PT760366E - Derivados de prostaglandinas - Google Patents

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PT760366E
PT760366E PT96306174T PT96306174T PT760366E PT 760366 E PT760366 E PT 760366E PT 96306174 T PT96306174 T PT 96306174T PT 96306174 T PT96306174 T PT 96306174T PT 760366 E PT760366 E PT 760366E
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prostaglandin
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cyclodextrin clathrate
pge
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PT96306174T
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Akio Nishiura
Takuya Seko
Ryoji Matsumoto
Shin-Ichi Hamano
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
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Description

83 941 ΕΡ Ο 760 366 / ΡΤ
DESCRICÃO “Derivados de prostaglandinas” A presente invenção refere-se a ésteres derivados da prostaglandina Ej (daqui em diante abreviada como PGEj) ou seus clatratos de ciclodextrina, formulações lipossómicas contendo-os, processos para as suas preparações e composições farmacêuticas contendo-os como ingrediente activo. A PGE] é representada pela seguinte fórmula estrutural:
COOH e possui várias propriedades fisiológicas. Em particular, a PGEi tem um efeito hipotensor, vasodilatador, incrementador do fluxo sanguíneo e anti-plaquetário nos vasos sanguíneos.
Por causa das suas várias propriedades fisiológicas, a PGEj tem sido aplicada em medicina. A PGE! já tem sido usada para o tratamento da doença oclusiva arterial periférica, obliteração anginética trombótica etc., para manutenção do fluxo sanguíneo após cirurgia vascular reconstrutiva, manutenção do baixo nível de pressão sanguínea numa operação cirúrgica, como um anestésico, etc.
Contudo, de modo a usar PGE! para melhorar o distúrbio circulatório periférico, existem dois problemas que se seguem: (1) A PGEt possui muitas propriedades fisiológicas. Logo, se uma acção fisiológica da PGEt é aplicada à terapia, outros efeitos se tomam, eles mesmo, efeitos secundários. (2) A PGE] é rapidamente inactivada pelo seu enzima metabolizador in vivo . O distúrbio circulatório periférico é uma doença acompanhada por vários sintomas isquémicos tais como dor, psicroestesia, etc., no qual as obstruções são induzidas pela 2 83 941 ΕΡ Ο 760 366 / ΡΤ formação de trombos nos vasos sanguíneos periféricos, e seguindo-se formação de úlcera. De modo a tratar este distúrbio, é necessário melhorar a circulação sanguínea incrementando o fluxo sanguíneo na circulação periférica.
Contudo, se uma grande quantidade de PGE, é injectada no vaso sanguíneo de uma vez, actua não apenas na circulação periférica mas também nas séries aórticas, logo existe o receio de grave hipotensão. De modo a prevenir este problema, a PGE! deverá ser injectada em doses controladas de forma a actuar na circulação periférica, mas actuando em menor grau nas séries aórticas.
Por outro lado, sabe-se que a PGE, é metabolizada muito rapidamente. Deste modo, de forma a manter o efeito, é necessário que a PGE! seja sequencialmente administrada in vivo. Como resultado de se considerarem estes efeitos em combinação, deseja-se preparar um composto que seja convertido em PGEt in vivo após administração, e além disso, a sua taxa de conversão seja moderadamente lenta de forma a que o efeito seja mantido.
Os presentes inventores investigaram para encontrar um composto que é gradualmente convertido em PGE| in vivo depois de administrado. Como resultado, os presentes inventores verificaram que este resultado pode ser alcançado com os compostos nos quais o grupo ácido carboxílico na posição 1 da PGEi é esterificado por um álcool específico.
Além disso, os presentes inventores verificaram que o efeito pode ser melhorado encerrando os compostos da presente invenção com uma vesícula fechada constituída por uma dupla camada fosfolipídica chamada lipossoma. E descrito no fascículo da Patente Britânica N° 1322637 que os compostos da fórmula (B): ORlb - OR2b (B) - OR3b • lb 2b 3b nos quais R , R e R representam, inter alia, hidrogénio, estearoílo (-CO(CH2)i6CH 3)_ ou palmitoílo (-CO(CH2)i4CH3), ou a fórmula (Bi):
nos quais Xb representa, inter alia, -CH2CH2-, Y b representa inter alia, -CH2CH2-, Zb representa, inter alia, -CO-, e pelo menos um dos Rlb, R'b e R3b representa o gmpo mostrado pela fórmula (B,), mostrando efeitos fisiológicos por um período prolongado comparado com a própria prostaglandina. Nos compostos da fórmula (B), os únicos grupos acilos representados por Rlb, R2b e R3b são estearoílo e palmitoílo. Por outro lado, na correspondente parte dos compostos da presente invenção da fórmula (I) descrita daqui em diante, representado por grupo acilo C5-13, logo, ambas são diferentes a este respeito.
