PT78819B - Rooperol and its derivatives - Google Patents

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Description

Descrição da Invenção
De acordo com a presente invenção proporciona-se um grupo de compostos que tem a seguinte formula geral:
R1 R5 R4
σ — c —c—c — b
2 3 4 5
- 3 em que a ligação entre 4 e 5 é de preferência insaturada e em que R1, Δ, R? e R^ podem representar hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, acilo, halogeneto, hidroxilo, ami no, SH, amida ou substituintes análogos nos quais qualquer grupo ligado às cadeias pentenino serão consideradas como
lhantes; A e/ou B podem representar hidrogénio ou um grupo substituinte e de preferência um grupo alquilo, arilo ou aralquilo que pode ificluir 1 ou mais átomos de oxigénio, azoto, enxofre ou outros átomos na cadeia de carbono ou estrutura cíclica, ou nos grupos substituintes ligados aos mesmos.
Hum aspecto da presente invenção
A e/ou B podem representar os grupos: hidrogénio, alquilo (de cadeia linear, ramificada ou cíclico) ou aromático incluindo sistemas heterocíclicos. Todos estes gruposterminais podem ter como substituintes grupos funcionais em várias posições.
0 composto, hipoxosido, foi obtido
de Hipoxls rooperi, H. nitida, H. obtusa, H. rigídula, H. latifolia e outras espécies Hypòxidacease. 0 hipoxosido pode ser designado como um derivado de pentano do seguinte modo:
Glucopiranosido-D- β -0
0
0-β AD-glucopiranosido
4
(Ε)-1,5-^18(3',4'-dibidroxifenil)-penta-4-eno-l-ino-41,4’-di-6 -D-glucopiranosido.
Um certo número de exemplos de compostos de acordo com a invenção figuram nas seguintes tabelas (l(a) e l(b).
- 5 -
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• FM - 11 -
Tabela 1 (b) (cont.)
DERIVADOS DOS PRODUTOS NSs 1 a 25. Dados *nmr na tabela
PRODUTO PRODUTO FÓRMULA mp/bp
- 12 Tabela 1 (b) (oont.)
(c)
PRODUTO | PRODUTO FÓRMULA mp/dp
- 13 DADOS nmr
Tabela 1 (o)
PRODUTO 8
(CDCl^j 80 MHz; IMS) 3.32 (2H, dd, Jx = 5.4 Hz J2 = < 0.1 Hz, CH2-CH = OH) 3.85 (6H, s, 2 OCH^ 3.88 (6H, s, 2 OCH5), 5.99“ê“6.19 (1H, dt, = 15 Hz J2”= 5.4 Hz, CH2ÇH = CHj, 6.62 (1H, d, J = 15 Hz, CH = OH-ArH), 6,94 (6H, m, ArH).
PRODUTO 9
áH (ODC^; 6O5 mHz; IMS), 3,33 (2H, dd, = 5,0.Hz J2 = Z.
0,1 Hz CH2), 3.85 (6H, s, OOH^) 6,06 e 6,32 (1H, dt, =
15.8 Hz J2 = 5.0 Hz -ÇH -CH2-), 6.55-7.43 (9H, m, CH-ArH)
PRODUTO 11
£ H (CDO>^5; 60 MHz; TMS) 2.7 (2H, d, J = 6.1 Hz, C=C-CH2), 2.85 (1H, s, OH), 3.5-3.75 (2H, m, CH2CZ), 3.85-4.2 (1H, m,
GH-GH2G^), 7.05-7.5 (5H, m, ArH).
PRODUTO 12
Sh (CC^4» 60 1<1Hz5 ™s) 1.23-1.80 (6H, m, THP,0,ft',r,
0H2) 3.08 (2H, dd, = 4 Hz J2 = 1.5 Hz, C=C-CH2-), 3.40-3.80 (2H, m, THP, ,CH2), 4,27 (2H, t, J = 2 Hz O-CH2), 4,73-4.90(lH, m, THP,Λ ,CH), 5,92 e 6.21 (1H, dt, = 15.8 Hz J2 = 5.4 Hz, GH2-CH=C), 6.61 (1H, d, J = 15.8 Hz, CH-ArH), 7.08?7.37 (5H, m, ArH).
