PT793674E - Inibidores da elastase neutrofila humana - Google Patents

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PT793674E PT95940031T PT95940031T PT793674E PT 793674 E PT793674 E PT 793674E PT 95940031 T PT95940031 T PT 95940031T PT 95940031 T PT95940031 T PT 95940031T PT 793674 E PT793674 E PT 793674E
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benzyloxycarbonylamino
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Lyle W Spruce
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Description

- 1 - - 1 -
DESCRIÇÃO "INIBIDORES DA ELASTASE NEUTRÓFILA HUMANA”
Antecedentes do Invento A elastase neutrofílica humana (HNE) é um enzima proteolítico segregado pelos leucócitos polimorfonucleares (PMNs) em resposta a uma variedade de estímulos inflamatórios. Esta libertação de HNE e a sua actividade proteolítica extracelular são altamente reguladas e são funções normais, benéficas dos PMNs. A capacidade degradativa da HNE, sob circunstâncias normais, é modulada com concentrações no plasma relativamente elevadas de inibidor de arproteinase (arPI). Contudo os PMNs estimulados produzem um aumento repentino de metabolitos de oxigénio activo, alguns dos quais (ácido hipocloroso por exemplo) são capazes de oxidar um resíduo de metionina crítico em oci-PI. O di-PI oxidado tem sido mostrado como possuindo um potencial limitado como inibidor de HNE e tem sido proposto que a alteração deste equilíbrio protease/antiprotease permite que a HNE desempenhe as suas funções degradativas em ambientes localizados e controlados.
Apesar deste equilíbrio da actividade protease/antiprotease, há vários estados de doenças humanas em que a interrupção deste mecanismo de controlo está implicada na patogénese da doença. Uma modulação inadequada da actividade da HNE tem sido sugerida como um factor que contribui para o síndroma de insuficiência respiratória no adulto, choque séptico e falha múltipla de órgãos. Uma série de estudos também indicou o envolvimento dos PMNs e da elastase neutrófila nas doenças de isquémia do miocárdio-reperfusão. Os seres -2- humanos com níveis abaixo do normal de arPI têm uma maior probabilidade de desenvolver um enfisema. Os processos mediados pela HNE estão implicados em outras doenças tais como a artrite, glomerulonefrite periodontal, dermatite, psoríase, fibrose quística, bronquite crónica, ateroesclerose, doença de Alzheimer, transplantes de órgãos, úlceras cómeas, e comportamento de invasão de tumores malignos.
Existe uma necessidade de inibidores eficazes da HNE como agentes terapêuticos e profilácticos para o tratamento e/ou prevenção de problemas mediados pela elastase (ver patente EP-A-0291234).
Sumário do Invento O principal objecto do presente invento é o de proporcionar certos novos compostos que são úteis como inibidores da serina protease, incluindo a elastase neutrófila humana. Estes compostos são caracterizados pelo seu peso molecular relativamente baixo, elevada potência e selectividade no que respeita à HNE. Estes podem ser usados eficazmente para evitar, aliviar ou de outro modo tratar doenças caracterizadas pela degradação do tecido conectivo por proteases em seres humanos.
Os novos compostos do invento podem ser estruturalmente ilustrados pela seguinte fórmula (A):
N-Y
e que Z é um grupo contendo carbonilo, preferencialmente um -3- grupo contendo aminocarbonilo, os grupos X e Y são independentemente O, S ou N, desde que pelo menos um de X e Y seja N, e R| é um grupo alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, fenilo, fenilalcenilo, fenilalquilo ou heteroarilo. Tipicamente, Z é -3-
em que R2 é um alquilo, alcoxi, alquiltio, fenilo ou cicloalquilo substituído ou não substituído e R3 é uma porção contendo carbonilo; ou Z é qualquer outra porção contendo um equivalente a carbonilo que não afecta a capacidade do composto para inibir as serina proteases. O invento também contempla intermediários para preparar os compostos de fórmula (A), sendo os intermediários representados pela Fórmula (B) como se segue:
OH em que T é um ácido forte que protonará a amina livre e X, Y, Rj e R2 são tal como definidas atrás.
Breve Descrição dos Desenhos
As Figuras 1-3 ilustra a síntese de compostos de acordo com o invento. Em particular, -4- a Figura 1 descreve a síntese do l-[(N-hidroxi)carboximidamido]-l-acetoxi-2-benziloxicarbonilamino-3-(S)-metilbutano; a Figura II descreve a síntese do l-[3-[5-substituído]-l,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano; e a Figura III descreve a síntese do (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-3-[5-substituído]-l,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. A Figura 4 ilustra o ponto de ligação do substrato e do enzima.
Descrição Detalhada
Tal como verificado, o invento refere-se a compostos heterocíclicos substituídos que tenham demonstrado actividade contra a elastase humana (HLE), também referida como elastase neutrófila humana (HNE).
Os novos compostos do invento podem ser estruturalmente ilustrados pela seguinte fórmula (A):
N-Y
em que Z é um grupo contendo carbonilo, preferencialmente um grupo contendo aminocarbonilo, os grupos X e Y são independentemente O, S ou N, desde que pelo menos um de X e Y seja N, e seja um grupo alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, fenilo, fenilalcenilo, fenilalquilo ou heteroarilo. Tipicamente, Z é
Η O em que R2 é um alquilo, alcoxi, alquiltio, fenilo ou cicloalquilo substituído ou não substituído e R3 é uma porção contendo carbonilo; ou Z é qualquer outra porção contendo um equivalente a carbonilo que não afecta a capacidade do composto para inibir as serina proteases. O invento também contempla intermediários para preparar os compostos de fórmula (A), sendo os intermediários representados pela Fórmula (B) como se segue: & *!
X
T HjN
OH em que T é um ácido forte que protonará a amina livre e X, Y, R! e R2 são tal como definidas atrás.
Os compostos do invento podem ainda ser descritos como pseudopéptidos substituídos com (1,2,4) ou (1,3,4) tia ou oxadiazoles ou triazoles tal como ilustrado abaixo:
em que R3 é definido atrás e ainda
Ri é alquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo sendo linear ou ramificado, fenil, fenilalcenilo, ou fenilalquilo opcionalmente substituído com halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, arilcarboxamida, alquiltio, ou grupos haloalquiltio sendo lineares ou ramificados, -6- / ^ heteroarilo, heteroarilalquilo ou heteroarilalcenilo em que os grupos heteroarilo são monocíclicos de cinco ou seis membros contendo um ou dois heteroátomos tais como o oxigénio, enxofre, ou azoto em qualquer combinação e sendo opcionalmente substituído com halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, arilcarboxamida, alquiltio, ou grupos haloalquiltio sendo lineares ou ramificados. X e Y são independentemente seleccionados de oxigénio ou enxofre e azoto opcionalmente substituídos com alquilo, alcenilo, alcinilo sendo lineares ou ramificados, fenil, fenilalquilo, ou fenilalcenilo opcionalmente substituídos com halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, arilcarboxamida, alquiltio, ou grupos haloalquiltio sendo lineares ou ramificados, heteroarilo, heteroarilalquilo, ou heteroarilalcenilo em que os grupos heteroarilo são monocíclicos de cinco ou seis membros contendo um ou dois heteroátomos tais como o oxigénio, enxofre, ou azoto em qualquer combinação e sendo opcionalmente substituídos com halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, arilcarboxamida, alquiltio, ou grupos haloalquiltio sendo lineares ou ramificados de modo a manter o heterociclo aromático de cinco membros, desde que pelo menos um de X ou Y seja azoto. É também preferido que quando X ou Y é um substituído de azoto o outro não seja um substituído de azoto. R2 é um alquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, fenilo ou fenilalquilo linear ou ramificado opcionalmente substituído com grupos de guanidina terminal, halogénio, ciano, nitro, hidróxido, haloalquilo, alquiltio, guanidina, alquilguanidina, dialquilguanidina ou amidina. -7- ¢8SP·5**®
Numa concretização particular do invento, R3 possui a seguinte Fórmula I;
ο Y . ..N-O N » j H 0 O" R! é um opcionalmente substituído fenilalcenilo, fenilalquilo, heteroarilalquilo ou heteroarilalcenilo; Y e X são seleccionados de opcionalmente substituídos de N, S e O; desde que X ou Y seja N; e R2 é 2-propilo, benzilo, 3-guanidilo ou 4-amidinilbenzilo.
De acordo com uma concretização adicional do invento, R] é um fenilalquilo opcionalmente substituído; Y é Ο; X é N; e R2 é 2-propilo. O substituinte Ri é preferencialmente escolhido dos seguintes grupos: trifluorometilo, metilo, difluorometilo, 2,6-difluorobenzilo, benzilo, 2-feniletilo, 3-metoxibenzilo, 3-fenilpropilo, 3-trifluorometilbenzilo, 2-metoxibenzilo, 2-trifluorometilfenilclorometilo, 3-tienilmetilo, estirilo, 4-trifluorometilestirilo, 4-metoxiestirilo, 4-metoxibenzilo, ou fenilo.
Tal como aqui usado, o termo “opcionalmente substituído” significa, quando substituído, mono ou totalmente substituído.
Tal como aqui usado, o termo “alquilo” significa Ci-C)5, contudo, preferencialmente C1-C7.
Tal como aqui usado, o termo “alcenilo” significa C1-C15, contudo, preferencialmente C1-C7. -8-
Tal como aqui usado, o termo “alcinilo” significa C1-C15, contudo, preferencialmente C1-C7.
Tal como aqui usado, o termo “arilo” é sinónimo de “fenilo” e a menos que seja referido o contrário é opcionalmente substituído.
Verificou-se que os oxadiazoles do presente invento eram potentes inibidores da serina protease, a elastase neutrófila humana (HNE). Estes compostos podem ser considerados como inibidores reversíveis que presumivelmente formam um estado de transição intermédio com o local activo do resíduo de serina. Estes oxadiazoles pode ser caracterizados pelos seus baixos pesos moleculares, alta selectividade no que respeita à HNE e estabilidade no que respeita às condições fisiológicas. Deste modo, estes compostos podem ser implementados para evitar, aliviar e/ou de outro modo tratar doenças que são mediadas pelos efeitos degradativos associados à presença da HNE. O seu uso é de particular importância uma vez que estão relacionados com vários tratamentos humanos in vivo mas também podem ser usados como meios de diagnóstico in vitro.
Tal como descrito atrás, R3 pode também ser uma porção que contribui para a actividade oral do composto. Técnicas para conferir actividade oral a um composto são bem conhecidas na arte. Apenas por meio de exemplos, R3 podem ser escolhidos a partir das Fórmulas II-VI, descritas abaixo:
Fórmula II -9- em que Xi é N ou CH; X2 é um grupo de fórmula:
O 0
—CHO W -c- —SO: 0
O O -C-CH-C- w o 4
em que W é H, ou alquilo linear ou ramificado; X3 é Ala, bAla, Leu, Ile, vai, Nva, bVal, Met, ou Nle ou um derivado N-metílico ou uma ligação; e X4 é um aminoácido consistindo de prolina, isoleucina, leucina, ciclo-hexilalanina, cisteína opcionalmente substituído no enxofre com alquilo, alcenilo, sendo linear ou ramificado, ou fenilo opcionalmente substituído com grupos halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, arilcarboxamida, - 10- - 10-
Λ alquiltio, halalquiltio, sendo lineares ou ramificados, fenilalanina, ácido indolino-2-carboxílico, ácido tetra-hidroisoquinolino-2-carboxílico opcionalmente substituído com grupos alquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, sendo lineares ou ramificados, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alcoxilo, haloalcoxi, carbonilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, arilcarboxamida, alquiltio ou haloalquiltio sendo lineares ou ramificados, triptofano, valina, norvalina, norleucina, ácido octa-hidroindole-2-carboxílico, lisina opcionalmente substituída com alquilcarboxi ou arilcarboxi, glicina opcionalmente substituída no azoto com alquilo, cicloalquilo, fenilo, bicicloalquilo, heteroarilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilaminoalquilo, arilcicloalquilalquilo fundido, heteroarilcicloalquilo fundido, dialquilaminoalquilo, carboxialquilo ou alcoxicarbonilquilo. R3 pode também ser: Fórmula III,
O
Fórmula IV
- 11 -
ou Fórmula V
- 11 -Z3 A
?6 O-N^A 7ΛΪZ4 0
em que Z2 e Z5 são alquilo, arilo ou arilalquilo opcionalmente substituídos; Z3 são alquilo, cicloalquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, heterociclo alifático, ou heterociclo aromático; opcionalmente substituídos; Z4 e Z6 são hidrogénio ou metilo; A é seleccionado do grupo constituído por 0 0 0 II II -N-C- II -s- II 0 II -c- H 0 1 0 1 n e n é 0, 1 ou 2;
Em adição, R3 pode ser representado pela seguinte:
Fórmula VI
Η O em que G é azoto ou carbono; J2 são independentemente - 12- substituídos com hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo ou alquil-heteroarilo e J3 é seleccionado de hidrogénio, acilo quer alquilo, arilo ou alquilarilo, alquil-S02- , aril-S02-, alquilaril-S02-, heterociclo-S02-, alquil-NH-S02-, aril-NH-S02-, alquilaril-NH-S02-, ou heterociclo-NH-S02-, Quando G é carbono então este carbono pode ser substituído com hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo ou alquilarilo.
Outra importante concretização do invento é o de proporcionar novos intermediários de Fórmula (B) como se segue: R,
T + 1¾ N
OH em que T é um ácido forte que protonará a amina livre e X, Y, Ri e R2 são tal como definidos atrás. Métodos para sintetizar os constituintes R3 acima mencionados são descritos no EPA 0 529 568 AI (Fórmula II); patente U.S. 5,055,450 (Fórmula III-V); EPA 0 528 633; Warner et al., J. Med. Chem., 37:3090-3099 (1994); Damewood et al., J. Med. Chem., 37:3303-3312 (1994); Bemstein et al., J. Med. Chem., 37:3313-3326 (1994) (Fórmula VI).
Os compostos do presente invento não são limitados ao uso para inibição da elastase humana. A elastase é um membro da classe de enzimas conhecidas como serina proteases. Esta classe também inclui, por exemplo, os enzimas quimotripsina, catepsina G, tripsina e trombina. Estas proteases possuem em comum uma tríade catalítica consistindo de Serina-195, Histidina-57 e Acido Aspártico-102 (sistema de numeração de quimotripsina). A precisa rede de ligações de hidrogénio que existe entre estes resíduos de aminoácidos permite que a hidroxil-Serina-195 forme um intermediário tetraédrico com o carbonilo de - 13 - um substrato amida. A decomposição deste intermediário resulta na libertação da amina livre e do enzima acilado. Num passo subsequente, este novo éster formado é hidrolisado para originar o enzima nativo e o ácido carboxílico. É este componente carboxílico que ajuda a caracterizar a especificidade para o enzima. No exemplo, em que o componente carboxílico é um péptido, o substituinte alfa do aminoácido é predominantemente responsável pela especificidade para o enzima. Utilizando a nomenclatura bem aceite dos pontos de ligação de Schechter e Berger (Biochem. Biophys. Res. Commun. 27:157 (1967) e Biochem. Biophys. Res. Commun. 32:898 (1968), os resíduos de aminoácidos no substrato que sofrem a clivagem são definidos como Pi...Pn até ao terminal N e P’i...P’n até ao terminal C. Por isso, a ligação que pode sofrer cisão está entre o resíduo Pj e P’i das subunidades de péptido. Uma nomenclatura semelhante é utilizada para os resíduos de aminoácidos do enzima que fazem as bolsas de ligação que acomodam as subunidades do substrato. A diferença é a de que a bolsa de ligação para o enzima é designada por S^.-Sn em vez de Pi...P„ como para o substrato (Figura 4).
Clivagem P„
P2
--P- S3* S/
PROTEASE
Figura 4
As características para o resíduo Pi que definem a especificidade - 14- em serina protease estão bem estabelecidas (ver Tabela 1). As proteinases podem ser segregadas em três subclasses: elastases, quimases e triptases com bases nestas diferenças nos resíduos P]. As elastases preferem pequenas porções alifáticas tal como a valina enquanto que as quimases e as triptases preferem grandes resíduos de hidrofóbicos aromáticos e carregados positivamente respectivamente.
Uma proteinase adicional que não cai dentro de nenhuma destas categorias e a prolil endopeptidase. O resíduo Pi que define as especificidade é a prolina. Este enzima tem sido implicado na progressão da perda de memória dos doentes de Alzheimer. Inibidores consistindo em α-ceto heterociclos têm sido recentemente mostrados como inibindo a prolil endopeptidase; Tsutsumi et al., J. Med. Chem., 37: 3492-3502 (1994). Por extensão, os α-ceto heterociclos definidos como na Fórmula I permitem uma maior ligação na região P’ do enzima.
Tabela 1- Características Pi para a especificidade da proteinase. PROTEINASE REPRESENTANTE Elastases Elastase Neutrófila Humana
Quimases
Triptases
Outros alfa-Quimotripsina, Catepsina G Trombina, Triptina, Uroquinase Quilicreína do Plasma, Activador de Plasminogénio, Plasmina Prolil, Endopeptidase P. pequenos resíduos alifáticos resíduos aromáticos ou hidrofóbicos resíduos positivamente carregados prolina
Uma vez que o resíduo Pi define predominantemente a especifici- -15- dade do substrato, o presente invento refere-se a modificações de P]-P’n, especificamente, certos ceto-heterociclos alfa-substituídos compostos de 1,3,4-oxadiazoles, 1,2,4-oxadiazoles, 1,3,4-tiadiazoles, 1,2,4-tiadiazoIes, 1,2,4-triazoles substituídos em 1 e em 4. Alterando o substituinte alfa e o substituinte no heterociclo, a especificidade destes compostos pode ser dirigida para a proteinase desejada (p.e. pequenos grupos alifáticos para a elastase). A eficácia dos compostos para o tratamento de várias doenças pode ser determinada por métodos científicos bem conhecidos na arte. Os seguintes são referidos como exemplos para doenças mediadas pela HNE: - para o síndroma da insuficiência respiratória grave, pode ser usado o método de acordo como o modelo da elastase neutrófila humana (HNE) (American Review of Respiratory Disease 141: 227-677 (1990), ou o modelo da doença grave do pulmão induzida por endotoxina em porcos anões (AARD 142: 782-788 (1990)); - na isquémia/reperfusão, pode ser usado o método de acordo com o modelo canino de reperfusão (J. Clin. Invest. 81: 624-629 (1988)). O invento também proporciona composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula aqui incluída em que o processo de síntese que inclui os intermediários para o fabrico do invento.