Os compostos da presente invenção têm excelente selectividade e manutenção de acção.
Além disso, as formulações lipossómicas dos compostos da presente invenção têm excelente manutenção e libertação do agente activo. A presente invenção concordantemente fornece um derivado éster da prostaglandina Et da fórmula (I):
onde os grupos R1 são os mesmos em cada um e são C4-12 alquilo, ou seus clatratos de ciclodextrina. A presente invenção fornece também uma formulação lipossómica contendo um composto da fórmula (I) ou um seu clatrato de ciclodextrina como um ingrediente activo; um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou um seu clatrato de ciclodextrina;
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e uma composição farmacêutica contendo um composto da fórmula (I) ou um seu clatrato de ciclodextrina como um ingrediente activo.
Ao longo do fascículo, será compreendido pelos peritos na arte que todos os isómeros estão incluídos na presente invenção. Por exemplo, o grupo alquilo inclui cadeia linear e também cadeia ramificada.
Na fórmula (I), grupo alquilo C4-C12 representado por R1 significa butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo e os seus isómeros . O R1 preferido é alquilo C4-6, ou alquilo Cl0-12 e os seus isómeros. Particularmente, o R1 preferido é pentilo, ou undecilo.
Os clatratos de ciclodextrina dos derivados da PGEj da fórmula (I) podem ser preparados pelo método descrito no fascículo da Patente dos Estados Unidos No.3816393 ou 4054736, usando α, β ou γ -ciclodextrinas ou uma sua mistura. A conversão nos seus clatratos de ciclodextrinas serve para aumentar a estabilidade e solubilidade em água dos derivados da PGE] da fórmula (I), e é assim útil porque facilitam a administração como fármacos.
Os compostos da presente invenção da fórmula (I) podem ser preparados por eliminação do grupo R2 dum composto da fórmula (II):
no qual R1 é como aqui atrás definido, e R2 é um grupo hidroxilo-protector que pode ser eliminado sob condições ácidas, por exemplo tetra-hidropiran-2-ilo, metoximetilo ou 2-etoxietilo. A reacção de eliminação do grupo R pode ser levada a cabo numa solução aquosa de ácido orgânico (por exemplo, ácido acético ou ácido p-toluenossulfónico) ou ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfurico), na presença de um solvente orgânico miscível com água (por exemplo, álcool inferior (tal como metanol ou etanol) ou um éter (por exemplo, dioxano ou tetra-hidrofurano)), a uma temperatura desde a
83 941 ΕΡ Ο 760 366 / ΡΤ 5 temperatura ambiente até 75°C. A reacção acima mencionada pode preferivelmente ser levada a cabo num solvente misto contendo ácido acético, água e tetra-hidrofurano a uma temperatura de 40°C a 50°C.
Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados pela reacção dum composto da fórmula (ΙΠ):
2 na qual R é como definido anteriormente, com o composto da fórmula (IV): Γ O-CO-R1 HO- (IV) O-CO-R1 na qual R 1 é como definido anteriormente, sem solvente a uma temperatura desde 50°C até 100°C.
Os compostos da fórmula (III) podem ser preparados pela reacção de ácidos carboxílicos livres correspondendo aos compostos da fórmula (Π) com dissulfureto de 2,2'-dipiridilo em solvente orgânico (por exemplo, acetonitrilo), na presença de trifenilfosfma desde 50°C até à temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos da fórmula (Π) podem ser também preparados pela reacção de ácidos carboxílicos livres correspondendo aos compostos da fórmula (Π) com compostos da fórmula (IV) num solvente orgânico (por exemplo, tetra-hidrofurano) na presença de amina terciária (por exemplo, trietilamina) usando um agente condensador (por exemplo, l-(3 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (daqui em diante abreviado como EDC) ou 4-dimetilaminopiridina (daqui em diante abreviado como DMAP)) á temperatura desde 0°C até 40°C.