PRODUTO 13
...............—........1
^H (°C^4’ 60 Wz} ™S) 1,55 ΤΗΪ’ /3,/3, ^,¾)
2.9 (2H, m, C=C-CH2), 3.3-3.9 (2H, m, THP, a, ,Cg2), 4.1 (2H, m, 00H2G=C), 4.7~(1H, s, ΤΗΡ,αΟΗ), 5.05 e 5.3 (2H, d,
J = 9.1 Hz, CH=CH2), 5.45-6.0, m, CH=CH2).
PRODUTO 15
(CDC-£5; 60 MHz; TMS) 2.65 (1H, s, OH), 3.8 (6H, s, 2
OCH,), 5,2 (1H, d, J = 5.7 Hz, C^C-CH), 6.05-7.3 (8H, m,
H
~~ ...... Γ
CH=ChJ{0JLh e ArH).
- 14 s,tt0H), 5,2 (1H, d, J = n
H ), 7.0-7.6
s, 2 OCH3), 5,2 (ÍH, d, ,9 Hz = < 0.1 Hz, CH=
PRODUTO 17
5 H (CDC^j 60 MHz; TMS) 2,65 (ÍH,
5,9 Hz, ÇH-OH), 6.0-6.7 (5H, m, CH
(5H, q, ArH).
PRODUTO 18
(CDC 5; 60 MHz; TMS) 3.8 (6H,
C=C-CH), 6.4 e 6.7 (2H, dd, = 6,
=CH), 6.9 (1H, s, OH), 7,0-7.5 (8H, m, ArH).
PRODUTO 19
(CDC^ 5; 60 MHz; TMS) 2.6 (ÍH, s, OH), 5.7 (ÍH, d, J = = 7.9 Hz, θΞθ-CH), 6.3 (ÍH, d, J = 8.0 Hz, CH=C), 7.1-7.7 (10H, m, ArH).
PRODUTO 21
(CCÚ4; 60 MHz; TMS) 1.6 (6H, m, ΤΗΡ, β , β ’, £ ,¾),
1.7 (3Η, d, J = 6.2, Hz CH^), 3,3-4.0 (3H, m, THP,a,0H2 e OH), 4.2 (2H, m, -CH2-), 4.75 (2H, m, θΞθ-CH e ΤΗΡ,λ,ΟΗ)
5.3-6.1 (2H, m, CH=CH).
PRODUTO 23
S H (CDCá 5; 60; MHz; TMS), 1.36 (3H, t, J =
3.63 (2H, s, CH2-C=C), 4,33 (2H, d, J=7.5 Hz -7.67 (10H, m, ArH) 7.83 (ÍH, s, C=CH)
PRODUTO 29
Ójí (CDCZ 5J 60 MH; TMS) 1.3 (3H, d, J = 6.1
(2H, s, 2 OH), 4.15-4.5 (3H, m, ÇHgOH e C=C-CH), 5.5 e
5.75 (ÍH, m, CH3CH-=CH), 6.0 e 6.3 (ÍH, dd, J-j_ = 5.0 Hz J2 = < 0.1 Hz, ÇH=CH-CH5).
7.5 Hz, CH5), CH2-CH5) 7.17Hz. OH,), 3.1
- 15 Equação química
Os compostos de acordo com a invenção podem ser sintetizados de acordo com a seguinte equação, na qual A, B, r\ R2, R^ e R^ tem os significados descritos
acima.
A--C=CH EtMgBr A— C —C
X > . Q
(-)
R4 R5
B- 0---c---0 Z
R2
R, R, R„
i1 í5 r
A—C =-C — C — 0=0;—B ‘ Ϊ
R,
Métodos gerais:
IS Bromometano (1 equivalente molar) é adicionado gota a gota a uma mistura homogénea de magnésio metálico (1,05 equivalentes molares) e tetrahidrofurano sob atmosfera de azoto. Uma vez terminada a reacção exotérmica a mistura reactiva é aquecida ao refluxo 10 minutos, arrefecida até 20°C e o alcino X (como na equação) (1,05 equiv^ lentes molar) é adicionado gota a gota. Liberta-se etano A mistura é em seguida aquecida ao refluxo 45 minutos e arrefecida até 20°C. Isto dá origem ao anião Q na mistura reactiva, como representado na equação.
