PT794184E - Derivados de 6-metoxi-1h-benzotriazolo-5-carboxamida seus processos de producao e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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DESCRICÀO

“Derivados de 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida, seus processos de produção e composições farmacêuticas que os contêm”

Campo técnico O presente invento refere-se a novos derivados de 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida que são caracterizados por possuírem concorrentemente excelente actividade anti-emética e actividade melhoradora da mobilidade gastrintestinal, e menos actividade depressora do sistema nervoso central (SNC). Mais particularmente, o invento refere-se a derivados de 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida cujo átomo de azoto na porção amida (-CONH-) está substituído com um grupo 1-substituído azacicloalcan-3-ilo com um anel de 7, 8 ou 9 membros, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e a novos intermediários.

Antecedentes na arte

Em JP-A-104572/1990 revela-se que os compostos representados pela fórmula seguinte [A] exibem actividade melhoradora da mobilidade gastrintestinal e são úteis como agentes anti-eméticos ou como agentes melhoradores da mobilidade gastrintestinal:

1 [na qual R, significa alquilo inferior, ou arilalquilo (inferior) opcionalmente substituído, R: significa hidroxi, alcoxi, alceniloxi, cicloalquiloxi ou alcoxi substituído (sendo o substituinte halogéneo, hidroxi ou oxo), R3 significa amino, amino dissubstituído ou acilamino, R4 significa halogéneo, ou R, e R4 podem formar em conjunto -NH-N=N-, R5 significa hidrogénio ou alquilo inferior,

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ΕΡ 0 794 184 / PT X significa uma ligação simples ou alquileno inferior, Y significa uma ligação simples ou um grupo expresso por -CH,-, -O-, -S-, -SO-, -S02- ou -NR6-, onde Rc significa alquilo inferior ou arilalquilo (inferior) opcionalmente substituído; ou pode formar etileno em conjunto com R,, n é 0 ou 1, e a linha tracejada significa uma ligação dupla que pode estar presente quando Y é -CH,- e n é 0, desde que: (i) quando Y é -NRft- ou uma ligação simples, n é 0; (ii) quando Y é -O-, n é 1; (iii) quando Y é uma ligação simples ou -CH·,- e n é 0, R, é um arilalquilo (inferior) opcionalmente substituído; e (iv) quando n é 0, X significa um alquileno inferior].

Contudo, o referido documento JP-A-104572/1990 não contém qualquer revelação específica acerca dos compostos do presente invento que são representados pela fórmula (I), que aqui depois se apresenta, que possuem concorrentemente um esqueleto de 1H-benzotriazolo e um anel alifático de 7, 8 ou 9 membros contendo azoto, em particular, seus compostos opticamente activos e as suas actividades farmacológicas de compostos opticamente activos.

Em JP-A-83737/1977 revela-se que os compostos expressos pela fórmula [B] seguinte exibem uma potente actividade de redução da resposta de abstenção condicionada, da resposta do comportamento estereotipado induzido pela apomorfina e do comportamento estereotipado induzido pela meta-anfetamina e, deste modo, são úteis como depressores SNC, em particular, como drogas anti-psicóticas:

CB]

B (na qual A-CO significa um grupo 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoílo. 5-etilsufonil-2-metoxibenzoílo ou 2-metoxi-4,5-azimidobenzoílo; B significa alilo ou um grupo benzilo opcionalmente substituído; e m é 1 ou 2).

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Adicionalmente, em JP-A-100473/1977 revelam-se os compostos representados pela fórmula [C] seguinte:

(na qual R' significa um alcoxi inferior, R2 significa um benzilo opcionalmente substituído e m é 1 ou 2).

Contudo, nestes compostos representados pelas fórmulas [B] e [C] anteriores, o anel ligado à porção amida (-CONH-) tem 5 ou 6 membros, e o átomo de azoto que entra na constituição do anel está substituído com um grupo alilo ou benzilo e, nestes aspectos, diferem da estrutura dos compostos representados pela fórmula (I) do presente invento que aqui depois se apresenta. Além disso, a sua actividade farmacológica difere de novo da dos compostos do presente invento.

Por outro lado, a 4-amino-5-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-2-metoxibenzamida [nome genérico: metoclopramida; cf. Merck Index, 11" Edição, 6063 (1989)] é conhecida como possuindo concorrentemente actividade anti-emética e actividade melhoradora da mobilidade gastrintestinal, e tem sido usada no passado para tratamento e profilaxia de desordens funcionais do tracto gastrintestinal, que estão associadas com várias doenças e tratamentos terapêuticos, como agente melhorador da mobilidade gastrintestinal. Porém, a metoclopramida possui actividade depressora do SNC derivada da sua actividade antagonista dos receptores de dopamina D:, o que é um inconveniente para a sua utilização clínica. Acompanhando a complexidade crescente da vida na sociedade humana e da população envelhecida, os pacientes sofrendo de sintomas associados com disfunções gastrintestinais estão também a aumentar, e para o seu tratamento é necessário o desenvolvimento de um composto ou compostos exibindo menos actividade depressora do SNC, possuindo no entanto concorrentemente actividade anti-emética e actividade melhoradora da mobilidade gastrintestinal excelentes.

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Descrição do invento

Após investigações extensivas, verificou-se que os derivados de 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida cujo átomo de azoto na porção amida (-CONH-) está substituído com um grupo 1-substituído azacicloalcan-3-ilo com um anel de 7, 8 ou 9 membros, em particular, os derivados de (R)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida cuja configuração é R, possuem concorrentemente actividade anti-emética e actividade melhoradora da mobilidade gastrintestinal excelentes, e apesar disso, exibem surpreendentemente menos actividade depressora de SNC. O presente invento está assim completo.

Um objectivo do presente invento é proporcionar novos derivados de 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida, em particular derivados de (R)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida possuindo a configuração R, que concorrentemente possuem actividade anti-emética e actividade melhoradora da mobilidade gastrintestinal excelentes. Outro objecto do presente invento é proporcionar processos para a preparação dos referidos compostos. Um objectivo adicional do presente invento é proporcionar composições farmacêuticas contendo os referidos compostos. Ainda um outro objectivo do invento é proporcionar novos intermediários que são úteis para a preparação dos compostos do invento. Estes e outros objectivos e vantagens do invento deverão ser óbvios para os peritos na arte pela leitura das descrições seguintes.

De acordo com o invento, são proporcionados derivados de 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida representados pela fórmula (I) seguinte, os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas que os contêm:

R2 [na qual R1 representa um grupo etilo ou ciclopropilmetilo, R2 representa o átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo, n é 1, 2 ou 3, e 5 86 020

ΕΡ 0 794 184/PT a linha ondulada significa que a configuração dos substituintes no átomo de carbono ligado ao átomo de N na porção amida é racémica (RS) ou opticamente activa (R)]. O invento proporciona também os compostos representados pela fórmula (II) seguinte e os seus sais de adição de ácido, que são úteis como intermediários para a preparação dos compostos com a fórmula (I) na qual R: é um átomo de hidrogénio:

[na qual R3 representa um grupo protector de amino, o grupo protector amino sendo um grupo benzilo que está opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo C,-C3 ou alcoxi C,-C3; um grupo benziloxicarbonilo que está opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo C,-C3, alcoxi C,-C3 ou nitro; um grupo acetilo, um grupo propionilo, um grupo trifluoroacetilo, um grupo metoxicarbonilo ou um grupo etoxicarbonilo; e R], n e a linha ondulada têm o mesmo significado definido na fórmula (I) anterior].

Adicionalmente, o invento proporciona os intermediários com a fórmula (IV) seguinte e os seus sais de adição de ácido, que são úteis na preparação dos compostos com a fórmula (I) do presente invento: ,(CH2) :/n

R

[na qual R1, n e a linha ondulada têm o mesmo significado definido na fórmula (I)], 6 86 020

ΕΡ 0 794 184/PT em particular, os compostos com a fórmula (IVa) seguintes e os seus sais de adição~de ácido, que são úteis como intermediários na preparação dos compostos com a fórmula (I) cuja configuração é R:

(IVa) [na qual R' e n têm o mesmo significado definido na fórmula (I)].

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (I) incluem, por exemplo, sais de ácidos inorgânicos inofensivos para o corpo humano, tais como cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, fosfato; e sais de ácidos orgânicos inofensivos para o corpo humano, tais como oxalato, maleato, fumarato, lactato, malato, citrato, tartarato, benzoato, metanossulfonato. Os compostos com a fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido podem estar presentes na forma de hidrato ou solvato, que estão também incluídos no âmbito do presente invento. Mais especificamente, podem-se indicar-se, por exemplo, 1/4 hidrato. 1/2 hidrato, mono-hidrato, 3/2 fumarato · 1/4 hidrato, 3/2 fumarato · 1/2 hidrato, difumarato · 1/2 hidrato.

Os sais de adição de ácido dos intermediários do presente invento representados pelas fórmulas (II) e (IV) ou (IVa) incluem, por exemplo, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis acima indicados. Os compostos com as fórmulas (II) e (IV) ou (IVa) e os seus sais de adição de ácido podem estar presentes na forma de hidrato ou de solvato, que estão também incluídos no âmbito do presente invento.

Quando os compostos da fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido são obtidos na forma cristalina, podem estar presentes diferentes tipos de polimorfismo, que estão também incluídos no âmbito do presente invento.

Os compostos da fórmula (I) na qual R2 é hidrogénio são considerados como estando presentes na forma de tautómeros, nos quais a porção 6-metoxi-lH-benzotriazolo é representada pela fórmula (Γ) ou (Γ) seguinte: 86 020

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Η

[na qual Az representa um grupo da fórmula [D] seguinte:

[na qual R',nea linha ondulada têm o mesmo significado anteriormente definido].

Estes tautómeros estão também incluídos no âmbito do presente invento. A estrutura dos compostos do presente invento, cujo R2 na fórmula (I) é um átomo de hidrogénio, serão representados pela fórmula (Ia), e o seu nome químico será também baseado na referida estrutura.

Os compostos cujo R2 na fórmula (I) é um grupo metilo ou etilo não exibem este tautomerismo como anteriormente. O termo "halogéneo", tal como é usado neste memória descritiva, significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Exemplos específicos de "grupos alquilo" incluem metilo, etilo, propilo e isopropilo. Exemplos específicos de "grupos alcoxi" incluem metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi. Exemplos específicos de "grupos alcanoílo inferior" são o acetilo e o

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ΕΡ 0 794 184 / PT 8 propionilo, e dos "grupos alcoxicarbonilo inferior” são o metoxicarbonilo e o etoxicarbonilo. Como "benzilo opcionalmente substituído", incluem-se os grupos benzilo cuja porção fenilo está opcionalmente substituída com um ou dois dos átomos de halogéneo acima mencionados, grupos alquilo C,-C, e grupos alcoxi C,-C? são preferidos, exemplos específicos incluindo benzilo, 2-, 3- ou 4-clorobenzilo. 3-bromobenzilo, 4-fluorobenzilo, 2,4- ou 3,4-diclorobenzilo, 4-metilbenzilo, 2-, 3- ou 4-metoxibenzilo. Grupos "benziloxicarbonilo opcionalmente substituído" são os cuja porção fenilo está opcionalmente substituída com um ou dois dos átomos de halogéneo acima mencionados, grupos alquilo C|-C3, grupos alcoxi C,-C3, grupo nitro, etc., exemplos específicos incluem benziloxicarbonilo, 4-clorobenziloxicarbonilo, 4-bromobenziloxicarbonilo, 2,4-diclorobenziloxicarbonilo e 4-metoxibenziloxicarbonilo. "Grupo protector de amino" significa os grupos protectores que podem ser eliminados por hidrólise ou por hidrogenólise, exemplos dos quais incluem os grupos anteriormente referidos alcanoílo inferior, trifluoroacetilo, alcoxicarbonilo inferior, benzilo opcionalmente substituído e benziloxicarbonilo opcionalmente substituído, sendo o benzilo e o acetilo os particularmente preferidos.

Como exemplos preferidos dos compostos do presente invento que são representados pela fórmula (I), podem-se referir os compostos seguintes e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis: N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carbozamida, (R)-N-( 1 -etil-1 H-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-l H-benzotriazolo-5-carboxamida, N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-l-metil-lH-benzotriazolo-5-carboxamida, (R)-N-( 1 -etil-1 H-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-1 -metil-1 H-benzotriazolo-5-carboxamida, (R)-1 -etil-N-( 1 -etil- lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-1 H-benzotriazolo-5-carboxamida, N-( 1 -etil-1 H-hepta-hidroazocin-3 -il)-6-metoxi-1 H-benzotriazolo-5-carboxamida, N-(l-etil-lH-hepta-hidroazocin-3-il)-6-metoxi-l-metil-lH-benzotriazolo-5-carboxamida, N-( 1 -etil-1 H-octa-hidroazonin-3-il)-ó-metoxi-1 H-benzotriazolo-5-carboxamida, 9 86 020

ΕΡ 0 794 184/PT (R)-N-(l-ciclopropilmetil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida, e (R)-N-(l-ciclorpropilmetil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-l-metil-lH-benzotriazolo- 5-carboxamida.

Em particular, os compostos com a fórmula (Ί) na qual R1 é etilo e R2 é hidrogénio ou metilo são mais preferivelmente usados.

Nos compostos com a fórmula (I) a configuração dos substituintes, no átomo de carbono ligado ao átomo de N na porção amida, é racémica (RS) ou opticamente activa (R), em particular, a última é a preferida.