Dos ácidos carboxílicos livres usados como material iniciador correspondendo aos 83 941 ΕΡ Ο 760 366 / ΡΤ 6
compostos da fórmula (Π), ο ácido (13E)-(lla,15S)-9-oxo-ll,15-bis(tetra-hidropiran-2-iloxi)prost-13-enóico, por exemplo, é um composto conhecido descrito em J. Am. Chem. Soc., 92, 2586 (1970).
Os outros ácidos carboxílicos livres correspondentes aos compostos da fórmula (II), e os compostos das fórmulas (IV), são conhecidos per se, e podem ser facilmente preparados a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos per se, por exemplo, o método descrito em/ Org. Chem. 35,2082 (1970).
Concretamente, por exemplo, os compostos da fórmula (IV) podem ser preparados pelo método descrito no seguinte esquema. (segue Esquema) 83 941 ΕΡ Ο 760 366/ΡΤ 7
Esquema
ΟΗ Ο Ο
O-CO- 0-C0- ΟΗ CI-CO-R1
Py/CHCI3 R1 R1
NaBH4 THF/H20 i—O-CO-R1 (IV) HO— — Ο—CO-R1
No esquema acima mencionado, Py é piridina, THF é tetra-hidrofurano, e R1 como até aqui definido.
Apesar de ter um efeito potente e sustentável sobre o incremento do fluxo sanguíneo, os ésteres derivados da PGEl da fórmula (I), e seus clatratos de ciclodextrina, têm apenas um fraco efeito hipotensor, e logo, podem ser usados como agentes para a prevenção e/ou tratamento do distúrbio circulatório periférico (por exemplo, doença oclusiva arterial periférica, ou obliteração anginética trombótica), decúbitos, úlceras da pele (por exemplo, úlceras resultantes de queimaduras, úlceras diabéticas, estenose da artéria femural e stress operatório), e para a manutenção do fluxo sanguíneo após cirurgia vascular reconstrutiva. O efeito incrementador do fluxo sanguíneo e o efeito hipotensor dos compostos da
83 941 ΕΡ Ο 760 366/ΡΤ presente invenção, foram determinados, por exemplo, pelas seguintes experiências.
Ratos machos pesando 200-350 g foram anestesiados com uretano (25% uretano, 6ml/Kg, s.c.). A artéria carótida e a veia jugular foram canuladas com tubos de polietileno para medição da pressão sanguínea e para injecção de drogas, respectivamente. A pressão sanguínea foi obtida com um estojo transdutor de pressão descartável (Spectramed, Ltd) e gravado com um “recticoder” (modelo RJG-4128, Nihon Kohden, Ltd). Também o fluxo sanguíneo foi monitorizado como fluxo sanguíneo cutâneo da dorsum pedis usando um fluxómetro laser de Doppler, do tipo anexado (modelo ALF21, Advance, Ltd). As medições foram feitas até os valores recuperarem até ao nível observado antes da injecção das drogas. O tempo de injecção foi cerca de 10 segundos. O efeito hipotensor e o efeito incrementador de fluxo sanguíneo foram calculados como a actividade hipotensora máxima (mm Hg) e a área sob a curva (ADC) depois da injecção de drogas, respectivamente.
Os resultados foram representados pela dose necessária para obter um aumento eficaz no fluxo sanguíneo (efeito principal), e pelo efeito hipotensor (efeito secundário) na mesma dose.
