PT768312E - Derivados de bis-estauroesporina e k-252a - Google Patents
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Description
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ΕΡ Ο 768 312 /PT
DESCRIÇÃO “Derivados de bis-estauroesporina e K-252a”
Antecedentes do invento
As proteína-quinases sào uma grande classe de enzimas que actuam modificando quimicamente muitas proteínas celulares, por fosforilação de aminoácidos.
Os inibidores das proteína-quinases sào estruturalmente variados e têm efeitos variados (e muitas vezes contraditórios) no sistema nervoso e outros tecidos. Um determinado inibidor de proteína-quinase poderá influenciar mais do que uma proteína-quinase. Por exemplo, foi inicialmente descrito que o K-252a, um material do tipo alcaloide, isolado a partir do caldo de cultura de Nocardionsis sp. e Actinomadula sp. era um inibidor da proteína-quinase C, mas verificou-se subsequentemente que este inibe também as proteína-quinases A e G, a quinase da cadeia leve de mio sina e a trk (uma tirosina-quinase activada pelo factor de crescimento nervoso [NGF], sendo esta última uma proteína neurotrófica que promove a sobrevivência dos neurónios periféricos, sensoriais e simpáticos). Em consistência com este último efeito, o K-252a bloqueia as acções neurotróficas do NGF em células PC-12 (células de cromafina de tumores medulares adrenais de rato, feocromocitomas) e promove a sobrevivência de neurónios ganglionares da raiz dorsal e neurónios do hipocampo. No entanto, verificou-se que este é tóxico numa grande variedade de concentrações, levando alguns investigadores a concluir que tem uma utilidade limitada in vivo.
Um alcaloide microbiano relacionado com o K-252a, a estauroesporina, também tem uma variedade de efeitos em diferentes proteína-quinases e tipos de células. Verificou-se que a estauroesporina tem efeitos do tipo NGF em células PC-12 e que protege o hipocampo de gerbilho do dano após isquemia. Consegue também inverter o dano de neurónios colinérgicos no cérebro basal de rato. O K252a e .a estauroesporina foram propostos como inibidores de tumores. A estauroesporina tem sido comercializada como insecticida. Produziram-se derivados de estauroesporina, com um substituinte hidrocarbilo ou acilo no azoto da metilamina, e estes foram propostos para a inibição de tumores, inibição da inflamação, imunomodulação e tratamento de doenças dos sistemas nervoso cardiovascular e central.
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ΕΡ Ο 768 312/PT 2
Nabeshima et al., em The Journal and Exp. Therapeutics, 257: 562-6 (1991), descrevem que a utilização de estauroesporina inverte parcialmente a actividade reduzida de acetil-transferase.
Sumário do invento
De acordo com um aspecto do presente invento, utiliza-se um derivado funcional de K-252a para produzir um medicamento para utilização na potenciação, num mamífero, da função de um neurónio dos corpos estriados. Os derivados funcionais utilizados neste invento são os compostos respectivos, de fórmulas II, III e IV, definidos na reivindicação 1.
Descrição do invento O invento proporciona um meio para potenciar a função dos neurónios dos corpos estriados, por administração a um mamífero, e.g. um humano, de uma quantidade terapêutica de um dos derivados de K-252a. A terapia pode ser fornecida em conjunção com um factor neurotrófico, de preferência um membro da família neurotrófica, e mais preferencialmente o factor de crescimento nervoso (NGF). A família neurotrófica é um grupo de proteínas com homologia significativa com o NGF e inclui, além do NGF, o factor neurotrófico derivado de cérebro (BDNF; Leibrock et al., Nature, 341: 149-152, 1989); neutrófilo-3 (NT-3; Hohn et al, Nature, 344: 339-341, 1990); e neurotrófico-5 (NT-5; Berkemeier et al., Neuron, 7: 857-866, 1991). O termo “potenciar a função de neurónios dos corpos estriados” significa promover a sobrevivência de células nervosas dos corpos estriados e/ou o crescimento (e.g. axonal) de fibras nervosas e/ou melhorar a actividade das células nervosas nos corpos estriados. A terapia poderá envolver o tratamento quando os neurónios dos corpos estriados são danificados, comprometidos, sofrem degeneração axonal, ou estão em risco de morrer.