Os compostos do presente invento podem ser preferencialmente formulados em preparações farmacêuticas adequadas tais como comprimidos, cápsulas ou elixires, para administração oral ou em soluções estéreis ou suspensões para administração parentérica. Estes podem ser administrados a doentes (humanos e animais) com a necessidade de tal tratamento com um doseamento na gama de 5 a 500 mg por doente geralmente dado por várias vezes, e deste modo dando uma dosagem total de 5 a 2000 mg por dia. A dose variará dependendo da gravidade da doença, do peso do doente e de outros factores.
Os compostos podem ser formulados em composições farmacêuticas formando 10 a 500 mg de um composto ou de uma mistura destes ou de um sal fisiologicamente aceitável com um veículo, portador, excipiente, ligante, conservante, estabilizador, agente de sabor etc. fisiologicamente aceitável, com uma forma de dosagem unitária tal como designado para a prática farmacêutica aceite. A quantidade de substância activa nestas composições ou preparações é tal que é obtida uma dose adequada na gama indicada.
Como ilustração dos auxiliares que podem ser incorporados nos comprimidos, cápsulas e outros do género temos os seguintes; um ligante tal como a goma de tragacanto, goma arábica, amido de milho ou gelatina; um excipiente tais como a celulose microcristalina; um agente de desintegração tal como o amido de milho, o amido pré-gelatiiiizado, ácido algínico e outros do género; um lubrificante tal como o estearato de magnésio; um agente adoçante tal como a sacarose, lactose ou sacarina; um agente de sabor tal como a hortelã-pimenta, ou óleo de gualtéria ou cereja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, esta pode conter em adição aos materiais do tipo anterior, um portador líquido tal como um óleo gordo. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou de qualquer outra maneira modificar a forma física da dose unitária. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto activo, sacarose como agente adoçante, metil e propil parabenos como conservantes, um corante , um agente de sabor tal como o sabor a cereja ou laranja.
As composições estéreis para injecções podem ser formuladas de acordo com a prática farmacêutica convencional por dissolução ou suspensão da substância activa num veículo tal como a água para injecção, um óleo vegetal natural tal como o óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de - 17- semente de algodão, etc., ou um veículo gordo sintético como o oleato de etilo ou outros do género. Tampões, conservantes, antioxidantes e outros do género podem ser incorporados como requerido. As composições farmacêuticas contendo os compostos deste invento podem também ser administradas topicamente. Isto pode ser conseguido simplesmente preparando uma solução do composto a ser administrado, preferencialmente usando um solvente conhecido para promover a absorção transdérmica tal como o etanol ou o sulfóxido de dimetilo (DMSO) com ou sem outros excipientes. Preferencialmente, a administração tópica será feita usando um emplastro quer do tipo reservatório e membrana porosa ou de um tipo de variedade de matriz sólida.
Alguns dispositivos transdérmicos são descritos na patente U.S. N°s 3,742,951, 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934 e 4,031,894. Estes dispositivos contêm geralmente um membro no fundo que define uma das suas superfícies faciais, uma camada adesiva permeável ao agente activo definindo a outra área superficial e pelo menos um reservatório interposto entre estas superfícies. Altemativamente, o agente activo pode conter uma pluralidade de microcápsulas distribuídas através da camada adesiva permeável. Em qualquer dos casos, o adesivo permeável ao agente activo, está em contacto com a pele ou a mucosa do recipiente. Se o agente activo for absorvido através da pele, é administrado ao recipiente um fluxo controlado e pré-determinado do agente activo. No caso das microcápsulas, o agente de encapsulamento pode também funcionar como membrana.
Noutro dispositivo para administrar transdermicamente os compostos de acordo com o presente invento, o composto farmaceuticamente activo está contido numa matriz a partir da qual é libertado com a desejada gradual, constante e controlada velocidade. A matriz é permeável à libertação do composto por difusão ou fluxo microporoso. A libertação e de velocidade - 18- controlada. Tal sistema, que não requer membrana, é descrito na Pat. U.S. N° 3,921,636. Pelo menos dois tipos de libertação são possíveis nestes sistemas. A libertação por difusão ocorre quando a matriz é não porosa. O composto farmaceuticamente eficaz dissolve-se e é difundido através da própria matriz. A libertação por fluxo microporoso ocorre quando o composto farmaceuticamente eficaz é transportado através de uma fase líquida nos poros da matriz.
Embora o invento tenha sido descrito em conjugação com concretizações específicas deste, compreende-se que sejam capaz de haver mais modificações e este pedido de depósito pretende cobrir quaisquer variações, usos, ou adaptações do invento e incluir desvios em relação à presente descrição dentro das práticas conhecidas e usuais na arte a que o invento pertence e que podem ser aplicadas às características essenciais atrás apresentadas e como se segue no domínio das reivindicações em anexo.
EXEMPLOS
Os compostos do presente invento, sais destes e os seus intermediários podem ser preparados ou fabricados tal como aqui descrito ou através de vários processos conhecidos da arte química. Através de um exemplo, o passo final no processo aqui definido necessita de uma oxidação de um álcool secundário na cetona da Fórmula I. Tal como aqui descrito, esta transformação de álcool em cetona foi utilizada através do procedimento da N-clorosuccinimida (NCS) e sulfureto de dimetilo seguindo-se tratamento com uma base. Contudo, são conhecidos métodos alternativos para realizar uma conversão semelhante que incluem sulfóxido de dimetilo e cloreto de oxalilo seguido de uma base e 1,1,1-triacetoxi-l,-di-hidro-l,2-benzodioxol-2(lH)-ona (Periodinano de Dess-Martin), para mencionar dois. Outros métodos podem também ser apropriados tal como descrito em Oxidation in Organic Chemistry por Milos Hudlicky, Monografia ACS 186(1990). - 19- «iji.i.!!* 1' I "
Através de outro exemplo, o grupo R2 é introduzido através de uma selecção adequada ou preparado por métodos disponíveis pelos peritos na matéria para redução de aminoácidos naturais e não naturais. O aminoálcool é selectiva-mente protegido permitindo que o álcool seja convertido no aldeído correspondente. Por meio de um processo alternativo, pode ser obtido um aldeído com o grupo amino protegido através de um método de redução de uma amida feita a partir do aminoácido com o azoto protegido e Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina tal como descrito por Winreb (Tetrahedron Lett. 22:3815 (1981). O aldeído é subsequentemente deixado a reagir com a ciano-hidrina acetona para originar a ciano-hidrina com o grupo amino protegido (ver Figura I). A ciano-hidrina pode também ser preparada por métodos correntes usando cianeto de sódio ou de potássio. Altemativamente, pode ser usado cianeto de trimetilsililo para efectuar a mesma conversão do aldeído em ciano-hidrina após trabalhar acidicamente o intermediário de o-trimetilsililociano-hidrina. O passo seguinte é a protecção do álcool da ciano-hidrina seguida de conversão do nitrilo em oxima de amida através do uso de hidroxilamina. Este intermediário permite a incorporação do grupo R] no heterociclo através da reacção da amida oxima amina com um ácido carboxílico Ri activado. O ácido carboxílico pode ser activado por meio de um cloreto ou fluoreto ácido, anidrido ou éster activo com os requisitos de activação adequados ditados pelo grupo Rj. A amida oxima N-acilada resultante pode ser isolada ou deixada a prosseguir para a ciclização quando a sujeita a temperaturas elevadas. Se a amida oxima N-acilada for isolada pode ser caracterizada e subsequentemente ciclizada num passo separado em 1,2,4-oxadiazole (ver Figura II).
Numa analogia antecipada, o 1,2,4-triazole previsto por reacção de uma hidrazina N-substituída com o nitrilo aqui descrito. Após acilação em qualquer azoto disponível, o intermediário resultante é deixado a formar 1,3,5-trisubstituído-1,2,4-triazole (Fórmula I, Y = N substituído e X = N) sob condições semelhantes às requeridas para o 1,2,4-oxadiazole. -20-
Tal como descrito na Figura III, o álcool e a amina são desprotegidos através de métodos disponíveis pelos peritos na matéria e a amina resultante é então subsequentemente ligada ao desejado ácido carboxílico R3. O passo final, tal como aqui mencionado, é a conversão do álcool secundário em cetona. Esta oxidação pode ser realizada através de um determinado número de métodos com um dos tais métodos sendo o uso do intermediário resultante da reacção entre NCS e sulfureto de dimetilo com o álcool secundário seguido de uma base. Este processo dá origem à cetona e preserva a estereoquímica do grupo R2 vizinho.
Os exemplos seguintes são dados para ilustrar o invento e não se pretende que sejam de qualquer modo inclusivos: i) as temperaturas são dadas em graus Celsius ( C); a temperatura ambiente varia de 17 a 26°C; ii) foi feita cromatografia tal como descrito em Still (J. Org. Chem. 43:2923 (1978)) usando sílica gel ICN (600 pm), a cromatografia em camada fina foi realizada usando placas revestidas de sílica gel 60 F254 (25 mm) da EM Science: iii) os dados de desvio químico de RMN são registados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS, 0,00 ppm) para ’H e clorofórmio deuterado (CDC13, 77,00 ppm) para 13C; as abreviações usadas a forma dos picos para *H são as que se seguem: s-singuleto; d-dupleto; t-tripleto; q-quarteto; m-multipleto; e br-largo; iv) o decorrer das reacções foi monitorizado por TLC usando UV e/ou manchamento com KMnC>4 aquoso como métodos de detecção, os rendimentos e tempos de reacção são apresentados como ilustrações e não devem ser considerados como óptimos: v) a evaporação dos solventes foi efectuada usando um evaporador -21 - rotativo sob pressão reduzida variando de 5 a 35 mm Hg; as temperaturas dos banhos foram entre 17 e 50°C; vi) os símbolos químicos possuem os significados correntes para os peritos na matéria, e por meio de um exemplo foram usados os seguintes: mmol (milimoles), mol (mole), ml (mililitros), 1 (litros), mg (miligramas), g (gramas), min (minutos), h (horas), TLC (cromatografia em camada fina), Rf (razão entre a distância percorrida pelo composto em comparação com a do solvente relacionada com a TLC), RP-HPLC (cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa), RT (temperatura ambiente). EXEMPLO I - Métodos de Síntese (BenziloxicarboniI)-L-valil-N-[l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-1,2,4-oxadi azolil ] carbonil] -2-( S)-metilpropil]-L-prolinamida A uma mistura agitada de 0,68 g (5,1 mmol) de N-clorosuccinimida em 15 ml de tolueno seco a 0°C foi adicionado 0,53 ml (7,3 mmol) de sulfureto de dimetilo (DMS) sob uma atmosfera de azoto. Formou-se um precipitado branco após a adição de DMS. Após 30 minutos, a suspensão resultante foi arrefecida a -25°C usando tetracloreto de carbono e um banho de gelo seco. Uma solução de (benziloxicarboni 1)-L-valil-N- [ 1 - [3 - [ 5-(3 -trifluorometilbenzil)] -1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida (0,84 g, 1,27 mmol) em 20 ml de tolueno seco foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a -25°C e adicionou-se 0,75 ml (5,4 mmol) de trietilamina. Após 15 minutos, o banho frio foi removido e a reacção foi monitorizada por TLC; sílica gel; acetato de etilo:hexanos (4:1). Após 1 h, a mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com NaHCC>3 (saturada), água salgada e seca com sulfato de magnésio anidro. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna; sílica gel,; acetato de etilo:hexanos, (1:1 -22- a 7:3) para originar um semi-sólido 91,7% puro. O material foi ainda purificado por RP-HPLC isocrático CH3CN:H20 (3:2), para originar o composto do título sob a forma de um sólido branco após liofilização; TLC: Rf = 0,69, acetato de etilo:hexano (4:1). 'H RMN (CDC13): δ [0,90 (d. J = 6,7 Hz); 0,96 (d, J = 6,7 Hz); 1,01 (d, J = 6,7 Hz); 1,02 (d, J = 6,7 Hz); 1,80-2,20 (m, 4H); 2,25-2,50 (m, 2H), 3,54-3,70 (m, 1H), 3,70-3,83 (m, 1H); 4,30-4,40 (m, 1H), 4,38 (s, 2H); 4,63 (dd, J, = 2,7 Hz, J2 = 7,1 Hz, 1H); 5,11 (ABq, J = 12,3 Hz, 2H), 5,29 (dd, J, = 5,0 Hz, J2 = 7,3 Hz, 1H); 5,60 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,30-7,40 (m, 5H), 7,45-7,64 (m, 6H). 13C RMN (CDC13) δ 17,24, 17,59, 19,46, 19,81, 25,12, 27,08, 30,26, 31,43, 32,69, 47,78, 57,49, 59,70, 61,53, 66,96, 123,73 (q, J = 3,8 Hz), 128,01, 128,13, 128,51, 129,63, 131,48 (q, J = 32,6 Hz), 132,44, 133,41, 136,27, 156,42, 164,87, 171,10, 172,29, 178,65, 189,89. IV (Depósito) 3429,2, 3299,0, 2968,5, 1719,2, 1680,3, 1632,1 cm·'. C33H38N506F3 %C %H %N %F Teoria 60,27 5,82 10,65 8,67 Verificado 60,04 6,03 10,60 8,08 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[3-[5-(3-trifluoro-metilbenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. N-Benziloxicarbonil-L-valinol. A uma solução agitada de valinol (13,96 g, 0,14 mol) e trietilamina (18,87 ml, 0,14 mol) em 250 ml de cloreto de metileno seco arrefecido a 0°C sob uma atmosfera de azoto adicionou-se 19,3 ml (0,14 mol) de cloroformato de
benzilo gota a gota durante 20 min. Depois de aquecer à RT durante a noite, a mistura foi diluída com cloreto de metileno (100 ml) e lavada com HC1 IN (2X), água salgada e seca com sulfato de magnésio anidro. A mistura resultante foi filtrada e evaporada para dar 30,70 g (95,6%) de N-benziloxicarbonil-valinol sob a forma de um sólido branco: Rf = 0,27 (sílica gel; 1:1 hexano:acetato de etilo). Usada sem mais purificação. b. N-Benziloxicarbonil-L-valinal A uma solução agitada de N-benziloxicarbonil-L-valinol (8,80 g, 0,037 mol) e trietilamina (30,00 g, 41,3 ml, 0,30 mol) em 100 ml de sulfóxido de dimetilo sob uma atmosfera de azoto adicionou-se gota a gota uma solução do complexo trióxido de piridina enxofre (20,62 g, 0,130 mol) em sulfóxido de dimetilo (100 ml) através de um funil de adição. Foi usado um banho de água gelada para manter a temperatura da mistura reaccional abaixo da temperatura ambiente durante a adição. Após 30 minutos o banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante 2 h. A solução castanha foi acidificada com HC1 frio 2N até aproximadamente pH 2 e extractada com éter (3 x 150 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas água salgada, secas (sulfato de magnésio anidro) e evaporadas para originar 7,40 g de N-benziloxicarbonil-L-valinal (84,8%) sob a forma de um óleo amarelo. O material resultante pode ser usado sem purificação ou ser ainda purificado usando cromatografia em coluna (sílica gel, 9:1 hexanos:acetato de etilo). ‘H RMN (CDC13): δ 0,95 (d. J = 7,0 Hz, 3H); 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,20-2,40 (m, 1H), 4,34 (dd, J, = 4,1 Hz, J2 = 7,4 Hz, 1H); 5,12 (s, 2H), 5,37 (brs, 1H); 7,34 (s, 5H), 9,65 (s, 1H). c. 3-(S)-[(Benziloxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-metilpentanonitrilo. -24- A uma solução contendo N-benziloxicarbonil-L-valinal (22,2 g, 0,094 mol) em cloreto de metileno (500 ml) e trietilamina (5,81 g, 8,0 ml, 0,057 mol) foi adicionada ciano-hidrina acetona (24,23 g, 26,0 ml, 0,2847 mol). A mistura reaccional foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite e então concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em éter e lavado com água salgada (3X). O solvente foi removido sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; 1:2 acetona:hexano) para originar 21,38 g (86,6%) de 3-(S)-[(benziloxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-metilpentanonitrilo sob a forma de um óleo amarelo pálido; TLC Rf = 0,33 (sílica gel; 1:2 acetona:hexano). 'H RMN (CDC13): δ 0,92-1,05 (m, 6H); [1,80-2,0 (m), 2,10-2,30 (m), 1H], [3,45-3,55 (m), 3,70-3,80(m), 1H], [5,14 (s); 5,15 (s), 2H], 5,35 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 7,36 (s, 5H). d. 3-(S)-[(Benziloxicarbonil)amino]-2-acetoxi-4-metilpentanonitrilo. A uma solução contendo 3-[(benziloxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-metilpentanonitrilo (32,0 g, 0,12 mol) e piridina (59 ml) foi adicionado anidrido acético (73,6 g, 68 ml, 0,72 mol) gota a gota à RT. Após 3 h a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio anidro) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; 1:1 hexano:acetato de etilo) para dar origem a 33,08 g (94,0%) de 3-(S)-[(benziloxicarbonil)amino]-2-acetoxi-4-metilpentanonitrilo sob a forma de um óleo amarelo viscoso; TLC Rf = 0,70 (sílica gel; 1:1 hexano:acetato de etilo). ’H RMN (CDC13): δ 0,95-1,09 (m, 6H); 1,82-2,20 (m, 1H), [2,06 (s), 2,09 (s), 3H], 3,86-4,04 (m, 1H), [4,90 (d, J = 8,5 Hz), 4,93 (d, J = 9,7 Hz), 1H], [5,12 (s); 5,14 (s), 5,15 (s), 5,16 (s), 2H], [5,48 (d, J = 4,9 Hz), 5,58 (d, J = 4,0 Hz), 1H], 7,36 (s, 5H). -25- e. 1 -[(N-hidroxi)carboximidamido]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilami-no-3-metilbutano.