Os compostos da presente invenção foram administrados na forma de uma formulação lipossómica (preparada no exemplo 4). Como composto comparativo, o éster l,3-bis(palmitoíloxi)-2-propílico da PGE, descrito no exemplo 12 do fascículo da Patente Britânica N° 1322637, foi dissolvido com β-ciclodextrina como solubilizante e administrado (a solubilidade do composto comparativo foi pequena, pelo que a administração sem solubilizante foi impossível). A efectividade do incremento do fluxo sanguíneo foi determinada pelo seguinte método. Isto é dizer, sabe-se que a emulsão lipídica da PGE! (à venda) mostra eficácia a 5pg/Kg em injecção i.v. no modelo de doença de rato (descrito em Drug Exp. Clin. Res., 12, 917 (1986)). No acima mencionado sistema de avaliação experimental para os compostos da presente invenção, a ADC para emulsão lipídica da PGE! (5pg/Kg, i.v.) foi de 771 no efeito incrementador do fluxo sanguíneo, logo, foi usado este como um valor eficaz para o aumento do fluxo sanguíneo. (Segue Tabela 1)
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Efeito hipotensor Actividade relativa (X) 0,31 0,94 - Máxima hipotensão na dose (A) (mmHg) 2,2 6,7 Hipotensão máxima (mmHg) O —' C\ 4 9 19 oo Efeito incrementador do fluxo sanguíneo Actividade Relativa (X) 6,6 10,7 - Dose (A) requerida para obter ADC=771 (pg/Kg) 3,6 2,2 23,6 Total ADC 116 483 2566 185 1206 3919 350 710 830 D s ^ Q g 1 3 10 1 3 10 3 10 30 O > o ve tn cx O ca s ο. α <υ E E X O o w rs o u
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A Tabela 1 acima mostra os seguintes factos: (1) O efeito incrementador do fluxo sanguíneo (principal efeito) dos compostos da presente invenção é cerca de 7 a 11 vezes melhor que aquele do composto comparativo. (2) Por outro lado, o efeito hipotensor (efeito secundário) dos compostos da presente invenção à dose eficaz é 0,94 a 0,31 daquele do composto comparativo. É considerado que os compostos da presente invenção são significativamente melhores do que o composto comparativo, se eles forem usados pelo agente para a prevenção e/ou tratamento do distúrbio circulatório periférico, decúbitos, úlceras da pele, ou para manutenção do fluxo sanguíneo após cirurgia vascular reconstrutiva. A toxicidade dos compostos da presente invenção é muito baixa e os compostos da presente invenção podem portanto ser apropriados para uso farmacêutico.
Para a finalidade acima descrita, os compostos da fórmula (I), da presente invenção e seus clatratos de ciclodextrina podem ser normalmente administrados sistémica ou parcialmente, habitualmente por administração parentérica.
As doses a serem administradas são determinadas dependendo de, por exemplo, idade, peso corporal, sintoma, efeito terapêutico desejado, via de administração, e duração do tratamento. Num adulto humano, as doses por pessoa são geralmente de 0,1 pg a 500 pg, por administração parentérica (preferivelmente administração intravenosa), até várias vezes por dia, ou administração contínua de 1 a 24 horas por dia a partir da veia.
Como mencionado acima, as doses a serem usadas dependem de várias condições. Logo, existem casos nos quais doses mais baixas ou maiores do que os intervalos especificados acima podem ser usados.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de, por exemplo, injecções, linimentos ou supositórios para administração parentérica.
Injecções por administração parentérica incluem soluções estéreis aquosas ou não aquosas, suspensões e emulsões. Soluções aquosas e suspensões podem incluir água destilada para injecção ou solução fisiológica salina. Soluções não aquosas e suspensões podem, por exemplo, incluir propilenoglicol, polietilenoglicol, óleo vegetal tal como azeite, álcool tal como etanol ou POLYSORBATE 80 (marca registada).
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As injecções podem conter outros ingredientes adicionais além dos diluentes inertes: por exemplo agentes conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes, e agentes assistentes tais como agentes que assistem a dissolução (por exemplo ácido glutâmico ou ácido aspártico).
Eles podem ser esterilizados por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, pela incorporação de agentes esterilizantes nas composições ou por irradiação. Eles podem também ser fabricados na forma de composições sólidas estéreis as quais podem ser dissolvidas em água estéril ou em algum(s) outro(s) diluente(s) estéril(eis) para injecção imediatamente antes da utilização.
Outras composições para administração parentérica incluem líquidos para uso externo, e linimentos endérmicos, unguentos, supositórios para administração rectal e pessários para administração vaginal os quais contêm um ou mais do(s) composto(s) activo(s) e podem ser preparados por métodos conhecidos per se.
Além disso, a presente invenção inclui as formulações lipossómicas contendo ésteres derivados da PGE! da fórmula (I) ou seus clatratos de ciclodextrina, como ingrediente activo.
