JPS6013779A - プロスタグランジンｉ↓２誘導体 - Google Patents
プロスタグランジンｉ↓２誘導体Info
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- JPS6013779A JPS6013779A JP58122900A JP12290083A JPS6013779A JP S6013779 A JPS6013779 A JP S6013779A JP 58122900 A JP58122900 A JP 58122900A JP 12290083 A JP12290083 A JP 12290083A JP S6013779 A JPS6013779 A JP S6013779A
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- JP
- Japan
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- prostaglandin
- compound
- formula
- ester
- oil
- Prior art date
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- Granted
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なプロスタグランジンＩ２誘導体に関する
。
。
プロスタグランジンＩ２は天然生理活性物質として知ら
れ、その化学名は（５Ｚ、１３Ｅ）−（９α、１１α、
１５Ｓ）−６，９エポキシ−１１，１５−ジヒドロキシ
プロスタ−５，１３−ジエン酸である。プロスタグラン
ジンＩ２誘導体はプロスタグランジンＧ２（以下、ＰＣ
Ｏ２）又はプロスタグランジンＨ２（以下、ＰＧＨ２）
を鳥人動脈、馬腸管膜動脈、家兎大動脈又はラット胃底
部等のミクロゾームとインキュベートすると、生成する
ことが知られている。プロスタグランジン１２誘導体は
強力な動脈弛緩作用を有し、又その作用は動脈に特異的
であり、その他平滑筋は弛緩しない。さらにプロスタグ
ランジンＩ２誘導体はアラキドン酸により誘発された人
血小板凝集抑制作用を強力に抑制する。同様にＰＣＯ２
またはＰＧＨ２を血小板ミクロゾームとインキュベート
することにより生成するスロンボキサンＡ？が動脈収縮
作用および血小板凝集抑制作用を有していることを考え
ると、前記のプロスタグランジンＩ？の性質はプロスタ
グランジンＩ２が生体内で極めて重要な役割を果たして
いることを示している。
れ、その化学名は（５Ｚ、１３Ｅ）−（９α、１１α、
１５Ｓ）−６，９エポキシ−１１，１５−ジヒドロキシ
プロスタ−５，１３−ジエン酸である。プロスタグラン
ジンＩ２誘導体はプロスタグランジンＧ２（以下、ＰＣ
Ｏ２）又はプロスタグランジンＨ２（以下、ＰＧＨ２）
を鳥人動脈、馬腸管膜動脈、家兎大動脈又はラット胃底
部等のミクロゾームとインキュベートすると、生成する
ことが知られている。プロスタグランジン１２誘導体は
強力な動脈弛緩作用を有し、又その作用は動脈に特異的
であり、その他平滑筋は弛緩しない。さらにプロスタグ
ランジンＩ２誘導体はアラキドン酸により誘発された人
血小板凝集抑制作用を強力に抑制する。同様にＰＣＯ２
またはＰＧＨ２を血小板ミクロゾームとインキュベート
することにより生成するスロンボキサンＡ？が動脈収縮
作用および血小板凝集抑制作用を有していることを考え
ると、前記のプロスタグランジンＩ？の性質はプロスタ
グランジンＩ２が生体内で極めて重要な役割を果たして
いることを示している。
それゆえに、プロスタグランジンＩ？が動脈硬化、心不
全又は血栓症等の治療に有効と考えらでいる。
全又は血栓症等の治療に有効と考えらでいる。
プロスタグランジンＩ２製剤の開発に当たっては、二つ
の問題点がある。即ち、第一点は、プロスタグランジン
■２が、化学的に非富に不安定であり、ナトリウム塩、
エステル誘導体にすれば、安定性は若干増大するが、充
分なものではない。
の問題点がある。即ち、第一点は、プロスタグランジン
■２が、化学的に非富に不安定であり、ナトリウム塩、
エステル誘導体にすれば、安定性は若干増大するが、充
分なものではない。
第二点としては、プロスタグランジンＩ２は生理的ｐＨ
（ｐＨ７，４）において、活性の平減期は数分であり、
不活性な６−ケドプロスクグランジンＦ１αに変化して
しまう。
（ｐＨ７，４）において、活性の平減期は数分であり、
不活性な６−ケドプロスクグランジンＦ１αに変化して
しまう。
これらプロスタグランジンＩ？の不安定性は、化学的に
番よΔ位の二重結合をふくむビニルエーテル構造が容易
に水和されたり、また生体内では１５位脱水素酵素によ
って速やかに代謝されることによると角えられている。
番よΔ位の二重結合をふくむビニルエーテル構造が容易
