JPH06505265A - ヒスタミンｈ↓３受容体に対する作動的または拮抗的活性を有するイミダゾール誘導体 - Google Patents

ヒスタミンｈ↓３受容体に対する作動的または拮抗的活性を有するイミダゾール誘導体

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JPH06505265A
JPH06505265A JP4506423A JP50642392A JPH06505265A JP H06505265 A JPH06505265 A JP H06505265A JP 4506423 A JP4506423 A JP 4506423A JP 50642392 A JP50642392 A JP 50642392A JP H06505265 A JPH06505265 A JP H06505265A
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ティンマーマン，ヘンドリック
ファン・デル・フート，ヘンデリクス
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シード・キャピタル・インベストメント・（エス・シー・アイ）・ベスローテン・フェンノートシャップ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒスタミンＨ３受容体に対する作動的または拮抗的活性を有するイミダゾール誘 導体 本発明は、新規イミダゾール誘導体に関する。本発明は、特に、ヒスタミンＨ８ 受容体に対する作動的または拮抗的活性を有する新規イミダゾール誘導体に関す る。さらに特に、本発明は、イソチオウレア−、グアニジン−およびアミジン− 誘導体に関する。さらに、本発明は、かかる化合物の合成、かかる化合物または その医薬上許容される塩よりなる医薬組成物、生物学的活性を有する薬剤として の、ヒスタミンＨ３受容体に対する作動的または拮抗的活性を有する薬剤として の、または医薬組成物を製造するための該化合物の使用に関する。
既により以前から知られているヒスタミンＨ１およびＨ！受容体に加え、人体に は第三のタイプのヒスタミン受容体、いわゆるＨ１受容体が存在する。該Ｈ１受 容体はシナプス前受容体である。すなわち、それはヒスタミンを遊離する細胞上 に位置し、該受容体の刺激はヒスタミン遊離の抑制につながる。さらに、該Ｈ３ 受容体の刺激は、セロトニンやアセチルコリンのような他の神経伝達物質の遊離 にも影響を与える。Ｈ３受容体は、中枢および末梢神経系、肺組織、腸（および おそらく膵臓）、皮膚および胃腸管に位置する。Ｈ８受容体に作用する多数の化 合物が既に記載されている。再検討のためにτまシュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ ）ら、エーノエンツ・アンド・アクションズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉ ｏｎｓ）　３０．　１／　２　（１９９０）１３−２３頁を参照されたし。
化学的化合物は、ヒスタミンＨ３受容体を刺激しまたは抑制する（ティンマーマ ン（Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ）　、、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ ー（Ｊ、　ＭｅｄＣｈｅｔ）　３３．　４−１１頁（１９９０））。今回、ヒス タミンＨ３受容体に対して作動的または拮抗的活性を示す一群の新規イミダゾー ル誘導体が見いだされた。
これらの誘導体は、一般式： ［式中、 Ｚは、式（ＣＨｚ）−（ここでｍは１〜５）で示される基または式：（式中、Ｒ ６は（ＣＩ　Ｃｓ）アルキル、Ｒ７は（ＣＩ　Ｃｓ）アルキルを示す）で示され る基であり、Ｚは所望により、該誘導体の活性が負の影響を受けないように選択 される他の置換基を含んでいてもよい：Ｘは、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２； Ｒ，は、水素、（ＣＩ−Ｃｓ）アルキル−、アリール（ＣＩ　ＣＩ。）アルキル −（ここでアリールは所望により置換されていてもよい）、アリール、（Ｃ５− Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ，−Ｃ，。）アルキル−１または式：（式中、ｎは１ 〜４、Ｒ６はアリール、アリール（ＣＩ　ＣＩｏ）アルキル−１（Ｃ５Ｃ７）シ クロアルキル−または（Ｃｓ　Ｃｔ）シクロアルキル（ＣＩ　ＣＩ。）アルキル −およびＲｏは水素、（ＣＩ−ＣＩＯ）アルキル−またはアリールを示す）で示 される基： Ｒ２およびＲ３は水素、（Ｃｔ−Ｃｓ）アルキル−、アリールまたはアリールア ルキル（ここで、アリールは所望により置換されていてもよい）：Ｒ３は、水素 、（Ｃｔ　Ｃｓ）アルキル、アリールまたはアリールアルキル−（ここで、アリ ールは置換されていてもよい）：およびＲ４は、水素、アミノ−、ニトロ−、シ アノ−／ＸＸロジン（Ｃｔ−Ｃｓ）アルキル−１了り−ルまたはアリールアルキ ル−（ここで、アリールは所望により置換されていてもよい）を示す。
（ここで、アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ピ リジルまたは置換ピリジルである）］ で表される化合物またはその医薬上許容される塩である。