As formulações lipossómicas são vesículas esféricas finas uni- ou multi-lamelares contendo fosfatidilcolina (por exemplo, fosfolípidos naturais derivados da gema do ovo ou do feijão de soja, fosfolípidos sintéticos tais como dimiristoílfosfatidilcolina, distearoílfosfatidilcolina e dipalmitoílfosfatidilcolina) como material da membrana. A encapsulação das drogas dentro dos lipossomas toma possível que as drogas sejam entregues nos órgãos alvo, e a libertação das drogas seja prolongada.
Outros aditivos além do ingrediente activo, que são, por exemplo açúcares (por exemplo lactose ou manitol), fosfolípidos neutros (por exemplo colesterol ou triglicéridos) ou lípidos com carga (por exemplo ácido fosfatídico ou estearilamina) podem ser misturados nas formulações lipossómicas.
As formulações lipossómicas podem ser preparadas por métodos conhecidos per se. Por exemplo, métodos capazes estão descritos em detalhe em Liposome Technology Vol.l, 2 e 3, editado por Gregoriadis, G. (publicado em 1993).
Os seguintes Exemplos de referência e Exemplos ilustram a presente invenção, mas não limitam a presente invenção.
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Os solventes entre parênteses mostram os solventes em desenvolvimento ou em eluição e as proporções dos solventes usados são por volume em separações cromatográficas.
Os solventes entre parênteses em RMN mostram os solventes usados para medição.
Exemplo de referência 1 1.3-bisfdodecanoíloxiVpropan-2-ona - 0-C0-CuH23 0= - O-CO-C, ,H23 A uma suspensão de l,3-propanediol-2-ona (2,31 g) em clorofórmio (100 ml) foi adicionado cloreto de dodecanoílo (16,5 g) e em seguida foi-lhe adicionada piridina (8,5 ml) lentamente, gota a gota. Depois de agitar durante 12 horas à temperatura ambiente, foi obtida uma mistura leitosa amarelada. Esta mistura foi adicionada a água gelada e a solução foi extractada com diclorometano (duas vezes). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O sólido amarelo foi dissolvido em metanol e a impureza foi removida por filtração, tendo o filtrado sido cristalizado para dar o composto do título (7,3 g) como um cristal branco, tendo os seguintes dados físicos. TLC: Rf 0,55 (n-hexano:acetato de etilo = 4:1), RMN (CDC13): δ 4,75 (4H, s), 2,42 (4H, t, J=7,2Hz), 1,66 (4H, m), 1,27 (32H, m), 0,88 (9H, t, J=7,2 Hz).
Exemplo de referência 2 1,3-bist dodecanoíloxiV2-propanol
- O-CO-C, ,H23 HO - O-CO-C, ,h23 A uma solução de derivado 2-oxo( preparado no exemplo de referência 1 (3,8g)) em tetra-hidrofurano (THF) (lOOml) foi adicionada água (7 ml). Boro-hidreto de sódio (477mg)
83 941 ΕΡ Ο 760 366 / ΡΤ foi adicionado à solução reaccional à temperatura ambiente, que foi agitada durante 30 minutos. Água gelada foi adicionada à mistura reaccional e esta foi extractada com uma mistura de solventes de acetato de etilo e n-hexano (1:1). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:n-hexano = 5:1), para dar o composto do título (2,78g), tendo os seguintes dados físicos. TLC: Rf 0,45 (n-hexano:acetato de etilo = 4:1), RMN (CDC13): δ 4,28-4,02 (5H, m), 2,36 (4H, t, J = 7,0Hz), 1,62 (4H, m), 1,26 (32H, m), 0,88 (9H, t, J = 7,2Hz).
