depois da aplicação e 24 horas depois da aplicação. As concentrações de ISDN no sangue foram medidas e foram calculadas as Cmax. e as AUC a partir das concentrações de sangue resultante. Adicionalmente, a qualidade de aderência à pele foi também investigada. Esses resultados são apresentados na Tabela 1. Na Tabela PVAc significa acetato de polivinilo.

Exemplos 2 e 5

Com a excepção do uso da camada de adesivo à base de borracha possuindo uma espessura 15 pm como camada adesiva (B’) (b), o teste foi realizado mediante o uso do mesmo método dos Exemplos 1,3 e 4. Os resultados são também apresentados na Tabela 1.

Exemplo Comparativo 1

Com a excepção do uso da camada de adesivo em que o adesivo à base de PVAc não foi misturado como uma camada adesiva (A’) (d), o teste foi realizado mediante o uso do 18 mesmo método dos Exemplos 1,3 e 4. Os resultados são também apresentados na Tabela 1.

Exemplo Comparativo 4

Com a cxcepção do uso de um adesivo em que o adesivo à base de silicone não foi misturado como uma camada adesiva (A’) (d), o lesle foi realizado uicdiaule o uso do mesmo método dos Exemplos 1,3 e 4. Os resultados são também apresentados na Tabela 1.

Exemplo Comparativo 5

Com a cxcepção do uso da camada de adesivo à base de acrílico possuindo uma espessura 15 pm c 40 pm como camada adesiva (B’) (b), e uma camada adesiva sensível à pressão (A’) (d), respectivamente, o teste foi realizado mediante o uso do mesmo método dos Exemplos 1,3 e 4. Os resultados são também apresentados na Tabela 1.

Além disso, o adesivo à base de acrílico foi sintetizado de acordo com o seguinte método. 90 partes de 2-etilhexil acrilato, 7 partes de metil metacrilato, 3 partes de ácido acrílico, 1 parte de peróxido de benzoilo e 100 partes de acetato de etilo foram carregadas dentro de um vaso reaccional equipado com um condensador de refluxo e um agitador. A polimerização foi continuada durante 12 horas com ligeira agitação a 60°C sob atmosfera de azoto. A taxa de conversão da polimerização foi de 99,9%. Foram adicionadas 300 partes de acetato de etilo à solução de polímero resultante seguida pelo ajuste da concentração sólida para cerca de 20%. f

Tabela 1

Taxa de Mistura Camada Adesiva do Adesivo da Farmacocinética do Sangue Qualidade da aderência à pele Adesivo à base de silicone (A) Adesivo à base de PVAc (B) AUC (ng. li/ml) Cmax. (ng. h/ml) Ex. 100 0 1,274 88 Boa aderência, sem irritação da Comp. 1 pele Ex. Comp. 2 90 10 1,371 99 Tal como o anterior Ex. 1 85 15 1,523 101 Tal como o anterior Ex. 2* 70 30 3,003 217 Tal como o anterior Ex. 3 50 50 3,674 255 Tal como o anterior Ex. 4 30 70 3,681 259 Tal como o anterior Tal como o Ex. 5* 30 70 3,695 260 anterior Ex. 10 90 1,417 93 sem irritação da pele, mas com Comp. 3 fraca aderência, problemas com Ex. o uso prático. Comp. 4 0 100 1,159 72 Tal como o anterior Ex. Adesivo à base de acrílico 1,472 98 Boa aderência, irritação da pele Comp. 5 algo forte * Foi usada camada adesiva à base de borracha (B’) (b). Foram usados os mesmos tipos de adesivos para a camada adesiva (B’) (b) e camada adesiva (A5) (d) para outros.

Pode entender-se a partir da leitura da Tabela 1 que, no caso do penso que usa o adesivo mistura da presente invenção, e particularmente a taxa de mistura do adesivo à base de silicone (A) e adesivo à base de acetato de polivinilo (B)foi de cerca de 50:50 a 30:70, a aderência à pele foi favorável, não ocorreu rash cutâneo, e foram exibidas excelentes propriedades farmacocinéticas no sangue.

