JPH1053528A - ６−メトキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体からなる医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 制吐作用と消化管機能亢進作用を併有する化
合物からなる医薬の提供。 【解決手段】 下記化１で表される６−メトキシ−１Ｈ
−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体又は
その生理的に許容される酸付加塩からなる医薬。 【化１】 〔式中、Ｒ¹ はエチル基又はシクロプロピルメチル基を
意味し、Ｒ² は水素原子、メチル基又はエチル基を意味
し、ｎは１、２又は３を意味し、波線（〜）はそれが結
合している炭素原子の立体配置がＲＳ、Ｒ又はＳである
ことを意味する。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた制吐作用と
消化管機能亢進作用の併有及び弱い中枢抑制作用によっ
て特徴づけられる、新規な６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール−５−カルボキサミド誘導体、さらに詳し
くはアミド部分（−ＣＯＮＨ−）の窒素原子が７、８又
は９員環の１−置換−アザシクロアルカン−３−イル基
で置換された６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
−５−カルボキサミド誘導体からなる医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平2-104572号公報には下記化２で表
される化合物が消化管機能亢進作用を有し、制吐剤ある
いは消化管機能亢進剤として有用であると記載されてい
る。

【０００３】

【化２】

【０００４】〔式中、Ｒ₁ は低級アルキル基又は非置換
もしくは置換基を有するアリール（低級）アルキル基を
意味し、Ｒ₂ はヒドロキシ基，アルコキシ基，アルケニ
ルオキシ基，シクロアルキルオキシ基又は置換基を有す
るアルコキシ基（該置換基はハロゲン原子，ヒドロキシ
基又はオキソ基である）を意味し、Ｒ₃ はアミノ基，ジ
置換アミノ基又はアシルアミノ基を意味し、Ｒ₄ はハロ
ゲン原子を意味するか、或いはＲ₃ 及びＲ₄ が一緒にな
って−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−を形成してもよく、Ｒ₅ は水素原
子又は低級アルキル基を意味し、Ｘは単結合又は低級ア
ルキレン基を意味し、Ｙは単結合，−ＣＨ₂ −，−Ｏ
−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ₂ −又は−ＮＲ₆ −で表
される基を意味し、ここにおいてＲ₆ は低級アルキル基
又は非置換もしくは置換基を有するアリール（低級）ア
ルキル基を意味するか、あるいはＲ₁と一緒になってエ
チレン基を形成していてもよく、ｎは０又は１を意味
し、破線はＹが−ＣＨ₂ −でｎが０であるときは場合に
より存在する二重結合を意味する。但し、（ｉ）Ｙが−
ＮＲ₆ −又は単結合であるとき、ｎは０を意味し、（i
i）Ｙが−Ｏ−であるとき、ｎは１を意味し、(iii) Ｙ
が単結合又は−ＣＨ₂ −であり、ｎが０であるとき、Ｒ
₁ は非置換もしくは置換基を有するアリール（低級）ア
ルキル基を意味し、（iv）ｎが０であるとき、Ｘは低級
アルキレン基を意味する。〕

【０００５】しかし上記公開公報には、本発明で用いら
れる後記式（Ｉ）で表される１Ｈ−ベンゾトリアゾール
骨格と、窒素含有７員−、８員−又は９員−脂肪族環と
を合わせ持つ化合物、殊に光学活性体及びそれらの薬理
作用については何ら具体的に開示されていない。

【０００６】特開昭52-83737号公報には、下記化３で表
される化合物が強力な条件回避抑制作用、アポモルヒネ
常同行動抑制作用及びメタンフェタミン常同行動抑制作
用を有し、中枢抑制薬、殊に抗精神病薬として有用であ
ると開示されている。

【０００７】

【化３】

【０００８】〔式中、Ａ−ＣＯは４−アミノ−５−クロ
ル−２−メトキシベンゾイル基、５−エチルスルホニル
−２−メトキシベンゾイル基又は２−メトキシ−４，５
−アジミドベンゾイル基を、Ｂはアリル基(allyl基）又
は置換基を有し若しくは有しないベンジル基を、またｍ
は１又は２を意味する。〕

【０００９】また、特開昭52-100473 号公報においても
下記化４で表される化合物について同様の開示がなされ
ている。

【００１０】

【化４】

【００１１】（式中、Ｒ¹ は低級アルコキシ基をＲ² は
置換基を有し若しくは有しないベンジル基を、またはｍ
は１又は２を意味する。）

【００１２】しかし、これら化３及び化４で表される化
合物は、アミド（−ＣＯＮＨ−）に結合する環が５員環
又は６員環であり、かつその環構成窒素原子がアリル基
又はベンジル基で置換されていることにおいて、後記式
（Ｉ）の化合物とは構造が相違し、しかもその薬理作用
も本発明に用いられる化合物の薬理作用とは全く異な
る。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】４−アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−メト
キシベンズアミド〔一般名 メトクロプラミド；例えば
Merck Index,第11版，6063 (1989) 参照］は、制吐作用
と消化管機能亢進作用を併有するので、古くから消化管
機能改善薬として各種の消化器系疾患或いは治療に伴う
種々の消化器機能異常の治療及び予防に使用されてい
る。しかしながら、メトクロプラミドは副作用としてド
ーパミンＤ₂ 受容体拮抗作用に基づく中枢抑制作用が認
められるため、臨床上使いづらい面がある。社会生活の
複雑化、高齢化社会の到来等により消化器系不定愁訴に
苦しむ患者が増加してきているので、中枢抑制作用が弱
く、かつ優れた制吐作用と消化管機能亢進作用を併有す
る化合物の開発が望まれている。

【００１４】本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、ア
ミド部分（−ＣＯＮＨ−）の窒素原子が７、８又は９員
環の１−置換−アザシクロアルカン−３−イル基で置換
された６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−
カルボキサミド誘導体、殊に立体配置がＲである（Ｒ）
−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カル
ボキサミド誘導体は優れた制吐作用と消化管機能亢進作
用を併有するにもかかわらず、意外にも中枢抑制作用が
弱いことを見いだし、本発明を完成した。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）で表される６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール−５−カルボキサミド誘導体及びその生理的に許容
される酸付加塩からなる医薬が提供される。

【００１６】

【化５】

【００１７】〔式中、Ｒ¹ はエチル基又はシクロプロピ
ルメチル基を意味し、Ｒ² は水素原子、メチル基又はエ
チル基を意味し、ｎは１、２又は３を意味し、波線
（〜）はそれが結合している炭素原子の立体配置がＲ
Ｓ、Ｒ又はＳであることを意味する。〕

【００１８】式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸
付加塩としては、例えば塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化
水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ
酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，乳酸塩，リンゴ酸
塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンスルホ
ン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物及
びその酸付加塩は水和物又は溶媒和物として存在するこ
ともあるので、これらの水和物及び溶媒和物も本発明に
用いられる化合物（以下、単に本発明に係わる化合物と
称することもある）に包含される。

【００１９】式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩が結晶
として得られるときには、数種の結晶多形が存在する場
合があるので、これらの結晶多形も本発明に係わる化合
物に包含される。

【００２０】式（Ｉ）においてＲ² が水素原子である化
合物は、式（Ｉ′）又は式（Ｉ″）で表される互変異性
体の形で存在することもあるので、これらの互変異性体
もまた本発明に係わる化合物に包含される。