Os compostos utilizados no presente invento podem ser formulados em composições farmacêuticas, por mistura com excipientes e veículos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos são úteis para a administração a humanos, ou outros mamíferos que sofrem de doenças ou distúrbios neurológicos caracterizados por um risco aumentado de morte ou disfunção de células neuronais.
Estas doenças e distúrbios neurológicos incluem, mas não se limitam a: doença de Alzheimer; doença dos neurónios motores incluindo esclerose lateral amiotrófica; doença de Parkinson, enfarte ou outros danos isquémicos, doença de Huntingdon; demência
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ΕΡ Ο 768 312/PT relacionada com SIDA, epilepsia; danos concussivos ou penetrantes do cérebro ou espinal medula; e neuropatias periféricas. O derivado funcional de K-255a utilizado neste invento pode possuir uma solubilidade, absorção, transporte (e.g. através da barreira sangue-cérebro e membranas celulares), semi-vida biológica etc., melhorados. Alternativa ou adicionalmente, algumas modificações podem diminuir a toxicidade da molécula, ou eliminar, ou atenuar qualquer efeito lateral indesejado da molécula.
As composições podem ser preparadas para utilização em administração parentética, particularmente na forma de soluções ou suspensões líquidas; para administração oral, particularmente na forma de comprimidos ou cápsulas; ou para utilização intranasal, particularmente na forma de pós, gotas nasais ou aerossóis. A composição pode ser convenientemente administrada na forma de dosagem unitária e pode ser preparada por qualquer dos métodos bem conhecidos na arte farmacêutica, por exemplo, como descrito em Remington s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co, Easton, PA, 1980). As formulações para administração parentética podem conter como excipientes comuns, água ou solução salina estéreis, polialquilenoglicóis como polietilenoglicol, óleos de origem vegetal, naftalenos hidrogenados e semelhantes. Em particular, o polímero de láctido biocompatível, biodegradável, copolímero de láctido/glicólico ou copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, podem ser úteis como excipientes para controlar a libertação dos compostos activos. Outros sistemas de fornecimento parentético potencialmente úteis para estes compostos activos, incluem partículas de copolímero de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusão implantáveis e lipossomas. As formulações para administração por inalação contêm como excipientes, por exemplo, lactose, ou podem ser soluções aquosas que contêm, por exemplo, éter de polioxietileno-9-laurilo, glicocolato e desoxicolato ou soluções oleosas para administração na forma de gotas nasais, ou como um gel para aplicação intranasal. As formulações para administração parentética podem também incluir glicocolato para administração bocal, metoxissalicilato para administração rectal, ou ácido cítrico para administração vaginal. O material útil no presente invento pode ser utilizado como o único agente activo num medicamento, ou pode ser utilizado em combinação com outros ingredientes activos, e.g. outros factores de crescimento que podem facilitar a sobrevivência neuronal ou crescimento axonal em doenças ou desordens neurológicas, por exemplo, neuropatia periférica.
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ΕΡ Ο 768 312/PT A concentração dos compostos aqui descritos numa composição terapêutica, dependerá de vários factores, incluindo a dosagem de droga a ser administrada, as características químicas (e.g. hidrofobicidade) dos compostos utilizados e a via de administração. Em termos gerais, os compostos úteis no presente invento podem ser fornecidos em solução tampão fisiológica aquosa, contendo cerca de 0,1 a 10% p/v do composto para administração parentérica. A gama de dosagem típica varia entre cerca de 1 pg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia; uma gama de dose preferida é entre cerca de 0,01 mg/kg a 100'mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem preferida de droga a ser administrada dependerá provavelmente de variáveis como o tipo e grau de progressão da doença neurológica, do estado geral de saúde do paciente particular, da eficácia biológica relativa do composto seleccionado, da formulação dos excipientes do composto e da sua via de administração.