に水和されたり、また生体内では１５位脱水素酵素によ
って速やかに代謝されることによると角えられている。
本発明者らは、以上の二点を改善すべく、プロスタグラ
ンジンＩ２脂肪乳剤の開発を進めている。ところで、脂
肪乳剤化することによって、プロスタグランジン１２が
油膜で保護されるので、ビニルエーテルの水和や、酵素
による酸化などの不活性化を受けにくくなり、さらにプ
ロスタグランジンＩ？の徐放効果が期待されている。
ンジンＩ２脂肪乳剤の開発を進めている。ところで、脂
肪乳剤化することによって、プロスタグランジン１２が
油膜で保護されるので、ビニルエーテルの水和や、酵素
による酸化などの不活性化を受けにくくなり、さらにプ
ロスタグランジンＩ？の徐放効果が期待されている。
しかしながら、プロスタグランジン１２はかなりの水／
８性であり、脂肪乳剤化することが困難である。もちろ
ん、エステル化することによって脂溶性を高めれば脂肪
乳剤化しやすいが、エステル体は一般にＥＤ５０値が高
いのでプロスタグランジンＩ２製剤と同程度の薬効を発
現させるためには、その投与量を多くしなければならな
い。
８性であり、脂肪乳剤化することが困難である。もちろ
ん、エステル化することによって脂溶性を高めれば脂肪
乳剤化しやすいが、エステル体は一般にＥＤ５０値が高
いのでプロスタグランジンＩ２製剤と同程度の薬効を発
現させるためには、その投与量を多くしなければならな
い。
この様な背景の下に、本発明者らは種々研究の結果、下
記一般式 （） （式中、Ｒ１は炭素数１〜２０のアルキル基を、Ｒ２は
水素原子または低級アルキル基を、Ｘは式−Ｃ−０−ま
たは −〇−〇− で表される基を示す。）で表される新規プロスタグラン
ジンＩ２誘導体を創製すると共に、当該誘導体が極めて
容易に脂肪乳剤化し得、しかもＥＤＳｏ値が低いことを
見出した。
記一般式 （） （式中、Ｒ１は炭素数１〜２０のアルキル基を、Ｒ２は
水素原子または低級アルキル基を、Ｘは式−Ｃ−０−ま
たは −〇−〇− で表される基を示す。）で表される新規プロスタグラン
ジンＩ２誘導体を創製すると共に、当該誘導体が極めて
容易に脂肪乳剤化し得、しかもＥＤＳｏ値が低いことを
見出した。
従って、本発明は一般式（１）で表されるプロスタグラ
ンジンＩ２誘導体を提供するものである。
ンジンＩ２誘導体を提供するものである。
一般式（１）においてＲ１で示される炭素数１〜２０の
アルキル基としては、直鎖状、分枝状の何れでもよくメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシＪし、テトラデシル、ペンタデシル
、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデ
シル、トコシル及びそれらの異性体等が例示される。
アルキル基としては、直鎖状、分枝状の何れでもよくメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシＪし、テトラデシル、ペンタデシル
、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデ
シル、トコシル及びそれらの異性体等が例示される。
また、Ｒ２で示される低級アルキル基は直鎖状または分
枝状のいずれであってもよ（、その好ましい炭素数は１
〜４である。このような低級アルキル基としては、たと
えばメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの
異性体などがあげられる。
枝状のいずれであってもよ（、その好ましい炭素数は１
〜４である。このような低級アルキル基としては、たと
えばメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの
異性体などがあげられる。
本発明プロスタグランジンＩ２誘導体（１） ４よ、た
とえば次の様にして製造される。
とえば次の様にして製造される。
（第１法）
プロスタグランジンＩ２と一般式
（式中、χえはハロゲン原子を示し、Ｒ１及びＲ２は前
記と同意義）で表されるエステル化合物とを反応させる
方法であり、拳法によって一般式（１）中Ｘ＝−Ｃ○０
−である化合物が得られる。
記と同意義）で表されるエステル化合物とを反応させる
方法であり、拳法によって一般式（１）中Ｘ＝−Ｃ○０
−である化合物が得られる。
プロスタグランジン■２は非常に不安定であるから、本
反応においては、通常そのアルカリ金属塩（例、ナトリ
ウム塩）などが使用される。
反応においては、通常そのアルカリ金属塩（例、ナトリ
ウム塩）などが使用される。
一般式（ＩＩ）に関して、Ｘで示されるハロゲン原子と
しては、クロル、ブロム、ヨードなどが例示され、好適
にはヨードが用いられる。
しては、クロル、ブロム、ヨードなどが例示され、好適
にはヨードが用いられる。