Uma solução contendo 3-(S)-[(benziloxicarbonil)amino]-2-acetoxi-4-metilpentanonitrilo (33,0 g, 0,11 mol), cloridrato de hidroxilamina (9,90 g, 0,14 mol) e acetato de sódio (13,2 g, 0,16 mol) numa mistura de etanol (330 ml) e água (66 ml) foi aquecida sob refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 3 h. A mistura reaccional foi concentrada, diluída com acetato de etilo e lavada com água. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio anidro), evaporada e purificada por cromatografia em coluna para originar 22,5 g (58,2%) de 1-[(N-hidroxi)carboximidamido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano sob a forma de uma espuma amarela. Foi preparada uma amostra analítica por RP-HPLC (C18, 2:3 acetonitrilo:água com 0,1% de TFA, isocrático). As fracções puras foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi tomado em acetato de etilo, lavado com bicarbonato de sódio diluído, seco (sulfato de magnésio anidro) e evaporado. O resíduo resultante foi dissolvido em éter seco, arrefecido a -78°C sob uma atmosfera de azoto e adicionou-se 1,1 equivalentes de HC1 4,0N. O sólido branco resultante foi recolhido por filtração e seco. C16H24N305C1 %C %H %N Teoria 51,41 6,47 11,24 Verificado 51,30 6,40 11,17 f. Cloreto de 3-trifluorometilfenilacetilo. A uma mistura de 10,00 g (48,96 mmol) de ácido 3-trifluorometil-metilfenilacético dissolvido em 30 ml de cloreto de metileno seco adicionou-se -26- 6.4 ml (9,33 g, 73,44 mmol) de cloreto de oxalilo durante 2 minutos. Foram adicionadas duas gotas de DMF (evolução de gás) e a mistura reaccional foi deixada a agitar durante 2 h à RT (a evolução do gás parou). A mistura reaccional foi evaporada (40°C, vácuo de aspirador) para originar cloreto de 3-trifluorometilfenilacetilo sob a forma de um óleo amarelado, 10,74 g (98,5%). O produto foi usado sem mais purificação. IV (puro) 1796,8 cm'1 C = O (cloreto de ácido). g. l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(3-trifluorometilfenilacetil)-amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano. A 1 -[(N-hidroxi)carboximidamido]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbo-nilamino-3-metilbutano (6,74 g, 20 mmol) adicionou-se 40 ml de tolueno seco e 25 ml de clorofórmio sob uma atmosfera de azoto. A solução foi arrefecida num banho de água salgada/gelo e adicionou-se 4,2 ml (30 mmol) de trietilamina. Após 5 minutos, cloreto de 3-trifluorometilfenilacetilo (4,67 g, 21,0 mmol), dissolvido em 25 ml de clorofórmio, foi adicionado gota a gota durante 10 minutos. A mistura reaccional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi considerada como estando completa por TLC (sílica gel; acetato de etilo:hexano, 1:1). Visualização realizada por revelação com KMn04 aquoso, a oxima de amida desenvolve-se à RT e o produto necessita de aquecimento. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; acetato de etilo:hexano, 50:50 a 70:30) para originar 4,08 g (40%) de l-[(N-hidroxi)-carboximid-N-(3-trifluorometilfenilacetil)-amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicar-bonilamino-3-metilbutano como um sólido esbranquiçado. *H RMN (CDC13): δ [0,90 (d. J = 6,8 Hz); 0,95 (d, J = 6,8 Hz); 0,98 (d, J = 6,8 Hz); 1,02 (d, J = 6,8 Hz); 6H]; 1,82-2,00 (m, 1H); [1,95 (s); 2,09 (s); 3H]; 3,80-3,98 (m, 1H), [3,80 (s); 3,85 (s), 2H], 4,80-5,20 (m, 5H), 5,41 (t, J = 6.5 Hz, 1H); 7,30-7,40 (m, 5H), 7,40-7,60 (m, 4H). -27- h. l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano. A l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(3-trifluorometilfenilacetil)-amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano (4,08 g, 7,8 mmol), foi adicionado tolueno seco (100 ml) sob uma atmosfera de azoto e aqueceu-se sob refluxo durante 60 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e evaporou-se para dar um óleo. Este material resultante resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; acetato de etilo:hexano, 50:50 a 60:40) para originar 3,62 g (91,8%) de l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l,2,4-oxadiazoli]]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano como um óleo. 'H RMN (CDC13): δ [0,93 (d. J = 6,7 Hz); 1,00 (d, J = 6,7 Hz); 1,04 (d, J = 6,7 Hz); 6H]; [1,54-1,68 (m); 1,73-1,87 (m), 1H]; [2,05 (s); 2,14 (s); 3H]; 4,00-4,20 (m, 1H), [4,24 (s); 4,31 (s), 2H], [4,99 (s), 5,09 (s), 2H]; [5,03 (t, J = 10,5 Hz), 5,37 (d, J = 10,5 Hz); 1H], [6,08 (d, J = 1,8 Hz), 6,10 (d, J = 4,4 Hz), 1H], 7,28-7,62 (m, 9H). i. l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicar-bonilamino-3-metilbutan-l -ol. A 1 -[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano (3,62 g, 7,16 mmol), adicionou-se 70 ml de metanol e agitou-se até ficar homogéneo (10 minutos). A esta solução resultante adicionou-se carbonato de potássio (1,19 g, 8,59 mmol) dissolvida em 20 ml de água. A mistura reaccional foi monitorizada por TLC (sílica gel; acetato de etilo:hexano, 7:3). Após 45 minutos, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (2x). As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e o solvente foi removido sob pressão -28- reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía em coluna (sílica gel; acetato de etilo:hexano, 50:50 a 60:40) para originar 2,45 g (74,1%) de l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol. 'H RMN (CDC13): δ [0,92 (d. J = 6,7 Hz); 0,96 (d, J = 6,7 Hz); 0,98 (d, J = 6,7 Hz); 1,06 (d, J = 6,7 Hz); 6H]; [1,61-1,75 (m); 1,91-2,05 (m), 1H]; [3,42 (d, J = 7,8 Hz); 3,60 (d, J = 6,4 Hz); 1H]; [3,75-3,85 (m); 3,94-4,04 (m), 1H], [4,22 (s), 4,26 (s), 2H]; 4,95-5,10 (m, 3H) [5,24 (t, J = 9,4 Hz), 5,27 (d, J = 9,9 Hz); 1H]; 7,20-7,60 (m, 9H). j. Cloridrato de l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-1 -ol. A amina, l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol, foi dissolvida em 20 ml de ácido trifluoroacético à temperatura ambiente. Uma vez dissolvida, a mistura foi arrefecida num banho de gelo e adicionou-se tioanisole. A mistura resultante foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante a noite e evaporou-se para originar um óleo. A suspensão foi deixada a assentar e o éter decantou-se. Foi adicionado um volume adicional de éter (50 ml) e decantou-se para se remover o tianisole remanescente. O sólido resultante tomou-se lentamente num óleo que foi seco sob vácuo (~1 mm Hg) durante 5 h para originar 0,96 g (49,4%) de cloridrato de l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l ,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol. 'H RMN (CDC13): δ 0,98-1,50 (m, 6H); 1,86-2,06 (m, 1H); 3,58-3,80 (m, 1H); 4,20-4,40 (m, 2H), [5,25 (d, J = 8,0 Hz), 5,37 (d, J = 3,4 Hz), 1H], 6,60-7,20 (brs, 1H), 7,20-7,70 (m, 4H), 7,90-8,20 (brs, 3H). -29- k. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Uma solução de Cbz-Val-Pro-H (1,09 g, 2,83 mmol) em 30 ml de DMF seco foi arrefecida num banho de água salgada/gelo. A esta mistura agitada adicionou-se HOBt (0,45 g, 3,34 mmol) seguido de EDCI (0,52 g, 2,70 mmol). Após agitação de 30 minutos, cloridrato de l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol (0,94 g, 2,57 mmol) em 20 ml de DMF seco foi adicionado gota a gota seguido de N-metilmorfolina (0,39 g, 3,85 mmol) e a mistura reaccional foi deixada a agitar durante a noite a 0°C. A mistura foi diluída com acetato de etilo (~250 ml) e lavada com NaHCOs saturado (2x)m KHSO4 a 5%, água salgada e as fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etilo:hexano 60:40 a 75:25) para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[3-[5-(3-trifluorometilbenzil)]-l,2,4-oxadiazoli]]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco espumoso; 0,88g (51,9%). 'H RMN (CDCI3): δ 0,75-1,15 (m, 12H); 1,70-2,30 (m, 5,5H), 2,40-2,65 (m, 0,5H); 3,45-3,60 (m, 1H); 3,61-5,85 (m, 1H), 3,90-4,05 (m, 1H); 4,10-4,65 (m, 2H); [4,23 (s), 4,30 (s), 2H]; 4,75-5,15 (m, 3H); 5,30-5,85 (m, 1H); [6,91 (d, J = 9,2 Hz), 7,08 (d, J = 9,5 Hz), 1H]; 7,15-7,80 (m, 9H); [8,02 (d, J = 8,6 Hz), 8,38 (d, J - 8,6 Hz), 1H];
EXEMPLO II (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2-feniletil)]-1,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxi dativo -30- çgaassses*^ semelhante tal como o descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(2-feniletiI)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetiI]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida para o álcool; uma amostra analítica foi obtida a partir de RP-HPLC (isocrático, CH3CN:H20 3:2) sob a forma de um sólido branco; 'H RMN (CDC13): δ [0,89 (d. J = 6,9 Hz); 0,96 (d, J = 6,9 Hz); 1,02 (d, J = 6,9 Hz); 12H]; 1,80-2,20 (m, 4H); 2,22-2,40 (m, 2H); 3,70-3,86 (m, 1H); 4,36 (dd, Jj - 6,6 Hz; J2 - 9,0 Hz; 1H); 4,63 36 (dd, Jj = 2,9 Hz; J2 = 8,2 Hz; 1H); 5,10 (ABq, J - 12,4 Hz, 2H); 5,32 (dd, J, = 4,9 Hz; J2 = 7,6 Hz; 1H); 5,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,18-7,40 (m, 10H), 7,45 (d, J = 7,40 Hz, 1H). 13C RMN (CDCI3): δ 17,24, 17,59, 19,45, 19,76, 25,11, 27,23, 28,41, 30,41, 31,44, 32,39, 47,76, 57,52, 59,76, 61,49, 66,93, 126,82, 127,99, 128.09, 128,17, 128,48, 128,73, 136,32, 138,88, 156,44, 164,74, 171,09, 172,20, 180,62, 190,18. IV (Depósito) 3298,4, 2964,8, 1719,1, 1683,9, 1630,6, 1525,7, 1452.9, 1230,4 cm'1. C33 H4IN506 %C %H %N Teoria 65,65 6,85 11,60 Verificado 65,50 6,68 11,61 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2-fenil-etil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. Cloreto de 3-fenilpropionilo A uma mistura de ácido 3-fenilpropiónico (15,00 g, 0,10 mol) em 50 ml de cloreto de metileno seco foi adicionado 10,9 ml (0,15 mol) de cloreto de -31 - oxalilo durante 5 minutos. A mistura foi deixada com agitação à RT durante a noite. A mistura foi evaporada (40°C, vácuo de aspirador) até se obter um óleo que foi destilado pe0)9mmHg 74-75°C para originar 15,14 g (89,9%) de um produto líquido límpido sem cor. IV (puro) 1790,4 cm'1. b. l-[(N-Hidroxi)carboximid-N-(3-fenilpropionil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento descrito no Exemplo I, excepto que foi usado cloreto de 3-fenilpropionilo como cloreto de ácido; 49,1%, sólido esbranquiçado. 'H RMN (CDC13): δ [0,89 (d. J = 6,8 Hz); 0,93 (d, J = 6,8 Hz); 0,96 (d, J = 6,8 Hz); 1,00 (d. J = 6,8 Hz); 6H]; 1,82-1,96 (m, 1H); [1,91 (s), 2,06 (s), 3H], 2,66-2,80 (m, 2H); 2,92-3,04 (m, 2H); 3,82-3,94 (m, 1H); 4,76-5,42 (m, 6H), 7,10-7,50 (m, 10H). c. l-[3-[5-(2-Feniletil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbo-nilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado através de um procedimento de ciclização tal como descrito no Exemplo I utilizando l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(3-fenilpropionil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbu-tano; óleo (rendimento 86,7%). ’H RMN (CDC13): δ [0,90 (d. J = 6,8 Hz); 0,97 (d, J = 6,8 Hz); 0,98 (d, J = 6,8 Hz); 1,02 (d. J = 6,8 Hz); 6H]; [1,28-1,44 (m), 1,68-1,84 (m), 1H], [2,05 (s), 2,12 (s); 3H]; 3,04-3,28 (m, 4H); 3,98-4,10 (m, 1H); [5,04 (s), 5,13 (s); 2H]; 5,02-5,06 (m, 1H); 5,51 (d, J = 10,1 Hz; 1H); [6,06 (d, J = 3,5 Hz); 6,09 (d, J = 7,8 Hz); 1H]; 7,12-7,46 (m, 10H). -32- d. l-[3-[5-(2-Fenetil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I com l-[3-[5-(2-feniletil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-ben-ziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 76,7%). 'H RMN (CDC13): Ô [0,91 (d. J = 6,9 Hz); 0,96 (d, J = 6,9 Hz); 0,99 (d, J = 6,9 Hz); 1,08 (d. J = 6,9 Hz); 6H]; [1,38-1,52 (m), 1,91-2,03 (m), 1H], 3,02-3,26 (m, 5H); [3,76-3,86 (m), 3,88-4,00 (m); 1H]; 4,92-5,28 (m, 4H); 7,15-7,50 (m, 10H). e. Cloridrato de l-[3-[5-(2-feniletil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-me-tilbutan-l-ol
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento descrito no Exemplo I utilizando l-[3-[5-(2-feniletil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol; óleo pesado (rendimento 81,3%); 'H RMN (CDCI3): δ [1,03 (d. J = 6,9 Hz); 1,05 (d, J = 6,9 Hz); 1,09 (d, J = 6,9 Hz); 6H]; [1,76-1,87 (m), 1,87-2,01 (m), 1H], 3,02-3,30 (m, 5H); [3,62-3,73 (m), 3,73-3,83 (m); 1H]; [5,28 (d, J = 9,0 Hz), 5,44 (d, J = 3,5 Hz); 1H]; 6,74-7,06 (brs, 1H); 7,1-7,42 (m, 5H); 8,00-8,20 (2brs, 3H). f. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2-feniletil)]-l,2,4-oxadiazolil]-hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado com um procedimento de ligação semelhante ao descrito no Exemplo I usando cloridrato de l-[3-[5-(2-fenetil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (benziloxicarbo-nil)-L-valil-N-[l -[(3-[5-(2-feniletil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metil- -33- propil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 46,8%). *H RMN (CDC13): δ 0,70-1,14 (m, 12H); 1,50-2,60 (m, 6H); 2,90-3,30 (m, 3H); 3,50-4,90 (m, 5H); 4,90-5,30 (m, 9H); 5,40-5,75 (m, 1H); 6,75-7,65 (m, 10H).
EXEMPLO III (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(2-metoxibenzil)]-l ,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazoli1]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool; Rf = 0,74 (sílica gel 4:1, acetato de etilorhexano). Foi obtida uma amostra analítica por RP-HPLC (isocrático, CH3CN: H20: 3:2) sob a forma de um sólido branco; TLC, Rf = 0,74 acetato de etilo:hexano (4:1). 'H RMN (CDCI3): δ [0,88 (d. J = 7,0 Hz); 0,95 (d, J = 7,0 Hz); 1,01 (d, J = 7,0 Hz); 12H]; 1,80-2,20 (m, 4H); 2,20-2,45 (m, 2H); 3,55-3,80 (m, 1H); 3,70-3,80 (m, 1H); 3,80 (s, 3H), 4,35 (s, 2H); 4,35 (dd, J, = 6,8 Hz; J2 = 9,1 Hz; 1H); 4,62 (dd, J, = 2,6 Hz; J2 = 7,8 Hz; 1H); 5,10 (ABq, J = 12,4 Hz, 2H); 5,33 (dd, J, = 5,0 Hz; J2 = 7,6 Hz; 1H); 5,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 6,87-7,00 (m, 2H); 7,20-7,50 (m, 7H). ,3C RMN (CDCI3): δ 17,12, 17,55, 19,47, 19,81, 25,12, 27,26, 27,82, 30,42, 31,41, 47,75, 55,41, 57,46, 59,77, 61,37, 66,93, 110,67, 120,74, 127,99, 128,10, 128,49, 129,40, 130,60, 136,27, 156,41, 157,22, 164,73, 171,03,172,14, 180,17, 180,20. IV (Depósito) 3305,5, 2965,4, 1716,6, 1682,7, 1633,5 cm'1. -34- C33H41N507 %C %H %N Teoria 63,96 6,67 11,30 Verificado 63,78 6,49 11,19 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2-metoxi-benzil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. Cloreto de 2-metoxifenilacetilo. A uma mistura de ácido 2-metoxifenilacético (10,00 g, 0,060 mol) em 40 ml de cloreto de metileno seco foi adicionado 7,88 ml (0,090 mol) de cloreto de oxalilo durante 5 minutos. A mistura foi deixada a reagir durante a noite. A mistura foi evaporada (40°C, vácuo de aspirador) até se obter um óleo que foi usado sem mais purificação; 10,89 g (98,0%) líquido límpido sem cor. IV (Puro) 1803,5 cm'1. b. 1 -[(N-Hidroxi)carboximid-N-(2-metoxibenzil)amido]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento descrito no Exemplo I, mas usando cloreto de 2-metoxifenilacetilo como cloreto de ácido; 32,1%, sólido esbranquiçado. 'H RMN (CDC13): 6 [0,89 (d. J = 7,0 Hz); 0,93 (d, J = 7,0 Hz); 0,99 (d, J = 7,0 Hz); 1,01 (d, J = 7,0 Hz); 6H]; 1,82-2,20 (m, 1H);[1,91 (s), 2,06 (s), 3H]; [3,73 (s), 3,75 (s), 3,79 (s), 3,81 (s), 3H]; 3,80-3,98 (m, 1H); 4,84-5,46 (m, 6H); 6,82-6,88 (m, 2H); 7,90-7,40 (m, 9H). -35- c. l-[3-[5-(2-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxi-carbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado através de um procedimento de ciclização tal como descrito no Exemplo I utilizando l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(2-metoxibenzil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbu-tano; óleo (rendimento 86,7%). 'H RMN (CDC13): δ [0,92 (d. J = 6,7 Hz); 0,97 (d, J = 6,7 Hz); 0,99 (d, J = 6,7 Hz); 1,02 (d, J = 6,7 Hz); 6H]; [1,45-1,60 (m), 1,70-1,82 (s), 1H]; [2,02 (s), 2,11 (s), 3H]; [3,76 (s), 3,77 (s), 3H]; 4,00-4,18 (m, 1H); [4,18 (s), 4,23 (s), 2H]; 4,99-5,14 (m, 2,5H); 5,59 (d, J - 10,0 Hz, 0,5H); [6,07 (d, J = 3,5 Hz); 6,12 (d, J = 4,7 Hz), 1H]; 6,84-6,98 (m, 2H); 7,16-7,40 (m, 7H). d. l-[3-[5-(2-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3 -metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I mas com o intermediário l-[3-[5-(2-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (76,7%). lH RMN (CDCls): δ [0,92 (d. J = 6,7 Hz); 0,95 (d, J = 6,7 Hz); 0,97 (d, J = 6,7 Hz); 1,05 (d, J = 6,7 Hz); 6H]; [1,52-1,66 (m), 1,90-2,30 (m), 1H]; [3,12 (d, J = 8,2 Hz), 3,43 (d, J = 5,9 Hz), 1H]; [3,75 (s), 3,76 (s), 3H]; [3,76-3,86 (m), 3,90-4,00 (m), 1H]; [4,18 (s), 4,20 (s), 2H]; 4,96-5,05 (m); 5,09 (ABq, J = 12,1 Hz, 2H); [5,19 (d, J = 9,8 Hz); 5,40 (d, J =10,7 Hz), 1H]; 6,80-7,00 (m, 2H); 7,15-7,45 (m, 7H). e. Cloridrato de l-[3-[5-(2-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I utilizando l-[3-[5-(2-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol; óleo pesado (rendimento 81,3%). 'H RMN (CDC13): δ [0,97 (d. J - 7,0 Hz); 1,00 (d, J = 7,0 Hz); 1,04 (d, J = 7,0 Hz); 6H]; 1,84-2,00 (m, 1H); 3,58-3,68 (m, 1H); [3,71 (s), 3,72 (s), 3H]; [4,16 (s), 4,20 (s), 2H]; [5,20 (d, J = 8,0 Hz); 5,30 (d, J = 3,4 Hz), 1H]; 6,80-6,92 (m, 2H); 7,10-7,45 (m, 2H); 7,90-8,20 (2brs, 3H). f. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadia-zolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I usando cloridrato de l-[3-[5-(2-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-1 -ol para originar (benziloxicarbontl)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(2-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hi-droximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 46,8%). 'H RMN (CDC13): δ 0,80-1,60 (m, 12H); 1,60-2,20 (m, 6H); 3,50-4,70 (m, 12H); 4,95-5,25 (m, 3H); 6,80-7,00 (m, 2H), 7,10-7,50 (m, 7H).