Exemplo de referência 3
Piridin-2-iltioéster do ácido (13EVf 11 a, 15S)-9-oxo-11,15-bisitetra-hidropiran-2-iloxi) prost-13-enóico
A uma solução de ácido (13E)-(lla,15S)-9-oxo-ll,15-bis(tetra-hidropiran-2-iloxi)prost-13-enóico (808 mg) em acetonitrilo (15 ml) foram adicionados trifenilfosfma (532 mg) e dissulfureto de 2,2'-dipiridilo (448 mg), sucessivamente, e refluxou-se durante 1 hora. O solvente foi destilado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar o composto do título (743 mg) tendo os seguintes dados físicos. TLC: Rf 0,28 (n-hexano:ácido acético =1:1). 83 941
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Exemplo 1 Éster 1.3-bis(dodecanoíloxiV2-propílico da PGE^
0
Uma mistura do derivado de tioéster (preparado no Exemplo de referência 3 (743 mg)) e o derivado de álcool (preparado no Exemplo de referência 2 (703 mg)) foi aquecida a 70°C-80°C durante 18 horas sem solvente. Depois da temperatura da mistura ser arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar éster l,3-bis(dodecanoíloxi)-2-propílico da PGEb éter ll,15-bis(tetra-hidropiran-2-ílico) e o material de partida (derivado de álcool). A mistura acima mencionada foi dissolvida em THF (0,5ml) e foi adicionado á solução ácido acético 87,5% (3 ml) e a solução foi agitada durante 2 horas a 80°C. Depois da temperatura da mistura arrefecer à temperatura ambiente, foi-lhe adicionada água e foi extractada com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etilo=l:l —> 1:3) para dar o composto em título (2,78g), tendo os seguintes dados físicos. TLC: Rf 0,68 (n-hexano:acetato de etilo=l:3), RMN (CDC13): δ 5,78-5,48 (2H, m), 5,30-5,18 (1H, m), 4,32 (2H, dd, J=12, 6,0Hz), 4,24-4,00 (4H, m), 3,20-2,80 (1H, bs), 2,72 (1H, dd, J=12, 7,5Hz), 2,42-2,15 (9H, m), 2,15-1,90 (2H, m), 1,90-1,48 (10H,m), 1,48-1,18 (42H, m), 1,00-0,90 (9H,m). 83 941 ΕΡ Ο 760 366 / ΡΤ 15
Exemplo 2 Éster 1.3-bisíhexanoíloxiV2-propílico da PGE,
Pelo mesmo procedimento que nos Exemplo de referência 1, Exemplo de referência 2 e Exemplo 1 (partindo de cloreto de caproílo em vez de cloreto de dodecanoílo), foi obtido o composto tendo os seguintes dados físicos. RMN (CDC13): δ 5,78-5,50 (2H, m), 5,38-5,20 (1H, m), 4,32 (2H, dd, J=12, 4,0Hz), 4,24-4,00 (4H, m), 3,30-2,80 (1H, bs), 2,72 (1H, dd,J=12, 7,5Hz), 2,42-2,15 (7H, m), 2,15-1,90 (2H, m), 1,90-1,48 (8H, m), 1,48-1,18 (22H, m), 1,00-0,90 (9H,m).
Exemplo 3 Método adicional de síntese do éster 1.3-bis(hexanoíloxiV2-propílico da PGE^ A uma solução de ácido (13E)-(1 la,15S)-9-oxo-ll,15-bis(tetra-hidropiran-2-iloxi)prost-13-enóico (2,54 g) em THF (5 ml) foram adicionados l,3-bis(hexanoíloxi)-2-propanol (2,01g) e EDC (l,43g), sucessivamente. Sob arrefecimento com gelo, à mistura foi adicionada lentamente trietilamina (1,6 ml), e além disso adicionou-se DMAP (15 mg). Depois da mistura ser agitada durante 3,5 horas à temperatura ambiente, foi adicionada água para parar a reacção. A mistura reaccional foi extractada com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre solução aquosa saturada de cloreto sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (n-hexanoracetato de etilo = 5:1) para dar a mistura 1 l,15-bis(tetra-hidropiran-2-iloxi)éter, éster l,3-bis(dodecanoíloxi)-2-propílico da PGE! e o material inicial (derivado de álcool). A mistura acima mencionada foi dissolvida em THF (3ml) e foi-lhe adicionado ácido acético 87,5% (12 ml) e foi agitada durante 2 horas a 80°C. Depois da temperatura da mistura arrefecer até à temperatura ambiente, foi-lhe adicionada água e foi extractada com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água, solução fria aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em de sílica gel (n-hexano: acetato 16 83 941
ΕΡ Ο 760 366/PT de etilo = 1:1 —» 1:4), para dar o composto do título (l,62g), tendo os dados físicos descritos no Exemplo 2.