Exemplos 6 e 7

Com a excepção do uso de película de tereflalato de polietileno possuindo uma espessura de 1,7 pm (Teijin Tetoron Film Type F, etc.) como película (a), um adesivo à base de borracha possuindo uma espessura de 15 pm como camada adesiva (b), uma 20 mistura adesivo de adesivo à base de silicone (A) e adesivo à base de acetatq de polivinilo (B) ( a solução de adesivo à base de polivinilo descrita na secção acima mencionada (2) foi usada como adesivo à base de acetato de polivinilo) possuindo uma espessura de 30 pm no Exemplo 6 e 25 pm no Exemplo 7 como uma camada adesiva (A’) (d), e usando uma rede amostra obtida a partir de uma rede de malha possuindo fibras de espessura de 20 denier e 14 g/m2 em peso por unidade de área usando o mesmo método acima descrito na secção (3) como rede (C) foram obtidos pensos de 7,1 cm x 7,1 cm (Exemplos 6 e 7) descritos na Tabela 2 da mesma forma que na Tabela 1. EX. N°. Taxa de Mistura do Adesivo da Camada Adesiva Aderência e Adesivo à base de silicone (A) Adesivo à base de PVAc (B) AUC (ng.h/ml) Irritação da pele 6 30 70 3,520 Isento de irritação da pele, Boa aderência 7 30 70 3,632 Isento de irritação da pele, Boa aderência

Exemplos 8 e 9

Foram obtidos pensos (Exemplos 8 e 9) de forma similar aos obtidos no Exemplo 1 usando uma película de polietileno tereftalato ((Teijin Tetoron Film Type F, etc. ) possuindo uma espessura de 2,5 pm como película (a), um adesivo à base de borracha possuindo uma espessura de 30 pm como camada adesiva (b), um adesivo misto de adesivo à base de silicone (A) e adesivo à base de acetato de polivinilo (B) possuindo uma espessura de 30 pm como camada adesiva (d) (na qual, o adesivo à base de acetato de polivinilo foi composto a partir dos ingredientes descritos na Tabela 3), e uma amostra rede obtida a partir de uma rede tecida com fibras com a espessura de 50 denier e 20 g/m2 em peso por unidade de área como rede (c).

Os valores AUC destes pensos foram medidos da mesma forma que no Exemplo 1, e esses resultados são apresentados na Tabela 3. 21

Tabela 3 EX. N° Taxa ilc Mistura du Adesivo da Camada Adesiva Composição da camada adesiva (d) 2 HA/VA/AA/VL AUC (ng.h/ml) Aderência e Irritação da pele Adesivo à base de silicone Adesivo à base de PVAc (B) 8 40 60 37,5/60,0/2,5/0 3,304 Isento de irritação da pele, Boa aderência 9 40 60 37,5/50,0/2,5/10 3,472 Isento de irritação da pele, Boa aderência 2 EH A: 2-etil hexil acrilato VA: acetato de vinilo AA: Acido Acrílico VL: Laurato de vinilo

Lisboa,

Dra. Mana SHvina Ferreira

AgenteC/kb!d·.·'-· ' Infciriâl Λ Casino, 53-o:- ;j - :ôj LISBOA Teíefs. 213 851553 - 213815050

Claims

1 REIVINVICA ÇÕES 1. Penso compreendendo dinitrato de isosorbeto caracterizado pelo facto de compreender: uma camada adesiva (A’) formada num suporte flexível, em que a referida camada compreende uma composição adesiva compreendendo adesivo e dinitrato de isosorbeto, sendo o referido adesivo composto por adesivo à base de silicone (A) e adesivo à base de acetato de polivinilo (B), sendo a taxa em peso de A:B - 85:15 a 15:85, e a taxa em peso de ISDN (C) para os referidos adesivos sensíveis à pressão (A+B) sendo (A+B):C = 90:10 para 60:40.

2. Penso compreendendo dinitrato de isosorbeto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de a taxa em peso dos referidos adesivos estar compreendida entre A:B = 20 : 80 a 40 : 60.