これらの化合物のうち、式Ｉ： ｃ式中、 Ａ）Ｚが式（ＣＨ２）、（ここで、ｍは１〜５）で示される基である場合、およ び １）ＸがＳである場合、 Ｒ１は、ｍが１または５の場合、（ＣＩ−Ｃ３）アルキル−またはアリール（Ｃ ｔ　Ｃｏｏ）アルキル−（ここで、アリールは所望により置換されていてもよい ）、または、ｍが２．３または４の場合、（Ｃｔ　Ｃｓ）アルキル−またはアリ ール（Ｃｚ−Ｃｔ。）アルキル−（ここで、アリールは所望により置換されてＬ Ｘてもよい）： または、Ｒ，は、アリール、（Ｃ５Ｃｔ）シクロアルキル（Ｃｔ　Ｃｔ。）アル キル−１または式： （式中、ｎは１〜４、Ｒ，はアリール、アリール（Ｃｔ　Ｃｏｏ）アルキル−１ （Ｃｓ　Ｃｙ）シクロアルキル−または（Ｃｓ−Ｃｔ）シクロアルキル（Ｃｔ　 Ｃ１ｏ）アルキル−およびＲ９は水素、（Ｃｔ　Ｃｏｏ）アルキル−またはアリ ールを示す）で示される基； Ｒ７は水素、（Ｃ，−Ｃ３）アルキル−、アリールまたはアリールアルキル−（ ここで、アリールは所望により置換されていてもよい）；およびＲ３、Ｒ４およ びＲ３は水素を示す：または２）ＸがＮＨの場合、 Ｒ１は、水素、（Ｃｔ−Ｃｓ）アルキル−、アリール、アリール（Ｃｔ　Ｃｏｏ ）アルキル−（ここでアリールは所望により置換されていてもよい）、（Ｃ８Ｃ ７）シクロアルキル（Ｃｔ　Ｃｔ。）アルキル−１または式：（式中、ｎは１〜 ４、Ｒ８はアリール、アリール（Ｃｔ−Ｃｏｏ）アルキル−１（Ｃｓ−Ｃ７）シ クロアルキル−または（Ｃｓ−Ｃｔ）シクロアルキル（ＣＩ−Ｃｔ６）アルキル −およびＲ書は水素または（Ｃｔ−Ｃｏｏ）アルキル−を示す）で示される基； Ｒ２は水素、（Ｃｔ　Ｃｓ）アルキル−、アリールまたはアリールアルキル（こ こで、アリールは所望により置換されていてもよい）；およびＲ３、Ｒ４および Ｒ３は水素を示す：または３）ＸがＣＨ，の場合、 Ｒ１は、水素、（Ｃｔ　Ｃｓ）アルキル−、アリール（Ｃｔ　Ｃｏｏ）アルキル −（ここでアリールは所望により置換されていてもよい）、アリール、（Ｃｓ− Ｃｔ）シクロアルキル（Ｃｔ　Ｃｏｏ）アルキル−１または式：（式中、ｎは１ 〜４、Ｒ８はアリール、アリール（Ｃｔ　Ｃｏｏ）フルキル−１（Ｃｓ−Ｃｔ） シクロアルキル−または（Ｃｓ−Ｃｔ）シクロアルキル（Ｃｔ　Ｃｏｏ）アルキ ル−およびＲ，は水素、（Ｃｔ　Ｃｔ。）アルキル−またはアリールを示す）で 示される基。
Ｒ１およびＲ６は水素、（Ｃｔ　Ｃｓ）アルキル−、アリールまたはアリールア ルキル（ここで、アリールは所望により置換されていてもよい）：Ｒ３は、水素 、（Ｃｔ−Ｃｓ）アルキル、アリールまたはアリールアルキル−（ここで、アリ ールは置換されていてもよい）：およびＲ４は、水素、アミノ−、ニトロ−、シ アノ−、ハロゲン、（Ｃｔ−Ｃｓ）アルキル−、アリールまたはアリールアルキ ル−にこて、アリールは所望により置換されていてもよい）を示す。
Ｂ）Ｚが式： （式中、Ｒ６は（Ｃｔ　Ｃ３）アルキル、Ｒ７は（ＣＩ　Ｃ３）アルキルを示し 、Ｚは所望により、該誘導体の活性が負の影響を受けないように選択される他の 置換基を含んでいてもよい）で示される基である場合、Ｘは、Ｓ、ＮＨまたはＣ Ｈ２； Ｒ１は、水素、（Ｃｔ　Ｃｓ）アルキル−、アリール（Ｃｔ　Ｃｏｏ）アルキル −（ここでアリールは所望により置換されていてもよい）、アリール、（Ｃ’５ −Ｃｔ）シクロアルキル（Ｃ＋　−Ｃ＋。）アルキル−１または式。
（式中、ｎは１〜４、Ｒ，はアリール、アリール（Ｃｔ　Ｃｏｏ）アルキル−１ （Ｃ５Ｃ７）シクロアルキル−または（Ｃｓ　Ｃｔ）シクロアルキル（Ｃ＋　− Ｃ＋。）アルキル−およびＲ８は水素、（Ｃｔ−Ｃｔ。）アルキル−またはアリ ールを示す）で示される基： Ｒ２およびＲ３は水素、（Ｃｔ−Ｃｓ）アルキル−、アリールまたはアリールア ルキル（ここで、アリールは所望により置換されていてもよい）：Ｒ３は、水素 、（Ｃ，−Ｃ３）アルキル、アリールまたはアリールアルキル＝（ここで、アリ ールは置換されていてもよい）：およびＲ４は、水素、アミノ−、ニトロ−、シ アノ−、ハロゲン、（Ｃｔ−Ｃｓ）アルキル−、アリールまたはアリールアルキ ル−（ここで、アリールは所望により置換されていてもよい）を示す。
（ここで、アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ピ リジルまたは置換ピリジルである）］ で表されるイミダゾール誘導体は新規誘導体である。
作動的活性は、特に、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ８、Ｒ４およびＲ１が水素、ｍが２、およ びＸがＳまたはＮＨである式Ｉの化合物により示される。化合物Ｓ−［２−（４ −イミダゾリル）エチル］イソチオウレアは、強力な作動的活性を示し、したが って、ヒスタミンＨ３作動的活性を有する医薬組成物の有効成分として好ましい 。
拮抗的活性は、特に、Ｒ３、Ｒ４およびＲ３が水素：ｍが２または３．Ｒ１が式 −（ＣＨｚ）−Ｒ＋。（ここで、Ｒ１゜はアリールまたは置換アリール、ｎは１ 以上）３よびＸがＳまたはＮＨである式Ｉの化合物により示される。好ましい化 合物は、Ｓ−［２−（イミダゾール−４−イル）エチルコーＮ−（２−フェニル エチル）イソチオウレア、Ｎ−ベンジル−Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル ）プロビ強力な拮抗的活性を示す他の化合物は、Ｒｓ、Ｒ４およびＲＳが水素、 ｍが１．２または３：Ｒ」が、式 ％式％ 式Ｉの化合物は、一般に、類似化合物についての公知方法により合成することが できる。好ましい合成方法は、一般式。
［式中、ＹはＢｒ、ＯＨまたは○−アルキルを示す］で表されるイミダゾール化 合物を、一般式８ を有するチオウレア誘導体と縮合さゼること、または、ＹがＮＨ，である式ＩＩ のイミダゾールを、一般式。
を有するイソチオウレア誘導体と縮合させることにある〔式ＩＩＩおよびＩｖ中 、Ｒは水素、（ＣＩ　Ｃｒ。ンアルキルー、アリール（Ｃ１−ＣＩ。）アルキル −またはアリール、およびＲ＋２は（ＣＩ−ＣＩｅ）アルキルを示す］。溶媒と しては、エタノールまたはプロパツールのような極性溶媒を使用する。該縮合は 、室温から溶媒の沸点までの温度で、３０分〜１０時間行う。反応は、酸条件下 （例、臭化水素）または中性条件下で起こる。得られた生成物は、常法により加 工される。所望により、さらに、得られた式■の化合物を他の式■の化合物に変 換することも可能である。