Os derivados funcionais de K-252a utilizados no invento podem ser preparados de novo por síntese química, utilizando métodos conhecidos dos peritos na arte. Por exemplo, na US-A-4923986 estão descritos processos utilizados para a preparação de compostos de fórmula II. Em Moody et al., J. Org. Chem., 57: 2105-2114 (1992); Steglich et al., Angew Chem. Int. Ed. Engl, 19: 459-460 (1980); Nakanishi et al., J. Antibiotics, 39: 1066-1071 (1986); e pedido de Patente Japonesa N° 60-295172 (1985), estão descritos processos utilizados na preparação de compostos de fórmula III. Estão descritos outros métodos para os compostos II-1, 9, 12 e 15 no pedido de Patente Japonesa N° 60-295173 (1985); para os compostos II-2, 3, 4, 24, 25 e 26 no pedido de patente Japonesa N° 62-327858 (1987); para o composto 11-20 no pedido de patente Japonesa N° 62-327859 (1987); para o composto Π-10 no pedido de patente Japonesa N° 60-257652 (1985); e para os compostos II-4, Π-14,11-49, 11-38,11-39,11-51,11-56, IV-2 e 11-45 na Patente Europeia N° 0651754.
Os exemplos seguintes ilustram a utilidade dos compostos para utilização no presente invento.
Exemplo 1
Avaliou-se o K252a quanto à sua capacidade de promover a sobrevivência em cultura de células dos corpos estriados. A sobrevivência celular foi medida através da absorção de calceína AM, um análogo do corante de viabilidade, o diacetato de fluoresceína. A calceína é absorvida pelas células viáveis e clivada intracelularmente em sais fluorescentes, que são retidos pelas membranas intactas das células viáveis. As contagens microscópicas de neurónios viáveis correlacionam-se directamente com os valores de fluorescência relativa obtidos no teste fluorimétrico de viabilidade. Este método proporciona assim uma medida
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ΕΡ Ο 768 312/PT 5 quantitativa e de confiança da sobrevivência celular na população total de células, numa dada cultura.
Dissecaram-se os corpos estriados de embriões de rato de 17 dias e as células foram dissociadas por Dispase (protease neutral, Collaborative Research). Semearam-se os neurónios a 5xl04/poço (l,5xl0'/cm2) em placas de 96 poços, em poços previamente revestidos com poli- 1-omitina e laminina. Fez-se a cultura de células em meio N2 isento de soro, contendo 0,05% de albumina de soro bovino (Bottenstein e Sato, 1979) a 37°C, numa atmosfera humidificada, a 5% de CC>2/95% de ar. A sobrevivência dos neurónios dos corpos estriados foi aumentada pelo K-252a de um modo dependente da concentração. Observou-se uma actividade máxima com K-252a 75nM, que produziu uma eficácia de 3-4 vezes em relação ao controlo (Figura 1). Nas culturas de controlo, 90% dos neurónios plaqueados no dia 0 morreram dentro de 5 dias, enquanto que em culturas tratadas com K-252a, 50% dos neurónios sobreviveram (Figura 2). O efeito de sobrevivência em neurónios dos corpos estriados ocorreu após 3 dias em cultura e foi mantido durante pelo menos 7 dias em cultura. Estes resultados são de uma única aplicação de K-252a no dia do início da cultura, indicando um efeito sustentado na sobrevivência de uma determinada população de neurónios. A Figura 3 é um par de fotomicrografias tiradas a culturas de controlo, de culturas tratadas com K-252a 75nM. Houve um aumento na sobrevivência celular e crescimento de neurites nestas culturas, na presença de K-252a 75nM.
Exemplo 2 A Figura 4 mostra o efeito do HBCS na degeneração neuronal induzida por kainato no hipocampo. Ratos fêmea Sprague-Dawley receberam, por meio de cânula, 0,8 pg de HBCS, ou veículo, 40 minutos antes e cerca de 4 horas após o kainato (0,6 pg), por infusão icv. Duas semanas mais tarde, os cérebros foram excisados, congelados, seccionados e corados para análise histológica, como descrito a seguir. Os dados apresentados são o número médio de sub-regiões do hipocampo danificado, para cada grupo ± SEM. O HBCS reduziu significativamente o número de áreas danificadas no hipocampo, desde cerca de 2,5±0,6 (sem HBCS) a 1,3±0,5 (com tratamento com HBCS). O efeito de K-252a ou dos seus derivados no dano neuronal induzido por kainato foi avaliado como se segue: Anestesiaram-se ratos Sprague-Dawley adultos, macho ou fêmea (175-250 g) com Nembutal (50 mg/kg, ip) e administrou-se um tratamento com droga ou
85 612 ΕΡ Ο 768 312 / ΡΤ veículo, num total de 5 μΐ, antes e depois do tratamento com kainato (5 μΐ) por infusão icv, utilizando uma dose e programa de infusão como acima indicado. Os animais de controlo receberam veículo em vez de infusão de kainato e de droga. Para os estudos anatómicos, as infusões icv foram fornecidas através de uma cânula (Plastic One, Roanoke, VA) implantada aproximadamente uma semana antes das infusões de droga e posicionada em coordenadas estereotáxicas: anterior-posterior no bregma, 1,5 mm lateralmente em relação ao bregma e a 4,4 mm ventralmente em relação ao topo do crânio. Os resultados deste tratamento foram avaliados duas semanas mais tarde, utilizando as análises anatómicas a seguir descritas.