Exemplo 4: Preparação de formulações linossómicas
Dimiristoílfosfatidilcolina (daqui em diante abreviada por DMPC, 6 mg) e vários ésteres derivados da PGE, da presente invenção (3-90 pg) foram dissolvidos em clorofórmio e uma camada lipídica seca deles foi produzida removendo o clorofórmio e ficando sob pressão reduzida durante uma hora. A camada lipídica seca foi dispersa numa solução de maltose a 10% (3ml) usando um misturador de vórtice (tipo S-100, Taiyokagaku Inc.) tendo-se obtido uma suspensão aquosa (concentrações da droga: 1,3,10, 30 pg/ml).
As soluções multi-lamelares de lipossomas (3 ml) preparadas pelo método acima foram transferidas para tubos de plástico e foram sujeitas a ultra-sons com uma sonda de ultra-sons (tipo: SONIFIER Cell Disruptor 200, Branson) na condição de operações pulsadas a 50% durante 15 minutos. As soluções obtidas foram passadas através dum filtro de membrana com diâmetro de poro de 0,2 pm para remover as partículas de titânio e formaram-se formulações lipossómicas com diâmetro médio de 40-70 nm.
Exemplo de formulação 1
As formulações lipossómicas do éster l,3-bis(dodecanoíloxi)-2-propílico da PGEi (preparada no Exemplo 4) foram divididas em recipientes de 1 ml e liofilizadas para os produtos de injecção desejados.
Lisboa, 12. ABR. 20Cu
Por ONO PHAJRMACEUTICAL CO., LTD. - O AGENTE OFICIAL -
A§, Of. Pr. Ind. ...viro ES^G.® AMIÓMÍ0 M0 O AD1UCI . DA CU^HÂ FERREI RÂ
Rua das Flores, 74 - 4.®
1 ΒΘ □ LISBOA

Claims (10)

  1. 83 941 ΕΡ Ο 760 366/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1 - Éster derivado da prostaglandina E, da fórmula (I):
    em que os grupos R1 são iguais entre si e são alquilo C4-12; ou um seu clatrato de ciclodextrina.
  2. 2 - Composto de acordo com a reivindicação 1, que é éster l,3-bis(hexanoíloxi)-2-propílico daPGE^ou éster l,3-bis(dodecanoíloxi)-2-propílico da PGE!.
  3. 3 - Formulação lipossómica contendo derivado de prostaglandina E! da fórmula (I), de acordo com as reivindicações 1 ou 2, ou um seu clatrato de ciclodextrina como ingrediente activo.
  4. 4 - Formulação lipossómica de acordo com a reivindicação 3, em que o material da membrana lipossómica compreende dimiristoílfosfatidilcolina.
  5. 5 - Formulação lipossómica de acordo com a reivindicação 3, em que o material da membrana lipossómica compreende lecitina de ovo.
  6. 6 - Formulação lipossómica de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, a qual é obtida por criossecagem.
  7. 7 - Processo para a preparação do composto da fórmula (I):
    em que R1 é como definido de acordo com a reivindicação 1, ou um seu clatrato de 83 941 ΕΡ Ο 760 366 / ΡΤ 2/2 ciclodextrina, ο qual compreende a eliminação do grupo R2 do composto da fórmula (Π) :
    OR2 OR2 O-CO-R1 O-CO-R1 (Π) em que R1 é como definido anteriormente e R2 é um grupo hidroxilo-protector, o qual pode ser eliminado sob condições ácidas, e, se desejado, conversão do composto da fórmula (I) assim obtido num seu clatrato de ciclodextrina.
  8. 8 - Composição farmacêutica que compreende derivados da prostaglandina Et da fórmula (I), de acordo com as reivindicações 1 ou 2 ou um seu clatrato de ciclodextrina como ingrediente activo, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
  9. 9 - Utilização de derivado da prostaglandina E, da fórmula (I), de acordo com as reivindicações 1 ou 2 ou um seu clatrato de ciclodextrina no fabrico de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de distúrbio circulatório periférico, decúbito ou úlceras da pele.
  10. 10 - Utilização de derivado da prostaglandina E, da fórmula (I), de acordo com as reivindicações 1 ou 2 ou um seu clatrato de ciclodextrina no fabrico de um medicamento para manutenção do fluxo sanguíneo após cirurgia vascular reconstrutiva. Lisboa, 12. M 2000 Por ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD. - O AGENTE OFICIAL -
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