Em relação ao anel de azacicloalcano, este pode ser adequadamente qualquer anel de 7, 8 ou 9 membros, embora o anel de 7 membros seja particularmente preferido, isto é, os compostos com a fórmula (I) na qual n é 1 são preferidos.

Dos compostos acima mencionados, os particularmente preferidos são os seguintes e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis: (R)-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida (aqui depois identificado por Composto 7), e (R)-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-l-metil-lH-benzotriazolo-5-carboxamida (aqui depois identificado por Composto 2).

Adicionalmente aos compostos anteriormente listados, os compostos seguintes e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser apresentados como exemplos específicos de outros compostos preferidos incluídos no presente invento: (R)-N-(l-etil-lH-hepta-hidroazocin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida, (R)-N-(l-etil-lH-octa-hidroazonin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida, (R)-N-( 1 -etil-1 H-heptahidroazocin-3-il)-6-metoxi-1 -metil-1 H-benzotriazolo-5-carboxamida, e

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ΕΡ 0 794 184/PT 10 (R)-N-( 1 -etil-1 H-octa-hidroazonin-3-il)-ó-metoxi-1 -metil-1 H-benzotriazolo-5-carboxamida.

Os compostos do presente invento podem ser preparados, por exemplo, através dos processos seguintes.

Processo (a)

Os compostos com fórmula (I) podem ser preparados por reacção dos compostos representados pela fórmula (III) seguinte:

s

COOH (111)

OCH 3 R2a (na qual R2a representa hidrogénio, metilo, etilo ou um grupo protector de amino) ou dos seus derivados reactivos, com os compostos representados pela fórmula (IV) seguinte:

[na qual R',nea linha ondulada têm o mesmo significado definido na fórmula (I)]

Neste caso, quando R2a na fórmula (III) é um grupo protector de amino, o produto da reacção deverá ser adicionalmente submetido a hidrólise ou hidrogenólise para converter R2a no átomo de hidrogénio, para formar o composto com a fórmula (I). A reacção dos compostos com a fórmula (III) com os compostos com a fórmula (W) pode ser realizada por reacção de amidação bem conhecida.

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Exemplos de derivados reactivos de compostos com a fórmula (III) incluem ésteres de alquilo inferior {inter alia, metiléster), ésteres activos, anidridos de ácido e halogenetos de ácido (inter alia, cloreto de ácido) [quando se usa um composto com a fórmula (III) na qual R2a é o átomo de hidrogénio, são excluídos os anidridos de ácido e os halogenetos de ácido]. Exemplos específicos de ésteres activos incluem éster de p-nitrofenilo, éster de pentaclorofenilo, éster de N-hidroxi-succinimida, éster de N-hidroxiftalimida, éster de 1 -hidroxibenzotriazolo, éster de 8-hidroxiquinolina, éster de 2-hidroxifenilo e éster,de 2-hidroxi-4,5-diclorofenilo. Como anidrido de ácido usam-se anidrido de ácido simétrico ou anidrido de ácido misto, exemplos específicos destes últimos incluindo os anidridos mistos com cloroformatos de alquilo, tais como cloroformato de etilo ou cloroformato de isobutilo; os anidridos mistos com cloroformatos de aralquilo, tais como cloroformato de benzilo; os anidridos mistos com cloroformatos de arilo, tais como cloroformato de fenilo; e os anidridos mistos com ácidos alcanóicos tais como o ácido isovalérico e o ácido piválico.

Como grupos protectores de amino que podem servir como R‘\ podem-se usar grupos protectores que possam ser eliminados por hidrólise ou hidrogenólise, exemplos dos quais incluindo alcanoílo inferior, trifluoroacetilo, alcoxicarbonilo inferior, benzilo opcionalmente substituído e benziloxicarbonilo opcionalmente substituído, sendo o acetilo particularmente preferido.

Quando se usam os compostos com a fórmula (III) per se, a reacção pode ser realizada na presença de um agente de condensação, tal como N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N,N’-carbonildiimidazolo, Ν,Ν'-carbonildissuccinimida, l-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-di-hidroquinolina, difenilfosforilazida e anidrido propanofosfónico. Quando se usa N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida ou cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida como agente de condensação, podem-se adicionar à mistura reaccional N-hidroxissuccinimida, 1-hidroxibenzotriazolo, 3-hidroxi-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona, N-hidroxi-5-norbomeno-2,3-dicarboxiimida ou similar. A reacção destes compostos com a fórmula (III) ou dos seus derivados reactivos com compostos com a fórmula (IV) é conduzida quer num solvente quer na ausência de solvente. Solventes úteis deverão ser adequadamente seleccionados de acordo com o tipo de composto de partida, etc., e incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como dietiléter, tetra-hidrofurano e dioxano; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano e clorofórmio; álcoois, tais como etanol e isopropilálcool; acetato de etilo, acetona, acetonitrilo. dimetilformamida, dimetilsulfóxido,

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etilenoglicol, e água. Estes solventes podem ser usados cada um simples ou como uma mistura de mais de um tipo de solvente. Esta reacção é realizada na presença de uma base, se requerido, exemplos específicos da base incluindo hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio; bicarbonatos de metais alcalinos, tais como bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; e bases orgânicas, tais como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina e N-metilmorfolina. Uma quantidade em excesso de um composto com a fórmula (IV) pode também funcionar como base. A temperatura da reacção difere dependendo do tipo de compostos de partida, etc., mas está normalmente na gama de cerca de -30°C a cerca de 200°C. preferivelmente, de cerca de -10CC a cerca de 150°C.

Quando se fazem reagir compostos com a fórmula (III) na qual R2a é um grupo protector de amino, tal como alcanoílo inferior, trifluoroacetilo, alcoxicarbonilo inferior ou benziloxicarbonilo opcionalmente substituído, com os compostos com a fórmula (IV) para formar compostos com a fórmula (I) nos quais R: é o grupo protector correspondente, os produtos podem ser hidrolisados para serem convertidos nos compostos com a fórmula (I) nos quais R2 é hidrogénio. A reacção de hidrólise pode ser realizada pelo método conhecido per se. por exemplo, por contacto do produto com a água, num solvente adequado, sob condições ácidas ou básicas. Como solvente podem-se usar, por exemplo, alcoóis, tais como metanol, etanol, isopropilácool ou similares, dioxano, água, ou as suas misturas líquidas. Exemplos específicos do ácido para criar uma condição ácida incluem ácidos minerais, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico e sulfúrico; ácidos orgânicos tais como os ácidos fórmico, acético, propiónico e oxálico; e sílica gel. Quando se usa um composto com a fórmula (III) na qual R2a é um grupo acetilo, a utilização de sílica gel elimina facilmente o grupo acetilo para converter o R2 no átomo de hidrogénio. Exemplos específicos de bases para criar uma condição básica incluem hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de sódio ou de potássio; e carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio ou de potássio. A temperatura da reacção está normalmente na gama de cerca de 20°C a cerca de100°C.

Quando se faz reagir um composto com a fórmula (III) na qual R2a é, de entre os exemplos indicados de grupos protectores de amino, um grupo benzilo ou benziloxicarbonilo opcionalmente substituído, com um composto com a fórmula (IV) para formar um composto com a fórmula (I) na qual R: é o grupo protector correspondente, a hidrogenólise do produto pode converter este R2 em hidrogénio. A hidrogenólise pode ser realizada por um método conhecido per se, por exemplo, por reacção do produto com hidrogénio, num solvente adequado, na presença de um catalisador tal como paládio sobre 13 86 020 ΕΡ 0 794 184/PT carbono, níquel de Raney, etc.. Como solvente útil, podem-se usar alcoóis, tais como metanol ou etanol, ácido acético, dioxano, tetra-hidrofurano, água ou as suas misturas líquidas. A temperatura de reacção está normalmente na gama de cerca de 0°C a cerca de 80°C. A reacção é realizada sob uma pressão normal ou- elevada.

Os compostos com a fórmula (III) na qual R:a é hidrogénio ou um grupo protector de amino (um grupo alcanoílo inferior, um grupo trifluoroacetilo, um grupo alcoxicarbonilo inferior ou um grupo benziloxicarbonilo opcionalmente substituído) e os seus derivados reactivos podem ser preparados através do processo descrito em, por exemplo, JP-A-80858/1976 (Patente U.S. 4039672) ou por processos análogos.

Os compostos com a fóimula (III) na qual R'a é metilo, etilo ou um grupo protector de amino (grupo benzilo opcionalmente substituído) podem ser preparados por um processo usando ácido 4-cloro-2-metoxi-5-nitrobenzóico como material de partida, compreendendo a sua conversão num corpo de amida adequado correspondente, usando uma amina adequada tal como propilamina, de acordo com o passo 1 no Esquema 4 que aqui depois se apresenta, a introdução do metilo, do etilo ou do grupo benzilo opcionalmente substituído na posição R: e redução do produto formado de acordo com os passos 2 e 3 no Esquema 4 que a seguir se apresenta, preparando a partir daí um derivado correspondente de 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida pelo método (b), como depois se descreve, e depois hidrólise do produto de um modo conhecido per se.

Exemplos específicos de processos de produção dos compostos com a fórmula (IV) são a seguir apresentados.

Os compostos com a fórmula (IV) na qual η = 1 podem ser preparados, por exemplo, pelo método que se ilustra no Esquema 1 seguinte. (Segue Esquema 1) 86 020

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Esquema 1

[No Esquema 1 anterior, Tr representa o grupo trifenilmetilo, X representa um resíduo de éster reactivo de álcool, R' tem o mesmo significado que anteriormente definido e a linha ondulada significa uma configuração racémica ou opticamente activa como anteriormente se definiu.]

Passo 1: A reacção entre um composto com a fórmula (A) e clorotrifenilmetano é normalmente realizada num solvente adequado, na presença de uma base. Solventes e bases úteis são os mesmos que foram indicados em relação ao processo anterior (a). A temperatura de reacção está normalmente na gama de cerca de -10°C a cerca de 150°C, preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 100°C. Como isómero R com a fórmula (A), que é o composto de partida, podem-se usar compostos comerciais opticamente activos ou o composto racémico comercial pode ser opticamente resolvido, por exemplo, pelo método descrito em J. Org. Chem., 44, 4841-4847 (1979), ou pode ser preparado a partir de lisina opticamente activa, por exemplo, pelo método descrito em Synthesis, 1978, 614-616. Estes métodos de resolução óptica ou de síntese de compostos opticamente activos são eles próprios bem conhecidos.

Passo 2:

Os compostos com a fórmula (C) podem ser preparados por redução dos compostos com a fórmula (B), usando um hidreto de metal, tal como hidreto de diisobutilalumínio,

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ΕΡ 0 794 184 / PT hidreto de lítio-alumínio, hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio-sódio ou similar. Exemplos específicos de solventes úteis incluem, por exemplo, éteres, tais como dietiléter, tetra-hidrofurano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno; e hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio. A temperatura de reacção é variável dependendo do tipo de hidreto de metal usado, embora normalmente se situe na gama de cerca de -10°C a cerca de 100°C, preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 50°C.

Passo 3: A reacção de um composto com a fórmula (C) com um agente de introdução de R1, que é expresso pela fórmula R'-X, é normalmente realizada num solvente adequado, na presença de uma base. Como resíduo de éster reactivo de álcool, que é expresso por X, podem-se referir, por exemplo, átomos de halogéneo, tais como cloro, bromo e iodo; grupos alquilsulfoniloxi inferior, tais como metanossulfoniloxi; e grupos arilsulfoniloxi, tais como benzenossulfoniloxi. Exemplos específicos do solvente incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno; cetonas, tais como acetona, metiletilcetona; éteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano; alcoóis, tais como etanol, isopropilálcool; acetonitrilo, clorofórmio, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido e suas misturas líquidas. Exemplos específicos de bases úteis são as mesmas que foram indicadas em relação ao processo anterior (a). Quando X no agente de introdução de R1 (R'-X) é cloro ou bromo, adiciona-se iodeto de um metal alcalino, tal como iodeto de sódio ou iodeto de potássio, para um progresso suave da reacção. A temperatura de reacção é variável dependendo do tipo de agente de introdução de R1 usado, embora normalmente se situe na gama de cerca de 0°C a cerca de 200°C, preferivelmente de cerca de 80°C a cerca de 150°C.

Passo 4: A reacção deste passo é realizada normalmente num solvente adequado, na presença de um ácido mineral, tal como ácido clorídrico diluído, ácido sulfúrico diluído ou similar. Exemplos específicos de solventes úteis incluem alcoóis, tais como metanol, etanol; éteres, tais como dietiléter tetra-hidrofurano; acetona, acetonitrilo, etilenoglicol e misturas líquidas dos anteriores. A temperatura de reacção varia dependendo do tipo de composto de partida usado, embora normalmente se situe na gama de cerca de 0°C a cerca de 100°C.

Os compostos com a fórmula (IV’) podem também ser preparados quando se inverte a ordem da reacção redutiva do passo 2 e da reacção de introdução de R1 do passo 3 no Esquema 1 anterior. Isto é, a introdução de R1 num composto com fórmula (B) (passo 2') e a redução subsequente (passo 3') podem conduzir a um composto correspondente com a fórmula (D). Na reacção deste passo 2', prefere-se utilizar uma base forte, tal como hidreto 16 ΕΡ Ο 794 184 /ΡΤ de sódio, em vez da base descrita em relação ao processo (a). Adicionalmente, na reacção de redução 3', prefere-se utilizar, por exemplo, hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio-sódio.