EXEMPLO IV (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(trifluorometil)]-l,2,4- oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 - [(3 - [5 -(trifluorometil)] -1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil] -L-prolinamida como álcool; Rf = 0,64 (sílica gel 1:1, acetato de etilo:hexano). A -37- purificação foi efectuada usando cromatografia em coluna 64 (sílica gel 1:1, acetato de etilo:hexano) para originar um sólido branco (rendimento de 51,7%). 'H RMN (CDCls): δ 0,82-0,87 (2d sobreposição, 6H); 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 0,96 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 1,60-2,10 (m, 5H); 2,25-2,45 (m, 1H); 3,45-3,60 (m, 1H); 3,65-3,80 (m, 1H); 4,00 (t, J = 8,3 Hz, 1H); 4,43 (dd, J, = 4,8 Hz, J2 = 8,3 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H); 5,01 (ABq, J = 13,1 Hz, 2H); 7,25-7,45 (bs, 6H); 8,62 (d, J = 6,5 Hz, 1H). ,3C RMN (CDC13): δ 17,51, 18,41, 18,88, 19,56, 24,45, 28,60, 29,01, 29,74, 47,03, 57,81, 58,61, 61,71, 65,37, 127,62, 127,75, 128,31, 137,06, 156,16, 164,32, 170,04, 172,17, 188,17. IV (Depósito) 3431, 3296, 3024,2970,2878,1717, 1684,1630 cm1. C26H32N506F3 %C %H %N Teoria 55,02 5,68 12,34 Verificado 54,76 5,55 12,18 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(trifluoro-metil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. 1 -[3-[5-(Trifluorometil)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxi-carbonilamino-3-metilbutano. A uma solução contendo 10,0 g (29,64 mmol) de 1-[(N-hidroxi)carboximidamido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano e 12,4 ml (87,79 mmol) de anidrido trifluoroacético em 180 ml de tolueno anidro foi aquecido a 90°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi monitorizada por TLC (sílica gel; acetato de etilo:hexano 1:1). Após 20 minutos, -38- 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel; acetato de etilo:hexano 1:1) para originar 6,35 g (51,6%) do produto sob a forma de um óleo viscoso amarelo pálido. 'H RMN (CDCI3): Ô 0,95-1,10 (m, 6H); 1,70-1,90 (m, 1H); [2,09 (s), 2,16 (s), 3H]; [3,94-4,06 (m), 4,08-4,20 (m), 1H)]; [5,01 (s), 5,08 (s); 2H]; 4,95-5,15 (m, 1H); [6,08 (d, J = 6,2 Hz); 6,13 (d, J = 2,7 Hz); 1H]; 7,20-7,50 (m, 5H). b. 1 -[3-[5-(2-Trifluorometil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I mas com o intermediário l-[3-[5-(trifluorometil)]-l,2,4-oxadiazolil]- 1 -acetoxi-2-(S)-benziIoxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento, 72,7%). !H RMN (CDCI3): δ [0,97 (d, J = 6,9 Hz), 1,01 (d, J = 6,9 Hz), 1,09 (d, J = 6,9 Hz), 6H]; [3,63(d, J - 8,0 Hz), 3,73 (d, J = 7,1 Hz), 1H]; [3,66-3,76 (m), 3,93-4,03 (m), 1H]; 4,95-5,24 (m 3H), 7,26-7,45 (m, 5H). e. Cloridrato de l-[3-[5-(2-trifluorometil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-ben-ziloxicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I utilizando l-[3-[5-(2-trifluoro-metil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol; óleo pesado (rendimento 83,8%); 'H (DMSO-d6) 0,80-1,15 (m, 6H), 1,85-2,15 (m, 1H); 3,25-3,35 (m, 1H); 5,10-5,25 (brs, 1H); [8,10 (brs), 8,15 (brs), 3H]. -39- f. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(trifluorometil)]-l,2,4-oxadia-zolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I usando cloridrato de l-[3-[5-(trifluorometil)]-1,2,4-oxadiazoIil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-1 -ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(trifluorometil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidro-ximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 63,1%); Rf = 0,54, 3:2 acetato de etilo:hexano. ’H RMN (CDC13): δ 0,80-1,20 (m, 6H), 1,80-2,60 (m, 6H); 3,50-4,70 (m, 6H); 4,90-5,30 (m, 3H); 5,40-5,75 (m, 1H); 6,85-7,20 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H).
EXEMPLO V (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(metil)]-1,2,4-oxadiazo-lil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ l-[(3-[5-(metil)]-l ,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolina-mida como álcool; Rf = 0,42 (sílica gel 5:95, metanol:cloreto de metileno). A purificação foi efectuada usando cromatografia em coluna de sílica gel (5:95, metanol:cloreto de metileno) para originar um sólido branco (57,2%). 'H (DMSO-d6) δ [0,90 (d. J = 6,9 Hz); 0,96 (d, J = 6,9 Hz); 1,02 (d, J = 6,9 Hz); 12H]; 1,80-2,25 (m, 4H); 2,25-2,45 (m, 2H); 2,68 (s, 3H); 3,55 (dd, J, = 5,6 Hz, h = 15,8 Hz, 1H); 3,71 (dd, J, = 7,1 Hz, J2 = 16,0 Hz, 1H); 4,01 (t, J = 8,3 Hz), 1H); 4,47 (dd, J, = 4,3 Hz, J2 = 7,9 Hz, 1H); 4,92 (t, J = 6,1 Hz); 5,01 (ABq, J = 12,6 Hz, 2H; 7,35 (s, 5H); 7,40 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H). -40- ,3C RMN (CDC13): δ 12,12, 17,14, 17,56, 19,26, 19,62, 24,95, 27,22, 30,26, 31,27, 47,62, 57,44, 59,52, 61,27, 66,72, 127,88, 127,94, 128,35, 136,21, 156,37, 164,74, 171,13, 171,99, 178,01, 190,07.
C26H35N5O60,5H2O %C %H %N Teoria 59,76 6,94 13,40 Verificado 59,98 6,69 13,16 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(metil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. l-[3-[5-(Metil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3 -metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de ciclização semelhante ao relatado no Exemplo IV excepto que foi usado anidrido acético, óleo (rendimento de 66,9%). ’H (CDCI3): δ 0,94 (d, J = 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,00 (d, J = 6,7 Hz), 1,03 (d, J = 6,7 Hz), 6H); [1,44-1,66 (m), 1,72-1,86 (m), 1H]; [2,11 (s), 2,12 (s), 3H]; [2,53 (s), 2,60 (s), 3H]; 3,95-4,15 (m, 1H), 5,04 (ABq, J = 12,2 Hz, 2H), 5,04-5,14 (m, 1H); [6,05 (d, J - 3,4 Hz); 6,11 (d, J = 4,9 Hz), 1H]; 7,28-7,40 (m, 5H). b. 1 -[3-[5-(2-Metil)]~ 1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do -41 -
Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(2-metil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 93,2%). 'H (CDC13): δ [0,94 (d, J = 6,7 Hz), 0,98 (d, J = 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,07 (d, J = 6,7 Hz), 6H); [1,54-1,66 (m), 1,92-2,06 (m), 1H]; [2,54 (s), 2,58 (s), 3H]; [3,09 (d, J = 8,2 Hz) 3,31 (d, J = 5,8 Hz), 1H]; [3,72-3,86 (m), 3,90-4,01 (m), 1H]; 4,97-5,20 (m, 3,5H), 5,35 (brd, J = 9,9 Hz, 0,5H), 7,25-7,45 (m, 5H). c. Cloridrato de l-[3-[5-(2-metil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metil-butan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando l-[3-[5-(2-metil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol; óleo pesado (rendimento 87,3%); ’H (DMSO-de) δ [0,89 (d. J - 7,0 Hz); 0,95 (d, J = 7,0 Hz); 0,98 (d, J = 6,7 Hz); 6H]; 1,70-1,86 (m, 1H); 2,62 (s, 3H); 3,15-3,35 (m, 1H); 4,85-5,05 (m, 1H); 7,90-8,10 (brs, 3H). d. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(metil)]-1,2,4-oxadiazolil]hi- droximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado usando um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I usando cloridrato de l-[3-[5-(2-metil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (ben-ziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(trifluorometil)oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 44,9%); Rf = 0,74, 9:1 cloreto de metilenormetanol. 'H (CDCI3) δ 0,80-1,20 (m, 12H); 1,70-2,25 (m, 6H); [2,52 (s), -42- 2,59 (s), 3H]; 3,50-3,85 (m, 2H); 3,90-4,45 (m, 3H); 4,45-4,65 (m, 1H); [4,69 (d, J = 8,1 Hz), 4,87 (d, J = 11,9 Hz), 1H]; 4,96-5,16 (m, 2H); [5,64 (d, J = 9,0 Hz),, 5,85 (d, J = 9,0 Hz), 1H]; [6,91 (d, J = 9,2 Hz), 7,14 (d, J = 9,3 Hz), 1H]; 7,34 (brs, 5H).
EXEMPLO VI (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(difluorometil)]-1,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(difluorometil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool; Rf = 0,48 (sílica gel 3:2, acetato de etilo:hexano). A purificação foi efectuada usando cromatografia em coluna de sílica gel (1:1 acetato de etilo:hexano) para originar um sólido branco (rendimento 49,2%). ’H RMN (CDC13): δ 0,93 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 0.96 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 1,03 (d, J = 7,0 Hz); 1,80-2,20 (m, 4H); 2,25-2,45 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 1H), 3,65-3,85 (m, 1H), 4,35 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 4,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 5,01 (Abq, J = 12,2 Hz, 2H); 5,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 5,52 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 6,88 (t, J = 51,7 Hz, 1H); 7,36 (s, 5H), 7,62 (d, J = 6,5 Hz, 1H); 13C RMN (CDC13) δ 17,54, 17,63, 19,47, 19,77, 25,16, 26,81, 30,07, 31,46, 47,85, 57,54, 59,59, 61,96, 67,03, 105,31, (t, J = 195 Hz), 128,04, 128,18, 128,54, 136,27, 156,42, 164,71, 171,17, 172,53, 188,78. IV (depósito) 3420, 3304, 3027, 2969, 2878, 1717, 1682, 1630 cm’1. C26H33N5O6 %C %H %N Teoria 56,82 6,05 12,74 Verificado 56,81 5,97 12,62 -43- O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(difluoro-metil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. l-[3-[5-(Dimetil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de ciclização semelhante ao relatado no Exemplo IV excepto que foi usado anidrido difluoroacético, óleo (rendimento de 36,0%). ’H (CDC13) δ [0,94 (d, J = 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,01 (d, J = 6,7 Hz), 6H), 1,04 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; 1,58-1,92 (m, 1H), [2,10 (s), 2,15 (s), 3H]; 3,90-4,20 (m , 1H); 4,95-5,25 (m, 3H), [5,94 (t, J = 53,2 Hz), 5,97 (t, J = 53,2 Hz), 1H]; [6,12 (d, J = 5,2 Hz); 6,25 (d, J = 5,0 Hz), 1H]; 7,30-7,45 (m, 5H). b. l-[3-[5-(Difluorometil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilami-no-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(2-difluorometil)]-l,2,4-oxadia-zolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 70,1%). *H (CDC13): δ [0,95 (d, J = 6,7 Hz), 1,00 (d, J = 6,7 Hz), 1,08 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,62-1,86 (m), 1,98-2,14 (m), 1H]; [3,25 (d, J = 6,6 Hz), 3,60 (d, J = 6,7 Hz), 1H]; [3,97 (ddd, J! = 5,3 Hz, J2 = 7,8 Hz, J3 = 9,8 Hz), 4,31 (ddd, J, = 5,5 Hz, J2 = 7,8 Hz, J3 = 9,7 Hz), 1H]; [5,03 (s), 5,10 (s), 2H]; 4,98-5,22 (m, 2H), [5,94 (t, J = 54,3 Hz), 6,72 (t, J = 54,3 Hz), 1H]; 7,27-7,40 (m, 5H). -44- c. Cloridrato de l-[3-[5-(difluorometil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando l-[3-[5-(difluorometil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol; óleo pesado (rendimento 81,8%); ’H (DMSO-de) δ [0,93 (d, J = 7,0 Hz); 0,96 (d, J = 7,0 Hz); 0,98 (d, J = 7,0 Hz); 1,01 (d, J = 7,0 Hz), 6H]; 1,80-2,00 (m, 1H); 3,20-3,35 (m, 1H); [5,08 (t, J = 5,9 Hz), 5,15 (t, J = 4,9 Hz), 1H]; [7,30 (t, J = 53 Hz), 7,55 (t, J = 53 Hz), 1H], 8,05 (brs, 3H). d. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(difluorometil)]-l,2,4-oxadiazo-lil] hidroximetil] -2 -(S)-metilpropil] -L-proli namida.
Este composto foi preparado usando um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I usando cloridrato de l-[3-[5-(difluorometil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-1 -ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(difluorometil)oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 47,1%); Rf = 0,27, 65% acetato de etilo:hexano. ’H (CDC13) δ 0,84-1,18 (m, 12H); [1,78-2,20 (m), 2,20-2,32 (m), 6H]; 3,50-3,65 (m, 1H); 3,66-3,92 (m, 1H); 4,11-4,71 (m, 4H); 5,00-5,15 (m, 2,5 H); 5.17 (dd, h = 7,4 Hz, J2 = 7,8 Hz, 0,5 H); [5,49 (bd, J = 9,3 Hz), 5,64 (d, J -8,8 Hz), 1H]; [6,77 (t, J =52,1 Hz), 6,80 (t, J = 52,1 Hz), 1H]; [6,88 (d, J = 8,7 Hz), 7,12 (d, J = 8,5 Hz), 1H]; 7,3-7,45 (m, 5H). -45-
EXEMPLO VII (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ l-[(3-[5-(benzil)]~ 1,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(benzil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolina-mida como álcool; Rf = 0,30 (sílica gel 3:2, acetato de etilo:hexano). O material foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (3:2 acetato de etilo:hexano) para originar um sólido branco, rendimento 59,7%. !H RMN (CDC13): δ [0,88 (d, J = 6,8 Hz), 0,94 (d, J = 6,8 Hz); 1,00 (d, J = 6,8 Hz), 12H]; 1,80-2,20 (m, 4H); 2,20-2,45 (m, 2H); 3,55-3,70 (m, 1H); 3,75-3,85 (m, 1H); 4,30 (s, 2H), 4,30-4,40 (m, 1H), 4,61 (dd, J, = 2,4 Hz; J2 = 7,7 Hz; 1H); 5,09 (ABq, J = 12,0 Hz, 2H); 5,30 (dd, J, = 5,1 Hz; J2 = 7,1 Hz; 1H); 5,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 7,25-7,50 (m, 11H). ,3C RMN (CDC13) δ 17,07, 17,59, 19,29, 19,69, 24,97, 27,26, 30,19, 31,27, 32,82, 47,64, 57,46, 59,56, 61,31, 66,75, 127,75, 127,90, 127,96, 128,37, 128,86, 128,91, 132,47, 136,24, 156,39, 164,71, 171,14, 172,02, 179,44, 189,87. IV (Depósito) 3429, 3027, 3013, 2969, 1721, 1683, 1635, 1574, 1509, 1436 cm'1. C32H39N506 %C %H %N Teoria 64,20 6,73 11,70 Verificado 64,00 6,77 11,62 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(benzil)]- -46- 1,2,4-oxadiazoIil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. l-[3-[5-(Benzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de cicli-zação semelhante ao relatado no Exemplo IV excepto que foi usado anidrido fenilacético, o óleo foi usado sem mais purificação; TLC Rf = 0,77, sílica gel, 3:2 (acetato de etilo.hexano). b. 1 -[3-[5-(Benzil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(benzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 47,0%); TLC Rf = 0,47, sílica gel, 1:1 (acetato de etilo:hexano). ’H (CDCI3): δ [0,92 (d, J = 6,7 Hz), 0,98 (d, J = 6,7 Hz), 1,06 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,56-1,72 (m), 1,92-2,20 (m), 1H]; [3,00-3,08 (bd), 3,22-3,30 (m), 1H]; 3,74-3,86 (m, 0,5H); 3,90-4,00 (m, 0,5H); [4,18 (s), 4,21 (s), 2H]; 4,94-5,32 (m, 4H); 7,20-7,50 (m, 10H). c. Cloridrato de l-[3-[5-(Benzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-me-tilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando l-[3-[5-(benziI)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l -ol; óleo pesado (rendimento 74,9%). -47- 'H (CDC13) δ [0,99 (d, J = 7,0 Hz); 1,01 (d, J - 7,0 Hz); 1,06 (d, J = 7,0 Hz); 1,07 (d, J - 7,0 Hz), 6H]; 1,80-2,10 (m, 1H); 3,60-3,80 (m, 1H); 4,10-4,28 (m, 2H); [5,24 (t, J = 8,3 Hz), 5,35 (t, J = 2,6 Hz), 1H]; 6,10-6,60 (bs, 1H); 7,10-7,45 (m, 5H); 8,17 (brs, 3H). d. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(benzil)-1,2,4-oxadiazolil]hi- droximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado usando um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I usando cloridrato de l-[3-[5-(benzil)]-! ,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (benzi! oxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(benzil)-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 74,7%); TLC Rf = 0,10, sílica gel, 3:2 acetato de etilo:hexano. *H (CDC13) δ 0,70-1,20 (m, 12H); [1,65-2,20 (m), 2,45-2,60 (m), 6H)]; 3,42-3,60 (m, 1H); 3,62-3,75 (m, 1H); 3,85-4,02 (m, 1H); 4,10-4,65 (m, 4 H); 4,71-5,15 (m, 3H); 5,30-5,65 (m, 1H); [5,79 (d, J - 9,2 Hz), 6,85 (d, J = 8,5 Hz), 1H]; [7,03 (d, J = 9,8 Hz), 7,70 (brd), 1H]; 7,20-7,45 (m, 10H).