Em estudos para determinar o efeito de K-252a ou dos seus derivados, na proteólise de espectrina induzida por kainato, fomeceu-se a ratos anestesiados uma infusão de 5 μΐ da droga, ou veículo, em simultâneo com o kainato, através de uma seringa Hamilton de 10 μΐ, posicionada nas coordenadas estereotáxicas acima descritas. Estes ratos foram mortos 24 horas mais tarde e submetidos a análise bioquímica, como a seguir-descrito. A análise anatómica foi realizada como se segue. Os ratos foram mortos por decapitação 2 semanas após os tratamentos e os cérebros foram rapidamente removidos e congelados em gelo seco. Corou-se uma série de secções coronais de cada cérebro, montadas em lâmina, com tionina e estas foram examinadas num microscópio. O dano no hipocampo foi quantificado somando o número total de 4 regiões do hipocampo anatomicamente definidas (CA 1-4 de acordo com a classificação de Lorente de No, como descrito por Shepard, 1979, The Svnaptic Organization of the Brain. Oxford, p. 130) em ambos os lados esquerdo e direito do cérebro, que sofreram uma perda de células piramidais. A análise bioquímica foi realizada como se segue. Avaliou-se a proteólise de espectrina de cérebro (fodrina) sensível a calpaína-I, em homogenatos do hipocampo, utilizando uma análise de imunotransferência descrita por Siman et al. (1988, Neuron, 1: 279-287). Em resumo, os ratos foram mortos por decapitação, 24 horas após o tratamento e o hipocampo dorsal foi rapidamente dissecado do cérebro e homogeneizado em Tris-HCl 20mM (pH7,4) contendo fluoreto de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM. Separaram-se as proteínas de alíquotas de cada homogenado por SDS-PAGE e utilizou-se uma análise de imunotransferência para quantificar a quantidade de degradação de espectrina induzida por kainato, em cada amostra.
Exemplo 3
Testaram-se trinta e um derivados funcionais de K-252a, para determinar a sua potência e eficácia num teste de sobrevivência de células dos corpos estriados do Exemplo 2.
85 612
ΕΡ Ο 768 312/PT 7 A tabela seguinte mostra os dados de 18 derivados de K-252a que promoveram a sobrevivência dos neurónios dos corpos estriados.
Composto % de sobrevivência de corpos estriados K-252a 25 nM 75 nM 100 nM K-252a 100 III-1 69 NT - II-1 ' 61 NT 104 11-35 52 81 - 11-20 58 - NT 11-10 91 - NT 11-28 - 90 - II-5 104 NT - 11-29 64 NT - Π-2 65 - NT II-3 50 104 - 11-30 - 114 NT II-6 81 NT - 11-31 92 NT 11-32 69 NT - IV-3 - NT 47 IV-1 - NT 66 11-33 - 82 NT 11-34 118 NT - NT = não testado a essa concentração - = não activo a essa concentração A seguir ilustra-se o efeito do K-252a e dos seus derivados funcionais no teste ChAT da espinal medula, para determinar a sua eficácia relativa. Analisou-se a actividade da colina acetil-transferase (ChAT) em culturas de espinal medula dissociadas, preparadas a partir de ratos fetais, por métodos convencionais (veja-se a seguir). A ChAT é a enzima que catalisa a síntese do neurotransmissor acetilcolina e é um marcador bioquímico específico para os neurónios colinérgicos. Na medula espinal, a grande maioria dos neurónios colinérgicos são neurónios motores. O teste desta enzima pode assim ser utilizado como uma indicação dos efeitos de um factor (ou factores), na sobrevivência de neurónios colinérgicos e/ou regulação desta enzima.