以下の実施例は、本発明化合物の合成を説明するものであるが、その範囲を限定 するものではない。
実施例Ｉ Ｎ−ベンジル−Ｓ−［２−（イミダゾール−４−イル）エチル］イソチオウレア ・ジピクリン酸（ＶＵＦ　９０２８）の合成３．５グラム（１３，７ｍｍｏｌ） の４　（５）−（２−ブロモエチル）イミダゾール・ＨＢｒおよび２．３グラム のＮ−ベンジルチオウレアを３０ｍ１のエタノール中で６０時間還流した。エタ ノールを減圧除去し、生成物をメタノール／酢酸エチルを溶離液としてカラムク ロマトグラフィーにより精製した。
次いで、溶媒を減圧除去し、残渣をメタノールに溶解し、メタノール中の１０ダ ラムのピクリン酸を添加した。水を添加した後、油状物質が生成し、水とともに 撹拌した後、固化した。次いで、１６６．９−１６９．８℃の融点を有する該固 体物質を濾過した。該化合物のＮＭＲの結果を表１に示す。
実施例２ Ｓ−１３−（４（５）−イミダゾリル）アルキル］　−Ｎ−（２−（置換）−ア リールアルキル）インチオウレア−誘導体の合成実施例１のＶＵＦ　９０２８の 調製法と同様にして、次式で表される多くの化合物を合成した。
ｎ、ｍおよびＲの意味、縮合反応の溶媒、化合物の融点を下表に示す。ＮＭＲの 結果を表１に示す。
ＶＩＪＦ８３９７　ＨＣＪｓ　０　２　１７４（７６℃　２ＨＢｒ　２−プロパ ツールＶＵＦ９０２９　ＨＣ６Ｈ５２２Ｒ７−１８５℃　２ＨＢｒ　エタノール ＶＵＦ９０３０　ＨＣｓＥｒ５　３　２　１５２−１５５℃　ノビクリ／ｌ　エ タノールＶＵＦ９０３１　Ｂ　ＣＪｓ　４　２　１３６−１３９℃　２ＨＢｒ　 エタノールＶＵＦ９０５１　ＣＨｓ　ＣａＨｓ　２　２　１５２−１５６℃　２ ＨＢｒ　ｘタノールＶＵＦ９１０７　１１　Ｃ５Ｈｓ　１　３　１５５−１６０ ℃　２ＨＢｒ　エタノールＶＵＦ９１５１　Ｅ［Ｃｅｆｌｓ　２　３　１７８− １８３℃　２ＨＢｒ　エタノールＶＩＪＦ９１５２　ＨＣ５Ｈｓ　３　３　１７ ７−１８４℃　２１１Ｂｒ　エタノールＶＵＦ９１５３１（４−ＣＩＣＪ４１３ ２００−２０５℃２ＨＢｒエタノ−、ルＶＵＦ　９１６３　ロ’ｌ　ｃ−ＣａＨ ｎ　１　３　１３７−１５３℃　ジビクリン酸　エタノールＶＵＦ４５７１　Ｆ ｉ　Ｃａｎ５　４　３　１１２−１３４℃　ゾビクリン層　エタノール実施例３ Ｎ−［２−（イミダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ′　−フェニルグアニジン ・ジビクリン酸（ＶＵＦ　９００６）の合成ステップ１： Ｓ−エチル−Ｎ−フェニルイソチオウレアの合成４グラムのＮ−フェニルイソチ オウレア（３３ｍｍｏｌ）および５ｍｌの臭化エチルを、エタノール中で１０時 間還流した。再度５ｍｌの臭化エチルを添加した。
反応経過を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル　３ニア）によ り追跡した。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣をエタノール／酢酸エチルから再 結晶させた。
ステップ２： １５ｍｍｏ　１のヒスタミン・２ＨＣ１を、エタノール中の３０ｍｍｏｌのナト リウムエタノラード（エタノール中に３０ｍｍｏｌのナトリウムを溶解して調製 ）に添加した。次いで、該混合物を半時間還流し、その後、該混合物を水中で冷 却し、生じたＮａＣ１を濾別した。
該濾液に１５ｍｍｏｌのＳ−エチル−Ｎ−フェニルイソチオウレアを添加した。
次いで、該反応混合物を３５時間還流した（薄層クロマトグラフィーで監視（酢 酸エチル／石油エーテル　１：１、アンモニア飽和））。次いで、溶媒を減圧除 去し、残渣をメタノールに溶解した。３５ｍｍｏｌのピクリン酸を添加した。水 を添加することにより生成物を分離し、次いでエタノール／水から再結晶させた 。
融点２３５−２３８℃。
ＶＵＦ　９００６の合成と同様にして、Ｎ−［２−（イミダゾール−４−イル） エチル］−Ｎ’　−フェニル−エチルグアニジン・ノビクリア酸（ＶＵＦ　９０ ０７；融点１９６−１９８℃）を調製した。
ＮＭＲの結果を表１に示す。
実施例４ Ｎ−［２−（アリールアルキルチオ）アルキル］　−８−［３−（イミダゾール −４−イル）アルキル］イソチオウレア−および一グアニジンー誘導体次式を有 する化合物を、実施例１と同様にして合成した。
ｍ、ＸおよびＲの意味、縮合反応における溶媒ならびに化合物の融点を下表に示 す。ＮＭＲの結果を表１に示す。
化合物　ｍＸＲ融点　塩　溶媒 ＶＵＦ　８４０４　２　Ｓ　Ｈ２３３−２３５℃　２ＨＢｒ　２−１０バ！−ル ＶＵＦ　８４０５　３　ＮＨＨ１４５−１４８℃　ノビクリア１　ｘタノーｋＶ ＩＪＦ８４０９　２　Ｓ　Ｃａ１ｌｓ　１０６−１０９℃　ノヒクリン鹸エタ１ −ｈＶＵＦ　８４１４　３　Ｓ　Ｈ１２６−１３３℃　ノビクリアｍ　エタノー ル実施例５ Ｎ−アルキル−Ｓ−［２−（４−イミダゾリル）アルキル］イソチオウレア−お よび−グアニジンー誘導体 次式を有する化合物を、実施例１と同様にして合成した。
ｍ、ＸおよびＲの意味、縮合反応における溶媒ならびに化合物の融点を下表に示 す。ＮＭＲの結果を表１に示す。