EXEMPLO VIII (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l -[(3-[5-(3-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(3-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool; Rf = 0,60 (sílica gel 4:1, acetato de etilo:hexano). Foi obtida uma amostra analítica por RP-HPLC (isocrático, CH3CN: H2O 60:40) sob a forma de um sólido branco. -48- 'H RMN (CDCI3): δ [0,88 (d, J = 6,9 Hz), 0,96 (d, J = 6,9 Hz); 1,02 (d, J = 6,9 Hz), 12H]; 1,85-2,20 (m, 4H); 2,20-2,40 (m, 2H); 3,55-3,70 (m, 1H); 3,70-3,85 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 4,28 (s, 2H), 4,35 (dd, J, = 6,9 Hz; J2 = 8,8 Hz; 1H); 4,62 (dd, J! - 2,6 Hz; J2 = 7,8 Hz; 1H); 5,10 (ABq, J = 12,4 Hz, 2H); 5,31 (dd, J, = 4,9 Hz; J2 = 7,5 Hz; 1H); 5,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,80-7,00 (m, 3H); 7,20-7,45 (m, 7H). ,3C RMN (CDCI3) δ 17,14, 17,60, 19,46, 19,84, 25,12, 27,28, 30,36, 31,38, 31,99, 47,83, 55,28, 57,34, 59,85, 61,48, 66,99, 113,43, 114,66, 121,25, 128,00, 128,14, 128,51, 130,09, 133,88, 136,25, 156,45, 160,00, 164,76, 171,07, 172,35, 170,49, 189,99. IV (Depósito) 3303,2, 2965,8,1720,2, 1682,0, 1632,0 cm'1. C33H4,N507 0,5 H20 %C %H %N Teoria 63,04 6,73 11,14 Verificado 63,05 6,89 11,06 O intermediário (benzÍloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(3-metoxi-benzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. Cloreto de 3-metoxifenilacetilo.
Este cloreto de ácido foi preparado de modo semelhante ao do cloreto de ácido do Exemplo I e foi usado sem mais purificação. b. 1 -[(N-hidroxi)carboximid-N-(3-metoxibenzil)amido]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano. -49- φγ^ιΐίΕΒ
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I mas usando cloreto de 3-metoxifenilacetilo como cloreto de ácido; 65,3%, sólido esbranquiçado. *H RMN (CDC13): δ [0,89 (d, J = 6,9 Hz), 0,93 (d, J = 6,9 Hz); 0,96 (d, J = 6,9 Hz), 1,00 (d, J = 6,9 Hz), 6H]; 1,80-2,15 (m, 1H); [1,19 (s), 2,06 (s), 3H]; 3,60-3,95 (m, 1H); [3,70 (s), 3,74 (s), 3,78 (s), 3,79 (s), 3H]; 4,70-5,30 (m, 7H); [5,38 (d, J = 7,0 Hz), 5,41 (d, J = 6,3 Hz), 1H]; 6,78-6,92 (m, 3H); 7,18-7,40 (m, 6H). c. l-[3-[5-(3-Metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxi-carbonilamino-3 -metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de cicliza-ção semelhante ao relatado no Exemplo I usando l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(3-metoxibenzil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano; óleo (rendimento 77,2%). 'H RMN (CDCI3): δ [0,93 (d, J = 6,8 Hz), 1,00 (d, J = 6,8 Hz); 1,04 (d, J = 6,8 Hz), 6H]; [1,52-1,54 (m), 1,72-1,85 (m); 1H]; [2,05 (s), 2,14 (s), 3H]; 3,80 (s, 3H); 4,00-4,15 (m, 1H); [4,17 (s), 4,22 (s), 2H]; 4,95-5,150 (m, 2H); 5,04 (d, J = 11,2 Hz, 0,5H); 5,47 (d, J = 10,7 Hz, 0,5H); [6,10 (d, J = 5,5 Hz), 6,12 (d, J = 7,3 Hz), 1H]; 6,80-6,93 (m, 3H); 7,22-7,41 (m, 6H). d. l-[3-[5-(3-Metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(3-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadia-zolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol, óleo (rendimento 83,6%). - 50- lU (CDC13): δ [0,93 (d, J = 6,7 Hz), 0,98 (d, J = 6,7 Hz), 1,00 (d, J = 6,7 Hz), 1,08 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,59-1,72 (m), 1,92-2,06 (m), 1H]; [3,02 (d, J = 8,1 Hz), 3,21 (d, J = 5,7 Hz), 1H]; [3,79 (s), 3,80 (s), 3H]; [3,76-3,86 (m), 3,92-4,02 (m), 1H]; [4,17 (s), 4,20 8s); 2H]; 4,98-5,10 (m, 1,5H), [5,01 (ABq, J = 12,5 Hz), 5,11 (ABq, J = 12,1 Hz), 2H]; 5,28 (d, J = 10,4 Hz, 0,5 H); 6,80-6,91 (m, 3H); 7,22-7,40 (m, 6H). e. Cloridrato de l-[3-[5-(3-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando 1 -[3-[5-(3-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol; óleo pesado (rendimento 90,7%). !H (CDCI3) δ 0,80-1,12 (m, 6H); [1,84-1,96 (m); 1,96-2,10 (m), 1H]; 3,60-3,75 (m, 1H); [3,74 (s), 3,76 (s), 3H]; 4,05-4,30 (m, 2H); [5,26 (d, J = 8,4 Hz), 5,35 (d, J = 3,1 Hz), 1H]; 6,76-6,90 (m, 3H); 7,16-7,22 (m, 1H); 8,08-8,25 (2 brs, 3H). f. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(3-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadia-zolil]hidroximetil] -2 -(S)-metilpropi 1] -L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(3-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-1 -ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(3-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]hi-droximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 50,8%). *H (CDCI3) δ 0,76-1,12 (m, 12H); 1,65-2,25 (m, 6H); 3,45-3,80 (m, -51 - 2H); 3,77 (s, 3H); 3,85-4,05 (m, 0,5H); [4,10 (s); 4,18 (s), 2H]; 4,15-4,65 (m, 3H); 4,75-5,15 (m, 2,5H); [5,70 (d, J = 9,1 Hz), 5,71 (d, J = 8,9 Hz), 0,5H]; 6,11 (d, J = 9,1 Hz, 0,5H); 6,75-7,00 (m, 3,5H); 7,15-7,45 (m, 7,5H).
EXEMPLO IX (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool; Rf = 0,24 (sílica gel 1:1, acetato de etilo:hexano). O material foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (1:1, acetato de etilo:hexano) para originar um sólido branco, rendimento de 49,2%. 'H RMN (CDC13): δ [0,87 (d, J = 6,8 Hz), 0,94 (d, J = 6,8 Hz); 1,02 (d, J = 6,8 Hz), 12H]; 1,80-2,20 (m, 4H); 2,20-2,45 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,65-3,80 (m, 1H); 4,25-4,45 (m, 1H); 4,37 (s, 2H), 4,61 (dd, J, = 2,5 Hz; J2 = 7,8 Hz; 1H); 5,09 (ABq, J - 12,2 Hz, 2H); 5,28 (dd, J! - 4,9 Hz, J2 = 7,3 Hz, 1H); 5,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 7,29-7,40 (m, 8H). 13C RMN (CDC13) δ 17,85, 17,56, 19,45, 19,79, 20,39, 25,11, 27,18, 30,31, 31,42, 47,74, 57,47, 59,71, 61,46, 66,92, 111,50 (dd, Jj = 7,0 Hz, J2 = 25,0 Hz), 128,00, 128,10, 130,11 (t, J = 10,3 Hz), 136,28, 156,41, 161,30, (dd, h = 7,2 Hz, J2 = 249,8 Hz), 164,86, 171,07, 172,16, 177,90, 189,90. IV (Depósito) 3430,3028,1717,1684, 1629,1577, 1709,1436 crri1. C32H37N506 0,5 H20 %C %H %N Teoria 60,56 6,03 11,03 Verificado 60,53 6,15 10,90 -52- O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2,6-difluo-robenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. [ 1 -[(3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-1 -aceto-xi-2-(S)- benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de ciclização semelhante ao relatado no Exemplo IV excepto que foi usado anidrido 2,6-difluorofenilacético, óleo amarelo; TLC Rf = 0,58, sílica gel, 1:1 (acetato de etilo:hexano). ‘H (CDC13) δ 0,90-1,01 (m, 6H); 1,50-2,00 (m, 1H); [2,05 (s), 2,10 (s), 3H]; [3,76 (s), 3,86 (s), 2H]; 3,95-4,15 (m, 1H); 4,95-5,20 (m, 2,5H); 5,40-5,50 (brd, 0,5H); 6,00-6,15 (brs, 1H); 6,86-6,93 (m, 3H); 7,25-7,36 (m, 5H). b. [ 1 -[(3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-1 -aceto-xi-2-(S)- benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-l,2,4-oxadia-zolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 49,8%); TLC Rf = 0,47, sílica gel, 1:1 (acetato de etilorhexano). 'H (CDC13): δ [0,92 (d, J = 6,6 Hz), 0,95 (d, J = 6,6 Hz), 0,96 (d, J = 6,6 Hz), 1,04 (d, J = 6,6 Hz), 6H]; 1,50-1,70 (m, 0,5H); 1,80-2,05 (m, 0,5H) [3,07 (d, J = 8,1 Hz), 3,32 (d, J = 6,2 Hz), 1H]; [3,70-3,82 (m), 3,90-3,98 (m), 1H]; [4,25 (s), 4,28 (s), 2H]; 4,98-5,15 (m, 3,5H); 5,27 (d, J = 9,9 Hz, 0,5H); 6,89-6,95 (m, 2H); 7,20-7,38 (m, 6H). -53- c. Cloridrato de [l-[(3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroxi-metil]-1 -acetoxi-2-(S)- benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I mas usando [l-[(3-[5-(2,6-difluoro-benzil)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol; óleo pesado (rendimento 90,5%). 'H (DMSO-d6) δ 0,90-1,02 (m, 6H); 1,70-1,95 (m, 1H); 3,10-3,35 (m, 1H); 4,38 (s, 2H); 4,80-4,95 (m, 0,5H); 5,00-5,10 (m, 0,5H); 7,00-7,50 (m, 3H); 8,01 (brs, 3H). d. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-l,2,4-oxa-diazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(2,6-difluorobenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 68,4%); TLC Rf = 0,17, sílica gel, 3:2 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDC13): 6 0,80-1,10 (m, 12H); [1,70-2,20 (m, 5,7H), 2,45-2,55 (m, 0,3H)]; 3,50-3,65 (m, 1H); 3,66-3,80 (m, 1H); 3,85-3,94 (m, 1H); 4,05-4,66 (m, 4H); [4,80 (d, J - 8,3 Hz), 4,88 (d, J = 12,0 Hz), 1H]; 4,98-5,13 (m, 2H); [5,62 (d, J - 9,3 Hz), 5,73 (d, J = 9,2 Hz), 1H]; 6,03 (d, J = 9,3 Hz, 0,5H); 6,83-6,97 (m, 1H); 7,17-7,35 (m, 8H); 7,72 (d, J = 9,9 Hz, 0,5H).
EXEMPLO X (Benzil oxicarbonil)-L-valil-N- [ 1 - [(3 - [ 5-(írans-estiril)] -1,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 - [(3 - [5 -(írans-estiril)] -1,2,4-oxadiazolil] hidroximetil] -2-(S)-metilpropil] -L-prolinamida como álcool; TLC Rf = 0,25 (sílica gel 1:1, acetato de etilo:hexano). O material foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (1:1, acetato de etilo:hexano) para originar um sólido branco. lU (CDC13): δ [0,92 (d, J = 6,9 Hz), 0,96 (d, J = 6,9 Hz), 1,02 (d, J = 6,9 Hz), 1,05 (d, J = 6,9 Hz), 12H]; 1,80-2,25 (m, 4H); 2,25-2,45 (m, 2H); 3,55-3,70 (m, 1H); 3,76 (dd, J, = 6,0 Hz, J2 = 8,3 Hz, 1H); 4,36 (dd, J, = 6,6 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H); 4,65 (dd, J, = 2,5 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H); 5,1 (ABq, J = 12,3 Hz, 2H); 5,36 (dd, J, = 5,1 Hz, J2 = 7,2 Hz, 1H); 5,55 (d, J= 9,2 Hz, 1H); 7,04 (d, J= 16,4 Hz, 1H); 7,30-7,70 (m, 11H), 7,98 (d, J= 16,4 Hz, 1H). ,3C RMN (CDCI3) δ 17,30, 17,57, 19,51, 19,85, 25,15, 27,19, 30,48, 31,46, 47,78, 57,48, 59,78, 61,53, 66,96, 109,11, 128,02, 128,15, 128,51, 129,14, 131,03, 133,97, 136,29, 143,00, 144,65, 156,43, 165,08, 171,04, 172,22, 176,73,190,35. IV (Depósito) 3429, 3028, 1717, 1682, 1641, 1580, 1509,1437 cm1. C33H39N506 h2o %C %H %N Teoria 63,96 6,67 11,30 Verificado 64,40 6,41 11,29 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(tro«s-esti- -55- ril)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. 1 -[(N-hidroxi)carboximid-N-(íra«s-cinamil)amido]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I, excepto que foi usado cloreto de írans-cinamilo como cloreto de ácido; 48,1%; TLC Rf = 0,42 e 0,31 (diastereómeros), 3:2 acetato de etilo:hexano. ’H (CDC13): δ [0,93 (d, J = 6,7 Hz), 0,96 (d, J = 6,7 Hz), 1,00 (d, J = 6,7 Hz), 1,04 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,95 (s), 2,10 (s), 3H]; 1,90-2,02 (m, 1H); 3,90-4,04 (m, 1H); 4,89-5,31 (m, 5H); [5,47 (d, J = 6,8 Hz), 5,48 (d, J = 6,8 Hz), 1H]; [6,52 (d, J = 16,0 Hz), 6,56 (d, J - 16,0 Hz), 1H]; 7,28-7,55 (m, 10H), [7,79 (d, J= 16,0 Hz), 7,80 (d, J = 16,0 Hz), 1H]. b. [ 1 -[3-[5-(tra«s-estiril)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)- benziloxicar-bonilamino-3 -meti lbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de ciclização semelhante ao relatado no Exemplo I excepto que foi usado 1-[(N-hidroxi)carboximid-N-(írans-cinamil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3-metilbutano; óleo viscoso (rendimento 77,3%), TLC Rf = 0,74 e 0,68 (diastereómeros), sílica gel, 3:2 (acetato de etilo:hexano). !H (CDCI3): δ [0,96 (d, J = 7,0 Hz), 1,01 (d, J = 7,0 Hz), 1,03 (d, J = 7,0 Hz), 1,05 (d, J = 7,0 Hz), 6H]; [1,54-1,66 (m), 1,74-1,88 (m), 1H]; [2,06 (s), 2,14 (s), 3H]; 4,04-4,20 (m, 1H); 4,98-5,20 (m, 2,5H); 5,57 (d, J = 10,5 Hz, 0,5 Hz); [6,11 (d, J = 3,6 Hz), 6,16 (d, J = 4,9 Hz), 1H]; [6,96 (d, J = 16,4 Hz), 7,00 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 7,28-7,61 (m, 10H), [7,80 (d, J= 16,4 Hz), 7,84 (d, J = 16,4 Hz), 1H]. c. [l-[3-[5-(trans-estiril)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilami-no-3 -metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(íran.s-esteril)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 92,0%); TLC Rf = 0,61 e 0,68, sílica gel, 1:1 (acetato de etilo:hexano).