反応は、溶媒の存在下に実施され、反応温度は通常、０
℃〜室温程度である。溶媒としては、アルコール、テト
ラヒドロフランなどが例示される。本反応＋よ、好まし
くは相間移動触媒〔たとえば、（ＣＨ３） ４ＮＢｒ、
、（Ｃ３Ｈｑ） ４ＮＢｒ、（Ｃ４Ｈ８）４ＮＨ３Ｏ４
などの四級アンモニウム塩などが例示される〕の存在下
に行われ、その際には塩化メチレン、クロロホルムなど
の溶媒を用い、無水条件下で反応を行なうことが好まし
い（第２法） プロスタグランジン■２と一般式 （） （式中、Ｘ、Ｉはハロゲン原子を示し、Ｒ１およびＲ？
は前記と同意義）で表される化合物とを反応させる方法
であり、本性によって一般式日）中ｌ Ｘ−−０Ｃ−− である化合物が得られる。
℃〜室温程度である。溶媒としては、アルコール、テト
ラヒドロフランなどが例示される。本反応＋よ、好まし
くは相間移動触媒〔たとえば、（ＣＨ３） ４ＮＢｒ、
、（Ｃ３Ｈｑ） ４ＮＢｒ、（Ｃ４Ｈ８）４ＮＨ３Ｏ４
などの四級アンモニウム塩などが例示される〕の存在下
に行われ、その際には塩化メチレン、クロロホルムなど
の溶媒を用い、無水条件下で反応を行なうことが好まし
い（第２法） プロスタグランジン■２と一般式 （） （式中、Ｘ、Ｉはハロゲン原子を示し、Ｒ１およびＲ？
は前記と同意義）で表される化合物とを反応させる方法
であり、本性によって一般式日）中ｌ Ｘ−−０Ｃ−− である化合物が得られる。
一般式（ＩＩＩ）に関して、Ｘａｌで示されるハロゲン
としては×２．！：同様のものが例示され、特に好まし
いものはヨードである。また、プロスタグランジンＩ？
は、そのアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩）などとし
て本反応に供することがこのましい。
としては×２．！：同様のものが例示され、特に好まし
いものはヨードである。また、プロスタグランジンＩ？
は、そのアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩）などとし
て本反応に供することがこのましい。
反応は、前述の相間移動触媒を用い、塩化メチレン中で
行なうことが好ましい。
行なうことが好ましい。
本発明のプロスタグランジン■２誘導体（１）は、転溶
、クロマトグラフィー、再結晶など従来既知の手段によ
って容易に単離、精製することができる。
、クロマトグラフィー、再結晶など従来既知の手段によ
って容易に単離、精製することができる。
かくして得られたプロスタグランジン■２誘導体（１）
は、哺乳動物に対して動脈弛緩作用、血小板凝集抑制作
用などを有し、動脈硬化、心不全及び血栓治療剤等とし
て価値あるものである。本発明のプロスタグランジン■
２誘導体（１）は既知の手段にて、任意の剤型に製剤化
することができるが、先に述べたように容易に脂肪乳剤
とすることができ、かかる製剤とすることが好ましい。
は、哺乳動物に対して動脈弛緩作用、血小板凝集抑制作
用などを有し、動脈硬化、心不全及び血栓治療剤等とし
て価値あるものである。本発明のプロスタグランジン■
２誘導体（１）は既知の手段にて、任意の剤型に製剤化
することができるが、先に述べたように容易に脂肪乳剤
とすることができ、かかる製剤とすることが好ましい。
脂肪乳剤は従来公知の手段にて調製すればよく、植物油
（たとえば大豆油、綿実油、ゴマ油、サフラワー油、コ
ーン油）にて乳化されたものが好ましい。
（たとえば大豆油、綿実油、ゴマ油、サフラワー油、コ
ーン油）にて乳化されたものが好ましい。
本発明プロスクグランジンＩ？誘導体（１）を、たとえ
ば脂肪乳剤化して、ヒトの血栓治療剤として使用する場
合、通當成人、１回１〜５０μｇ、好ましくは３〜６μ
ｇを静脈投与する。
ば脂肪乳剤化して、ヒトの血栓治療剤として使用する場
合、通當成人、１回１〜５０μｇ、好ましくは３〜６μ
ｇを静脈投与する。
以下、実施例を挙げて説明するが、本発明は、それらに
限定されるものではない。また、ＩＲは赤外線吸収スペ
クトクルを、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルを表す。
限定されるものではない。また、ＩＲは赤外線吸収スペ
クトクルを、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルを表す。
実施例１
テトラブチルアンモニウム硫酸水素Ｆ （１０，ｋ、０
．０３鰭ｏ１）を０．５ ｍｌの水に溶かし、氷冷して
おき、そこにプロスタグランジンＩ？ナトリウム塩（１
０，５ｍｇ、０．０２８ ｍｍｏｌ）を加えて、完全に
溶解させた。この溶液に塩化メチレン１ｍｌを加え、よ
く振った後、塩化メチレン層を分は取り、さらに水層に
０．５ ｍｌの塩化メチレンを加え抽出を行った。抽出
物に無水硫酸ナトリウムを加え、３０分間乾燥した。乾