Os compostos com a fórmula (IV) na qual n é 2 ou 3 podem ser preparados, por exemplo, pelo método que se ilustra no Esquema 2 seguinte:

Esquema 2

(no qual Y representa um átomo de halogéneo, n' é 2 ou 3, e R1 e X têm o significado anteriormente definido). O Passo 1 no Esquema 2 anterior pode ser realizado de um modo similar ao passo 2', um processo modificado do ilustrado pelo Esquema 1, usando como material de partida, por exemplo, 2-azaciclo-octanona ou 2-azaciclononanona comerciais. A halogenação do passo 2 pode ser efectuada, por exemplo, pelo método descrito em J. Am. Chem. Soc., 80, 6233-6237 (1958). Os passos 3 e 4 podem seguir, por exemplo, o método descrito em Helv. Chim. Acta, 41, 181-188 (1958).

Os compostos com a fórmula (IV) podem também ser preparados pelo método que se ilustra no Esquema 3 seguinte: 17 86 020

ΕΡ 0 794 184/PT

Esquema 3

passo 2 ,(CH2)n Ο

Η,Ν- .(CH2)n 'N passo 3 I, R' (G)

-TrNH· passo 4

- passo 5

(no qual R1, Tr e n têm o significado anterionnente definido) O passo 1 no Esquema 3 anterior pode ser realizado num solvente adequado, fazendo com que um composto com a fórmula (E) gere um anião sob a acção de uma base forte, e depois a reacçào deste com gelo seco. A conversão do grupo carboxilo no grupo amino no passo 2 pode ser efectuada por reacção de um composto com a fórmula (F) com cloroformato de etilo e com azida de sódio, num solvente adequado, depois aquecimento da acilazida resultante e submissão do produto de isocianato à acção de um ácido. A trifenilmetilação do passo 3, a redução do passo 4 e a desprotecção do grupo trifenilmetilo do passo 5 podem ser realizadas de um modo similar aos passos 1, 2 e 4 do Esquema 1, respectivamente.

Os compostos de partida com a fórmula (E) podem ser preparados pelo método do passo 1 do Esquema 2, usando como materiais de partida ε-caprolactama, 2-azaciclo-octanona ou 2-azaciclononanona.

De acordo com o processo que se ilustra no Esquema 1, a configuração do composto de partida (A) é mantida no produto final com a fórmula (IV’). Enquanto isso, os produtos finais (IV") ou (IV") preparados pelos processos do Esquema 2 ou do Esquema 3 são racémicos. Os compostos racémicos com a fórmula (IV) podem ser resolvidos em dois isómeros ópticos de acordo com os procedimentos conhecidos per se. Por exemplo, um tal composto com a fórmula (IV) é tratado com um ácido opticamente activo para formar sais

86 020

ΕΡ 0 794 184/PT 18 ou amidas de diastereómeros que são separados por recristalização fraccionada ou por cromatografia em coluna, e depois convertidos nas bases livres.

Os compostos com a fórmula (IV) anterior são novos. Os compostos que são representados pela fórmula (IVa) seguinte cuja configuração é R,

(IVa) (na qual R1 e n têm o mesmo significado anteriormente definido). são úteis como novos intermediários para os compostos com a fórmula (I) possuindo a configuração R, sendo particularmente preferidos os compostos representados pela fórmula (IVb) seguinte:

(IVb) (na qual R1 tem o mesmo significado anteriormente definido).

Processo (b)

Os compostos com a fórmula (I) podem ser preparados por diazotação dos compostos com a fórmula (V) seguinte:

(V)

86 020

ΕΡ 0 794 184 / PT (na qual R', R\ n e a linha ondulada têm o mesmo significado anteriormente definido), para formar o anel de benzotriazolo. A reacção de fecho do anel (reacção de formação do anel de benzotriazolo) para formar compostos com a fórmula (I) por diazotação dos compostos com a fórmula (V), é realizada sob as condições de diazotação convencionalmente utilizadas para aminas aromáticas. Como agentes de diazotação, podem-se usar, por exemplo, ésteres de alquilo de ácido nitroso, tais como nitrito de sódio, nitrito de terc-butilo e nitrito de isoamilo. O fecho do anel usando ácido nitroso é normalmente realizado adicionando primeiro uma quantidade em excesso de um ácido mineral (tal como ácido clorídrico) ou de um ácido orgânico (tal como ácido acético), a uma solução aquosa de um composto com a fórmula (V) ou de um seu sal de adição de ácido, e depois adição de uma solução aquosa de nitrito de sódio. A temperatura da reacção está normalmente na gama de cerca de -20°C a cerca de 60°C, preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 25°C. Enquanto isso o fecho do anel usando éster de alquilo de ácido nitroso é normalmente realizada num solvente adequado, por reacção de um composto com a fórmula (V) ou de um seu sal de adição de ácido (tal como, cloridrato, acetato) com éster de alquilo de ácido nitroso. Exemplos de solventes adequados incluem metanol, ácido acético, ácido acético-dioxano. 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, acetona e diclorometano. A temperatura da reacção está normalmente na gama de cerca de 0°C a cerca de 100°C, preferivelmente de cerca de 30:C a cerca de 80°C.

Os compostos de partida representados pela fórmula (V) podem ser preparados, por exemplo, pelo processo ilustrado pelo Esquema 4 seguinte. (Segue Esquema 4)

86 020 ΕΡ 0 794 184/PT 20 Esquema 4

(L)

H,N

redução passo 3 (no qual Z representa um átomo de halogéneo, e R , Az e a linha ondulada têm o significado anteriormente definido).

Passo 1: A reacção dos compostos com a fórmula (J) ou dos seus derivados reactivos com compostos com a fórmula (IV) pode ser realizada de um modo similar ao processo (a). Os compostos de partida com a fórmula (J) podem ser preparados, por exemplo, pelo método descrito em Helv. Chim. Acta, 40, 369-372 (1957).

Passo 2: A reacção dos compostos com a fórmula (K) com os expressos pela fórmula H2N-R2, é realizada sem usar um solvente ou num solvente adequado. Exemplos de solventes úteis incluem alcoóis, tais como metanol e etanol; dimetilformamida, dimetilsulfóxido e água. A temperatura da reacção está normalmente na gama de cerca de 0°C a cerca de 150°C.

Passo 3: A redução de compostos com a fórmula (L) é realizada de acordo com o método convencional. Por exemplo, um composto com a fórmula (L) pode ser tratado com um agente de redução num solvente adequado. Exemplos específicos de agentes de redução úteis incluem combinações de metais (tais como estanho, zinco, ferro) ou de sais de metais (tais como cloreto estanoso) com ácidos (tais como ácido clorídrico, ácido acético), embora 21 86 020 EPO 794 184/PT o ferro ou o cloreto estanoso possam ser usados sozinhos como agentes de redução. A redução pode também ser realizada por hidrogenação de compostos com a fórmula (L) num solvente adequado, na presença de um catalisador. Exemplos específicos de catalisadores incluem paládio sobre carbono, níquel de Raney, e óxido de platina. O solvente deverá ser seleccionado de acordo com o tipo de agente de redução ou com os meios de redução usados. Os solventes normalmente usados são alcoóis, tais como metanol e etanol; acetato de etilo, acetona, ácido acético, dioxano, água ou suas misturas líquidas. A temperatura de reacção é também variável dependendo do agente de redução ou dos meios de redução usados em cada caso, embora normalmente esteja na gama de cerca de 10°C a cerca de 100CC e, em casos de redução catalítica, prefere-se uma gama de cerca de 10°C a cerca de 50°C.

Os compostos com a fórmula (V) assim fonnados podem ser usados como material de partida do processo de produção (b), sem isolamento e purificação.

Processo (c)

Os compostos com a fórmula (I) na qual R: é um átomo de hidrogénio podem também ser preparados por hidrogenólise dos compostos representados pela fórmula (lia) seguinte:

[na qual Rja representa um grupo protector de amino (tal como um grupo benzilo opcionalmente substituído ou um grupo benziloxicarbonilo opcionalmente substituído), e R1, n e a linha ondulada têm o mesmo significado anteriormente definido.] A hidrogenólise pode ser realizada de acordo com o método convencional, por exemplo, por reacção dos compostos, quer com hidrogénio num solvente adequado e na presença de um catalisador, tal como paládio sobre carbono, níquel de Raney ou similar; quer com um doador de hidrogénio (tal como formato de amónio, ciclo-hexano) na presença de um catalisador, tal como paládio sobre carbono. Como solvente, usam-se por exemplo

86 020 ΕΡ 0 794 184 ί ΡΤ 22 alcoóis, tais como etanol e metanol; água, ácido acético, dioxano ou tetra-hidrofurano. A temperatura de reacção está normalmente na gama de cerca de 0°C a cerca de 80°C. A reacção é realizada sob uma pressão normal ou elevada.

Os compostos com a fórmula (lia), na qual R/3 é um grupo benzilo opcionalmente substituído, podem ser preparados pelo processo (b) usando como compostos de partida os compostos com a fórmula (V) no Esquema 4. na qual R: é. por exemplo, um grupo benzilo opcionalmente substituído. Os compostos de partida (V) podem ser preparados pelo processo ilustrado no Esquema 4. Nesse caso, a reacção de redução do passo 3 é conduzida, preferivelmente, usando a combinação de um metal ou de sal de metal com um ácido, ou ferro ou cloreto estanoso.

Os compostos com a fórmula (lia), na qual R·'11 é um grupo benziloxicarbonilo opcionalmente substituído, podem ser preparados pelo processo (a) usando, como material de partida, compostos com a fórmula (III) na qual R:3 é um grupo benziloxicarbonilo opcionalmente substituído que, por sua vez, podem ser preparados, por exemplo, pelo método descrito em JP-A-80858/1976 (Patente U.S. 4039672) ou por métodos análogos.

Processo (d)

Os compostos com a fórmula (I), na qual R: é um átomo de hidrogénio, podem também ser preparados por hidrólise dos compostos com a fórmula (Ilb) seguinte:

[na qual R3b representa um grupo protector de amino (tal como alcanoílo inferior, trifluoroacetilo, alcoxicarbonilo inferior ou benziloxicarbonilo opcionalmente substituído), e R1, n e a linha ondulada tem o mesmo significado anteriormente definido.] A reacção de hidrólise pode ser realizada de um modo conhecido per se, por exemplo, por contacto do composto de partida (Ilb) com água num solvente adequado, sob

86 020

ΕΡ 0 794 184 / PT 23 condições ácidas ou básicas. Como solvente usam-se. por exemplo, alcoóis, tais com metanol, etanol, isopropilálcool e similares; dioxano, água ou suas misturas. Exemplos específicos do ácido para criar a condição ácida incluem ácidos minerais, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico e sulfúrico; ácidos orgânicos, tais como o ácido fórmico, acético, propiónico e oxálico; e sílica gel. Quando o composto com a fórmula (Ilb) tem o grupo acetilo como R;'b, a utilização de sílica gel permite a eliminação fácil do grupo acetilo e a conversão no composto com a fórmula (I) na qual R: é um átomo de hidrogénio. Exemplos específicos da base para criar condições básicas incluem hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de sódio ou de potássio; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc. A temperatura de reacção está normalmente na gama de cerca de 20°C a cerca de 100°C.

Os compostos com a fórmula (Ilb) que são os intermediários do presente invento podem ser preparados pelo processo (a) anteriormente descrito usando, como compostos de partida, os compostos com a fórmula (III) na qual R2a é um alcanoílo inferior, trifluoroacetilo, alcoxicarbonilo inferior ou benziloxicarbonilo opcionalmente substituído que, por sua vez, podem ser preparados, por exemplo, pelo método descrito em JP-A-80858/1976 (Patente U.S. 4039672) ou por métodos análogos.

De acordo com os processos (a), (b), (c) e (d) as configurações dos compostos de partida com as fórmulas (IV), (V), (lia) e (Ilb) são preservadas nos compostos formados com a fórmula (I). Deste modo. prefere-se preparar compostos com a fórmula (I) possuindo a configuração desejada usando os compostos de partida possuindo a configuração correspondente. No entanto, é também possível usar um composto de partida racémico para obter um composto racémico com a fórmula (I), que pode ser depois resolvido opticamente por um método convencional.

Os compostos preparados pelos processos anteriores podem ser isolados e purificados por técnicas convencionais, tais como cromatografia, recristalização, reprecipitação ou similar.

Os compostos com a fórmula (I) e os compostos com as fórmulas (lia) e (Ilb) são obtidos na forma de base livre ou de sal de adição de ácido, dependendo do tipo de compostos de partida, das condições de reacção e de tratamento. Os sais de adição de ácido podem ser convertidos na base livre por tratamento com uma base, tal como um carbonato de metal alcalino ou um hidróxido de metal alcalino. Enquanto isso, as bases livres podem

86 020

EPO 794 184 /PT 24 conduzir à forma de sal de adição de ácido, por tratamento com vários ácidos de acordo com o método convencional. São aqui depois apresentados os resultados dos testes dos compostos típicos do presente invento e do cloridrato de metoclopramida mono-hidratado (Composto A), um agente comercial de melhoria da mobilidade gastrintestinal, e é explicada a acção farmacológica característica dos compostos do invento.

Primeiramente, indicam-se em seguida as estruturas e os números de compostos dos compostos do presente invento que foram usados nos testes farmacológicos.