'H (CDC13): δ [0,96 (d, J = 6,7 Hz), 1,01 (d, J = 6,7 Hz), 1,09 (d, J - 6,7 Hz), 6H]; [1,60-1,80 (m), 1,95-2,15 (m), 1H]; [3,23 (d, J = 8,1 Hz), 3,47 (d, J = 6,0 Hz), 1H]; [3,80-3,95 (m), 3,95-4,10 (m), 1H]; 5,00-5,42 (m, 3,5H); 5,40 (d, J = 10,3 Hz, 0,5 Hz); [6,95 (d, J = 16,4 Hz), 6,98 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 7,28-7,62 (m, 10H), [7,80 (d, J= 16,4 Hz), 7,82 (d, J = 16,4 Hz), 1H]. d. Cloridrato de [l-[3-[5-(tra«5-estiril)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando [l-[3-[5-(tnms-estiril)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol; sólido amarelo (rendimento 73,0%)
’H (CDC13): δ [1,04 (d, J = 6,7 Hz), 1,13 (d, J = 6,7 Hz), 1,15 (d, J - 6,7 Hz), 1,19 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; 1,85-2,20 (m, 1H); 3,55-3,70 (m, 1H); [5,26 (d, J - 7,2 Hz), 5,41 (d, J = 3,6 Hz), 1H]; 6,45 (brs, 1H); [7,00 (d, J - 16,4 Hz), 7,03 (d, J = 16,4 Hz), 7,91 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 8,43 (bs, 3H). e. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(íra«5-estiril)]-l,2,4-oxadiazo-lil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de -57- acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(íra«5-estiril)]-l,2,4-oxadíazoliI]hidroximetil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(íran5-estiril)]-l,2,4-oxadia-zolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 66,5%); TLC Rf = 0,34 e 0,27 (diastereómeros), sílica gel, 7:3 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDC13): δ 0,87-1,10 (m, 12H); 1,65-2,65 (m, 6H); 3,50-3,85 (m, 2H); 3,90-4,95 (m, 4H); 5,00-5,20 (m, 2H); [5,39 (d, J = 8,9 Hz), 5,42 (d, J = 8,9 Hz), 5,60 (d, J = 9,2 Hz); 5,82 (d, J = 9,2 Hz),lH]; 6,91-7,81 (m, 14H).
EXEMPLO XI (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(íra«s-4-trifluorometileste- ril)]-l,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-( rra«5-4-trifIuorometilestiril)]-l,2,4-oxadiazoli]]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool; TLC Rf = 0,49 (3:2, acetato de etilo:hexano). O material foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (3:2, acetato de etilo:hexano) para originar um sólido branco. 'H (CDCI3): δ [0,93 (d, J = 7,1 Hz), 0,96 (d, J = 7,1 Hz), 1,02 (d, J = 7,1 Hz), 1,05 (d, J = 7,0 Hz), 12H]; 1,80-2,25 (m, 4H); 2,25-2,50 (m, 2H); 3,55-3,70 (m, 1H); 3,70-3,85 (m, 1H); 4,36 (dd, J, - 7,3 Hz, J2 = 9,2 Hz, 1H); 4,66 (dd, J, = 2,2 Hz, J2 = 7,7 Hz, 1H); 5,10 (ABq, J = 12,5 Hz, 2H); 5,34 (dd, J, - 5,5 Hz, J2 = 5,5 Hz, 1H); 5,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 16,4 Hz, 1H); 7,30-7,45 (m, 4H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71 (s, 5H); 7,98 (d, J - 16,4 Hz, 1H). -58- I3C RMN (CDC13) δ 17,35, 17,59, 19,49, 19,83, 25,15. 27,12, 30,42, 31,45, 47,79, 57,50, 59,73, 61,57, 66,96, 111,58, 126,10, 126,15, 128,02, 128,14, 128,27, 128,52, 132,63, 136,28, 137,20, 142,67, 156,43, 165,14, 171,10, 172,29, 176,08, 190,19. IV (Depósito) 3430, 3026, 1719, 1681, 1510, 1509 cm1. C34H38N506F3 %C %H %N Teoria 60,98 5,72 10,46 Verificado 60,88 5,74 10,50 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(fra«s-4-trifluorometilesteril)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(íra«s-4-trifluorometilcinamil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I, excepto que foi usado cloreto de íra«s-4-trifluorometilcinamilo como cloreto de ácido; 78,6%; TLC Rf - 0,58 e 0,45 (diastereómeros), 3:2 acetato de etilo:hexano. 'H (CDCI3) δ [0,92 (d, J = 6,7 Hz), 0,97 (d, J = 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,03 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,96 (s), 2,10 (s), 3H]; 1,80-2,10 (m, 1H); 3,85-4,10 (m, 1H); 4,95-5,30 (m, 5H); [5,46 (d, J = 7,1 Hz), 5,47 (d, J = 6,8 Hz), 1H]; [6,60 (d, J = 16,0 Hz), 6,64 (d, J = 16,0 Hz), 1H]; 7,24-7,42 (m, 4H); 7,55-7,70 (m, 5H); [7,78 (d, J= 16,0 Hz), 7,79 (d, J = 16,0 Hz), 1H], -59- b- [ 1 -[3-[5-(trans-4-trifluorometilestiril)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2- (S)- benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de ciclização semelhante ao relatado no Exemplo I excepto que foi usado 1-[(N-hidroxi)carboximid-N-(tra«5-4-trifluorometilcinamil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano; sólido amarelo (rendimento 72,6%), TLC Rf = 0,90, sílica gel, 1:1 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDC13) δ [0,96 (d, J = 6,7 Hz), 1,01 (d, J = 6,7 Hz), 1,05 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,54-1,66 (m), 1,74-1,88 (m), 1H]; [2,07 (s), 2,15 (s), 3H]; 4,04-4,20 (m, 1H); [5,03 (s), 5,13 (s), 2H]; [5,07 (d, J = 10,4 Hz), 5,48 (d, J = 10,4 Hz), 1H]; [6,11 (d, J = 3,5 Hz), 6,16 (d, J = 5,1 Hz), 1H]; [7,02 (d, J = 16,4 Hz), 7,07 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 7,20-7,45 (m, 4H), 7,65-7,75 (m, 5H); [7,81 (d, J = 16,4 Hz), 7,84 (d, J = 16,4 Hz), 1H]. c. [l-[3-[5-(tran5-4-trifluoometilestiril)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benzilo-xicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(tra«5-4-trifluorometilesteril)]-l,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, sólido amarelo (rendimento 84,1%); TLC Rf = 0,62, sílica gel, 1:1 (acetato de etilo:hexano). ’H (CDC13) δ [0,96 (d, J = 6,6 Hz), 1,01 (d, J = 6,6 Hz), 1,10 (d, J = 6,6 Hz), 6H]; [1,60-1,80 (m), 1,95-2,15 (m), 1H]; [3,42 (d, J = 8,0 Hz), 3,61 (d, J - 6,0 Hz), 1H]; [3,80-3,95 (m), 3,95-4,10 (m), 1H]; 5,00-5,42 (m, 3H); [5,38 (d, J = 10,3 Hz), 5,27 (d, J - 9,5 Hz), 1H]; [7,03 (d, J = 16,4 Hz), 7,06 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 7,20-7,45 (m, 4H); 7,65-7,75 (m, 5H); [7,80 (d, J= 16,4 Hz), 7,83 (d, J - 16,4 Hz), 1H], -60- d. Cloridrato de [ 1 - [3 - [5 -(trans-4-trifluorometilestiril)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando [l-[3-[5-(tnms-4-tri fluorometilestiril)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol; sólido branco (rendimento 63,2%). *H (CDC13) δ [1,04 (d, J = 6,6 Hz), 1,30-1,75 (m), 1,17 (d, J = 6,6 Hz), 6H]; 1,85-2,20 (m, 1H); 3,55-3,70 (m, 1H); [5,26 (d, J = 7,3 Hz), 5,44 (brd), 1H]; 6,60 (brs, 1H); [7,17 (d, J = 16,4 Hz), 7,10 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; [7,28 (d, J = 6,5 Hz), 7,37 (d, J = 8,3), 1H), 1H]; 7,55-7,75 (m, 3H); [7,85 (d, J = 16,4 Hz), 7,96 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 8,43 (brs, 3H). e. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(tra«5-4-trifluorometilestiril)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(íra«s-4-trifluorometilestiril)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(íra«5-estiril)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido amarelo (rendimento 87,5%); TLC Rf = 0,38 e 0,29 (diastereómeros), sílica gel, 7:3 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDCI3) δ 0,84-1,14 (m, 12H); 1,65-2,65 (m, 6H); 3,50-3,85 (m, 2H); 3,90-4,90 (m, 4H); 5,00-5,20 (m, 2H); [5,56 (d, J = 9,2 Hz), 5,88 (d, J = 9,2 Hz), 1H]; [6,92-7,38 (m), 7,63-7,88 (m), 13H]. -61 -
EXEMPLO XII (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(íra/«-4-metoxilesteril)]- l,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(íra«í-4-metoxiestiril)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpro-pil]-L-prolinamida; TLC Rf = 0,38 (3:2, acetato de etilo:hexano). O material foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (3:2, acetato de etilo:hexano) para originar um sólido branco. 'H (CDC13): 6 [0,90 (d, J = 6,8 Hz), 0,97 (d, J = 6,8 Hz), 1,03 (d, J = 6,8 Hz), 1,05 (d, J = 6,8 Hz), 12H]; 1,90-2,48 (m, 6H); 3,60-3,70 (m, 1H); 3,74-3,84 (m, 1H); 3,74-3,84 (m, 1H); 3,87 (s, 3H); 4,35 (dd, J, = 7,0 Hz, J2 = 9,2 Hz, 1H); 4,62 (dd, h = 2,8 Hz, J2 = 7,1 Hz, 1H); 5,10 (ABq, J = 12,2 Hz, 2H); 5,39 (dd, J, = 4,9 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H); 5,67 (d, J= 8,9 Hz, 1H); 6,90 (d, J= 16,4 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,35 (s, 5H), 7,56 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 16,4 Hz, 1H). ,3C RMN (CDC13) δ 17,10, 17,67, 19,42, 19,82, 25,12, 27,60, 30,63, 31,30, 47,94, 55,47, 57,66, 60,11, 61,49, 67,04, 106,44, 114,62, 126,72, 127,96, 128,15, 128,52, 129,97, 144,41, 156,53, 162,04, 164,90, 171,12, 172,53, 177,20, 190,36. IV (Depósito) 3429, 3031, 2968, 1718, 1682, 1638, 1604, 1512 cm'1. C34H4iN50672 H20 %C %H %N Teoria 61,16 6,79 10,49 Verificado 61,59 6,38 10,02 -62- O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(/ra/tt-4-metoxiesteril)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(íra«s-4-metoxicinamil)amido]-l-acetoxi-2-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I, excepto que foi usado cloreto de trans-4-metoxicinamilo como cloreto de ácido; 57,5%; TLC Rf = 0,47 e 0,36 (diastereómeros), 3:2 acetato de etilo:hexano. ’H (CDC13) δ [0,92 (d, J = 6,7 Hz), 0,97 (d, J = 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,04 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,95 (s), 2,10 (s), 3H]; 1,88-2,25 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,90-4,10 (m, 1H); 4,90-5,33 (m, 5H); [5,47 (d, J = 7,1 Hz), 5,49 (d, J = 6,8 Hz), 1H]; [6,39 (d, J = 15,9 Hz), 6,43 (d, J = 15,9 Hz), 1H]; 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,25-7,40 (m, 4H); 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H); [7,44 (d, J= 15,9 Hz), 7,75 (d, J = 15,9 Hz), 1H]. b. [ 1 -[3-[5-(tra«s-4-Metoxiestiril)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de ciclizaçào semelhante ao relatado no Exemplo I excepto que foi usado 1-[(N-hidroxi)carboximid-N-(íra«s-4-metoxicinamil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano; sólido amarelo (rendimento 53,4%), TLC Rf = 0,74 e 0,68 (diastereómeros), sílica gel, 1:1 (acetato de etilo:hexano). ‘H (CDC13) δ [0,96 (d, J = 6,6 Hz), 1,00 (d, J = 6,6 Hz), 1,03 (d, J = 6,6 Hz), 1,04 (d, J = 6,6 Hz), 6H]; [1,50-1,68 (m), 1,74-1,90 (m), 1H]; [2,05 (s), 2,14 (s), 3H]; [3,85 (s), 3,86 (s), 3H]; 4,04-4,16 (m, 1H); [4,99-5,18 (m), 5,63 63 - (d, J = 10,6 Hz), 3H]; [6,11 (d, J = 16,3 Hz), 6,16 (d, J = 4,9 Hz), 1H]; [6,81 (d, J = 16,3 Hz), 6,85 (d, J = 16,3 Hz), 1H]; [6,94 (d, J = 7,5 Hz), 6,95 (d, J = 7,5 Hz), 2H]; 7,24-7,40 (m, 4H), 7,48-7,56 (m, 2H); [7,74 (d, J - 16,4 Hz), 7,77 (d, J = 16,4 Hz), 1H]. c. [ 1 -[3-[5-(tra«s-4-metoxiestiril)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicar-bonilamino-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(íraHs-4-metoxiesteril)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, (rendimento 85,2%); TLC Rf = 0,61, sílica gel, 3:2 (acetato de etilorhexano). ]H (CDC13) δ [0,95 (d, J = 6,6 Hz), 1,00 (d, J = 6,6 Hz), 1,09 (d, J = 6,6 Hz), 6H]; [1,55-1,75 (m), 1,95-2,15 (m), 1H]; [3,21 (d, J = 8,1 Hz), 3,47 (d, J = 5,4 Hz), 1H]; 3,86 (s, 3H); 3,80-4,10 (m, 1H); 5,00-5,20 (m, 3H); [5,22 (d, J = 9,8 Hz), 5,43 (d, J - 10,0 Hz), 1H]; [6,80 (d, J = 16,4 Hz), 6,83 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 6,91-6,99 (m, 2H); [7,22-7,44 (m), 7,46-7,60 (m), 7H]; [7,74 (d, J = 16,4 Hz), 7,76 (d, J= 16,4 Hz), 1H]. d. Cloridrato de [l-[3-[5-(trans-4-metoxiestiril)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando [l-[3-[5-(tr<ms-4-metoxiestiril)] -1,2,4-oxadiazolil] -2-( S)-benziloxicarbonilamino-3 -metilbutan-1 -ol; (rendimento 93,2%). 'H (CDC13) δ [1,04 (d, J = 6,9 Hz), 1,12 (d, J = 6,9 Hz), 1,14 (d, J = 6,9 Hz), 6H]; 1,88-2,12 (m, 1H); 3,56-3,68 (m, 1H); [3,83 (s), 3,84 (s), 3H]; [5,24 (d, J = 7,1 Hz), 5,40 (d, J = 3,7 Hz), 1H]; [6,83 (d, J = 16,2 Hz), 6,87 (d, J = -64- 17,0 Hz), 1H]; [6,91 (d, J = 6,8 Hz), 6,92 (d, J = 7,0), 2H), 1H]; [7,51 (d, J = 8,3 Hz), 7,53 (d, J = 7,0 Hz), 2H]; [7,75 (d, J - 16,3 Hz), 7,83 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 8,42 (brs, 3H). e. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(íra«5,-4-metoxiestiril)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(írans-4-metoxiestiril)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(íraw5·-metoxiestiril)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido amarelo (rendimento 87,5%); TLC Rf = 0,25, sílica gel, 7:3 (acetato de etilo:hexano). ‘H (CDC13) δ 0,84-1,14 (m, 12H); [1,60-2,22 (m), 2,48-2,60 (m), 6H]; 3,46-3,64 (m, 1H); 3,66 (m, 1H); [3,86 (s), 3,87 (s), 3H]; 3,92-4,90 (m, 4H); 5,02-5,18 (m, 2H); [5,36-5,64(m), 5,95 (d, J = 9,5 Hz), 1H]; [6,77 (d, J = 16,4 Hz), 6,80 (d, J = 16,4 Hz), 1H]; 6,88-7,10 (m, 2H); 7,12-7,60 (m, 9H); [7,72 (d, J = 16,4 Hz), 7,73 (d, J = 16,4 Hz), 1H].
EXEMPLO XIII (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(3-tienilmetil)]-1,2,4-oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(3-tienilmetil)-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool. O material foi purificado por cromatografía em coluna
«I -65- de sílica gel (7:3, acetato de etilo:hexano); o material foi ainda purificado através de RP-HPLC isocrático CH3CN:H20 (60:40) para originar o composto do título dob a forma de um sólido branco após liofilização; TLC: Rf = 0,51, 7:3 acetato de etilo.hexano. *H (CDC13): 6 [0,88 (d, J = 6,9 Hz), 0,95 (d, J = 6,9 Hz), 1,01 (d, J = 6,9 Hz), 1,02 (d, J = 6,9 Hz), 12H]; 1,84-2,20 (m, 4H); 2,20-2,40 (m, 4H); 3,56-3,70 (m, 1H); 3,72-3,82 (m, 1H); 4,35 (s, 2H); 4,28-4,4 (m, 1H), 4,62 (dd, h = 2,8 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H); 5,10 (ABq, J = 12,4 Hz, 2H); 5,31 (dd, J, = 4,8 Hz, J2 = 7,3 Hz, 1H); 5,61 (d, J= 8,9 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,30-7,44 (m, 7H). 13C RMN (CDCI3) δ 17,12, 17,61, 19,39, 19,78, 27,07, 27,29, 27,67, 31,34, 47,79, 57,53, 59,77, 61,44, 66,93, 123,71, 126,70, 127,85, 127,96, 128,09, 128,47, 131,78, 136,22, 156,44, 164,75, 171,13, 172,28, 179,08, 189,95. IV (Depósito) 3429,3026,2968, 1718, 1783, 1635, 1577, 1437 cm''. c32h39n5o6ih2o %C %H %N Teoria 58,71 6,41 11,41 Verificado 5,069 6,03 11,31 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(3-tienil-metilesteril)-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. 1 -[(N-hidroxi)carboximid-N-(3-tienilacetil)amido]-1 -acetoxi-2-(S)-ben-ziloxicarbonilamino-3 -metilbutano.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I, excepto que foi usado cloreto de 3- -66- tienilacetilo como cloreto de ácido; sólido amarelo pálido (rendimento 81,0%); TLC Rf = 0,49 e 0,38, sílica gel, 3:2 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDC13) δ [0,89 (d, J = 6,8 Hz), 0,94 (d, J = 6,8 Hz), 0,97 (d, J = 6,8 Hz), 1,00 (d, J = 6,8 Hz), 1,07 (d, J = 6,8 Hz), 6H]; [1,80-2,00 (m), 2,04- 2.18 (m), 1H]; [1,92 (s), 2,08 8s), 3H]; [3,76 (s), 3,80 (s), 1H]; 3,84-3,85 (m, 1H); 4,80-5,26 (m, 5H); 5,40 (t, J = 7,0 Hz, 1H); [7,02-7,10 (m), 7,14-7,20 (m), 1H]; 7,28-7,40 (m, 8H). b. [1 -[3-[5-(Tienilmetil)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicar-boni lamino-3 -metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de cicliza-ção semelhante ao relatado no Exemplo I excepto que foi usado 1-[(N-hidroxi)carboximid-N-(3-tienilacetil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3-metilbutano; óleo castanho (rendimento 87,3%), TLC Rf = 0,75, sílica gel, 3:2 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDC13) δ [0,92 (d, J = 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,02 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,52-1,70 (m), 1,72-1,81 (m), 1H]; [2,04 (s), 2,13 (s), 3H]; 4,00- 4.18 (m, 1H); [4,21 (s), 4,26 (s), 2H]; [4,90-5,18 (m), 5,44 (d, J = 10,4 Hz), 3H]; [6,08 (d, J = 2,4 Hz), 6,10 (d, J = 5,0 Hz), 1H]; [7,02-7,08 (m), 7,15-7,24 (m), 1H]; 7,26-7,40 (m, 7H). c. [l-[3-[5-(3-Tienilmetil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilami-no-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(2-tienilmetil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 84,7%); TLC Rf = 0,51, sílica gel, 3:2 (acetato de etilo:hexano).