燥剤を分は取った後、ヨード酢酸ブチル（１２■）を加
え、室温で３時間反応させた。反応終了後、水（１ｍｌ
）を加え、よく振ってから有機層を分取し、無水硫酸
ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別して溶媒を
除去（ロータリーエバポレーター、室温）して、粗生成
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル２ｇ）で精製して無色油状物として、ブト
キシカルボニルメチルプロスタグランジンＩ？エステル
（化合物１）８．３ｍｇを得た。なお、溶離液は、ヘキ
サン−酢酸エチル（１：１）＋１％トリエチルアミンを
用いた。
．０３鰭ｏ１）を０．５ ｍｌの水に溶かし、氷冷して
おき、そこにプロスタグランジンＩ？ナトリウム塩（１
０，５ｍｇ、０．０２８ ｍｍｏｌ）を加えて、完全に
溶解させた。この溶液に塩化メチレン１ｍｌを加え、よ
く振った後、塩化メチレン層を分は取り、さらに水層に
０．５ ｍｌの塩化メチレンを加え抽出を行った。抽出
物に無水硫酸ナトリウムを加え、３０分間乾燥した。乾
燥剤を分は取った後、ヨード酢酸ブチル（１２■）を加
え、室温で３時間反応させた。反応終了後、水（１ｍｌ
）を加え、よく振ってから有機層を分取し、無水硫酸
ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別して溶媒を
除去（ロータリーエバポレーター、室温）して、粗生成
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル２ｇ）で精製して無色油状物として、ブト
キシカルボニルメチルプロスタグランジンＩ？エステル
（化合物１）８．３ｍｇを得た。なお、溶離液は、ヘキ
サン−酢酸エチル（１：１）＋１％トリエチルアミンを
用いた。
ＩＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８５０．１７
５５．１７３０．１４５０．１２４０．１１８０．９８
０ｃｍ（。
５５．１７３０．１４５０．１２４０．１１８０．９８
０ｃｍ（。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液） ： ５．６ （２Ｈ，ｓ）
、５．１〜５゜５ （３Ｈ，ｍ） 、４．１ （２Ｈ
，ｔ） 、０．９ （６Ｈ，ｍ） 。
、５．１〜５゜５ （３Ｈ，ｍ） 、４．１ （２Ｈ
，ｔ） 、０．９ （６Ｈ，ｍ） 。
実施例２
実施例１と同様の操作で、アルキル化剤としてピバロン
酸ヨードメチルエステルなどをもちいて、次の化合物を
得た。
酸ヨードメチルエステルなどをもちいて、次の化合物を
得た。
◎（ピバロイロキシメチル）プロスタグランジンＩ２エ
ステル（化合物２） 外観：無色油状物、収率：５８％ ＩＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８３０．１７
４０．１４５０．１２１５．１１７０．９６旧１１゜Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ３溶液） ： ５．７ （２８，ｓ）
、５．１〜５゜５ （３Ｈ，ｍ） 、１．１ （９ＨＪ
ｓ） 、０．９ （３８，ｍ） 。
ステル（化合物２） 外観：無色油状物、収率：５８％ ＩＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８３０．１７
４０．１４５０．１２１５．１１７０．９６旧１１゜Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ３溶液） ： ５．７ （２８，ｓ）
、５．１〜５゜５ （３Ｈ，ｍ） 、１．１ （９ＨＪ
ｓ） 、０．９ （３８，ｍ） 。
◎（ヘキシロキシカルボニルメチル）プロスタグランジ
ンＩ２エステル 外観：無色油状物、収率：５４％ ＩＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８３０．１７
５０．１７２５．１４５０．１２３５．１１７釦〔１゜
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液） ： ５．６ （２Ｈ，ｓ）
、５．１〜５゜５ （３１１，ｍ） 、４．１ （２
Ｂ、ｔ） 、０．９ （６Ｈ，ｍ） 。
ンＩ２エステル 外観：無色油状物、収率：５４％ ＩＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８３０．１７
５０．１７２５．１４５０．１２３５．１１７釦〔１゜
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液） ： ５．６ （２Ｈ，ｓ）
、５．１〜５゜５ （３１１，ｍ） 、４．１ （２
Ｂ、ｔ） 、０．９ （６Ｈ，ｍ） 。