Composto do Exemplo 1 (Composto 1) N-( 1 -etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-l-metil-l H-benzotriazolo-5-carboxamida

Composto do Exemplo 2 (Composto 2) (R)-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-l-metil-lH-benzotriazolo-5-carboxamida

Composto do Exemplo 3 (Composto 3) 1 -etiI-N-( 1 -etil-1 H-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-1 H-benzotriazolo-5-carboxamida

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Composto do Exemplo 4 (Composto 4) (R)-1 -etil-N-( 1 -etil- lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-1 H-benzotriazolo-5-carboxamida

Composto do Exemplo 5 (Composto 5) N'-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-ó-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida

Composto do Exemplo 6 (Composto óa) (R)-N-( 1 -etil-1 H-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-1 H-benzotriazolo-5-carboxamida

(Composto 6b) (R)-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida · 3/2 fumarato Composto do Exemplo 7 (Composto 7) N-(l-etil-lH-hepta-hidroazcin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida

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Composto do Exemplo 8 (Composto 8) N-(l-etil-lH-octa-hidroazonin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida

Composto do Exemplo 9 (Composto 9) N-( 1 -ciclopropilmetil-1 H-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-1 H-benzotriazolo-5-carboxamida

Composto do Exemplo 10 (Composto 10) (R)-N-( 1 -ciclopropilmetil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5- carboxamida

Composto do Exemplo 11 (Composto 11) (R)-N-( 1 -ciclopropilmetil-1 H-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-1 H-benzotriazolo-5-carboxamida

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Composto do Exemplo 12 (Composto 12) N-( 1 -etil-1 H-hepta-hidroazocin-3-il)-6-metoxi-1 -metil-1 H-benzotriazolo-5-carboxamida

Composto do Exemplo 13 (Composto 13) N-( 1 -etil-1 H-octa-hidroazonin-3-i l)-6-metoxi-1 -metil-1 H-benzotriazolo-5-carboxamida

Composto do Exemplo de Referência 9b (Composto de Referência 9b) (S)-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida · 3/2 fumarato

Composto A

Cloridrato de 4-Amino-5-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-2-metoxibenzamida mono-hidratado [nome genérico: metoclopramida; ver, por exemplo, Merck Index, 1 Ia ed. 6063 (1989)] 3 ,ch2ch

CONHCH2CH2N ch2ch 3 •hq · h2o OCH,

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Experiência 1: Efeito inibidor dos vómitos induzidos pela apomorfma

Usou-se um grupo de 3-4 cães (Beagle. 8-15 kg) para avaliar os efeitos inibidores dos compostos de teste no vómito induzido pela apomorfma de acordo com o método de Chem e Ensor [cf. J. Phurmacol. Exp. Ther., 98, 245-250 (1950)]. Os compostos de teste, dissolvidos ou suspensos numa solução de tragacanto a 0,5% foram administrados oralmente duas horas antes da administração subcutânea de cloridrato de apomorfma (0,3 mg/kg). Depois, contaram-se os episódios eméticos durante uma hora. Compararam-se os episódios eméticos do grupo tratado com composto com os obtidos com o grupo de controlo correspondente (não doseado) e calculou-se a percentagem de inibição. Os resultados são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1: Efeito inibidor do vómito induzido pela apomorfma 1 Composto de teste Dose (mg/kg) Inibição (%) Composto de teste Dose (mg/kg) Inibição (%) 1 1.0 77 7 1,0 100 2 1,0 100 S 1,0 100 0.1 80 9 1.0 92 3 1.0 89 10 1,0 92 4 1.0 100 1 ! 1,0 73 5 1.0 100 12 1,0 100 0.3 71 13 1,0 71 6a 1.0 100 Composto de 0,1 73 referência 9b 1,0 19 6b 1,0 100 Composto 1,0 86 0.1 69 A 0,5 56

Como é obvio a partir da Tabela 1, quase todos os compostos testados do presente invento mostraram uma actividade igual ou mais potente do que a do cloridrato de metoclopramida mono-hidratado (Composto A) na inibição do vómito induzido pela apomorfma.

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ΕΡ 0 794 184/PT 29

Experiência 2: Actividade melhoradora do esvaziamento gástrico O teste foi realizado de acordo com o método de Scarpignato et ai, [cf. Arch. Int. Pharmacoclyn., 246, 286-294 (1980)]. Ratazanas macho Wistar, pesando 130-150 g, foram submetidas a jejum durante 18 horas antes da experiência, e administraram-se oralmente 1,5 ml de uma refeição de teste (0,05% de vermelho de fenol numa solução aquosa de metilcelulose a 1,5%). Quinze minutos após administração da refeição, removeu-se o estômago e mediu-se a quantidade de vermelho de fenol que pennaneceu no estômago. Administraram-se oralmente os compostos de teste, dissolvidos ou suspensos em solução de tragacanto a 0,5%, 60 minutos antes da administração da refeição de teste. A taxa de esvaziamento gástrico foi calculada de acordo com a quantidade de vermelho de fenol que permaneceu no estômago, e a actividade dos compostos de teste foi expressa em termos do aumento da taxa de esvaziamento em relação ao controlo. O número de animais usado foi de 4 para os compostos testados do presente invento e de 5 para o Composto A usado para comparação. Os resultados são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Actividade melhoradora do esvaziamento gástrico

Composto de teste Dose (mg/kg) Aumento (%) 2 -» 41 3 Ί J 31 4 Λ 2> -V - 5 3 28 6b 3 34 8 Λ J 46 9 Q 34 12 3 32 Composto A 10 31 5 26 1 21

Como é obvio a partir da Tabela 2, cada composto testado no presente invento mostrou uma actividade igual ou mais potente do que a do cloridrato metoclopramida mono-hidratado (Composto A) na melhoria do esvaziamento gástrico.

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ΕΡ 0 794 184 / PT 30

Experiência 3: Efeito no esvaziamento gástrico retardado pela colecistoquinina ou pela morfina O teste foi realizado de acordo com o método de Scarpignato et ai, [cf. Arch. Int. Pharmacodyn., 246, 286-294 (1980)]. Ratazanas macho Wistar, pesando 130-150 g, foram submetidas a jejum durante 18 horas antes da experiência, e administraram-se oralmente 1,5 ml de uma refeição de teste (0,05% de vermelho de fenol numa solução aquosa de metilcelulose a 1,5%). Quinze minutos após administração da refeição, removeu-se o estômago e mediu-se a quantidade de vermelho de fenol que permaneceu no estômago.

Os compostos de teste, 10, 30 ou 100 mg/kg, cada um dissolvido ou suspenso numa solução de tragacanto a 0,5%, foram administrados oralmente 60 minutos antes da administração da refeição de teste. O esvaziamento gástrico foi retardado pela administração subcutânea de 3 pg/kg de colecistoquinina ou de 3 mg/kg de morfina 5 minutos antes da administração de vermelho de fenol. O número de animais usado foi de 5 a 10. Os resultados são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Efeito no esvaziamento gástrico retardado pela colecistoquinina ou pela morfina

Composto de teste Dose (mg/kg) Colecistoquinina Morfina 2 30 + 100 ++ 6b 10 + _l_ 30 -r+ 100 -H- -!-+ Composto A 10 = 30 ± ± 100 ± ligeiramente a moderadamente melhorado ++ : acentuadamente melhorado ± : sem melhoria O composto de teste 2 (Composto do Exemplo 2) do presente invento, em doses de 30 ou 100 mg/kg, melhorou significativamente o esvaziamento gástrico retardado pela colecistoquinina. O composto de teste 6b (Composto do Exemplo 6b) do presente invento, em doses de 10, 30 ou 100 mg/kg, melhorou significativamente o esvaziamento gástrico retardado pela colecistoquinina ou pela morfina, e mostrou uma excelente actividade

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EPO 794 184/PT 31 melhoradora da mobilidade gastrintestinal (actividade gastro-procinética) contra o esvaziamento gástrico retardado pela colecistoquinína ou pela morfina para cada dose. Por outro lado, o cloridrato de metoclopramida mono-hi d ratado (Composto A) em dose de 10, 30 ou 100 mg/kg não mostrou qualquer actividade de melhoria contra o retardamento do esvaziamento gástrico induzido pela colecistoquinína ou pela morfina.

Experiência 4: Efeito na mobilidade gastrintestinal em cão consciente

Anestesiaram-se quatro cães Beagle saudáveis por grupo de ambos os sexos, pesando 10 a 12 kg, com uma injecção i.v. de pentobarbital de sódio (Nembutal, 30 mg/kg de peso corporal), e a cavidade abdominal foi aberta sob condições assépticas.

Suturaram-se transdutores de força extraluminal na camada seromuscular do antro gástrico, 3 cm proximal ao anel pilórico, ao duodeno, ao jejuno, ao intestino médio e à porção terminal do íleo, de modo a medir as contracçòes musculares circulares, seguindo o método de Ito et ai, [cf. Gastrointerol. Japan. J_2, 275-283 (1977)]. Para a administração intragástrica (i.g.) das drogas, inseriu-se um tubo silástico (Fr. tamanho 6,5) no lúmen do corpo gástrico e o tubo foi fixado na serosa adjacente. Os fios condutores destes transdutores e o tubo gástrico foram retirados da cavidade abdominal e depois trazidos através de uma incisão na pele realizada entre as escápulas. As extremidades exteriores dos fios condutores foram suturadas na pele adjacentes à incisão da pele. Após a operação, colocou-se um protector de camisa no cão para proteger os fios condutores e o tubo silástico. Os cães foram enjaulados em gaiolas experimentais individuais e administrou-se comida para cães às 10 da manhã e água livremente.

Os compostos de teste em 3 e 10 mg/kg foram suspensos em solução de tragacanto a 0,5% e administrados i.g. através do tubo silástico residente.

Os compostos 2 e 6b do presente invento em doses de 3 e 10 mg/kg causaram contracçòes do tipo migração inter-digestiva no estado após alimentado em cães conscientes. Assim, verificou-se que os compostos de teste mostraram uma notável actividade melhoradora da mobilidade gastrintestinal (actividade gastro-procinética). Por contraste, o Composto A não causou quaisquer contracçòes de migração inter-digestiva. 32 86 020

ΕΡ 0 794 184 / PT

Experiência 5: Efeito inibidor na actividade exploratória

Usou-se um grupo de 5 ratinhos macho (estirpe Std-ddy, 20-25 g). Duas horas após a administração oral dos compostos de teste, na forma de solução ou suspensão em tragacanto a 0,5%, os ratinhos foram colocados individualmente numa caixa de teste (23 x 35 x 30 cm) num medidor de actividade Anirnex (Farad Co.). Imediatamente depois, iniciou-se a contagem de actividade e durante três minutos. As contagens médias do grupo tratado com o composto foram comparadas com as do grupo de controlo correspondente (não doseado), e calculou-se a percentagem de inibição e obteve-se a dose inibidora de 50% (DI50) de acordo com o método de Probit. Os resultados são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4: Efeito inibidor na actividade exploratória

Composto de teste DIsq (mg/kg) 1 >100 O >100 -> D >100 5 >100 6a >100 6b >100 Composto A 22.4 _—_

Como é óbvio a partir da Tabela 4, cada composto testado do presente invento exibiu um efeito inibidor muito menor na actividade exploratória do que o cloridrato de metoclopramida mono-hidratado (Composto A). Este resultado sugere que este compostos do presente invento mostraram uma depressão muito menor do sistema nervoso central em comparação com a do Composto A.

Experiência 6: Toxicidade aguda

Usou-se um grupo de 5 ratinhos fêmea (estirpe Std-ddy, 25-30 g). O composto de teste foi administrado oralmente ao animal de teste na forma de uma solução ou suspensão de tragacanto a 0,5% e, durante 7 dias após administração dos compostos de teste, observou-se a mortalidade dos animais e determinou-se a dose letal 50% (DL50). Os resultados são apresentados na Tabela 5.

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Tabela 5: Toxicidade aguda

Composto testado DL50 (mg/kg) 2 688 6b 945 Composto A 280

Como se pode observar a partir dos resultados dos testes acima apresentados, os compostos com fórmula (I) do presente invento e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis possuem ambos um excelente efeito inibidor do vómito e uma actividade melhoradora da mobilidade gastrintestinal (actividade gastro-procinética), com menos actividade depressora do SNC e menor toxicidade, e deste modo são úteis como agentes melhoradores da mobilidade gastrintestinal (agente gastro-procinético) para o tratamento e profilaxia de várias desordens da função gastrintestinal associadas com várias doenças e tratamentos; por exemplo, anorexia, náusea, vómito, volume abdominal, desconforto do abdómen superior, dor abdominal, azia e eructação (vómito) que são observadas na gastrite aguda e crónica, refluxo esofágico, úlcera gástrica e duodenal, neurose gástrica, gastroptose, ílens paralítico após cirurgia, ílens senil, síndrome pós-gastrectomia, escleroderma, diabetes, desordens do dueto esofágico e biliar, vómito periódico pueril, infecções do tracto respiratório superior; por exemplo, síndroma do intestino irritável, obstipação, diarreia infantil; por exemplo, náusea e vómito após administração de agentes anti-cancro ou preparações levodopa. ou após a radiação com raios X.

Dos compostos do presente invento, os Compostos 2, 6a e 6b mostram uma actividade melhoradora da mobilidade gastrintestinal especialmente excelente.