85 612
ΕΡΟ 768 312/PT 8
As experiências com culturas dissociadas de células fetais de medula espinal de ratos foram realizadas de um modo geral como descrito (Smith et ai, J. Cell Biol., 101: 1608-1621, 1985). As células dissociadas foram preparadas a partir de medulas espinais dissecadas de ratos embriónicos de 14 dias, por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na arte, utilizando dissociação do tecido com tripsina (Smith et ai, 1985). Semearam-se (plaquearam-se) as células a 6x103 células/cm2 em poços de cultura de tecidos de plástico revestidos com poli-l-omitina em meio N2 isento de soro e incubaram-se a 37°C numa atmosfera humidificada de 5% de 00:/95% de ar (Bottenstein e Sato, PNAS USA 76: 514-517, 1979), durante 48 horas. Mediu-se a actividade de ChAT utilizando modificações do processo Fonnum (J. Neurochem., 24: 407-409, 1975) de acordo com Ishida e Deguchi (J. Neurosci., 3: 1818-1823) e McManaman et ai, Dev. Biol., 125: 311-320 (1988). A actividade foi normalizada para a proteína total medida pela reacção de ácido bicinconícico/Cu+T (reagente do teste de proteína BCA, Pierce, Rockland, Illinois, USA). A Figura 1 mostra que vários compostos aqui definidos aumentam a actividade de ChAT a 300nM. O composto 11-21 também era activo a 30 nM (aumento de 30% da actividade de ChAT em relação aos níveis basais). Este composto era mais potente do que o K-252a ou que os análogos remanescentes, uma vez que nenhum destes aumentou activamente a actividade de ChAT a 30 nM. í A Tabela seguinte mostra vários compostos na actividade de ChAT, em culturas de espinal medula de rato.
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ΕΡ Ο 768 312/PT
Composto Actividade de ChAT na medula espinal 300 nM 30 nM K-252a 100 - 11-44 146 80 11-34 133 66 11-47 126 - II-1 122 - 11-31 120 - 11-29 118 65 11-32 118 70 11-38 118 - II-2 111 NT II-3 109 NT 11-46 109 84 II-5 104 NT 11-41 103 - 11-42 102 64 II-4 100 - 11-30 94 71 II-7 90 NT ! 11-39 90 - 11-36 86 - II-8 85 - II-9 83 64 II-10 81 143 IV-3 77 - II-11 76 NT 11-21 76 63 ΝΤ = não testado a essa concentração = não activo a essa concentração
Composto Actividade de ChAT na medula espinal 300 nM 30 nM III-1 75 - 11-12 75 - IV-1 74 72 11-13 73 - 11-14 71 - 11-15 69 - 11-18 68 - 11-16 68 - 11-40 66 - 11-19 66 . 11-20 65 65 11-45 65 - 11-22 62 - IV-2 62 NT m-2 60 NT 11-25 58 - 11-23 55 - 11-24 50 - IÍ-26 39 - 11-33 - 77 11-43 - 125 11-49 - 62 11-51 130 53 11-56 88 53 11-48 70
Lisboa,
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- 85 612 ΕΡΟ 768 312/PT 1/3REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto para a produção de um medicamento para utilização na potenciação, num mamífero, da função de um neurónio dos corpos estriados, sendo o composto um derivado funcional de K-252a, representado pelas fórmulast*tl *Kj-0 (III) ou (IV) em que foram feitas as seguintes substituições: Composto R1 R2 II-1 H H II-2 NHCONHC6H5 H II-3 ch2soc2h5 H II-4 H H II-5 H H II-7 (2'7) H H II-8 H H II-9 (3) H H II-10 Br H II-11 H H 11-12 H H III-1 - H 11-13 H H 11-14 (2) H H 11-15 H H 11-16 H H 11-18 (2’7) H H 11-19 H H 11-20 Br Br 11-21 H H 11-22 H H X CHtN^ co2ch3 co2ch3 ch2oh CONHC2H5 CH2NH-Gly CON(CH3)2 -ch2nhco2- co2ch3 conh2 ch2oh conhc3h7 CH2NH-Ser CH2SOCH3 CH=NOH CH2NH-Pro CH=NNHC(=NH)NH2 co2ch3 CONH(CH2)2OH co2ch3 R ZK1) z2 ÕH H OH H OH H och3 H OH H OH H OH H H OH H OH H OH H - H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH 0 OH H OH 085 612 ΕΡ Ο 768 312 /PT 2/3 ΙΙΙ-2 — H - - ΙΙ-23 Η H H OH 11-24 Η H ch=nnhconh2 OH ΙΙ-25 Η H ch2ococh3 OH 11-26 (3) Η H -CH20C(CH3)20- 11-29 NHCONHC2H5 H co2ch3 OH 11-30 CH2SC2Hs H co2ch3 OH Π-31 Br H ch2oh OH 11-32 Br Br co2ch3 OH 11-33 CH2SC6H^ H co2ch3 OH 11-34 Cl Cl co2ch3 OH 11-36 H H conhc6h5 OH 11-37 H H ch2so OH ΙΙ-38 H H ch2nhco2c6h5 OH 11-39 NHCONHC2H5 NHCONHQHj co2ch3 OH Π-40 N(CH3)2 H co2ch3 OH 11-41 ch3 H co2ch3 OH ΙΙ-42 ch2oconhc2h5 H co2ch3 OH ΙΙ-43 nhco2ch3 H co2ch3 OH ΙΙ-44 Br Br ch2oh OH II-45 Br Br CONHCfiHs OH 11-46 Br Br CONHCH2CH2OH OH ΙΙ-47 CH2OC2H5 H co2ch3 OH 11-48 CH2N(CH3)2 H co2ch3 OH 11-49 ch2so2c2h5 H co2ch3 OH 11-50 ch2s H co2ch3 OH 11-51 ch2sc2h5 CH2SC2H5 co2ch3 OH ΙΙ-52 CH=NNH H co2ch3 OH ΙΙ-53 ch2s H co2ch3 OH ΙΙ-54 CH2S(0) H co2ch3 OH ΙΙ-55 CH2S(0) H co2ch3 OH 11-56 ch2sc2h5 CH2OH co2ch3 OH 11-57 H H ch2nhco2ch3 OH ΙΙ-58 Br H conh2 OH ΙΙ-59 H H ch2sc6h5 OH 11-60 H H ch2s OH ΙΙ-61 H H ch2soc6h5 OH IV-1 (4·9) H H - - IV-2 (5) Br H - - IV-3 (6) H H - - 00 1 > H H — — 85 612 ΕΡ Ο 768 312 /PT 3/3 (1) Ζ1 e Ζ2 são ambos hidrogénio, ou ambos são combinados em conjunto para representar oxigénio, quando indicado. (2) a ligação NH-amino é uma ligação amida através do grupo carboxilo do aminoácido. (3) X e R são combinados em conjunto para formar o grupo ligante. (4) R3 é CH,CH=CH2; R4 é H. (5) RJ e R4 são cada um H. (6) R3 e R4 são cada um CfLCENCFL. (7) O composto é na forma de cloridrato (8) R3 é H e R4 é CH2CH=CH: (9) IV-1 e IV-4 são uma mistura 1,5 a 1,0 dos dois componentes.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é seleccionado entre II-l, II-2, II-3, II-4, II-5, II-8, ΙΙ-9, 11-10, 11-11, 11-12, 11-13,11-15, 11-19, Π-20,11-21, 11-23,11-24, Π-25,11-30, Π-32, III-l e 1ΙΙ-2.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação l ou reivindicação 2, em que o medicamento compreende adicionalmente um factor neurotrófico.
- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o factor neurotrófico é um membro da família das neurotrofinas.
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que o referido membro é o factor de crescimento nervoso (NGF).
- 6. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, para utilização no tratamento da doença de Huntingdon. Lisboa, ~~ £'Z 20u0 Por CEPHALON, INC. e KYOWA HAKKO KOGYO CO., LTD. - O AGENTE OFICIAL -
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