◎（オクチロキシカルボニルメチル）プロスタグランジ
ンＩ２エステル 外観：無色油状物、収率：４９％ ＩＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８３０．１７
５０．１７３０．１４５０．１２３０．１１８０ｃｍ−
１、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３ｆ６液） ： ５．６ （２Ｈ
，ｓ） 、５．１〜５゜５ （３Ｈ，ｍ） 、４．１
（２Ｈ，ｔ） 、０．９ （６Ｈ，ｍ） 。
ンＩ２エステル 外観：無色油状物、収率：４９％ ＩＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８３０．１７
５０．１７３０．１４５０．１２３０．１１８０ｃｍ−
１、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３ｆ６液） ： ５．６ （２Ｈ
，ｓ） 、５．１〜５゜５ （３Ｈ，ｍ） 、４．１
（２Ｈ，ｔ） 、０．９ （６Ｈ，ｍ） 。
◎（セチロキシカルボニルメチル）プロスタグランジン
Ｉ２エステル 外観：淡黄色油状物、収率：３８％ ＩＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８３ｏ、１７
５５．１７３０．１４５０．１２２０．１１８０．９５
５ ｃｍ−１。
Ｉ２エステル 外観：淡黄色油状物、収率：３８％ ＩＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８３ｏ、１７
５５．１７３０．１４５０．１２２０．１１８０．９５
５ ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３溶液） ： ５．６ （２８，ｓ）
、５．１〜５゜５ （３Ｈ，ｍ） 、４．１ （２ｔ
ｌ、ｔ） 、０．９ （６Ｈ，ｍ） 。
、５．１〜５゜５ （３Ｈ，ｍ） 、４．１ （２ｔ
ｌ、ｔ） 、０．９ （６Ｈ，ｍ） 。
◎（アセトキシメチル）プロスタグランジンＩ２エステ
ル 外観：無色油状物、収率：６５％ ＪＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８３ｏ、１７
４５．１４５０．１２５０．１１７０ｃｍ−１。
ル 外観：無色油状物、収率：６５％ ＪＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８３ｏ、１７
４５．１４５０．１２５０．１１７０ｃｍ−１。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液） ： ５．７ （２Ｈ，ｓ）
、５．１〜５゜５ （３Ｈ，ｎ＋） 、２．１ （３
）１．ｔ） 、０．９ （３Ｈ，ｍ） 。
、５．１〜５゜５ （３Ｈ，ｎ＋） 、２．１ （３
）１．ｔ） 、０．９ （３Ｈ，ｍ） 。
◎（デカノイロキシメチル）プロスタグランジンＩ２エ
ステル 外観：無色ワックス状物、収率：４５％ＩＲ（液膜法）
：３４００．２９５０．２８３０．１７５０．１４５５
．１２１５．１１８０ｃｍ（。
ステル 外観：無色ワックス状物、収率：４５％ＩＲ（液膜法）
：３４００．２９５０．２８３０．１７５０．１４５５
．１２１５．１１８０ｃｍ（。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液） ： ５．７ （２Ｈ，ｓ）
、５．１〜５゜５ （３Ｈ，ｍ） 、０．９ （３）
１．ｍ） 。
、５．１〜５゜５ （３Ｈ，ｍ） 、０．９ （３）
１．ｍ） 。
◎（１−アセトキシエチル）プロスタグランジンＩ２エ
ステル 外観：無色油状物、収率：５８％ ＩＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８３０．１７
５０．１４５５．１２３０．１１８０．９４０ ａｍ−
１。
ステル 外観：無色油状物、収率：５８％ ＩＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８３０．１７
５０．１４５５．１２３０．１１８０．９４０ ａｍ−
１。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３熔液） ： ６．１ （ＩＨ，ｑ）
、５．１〜５゜５ （３Ｈ，ｎ＋） 、’ ２．１
（３Ｈ，ｓ） 、１．１ （３Ｈ，ｄ） 、０．９（３
Ｈ，ｍ） ◎（１−ヘキサノイロキシエチル）プロスタグランジン
Ｉ２エステル（化合物３） 外観：無色油状物、収率：５１％ ＩＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８３０．１７
４０．１４５５．１２３０．１１７５．９６０ｃｍ（。
、５．１〜５゜５ （３Ｈ，ｎ＋） 、’ ２．１
（３Ｈ，ｓ） 、１．１ （３Ｈ，ｄ） 、０．９（３
Ｈ，ｍ） ◎（１−ヘキサノイロキシエチル）プロスタグランジン
Ｉ２エステル（化合物３） 外観：無色油状物、収率：５１％ ＩＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８３０．１７
４０．１４５５．１２３０．１１７５．９６０ｃｍ（。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３溶液） ： ６．１ （１１（、ｑ
） 、５．１〜５゜５ （３１１，ｍ） 、０．９ （
３Ｈ，ｍ）■（１−デカノイロキシエチル）プロスタグ
ランジンＩ２エステル 外観：淡黄色油状物、収率：４３％ ＩＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８３０．１７
５０．１４５０．１２２５．１１７５．９６０ ｃｍ−
１。
） 、５．１〜５゜５ （３１１，ｍ） 、０．９ （
３Ｈ，ｍ）■（１−デカノイロキシエチル）プロスタグ
ランジンＩ２エステル 外観：淡黄色油状物、収率：４３％ ＩＲ（液膜法）：３４００．２９５０．２８３０．１７
５０．１４５０．１２２５．１１７５．９６０ ｃｍ−
１。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液） ： ６．１ （１）１．ｑ
） 、５．１〜５゜５ （３１１，ｍ） 、０．９ （
３１（、ｍ）実験例１ １５０〜２００ｇのウィスター系雄性ラットをもちい、
注射器により無麻酔下で心臓より採血する。
） 、５．１〜５゜５ （３１１，ｍ） 、０．９ （
３１（、ｍ）実験例１ １５０〜２００ｇのウィスター系雄性ラットをもちい、
注射器により無麻酔下で心臓より採血する。
注射器にはあらかじめ３．３％のクエン酸ソーダを入れ
ておき、クエン酸ソーダの量と採血した血液量が容量比
で１：９になるように採血した。次いで採血した血液を
すみやかに室温中で１，０００回転で遠心して、血小板
に冨んだ血賎（ＰＰＰ ）を調製した。
ておき、クエン酸ソーダの量と採血した血液量が容量比
で１：９になるように採血した。次いで採血した血液を
すみやかに室温中で１，０００回転で遠心して、血小板
に冨んだ血賎（ＰＰＰ ）を調製した。
次に、化合物１．２．３およびプロスクグランジンＩ２
す［・リウム塩をそれぞれ１ｍ８／ｍｌになるよ・うに
エタノールに溶）４１″し、生理食塩水で希釈して、各
種濃度の溶液を調製した。
す［・リウム塩をそれぞれ１ｍ８／ｍｌになるよ・うに
エタノールに溶）４１″し、生理食塩水で希釈して、各
種濃度の溶液を調製した。
血小板凝集阻止試験は以下の手順にておこなった。
すなわち、前記ＰＲＰ５００μｌと前記被検薬を含む上
記溶液５０μｌをアブリボメーターキュペット中で３７
℃１分間インキュベートし、しかる後に５０μｍの１ｍ
Ｍアデノシンホスフェートを加えて、凝集曲線を書かせ
、最大凝集率を測定した。ブランクとしてｐＲＰ５００
μｌに生理食塩水５０．ｍｌと１ｍＭ ７デノシンホス
フエート５０μＩを加えたもので同様に凝集曲線を書か
せた。
記溶液５０μｌをアブリボメーターキュペット中で３７
℃１分間インキュベートし、しかる後に５０μｍの１ｍ
Ｍアデノシンホスフェートを加えて、凝集曲線を書かせ
、最大凝集率を測定した。ブランクとしてｐＲＰ５００
μｌに生理食塩水５０．ｍｌと１ｍＭ ７デノシンホス
フエート５０μＩを加えたもので同様に凝集曲線を書か
せた。
ブランクの最大凝集率を１００として、各被検薬を加え
た場合の百分率を５０％押さえる被検薬の濃度（ＥＤ５
０）を算出した。その結果は第１表に示した通りである
。又、後述する実施例に従って８潤製した脂肪乳剤を用
い、インキュヘート時間を５分、２０分及び６０分に延
長し、凝集抑制率の変化を観察した二面、各乳剤中の化
合物の濃度は１μ／ｍｌとし、ｔ） ｆｌ １１と一定
時間インキ１−１− ｔ□ ｔ、 ｊ：後、血小板を６
し浄し、血小イク中のｅ 八”ｙｌ Ｐのム゛量を測定
することによっ一ζ、１；：１接的に１１１１ ！Ｊ・
（υ凝シ゛抑制作用を調べた。対照として、プロスタグ
ランジンＩ２ナトリウム塩の生理食塩水溶液を用いた。
た場合の百分率を５０％押さえる被検薬の濃度（ＥＤ５
０）を算出した。その結果は第１表に示した通りである
。又、後述する実施例に従って８潤製した脂肪乳剤を用
い、インキュヘート時間を５分、２０分及び６０分に延
長し、凝集抑制率の変化を観察した二面、各乳剤中の化
合物の濃度は１μ／ｍｌとし、ｔ） ｆｌ １１と一定
時間インキ１−１− ｔ□ ｔ、 ｊ：後、血小板を６
し浄し、血小イク中のｅ 八”ｙｌ Ｐのム゛量を測定
することによっ一ζ、１；：１接的に１１１１ ！Ｊ・
（υ凝シ゛抑制作用を調べた。対照として、プロスタグ
ランジンＩ２ナトリウム塩の生理食塩水溶液を用いた。
その結果は第２表にしめす通りである。
以上の結果から明らかなように、本発明プロスタグラン
シフ１２３Ｍ導体（１）はプロスタグランジンＩ２と同
等の効果を有し、しかも脂肪乳剤化することが可能で、
乳剤化によって効力を持続させるものである。
シフ１２３Ｍ導体（１）はプロスタグランジンＩ２と同
等の効果を有し、しかも脂肪乳剤化することが可能で、
乳剤化によって効力を持続させるものである。
実施例１
精製大豆油１００．０ｇに精製卵黄リン脂質２４．０ｇ
、ピハロイロキンメチルプつスタブランジン１２エステ
ル１０ｍｇ、オレイン酸ナトリウムおよびホスファチジ
ン酸０．５ｇを加え、４０〜７５°Ｃに加′ｆＡ／８解
せしめる。これに１０１００Ｏの蒸留水を加え、マント
ン−ガラリン型ホモジナイザーを用いて、一段目１００
Ｋｇ／ｃ請、合計圧４５０ｈ ／ ｃＭの加圧下で１０
回通過させ乳化する。次いで、この乳化液に５．０ｇの
グリセリンを加え、２０〜４０℃の注射用蒸留水４００
ｍ１を加え、ホモミキサーで粗乳化する。これを再びマ
ントン−ガラリン型ホモジナイザーを用いて、一段目１
２０Ｋｇ ／ ｃｎｌ 、合計圧５００Ｋｇ ／ ｃＩ
Ａの加圧下で１０回通過させ乳化する。これにより均質
化された極めて微細な上記プロスタグランジンＩ２誘導
体を含有する脂肪乳剤が得られた。この乳剤の平均粒子
径は０．２〜０．４μであり１μ以下の粒子を含有しな
かった。
、ピハロイロキンメチルプつスタブランジン１２エステ
ル１０ｍｇ、オレイン酸ナトリウムおよびホスファチジ
ン酸０．５ｇを加え、４０〜７５°Ｃに加′ｆＡ／８解
せしめる。これに１０１００Ｏの蒸留水を加え、マント
ン−ガラリン型ホモジナイザーを用いて、一段目１００
Ｋｇ／ｃ請、合計圧４５０ｈ ／ ｃＭの加圧下で１０
回通過させ乳化する。次いで、この乳化液に５．０ｇの
グリセリンを加え、２０〜４０℃の注射用蒸留水４００
ｍ１を加え、ホモミキサーで粗乳化する。これを再びマ
ントン−ガラリン型ホモジナイザーを用いて、一段目１
２０Ｋｇ ／ ｃｎｌ 、合計圧５００Ｋｇ ／ ｃＩ
Ａの加圧下で１０回通過させ乳化する。これにより均質
化された極めて微細な上記プロスタグランジンＩ２誘導
体を含有する脂肪乳剤が得られた。この乳剤の平均粒子
径は０．２〜０．４μであり１μ以下の粒子を含有しな
かった。
（以下、余白）
第１表
第２表
［
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■一般式 （式中、Ｒ１は炭素数１〜２０のアルキル基を示し、Ｒ
２は水素原子または低級アルキル基を、Ｘは式 −Ｃ−Ｏ−または −〇−Ｃ− で表される基を示す）で表されるプロスタグランジンＩ
２誘導体。 ■特許請求の範囲第０項記載のプロスタグランジンＩ２
誘導体を含有する脂肪乳剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58122900A JPS6013779A (ja) | 1983-07-05 | 1983-07-05 | プロスタグランジンｉ↓２誘導体 |
| US06/626,422 US4613614A (en) | 1983-07-05 | 1984-06-29 | Prostaglandin I2 ester and fat emulsion containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58122900A JPS6013779A (ja) | 1983-07-05 | 1983-07-05 | プロスタグランジンｉ↓２誘導体 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21260891A Division JPH04356422A (ja) | 1991-07-29 | 1991-07-29 | プロスタグランジンｉ２誘導体含有脂肪乳剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6013779A true JPS6013779A (ja) | 1985-01-24 |
| JPH042595B2 JPH042595B2 (ja) | 1992-01-20 |
Family
ID=14847395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58122900A Granted JPS6013779A (ja) | 1983-07-05 | 1983-07-05 | プロスタグランジンｉ↓２誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4613614A (ja) |
| JP (1) | JPS6013779A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61289034A (ja) * | 1985-06-17 | 1986-12-19 | Teijin Ltd | イソカルバサイクリン類脂肪乳剤 |
| WO1990012576A1 (fr) | 1989-04-25 | 1990-11-01 | The Green Cross Corporation | Composition liquide de prostaglandine |
| JPH04342530A (ja) * | 1991-04-26 | 1992-11-30 | Teijin Ltd | ７−フルオロプロスタサイクリン類脂肪乳剤 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5446773A (en) * | 1977-09-22 | 1979-04-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog and its preparation |
| JPS5585578A (en) * | 1978-12-22 | 1980-06-27 | Toray Ind Inc | Prostaglandin i2 derivative |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1792410B2 (de) * | 1967-09-01 | 1980-03-13 | Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm | Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion |
| JPS53136513A (en) * | 1977-05-06 | 1978-11-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of prostaglandin-x-related compounds |
| US4430340A (en) * | 1978-07-17 | 1984-02-07 | The Upjohn Company | Stabilization of PGI2 compounds with surfactants |
| US4303671A (en) * | 1980-07-10 | 1981-12-01 | The Upjohn Company | Albumin stabilized prostacyclin |
-
1983
- 1983-07-05 JP JP58122900A patent/JPS6013779A/ja active Granted
-
1984
- 1984-06-29 US US06/626,422 patent/US4613614A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5446773A (en) * | 1977-09-22 | 1979-04-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog and its preparation |
| JPS5585578A (en) * | 1978-12-22 | 1980-06-27 | Toray Ind Inc | Prostaglandin i2 derivative |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61289034A (ja) * | 1985-06-17 | 1986-12-19 | Teijin Ltd | イソカルバサイクリン類脂肪乳剤 |
| US5124352A (en) * | 1985-06-17 | 1992-06-23 | Teijin Limited | Fat emulsions containing isocarbacyclin |
| WO1990012576A1 (fr) | 1989-04-25 | 1990-11-01 | The Green Cross Corporation | Composition liquide de prostaglandine |
| JPH04342530A (ja) * | 1991-04-26 | 1992-11-30 | Teijin Ltd | ７−フルオロプロスタサイクリン類脂肪乳剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4613614A (en) | 1986-09-23 |
| JPH042595B2 (ja) | 1992-01-20 |
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