As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral. parentérica ou intra-rectal. A dose clínica varia dependendo do tipo de compostos, das vias de administração, da gravidade da doença, da idade dos pacientes, e de outras condições, mas está usualmente na gama de 0,01 a 10 mg/kg/dia, preferivelmente de 0,1 a 3 mgdcg/dia.

Para utilizar os compostos com a fórmula (I) ou os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, nas utilizações médicas acima referidas, estes são normalmente administrados aos pacientes na forma de preparações farmacêuticas, formuladas por mistura com transportadores que são convencionalmente usados no campo

S6 020 ΕΡ Ο 794 184 /ΡΤ 34 das formulações médicas e que não reagem com os compostos do presente invento. Mais especificam ente, por exemplo, podem-se referir transportadores tais como lactose, inositol, glucose, manitol, dextrano, sorbitol, ciclodextrina. amido, amido parcialmente pré-gelatinizado, sacarose, aluminometassilicato de magnésio, silicato de alumínio sintético, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilamido, carboximetilcelulose de cálcio, resina de permuta iónica. metilcelulose, gelatina, goma arábica, pululano, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, polivinilálcool, ácido algínico, alginato de sódio, ácido silícico anidro leve. estereato de magnésio, talco, tragacanto, bentonite, goma vegetal, polímero de carboxivinilo, dióxido de titânio, éster de sorbitano de ácido gordo, laurilsulfato de sódio, glicerina, glicéridos de ácido gordos saturados, lanolina anidra, glicerogelatina, polissorbato, macrogol, óleos vegetais, cera, água, propilenoglicol, etanol, cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico, benzilálcool, ácido glutâmico, glicerina, para-hidroxibenzoato de metilo, para-hidroxibenzoato de propilo e outros.

As composições farmacêuticas podem tomar quaisquer formas de preparação, tais como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes, suspensões, injecções, cataplasmas, supositórios e outras, que são preparadas por métodos convencionais. As preparações líquidas podem tomar quaisquer formas que são dissolvidas ou suspensas em água, ou noutros meios adequados, antes do uso. Os comprimidos e grânulos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos per se.

Os compostos do presente invento representados pela fórmula (I), na qual R2 é hidrogénio, exibem uma boa solubilidade em água e, deste modo, são particularmente convenientes para preparações líquidas.

Estas preparações podem conter pelo menos 0,01% de um composto com a fórmula (I) do presente invento ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, preferivelmente numa proporção entre 0,1 e 70%. As preparações podem conter também outros componentes terapeuticamente valiosos.

Melhor modo de concretizar o invento O presente invento é aqui depois explicado mais especificamente por referência aos exemplos de referência e aos exemplos de trabalho, sendo entendido que o invento não está de modo algum por isso limitado. A identificação dos compostos formados foi realizada

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ΕΡ 0 794 184 / PT 35 com base nos dados obtidos, por análise alimentar, espectro de massa, espectro U.V., espectro I.V., espectro RMN e outros.

Nos exemplos de referência e de trabalho seguintes, as abreviaturas seguintes são usadas ocasionalmente para simplificação da descrição.

[Solvente de recristalização] A: etanol E: dietiléter [Substituinte]

Me: metilo Et: etilo Δ: ciclopropilo Ph: fenilo [RMN] J: constante de acoplamento s: singuleto d: dupleto dd: dupleto de dupletos t: tripleto q: quarteto m: multipleto br-s: singuleto largo [Outros] e.e.: excesso enantiomérico Exemplo 1 [reacção pelo processo (b)]

Preparação de N-( 1 -etil-1 H-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-1 -metil-1H- benzotriazolo-5-carboxamida (Composto 1): A 40 ml de uma solução aquosa contendo cerca de 3,0 g de 5-amino-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-2-metoxi-4-metilaminobenzamida, que tinha sido obtida no Exemplo de Referência 3 aqui depois apresentado, adicionaram-se 5 ml de ácido acético. A solução foi depois arrefecida até 5°C, adicionaram-se 10 ml de uma solução aquosa contendo 0,8 g

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ΕΡ 0 794 184 / PT 36 de nitrito de sódio, seguindo-se uma hora de agitação à mesma temperatura. A mistura reaccional foi basificada com hidróxido de sódio aquoso e extractada com clorofórmio. Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para dar um resíduo oleoso. O óleo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel, sendo eluído e purificado com clorofórmio-metanol (9:1). O sólido resultante foi recristalizado a partir de tolueno-n-hexano para dar 2,3 g do composto do título, p.f. 103-104CC.

Exemplo 2 [reacção pelo processo (b)]

Preparação da (R)-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-l-metil-lH- benzotriazolo-5-carboxamida (Composto 2):

Uma solução aquosa de ácido acético contendo (R)-5-amino-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-2-metoxi-4-metilaminobenzamida, que tinha sido obtida no Exemplo de Referência 4 que aqui depois se apresenta, foi arrefecida até 5°C e adicionaram-se, gota a gota, 50 ml de uma solução aquosa contendo 6.6 g de nitrito de sódio. Agitou-se a mistura durante uma hora à mesma temperatura e depois durante duas horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi basificada com solução aquosa de hidróxido de sódio e extractada com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para dar um resíduo oleoso. O óleo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel. sendo eluído e purificado com clorofórmio-metanol (9:1). O sólido resultante foi recristalizado a partir de tolueno-n-hexano para dar 26,7 g do composto do título, p.f. 118-120°C.

[a]D27 = -70,6° (c = 1,0, etanol).

Exemplo 3 [reacção pelo processo (b)]

Preparação da l-etil-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-lH- benzotriazolo-5-carboxamida (Composto 3): A reacção e o tratamento foram realizados de um modo similar ao Exemplo 1, usando uma solução aquosa de 5-amino-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-4-etilamino-2-metoxibenzamida, que tinha sido obtida no Exemplo de Referência 5 que aqui depois se apresenta. O produto obtido foi recristalizado a partir de tolueno-n-hexano para produzir o composto do título, p.f. 84-85°C.

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Exemplo 4 [reacção pelo processo (b)]

Preparação da (R)-1 -etil-N-( l -eti 1-1 H-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-1H- benzotriazolo-5-carboxamida (Composto 4): A reacção e o tratamento foram realizados de um modo similar ao Exemplo 1, usando uma solução aquosa de (R)-5-amino-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-4-etilamino-2-metoxibenzamida, que tinha sido obtida no Exemplo de Referência 6 que aqui depois de apresenta. O produto foi obtido na forma de um óleo: espectro de massa (m/z): 346 (MH').

Exemplo 5 [reacção pelo processo (a)]

Preparação da N-( 1 -eti 1-1 H-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-1 H-benzotriazolo-5- carboxamida (Composto 5): A 10 ml de uma solução em dimetilformamida contendo 0,85 g de ácido 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxílico, adicionaram-se 0,78 g de Ν,Ν'-carbonildi-imidazolo e agitou-se durante 6 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se à mistura reaccional 0.75 g de 3-amino-l-etil-lH-hexa-hidroazepina. seguindo-se 14 horas de agitação à temperatura ambiente. Após a reacção ter terminado, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a cromatografía em coluna de sílica gel, sendo eluído e purificado com clorofórmio-metanol (10:1). O produto obtido foi recristalizado a partir de etanol-dietiléter para dar 1,3 g do composto do título, p.f. 156-158°C.

Espectro de RMN'-H (CDC13, δ ppm): 1,09 (3H, t, J = 7 Hz), 1,5-2,0 (6H, m), 2,5-3,1 (6H, m), 3,83 (3H, s), 4,4 (TH, m), 6,4 (1H, br-s), 7,07 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 8 Hz), 8,78 (1H, s).

Exemplo 6 [reacção pelo processo (a)] e [reacção pelo processo (d)]

Preparação da (R)-N-( 1 -etil-1 H-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi- lH-benzotriazolo- 5-carboxamida (Composto 6a): (a) [reacção pelo processo (a)] A 150 ml de uma solução em dimetilformamida contendo 10 g de ácido 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxílico. adicionaram-se 9,0 g de Ν,Ν'-carbonildi-imidazolo e agitou-se durante 6 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional, adicionaram-se 8,8 g de (R)-3-amino-l-etil-lH-hexa-hidroazepina e agitou-se durante 14 horas à temperatura ambiente. Após a reacção ter terminado, evaporou-se o solvente sob pressão

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ΕΡ 0 794 184/PT 38 reduzida e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel, sendo eluído e purificado com clorofórmio-metanol (10:1). O produto obtido foi recristalizado a partir de dietiléter-n-hexano para dar 12 g do composto do título (Composto 6a), p.f. 127-128°C. (a') O composto do título foi de novo recristalizado a partir de acetato de etilo-n-hexano para dar o composto do título, p.f. 142-144°C.

Md23 - 71,9° (c = 1,0, metanol).

Este composto mostrou um tempo de retenção de 37,2 minutos em cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), nas condições seguintes, e tinha uma pureza óptica de 99% e.e. ou superior.

[Condições de HPLC]

Coluna de HPLC: SUMICHIRAL OA-4900: 4,6 mm x 250 mm, fabricada por

Sumitomo Chemical Analysis Center

Fase móvel: n-hexano-diclorometano-etanol-ácido trifluoroacético (400:100:100:0,6)

Caudal: 1,0 ml/min

Temp.: 25°C

Detecção: 230 nm A partir do material de partida possuindo a configuração R, obteve-se o composto do título anterior possuindo uma pureza óptica de 99% e.e., ou superior, por meio de cromatografia líquida de alta eficiência, não acompanhada de racemização. Adicionalmente, no Exemplo de Referência 9 que depois se apresenta, obteve-se um composto com a configuração S possuindo uma pureza óptica de 99% e.e., ou superior, a partir de um material de partida com a configuração S sem racemização. Estes factos indicam claramente que a configuração do composto do título obtida neste Exemplo é R. (b) O produto tal como obtido anteriormente em (a) foi tratado com ácido fumárico para ser convertido no fumarato correspondente, o qual foi recristalizado a partir de isopropilálcool-metanol para dar o 3/2 fumarato do composto do título (Composto 6b), p.f. 131-133°C. (b?) O produto obtido como anteriormente em (a) foi tratado com ácido fumárico para ser convertido no fumarato correspondente, que foi recristalizado a partir de isopropilálcool para dar o 3/2 fumarato do composto do título, p.f. 162-163°C.

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ΕΡ 0 794 184 / PT 39 (b”) O produto obtido como anteriormente em (a) foi tratado com ácido fumárico para ser convertido no fumarato correspondente, que foi recristalizado a partir de etanol-isopropilálcool para dar o 3/2 fumarato · 1/4 hidrato do composto do título, p.f. 166-168°C. (c) A reacção usando o composto com a fórmula (III) na qual R2 é o grupo acetilo (grupo protector de amino).

[reacção pelo processo (a)] A 31,5 g de ácido l-acetil-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxílico, adicionaram-se 20,3 g de trietilamina e 400 ml de acetato de etilo, e adicionaram-se à mistura, gota a gota, 17.5 g de cloro formato de etilo a -7 a -10°C. Após as 2 horas seguintes de agitação a -5°C a -7°C, adicionaram-se à mistura, gota a gota, 80 ml de uma solução em acetato de etilo contendo 22,8 g de (R)-3-amino-l-etil-lH-hexa-hidroazepina, que foi agitada durante uma hora à mesma temperatura e depois durante 16 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccionai com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sob sulfato de sódio anidro, e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi resolvido em 1000 ml de uma mistura de clorofórmio-metanol (8:1), e depois adicionaram-se à solução 180 g de sílica gel. seguindo-se 16 horas de agitação à temperatura ambiente. Removeu-se a sílica gel por filtração e lavou-se o resíduo com 1000 ml de uma mistura de clorofórmio-metanol (5:1). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 32 g do produto pretendido em bruto.

Trataram-se vinte e quatro (24) g do produto em bruto anterior com 2,5-3 vezes em volume (22,5 g) de ácido fumárico, e o fumarato formado foi recristalizado em metanol-isopropilálcool para dar 25 g de 3/2 fumarato do composto do título, p.f. 131-133°C. (d) [reacção pelo processo (d)] A 1,85 g de (R)-l-acetil-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida, que foi obtida no Exemplo 15 que aqui depois se apresenta, adicionaram-se 55 ml de uma mistura de clorofórmio-metanol (8:1). Adicionaram-se mais 18.5 g de sílica gel e agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente. Removeu-se a sílica gel por filtração e lavou-se o resíduo com uma mistura de clorofórmio-metanol (9:1) contendo 1% de amónia aquosa. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para dar 1,78 g do produto pretendido em bruto.

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Exemplos 7-10 [reacção pelo processo (a)] O Exemplo 5 foi repetido com a excepção da 3-amino-l-etil-lH-hexa-hidroazepina ter sido substituída pelas 3-amino-l-substituídas-1 H-hexa-hidroazepinas correspondentes. Obtiveram-se deste modo os compostos apresentados na Tabela 6.