- 16 -
22 Produto envolvendo precursores de halogeneto de alquilo
(2):
Cloreto cuproso (CuCl) é adicionado à mistura contendo o composto Q qle é em seguida agitada 15 minutos antes de ser adicionado gota a gota o halogeneto de alquilo (Z) (1,05 equivalentes molares).
A suspensão verde é aquecida ao refluxo 45 minutos antes de se adicionarem cloreto de amónio aquoso e cianeto de potássio, seguido por extracção.
3g Outros produtos envolvendo precursores Z
A mistura que contém o anião Q é arrefecida a 0°C e o composto Z (como representado na equação) é adicionado gota a gota, mantendo-se a temperatura entre 0°C e 5°C durante este processo. Depois da adição de todo o composto Z a mistura é agitada
2,5 h a 25°C, e em seguida é vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguida por extracção.
Preparação do produto rooperol (1)
I. A hidrólise do hipoxosido (100 mg) em água destilada (6 ml, pH 6,3) com β -glucosádase (100 mg em 4 ml de H^O) a 37°C provou ser satisfatória. 03', 3’, 4', 4'-tetrahidroxirooperol (1) tinha um pf. 148°C (literatura: pf. 154-156°C, ref. II).
II. 0 produto de tetrametoxi (8) (0,0075 moles) quinolina anidra (0,25 moles) e TMSI (0,046 moles de solução a/92,5%) foram misturados entre si sob atmosfera de azoto e aquecidos a 180°C durante 70 minutos. Após arrefecimento a adição de ácido clorídrico a 5% a mistura escura foi extraída com éter, os extractos etéreos combinados foram lavados com ácido clorídrico a 5% (éV 550 ml). 0 extracto etérico lavado foi seco (sulfato de sódio) concentrado em vácuo e em seguida aquecido a 40-50°C em metanol mais algumas gotas de água até
- 17 -
um cromatograma de camada delgada (benzeno/acetona) (7:3) mostrar que o valor Rf alto do éter tetra-(trimetilsilílico) do produto 1 tinha desaparecido, mostrando apenas o produto 1 (idêntico ao produto 1 proveniente de plantas). 0 dissolvente foi removido em vácuo à temperatura ambiente, seguindo-se a purificação do resíduo numa coluna de cromatografia líquida de média pressão, eluindo-se com benzeno/ /acetona (7:3).
Efeitos in vitro de alguns penta-4-eno-l-inos e de derivados sobre culturas de células
As culturas de células foram cultivadas sob condições padrão a 37°C em meio essencial mínimo de Eagle (M.E.M., G-ibco) com glutamina e aminoácidos não essenciais, suplementado com 10% de soro de vitelo fetal (State Vaccine Institute, Cidade do Cabo). As células para as subcu3|turas foram obtidas de culturas de células 90-100% confluentes por tripsinisação com tampão de EDTA-Dulbecco isento de iões cálcio e magnésio, contendo 0,025% de tripsina. A tripsina foi inactivada colocando a suspensão das células cultivadas em M.E.M. contendo 10% de soro de vitelo fetal.
As suspensões de células foram em seguida diluídas convenientemente ao volume final, dependendo do número de células obtido e do perfil de crescimento do tipo de células.
As suspensões de células diluídas foram em seguida introduzidas à razão de 1,0 ml em balões de culturas de células preparados contendo 8,9 ml de meio de cultura. Estas culturas foram incubadas durante 24 h e os meios foram mudados antes da adição dos compostos de ensaio.
Os compostos em ensaio foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (Merck) e adicionados à razão de 0,1 ml aos meios numa diluição apropriada para dar a concentração final pretendida.
Em cada série de experiências as culturas de controle foram tratadas com quantidades equivalen18 -
SBSBIBSKS
tes de dissolventes sem o oomposto de ensaio. As culturas foram examinadas diàriamente, geralmente por um período de 4 dias, e registaram-se o crescimento das células e outros efeitos citopáticos. Foram também determinados durante a contagem configurações e tamanhos anormais das células.
Estes incluíram:
(i) M (52) B : Sarcoma de rato
(ii) Mel B16 BL06 : Melanoma de rato
(iii) HOC í Carcinoma de esófago humano
(iv) HeLa : Cancro cervical humano
(v) ATOO No.0012 P27 : Células de mesoteliona humano
(vi) Células "Loots" : Adenocarcinoma derivado humano
(vii) Chang : células de conjuntiva Chang
ATCC No.CCL20.2
Os resultados são apresentados nas
tabelas 2 a 8.
Avaliação da toxicidade aguda de alguns penta-4-eno-1-inos e derivados.
Alguns compostos foram submetidos a ensaios preliminares de toxicidade aguda em ratos e ratazanas Soluções ou suspensões dos compostos escolhidos foram preparados em óleo vegetal. Os volumes administrados são mantidos constantes em 10,0 ml por kg. Em cada caso um número igual de machos e fémeas foram tratados com uma sé dose.
Todos os animais foram observados durante 7 dias quanto aos sinais de efeitos tóxicos e/ou fármacodinâmicos. Foram realizadas necrópsias em todos os animais sobreviventes. Os resultados são apresentados na tabela 9.
19 TABELA 2:
INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO LE CÉLULAS? SARCOMA DE RATO M(52)B
PRODUTO NS Concentração inibitória mínima (intervalo) que produz aproximadamente 50$ de redução do crescimento celular jig/ml do meio
1 12.5 - 25.0
3 50.0 - 75.0
7 60.0 - 80.0
8 60.0 - 80.0
ié 20.0 - 40.0
23 75.0 - 100.0
TABELA 3:
INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO DE CÉLULAS: MELANOMA DO RATO B16 - BL6
PRODUTO NS Concentração inibitória mínima (intervalo) que produz aproximadamente 50$ de redução do crescimento celular pg/ml do meio
1 10.0 - 25.0
16 20.0-50.0
25 12.5 - 25.0
- 20 -
TABELA 4:
Inibição de Crescimento de Células: CARCINOMA DO ISÓFAGO
HUMANO
PRODUTO N2 Concentração inibitória mínima (intervalo) que produz aproximadamente 50% de redução do crescimento celular ^g/ml do meio
1 25.0 - 50.0
2 50.0 - 100.0
3 25.0 - 50.0 >
5 - 25.0
6 10.0 - 20.0
23 20.0 - 50.0
- 21 -
TABELA 5:
INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO BE CÉLULASí CANCRO CERVICAL HUMANO HeLa ATCC N2. CCL2
PRODUTO N2 Concentração inibitória mínima (intervalo) que produz aproximadamente 50% de redução do crescimento celular ^ig/ml do meio
1 20.0 - 40.0
2 50.0 - 75.0
3 40.0 - 60.0
6 60.0 - 100.0
8 60.0 - 100.0
9 60.0 - 100.0
10 25.0 - 50.0
11 25.0 - 50.0
13 50.0 - 100.0
15 25.0 - 50.0
16 25.0 - 50.0
17 20.0 - 25.0
18 25.0 - 50.0
19 20.0 - 40.0
20 25.0 - 50.0
21 25.0 - 50.0
23 60.0 - 100.0
24 25.0 - 50.0
25 5.0 - 10.0
26 20.0 - 40.0
29 50.0
30 50.0
31 25.0 - 50.0
22
TABELA 6¾
INIBIÇÃO DE C RESCIMENTO DE CÉLULAS: MESOTELIOMA HUMANO P27
PRODUTO NS Concentração inibitória mínima (inter· valo) que produz aproximadamente 50% de redução do crescimento celular 'Ug/ml do meio
1 10.0 - 25.0
3 25.0 - 50.0
8 40.0 - 60.0
16 25.0 τ 50.0
17 20.0 - 50.0
23 -
TABELA 7:
INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO DE CÉLULAS: CÉLULAS DE "L00T'S
ADENOCARCINOMA HUMANA
PRODUTO NS Concentração inibitória mínima (intervalo) que produz aproximadamente 50% de redução do crescimento celular }ig/ml do meio
1 12.5 - 25.0
16 23 12.5 - 25.0 25.0 - 50.0
TABELA 8:
INIBIÇÃO BE CRESCIMENTO DE CÉLULAS: CÉLULAS DE CONJUNTIVA
CHANG
ATCC NS. CCL2O.2
PRODUTO NS Concentração inibitória mínima (intervalo) que produz aproximadamente 50% de redução do crescimento celular jig/ml do meio
1 20.0 - 25.0
23
25
26
25.0 - 75.0
2.5 - 10.0
2.5 - 10.0
- 24 -
TABELA 9:
TOXICIDADE AGUDA DE ALGUNS PENTA-4-EN0-1-IN0S E DOS DERIVADOS
PRODUTO NS. MINIMA DOSE SIMPLES TOLERADA mg/kg DE PESO CORPORAL
RATOS RATAZANAS VIA
P2 > 500 >250 P.O.
> 200 >100 I.P.
2 ^1000 500 P.O.
3 500 1500 P.O.
11 >1000 P.O.
16 500 500 P.O.
17 500 500 P.O.
19 250 P.O.
23 750 P.O.
NOTAS: maior do que
P.O. por via oral I.P. por via intraperitoneal
- 25 .:1

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - 16 Processo para a preparação de compostos com a fórmula geral
    R1 R5 R4
    A— C^=C- C -C---C-B
    1 2 3| 4 5
    R2
    em que a ligação entre os átomos de carbono 4 e 5 é insaturada e em que r\ R2, R^ e R4 podem representar hidrogénio,
    alquilo, arilo, aralquilo, acilo, halogeneto, hidroxilo,
    -NH2» -SH, amida ou outros substituintes análogos nos quais
    qualquer grupo ligado às cadeias pentenino são considerados 1 2
    como substituintes, ou ambos R e R considerados como em conjunto podem representar =0, =S, =N-Y (em que Y = H ou OH) ou semelhantes; A e/ou B podem representar hidrogénio ou um grupo substituinte e de preferência um grupo alquilo, arilo ou aralquilo que pode incluir um ou mais átomos de oxigénio, azoto, enxofre ou outros átomos na cadeia de carbono, ou estrutura cíclica, ou nos grupos substituintes ligados aos mesmos, ou
    A e/ou B podem representar os grupos; hidrogénio, alqnilo
    (de cadeia linear, ramificada ou cíclica) ou aromático incluindo sistemas heterocíclicos podendo todos estes grupos terminais ter como substituintes grupos funcionais em várias posições;
    caracterizado pelo facto de corresponder à equação química * abaixo, na qual A, B, R1, R2, R? e R4 tem os significados 2 indicados acima;
    26 -
    - 2S Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula
    13 4na qual R . R e R representam hidrogénio, alquilo, arilo,
  2. 2
    aralquilo ou acilo e R representa hidrogénio, halogeneto, hidroxilo, -RHg» -SH» ataióa ou substituintes análogos em que qualquer grupo ligado à cadeia pentenino será considerada como
    • substituinte.
    - 27 - 3&
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula
    12 3 4
    na qual R , R , R e R têm os significados indicados na reivindicação 2, e os derivados de hidroxilo dos mesmos«
    Processo de acordo ções anteriores caracterizado pelo facto posto de fórmula
    com as reivindicade se obter um com-
    - 28 - Processo para a preparação de composições anticancerosas caracterizado pelo facto de se incorporar como substância activa uma substância de acordo com a invenção quando preparada pelo processo de acordo com as reivindicações anteriores.
    A requerente declara que o primeiro pedido désta patente foi depositado na Holanda em 30 de Junho de 1983, sob o ns. 83 17850.
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