【００２１】

【化６】 〔式中、Ａｚは化７で表される基を意味する。

【００２２】

【化７】 （式中、Ｒ¹ ，ｎ及び波線は前掲に同じものを意味す
る。）〕

【００２３】以下の記載において、本発明に係わる化合
物の構造は式（Ｉ）で表し、化学名もそれに基づいて命
名することにする。

【００２４】本明細書においては、「ハロゲン原子」と
は、フッ素，塩素，臭素又はヨウ素を意味する。「アル
キル基」の具体例として、メチル，エチル，プロピル，
イソプロピルが挙げられる。「アルコキシ基」の具体例
として、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポ
キシが挙げられる。「低級アルカノイル基」の具体例と
して、アセチル，プロピオニルが挙げられる。「低級ア
ルコキシカルボニル基」具体例として、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニルが挙げられる。「置換されて
いてもよいベンジル基」としては、上述のハロゲン原
子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基及びＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルコキ
シ基の１個又は２個でフェニル部分が置換されていても
よいベンジル基が好ましく、例えばベンジル，２−，３
−又は４−クロロベンジル，３−ブロモベンジル，４−
フルオロベンジル，２，４−又は３，４−ジクロロベン
ジル，４−メチルベンジル，２−，３−又は４−メトキ
シベンジル等が挙げられる。「置換されていてもよいベ
ンジルオキシカルボニル基」とは、例えば上述のハロゲ
ン原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ のアルコ
キシ基及びニトロ基等の１個又は２個でフェニル部分が
置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を意
味し、例えばベンジルオキシカルボニル，４−クロロベ
ンジルオキシカルボニル，４−ブロモベンジルオキシカ
ルボニル，２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニ
ル，４−メトキシベンジルオキシカルボニルが挙げられ
る。「アミノ基の保護基」とは、加水分解又は加水素分
解により脱離し得る保護基を意味し、例えば上述の低級
アルカノイル基、トリフルオロアセチル、低級アルコキ
シカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、置
換されていもよいベンジルオキシカルボニル基が挙げら
れるが、特にベンジル及びアセチルが好ましい。

【００２５】式（Ｉ）においてＲ² が水素原子である化
合物を製造するための中間体として下記式（II）の化合
物が挙げられる。

【００２６】

【化８】

【００２７】（式中、Ｒ¹ はエチル基又はシクロプロピ
ルメチル基を意味し、Ｒ³ はアミノ基の保護基を意味
し、ｎ及び波線は前掲に同じものを意味する。）

【００２８】前記式（Ｉ）で表される化合物の好適なも
のとしては、例えば下記の化合物及びその生理的に許容
される酸付加塩が挙げられる。

【００２９】Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロア
ゼピン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−５−カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（１−エ
チル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−イル）−６−
メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサ
ミド、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン
−３−イル）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール−５−カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−
（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−イ
ル）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール−５−カルボキサミド、１−エチル−Ｎ−（１−
エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−イル）−６
−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキ
サミド、（Ｒ）−１−エチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ
−ヘキサヒドロアゼピン−３−イル）−６−メトキシ−
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−
（１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン−３−イ
ル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−
カルボキサミド、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒド
ロアゾシン−３−イル）−６−メトキシ−１−メチル−
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−
（１−エチル−１Ｈ−オクタヒドロアゾニン−３−イ
ル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−
カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピルメ
チル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−イル）−６−
メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサ
ミド、及び（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−
１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−イル）−６−メトキ
シ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カル
ボキサミド。

【００３０】さらに好適な化合物としては、前記式
（Ｉ）においてＲ¹ がエチル基であり、Ｒ² が水素原子
又はメチル基である化合物が挙げられる。

【００３１】立体配置に関しては、式（Ｉ）において波
線が結合している炭素原子の立体配置がＲＳ又はＲであ
る化合物が好ましく、特にＲである化合物が好ましい。

【００３２】また、アザシクロアルカン環の大きさに関
しては７員環、８員環及び９員環のいずれの環も好まし
いが、特に７員環、即ち式（Ｉ）においてｎが１である
化合物が好ましい。

【００３３】上記の化合物の中で特に好適な化合物とし
ては、以下に示す化合物及びその生理的に許容される酸
付加塩が挙げられる。

【００３４】（Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサ
ヒドロアゼピン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、及び（Ｒ）−
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−
イル）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−５−カルボキサミド。

【００３５】前述の化合物に加えて本発明に係わる化合
物に含まれる他の好適な化合物の具体例として、例えば
下記の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩が挙
げられる。

【００３６】（Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘプタ
ヒドロアゾシン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−
（１−エチル−１Ｈ−オクタヒドロアゾニン−３−イ
ル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−
カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘ
プタヒドロアゾシン−３−イル）−６−メトキシ−１−
メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミ
ド、及び（Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−オクタヒド
ロアゾニン−３−イル）−６−メトキシ−１−メチル−
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド。

【００３７】式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の方法に
より製造することができる。

【００３８】製法（ａ） 式（Ｉ）の化合物は、下記式(III)

【００３９】

【化９】

【００４０】（式中、Ｒ^2aは水素原子、メチル基、エチ
ル基又はアミノ基の保護基を意味する。）

【００４１】で表される化合物又はその反応性誘導体
と、下記式（IV)

【００４２】

【化１０】

【００４３】（式中、Ｒ¹ ，ｎ及び波線は前掲に同じも
のを意味する。）

【００４４】で表される化合物とを反応させることによ
り、そしてこの場合式（III)においてＲ^2aがアミノ基の
保護基である化合物を用いた場合には、該生成物である
中間体（II）を加水分解又は加水素分解してＲ^2aを水素
原子に変換することにより式（Ｉ）の化合物を製造する
ことができる。

【００４５】式（III)の化合物の反応性誘導体として
は、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステ
ル），活性エステル，酸無水物，酸ハライド（特に酸ク
ロリド）を挙げることができる。〔但し、式（III)にお
いてＲ^2aが水素原子である化合物を用いる場合には、酸
無水物及び酸ハライドを除く〕活性エステルの具体例と
してはｐ−ニトロフェニルエステル，２，４，５−トリ
クロロフェニルエステル，ペンタクロロフェニルエステ
ル，シアノメチルエステル，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステル，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル，
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル，Ｎ−ヒド
ロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ドエステル，Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル，８−
ヒドロキシキノリンエステル，２−ヒドロキシフェニル
エステル，２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェニル
エステル，２−ヒドロキシピリジンエステル，２−ピリ
ジルチオールエステルが挙げられる。酸無水物として
は、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸
無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル，クロル炭酸
イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混
合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸ア
ラルキルエステルとの混合酸無水物，クロル炭酸フェニ
ルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水
物、イソ吉草酸，ピバル酸のようなアルカン酸との混合
酸無水物が挙げられる。

【００４６】Ｒ^2aのアミノ基の保護基として、例えば加
水分解又は加水素分解により脱離し得る保護基を使用す
ることができ、例えば低級アルカノイル基、トリフルオ
ロアセチル基、低級アルコキシカルボニル基、置換され
ていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジ
ルオキシカルボニル基が挙げられるが、アセチルが特に
好ましい。

【００４７】式（III)の化合物自体を用いる場合には、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール，Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジコハク酸イミド，１−エトキシカル
ボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン，ジ
フェニルホスホリルアジド，プロパンホスホン酸無水物
のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮
合剤としてＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル，３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−
４（３Ｈ）−オン，Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させて
もよい。

【００４８】式（III)の化合物又はその反応性誘導体と
式（IV）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行
われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って
適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン，トルエ
ン，キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル，テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテ
ル類、塩化メチレン，クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、エタノール，イソプロピルアルコールのよ
うなアルコール類、酢酸エチル、アセトン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
エチレングリコール、水が挙げられ、これらの溶媒はそ
れぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。本
反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体
例としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのよう
な水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム
のような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン，ト
リブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メ
チルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式
（IV）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温
度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約
-30 ℃〜約200 ℃、好ましくは約-10 ℃〜約150 ℃であ
る。

【００４９】式（III)においてＲ^2aが、アミノ基の保護
基であって、例えば低級アルカノイル基、トリフルオロ
アセチル基、低級アルコキシカルボニル基又は置換され
ていてもよいベンジルオキシカルボニル基である化合物
と式（IV）の化合物との反応により、式（Ｉ）において
Ｒ² が対応する保護基である化合物が得られるときは、
該生成物を加水分解することにより式（Ｉ）においてＲ
² が水素原子である化合物に変換することができる。本
加水分解反応は常法に従って行うことができ、例えば適
当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水と接触させるこ
とにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール，
エタノール，イソプロピルアルコールのようなアルコー
ル類、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられる。
酸性にするための酸の具体例としては、例えば塩酸，臭
化水素酸，硫酸のような鉱酸、ギ酸，酢酸，プロピオン
酸，シュウ酸のような有機酸、シリカゲルが挙げられ
る。式（III)においてＲ^2aがアセチル基である化合物を
用いる場合には、シリカゲルを用いることによりアセチ
ル基を脱離してＲ² が水素原子である化合物に容易に変
換することができる。また、塩基性にするための塩基の
具体例としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムの
ような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム
のような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約
20℃〜約100 ℃である。

【００５０】式（III)においてＲ^2aが、アミノ基の保護
基であって、例えば置換されていてもよいベンジル基又
は置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基で
ある化合物と式（IV）の化合物との反応により、式
（Ｉ）においてＲ² が対応する保護基である化合物が得
られるときは、該生成物を加水素分解することにより式
（Ｉ）においてＲ² が水素原子である化合物に変換する
ことができる。この加水素分解反応は常法に従って行う
ことができ、例えば適当な溶媒中、パラジウム−炭素、
ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素と反応させるこ
とにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール，
エタノールのようなアルコール類、酢酸、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、水又はこれらの混液が用いられ
る。反応温度は通常、約０℃〜約80℃であり、常圧又は
加圧下に行われる。

【００５１】式（III)において、Ｒ^2aが水素原子又はア
ミノ基の保護基（低級アルカノイル基、トリフルオロア
セチル基、低級アルコキシカルボニル基又は置換されて
いてもよいベンジルオキシカルボニル基）である化合物
及びその反応性誘導体は、例えば特開昭51-80858号公報
（米国特許第 4,039,672号明細書）に記載の方法又はそ
れに準じた方法により製造することができる。

【００５２】式（III)において、Ｒ^2aがメチル基、エチ
ル基又はアミノ基の保護基（置換されていてもよいベン
ジル基）である化合物は、４−クロロ−２−メトキシ−
５−ニトロ安息香酸を出発原料とし、後記化１２の工程
１の方法によりプロピルアミンのような適当なアミン類
を用い対応する適当なアミド体に導いた後、後記化１２
の工程２及び工程３の方法によりＲ² にメチル基、エチ
ル基又は置換されていてもよいベンジル基を導入後生成
物を還元し、さらに後記製法（ｂ）に記載の方法により
対応する６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５
−カルボキサミド誘導体を製造し、次いで常法に従って
加水分解することにより製造することができる。

【００５３】式（IV）の化合物は後記参考例１〜７に記
載の方法、或いはそれに準じて製造することができる。

【００５４】製法（ｂ） 式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｖ）

【００５５】

【化１１】

【００５６】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，ｎ及び波線は前掲に
同じものを意味する。）で表される化合物をジアゾ化し
てベンゾトリアゾール環を形成することにより製造する
ことができる。

【００５７】ジアゾ化による式（Ｖ）の化合物から式
（Ｉ）の化合物への閉環反応は、芳香族アミンのジアゾ
化に通常用いられる条件下に行われる。ジアゾ化剤とし
ては、例えば亜硝酸ナトリウム或いは亜硝酸tert−ブチ
ル，亜硝酸イソアミルのような亜硝酸アルキルエステル
が挙げられる。亜硝酸による閉環反応の場合には、通常
式（Ｖ）の化合物又はその酸付加塩の水溶液に過剰の鉱
酸（例えば、塩酸）又は有機酸（例えば、酢酸）を加え
た後、亜硝酸ナトリウムの水溶液を加えることにより行
われる。反応温度は通常約−20℃〜約60℃、好ましくは
約０℃〜約40℃である。亜硝酸アルキルエステルによる
閉環反応の場合には、通常、適当な溶媒中で式（Ｖ）の
化合物又はその酸付加塩（例えば、塩酸塩，酢酸塩）と
亜硝酸アルキルエステルとを反応させることにより行わ
れる。溶媒としては、例えばメタノール，酢酸，酢酸−
ジオキサン，１，２−ジメトキシエタン，テトラヒドロ
フラン，アセトン，塩化メチレンが用いられ、反応温度
は通常約０℃〜約100 ℃、好ましくは約30℃〜約80℃で
ある。

【００５８】式（Ｖ）で表される原料化合物は、例え
ば、下記化１２で示される方法により製造することがで
きる。

【００５９】

【化１２】

【００６０】（式中、Ｚはハロゲン原子を意味し、Ｒ
² ，Ａｚ及び波線は前掲に同じものを意味する。）

【００６１】工程１： 式（Ｊ）の化合物又はその反応
性誘導体と式（IV）の化合物との反応は、製法（ａ）と
同様にして行うことができる。なお、原料化合物である
式（Ｅ）の化合物は、例えば、Helv. Chim. Acta, 40,
369-372 (1957)に記載の方法に従って製造することがで
きる。

【００６２】工程２： 式（Ｋ）の化合物と式：Ｈ₂Ｎ
−Ｒ² で表される化合物との反応は、無溶媒下又は適当
な溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、例えばメ
タノール，エタノールのようなアルコール類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水が挙げられ
る。反応温度は、通常約０℃〜約150 ℃である。

【００６３】工程３： 式（Ｌ）の化合物の還元は常法
に従って行われる。例えば、適当な溶媒中、式（Ｌ）の
化合物を還元剤で処理することにより行われる。還元剤
の具体例としては、金属（例えば、スズ，亜鉛，鉄）又
は金属塩（例えば、塩化第一スズ）と酸（例えば、塩
酸，酢酸）との組み合わせが挙げられるが、鉄又は塩化
第一スズは単独でも還元剤として使用することができ
る。あるいは、式（Ｌ）の化合物を適当な溶媒中で触媒
の存在下に水素添加することによっても行われる。触媒
の具体例としては、パラジウム炭素，ラネーニッケル，
酸化白金が挙げられる。使用する溶媒は、還元剤又は還
元手段に応じて適宜選択されるべきであるが、例えばメ
タノール，エタノールのようなアルコール類、酢酸エチ
ル、アセトン、酢酸、ジオキサン、水又はこれらの混液
が挙げられる。反応温度は、還元剤又は還元手段により
異なるが、通常約10℃〜約100 ℃であり、接触還元の場
合には、好ましくは約10℃〜約50℃である。

【００６４】生成する式（Ｖ）の化合物は、単離・精製
することなく、製法（ｂ）の原料化合物として用いるこ
とができる。

【００６５】製法（ａ）及び（ｂ）によれば、原料化合
物である式（IV）の化合物及び式（Ｖ）の化合物におけ
る立体配置は、生成物である式（Ｉ）の化合物において
保持されている。従って、所望の立体配置を有する式
（Ｉ）の化合物は、対応する立体配置を有する原料化合
物を用いることにより、或いはラセミ体である原料化合
物を用いて、ラセミ体である式（Ｉ）の化合物を製造し
た後、常法に従って光学分割することにより製造するこ
とができる。

【００６６】上記各製法により生成する化合物は、クロ
マトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法により単離，
精製される。

【００６７】式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定，
反応・処理条件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で
得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ，水
酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離
塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に
従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くこ
とができる。

【００６８】

【実施例】以下に本発明に係わる化合物の中で代表的化
合物並びに市販の消化管機能改善薬であるメトクロプラ
ミド塩酸塩１水和物（化合物Ａ）についての試験結果を
示し、本発明の特徴について説明するが、本発明はこれ
らの試験例に限定されるものではない。

【００６９】試験例 １：アポモルヒネ誘発嘔吐に対す
る抑制作用―― １群３〜４匹のビーグル犬（体重８〜15 kg)を用い、Ch
enとEnsor の方法〔J.Pharmacol. Exp. Ther., 98, 245
-250 (1950)参照〕に準じて、アポモルヒネにより誘発
される嘔吐に対する試験化合物の抑制作用を検討した。
0.5 ％トラガント溶液に溶解又は懸濁した所定用量の試
験化合物を経口投与し、２時間後に塩酸アポモルヒネ
（0.3 mg/kg)を背部皮下に注射し、その後１時間にわた
って嘔吐回数を数えた。試験化合物投与群の嘔吐回数を
対照群のそれと比較して抑制率を算出した。結果を表１
に示す。

【００７０】

【表１】 ^* ）実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。

【００７１】表１から明らかなように、試験した本発明
に係わる化合物のほとんどすべてはアポモルヒネ誘発嘔
吐に対してメトクロプラミド塩酸塩１水和物（化合物
Ａ）と同等或いはそれ以上の嘔吐抑制作用を示した。

【００７２】試験例 ２：胃排出能亢進作用―― 本試験は、Scarpignato らの方法〔Arch. Int. Pharmac
odyn., 246, 286-294(1980)参照〕に準じて行った。ウ
ィスター系雄性ラット（体重130 〜150 g ）を18時間絶
食した後、フェノールレッドを0.05％の割合で含有する
1.5 ％メチルセルロース溶液1.5 mlを経口投与した。投
与15分後に胃を摘出し、胃内に残存するフェノールレッ
ド量を測定した。なお、試験化合物は0.5 ％トラガント
溶液に溶解又は懸濁し、フェノールレッド投与の60分前
に経口投与した。胃内残存フェノールレッド量に基づい
て胃排出率を算出し、さらに対照群の胃排出率と比較し
て亢進率を求めた。使用した動物数は対照群及びメトク
ロプラミド塩酸塩１水和物（化合物Ａ）投与群について
は５匹、それ以外は４匹である。結果を表２に示す。

【００７３】

【表２】 ^* ）実施例２の化合物を意味する（以下同じ）。

【００７４】表２から明らかなように、試験した本発明
に係わる化合物はいずれもメトクロプラミド塩酸塩１水
和物（化合物Ａ）と同等或いはそれ以上の胃排出能亢進
作用を示した。

【００７５】試験例 ３：コレシストキニン又はモルヒ
ネ誘発胃排出遅延に対する作用―― 本試験は、Scarpignato らの方法〔Arch. Int. Pharmac
odyn., 246, 286-294 (1980)参照〕に準じて行った。ウ
ィスター系雄性ラット（体重130 〜150 g)を18時間絶食
した後、フェノールレッドを0.05％の割合で含有する1.
5 ％メチルセルロース溶液1.5 mlを経口投与した。投与
15分後に胃を摘出し、胃内に残存するフェノールレッド
量を測定した。なお、試験化合物10, 30又は100 mg/kg
はそれぞれ0.5 ％トラガント溶液に溶解又は懸濁し、フ
ェノールレッド投与の60分前に経口投与した。コレシス
トキニン 3μg/kg又はモルヒネ3 mg/kg をフェノールレ
ッド投与の５分前に皮下投与し、胃排出の遅延を誘発さ
せた。使用した動物数は５〜１０匹である。結果を表３
に示す。

【００７６】

【表３】 ＋ ：軽度から中程度改善 ＋＋：顕著に改善 ± ：改善なし^* ）実施例２の化合物を意味する（以下同じ）。

【００７７】表３から明らかなように、コレシストキニ
ンで誘発した胃排出遅延に対し、実施例２の化合物は30
及び100 mg/kg の投与量で有意な改善を示した。コレシ
ストキニン又はモルヒネで誘発した胃排出遅延に対し、
実施例７ｂの化合物は10, 30及び100mg/kgの投与量でい
ずれも有意に改善し、コレシストキニン又はモルヒネで
誘発される胃排出遅延にも顕著な消化管機能亢進作用を
示した。一方、コレシストキニン又はモルヒネで誘発し
た胃排出遅延に対し、メトクロプラミド塩酸塩１水和物
（化合物Ａ）は10, 30及び100mg/kgの投与量で改善作用
を示さなかった。

【００７８】試験例 ４：覚醒イヌ消化管運動促進作用
―― 各群４匹の雌雄ビーグル犬（体重10〜12 kg)を用い、ペ
ントバルビタールナトリウム（ネンブタール 30 mg b.w
t.) の静脈内投与により麻酔し、無菌的に開腹した。It
ohらの方法〔Gastrointerol. Japan. 12, 275-283 (197
7)参照〕に従い、張力トランスジューサーを幽門部より
3 cm 近位の胃前庭部、十二指腸、空腸上部、空腸中
部、回腸の終末の近位結腸の漿膜筋層に輪走筋の収縮が
測定できる方向に縫着した。胃内投与のためにシリコン
チューブ（Fr. size 6.5）を胃体部に挿入し、近傍の漿
膜に固定した。トランスジューサーの導線及び胃内チュ
ーブは腹腔を通して両肩骨間の皮膚切開部から取り出
し、これらの外端は切開部の皮膚近傍に縫着した。手術
後、ジャケット型プロテクターを着用させ、導線及びチ
ューブを保護した。イヌは個々の実験用ケージで飼育
し、餌を午前10時に与え、水は自由に与えた。

【００７９】試験化合物 3又は10 mg/kgを0.5 ％トラガ
ント液で懸濁し、シリコンチューブを通して胃内に投与
した。

【００８０】実施例２及び実施例７ｂの化合物は、それ
ぞれ3 及び10 mg/kgの投与量で、覚醒イヌの空腹期にみ
られる伝播性強収縮運動に類似した作用を示し、顕著な
消化管機能亢進作用を有することが判明した。一方、化
合物Ａは伝播性強収縮運動を全く示さなかった。

【００８１】試験例 ５：探索行動抑制作用―― 各群５匹の Std-ddY系雄性マウス（体重20〜25 g）を使
用した。0.5 ％トラガント溶液に溶解又は懸濁した試験
化合物を経口投与し、２時間後にマウスを１匹ずつAnim
ex運動量測定装置（Farad 社製）上測定ケージ（23×35
×30 cm)に入れ、３分間の探索行動量を測定した。試験
化合物投与群の探索行動量（カウント／３分）の平均値
を求め、対照群のそれと比較して抑制率を算出し、プロ
ビット法により50％抑制する用量（ＩＤ₅₀）を求めた。
結果を表４に示す。

【００８２】

【表４】 ^* ）実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。

【００８３】表４から明らかなように、試験した本発明
に係わる化合物はいずれもメトクロプラミド塩酸塩１水
和物（化合物Ａ）よりもはるかに弱い探索行動抑制作用
を示した。この結果は、これらの本発明に係わる化合物
の中枢抑制作用が化合物Ａのそれに比べてはるかに弱い
ことを示している。

【００８４】試験例 ６：急性毒性―― 各群５匹の Std-ddY系雄性マウス（体重25〜30 g）を使
用した。0.5 ％トラガント溶液に溶解又は懸濁した試験
化合物を経口投与し、投与後７日間にわたり、死亡の有
無を観察し、50％致死量（ＬＤ₅₀）を求めた。結果を表
５に示す。

【００８５】

【表５】 ^* ）実施例２の化合物を意味する（以下同じ）。

【００８６】上記試験結果から明らかなように、式
（Ｉ）で表される化合物及びその生理的に許容される酸
付加塩は、優れた制吐作用と消化管機能亢進作用を併有
するにもかかわらず、中枢抑制作用が弱く、かつ毒性が
低いので、消化管機能改善薬として各種の疾患、治療等
に伴う種々の消化器機能異常の治療及び予防に用いるこ
とができる。具体的には、急・慢性胃炎、逆流性食道
炎、胃・十二指腸潰瘍、胃神経症、胃下垂、術後の麻痺
性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、強皮
症、糖尿病、食道・肝臓・胆道系疾患、小児の周期性嘔
吐症、上気道感染症、神経性食欲不振症などの疾患にお
ける食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快
感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療及び予防に、また過敏
性腸症候群、便秘、乳幼児下痢症の治療及び予防に用い
ることがきる。更に、各種抗癌剤、モルヒネもしくはレ
ボドーパ製剤投与時又は放射線照射時の悪心又は嘔吐の
治療及び予防に用いることができる。

【００８７】式（Ｉ）で表される化合物のうち、実施例
２の化合物並びに実施例７ａの化合物及び実施例７ｂの
化合物は、特に優れた消化管機能改善作用を示す。

【００８８】その投与経路としては、経口投与，非経口
投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化
合物の種類，投与方法，患者の症状・年齢等により異な
るが、通常0.01〜10 mg/kg/ 日、好ましくは0.1 〜３ m
g/kg/ 日の範囲である。

【００８９】式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許容さ
れる酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通
常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され
る。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、
かつ本発明に係わる化合物と反応しない物質が用いられ
る。具体的には、例えば乳糖，イノシトール，ブドウ
糖，マンニトール，デキストラン，ソルビトール，シク
ロデキストリン，デンプン，部分アルファー化デンプ
ン，白糖，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケ
イ酸アルミニウム，結晶セルロース，カルボキシメチル
セルロースナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，
カルボキシメチルセルロースカルシウム，イオン交換樹
脂，メチルセルロース，ゼラチン，アラビアゴム，プル
ラン，ヒドロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコー
ル，アルギン酸，アルギン酸ナトリウム，軽質無水ケイ
酸，ステアリン酸マグネシウム，タルク，トラガント，
ベントナイト，ビーガム，カルボキシビニルポリマー，
酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸
ナトリウム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステル，
精製ラノリン，グリセロゼラチン，ポリソルベート，マ
クロゴール，植物油，ロウ，水，プロピレングリコー
ル，エタノール，塩化ナトリウム，水酸化ナトリウム，
塩酸，クエン酸，ベンジルアルコール，グルタミン酸，
グリシン，パラオキシ安息香酸メチル，パラオキシ安息
香酸プロピル等が挙げられる。

【００９０】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，注射剤，パップ剤，坐
剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製さ
れる。なお液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当
な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠
剤，顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。

【００９１】式（Ｉ）において、Ｒ² が水素原子である
化合物は、水溶性が良好であることから、液体製剤には
特に好都合である。

【００９２】これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物又はそ
の生理的に許容される酸付加塩を0.01％以上、好ましく
は0.1 〜70％の割合で含有することができる。これらの
製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していても
よい。

【００９３】以下に本発明に係わる化合物についてさら
に具体的に説明する。化合物の同定は元素分析値，マス
・スペクトル，ＵＶスペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭ
Ｒスペクトル等により行った。

【００９４】また、以下の参考例及び実施例において、
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。

【００９５】〔再結晶溶媒〕 Ａ ：エタノール、 Ｅ ：ジエチルエーテル。

【００９６】〔置換基〕 Ｍｅ ：メチル基、 Ｅｔ ：エチル基、 △ ：シクロプロピル基、 Ｐｈ ：フェニル基。

【００９７】〔ＮＭＲ〕 Ｊ ：結合定数、 ｓ ：一重線、 ｄ ：二重線、 ｄｄ ：二重の二重線、 ｔ ：三重線、 ｑ ：四重線、 ｍ ：多重線、 br-s ：幅広い一重線。

【００９８】〔その他〕 ｅｅ ：鏡像体過剰率。

【００９９】参考例 １―― ３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン
の製造：

【０１００】（１） α−アミノ−ε−カプロラクタム
125 gとトリエチルアミン 118 gのクロロホルム 600 m
l 懸濁液に、クロロトリフェニルメタン 288 gを氷冷下
で攪拌しながら加えた。この混合物を同条件下で、さら
に１時間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。析出物を
濾取し、これをアセトンで十分に洗浄後、乾燥してα−
トリフェニルメチルアミノ−ε−カプロラクタム 330 g
を得た。 融点 240 〜241 ℃

【０１０１】（２） 上記生成物 100 gとヨードエタン
65 g のジメチルホルムアミド 500 ml 溶液に、60％水
素化ナトリウム 12 g を室温で攪拌しながら徐々に加
え、同条件下で４時間攪拌した後、氷水中に注いだ。反
応液をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で濃縮
した。得られた結晶を濾取し、乾燥して１−エチル−３
−トリフェニルメチルアミノ−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼ
ピン−２−オン 88 g を得た。 融点 120 〜121 ℃

【０１０２】（３） 水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムの70％トルエン溶液 180 g
にトルエン 800 ml を加え、これに上記生成物83 gを氷
冷下攪拌しながら加え、同条件下で１時間攪拌した後、
室温でさらに２時間攪拌した。反応液に氷冷下、水と48
％水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分取し
た。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去した。得られた油状の残渣をエタ
ノールで結晶化させた後、結晶を濾取し、乾燥して１−
エチル−３−トリフェニルメチルアミノ−１Ｈ−ヘキサ
ヒドロアゼピン65gを得た。 融点 85〜86℃

【０１０３】（４） 上記生成物 134 gのテトラヒドロ
フラン 30 ml溶液に10％塩酸 500 mlを加え、室温で２
時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、次
いで水層に過剰の炭酸カリウムを加えた後、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去して目的物48 gを油状物として得
た。

【０１０４】¹H-ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δppm): 1.0
4 (3H, t, J=7.5Hz), 1.3-1.9 (8H, m), 2.42 (1H, dd,
J=13.5Hz, J=6.9Hz), 2.5-2.6 (4H, m), 2.70 (1H, d
d, J=13.5, J=3.5Hz), 2.98 (1H, m).

【０１０５】参考例 ２―― （Ｒ）−３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロ
アゼピンの製造：

【０１０６】参考例１（１）におけるα−アミノ−ε−
カプロラクタムの代わりに（Ｒ）−α−アミノ−ε−カ
プロラクタムを用い、参考例１と同様に反応・処理して
目的物を油状物として得た。

【０１０７】参考例 ３―― （Ｓ）−３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロ
アゼピンの製造：

【０１０８】参考例１（１）におけるα−アミノ−ε−
カプロラクタムの代わりに（Ｓ）−α−アミノ−ε−カ
プロラクタムを用い、参考例１と同様に反応・処理して
目的物を油状物として得た。

【０１０９】参考例 ４―― （Ｒ）−３−アミノ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ
−ヘキサヒドロアゼピンの製造：

【０１１０】（１） （Ｒ）−α−トリフェニルメチル
アミノ−ε−カプロラクタム 37 g のトルエン 370 ml
溶液に、室温で水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ
トルエン溶液 1000 mlを滴下し、16時間攪拌した。反応
終了後、水を滴下し、余剰の水素化ジイソブチルアルミ
ニウムを分解した。析出塩を濾去し、濾液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
で留去して（Ｒ）−３−トリフェニルメチルアミノ−１
Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン 34 g を油状物として得た。

【０１１１】（２） 上記生成物 10 g のメチルエチル
ケトン 100 ml 溶液に、炭酸カリウム10.5 g 及び臭化
シクロプロピルメチル 5.1 gを加え、５時間加熱還流し
た。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧で濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（10:1) で溶出・精製し
て（Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−３−トリフェニ
ルメチルアミノ−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン 10 g を
油状物として得た。

【０１１２】（３） 上記生成物 9.0 gのテトラヒドロ
フラン 10 ml溶液に、10％塩酸 100 ml を加え、室温で
５時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、
水層を炭酸カリウムで飽和させた後、クロロホルムで抽
出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧で留去して目的物 4.0 gを油状物として得た。

【０１１３】参考例 ５―― ３−アミノ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ヘキサ
ヒドロアゼピンの製造：

【０１１４】実施例４（１）における（Ｒ）−α−トリ
フェニルメチルアミノ−ε−カプロラクタムの代わりに
α−トリフェニルメチルアミノ−ε−カプロラクタムを
用い、実施例４と同様に反応・処理して目的物を油状物
として得た。

【０１１５】参考例 ６―― ３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン
の製造：

【０１１６】（１） ２−アザシクロオクタノン 27 g
とヨードエタン 50 g のテトラヒドロフラン 250 ml 溶
液に、60％水素化ナトリウム 10 g を氷冷下で攪拌しな
がら徐々に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した
後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（100:1)で溶出・精製し
て１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン−２−オン
36 g を油状物として得た。

【０１１７】¹H-ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δppm): 1.1
5 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.7 (6H, m),1.82 (2H, m), 2.
48 (2H, m), 3.38 (2H, q, J=7Hz), 3.47 (2H, m).

【０１１８】（２） 上記生成物 25 g のクロロホルム
200 ml 溶液に、五塩化リン 34 g を氷冷下で攪拌しな
がら徐々に加え、同条件下で30分間攪拌した。この混合
液にヨウ素 0.4 gを氷冷下で攪拌しながら加え、次いで
臭素25 gを同条件下でゆっくり滴下した後、２時間加熱
還流した。溶媒を減圧で留去し、残渣を酢酸エチルに溶
解後、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液で順に洗浄した。
酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）
で溶出・精製し、得られた結晶をｎ−ヘキサンから再結
晶して３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロア
ゾシン−２−オンと３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ヘ
プタヒドロアゾシン−２−オンの混合物 10 g を得た。

【０１１９】（３） 上記混合物 10 g 、アジ化ナトリ
ウム 12 g とヨウ化ナトリウム2.0 gのジメチルホルム
アミド 100 ml 溶液を80℃で一晩攪拌した後、氷水にあ
け、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（４：１）で溶出・精製して３−アジド
−１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン−２−オン
4.8 gを油状物として得た。

【０１２０】¹H-ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δppm): 1.1
8 (3H, t, J=7Hz), 1.5-1.8 (6H, m),2.2 (2H, m), 3.0
8 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.53 (1H, m), 3.76 (1H,
m), 4.0 (1H, dd, J=10.5Hz, J=5.6Hz).

【０１２１】（４） 水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムの 70 ％トルエン溶液 36.
4 g にトルエン 100 ml を加え、これに上記生成物4.8
g を氷冷下攪拌しながらゆっくり加え、室温で２時間攪
拌した。反応液に水と48％水酸化ナトリウム水溶液を氷
冷下で攪拌しながらゆっくり加えた後、ジエチルエーテ
ルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去して目的物 3.8 gを油状物として
得た。

【０１２２】参考例 ７―― ３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−オクタヒドロアゾニン
の製造：

【０１２３】（１） ２−アザシクロノナノン 17 g と
ヨードエタン 29 g の１，２−ジメトキシエタン 200 m
l 溶液に、60％水素化ナトリウム 6.0 gを室温で攪拌し
ながら徐々に加え、同条件下で４時間攪拌した後、水を
加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、
１−エチル−１Ｈ−オクタヒドロアゾニン−２−オン 2
0 g を油状物として得た。

【０１２４】（２） 上記生成物 20gのテトラヒドロフ
ラン 200 ml 溶液に２Ｍリチウムジイソプロピルアミド
のテトラヒドロフラン 78 ml溶液を氷冷下に滴下し、１
時間攪拌した。反応液をドライアイス中に注ぎ、得られ
た混合液を水で希釈し、これを酢酸エチルで洗浄した。
水層を濃塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出し、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去して３−カルボキシ−１−エチル−１
Ｈ−オクタヒドロアゾニン−２−オン 14 g を得た。
融点 109 〜110 ℃（ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン
から再結晶）

【０１２５】（３） 上記生成物 12 g のアセトン 100
ml 溶液に水 12 ml、トリエチルアミン 7.0 ml を加え
た。この混合液に、氷冷下、クロロ炭酸エチル 8.0 gの
アセトン溶液 30 mlを滴下し、30分間攪拌後、さらにア
ジ化ナトリウム 6.1 gの水溶液約 30 mlを滴下し、1.5
時間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエー
テルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣
にトルエン 200 ml を加え、70℃で加熱攪拌し、発泡が
止まった時点で、100 ℃まで温度を上げ、２時間攪拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧で留去し、残渣に20％塩酸
120 ml を氷冷下に攪拌しながら加え、1.5 時間還流し
た。反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水層を過剰の炭
酸カリウムでアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して３−アミノ−１−
エチル−１Ｈ−オクタヒドロアゾニン−２−オン 8.5 g
を油状物として得た。

【０１２６】（４） 上記生成物 8.5 gのクロロホルム
100 ml 溶液にトリエチルアミン 7.0ml を加え、氷冷
下、クロロトリフェニルメタン 14 g を少しずつ加え、
室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：10）で溶出・精製
して３−トリフェニルメチルアミノ−１−エチル−１Ｈ
−オクタヒドロアゾニン−２−オン 14 g を固体として
得た。 融点 160 〜162 ℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ルから再結晶）

【０１２７】（５） 水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムの 70 ％トルエン溶液 30
g にトルエン 100 ml を加え、これに上記生成物 14 g
を氷冷下攪拌しながらゆっくり加えた後、室温で一昼夜
攪拌した。冷後、反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
を滴下し、さらに48％水酸化ナトリウム水溶液を加えた
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：10）で溶
出・精製して３−トリフェニルメチルアミノ−１−エチ
ル−１Ｈ−オクタヒドロアゾニン 13 g を得た。

【０１２８】（６） 上記生成物 13 g のテトラヒドロ
フラン 3 ml 溶液に10％塩酸 45 mlを加え、室温で５時
間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、水層
を過剰の炭酸カリウムでアルカリ性にした後、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去して目的物 5.0 gを油状物として
得た。

【０１２９】参考例 ８―― ４−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロア
ゼピン−３−イル）−２−メトキシ−５−ニトロベンズ
アミドの製造：

【０１３０】４−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロ安
息香酸 14.7 g 、クロロホルム 300ml 及びジメチルホ
ルムアミド 1 ml の懸濁液に塩化チオニル 22.7 g を加
え、１時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧で留
去し、残渣を塩化メチレン 200 ml に溶解した。これに
トリエチルアミン 12.9 g と３−アミノ−１−エチル−
１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン 9.0 gを加えた後、室温で
15時間攪拌した。反応液を水、10％塩酸及び飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（９：１）で溶出
・精製して目的物 9.8 gを固形物として得た。

【０１３１】参考例 ９―― （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサ
ヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキシ−５−ニト
ロベンズアミドの製造：

【０１３２】（Ｒ）−３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−
ヘキサヒドロアゼピンを用い、参考例８と同様に反応・
処理して目的物を固形物として得た。

【０１３３】参考例 １０―― （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサ
ヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキシ−５−ニト
ロベンズアミドの製造：

【０１３４】（Ｓ）−３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−
ヘキサヒドロアゼピンを用い、参考例８と同様に反応・
処理して目的物を固形物として得た。

【０１３５】参考例 １１―― ５−アミノ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロア
ゼピン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノ
ベンズアミドの製造：

【０１３６】（１） ４−クロロ−Ｎ−（１−エチル−
１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキ
シ−５−ニトロベンズアミド 4.9 gのエタノール 100 m
l 溶液に、30％メチルアミンエタノール溶液 50 mlを加
え、1.5 時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去後、残渣
に水を加え、結晶を濾取した。結晶を水で洗浄し、乾燥
してＮ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−
３−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノ−５−ニ
トロベンズアミド 3.6 gを得た。

【０１３７】（２） 上記生成物 3.3 gを20％含水メタ
ノール 200 ml に溶解した後、10％パラジウム炭素を加
え、常圧、室温で接触還元を行った。理論量の水素が吸
収された後、パラジウム炭素を濾去し、濾液中のメタノ
ールを減圧で留去して目的物を含む水溶液を得た。

【０１３８】参考例 １２〜１５―― ５−アミノ−４−置換アミノ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ
−ヘキサヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキシ−
ベンズアミド又はその光学異性体の製造：

【０１３９】目的物と同じ立体配置を有する（Ｒ）−，
（Ｓ）−もしくは（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（１−エ
チル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−イル）−２−
メトキシ−５−ニトロベンズアミド、と対応するアミン
類を用い、参考例１１と同様に反応・処理して、化１３
で表される表６の化合物の水溶液を得た。

【０１４０】

【化１３】

【０１４１】

【表６】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━ 参考例 立体配置 Ｒ² ━━━━━━━━━━━━━━━━━ １２ Ｒ Ｍｅ １３ Ｓ Ｍｅ １４ ＲＳ Ｅｔ １５ Ｒ Ｅｔ ━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０１４２】参考例 １６―― ５−アミノ−４−ベンジルアミノ−Ｎ−（１−エチル−
１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキ
シベンズアミドの製造：

【０１４３】（１） ４−クロロ−Ｎ−（１−エチル−
１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキ
シ−５−ニトロベンズアミド 2.0 gのエタノール 50 ml
溶液に、ベンジルアミン 6.0 gを加え、22時間加熱還流
した。溶媒を減圧で留去後、残渣に水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（12:1) で溶出・精製して４−ベンジ
ルアミノ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼ
ピン−３−イル）−２−メトキシ−５−ニトロベンズア
ミド 2.4 gを固形物として得た。

【０１４４】（２） 上記生成物 1.6 gに濃塩酸 6 ml
とエタノール 3 ml を加え、さらに塩化第一スズ・２水
和物 2.6 gのエタノール 3 ml 溶液を加え、80℃で１時
間攪拌した。反応終了後、エタノールを減圧で留去して
目的物を含む塩酸水溶液を得た。

【０１４５】参考例 １７―― ６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
−５−カルボン酸の製造：

【０１４６】（１） 参考例８における３−アミノ−１
−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピンの代わりにプロ
ピルアミンを用い、参考例８と同様に反応・処理し、４
−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロ−Ｎ−（１−プロ
ピル）ベンズアミドを固体として得た。

【０１４７】（２） 参考例１１（１）における４−ク
ロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン
−３−イル）−２−メトキシ−５−ニトロベンズアミド
の代わりに上記生成物を用い、参考例１１と同様に反応
・処理し、５−アミノ−２−メトキシ−４−メチルアミ
ノ−Ｎ−（１−プロピル）ベンズアミドを固体として得
た。

【０１４８】（３） 後記実施例１における５−アミノ
−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３
−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミ
ドの代わりに上記生成物を用い、後記実施例１と同様に
反応・処理し、６−メトキシ−１−メチル−Ｎ−（１−
プロピル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキ
サミドを固体として得た。

【０１４９】（４）上記生成物 6.9 g及び濃塩酸 100 m
l の混合物を5.5 時間加熱還流した。反応液を冷却後、
減圧で濃縮し、析出する結晶を濾取し、これを水洗した
後、乾燥して目的物 3.2 gを得た。

【０１５０】実施例 １―― Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−
イル）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−５−カルボキサミドの製造：

【０１５１】参考例１１で得られた５−アミノ−Ｎ−
（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−イ
ル）−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミドを
約 3.0 g含む水溶液 40 mlに酢酸 5 ml を加えた後、５
℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム 0.8g の水溶液 10 mlを
加え、同温度で１時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出
した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去して油状物を得た。この油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（９：１）で溶出・精製した後、得ら
れた固体をトルエン−ｎ−ヘキサンから再結晶して目的
物 2.3 gを得た。 融点 103 〜104 ℃

【０１５２】実施例 ２―― （Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピ
ン−３−イル）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−５−カルボキサミドの製造：

【０１５３】参考例１２で得られた（Ｒ）−５−アミノ
−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３
−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミ
ドを含む酢酸水溶液を、５℃に冷却した後、亜硝酸ナト
リウム 6.6 gの 50 ml水溶液を滴下し、同温度で１時
間、室温で２時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム
水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧で留去して油状物を得た。この油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（９：１）で溶出・精製した後、得られた固体
をトルエン−ｎ−ヘキサンから再結晶して目的物 26.7
g を得た。 融点 118 〜120 ℃ ［α］_D ²⁷ −７０．６°（ c=1.0，エタノール）

【０１５４】実施例 ３―― （Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピ
ン−３−イル）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−５−カルボキサミドの製造：

【０１５５】参考例１３で得られた（Ｓ）−５−アミノ
−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３
−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミ
ドの水溶液を用い、実施例１と同様に反応・処理し、生
成物をトルエン−ｎ−ヘキサンから再結晶して目的物を
得た。 融点 119 〜120 ℃

【０１５６】実施例 ４―― １−エチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロア
ゼピン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−５−カルボキサミドの製造：

【０１５７】参考例１４で得られた５−アミノ−Ｎ−
（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−イ
ル）−４−エチルアミノ−２−メトキシベンズアミドの
水溶液を用い、実施例１と同様に反応・処理し、生成物
をトルエン−ｎ−ヘキサンから再結晶して目的物を得
た。 融点 84〜85℃

【０１５８】実施例 ５―― （Ｒ）−１−エチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサ
ヒドロアゼピン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−５−カルボキサミドの製造：

【０１５９】参考例１５で得られた（Ｒ）−５−アミノ
−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３
−イル）−４−エチルアミノ−２−メトキシベンズアミ
ドの水溶液を用い、実施例１と同様に反応・処理して目
的物を油状物として得た。 マススペクトル（m/z)：346 (MH ⁺ )

【０１６０】実施例 ６―― Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−
イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５
−カルボキサミドの製造：

【０１６１】６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
−５−カルボン酸 0.85 g のジメチルホルムアミド 10
ml溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール0.78 gを
加え、室温で６時間攪拌した。反応液に３−アミノ−１
−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン 0.75 g を加
え、室温で14時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧で
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール（10:1）で溶出・精製
し、エタノール−ジエチルエーテルから再結晶して目的
物 1.3 gを得た。

【０１６２】融点 156 〜158 ℃¹ H-ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δppm): 1.09 (3H, t, J=
7Hz), 1.5-2.1 (6H, m),2.5-3.1 (6H, m), 3.83 (3H,
s), 4.4(1H, m), 6.4 (1H, br-s), 7.07 (1H, s), 8.05
(1H, d, J=8Hz), 8.78 (1H, s).

【０１６３】実施例 ７―― （Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピ
ン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール−５−カルボキサミドの製造：

【０１６４】（ａ） ６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−５−カルボン酸 10 g のジメチルホルムアミ
ド 150 ml 溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
9.0 gを加え、室温で６時間攪拌した。反応液に（Ｒ）
−３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピ
ン 8.8 gを加え、室温で14時間攪拌した。反応終了後、
溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（10:1）
で溶出・精製し、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから
再結晶して目的物 12 g を得た。 融点 127 〜128 ℃

【０１６５】（ａ′） 上記目的物を再度酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンから再結晶して目的物を得た。融点 142
〜144 ℃ ［α］_D ²⁵ −７１．９°（c=1.0 ，メタノール） 該化合物は、下記条件下の高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）で保持時間 37.2 分を示し、光学純度は99
％ee以上であった。 〔ＨＰＬＣ条件〕 ＨＰＬＣカラム：住化分析センター製 SUMICHIRAL OA-4
900; 4.6 mm× 250 mm 移動相：ｎ−ヘキサン−塩化メチレン−エタノール−ト
リフルオロ酢酸（400:100:100:0.6) 流速：1.0 ml／分 温度：25℃ 検出：230 nm

【０１６６】（ｂ） 上記（ａ）で得られた生成物をフ
マル酸で処理してフマル酸塩とし、イソプロピルアルコ
ール−メタノールから再結晶して目的物の３／２フマル
酸塩を得た。 融点 131 〜133 ℃

【０１６７】（ｂ′） 上記（ａ）で得られた生成物を
フマル酸で処理してフマル酸塩とし、イソプロピルアル
コールから再結晶して目的物の３／２フマル酸塩を得
た。融点 162 〜163 ℃

【０１６８】（ｂ″） 上記（ａ）で得られた生成物を
フマル酸で処理してフマル酸塩とし、エタノール−イソ
プロピルアルコールから再結晶して目的物の３／２フマ
ル酸塩・１／４水和物を得た。融点 166 〜168 ℃

【０１６９】（ｃ） １−アセチル−６−メトキシ−１
Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸 31.5 g にト
リエチルアミン 20.3 g 及び酢酸エチル 400 ml を加
え、−７〜−10℃でクロル炭酸エチル 17.5 g を滴下し
た。−５℃〜−７℃で２時間攪拌した後、（Ｒ）−３−
アミノ−１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン 22.
8g の酢酸エチル 80 ml溶液を滴下し、１時間攪拌後、
室温で16時間攪拌した。反応液を水及び飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
した。残渣にクロロホルム−メタノール（８：１）の混
合液 1000 mlを加えた後、シリカゲル 180 gを加え室温
で16時間攪拌した。シリカゲルを濾去し、クロロホルム
−メタノール（５：１）の混合液 1000 mlで洗浄し、溶
媒を減圧で留去して目的物の粗生成物 32 g を得た。

【０１７０】上記粗生成物 24 g に対し、フマル酸 2.5
〜３倍量（22.5 g）使用し、イソプロピルアルコール−
メタノールから再結晶して目的物の３／２フマル酸塩 2
5 gを得た。 融点 131 〜133 ℃

【０１７１】実施例 ８―― （Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピ
ン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール−５−カルボキサミドの製造：

【０１７２】実施例７における３−アミノ−１−エチル
−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピンの代わりに（Ｓ）−３−
アミノ−１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピンを用
い、実施例７と同様に反応・処理し、次いで生成物をフ
マル酸で処理してフマル酸塩とし、イソプロピルアルコ
ールから再結晶して目的物の３／２フマル酸塩を得た。
融点 156 〜158 ℃

【０１７３】別途に、上記生成物をフマル酸で処理して
フマル酸塩とし、エタノール−イソプロピルアルコール
から再結晶して目的物の２フマル酸塩・１／２水和物を
得た。 融点 148 〜151 ℃

【０１７４】表題化合物は、実施例７と同条件下のＨＰ
ＬＣで保持時間 44.0 分を示し、光学純度は99％ee以上
であった。

【０１７５】実施例 ９〜１２―― 実施例６における３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ヘキ
サヒドロアゼピンの代わりに、対応する３−アミノ−１
−置換−アザシクロアルカン類を用い、実施例６と同様
に反応・処理して化１４で表される表７の化合物を得
た。

【０１７６】

【化１４】

【０１７７】

【表７】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 立体配置 R¹ n Ｑ 融点( ℃) 再結晶溶媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ９ RS Et 2 1/4H₂O 169-171 E 10 RS Et 3 200-202 A-E 11 RS CH₂△ 1 アモルファス 12 R CH₂△ 1 アモルファス ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０１７８】実施例 １３―― （Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ヘキ
サヒドロアゼピン−３−イル）−６−メトキシ−１−メ
チル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド
の製造：

【０１７９】対応する原料化合物を用い、参考例４、８
及び１１と同様に反応・処理して得られる（Ｒ）−５−
アミノ−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ヘキ
サヒドロアゼピン−３−イル）−２−メトキシ−４−メ
チルアミノベンズアミドの水溶液を用い、実施例１と同
様に反応・処理し、生成物をトルエンから再結晶して目
的物を得た。 融点 127 〜128 ℃

【０１８０】実施例 １４―― Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン−３−
イル）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−５−カルボキサミドの製造：

【０１８１】実施例６における６−メトキシ−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−５−カルボン酸及び３−アミノ−１
−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピンの代わりに６−
メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５
−カルボン酸及び３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ヘプ
タヒドロアゾシンをそれぞれ用い、実施例６と同様に反
応・処理し、生成物をエタノール−ジエチルエーテルか
ら再結晶して目的物を得た。 融点 116 〜118 ℃

【０１８２】実施例 １５―― Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−オクタヒドロアゾニン−３−
イル）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−５−カルボキサミドの製造：

【０１８３】実施例６における６−メトキシ−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−５−カルボン酸及び３−アミノ−１
−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピンの代わりに６−
メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５
−カルボン酸及び３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−オク
タヒドロアゾニンをそれぞれ用い、実施例６と同様に反
応・処理し、生成物を酢酸エチルから再結晶して目的物
を得た。融点 155 〜156 ℃

【０１８４】実施例 １６―― １−ベンジル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロ
アゼピン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール−５−カルボキサミドの製造：

【０１８５】参考例１６で得られた５−アミノ−４−ベ
ンジルアミノ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロ
アゼピン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド約
1.5 gを含む塩酸水溶液 6 ml に５Ｎ塩酸 30 mlと水 70
mlを加え、氷冷下に亜硝酸ナトリウム0.29 gの水溶液
１mlを加え、同条件で30分間、さらに室温で１時間攪拌
した。反応液を48％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ
性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧で留去して油状物を得た。この油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（20：１）で溶出・精製した後、得られた固体を
ジエチルエーテルから再結晶して目的物 1.1 gを得た。
融点 136 〜137 ℃

【０１８６】実施例 １７―― （Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキ
サヒドロアゼピン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミドの製造：

【０１８７】１−アセチル−６−メトキシ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール−５−カルボン酸 31.5 g にトリエチル
アミン 20.3 g 及び酢酸エチル 400 ml を加え、−７〜
−10℃でクロル炭酸エチル 17.5 g を滴下した。−５℃
〜−７℃で２時間攪拌した後、（Ｒ）−３−アミノ−１
−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン 22.8 g の酢酸
エチル 80 ml溶液を滴下し、同温度で１時間攪拌後、室
温で16時間攪拌した。反応液を水及び飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し
て目的物 36 g を固体として得た。 融点 134 〜135
℃（酢酸エチルから再結晶）

【０１８８】¹H−ＮＭＲスペクトル（CDCl₃,δppm): 1.
04 (3H, t, J=7.0Hz), 1.5-2.1 (6H,m), 2.45-2.95 (6
H, m), 3.00 (3H, s), 4.09 (3H, s), 4.35 (1H, m),
7.76 (1H, s), 8.60 (1H, d, J=9.0Hz), 8.95 (1H, s)

【０１８９】実施例 １８：―― 錠剤の製造： （Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピ
ン−３−イル）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−５−カルボキサミド（５ g）、乳糖
（80 g）、トウモロコシデンプン（30 g）、結晶セルロ
ース（25 g）、ヒドロキシプロピルセルロース（3 g
）、軽質無水ケイ酸（0.7 g ）、及びステアリン酸マ
グネシウム（1.3 g ）。

【０１９０】上記成分を常法により混合、造粒した後、
１錠あたり145 mgで打錠、1000錠を製する。

【０１９１】実施例 １９：―― カプセル剤の製造： （Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピ
ン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール−５−カルボキサミド・３／２フマル酸塩（10
g）、乳糖（160 g ）、トウモロコシデンプン（22
g）、ヒドロキシプロピルセルロース（3.5 g ）、軽質
無水ケイ酸（1.8 g ）、及びステアリン酸マグネシウム
（2.7 g ）。

【０１９２】常法により、上記成分を混合造粒し、1000
カプセルに充填する。

【０１９３】実施例 ２０：―― 散剤の製造： （Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピ
ン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール−５−カルボキサミド・３／２フマル酸塩（10
g）、乳糖（960 g ）、ヒドロキシプロピルセルロース
（25 g）、及び軽質無水ケイ酸（5 g ）。

【０１９４】常法により、上記成分を混合した後、散剤
に製する。

【０１９５】実施例 ２１：―― 注射剤の製造（１０
００アンプルあたり）：

【０１９６】

【表８】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ・（Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−イル）− ６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド・３／２フマル 酸塩（10 g） ・ソルビトール (100 g) ・注射用水（適量） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 全量 2000 ml ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０１９７】（Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサ
ヒドロアゼピン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−５−カルボキサミド・３／２フマル
酸塩及びソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、
残りの注射用水を加えて全量調製する。この溶液をメン
ブランフィルター（0.22μm ）で濾過し、濾液を2 mlア
ンプル中に充填し、次いでこれを121 ℃で20分間滅菌す
る。

【０１９８】

【発明の効果】以上説明したように、式（Ｉ）で表され
る化合物及びその生理的に許容される酸付加塩は、優れ
た制吐作用と消化管機能亢進作用を併有し、かつ中枢抑
制作用が弱いので、消化管機能改善薬として各種の疾
患、治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療及び予防
に用いることができる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１で表される６−メトキシ−１Ｈ
   −ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体、そ
   の生理的に許容される酸付加塩又はこれらの水和物のい
   ずれかからなる医薬。 【化１】 〔式中、Ｒ¹ はエチル基又はシクロプロピルメチル基を
   意味し、Ｒ² は水素原子、メチル基又はエチル基を意味
   し、ｎは１、２又は３を意味し、波線（〜）はそれが結
   合している炭素原子の立体配置がＲＳ、Ｒ又はＳである
   ことを意味する。〕
2. 【請求項２】 （Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキ
   サヒドロアゼピン−３−イル）−６−メトキシ−１−メ
   チル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミ
   ド、 Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−
   イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５
   −カルボキサミド、 Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−３−
   イル）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリ
   アゾール−５−カルボキサミド、 １−エチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサヒドロア
   ゼピン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリ
   アゾール−５−カルボキサミド、 （Ｒ）−１−エチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキサ
   ヒドロアゼピン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベ
   ンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、 Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン−３−
   イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５
   −カルボキサミド、 Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン−３−
   イル）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリ
   アゾール−５−カルボキサミド、 Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−オクタヒドロアゾニン−３−
   イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５
   −カルボキサミド、 Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ヘキサヒドロ
   アゼピン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾト
   リアゾール−５−カルボキサミド、 （Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ヘキ
   サヒドロアゼピン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−
   ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、及び（Ｒ）
   −Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ヘキサヒド
   ロアゼピン−３−イル）−６−メトキシ−１−メチル−
   １Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミドから選
   ばれるいずれかの化合物、その生理的に許容される酸付
   加塩又はこれらの水和物のいずれかからなる医薬。
3. 【請求項３】 （Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ヘキ
   サヒドロアゼピン−３−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−
   ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、その生理的
   に許容される酸付加塩又はこれらの水和物のいずれかか
   らなる医薬。
4. 【請求項４】 消化管機能改善剤である請求項１〜３の
   いずれか１項記載の医薬。
5. 【請求項５】 食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上
   腹部不快感、腹痛又は胸やけの治療剤である請求項１〜
   ３のいずれか１項記載の医薬。
6. 【請求項６】 消化管機能低下に基づく食欲不振、悪
   心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛又は胸やけ
   の治療剤である請求項５記載の医薬。
7. 【請求項７】 制吐剤である請求項１〜３のいずれか１
   項記載の医薬。