Q

ExempI 0 Configuração Ri n Q p.f. (°C) solvente de recristalização 7 RS Et 2 1/4 H20 169-171 E 8 RS Et ·"» J 200-202 A-E 9 RS CE2-o 1 amorfos 10 R CH2-<i 1 amorfos

Exemplo 11 [reacção pelo processo (b)]

Preparação de (R)-N-( 1 -ciclopropilmetil-1 H-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-1 - metil-lH-benzotriazolo-5-carboxamida (Composto 11):

Usando o composto de partida correspondente, obteve-se uma solução de (R)-5-amino-N-(l-ciclopropilmetil-lH-hexa-hidroazepm-3-il)-2-metoxi-4-metiIaminobenzamida por reacção e tratamento de um modo similar aos do Exemplo 16 e dos Exemplos de Referência 1 e 3 que aqui depois se apresentam. Tratou-se esta solução e trabalhou-se de um modo similar ao do Exemplo 1 e o produto resultante foi recristalizado a partir de tolueno para dar o composto do título p.f. 127-128°C.

Exemplo 12 [reacção pelo processo (a)]

Preparação da N-(l-etil-lH-hepta-hidroazocin-3-il)-6-metoxi-l-metil-lH-benzotriazolo-5-carboxamida (Composto 12):

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Repetiu-se o Exemplo 5 com excepção de o ácido 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxílico e de a 3-amino-l-etil-lH-hexa-hidroazepina usados no Exemplo 5 terem sido substituídos por ácido 6-metoxi-l-metil-lH-benzotriazoIo-5-carboxílico e por 3-amino-l-etil-lH-hepta-hidroazocina. respectivamente. O produto resultante foi recristalizado a partir de etanol-dietiléter para dar o composto do título, p.f. 116-118°C.

Exemplo 13 [reacçào pelo processo (a)]

Preparação de N-(l-etil-lH-octa-hidroazonin-3-il)-6-metoxi-l-metil-lH- benzotriazolo-5-carboxamida (Composto 13):

Repetiu-se o Exemplo 5 com excepção de o ácido 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxílico e de a 3-amino-l-etil-lH-hexa-hidroazepina usados no Exemplo 5 terem sido substituídos por ácido 6-metoxi-l-metil-lH-benzotriazolo-5-carboxílico e por 3-amino-l-etil-lH-octa-hidroazonina, respectivamente. O produto resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo para dar o composto do título, p.f. 155-I56°C.

Nos Exemplos 14-22 seguintes descrevem-se métodos de síntese dos intermediários que são úteis para a preparação dos compostos do presente invento.

Exemplo 14 [reacção pelo processo (b)]

Preparação de 1 -benzil-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-lH- benzotriazolo-5-carboxamida [composto de fórmula (II) onde R?a é o grupo benzilo]: A 6 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico contendo cerca de 1,5 g de 5-amino-4-benzilamino-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-2-metoxibenzamida, que tinha sido obtida no Exemplo de Referência 9 que aqui depois se apresenta, adicionaram-se 30 ml de ácido clorídrico 5N e 70 ml de água. A solução adicionou-se depois, sob arrefecimento em gelo, 1 ml de uma solução aquosa contendo 0,29 g de nitrito de sódio, seguindo-se 30 minutos de agitação sob as mesmas condições e de uma hora de agitação à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi basificada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 48% e extractada com clorofórmio. Lavou-se o extracto com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para dar um resíduo oleoso. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel, sendo eluído e purificado com clorofórmio-etanol (20:1). O sólido resultante foi recristalizado a partir de dietiléter para dar 1,1 g do composto do título, p.f. 136-137°C.

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Exemplo 15 [reacção pelo processo (a)]

Preparação da (R)-l -acetil-N-(l -etil-lH-hexa-hidroazepin-3-iI)-6-metoxi-lH-benzo-triazolo-5-carboxamida [composto de fórmula (Ilb) onde R'b é o grupo acetilo]: A 31,5 g de ácido l-acetil-ó-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxílico, adicionaram-se 20,3 g de trietilamina e 400 ml de acetato de etilo. À solução, adicionaram-se depois, gota a gota, 17,5 g de cloroformato de etilo a -7 a -10°C, seguindo-se 2 horas de agitação a -5°C a -7°C. Adicionaram-se à mistura, gota a gota, oitenta (80) ml de uma solução em acetato de etilo contendo 22,8 g de (R)-3-amino-l-etil-!H-hexa-hidroazepina, e esta foi subsequentemente agitada durante uma hora, e depois durante 16 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional sucessivamente com água, e depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, obtendo-se 36 g do composto do título na forma de um sólido, p.f. 134-135°C (recristalizado a partir de acetato de etilo).

Espectro de RMN-'H (CDC13, δ ppm): 1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,5-2,1 (6H, m), 2,45-2,95 (6H, m), 3,00 (3H, s). 4,09 (3H. s), 4,35 (1H, br-s), 7,76 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,95 (1H, s).

Exemplo 16 (reacção de acordo com o Esquema 1)

Preparação de (R)-3-amino-l-etil-lH-hexa-hidroazepina: (1) Passo 1: A uma suspensão agitada de 173 g de cloridrato de (R)-a-amino-a-caprolactama, 266 g de trietilamina e 1700 ml de clorofórmio, adicionaram-se em porções, sob arrefecimento em gelo, 293 de clorotrifenilmetano. Agitou-se a mistura resultante foi agitada durante uma hora sob as mesmas condições, e depois durante duas horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e, ao resíduo oleoso resultante, adicionaram-se, sob aquecimento e agitação. 600 ml de n-hexano-acetato de etilo (2:1). Recolheram-se por filtração os precipitados cristalinos obtidos, lavaram-se com 1000 ml de mistura de n-hexano-acetato de etil (10:1) e secaram-se para dar 290 g de (R)-a-trifenilmetilamino-s-caprolactama, p.f. 189°C. (2) Passo 2’: A uma mistura de 300 g do produto anterior, 193 g de iodeto de etano e 1500 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se gradualmente 42 g de hidreto de sódio a 60%, sob agitação à temperatura ambiente, seguindo-se 1,5 horas de agitação sob as mesmas

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ΕΡ 0 794 184 / PT 43 condições. Depois, o vaso foi arrefecido com água-gelo e adicionou-se lentamente água à mistura até os materiais insolúveis ficarem dissolvidos. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e adicionaram-se ao resíduo 1000 ml de acetato de etilo. Após lavagem da solução com água, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Ao resíduo oleoso resultante, adicionaram-se 350 ml de uma mistura de hexano-acetato de etilo (50:1), e recolheram-se por filtração os precipitados cristalinos resultantes e secaram-se para dar 287 g de (R)-1 -etil-3-trifenilmetilamino-lH-hexa-hidiOazepin-2-ona. p.f. 127°C. (3) Passo 3’: A 615 g de uma solução a 70% em tolueno de hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio-sódio, adicionaram-se 1400 ml de tolueno e à mistura adicionaram-se 280 g do produto anterior com agitação e arrefecimento em gelo. Agitou-se a solução durante 1,5 horas sob as mesmas condições. A mistura reaccional resultante, adicionaram-se 1000 ml de uma solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio, sob arrefecimento em gelo, e separou-se a fase orgânica, e depois extractou-se a fase aquosa com 1500 ml de tolueno. Lavou-se a fase orgânica combinada com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo oleoso assim obtido foi cristalizado a partir de etanol. Recolheram-se por filtração os cristalinos resultantes e secaram-se para dar 247 g de (R)-l-etil-3-trifenilmetilamino-lH-hexa-hidroazepina, p.f. 83-84°C. (4) Passo 4: A uma mistura de 177 g do produto anterior e de 50 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 700 ml de ácido clorídrico a 10%, seguindo-se 2 horas de agitação à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com dietiléter. Depois, adicionou-se à fase aquosa uma quantidade em excesso de carbonato de potássio, seguindo-se a extracção com clorofórmio. Secou-se o extracto líquido sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Assim se obtiveram 65 g do composto do título na forma de um óleo.

Espectro de RMN-1H (CDC13, δ ppm): 1,04 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1.3-1,9 (8H, m), 2,42 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 6,9 Hz), 2,5-2,6 (4H, m), 2,70 (1H, dd, J = 13,5, J = 3,5 Hz), 2,98 (1H, m).

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EP 0 794 184/PT 44

Exemplo 17 (reacção de acordo com o Esquema 1)

Preparação da (R)-3-amino-1 -ciclopropilmetil-1 H-hexa-hidroazepina: (1) Passo 2: A uma mistura de 370 ml de tolueno e de 37 g de (R)-a-trifenihnetiIamino-s-caprolactama, adicionaram-se, gota a gota, à temperatura ambiente, 1000 ml de uma solução em tolueno de hidreto de diisobutilalumínio, seguindo-se 16 horas de agitação. Após a reacção ter terminado, adicionou-se água, gota a gota, à mistura para decompor o hidreto de diisobutilalumínio em excesso. Os sais precipitados foram removidos por filtração e lavou-se o filtrado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Obtiveram-se assim 34 g de (R)-3-trifenilmetilamino-l H-hexa-hidroazepina na forma de um óleo. (2) Passo 3: A uma mistura de 10 g do produto anterior e de 100 ml de metiletilcetona, adicionaram-se 10,5 g de carbonato de potássio e 5,1 g de brometo de ciclopropilmetilo, e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 5 horas. Após a reacção ter terminado, removeram-se por filtração os materiais insolúveis, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel, sendo eluído e purificado com clorofórmio-metanol (10:1) para dar 10 g de (R)-l-ciclopropilmetil-3-trifenilmetilamino-1 H-hexa-hidroazepina na forma de um óleo. (3) Passo 4: A uma mistura de 9,0 g do produto anterior e de 10 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 100 ml de ácido clorídrico a 10%. seguindo-se 5 horas de agitação à temperatura ambiente. A mistura reaccional resultante foi lavada com dietiléter e a fase aquosa foi saturada com carbonato de potássio e extractada com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para dar 4,0 g do composto do título na forma de um óleo.

Exemplo 18 (reacção de acordo com o Esquema 1)

Preparação da 3-amino-l-etil-lH-hexa-hidroazepina: (1) Passo 1: A uma suspensão agitada de 125 g de a-amino-s-caprolactama, 118 g de trietilamina e 600 ml de clorofórmio, adicionaram-se 288 g de clorotrifenilmetano sob arrefecimento em gelo. A mistura foi agitada durante mais uma hora sob as mesmas condições, seguindo-se 2

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ΕΡ 0 794 184/PT 45 horas de agitação à temperatura ambiente. Assim, os precipitados resultantes foram recolhidos por filtração, lavados exaustivamente com acetona e secos para dar 330 g de a-trifenilmetilamino-s-caprolactama, p.f. 240-241°C. (2) Passo V: A uma solução de 100 g do produto anterior e de 65 g de iodeto de etano em 500 ml de dimetilformamida, adicionaram-se gradualmente 12 g de hidreto de sódio a 60% sob agitação à temperatura ambiente, seguindo-se 4 horas de agitação sob as mesmas condições. Verteu-se depois o todo sobre água-gelo e extractou-se com dietiléter. Lavou-se o extracto com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Recolheram-se por filtração os cristalinos resultantes e secaram-se para dar 88 g de l-etil-3-trifenilmetilamino-l H-hexa-hidroazepin-2ona, p.f. 120-121"C. (3) Passo 3’: A 180 g de uma solução a 70% em tolueno contendo hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio-sódio, adicionaram-se 800 ml de tolueno. Adicionaram-se mais 83 g do produto anterior com agitação e arrefecimento em gelo, seguindo-se uma hora de agitação sob as mesmas condições e 2 horas de agitação à temperatura ambiente. A mistura reaccional, adicionaram-se água e solução aquosa a 48% de hidróxido de sódio, sob arrefecimento em gelo, e separou-se a fase orgânica. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo oleoso assim obtido foi cristalizado a partir de etanol. Recolheram-se por filtração os cristalinos e secaram-se para dar 65 g de l-etil-3-trifenilmetilamino-lH-hexa-hidroazepina, p.f. 85-86°C. (4) Passo 4: A uma mistura de 134 g do produto anterior e de 30 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 500 ml de ácido clorídrico a 10%, seguindo-se 2 horas de agitação à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com dietiléter. Depois, adicionou-se um excesso de carbonato de potássio à fase aquosa e extractou-se com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, para dar 48 g do composto do título na forma de um óleo.

Espectro de RMN-1H (CDCI3, δ ppm): 1,04 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,3-1,9 (8H, m), 2,42 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 6,9 Hz), 2,5-2,6 (4H, m). 2,70 (1H, dd, J = 13,5, J = 3,5 Hz), 2,98 (1H, m).

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Exemplo 19 (reacção de acordo com o Esquema 1)

Preparação da 3-amino-1 -ciclopropilmetil-1 H-hexa-hidroazepina

Repetiu-se o Exemplo 16 com a excepção de a (R)-a-trifenilmetilamino-s-caprolactama aí usada no passo 1 ter sido substituída por a-trifenilmetilamino-ε-caprolactama. O composto do título foi obtido na forma de um óleo.

Exemplo 20 (reacção de acordo com o Esquema 2)

Preparação da 3-amino- 1-etil-lH-hepta-hidroazocina (1) Passo 1: A uma solução de 27 g de 2-azaciclo-octanona e de 50 g de iodeto de etano em 250 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se gradualmente 10 g de hidreto de sódio a 60% sob agitação e arrefecimento em gelo. Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas à temperatura ambiente e verteu-se em água-gelo, seguindo-se a extracção com dietiléter. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel, sendo eluído e purificado com clorofórmio-metanol (100:1) para dar 36 g de 1-etil-lH-hepta-hidroazocin-2-ona na forma de um óleo.