化合物　ｍＸＲ融点　塩　溶媒 １’［ＪＦ　８３２５　２　Ｓ　Ｈ２１０−２１２℃　２ＨＢｒ　エタノールＶ ＵＦ　８３１００　２　ＮＨＨ２２２−２２３℃　２ＨＣ１ｘ９）−ｈＶＵＦ１ １１６２１２　Ｓ　ＣＨｓ　１８０−１８１℃２ＨＢｒ　水表１　続き ＶＵＦ９０５１ ２、８０−３．０６ｐｐｍ　マルチブレット　４Ｈ３、５０−３，６８ｐｐｍ　 マルチブレット　４Ｈ７、１８−７，４０ｐｐ■　マルチブレット　５Ｈ７、５ ７ｐ　ｐｍ　シングレット　ＩＨ９、０９ｐ　ｐｍ　シングレット　ＩＨＶＵＦ ９００６ ２．９０ｐｐｍ　）リプレット　Ｊ＝６．３Ｈｚ　２８３．５１ｐｐｍ　トリブ レット　Ｊ＝６．３Ｈｚ　２Ｈ７、１４−７，５０ｐｐ■　マルチブレット　５ Ｈ７、６９−７，８６ｐｐｍ　マルチブレット　２Ｈ８、５９ｐ　ｐｍ　シング レット　４Ｈ８、９７ｐ　ｐｍ　シングレット　ＩＨＶＵＦ９００７ ２．７４−２．９２ｐｐｍ　マルチブレット　４Ｈ３、３２−３，５１ｐｐ飄　 マルチブレット　４Ｈ７，１８−７，５０ｐｐｍ　マルチブレット　６Ｈ８，６ ３ｐｐｍ　シングレット　４Ｈ ９、Ｏ５ｐｐｍ　ダブレット　ＩＨ ＨＩ３続き ＶＵＦ　８４０４ ２．６６ｐｐｍ　トリブレット　Ｊ＝６．３Ｈｚ　２Ｈ３，０６ｐｐｍ　トリブ レット　Ｊ＝６．３Ｈｚ　２Ｈ３，４０−３，７２ｐｐｍ　マルチブレット　４ Ｈ３，８１ｐｐｍ　シングレット　２Ｈ ７，２８ｐｐｍ　シングレット　５Ｈ ７，５ｓｐｐｍ　シングレット　ＩＨ ９、Ｏ７ｐｐｍ　ダブレット　Ｊ＝０．８Ｈｚ　ＩＨＶＵＦ８４０５ １、６４　ｐ　ｐｍ　フィンチット　Ｊ＝７．２Ｈｚ　２Ｈ２、３ｇ−２，８４ ｐｐ＋ｍ　マルチブレット　４Ｈ３、０６−３，５６ｐｐ園　マルチブレット　 ４Ｈ３，８０ｐｐｍ　シングレット　２Ｈ ７、２６−７、４４ｐｐｍ　マルチブレット　６Ｈ８，６０ｐｐｍ　シングレッ ト　４Ｈ ９、Ｏ２ｐｐｍ　シングレット　ＩＨ ＶＵＦ８４０９ ２．５６ｐｐｍ　トリブレット　Ｊ＝６．８Ｈｚ　２Ｈ３、Ｏ３ｐｐｍ　トリブ レット　Ｊ＝６．８Ｈｚ　２Ｈ３，２６−３，７０ｐｐｍ　マルチブレット　４ Ｈ５，４ｏｐｐｍ　シングレット　ＩＨ ７、１０−７，５６ｐｐ園　マルチブレット　ｌｌＨ８，６０ｐｐｍ　シングレ ット　４Ｈ ９、０２ｐ　ｐｍ　シングレット　ＩＨＨＩ３続き ＶＵＦ８４１４ １、９４　ｐ　ｐｍ　フィンチット　Ｊ＝６．８Ｈｚ　２８２、６０−２．９４ ｐｐｍ　マルチブレット　４Ｈ３，２０ｐｐｍ　トリブレット　Ｊ＝６．８Ｈｚ 　２Ｈ３、３０−３，６８ｐｐｍ　マルチブレット　２Ｈ３，７８ｐｐｍ　シン グレット　２Ｈ ７、２８−７，４２ｐｐｍ　マルチブレット　６Ｈ８、６０ｐ　ｐｍ　シングレ ット　４Ｈ９、ＯＯｐｐｍ　ダブレット　Ｊ＝１．０Ｈｚ　１）（ＶＵＦ９１０ ７ １、８６−２．　Ｏ５ｐｐｍ　マルチブレット　２Ｈ２，７６ｐｐｍ　トリブレ ット　Ｊ＝７．５Ｈｚ　２Ｈ３，２０−３，５１ｐｐｍ　マルチブレット　７Ｈ ４、６０ｐ　ｐｍ　シングレット　２Ｈ７、２６−７、５２ｐｐｍ　マルチブレ ット　６Ｈ９，０１ｐ、ｐｍ　ダブレット　Ｊ＝１゜３Ｈｚ　ＩＨＶＵＦ９１５ １ １、８１−１．９８ｐｐｍ　マルチブレット　２Ｈ２，７３ｐｐｍ　トリブレッ ト　Ｊ＝７．５Ｈｚ　２Ｈ２，８９ｐｐｍ　トリブレット　Ｊ＝７．０Ｈｚ　２ Ｈ３，２２ｐｐｍ　トリブレット　Ｊ＝７．０Ｈｚ　２Ｈ３、３４ｐ　ｐｍ　シ ングレット　６Ｈ３、５２−３，６８ｐｐｖｒ　マルチブレット　２Ｈ７、２０ −７，４ｏｐｐ■　マルチブレット　５Ｈ７，４８ｐｐｍ　シングレット　ＩＨ ９、０２ｐ　ｐｍ　ダブレット　Ｊ＝１．３Ｈｚ　ＩＨ・表１　続き ＶＵＦ９１５２ １．７８−２．０６ｐｐｍ　マルチブレット　４Ｈ２，６４ｐｐｍ　トリブレッ ト　Ｊ＝７．６Ｈｚ　２Ｈ２，７７ｐｐｍ　トリブレット　Ｊ＝７．３Ｈｚ　２ Ｈ３、１９−３，５０ｐｐｍ　マルチブレット　ｌ０８７、１８−７．４０ｐｐ ｍ　マルチブレット　５Ｈ７，４９ｐｐｍ　シングレット　ＩＨ ９、０１ｐ　ｐｍ　ダブレット　Ｊ＝１．３ＨＩＨＶＵＦ９１５３ １、８６−２．０６ｐｐｍ　マルチブレット　２Ｈ２，７７ｐｐｍ　トリブレッ ト　Ｊ＝７．２Ｈｚ　２Ｈ３、２２−３，４９ｐｐ■　マルチブレット　６Ｈ４ 、６０ｐ　ｐｍ　シングレット　２Ｈ７、３２−７，５３ｐｐｍ　マルチブレッ ト　６Ｈ９、Ｏ４ｐｐｍ　ダブレット　Ｊ＝１．３ＨＩＨＶＵＦ９１６３ ０、８０−１．７７ｐｐｍ　マルチブレット　ＩＩＨｌ、　８６−２．　Ｏ３ｐ ｐｍ　マルチブレット　２Ｈ２，７４ｐｐｍ　）リブレット　Ｊ＝７．０Ｈｚ　 ２Ｈ３、０８−３，２５ｐｐ＋ｍ　マルチブレット　４Ｈ３，３５ｐｐｍ　シン グレット　ｌ０Ｈ７、４６ｐ　ｐｍ　シングレット　ＩＨ８，４９ｐｐｍ　シン グレット　４Ｈ ８，９８ｐｐｍ　ダブレット　Ｊ＝１．３ＨＩＨ表１　続き １．８４−２．０３ｐｐ＠　マルチプレット　２Ｈ２、４２−２，６６ｐｐ障　 マルチプレット　５０Ｈ２，７４ｐｐｍ　トリプレット　Ｊ＝７．２Ｈｚ　２Ｈ ３，１９ｐｐｍ　トリプレット　Ｊ＝７．２Ｈｚ　２Ｈ３、２６−３，３８ｐｐ −マルチプレット　２Ｈ３，４６ｐｐｍ　？ルチブレット　ｌ０Ｈ７、１１−７ ，３５ｐｐ−マルチプレット　５Ｈ２，７４ｐｐｍ　）リブレット　Ｊ＝７．２ Ｈｚ　２８２．８３ｐｐｍ　トリプレット　Ｊ＝７．０Ｈｚ　２Ｈ３，２４ｐｐ ｍ　？ルチプレ７ト　２Ｈ３，５７ｐｐｍ　？ルチプレット　Ｊ＝７．２Ｈｚ　 ２８７．０５−７．２０ｐｐｍ　？ルチブレット　２Ｈ７，６０−７，７５ｐｐ ｍ　？ルチプレット　２Ｈ薬理学的実験 種々の化合物のＨ８受容体における作動的および拮抗的活性を、ヒスタミンと比 較して調べた。そのために用いた試験方法は、ファン・デル・ウェルフ（Ｖａｎ ｄｅｒ　ｆｅｒｆ）ら、エージエンツ・アンド・アクシ式ンズ（＾ｇｅｎｔｓ　 ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）　２０巻、３／４　（１９８７年’）２３９−２４３ 頁およびメンクベルド（Ｍｅｎｋｖｅｌｄ）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オ ブ・ファーマコロジー、１８６巻（１９９０年＞３４３−３４７頁に記載されて いる。
実験結果を下表に示す。ｐＤｌは、５０％の作動的活性が測定される試験化合物 濃度の負の対数である。ｐＡｘは、作動薬濃度が２倍となり拮抗薬がない場合と 同じ効果が得られる試験化合物濃度の負の対数である。
ヒトおよび動物のヒスタミン作動系に治療的に影響する活性成分として請求項１ ９で定義された式■の化合物からなる医薬組成物は、粉末、懸濁物、溶液、スプ レー、乳化物、軟こうまたはクリームの形態を有しており、局所的適用、鼻腔内 、直腸、腟および経口または非経口（静脈、皮肉、筋肉、くも膜下等）投与に用 いることができる。かかる組成物を、中性の医薬上許容される賦形剤（例えば、 水性または非水性溶媒、安定化剤、乳化剤、添加物）および必要ならば着色剤お よび香料を伴った遊離酸または塩の形態の式Ｉの活性化合物を配合すること（即 ち混合、溶解等）により調製することができる。医薬組成物中の活性成分の濃度 を、影響の性質および投与方法に応じて０．１％および１００％の間で変更する ことができる。投与する活性成分の投与量を、体重ｋｇ当たりＯ，１ｍｇおよび １００ｍｇの間でさらに変更することができる。
表２　拮抗的活性 化合物　ｐＡ２　試験方法 ｖＵＦ８３９７７．０ラツト・皮質 ＶＵＦ　９０２８　７．８　モルモット・回腸ＶＵＦ　９０２９　８．　Ｏモル モット・回腸ＶＵＦ　９０３０　７．６　モルモ、、　）　、回腸ＶＵＦ　９０ ３１　７．７　モルモット°回腸ＶＵＦ　９０５１　７．８　モルモット・回腸 ＶＵＦ　９００６　５．８　モルモット・回腸ＶＵＦ　９００７　６．３　モル モット・回腸ｖＵＦ８４０４７．４モルモット・回腸ｖＵＦ　８４０５　７．９ 　モルモット°回腸ｖＵＦ８４０９６．６モルモット・回腸ＶＵＦ　８４１４　 ８．６　モルモット・回腸ＶＵＦ　９１０７　８．８　モルモット・回腸ＶＵＦ 　９１５１　８．８　（−／ｌ／ｌ／ドツト腸ＶＵＦ　９１５２　８．３　モル モット・回腸ｖＵＦ９１５３９．９モルモット・回腸ｖＵＦ９１６３８．８モル モット・回腸ＶＵＦ　４７５１　８．４　モルモット・回腸ＶＵＦ　４５８６　 ９．２　モ／ｌ／モツ）　・Ｄ腸表３　作動的活性 ｖｌＪＦ′８３２５９．３ラツト・皮質ＶＵＦ　８３２５　８．１　モルモット ・回腸ＶＵＦ　８３１００　７．４　５　ットー皮ｘｖＩＪＦ８６２１７．３モ ルモット・回腸国際調査報告　。ｒＴ／ＩＩＩ。２／ｎｎＭ１フロントページの 続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，Ｓ　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２３３／９ ２　９３６０−４Ｃ２３３／９４　９３６０−４Ｃ ２３３／９５　９３６０−４Ｃ ４０１１０４２３３７６０２−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。
ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　Ｕ Ｓ Ｉ

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ａ）Ｚが式（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍは１〜５）で示される基である場合、およ び １）ＸがＳである場合、 Ｒ１は、ｍが１または５の場合、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−またはアリール（Ｃ １−Ｃ１０）アルキル−（ここで、アリールは所望により置換されていてもよい ）、または、ｍが２、３または４の場合、（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−またはアリ ール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル−（ここで、アリールは所望により置換されてい てもよい）； または、Ｒ１は、アリール、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）ア ルキルー、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１〜４、Ｒ８はアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−、 （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル−または（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１− Ｃ１０）アルキル−およびＲ９は水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−またはアリ ールを示す）で示される基； Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アリールまたはアリールアルキル（こ こで、アリールは所望により置換されていてもよい）；およびＲ３、Ｒ４および Ｒ５は水素を示す；または２）ＸがＮＨの場合、 Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１０ ）アルキル−（ここでアリールは所望により置換されていてもよい）、（Ｃ５− Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−、または式：▲数式、化学式 、表等があります▼ （式中、ｎは１〜４、Ｒ８はアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−、 （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル−または（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１− Ｃ１０）アルキル−およびＲ９は水素または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−を示す ）で示される基； Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アリールまたはアリールアルキル（こ こで、アリールは所望により置換されていてもよい）；およびＲ３、Ｒ４および Ｒ５は水素を示す；または３）ＸがＣＨ２の場合、 Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル ー（ここでアリールは所望により置換されていてもよい）、アリール、（Ｃ５− Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−、または式：▲数式、化学式 、表等があります▼ （式中、ｎは１〜４、Ｒ８はアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−、 （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル−または（Ｃ５−Ｃ７）ジクロアルキル（Ｃ１− Ｃ１０）アルキル−およびＲ９は水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−またはアリ ールを示す）で示される基； Ｒ２およびＲ５は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アリールまたはアリールア ルキル（ここで、アリールは所望により置換されていてもよい）；Ｒ３は、水素 、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリールまたはアリールアルキルー（ここで、アリ ールは置換されていてもよい）；およびＲ４は、水素、アミノ−、ニトロ−、シ アノ−，ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アリールまたはアリールアルキ ル−（ここで、アリールは所望により置換されていてもよい）を示す。 Ｂ）Ｚが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し 、Ｚは所望により、該誘導体の活性が負の影響を受けないように選択される他の 置換基を含んでいてもよい）で示される基である場合、Ｘは、Ｓ、ＮＨまたはＣ Ｈ２； Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル −（ここでアリールは所望により置換されていてもよい）、アリール、（Ｃ５− Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−、または式：▲数式、化学式 、表等があります▼ （式中、ｎは１〜４、Ｒ８はアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−、 （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル−または（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１− Ｃ１０）アルキル−およびＲ９は水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−またはアリ ールを示す）で示される基； Ｒ２およびＲ５は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アリールまたはアリールア ルキル（ここで、アリールは所望により置換されていてもよい）；　Ｒ３は、水 素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリールまたはアリールアルキル−（ここで、ア リールは置換されていてもよい）；およびＲ４は、水素、アミノ−、ニトロ−、 シアノ−，ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アリールまたはアリールアル キル−（ここで、アリールは所望により置換されていてもよい）を示す。 （ここで、アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ピ リジルまたは置換ピリジルである）］ で表されるイミダゾール誘導体。
  2. ２．Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素；ｍが２；Ｒ１が式（ＣＨ２）ｎＲ１０（ここ で、Ｒ１０は置換または非置換アリール基、ｎは１以上）およびＸがＳまたはＮ Ｈである式Ｉで表される請求項１記載のイミダゾール誘導体。
  3. ３．Ｒ２が水素、ｍが２およびＸがＳであることを特徴とする請求項２記載のイ ミダゾール誘導体。
  4. ４．該誘導体が、Ｓ−［２−（イミダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−（２− フェニルエチル）イソチオウレアであることを特徴とする請求項３記載のイミダ ゾール誘導体。
  5. ５．Ｒ２が水素、ｍが３およびＸがＳであることを特徴とする請求項２記載のイ ミダゾール誘導体。
  6. ６．該誘媒体が、Ｎ−ベンジル−Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピ ル］イソチオウレアであることを特徴とする請求項５記載のイミダゾール誘導体 。
  7. ７．該誘導体が、Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］−Ｎ−（２ −フェニルエチル）イソチオウレアであることを特徴とする請求項５記載のイミ ダゾール誘導体。
  8. ８．該誘導体が、Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］−Ｎ−（３ −フェニルプロピル）イソチオウレアであることを特徴とする請求項５記載のイ ミダゾール誘導体。
  9. ９．該誘導体が、Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］−Ｎ−（３ −フェニルブチル）イソチオウレアであることを特徴とする請求項５記載のイミ ダゾール誘導体。
  10. １０．該誘導体が、Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］−Ｎ−（ ４−クロロベンジル）イソチオウレアであることを特徴とする請求項５記載のイ ミダゾール誘導体。
  11. １１．該誘導体が、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｓ−［３−（４（５）−イミダ ゾリル）プロピル〕イソチオウレアであることを特徴とする請求項５記載のイミ ダゾール誘導体。
  12. １２．該誘導体が、Ｓ−〔３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］−Ｎ−（ ４−ヨードフェニルエチル）イソチオウレアであることを特徴とする請求項５記 載のイミダゾール誘導体。
  13. １３．Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子、ｍが１、２または３；Ｒ１が、式▲数 式、化学式、表等があります▼ （式中、φはアリール基、ｒは１、２または３；およびＲ１１は水素、（Ｃ１− Ｃ１０）アルキル−またはアリールを示す）で示される基である式Ｉで表される 請求項１記載のイミダゾール誘導体。
  14. １４．ｍが３、ｒが２、Ｒ１１が水素およびＸがＳまたはＮＨであることを特徴 とする請求項１３記載のイミダゾール誘導体。
  15. １５．該誘導体が、Ｎ−［２−（ベンジルチオ）エチル］−Ｓ−［３−（イミダ ゾール−４−イル）プロピル］イソチオウレアであることを特徴とする請求項１ ４記載のイミダゾール誘導体。
  16. １６．式Ｉの化合物が、類似化合物についての公知方法により合成されることを 特徴とするイミダゾール誘導体の製造法。
  17. １７．式Ｉの化合物が、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ＹはＢｒ、ＯＨまたはＯ− アルキルを示す］で表されるイミダゾール化合物を、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒは水素、（Ｃ１−Ｃ１ ０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−またはアリール、およびＲ １２は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−を示す］で表されるチオウレア誘導体と縮合 させることにより製造されることを特徴とするイミダゾール誘導体の製造法。
  18. １８．式Ｉの化合物が、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、ＹはＮＨ２を示す）で表さ れるイミダゾール誘導体を、一般式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ ）で表されるチオウレア誘導体と縮合させることにより製造されることを特徴と する請求項１７記載のイミダゾール誘導体の製造法。
  19. １９．Ｚが、式（ＣＨ２）ｍ（ここでｍは１〜５）で示される基または式：▲数 式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す ）で示される基であり、Ｚは所望により、該誘導体の活性が負の影響を受けない ように選択される他の置換基を含んでいてもよい；Ｘが、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２ ； Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル −（ここでアリールは所望により置換されていてもよい）、アリール、（Ｃ５− Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−、または式：▲数式、化学式 、表等があります▼ （式中、ｎは１〜４、Ｒ８はアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−、 （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル−または（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１− Ｃ１０）アルキル−およびＲ９は水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−またはアリ ールを示す）で示される基； Ｒ２およびＲ５が水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アリールまたはアリールア ルキル（ここで、アリールは所望により置換されていてもよい）；Ｒ３が、水素 、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリールまたはアリールアルキル−（ここで、アリ ールは置換されていてもよい）；およびＲ４が、水素、アミノ−、ニトロ−、シ アノ−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アリールまたはアリールアルキ ル−（ここで、アリールは所望により置換されていてもよい） （ここで、アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ピ リジルまたは置換ピリジルである） である式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分としてなることを 特徴とする、ヒスタミンＨ３受容体に対する作動的または拮抗的活性を有する医 薬組成物。
  20. ２０．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子；ｍが２；およびＸがＳま たはＮＨである式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分としてな ることを特徴とする請求項１９記載の医薬組成物。
  21. ２１．Ｓ−［２−（４−イミダゾリル）エチル］イソチオウレアまたはその医薬 上許容される塩を有効成分としてなることを特徴とする請求項２０記載の医薬組 成物。
  22. ２２．Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子；ｍが２；Ｒ１が式−（ＣＨ２）ｎＲ１ ０（ここで、Ｒ１０は置換または非置換アリール、ｎは１以上）で示される基、 およびＸがＳまたはＮＨである式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を有 効成分としてなることを特徴とする請求項１９記載の医薬組成物。
  23. ２３．Ｒ２が水素、ｍが２およびＸがＳである式Ｉの化合物またはその医薬上許 容される塩を有効成分としてなることを特徴とする請求項２２記載の医薬組成物 。
  24. ２４．Ｓ−［２−（イミダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−（２−フェニルエ チル）イソチオウレアまたはその医薬上許容される塩を有効成分としてなること を特徴とする請求項２３記載の医薬組成物。
  25. ２５．Ｒ２が水素、ｍが３およびＸがＳである式Ｉの化合物またはその医薬上許 容される塩を有効成分としてなることを特徴とする請求項２３記載の医薬組成物 。
  26. ２６．Ｎ−ベンジル−Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル〕イソチ オウレアまたはその医薬上許容される塩を有効成分としてなることを特徴とする 請求項２５記載の医薬組成物。
  27. ２７．Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］−Ｎ−（２−フェニル エチル）イソチオウレアまたはその医薬上許容される塩を有効成分としてなるこ とを特徴とする請求項２５記載の医薬組成物。
  28. ２８．Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］−Ｎ−（３−フェニル プロピル）イソチオウレアまたはその医薬上許容される塩を有効成分としてなる ことを特徴とする請求項２５記載の医薬組成物。
  29. ２９．Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］−Ｎ−（４−フェニル ブチル）イソチオウレアまたはその医薬上許容される塩を有効成分としてなるこ とを特徴とする請求項２５記載の医薬組成物。
  30. ３０．Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］−Ｎ−（４−クロロベ ンジル）イソチオウレアまたはその医薬上許容される塩を有効成分としてなるこ とを特徴とする請求項２５記載の医薬組成物。
  31. ３１．Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロ ピル］イソチオウレアまたはその医薬上許容される塩を有効成分としてなること を特徴とする請求項２５記載の医薬組成物。
  32. ３２．Ｓ−〔３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］−Ｎ−（４−ヨードフ ェニルエチル）イソチオウレアまたはその医薬上許容される塩を有効成分として なることを特徴とする請求項２５記載の医薬組成物。
  33. ３３．Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素、ｍが１〜３；Ｒ１が、式▲数式、化学式、 表等があります▼ （式中、φはアリール、ｒは１、２または３；およびＲ１１は水素、（Ｃ１−Ｃ １０）アルキル−またはアリールを示す）で示される基である式Ｉの化合物また はその医薬上許容される塩を有効成分としてなることを特徴とする請求項１９記 載の医薬組成物。
  34. ３４．ｍが３、ｒが２、Ｒ１１が水素およびＸがＳまたはＮＨであることを特徴 とする請求項３３記載の医薬組成物。
  35. ３５．Ｎ−［２−（ベンジルチオ）エチル〕−Ｓ−［３−（イミダゾール−４− イル）プロピル〕イソチオウレアまたはその医薬上許容される塩を有効成分とし てなることを特徴とする請求項３４記載の医薬組成物。
  36. ３６．生物学的活性を有する薬剤としての、請求項１で定義された式Ｉの化合物 の使用。
  37. ３７．ヒスタミンＨ３受容体に対する作動的または拮抗的活性を有する薬剤とし ての、請求項１９で定義された式Ｉの化合物の使用。
  38. ３８．ヒスタミンＨ３受容体に対する作動的または拮抗的活性を有する医薬組成 物の製造のための請求項１９で定義された化合物の使用。
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