-67- !H (CDC13) δ [0,93 (d, J = 6,7 Hz), 0,97 (d, J - 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,07 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,62-1,80 (m), 1,90-2,04 (m), 1H]; [3,18 (d, J = 8,1 Hz), 3,37 (d, J - 6,1 Hz), 1H]; 3,74-3,85 (m); 3,90-4,02 (m), 1H]; [4,20 (s), 4,24 (s); 2H]; [4,94-5,19 (m), 5,27 (d, J = 10,4 Hz), 4H]; [7,03 (t, J = 4,4 Hz),7,15-7,22 (m), 1H]; 7,27-7,42 (m, 7H). d. Cloridrato de [l-[3-[5-(3-tienilmetil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando [l-[3-[5-(3-tienilmetil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol; óleo pesado (rendimento 95,8%). ’H (CDC13) δ [1,02 (d, J = 6,7 Hz), 1,05 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; 1,84-2,02 (m, 1H); 3,60-3,80 (m, 1H); [4,22 (s), 4,27 (s), 2H]; [5,25 (d, J = 8,0 Hz), 5,36 (d, J = 3,6 Hz), 1H]; [7,00 (d, J = 5,0 Hz), 7,03 (d, J = 5,0 Hz), 1H]; 7,12-7,40 (m, 3H); 8,07 (brs, 3H). d. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(3-tienilmetil)]-1,2,4-oxadiazo-lil]hidroximetil] -2-( S)-metilpropil] -L-prolinami da.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(3-tienilmetil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(3-tienilmetil)]-1,2,4-oxa-diazolil]hidroximetil]-2-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido (rendimento 54,5%); TLC Rf = 0,06, sílica gel, 7:3 (acetato de etilo.hexano). 'H (CDC13) δ 0,80-1,15 (m, 12H); [1,70-2,20 (m), 2,44-2,56 (m), 6Η]; 3,50-3,60 (m, 1H); 3,64-3,80 (m, 1H); 3,90-4,04 (m, 1H); 4,06-4,90 (m, 5H); 5,00-5,20 (m, 3H); [5,30-5,40 (m), 5,55-5,67 (m), 1H]; 6,02 (d, J = 9,3 Hz, 0,5H), 6,84-7,08 (m, 2H); 7,15-7,40 (m, 7H); 7,68 (brd, 0,5H).
EXEMPLO XIV (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(4-metoxibenzil)]-l,2,4- oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(4-metoxibenzil)-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool. O material foi purificado inicialmente por cromato-grafia em coluna (sílica gel, 3:2, acetato de etilo:hexano); e depois o material foi ainda purificado através de RP-HPLC (isocrático CH3CN:H20 : 60:40) para originar uma amostra analítica do composto do título sob a forma de um sólido branco; TLC: Rf = 0,36, (sílica gel, 3:2, acetato de etilo:hexano. 'H (CDCI3): δ [0,88 (d, J = 6,8 Hz), 0,95 (d, J = 6,8 Hz), 1,01 (d, J = 6,8 Hz), 12H]; 1,80-2,20 (m, 4H); 2,24-2,40 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,67-3,78 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 4,24 (s, 2H), 4,35 (dd, Ji = 6,4 Hz, J2 = 9,1 Hz, 1H); 4,62 (dd, J! = 2,6 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H); 5,10 (ABq, J = 12,2 Hz, 2H); 5,30 (dd, J, = 5,2 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H); 5,49 (d, J= 9,2 Hz, 1H); 6,88 (d, J= 8,7 Hz, 2H); 7,26 (d, J= 8,7 Hz, 2H); 7,36 (s, 5H); 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H). 13C RMN (CDCI3) δ 17,18, 17,54, 19,51, 19,86, 25,15, 27,12, 30,33, 31,44, 32,18, 47,77, 55,31, 57,46, 59,75, 61,46, 66,97, 111,44, 114,45, 124,51, 128,01, 128,14, 128,52, 130,12, 156,40, 158,91, 159,25, 171,00, 172,24, 179,90, 190,05. IV (Depósito) 3432, 3036, 2969, 1717, 1687, 1633, 1620,1514 cm'1. -69-
C33H41N507 %C %H %N Teoria 63,96 6,67 11,30 Verificado 63,71 6,79 11,59 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N- [ 1 - [(3- [5-(4-metoxi-benzil)-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. Cloreto de 4-metoxifenilacetilo.
Este cloreto de ácido foi preparado de modo semelhante ao do cloreto de ácido do Exemplo I e foi usado sem mais purificação. b. l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(4-rnetoxibenzil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I, mas usando cloreto de 4-metoxifenilacetilo como cloreto de ácido; 39,1%, sólido esbranquiçado; TLC Rf = 0,51 e 0,43 (diastereómeros), sílica gel, 7:3 (acetato de etilo:hexano). *H (CDC13) δ [0,89 (d, J = 6,8 Hz), 0,93 (d, J = 6,8 Hz), 0,99 (d, J = 6,8 Hz), 1,06 (d, J = 6,8 Hz), 6H]; [1,91 (s), 2,07 (s), 3H]; 1,80-2,00 (m, 1H); [3,66 (s), 3,70 (s), 2H]; [3,78 (s), 3,79 (s), 3H]; 3,80-3,95 (m, 1H); [4,80-5,24 (m); 5,34-5,44 (m), 5H]; [6,83 (d, J = 6,2 Hz), 6,86 (d, J = 6,1 Hz); 2H]; [7,15-7,25 (m), 7,18-7,40 (m), 3H]. c.
[ 1 -[3-[5-(4-MetoxibenziI)]-1,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benzilo-xicarbonil amino- 3 -metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de ciclização semelhante ao relatado no Exemplo I excepto que foi usado 1-[(N-hidroxi)carboximid-N-(4-metilbenzil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3-metilbutano; óleo (rendimento 77,2%), TLC Rf = 0,76, sílica gel, 3:2 (acetato de etilo:hexano). ‘H (CDC13) δ [0,92 (d, J = 6,7 Hz), 0,98 (d, J = 6,7 Hz), 1,01 (d, J -6,8 Hz), 6H]; [1,50-1,64 (m), 1,71-1,84 (m), 1H]; [2,03 (s), 2,18 (s), 3H]; [3,77 (s), 3,78 (s), 3H]; 3,96-4,22 (m, 3H); [4,84-5,18 (m), 5,47 (d, J - 10,4 Hz), 3H]; [6,08 (d, J = 5,3 Hz), 6,10 (d, J = 7,0 Hz), 1H]; 6,80-6,92 (m, 2H); 7,16-7,42 (m, 7H). d. [l-[3-[5-(4-Metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonil-amino-3-metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(4-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadia-zolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 84,7%); TLC Rf = 0,58, sílica gel, 3:2 (acetato de etilo:hexano). *H (CDC13) δ [0,92 (d, J = 6,7 Hz), 0,96 (d, J = 6,7 Hz), 0,98 (d, J = 6,7 Hz), 1,06 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,58-1,70 (m), 1,82-2,04 (m), 1H]; [3,09 (d, J = 8,1 Hz), 3,29 (d, J = 5,6 Hz), 1H]; [3,77 (s), 3,78 (s); 2H]; [4,90-5,18 (m), 5,28 (d, J = 10,0 Hz), 4H]; [7,20 (d, J = 8,5 Hz), 7,22 (d, J = 8,7 Hz), 2H]; [7,20 (d, J = 8,5 Hz), 7,22 (d, J = 8,7 Hz), 2H]; 7,28-7,39 (m, 5H). e. Cloridrato de [l-[3-[5-(4-Metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-ami-no-3 -metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando [l-[3-[5-(4-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l-ol; óleo pesado (rendimento 66,9%). !H (CDC13) δ 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,7 Hz, 3H); 1,86-2,00 (m, 1H); 3,56-3,94 (m, 1H); [3,73 (s), 3,76 (s), 2H]; [4,10 (s), 4,16 (s), 2H]; [5,22 (d, J = 7,8 Hz), 5,31 (d, J = 3,3 Hz), 1H]; [6,81 (d, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, J = 8,6 Hz), 2H]; [7,15 (d, J = 8,6 Hz), 7,19 (d, J = 8,6 Hz), 2H]; 8,03 (brd, 3H). f. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(4-metoxibenzil)]-l,2,4-oxadia-zolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(4-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-1 -ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(4-metoxibenzil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 50,8%); TLC Rf = 0,35, sílica gel, 4:1 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDCI3) δ 0,77-1,12 (m, 12H); [1,70-2,20 (m), 2,45-2,58 (m), 6H]; 3,46-3,74 (m, 2H); [3,76 (s), 3,78 (s), 3H]; 3,88-4,90 (m, 6H); 5,00-5,20 (m, 2H); [5,53 (d, J = 9,3 Hz), 5,64 (d, J = 9,4 Hz), 1H]; 5,93 (d, J = 9,4 Hz, 0,5H), 6,76-6,90 (m, 2H); 7,08-7,44 (m, 8H); 7,72 (brd, 0,5H).
EXEMPLO XV (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(fenil)]-l,2,4-oxadiazo- lil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxi dativo -72- semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(fenil)-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool. A purificação foi efectuada usando cromatografia em coluna (sílica gel, 1:1 a 7:3, acetato de etilo:hexano); seguindo-se purificação por RP-HPLC, isocrático CH3CN:H20 (60:40) para originar uma amostra analítica sob a forma de um sólido branco após liofilização; TLC: Rf = 0,42, acetato de etilo:hexano (7:3). 'H (CDC13): Ô [0,95 (d, J = 6,8 Hz), 0,99 (d, J = 6,8 Hz), 1,05 (d, J = 6,8 Hz), 1,08 (d, J = 6,8 Hz), 12H]; 1,80-2,25 (m, 4H); 2,25-2,50 (m, 2H); 3,55-3,70 (m, 1H); 3,70-3,85 (m, 1H); 4,30-4,45 (m, 1H), 4,60-4,75 (m, 1H); 5,12 (ABq, J = 12,4 Hz, 2H); 5,37-5,44 (m, 1H); 5,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,25-7,70 (m, 10H); 8,62 (d, J= 8,5 Hz, 1H). 13C RMN (CDC13) δ 17,32, 17,59, 19,51, 19,86, 25,16, 27,23, 30,49, 31,46, 47,81, 57,51, 59,82, 61,61, 66,98, 123,26, 128,02, 128,14, 128,27, 133,53, 136,28, 156,44, 165,33, 171,09, 172,27, 177,17, 190,36. C3)H37N506 0,5 H20 %C %H %N Teoria 63,68 6,55 11,98 Verificado 63,51 6,45 11,71 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(fenil)-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. [ l-[3-[5-(4-Fenil)]-l ,2,4-oxadiazolil]-1 -acetoxi-2-(S)-benziloxicarbo-nilamino-3 -meti lbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de cicliza- -73- ção semelhante ao do Exemplo IV excepto que foi usado anidrido benzóico; rendimento (75,6%) de produto sob a forma de um óleo viscoso. 'H (CDC13) δ [0,97 (d, J = 6,7 Hz), 1,02 (d, J = 6,7 Hz), 1,04 (d, J - 6,7 Hz), 1,06 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,56-1,70 (m), 1,76-1,90 (m), 1H]; [2,06 (s), 2,15 (s), 3H]; 4,10-4,21 (m, 1H); 4,96-5,20 (m, 2,5H), 5,61 (d, J = 10,0 Hz, 0,5H); [6,16 (d, J = 3,5 Hz), 6,21 (d, J = 4,9 Hz), 1H]; 7,25-7,45 (m, 4H); 7,45-7,70 (m, 4H); 8,05-8,20 (m, 2H). b. [l-[3-[5-(Fenil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-me-tilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(fenil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 53,3%); TLC Rf = 0,47 e 0,33 (diastereómeros), acetato de etilo:hexano (1:1). *H (CDCI3) δ [0,95 (d, J = 7,0 Hz), 0,99 (d, J = 7,0 Hz), 1,01 (d, J = 7,0 Hz), 1,09 (d, J = 7,0 Hz), 6H]; [1,71-1,85 (m), 1,94-2,09 (m), 1H]; 3,87-3,98 (m, 0,5H); 4,03-4,16 (m, 0,5H), 4,96-5,22 (m, 3,5H), 5,62(d, J = 9,3 Hz, 0,5H), 7,10-7,35 (m, 4H), 7,35-7,65 (m, 4H); 7,95-8,15 (m, 2H). c. Cloridrato de [l-[3-[5-(fenil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metil-butan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando [l-[3-[5-(fenil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-l -ol; óleo pesado (rendimento 54,7%). 'H (CDCI3) δ 1,00-1,35 (m, 6H); 1,85-2,15 (m, 1H); 3,75-3,90 (m, 0,5H); 3,90-4,05 (m, 0,5H); [5,40 (d, J = 8,9 Hz), 5,57 (d, J = 2,6 Hz), 1H]; 7,30-7,60 (m, 3H); 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,17 (brs, 3H). -74- d. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N- [ 1 - [(3 - [5 -(fenil)] -1,2,4-oxadiazolil ]hidro-ximetil] -2-(S)-metilpropil ] -L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(fenil)]-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(fenil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroxime-til]-2-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco (rendimento 77,2%); TLC Rf = 0,41, 4:1 acetato de etilo:hexano. 'H (CDCI3) δ 0,80-1,20 (m, 12H); 1,65-2,65 (m, 6H); 3,45-3,85 (m, 2H); 3,90-4,05 (m, 0,5H); 4,05-4,65 (m, 3H); 4,70-5,20 (m, 3,5H); [5,21 (t, J = 9,7 Hz), 5,38 (d, J = 9,2 Hz), 1H]; 7,14 (d, J = 9,5 Hz, 0,5H), 7,30-7,64 (m, 9,5H); [8,10 (d, J = 8,0 Hz), 8,19 (d, J = 8,0 Hz), 1H].
EXEMPLO XVI (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(3-fenilpropil)]-l,2,4- oxadiazolil]carbonil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida. O composto foi preparado usando um procedimento oxidativo semelhante ao descrito no Exemplo I mas usando (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l-[(3-[5-(3-fenilpropil)-l,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida como álcool; uma amostra analítica foi obtida por RP-HPLC (isocrático CH3CN:H20 60:40) sob a forma de um sólido branco; TLC: Rf = 0,29, 3:2 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDC13): δ [0,90 (d, J = 6,9 Hz), 0,96 (d, J = 6,9 Hz), 1,01 (d, J = 6,9 Hz), 1,03 (d, J = 6,9 Hz), 12H]; 1,82-2,40 (m, 6H); 2,20 (p, J = 7,6 Hz, 2H); 2,74 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,96 (t, J - 7,6 Hz, 2H); 3,58-3,68 (m, 1H); 3,70-3,82 -75- (m, 1H); 4,36 (dd, J, = 6,8 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H); 4,30-4,45 (m, 1H), 4,60-4,63 (m, 1H); 5,10 (ABq, J = 12,3 Hz, 2H); 5,34 (dd, J, = 4,9 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H); 5,75 (d, J= 9,1 Hz, 1H); 7,15-7,40 (m, 10H); 7,48 (d, J= 7,4 Hz, 1H). I3C RMN (CDC13) δ 17,17, 17,59, 19,40, 19,77, 25,07, 27,78, 27,76, 30,35, 31,39, 34,81, 47,73, 57,51, 59,71, 61,41, 66,88, 126,26, 127,96, 128,06, 128,41, 128,44, 128,50, 136,29, 140,23, 156,43, 164,71, 171,13, 172,14, 181,27, 190,17. IV (Depósito) 3297,6, 2966,0, 1718,9, 1680,6, 1632,4 cm'1. C34H42N506 %C %H %N Teoria 66,11 7,02 11,34 Verificado 65,87 7,25 11,27 O intermediário (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(3-fenilpro-pil)-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida foi preparado como se segue: a. Cloreto de 4-fenilbutirilo
Este cloreto de ácido foi preparado de modo semelhante ao do cloreto de ácido do Exemplo II excepto que foi usado ácido 4-fenilbutírico, e o material foi usado sem mais purificação. b. l-[(N-hidroxi)carboximid-N-(4-fenilbutiril)amido]-l-acetoxi-2-(S)-ben-ziloxicarbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I, mas usando cloreto de 4- -76- fenilbutirilo como cloreto de ácido; 34,1%, sólido branco; TLC Rf =0,41 e 0,33 (diastereómeros), 1:1 (acetato de etilo.hexano). 'H (CDC13) δ [0,91 (d, J = 6,8 Hz), 0,95 (d, J = 6,8 Hz), 0,98 (d, J = 6,8 Hz), 1,02 (d, J = 6,8 Hz), 6H]; [1,94 (s), 2,09 (s), 3H]; 1,83-2,12 (m, 1H); 2,36-2,47 (m, 2H);2,64-2,73 (m, 2H); 3,84-3,96 (m, 1H); 4,76-5,24 (m, 5H); 5,30-5,45 (m, 1H); 7,14-7,40 (m, 10H). c. [l-[3-[5-(3-Fenilpropil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxi-carbonilamino-3-metilbutano.