Espectro de RMN-H (CDC1:„ ô ppm): 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,4-1,7 (6H, m), 1,82 (2H, m), 2,48 (2H, m), 3,38 (2H. q, J = 7 Hz), 3,47 (2H. m). (2) Passo 2: A uma solução de 25 g do produto anterior em 200 ml de clorofórmio, adicionaram-se em porções 34 g de pentacloreto de fósforo, sob agitação e arrefecimento em gelo, seguindo-se 30 minutos adicionais de agitação sob as mesmas condições. A mistura resultante, adicionaram-se 0,4 g de iodo sob agitação e arrefecimento em gelo, e depois adicionaram-se lentamente, gota a gota, sob as mesmas condições, 25 g de bromo, seguindo-se 2 horas de aquecimento ao refluxo. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se sucessivamente com água e com solução aquosa de tiossulfato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel, sendo eluído e purificado com n-hexano-acetato de etilo (4:1). Os cristalinos assim obtidos foram recristalizados a partir de n-hexano para dar 10 g de uma mistura de 3-bromo-l-etil-lH-hepta-hidroazocin-2-ona e de 3-cloro-l-etil-lH-hepta-hidroazocin-2-ona.

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ΕΡ 0 794 184/PT 47 (3) Passo 3:

Agitou-se uma mistura de 10 g da mistura anterior, 12 g de azida de sódio, 2,0 g de iodeto de sódio e 100 ml de dimetilformamida. de um dia para o outro a 80°C, verteu-se sobre água-gelo e extractou-se com dietiléter. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel. sendo eluído e purificado com n-hexano-acetato de etilo (4:1) para dar 4,8 g de 3-azida-l-etil-lH-hepta-hidroazocin-2-ona na forma de um óleo.

Espectro de RMN-'H (CDC13, ó ppm): 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,5-1,8 (6H, m), 2,2 (2H, m), 3,08 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,53 (1H. m), 3,76 (1H, m), 4,0 (1H, dd, J - 10,5 Hz, J = 5,6 Hz). (4) Passo 4: A 36,4 g de uma solução a 70% em tolueno de hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio-sódio, adicionaram-se 100 ml de tolueno e, à solução resultante, adicionaram-se gradualmente, sob agitação e arrefecimento em gelo, mais 4,8 g de do produto anterior, seguindo-se 2 horas de agitação à temperatura ambiente. À mistura reaccional, adicionaram-se gradualmente, sob agitação e arrefecimento em gelo, água e solução aquosa de hidróxido de sódio a 48%, e extractou-se a mistura com dietiléter. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para dar 3,8 g do composto do título na forma de um óleo.

Exemplo 21 (reacção de acordo com o Esquema 3)

Preparação da 3-amino-l-etil-lH-octa-hidroazonina (1) A uma solução de 17 g de 2-azaciclononanona e de 29 g de iodeto de etano em 200 ml de 1,2-dimetoxietano, adicionaram-se gradualmente, sob agitação, à temperatura ambiente, 6,0 g de hidreto de sódio a 60%, seguindo-se 4 horas de agitação sob as mesmas condições. Depois, adicionou-se água à mistura, seguindo-se a extracção com clorofórmio. Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para dar 20 g de l-etil-lH-octa-hidroazonin-2-ona na forma de um óleo. (2) Passo 1: A 200 ml de uma solução em tetra-hidrofiirano contendo 20 g do produto anterior, adicionaram-se gota a gota, sob arrefecimento em gelo. 78 ml de diisopropilamida-lítio 2M em tetra-hidrofurano, seguindo-se 1 hora de agitação. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo seco e diluiu-se a mistura resultante com água e lavou-se com acetato de etilo. 48 86 020

ΕΡ 0 794 184/PT

Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico concentrado, extractou-se com clorofórmio, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para dar 14 g de 3-carboxi-l-etil-lH-octa-hidroazonin-2-ona, p.f. 109-110°C (recristalizado a partir de dietiléter-n-hexano). (3) Passo 2: A 100 ml de uma solução em acetona contendo 12 g do produto anterior, adicionaram-se 12 ml de água e 7,0 ml de trietilamina. A mistura resultante, adicionaram-se, gota a gota, sob arrefecimento em gelo, 30 ml de uma solução em acetona contendo 8,0 g de cloroformato de etilo seguindo-se 30 minutos de agitação. À mistura reaccional adicionaram-se, gota a gota, mais 30 ml de uma solução aquosa contendo 6,1 g de azida de sódio, e agitou-se durante 1,5 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre água-gelo e extractou-se com dietiléter. Lavou-se o extracto com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e, ao resíduo resultante, adicionaram-se 200 ml de tolueno. Agitou-se a solução sob aquecimento a 70°C até terminar a formação de espuma e depois aumentou-se a temperatura para 100°C, seguindo-se 2 horas de agitação. Após a reacção ter terminado, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante adicionaram-se, sob agitação e arrefecimento em gelo, 120 ml de ácido clorídrico a 20%, seguindo-se 1,5 horas ao refluxo. Lavou-se a mistura reaccional com acetato de etilo e basificou-se a fase aquosa com um excesso de carbonato de potássio e extractou-se com clorofórmio. Lavou-se o extracto com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para dar 8,5 g de 3-amino-l-etil-lH-octa-hidroazonin-2-ona na forma de um óleo. (4) Passo 3: A uma solução de 8,5 g do produto anterior em 100 ml de clorofórmio, adicionaram-se 7,0 ml de trietilamina e depois adicionaram-se, em porções, sob arrefecimento em gelo, 14 g de clorotrifenilmetano, seguindo-se 3 horas de agitação à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel, sendo eluído e purificado com acetato de etilo-n-hexano (1:10) para dar 14 g de 3-trifenihnetilamino-l-etil-lH-octa-hidroazonin-2-ona na forma de um sólido, p.f. 160-162°C (recristalizado a partir de n-hexano-acetato de etilo).

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ΕΡ 0 794 184/PT 49 (5) Passo 4: A 30 g de uma solução a 70% em tolueno de hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio-sódio, adicionaram-se 100 ml de tolueno e a esta adicionaram-se depois gradualmente, sob agitação e arrefecimento em gelo, 14 g do produto anteriormente obtido. Agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após arrefecimento da mistura reaccional, adicionou-se gota a gota à mistura reaccional solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e depois mais solução aquosa de hidróxido de sódio a 48%. Extractou-se a solução com acetato de etilo. Lavou-se o extracto sucessivamente com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografía em coluna de sílica gel, sendo eluído e purificado com acetato de etilo-n-hexano (1:10) para dar 13 g de 3-trifenilmetiíamino-1 -etil-1 H-octa-hidroazonina. (6) Passo 5: A uma mistura de 13 g do produto anterior e de 3 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 45 ml de ácido clorídrico a 10%. seguindo-se 5 horas de agitação à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com dietiléter. A fase aquosa foi basificada com uma quantidade em excesso de carbonato de potássio e extractou-se com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para dar 5.0 g do composto do título na forma de um óleo.

Exemplo de Referência 1 (reacção de acordo com o passo 1 do Esquema 4)

Preparação da 4-cloro-N-( 1 -etil- lH-hexa-hidroazepin-3-il)-2-metoxi-5- nitrobenzamida: A uma suspensão de 14.7 g de ácido 4-cloro-2-metoxi-5-nitrobenzóico, 300 ml de clorofórmio e 1 ml de dimetilformamida, adicionaram-se 22,7 g de cloreto de tionilo, e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante uma hora. Após a reacção ter terminado, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 200 ml de diclorometano, ao qual se adicionaram, sob arrefecimento em gelo, 12,9 g de trietilamina e 9,0 g de 3-amíno-1-etil-lH-hexa-hidroazepina, seguindo-se 15 horas de agitação à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional sucessivamente com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografía em coluna de sílica gel, sendo eluído e purificado com clorofórmio-metanol (9:1) para dar 9,8 g do composto do título na forma de um sólido.

Preparação da (R)-4-cloro-N-( 1 -etil-1 H-hexa-hidroazepin-3-iI)-2-metoxi-5-nitrobenzamida:

Repetiu-se o Exemplo de Referência 1, com a excepção de se ter usado (R)-3-amino-l-etil-lH-hexa-hidroazepina. O composto do título foi obtido na forma de um sólido.

Exemplo de Referência 3 (reacções de acordo com os passos 2 e 3 do Esquema 4)

Preparação da 5-amino-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-iI)-2-metoxi-4- metilaminobenzamida (1) Passo 2: A 100 ml de uma solução em etanol contendo 4,9 g de 4-cloro-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-2-metoxi-5-nitrobenzamida, adicionaram-se 50 ml de uma solução de metilamina a 30% em etanol, seguindo-se 1,5 horas de aquecimento ao refluxo. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo restante. Recolheram-se por filtração os cristalinos, lavaram-se com água e secaram-se para dar 3,6 g de N-( 1 -etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-2-metoxi-4-metilamino-5-nitrobenzamida. (2) Passo 3:

Dissolveram 3,3 g do produto anterior em 200 ml de metanol aquoso a 20%. Adicionaram-se à solução 10% de paládio sobre carbono e a mistura foi hidrogenada à pressão atmosférica e à temperatura ambiente. Após a quantidade teórica de hidrogénio ter sido absorvida, removeu-se por filtração o paládio sobre carbono e evaporou-se o metanol no filtrado sob pressão reduzida. Obteve-se assim uma solução aquosa contendo o composto do título.

Exemplo de Referência 4 (reacções de acordo com os passos 2 e 3 do Esquema 4)

Preparação da (R)-5-amino-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-2-metoxi-4- metilaminobenzamida: (1) Passo 2: A 600 ml de uma solução em etanol contendo 56,8 g de (R)-4-cloro-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-2-metoxi-5-nitrobenzamida, adicionaram-se 300 ml de uma solução « «

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ΕΡ 0 794 184/PT 51 aquosa de metilamina a 40%, seguindo-se 2 horas de aquecimento ao refluxo. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e recolheram-se por filtração os precipitados cristalinos obtidos. Lavaram-se os precipitados com água e secaram-se para dar 32 g de (R)-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-2-rnetoxi-4-metilamino-5-nitrobenzamida. (2) Passo 3: A 33,2 g do produto anterior adicionaram-se 200 ml de metanol, 400 ml de água, 80 ml de ácido acético e 2,0 g de 10% de paládio sobre carbono e a mistura foi hidrogenada à pressão atmosférica e à temperatura ambiente. Após a quantidade teórica de hidrogénio ter sido absorvida, removeu-se por filtração o paládio sobre carbono e evaporou-se o metanol no filtrado sob pressão reduzida. Obteve-se assim uma solução aquosa de ácido acético contendo o composto do título.

Exemplos de Referência 5-6 (reacções de acordo com os passos 2 e 3 do Esquema 4) Preparação da 4-amino subsituído-5-amino-N-(T-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-2-metoxibenzamida ou dos seus isómeros ópticos:

Utilizando 4-cloro-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-2-metoxi-5-nitrobenzamidas possuindo a mesma configuração que a dos produtos finais e as correspondentes aminas, as reacções e tratamentos foram conduzidos de um modo similar ao Exemplo de Referência 4, para dar soluções aquosas dos compostos indicados na Tabela 7.

Exemplo de Configuração R2 Referência 5 RS Et 6 R Et __1

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Exemplo de Referência 7 (reacções de acordo com os passos 2 e 3 do Esquema 4)

Preparação da 5-amino-4-benzilamino-N-( 1-etil-l H-hexa-hidroazepin-3-il)-2- metoxibenzamida: (1) Passo 2: A 50 ml de uma solução em etanol contendo 2.0 g de 4-cloro-N-( 1-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-2-metoxi-5-nitrobenzamida, adicionaram-se 6,0 g de benzilamina, e aqueceu-se ao refluxo durante 22 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, seguindo-se extracção com clorofórmio. Lavou-se o extracto com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel, sendo eluído e purificado com clorofórmio-metanol (12:1) para dar 2.4 g de 4-benzilamino-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-2-rnetoxi-5-nitrobenzamida na forma de um sólido. (2) Passo 3: A 1,6 g do produto anterior adicionaram-se 6 ml de ácido clorídrico conc. e 3 ml de etanol. Depois, adicionou-se mais uma solução de 2,6 g de cloreto estanoso di-hidratado em 3 ml de etanol, seguindo-se uma hora de agitação a 80HC. Após a reacçào ter terminado, evaporou-se o etanol sob pressão reduzida para dar uma solução aquosa de ácido clorídrico contendo o composto do título.

Exemplo de Referência 8

Preparação do ácido 6-metoxi-l-metil-lH-benzotriazolo-5-carboxílico [composto com a fórmula (III) na qual R2a é o grupo metilo]: (1) Repetiu-se o Exemplo de Referência 1, com a excepção de a 3-amino- 1-etil-lH-hexa-hidroazepina ter sido substituída por propilamina. Obteve-se assim a 4-cloro-2-metoxi-5-nitro-N-propilbenzamida na forma de um sólido. (2) A 4-cloro-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-2-metoxi-5-nitrobenzamida usada no Exemplo de Referência 3 (1) foi substituída pelo produto anterior, e a reacção e tratamento foram realizados de um modo similar ao Exemplo de Referência 3. Obteve-se assim a 5-amino-2-metoxi-4-metílamino-N-(l-propií)benzamida na forma de um sólido.