3. Penso compreendendo dinitrato de isosorbeto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto do referido adesivo à base de silicone (A) ser um adesivo representado pela seguinte fórmula (I) : r R-Si-R I Me 1 Qi-n R 0 1 1 Me li 1 Me Γ ' Γ ' R 0 !e R-Si-R' I R. (I) Me I Me na qual Me: R: R’: x: y: -CH3 -CH3, -O-Si (Me)3 -OH, -CH3 50-50.000 50-50.000 Penso compreendendo dinitrato de isosorbeto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do referido adesivo à base de acetato de polivinilo (B) ser um copolímero de acetato de vinilo e um éster alquilo (met)acrilato 2 / / I \ e/ou ácido (met)acrílico, e a taxa de copolimerização ser de pelo menos 50% em peso. 5 Penso compreendendo dinitrato de isosorbeto de acordo com a qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto do referido adesivo à base dc acetato dc polivinilo (D) ser um adesivo cm que a taxa de copolimerização do acetato de vinilo para o 2-etil hexil (met)acrilato e o ácido (met)acrílico estar compreendida entre 60 :40 e 80:20. 6 Penso compreendendo dinitrato de isosorbeto de acordo com a qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de o referido suporte flexível ser composto por: (a) uma camada película (b) uma camada adesiva (B’), e (c) uma rede, na qual a camada mais externa é a camada (a) e o referido suporte flexível é laminado em ordem de (a), (d) e (c). 7 Penso compreendendo dinitrato de isosorbeto de acordo com a reivindicação 1 a 6, caracterizado pelo facto de a referida camada adesiva (A) possuir uma espessura compreendida no intervalo entre 10 e 60 pm. 8 Penso compreendendo dinitrato de isosorbeto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a referida camada película possuir uma espessura compreendida no intervalo entre 0,5 e 10 pm, e ser composta por poliéster, poliolefina, poliamida e/ou copolimero de acetato de etileno-vinilo. 9 Penso compreendendo dinitrato de isosorbeto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a referida camada película ser uma película poliéster possuindo uma espessura compreendida no intervalo entre 0,5 e 4,9 pm 3 3 Penso compreendendo dinitrato de isosorbeto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a referida camada adesiva (B’) possuir uma espessura compreendida no intervalo entre 5 e 40 pm e compreender um adesivo à base de silicone, um adesivo à base de acrílico, um adesivo à base de borracha, um adesivo à base de acetato de polivinilo, um adesivo à base de etileno-vinilo acetato e/ou uma sua combinação. Penso compreendendo dinitrato de isosorbeto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a referida camada adesiva (B’) ser um adesivo à base de borracha possuindo uma espessura compreendida no intervalo entre 10 e 25 pm. Penso compreendendo dinitrato de isosorbeto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a referida camada de rede possuir entre 8 a 100 g/m2 em peso por unidade de área, e ser composto de poliéster, poliolefina, poliamida, e/ou copolímero de acetato de etileno-vinilo. Penso compreendendo dinitrato de isosorbeto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a referida camada de rede ser de poliéster e possuir entre 5 a 60 g/m2 em peso por unidade de área. Penso compreendendo dinitrato de isosorbeto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a referida camada adesiva (A’) possuir uma espessura compreendida no intervalo entre 10 e 60 pm, a referida camada película ser de poliéster com uma espessura compreendida no intervalo entre 0,5 e 4,9 pm, a referida camada adesiva (B’) ser um adesivo à base de borracha com uma espessura compreendida no intervalo entre 10 e 25 pm, e a referida camada rede ser de poliéster e possuir entre 5 a 60 g/m2 em peso por unidade de área. Processo de produção de um penso compreendendo dinitrato de isosorbeto caracterizado pelo facto de: se laminar uma camada adesiva (A’) com um 4

suporte flexível, em que a referida camada adesiva (A’) compreende uma composição adesiva constituída por: adesivo à base de silicone (A) e adesivo à base de acetato de polivinilo (B), estando a sua taxa em peso compreendida no intervalo entre A : B = 85:15 e 15:85, e não compreendendo dinitrato de isosorbeto (C) em qualquer quantidade adequada; e se dispersar o dinitrato de isosorbeto (C) na referida camada adesiva (A’). Lisboa,