Este composto foi preparado usando um procedimento de ciclização semelhante ao relatado no Exemplo I utilizando l-[(N-hidro-xi)carboximid-N-(3-fenilpropil)amido]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano; óleo (rendimento 85,7%), TLC Rf = 0,63 e 0,60 (diastereómeros), 1:1 (acetato de etilo:hexano). 'H (CDC13) δ [0,94 (d, J = 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,00 (d, J = 6,8 Hz), 1,03 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,50-1,62 (m), 1,72-1,86 (m), 1H]; [2,05 (s), 2,13 (s), 3H]; 2,04-2,20 (m, 2H); 2,70 (q, J = 7,7,Hz, 2H); [2,84 (t, J = 7,7 Hz), 2,90 (t, J = 7,7 Hz), 2H]; 4,00-4,13 (m, 1H); [5,00 (s), 5,11 (s); 2H]; [5,05 (d, J = 10,4 Hz), 5,50 (d, J = 10,6 Hz), 1H]; [6,08 (d, J = 3,3 Hz), 6,11 (d, J = 5,0 Hz), 1H]; 7,16-7,40 (m, 10H). d. [l-[3-[5-(3-Fenilpropil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilami-no-3 -metilbutan-1 -ol.
Este composto foi preparado usando as condições de hidrólise do Exemplo I, mas com o intermediário l-[3-[5-(3-fenilpropil)]-l,2,4-oxadiazolil]-l-acetoxi-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutano, óleo (rendimento 76,7%); TLC Rf = 0,44, 1:1 acetato de etilo:hexano. -77- 'H (CDC13) δ [0,94 (d, J = 6,7 Hz), 0,98 (d, J - 6,7 Hz), 0,99 (d, J = 6,7 Hz), 1,08 (d, J = 6,7 Hz), 6H]; [1,55-1,75 (m), 1,90-2,15 (m), 1H]; 2,13 (p, J = 7,3 Hz, 2H); 2,69 (q, J = 7,3 Hz, 2H); [2,84 (t, J - 7,3 Hz), 2,87 (d, J - 7,3 Hz), 2H]; [3,22 (d, J = 8,0 Hz), 3,46 (d, J = 6,0 Hz), 1H]; [3,76-3,86 (m), 3,92-4,02 (m), 1H]; 4,96-5,18 (m, 3H); [25,21 (d, J = 9,5 Hz), 5,35 (d, J = 10,0 Hz), 1H]; 7,14-7,40 (m, 1 OH). e. Cloridrato de [l-[3-[5-(3-fenilpropil)]-l,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-l-ol.
Este composto foi preparado seguindo praticamente o mesmo procedimento que foi descrito no Exemplo I usando [l-[3-[5-(3-fenilpropil)]-1,2,4-oxadiazolil]-2-(S)-benziloxicarbonilamino-3-metilbutan-1 -ol; óleo pesado (rendimento 29,1%). ]H (CDC13) δ 1,10-1,80 (m, 6H); 1,80-2,05 (m, 1H); 2,00-2,20 (m, 2H); 2,68 (q, J - 7,3 Hz, 2H); 2,77-2,92 (m, 2H); [5,26 (d, J - 8,8 Hz), 5,42 (d, J = 3,0 Hz), 1H]; 7,11-7,33 (m, 5H); 8,10-8,23 (m, 3H). f. (Benziloxicarbonil)-L-valil-N-[ 1 -[(3-[5-(3-fenilpropil)]-1,2,4-oxadiazo-lil]hidroximetil]-2-(S)-metilpropil]-L-prolinamida.
Este composto foi preparado através de um procedimento de acoplamento semelhante ao descrito no Exemplo I, usando cloridrato de l-[3-[5-(3-fenilpropil)]-1,2,4-oxadiazolil]hidroximetil]-2-(S)-amino-3-metilbutan-1 -ol para originar (benziloxicarbonil)-L-valil-N-[l -[(3-[5-(3-fenilpropil)]-1,2,4- oxadiazolil]hidroximetil]-2-metilpropil]-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco espumoso(rendimento 60,3%). 'H (CDC13) δ 0,80-1,15 (m, 12H); 1,70-2,30 (m, 8H); 2,55-2,75 (m, 2H); 2,75-3,00 (m, 2H); 3,45-3,80 (m, 2H); 3,90-4,05 (m, 0,5H); 4,10-4,65 -78- ~» ¾ ecsse®» (m, 3H); 4,70-5,20 (m, 3,5H); [5,51 (t, J = 8,1 Hz), 5,82 (d, J = 9,4 Hz), 1H]; 6,92 (d, J = 9,3 Hz, 0,5H); 7,06-7,40 (m, 10,5H). EXEMPLO XVII - Estudos de selectividade
Os valores de Kj para diferentes enzimas foram determinados tal como descrito atrás. Ensaio tampão foi: HEPES 0,1M. NaCl 0,1M, CaCl2 0,01, Triton®X-100, 0,005%, DMSO 5%, pH 7,6. Os substratos cromogénicos foram: Suc-[Ala-Ala-Pro-Leu]-pNA [(SEQ ID NO:l)] para a elastase pancreática a-quimotripsina (bovina) e porcina, e Suc-[Ala-Ala-Pro-Phe]-pNA [(SEQ ID NO:2)] para a catepsina G neutrófila humana.
Enzima K, íuml Razão HLEa 0,0003 1 PPEb 0,0149 49,7 a-CHb 0,32 1068 Cat-Gb »30 >1,0 x 105
Tampões: a fosfato de sódio 0,05M, NaCl 0,1M, Tx-100 0,005%, DMSO 5%, pH 7,5; b HEPES 0,1M. NaCl 0,1M, CaCl2 0,0IM, Tx-100 0,005%, DMSO 5%, pH 7,6.
Selectividade do Composto CE-2048: Elastase Pancreática Porcina, a-Quimotripsina Bovina e Catepsina G Humana (comparada a Elastase Leucócita Humana) EXEMPLO XVIII - Estudos de selectividade (CE-2039, CE-2048 e CE-2049) A estabilidade dos compostos em plasma humano foi determinada -79- como se segue. O plasma humano foi obtido a partir de dois voluntários masculinos e de dois voluntários femininos e previamente armazenado congelado. O plasma foi “baptizado” com os compostos até uma concentração de 0,025 nM. As amostras foram incubadas durante 0, 3 e 6 horas a 37°C. Em cada ponto precipitou-se a proteína por adição de acetonitrilo 0,1N em HC1 (3 partes de solução por parte de amostra). As amostras foram sujeitas a centrifugação (15-20 min a 14.000 rpm) e analisadas (200 μΐ) através de HPLC de fase reversa usando um gradiente de acetonitrilo de 18-90% em TFA a 0,1 %. EXEMPLO XIX - Valores de Kj
Adicionou-se o enzima a uma mistura de substrato de nitroanilida e inibidor. A velocidade da aminólise diminui rapidamente até um nível de estado estacionário (Vs)· A libertação de nitroanilina a partir do substrato foi monitorizado a 400-410 nm num espectrómetro com um dispositivo de díodo HP-5482. Os valores Kjapp foram calculados através de um programa de análise por regressão não linear (ENZFITTER, Elsevier-Biosoft) usando as seguintes equações: vs = v0/(i + [i]/Kiapp) em que [I] e [S] são as concentrações do inibidor e do substrato, respectivamente, Vo e Vs são as velocidades de aminólise na ausência e na presença de inibidor, respectivamente, Kjapp e Kj são as constantes de inibição aparentes e reais, respectivamente, e Km é a constante de Michaelis. Os ensaios de inibição foram efectuados em fosfato de sódio 0,05M, NaCl 0,1M, Triton X-100 0,005%, DMSO 5%, e pH 7,6. Os substratos cromogénicos foram: MeOSuc-[Lis(pic)-Ala-Pro-Val]-pNA[(SEQ ID NO:3)] e MeOSuc-[Ala-Ala-Pro-Val]-pNA[(SEQ ID NO:4)]. - 80-
Hctcrociclo
R, Heterociclo Kj (nM) trifluorometilo n^_ -( J N CF, 77 metilo Ao -o N CH, 17 difluorometilo _/-o “Λ J N CHF, 7,2 2,6-difluorobenzil o \ i i \ N F 1,7 benzilo y-o ,-·'· 2,0 2-tienilmetilo /-0 r"\ ~\ J s 2,4 estirilo -< N X .,J 7,9 - 81 -
R, Heterociclo Ki (nM) 4-trifluorometilestirilo J Γ Ί v ‘ ^ CF, 11,5 4-metoxiestirilo /'O ~ 1 f ] OCH, 8,4 4-metoxibenzilo sN '0 - , OCH, 1,04 fenilo ’JO 9,9 2-feniletilo H ) 0 3,8 3-metoxibenzilo ,N'0 J OCH, 0,5 3-fenilpropilo 1,84 3 -trifluorometilbenzilo _,N'° ·, \J-Á-...( CF, 0,20 -82- R, Heterociclo Kj (nM) 2-metoxibenzilo λ r> r HjCO 2,5 2-trifluorometil- fenilclorometilo _/N"9 r^N CI f3c 1,56 Ι-Τ'Ι |ll -83-
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS
(1) INFORMAÇÃO GERAL (i) REQUERENTE: CORTECH, INC.
(ii) TÍTULO DO INVENTO:COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS SUBSTITUÍDOS ÚTEIS COMO INIBIDORES DA (SERINA PROTEASES) ELASTASE NEUTRÓFILA HUMANA (iii) NÚMERO DE SEQUÊNCIAS: 4 (iv) MORADA PARA CORRESPONDÊNCIA: (A) NOME: Schwegman, Lundberg & Woessner (B) RUA: 3500 IDS Center (C) CIDADE: Mineapolis (D) ESTADO: Minnesota
(E) PAÍS: EUA (F) CÓDIGO POSTAL (ZIP): 55402 (G) TELEFONE: 612-339-0331 (H) TELEFAX: 612-339-3061 (v) FORMA DE LEITURA EM COMPUTADOR: (A) TIPO DE MEIO: disquete
(B) COMPUTADOR: PC compatível IBM
(C) SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS (D) PROGRAMA: Patentln Release #1.0, versão #1.30 (EPO)
(vi) DADOS DO PEDIDO (A) NÚMERO DO PEDIDO: Desconhecido (B) DATA DO PEDIDO: 17 Novembro de 1995 (C) CLASSIFICAÇÃO:
(vii) INFORMAÇÃO SOBRE O MANDATÁRRIO/AGENTE (A) NOME: John E. Burke (B) NÚMERO DE REGISTO: 35.836 (C) NÚMERO DE REFERÊNCIA/DOSSIER: 392.013W01 (2) INFORMAÇÃO PARA A SEQ ID NO: 1: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos -84- (B) TIPO: aminoácido (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 1: Xaa Ala Ala Pro Leu Xaa 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA A SEQ ID NO: 2: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 2: Xaa Ala Ala Pro Phe Xaa 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA A SEQ ID NO: 3: (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 3: Xaa Lis Ala Pro Vai Xaa 1 5 (2) INFORMAÇÃO PARA A SEQ ID NO: 4: -85- (i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA: (A) COMPRIMENTO: 6 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID NO: 4: Xaa Ala Ala Pro Vai Xaa 1 5
Lisboa, 18 de Agosto de 2000
JORGE CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industria! RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula: z
    R. em que: Z é um grupo contendo α-aminocarbonilo em que o carbono do anel heterocíclico está directamente ligado a um carbono de carbonilo do referido grupo contendo carbonilo; Ri é independentemente seleccionado de alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, alcinilo sendo linear ou ramificado, fenilo, fenil-alcenilo, ou fenilalquilo opcionalmente substituído com halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamido, arilcarboxamido, alquiltio, ou grupos haloalquiltio sendo lineares ou ramificados, heteroarilo, heteroarilalquilo ou heteroarilalcenilo em que os grupos heteroarilo são monocíclicos de cinco ou seis membros contendo um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de oxigénio, enxofre, e azoto opcionalmente substituídos com halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamido, arilcarboxamido, alquiltio, ou grupos haloalquiltio sendo lineares ou ramificados; e X e Y são independentemente O, S ou N em que N é opcionalmente substituído com alquilo, alcenilo, alcinilo sendo lineares ou ramificados; grupos fenilo, fenilalquilo, ou fenilalcenilo opcionalmente substituídos com halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, -2- arilcarboxamida, alquiltio, ou grupos haloalquiltio sendo lineares ou ramificados; grupos heteroarilo, heteroarilalquilo, ou heteroarilalcenilo em que os grupos heteroarilo são monocíclicos de cinco ou seis membros contendo um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de oxigénio, enxofre, ou azoto sendo opcionalmente substituídos com halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamido, arilcarboxamido, alquiltio, ou grupos haloalquiltio sendo lineares ou ramificados, desde que pelo menos um de X ou Y seja N; e desde que quando ambos X ou Y são N, apenas um de X ou Y seja substituído.
  2. 2. Zé Composto de acordo com a reivindicação 1 em que:
    em que R3 é uma porção contendo carbonilo; e R2 é um alquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, fenilo ou fenilalquilo linear ou ramificado opcionalmente substituído com halogénio, ciano, nitro, hidróxido, haloalquilo, alquiltio, guanidina terminal, guanidina, alquilguanidina, dialquilguanidina ou amidina.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R3 é
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R2 é 2-propilo, benzilo, 3-guanidilo ou 4-amidinilbenzilo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, de fórmula N-0
    em que Ri é opcionalmente fenilalquilo substituído; e R2 é 2-propilo.
  6. 6. O composto de acordo com a reivindicação 4, em que Rj é trifluorometilo, metilo, difluorometilo, 2,6-difluorobenzilo, benzilo, 3-tienilme-tilo, estirilo, 4-trifluorometilestirilo, 4-metoxiestirilo, 4-metoxibenzilo, fenilo, 2-feniletilo, 3-metoxibenzilo, 3-fenilpropilo, 3-trifluorometilbenzilo, 2-metoxiben-zilo ou 2-trifluorometilfenilclorometilo,.
  7. 7. O composto de acordo com a reivindicação 5, em que R] é 3-trifluorometilbenzilo ou 3-metoxibenzilo.
  8. 8. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que R3 é uma porção que contribui para a actividade oral do referido composto e é seleccionado dos seguinte: / \
    em que X| é N ou CH; X2 é seleccionado dos seguintes: (xi) -4-
    em que W é H, ou alquilo linear ou ramificado; X3 é Ala, bAla, Leu, Ile, vai, Nva, bVal, Met, ou Nle ou um derivado N-metílico ou uma ligação; e X4 é um aminoácido consistindo de prolina, isoleucina, leucina, ciclo-hexilalanina, cisteína opcionalmente substituída no enxofre com alquilo, alcenilo, sendo linear ou ramificado ou fenilo opcionalmente substituído com grupos halogénio, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, arilcarbo-xamida, alquiltio, halalquiltio, sendo lineares ou ramificados, fenilalanina, ácido indolino-2-carboxílico, ácido tetra-hidroisoquinolino-2-carboxílico opcionalmente substituído com grupos alquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, sendo lineares ou ramificados, ciano, nitro, haloalquilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alcoxi, haloalcoxi, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, arilcar-boxamida, alquiltio ou haloalquiltio sendo lineares ou ramificados, triptofano, valina, norvalina, norleucina, ácido octa-hidroindole-2-carboxílico, lisina opcionalmente substituída com alquilcarboxi ou arilcarboxi, glicina opcionalmente substituída no azoto com alquilo, cicloalquilo, fenilo, bicicloalquilo, heteroarilo, -5- Qgggggesass^ alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquiltio-alquilo, alquilaminoalquilo, arilcicloalquilalquilo fundido, heteroarilcicloalquilo fundido, dialquilaminoalquilo, carboxialquilo ou alcoxicarbonilquilo; ou R3 é
    (III)
    em que Z2 e Z3 são opcionalmente alquilo, arilo ou arilalquilo substituídos; Z3 é opcionalmente alquilo, cicloalquilo, alcenilo, arilo arilalquilo, heterociclo alifático, ou heterociclo aromático substituído; Z4 e Zé são hidrogénio ou metilo; e A é seleccionado do grupo consistindo de O H -c- II -N-C H
    O
    e n é 0, 1 ou 2; -6- ou R3 é
    em que G é azoto ou carbono opcionalmente substituído com hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou alquil-heteroarilo; J, e J2 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ou alquilarilo; e J] é seleccionado de hidrogénio, alquilacilo, arilacilo, arilalquilacilo, alquil-S02-, aril-S02-, alquilaril-S02-, heterociclo-S02-, alquil-NH-S02-, aril-NH-S02-, alquilaril-NH-S02-,ou hetero-ciclo-NH-S02-,
  9. 9. Composto da reivindicação 4, em que X é N e Y é O.
  10. 10. Composto da reivindicação 9, em que R2 é 2-propilo.
  11. 11. Composto da reivindicação 10, em que Rj é benzilo opcionalmente substituído.
  12. 12. Composto da reivindicação 11, em que R! é benzilo substituído com alquilo.
  13. 13. Composto da reivindicação 12, em que R] é metilbenzilo.
  14. 14. Composto da reivindicação 11, em que R! é trifluoro-metilbenzilo. -7-
  15. 15. Composto da reivindicação 11, em que o benzilo é substituído com dialquilamino.
  16. 16. Composto da reivindicação 15, em que o dialquilamino é dimetilamino.
  17. 17. Composto da reivindicação 11, em que Rj é metoxibenzilo.
  18. 18. Composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes para ser usado no tratamento de doenças respiratórias graves ou de lesões de isquémia-reperfusão do miocárdio ou na inibição de um hospedeiro da elastase neutrófila.
  19. 19. O uso de um composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 para o fabrico de um medicamento para ser usado no tratamento de doenças respiratórias graves ou de lesões de isquémia-reperfusão do miocárdio ou na inibição de um hospedeiro da elastase neutrófila.
  20. 20. Composição farmacêutica compreendendo um composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e um portador farmaceuticamente aceitável deste. Lisboa, 18 de Agosto de 2000
    JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedadè Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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