86 020 ΕΡ 0 794 184 ί ΡΤ 53 (3) A 5-amino-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-2-metoxi-4- metilaminobenzamida usada no Exemplo 1 foi substituída pelo produto anterior. A reacção e o tratamento foram conduzidos de um modo similar ao Exemplo de 1 para dar a 6-metoxi-l-metil-N-(l-propil)-lH-benzotriazolo-5-carboxamida na forma de um sólido. (4) Aqueceu-se uma mistura de 6,9 g do produto anterior e de 100 ml de ácido clorídrico cone. sob refluxo durante 5,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. Recolheram-se por filtração os precipitados cristalinos resultantes, lavaram-se com água e secaram-se para dar 3,2 g do composto do título.

Exemplo de Referência 9 [reacção pelo processo (a)]

Preparação da (S)-N-( 1 -etil-1 H-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo- 5-carboxamida (Composto de Referência 9): (a) A (R)-3-amino-l-etil-lH-hexa-hidroazepina no Exemplo 6 foi substituída por (S)-3-amino-l-etil-lH-hexa-hidroazepina que foi tratada e trabalhada de um modo similar ao do Exemplo 6 para dar o composto do título. (b) O produto anterior foi tratado com ácido fumárico e convertido no fumarato correspondente. Por recristalizaçào a partir de isopropilálcool obteve-se um 3/2 fumarato do composto do título, p.f. 156-158°C. O composto do título mostrou um tempo de retenção de 44,0 minutos em HPLC sob as mesmas condições que foram especificadas no Exemplo 6 e tinha uma pureza óptica de 99% e.e. ou superior. (b’) Tratou-se o produto de (a) anterior com ácido fumárico similarmente a (b) anterior, e o fumarato formado foi recristalizado a partir de etanol-isopropilálcool. Obteve-se um difumarato · 1/2 hidrato do composto do título, p.f. 148-151°C.

Exemplo de Referência 10 (uma reacção de acordo com o Esquema 1)

Preparação da (S)-3-amino-l-etil-lH-hexa-hidroazepina:

Repetiu-se o Exemplo 18 com a excepção de a a-amino-s-caprolactama aí usada no passo 1 ter sido substituída por (S)-a-amino-c-caprolactama. O composto do título foi obtido na forma de um óleo.

Exemplo de Formulação 1

86 020 ΕΡ 0 794 184 / PT 54

Preparação de comprimidos (por 1000 comprimidos): 5 g 80 g 30 g 25 u 0.7 g 1.3 g (R)-N-( 1 -etil-1 H-hexa-hidroazepin-3-il )-ó-metoxi-1 -metil-lH-benzotriazolo-5-carboxamida (Composto 2)

Lactose

Amido de milho Celulose microcristalina Hidroxipropilcelulose Anidrido silícico leve Estearato de magnésio

Os componentes anteriores foram misturados e granulados de um modo convencional e prensados na forma de comprimido para dar 1000 comprimidos (145 mg/comprimido).

Exemplo de Formulação 2

Preparação de cápsulas (por 1000 cápsulas): (R)-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida · 3/2 fumarato (Composto 6b) 10 g

Lactose 160 g

Amido de milho 22 g

Hidroxipropilcelulose 3.5 g

Anidrido silícico leve 1,8 g

Estearato de magnésio 2.7 g

Os componentes anteriores foram misturados e granulados de um modo convencional e usados para encher 1000 cápsulas.

Exemplo de Formulação 3 Preparação de pó: (R)-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida · 3/2 fumarato (Composto 6b) 10 g

Lactose 960 g

Hidroxipropilcelulose 25 g

Anidrido silícico leve 5 g

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ΕΡ 0 794 184 / PT 55

Os componentes anteriores foram misturados e formulados numa preparação em pó de um modo convencional.

Exemplo de Formulação 4

Preparação de uma inieccão (por 1000 ampolas): (R)-N-(l-etil-1 H-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-1 H-benzotriazoio- 5-carboxamida · 3/2 fu ma rato (Composto 6b) 10 g

Sorbitol lOOg Água para injecção q.s.

Total 2000 ml

Dissolveram-se (R)-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-lH- benzotriazolo-5-carboxamida · 3/2 fumarato e o sorbitol em parte da água de injecção. Adicionou-se o restante da água de injecção à solução para dar a quantidade total. Filtrou-se a solução anterior através de um filtro de membrana (0.22 um). Usou-se o filtrado para encher ampolas de 2 ml e esterilizou-se a 121°C durante 20 minutos.

Aplicabilidade Industrial

Como foi até agora explicado, os compostos do presente invento que são representados pela fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis exibem concorrentemente actividade anti-emética e actividade meihoradora da mobilidade gastrintestinal excelentes, com menos actividade depressora do SNC e, deste modo. são úteis como agentes melhoradores da mobilidade gastrintestinal para os tratamentos e profilaxias de várias desordens do tracto gastrintestinal que estão associadas a várias doenças, e para a sua terapia. Os intermediários do presente invento que são representados pela fórmula (II) são úteis como intermediários sintéticos para os compostos com a fórmula (I) na qual R2 é o átomo de hidrogénio. Também os intermediários do presente invento que são representados pela fórmula (ÍVa) são úteis como intermediários sintéticos para os compostos com a fórmula (I) cuja configuração é R. Assim, os compostos com a fórmula (I), ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são úteis para tratar pacientes sofrendo de sintomas tais como anorexia, náusea, vómito, volume abdominal, desconforto do abdómen superior, dor abdominal e azia causados por disfunção gastrintestinal. Em particular, estes compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis 56 86 020 ΕΡ 0 794 184 / PT são úteis para a preparação de um medicamento para tratar as condições acima mencionadas.

Lisboa.

Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNt-ίΔ FERREiRÀ Ag. Cf. Ir Ind. Rua das Flores, 74-4,° 1200-195 LISBOA

Por DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO„ LTD. - O AGENTE OFICIAL -

Claims (25)

1. 86 020 ΕΡ 0 794 184 / PT 1/7 REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida que é representado pela fórmula (I) seguinte:

   na qual R1 representa um grupo etilo ou ciclopropilmetilo, R2 representa o átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo, n é 1, 2 ou 3, e a linha ondulada significa que a configuração dos substituintes no átomo de carbono ligado ao átomo de N na porção amida é R ou RS, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Composto com a fórmula (I) conforme definida na reivindicação 1, na qual R1 é o grupo etilo e R2 é o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, cuja configuração é R.
4. 4. Composto conforme definido na reivindicação 1 ou 2, cuja configuração é RS.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a (R)-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a (RS)-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

   86 020 EPO 794 184/PT 2/7
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a (R)-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-l-metil-lH-benzotriazolo-5-carboxamida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a (RS)-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-l-metil-lH-benzotriazolo-5-carboxamida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
9. 9. Composição farmacêutica que compreende, como ingrediente eficaz, um derivado de 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
10. 10. Composição farmacêutica possuindo actividade anti-emética e actividade melhoradora da mobilidade gastrintestinal de acordo com a reivindicação 9, que compreende, como ingrediente eficaz, um derivado de 6-metoxi-lH-benzotriazoio-5-carboxamida representado pela fórmula (I) ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
11. 11. Composição farmacêutica possuindo actividade anti-emética e actividade melhoradora da mobilidade gastrintestinal de acordo com a reivindicação 9, que compreende, como ingrediente eficaz, (R)- ou (RS)-N-(T-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
12. 12. Composição farmacêutica possuindo actividade anti-emética e actividade melhoradora da mobilidade gastrintestinal de acordo com a reivindicação 9, que compreende, como ingrediente eficaz, (R)- ou (RS)-N-(l-etil-lH-hexa-hidroazepin-3-il)-ó-metoxi-l-metil-lH-benzotriazolo-5-carboxamida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
13. 13. Derivado de 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sai de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de pacientes sofrendo de sintomas tais como anorexia, náusea, vómito, volume abdominal, desconforto do abdómen superior, dor abdominal e azia causados por disfunção gastrintestinal. 86 020 ΕΡ 0 794 184/PT 3/7
14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 5 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de pacientes sofrendo de sintomas tais anorexia, náusea, vómito, volume abdominal, desconforto do abdómen superior, dor abdominal e azia causados por disfunção gastrintestinal.
15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para o tratamento de pacientes sofrendo de sintomas tais anorexia, náusea, vómito, volume abdominal, desconforto do abdómen superior, dor abdominal e azia causados por disfunção gastrintestinal.
16. 16. Utilização de um derivado de 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de pacientes sofrendo de sintomas tais como anorexia, náusea, vómito, volume abdominal, desconforto do abdómen superior, dor abdominal e azia causados por disfunção gastrintestinal.
17. 17. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 5 ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de pacientes sofrendo de sintomas tais como anorexia, náusea, vómito, volume abdominal, desconforto do abdómen superior, dor abdominal e azia causados por disfunção gastrintestinal.
18. 18. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 7 ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de pacientes sofrendo de sintomas tais como anorexia, náusea, vómito, volume abdominal, desconforto do abdómen superior, dor abdominal e azia causados por disfunção gastrintestinal.
19. 19. Processo para a preparação de um derivado de 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, que compreende a reacção de um composto representado pela fórmula (III) seguinte:

    86 020 ΕΡ 0 794 184 / PT 4/7 (na qual R2a representa hidrogénio, metilo, etilo; um grupo benzilo que está opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo C,-C3, ou alcoxi C,-C3; um grupo benziloxicarbonilo que está opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo C,-C-, alcoxi C,-C3 ou nitro; um grupo acetilo, um grupo propionilo, um grupo trifluoroacetilo, um grupo metoxicarbonilo ou um grupo etoxicarbonilo) ou de um seu derivado reactivo com um compostos representados pela fórmula (IV) seguinte:

    na qual R' representa etilo ou ciclopropilo, n é 1, 2 ou 3, e a linha ondulada (,,„„.) significa que a configuração dos substituintes no átomo de carbono ligado ao átomo de N na porção amida é R ou RS, e quando se usa um composto com a fórmula (III) na qual R2a é um grupo protector de amino como um dos reagentes, a conversão de R2a no produto correspondente no átomo de hidrogénio por hidrólise ou hidrogenólise do referido produto, e se necessário a conversão do produto resultante num seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
20. 20. Processo para a preparação de um derivado de 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, que compreende a diazotação de um composto representado pela fórmula (V) seguinte:

    na qual R1 representa um grupo etilo ou ciclopropilmetilo, R2 representa o átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo, n é l, 2 ou 3, e 86 020 ΕΡ 0 794 184/PT

    5/7 a linha ondulada (**„„,„) significa que a configuração dos substituintes no átomo de carbono ligado ao átomo de N na porção amida é R ou RS, e se necessário a conversão do produto resultante num seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
21. 21. Processo para a preparação de um derivado de 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida representado pela fórmula (Ia) seguinte:

    na qual R1 representa etilo ou ciclopropilmetilo. n é 1, 2 ou 3, e a linha ondulada significa que a configuração dos substituintes no átomo de carbono ligado ao átomo de N na porção amida é R ou RS, ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, que compreende submeter um composto representado pela fórmula (II) seguinte:

    na qual R1 representa etilo ou ciclopropilo, R3 representa um grupo benzilo que está opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo C,-C3> ou alcoxi C,-C3; um grupo benziloxicarbonilo que está opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo C,-C3, alcoxi C,-C3 ou nitro; um grupo acetilo, um grupo propionilo, um grupo trifluoroacetilo, um grupo metoxicarbonilo ou um grupo etoxicarbonilo,

    86 020 ΕΡ 0 794 184 / PT 6/7 η é 1, 2 ou 3, e a linha ondulada (.,-,ΛΛ„) significa que a configuração dos substituintes no átomo de carbono ligado ao átomo de N na porção amida é R ou RS, a hidrólise ou hidrogenólise, e se necessário a conversão do produto resultante num seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
22. 22. Derivado de 6-metoxi-lH-benzotriazolo-5-carboxamida que é representado pela fórmula (II) seguinte:

    na qual R1 representa etilo ou ciclopropilo, R" representa um grupo benzilo que está opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo CrC,, ou alcoxi C,-C3; um grupo benziloxicarbonilo que está opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo C,-C3, alcoxi C,-C3 ou nitro; um grupo acetilo, um grupo propionilo, um grupo trifluoroacetilo. um grupo metoxicarbonilo ou um grupo etoxicarbonilo, n é 1, 2 ou 3, e a linha ondulada significa que a configuração dos substituintes no átomo de carbono ligado ao átomo de N na porção amida é R ou RS, ou um seu sal de adição de ácido.
23. 23. Derivado de 3-aminoazacicloalcano que é representado pela fórmula (IV) seguinte:

    (IV) 86 020 ΕΡ 0 794 184/PT 7/7 na qual R' representa etilo ou ciclopropilo, n é 1, 2 ou 3, e a linha ondulada (,—) significa que a configuração dos substituintes no átomo de carbono ligado ao átomo de N na porção amida é R ou RS, ou um seu sal de adição de ácido.
24. 24. Composto de acordo com a reivindicação 23 que é um derivado de (R)-3-aminoazacicIoalcano que é representado pela fórmula (IVa) seguinte:

    (na qual R1 representa etilo ou ciclopropilo, n é 1, 2 ou 3) ou um seu sal de adição de ácido.
25. 25. Composto de acordo com a reivindicação 23 que é um derivado de (R)-3-amino-ΙΗ-hexa-hidroazepina que é representado pela fórmula (IVb) seguinte:

    R' (na qual R1 representa etilo ou ciclopropilo) ou um seu sal de adição de ácido. Lisboa, £2. ,'UM. tM Por DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD.

    IO JOÃO FERRE1RA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA