PT802186E - Fenilglicinolamidas substituidas por benziloxi utilizadas como medicamentos - Google Patents
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Description
-1 - DESCRIÇÃO "FENILGLICINOLAMIDAS SUBSTITUÍDAS POR BENZILOXI, UTILIZADAS COMO MEDICAMENTOS" O presente invento diz respeito a fenilglicinolamidas substituídas por benziloxi, a processos para a sua preparação e à sua utilização como medicamentos, particularmente, como medicamentos anti-ateroscleróticos. A EP 0 344 519 divulga derivados substituídos de ácido 4-(quinolin-2-il-metoxi)-fenilacético, que podem ser utilizados em medicamentos, pois, após administração oral em modelos experimentais com sensibilidade à lipoxigenase, apresentam bons efeitos. É sabido que o elevado nível do sangue de triglicéridos (hipertrigliceridemia) e colesterol (hipercolesterolemia) está associado à génese de alterações ateroscleróticas das paredes dos vasos e a doenças cardíacas coronárias.
Além disso, existe um risco muito elevado de desenvolvimento de doenças cardíacas coronárias, sempre que estes dois factores de risco aparecem combinados, o que, mais uma vez, aparece associado a uma super-produção de apoliproteína B-100. Como sempre, há, pois, uma necessidade premente de disponibilizar medicamentos eficazes para combater a aterosclerose, assim como as doenças cardíacas coronárias. O presente invento diz respeito a fenilglicinolamidas substituídas por benziloxi da fórmula geral (I) -2-
A representa um carbociclo de 4 a 8 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ou representa fenilo, ou
representa um heterociclo aromático de 5 a 6 membros, contendo até 3 heteroátomos das séries S, N e/ou O em que os sistemas de anéis atrás mencionados são, eventualmente, substituídos, até 5 vezes, por fenilo, piridilo, carboxilo, ciano, halogénio, nitro, hidroxi, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi, alcoxicarbonilo, polifluoralquilo ou polifluoralcoxi, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou por um grupo das fórmulas -SO2R5, -NR6R7 ou -CO-NR8R9, em que R5 significa fenilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono, R6, R7, R8 e R9 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, -3- ou R8 e/ou R9 significam cicloalquilo, contendo 3 a 6 átomos de carbono, ou significam benzilo ou fenilo, que são, eventualmente, substituídos por halogénio, nitro, hidroxi ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou por alcoxi, contendo cada um até 4 átomos de carbono, ou R8 e R9 em conjunto com o átomo de azoto formam um heterociclo saturado ou insaturado, de 5 a 7 membros, que pode eventualmente conter um outro heteroátomo das séries S, N e/ou O,
X representa uma ligação ou o grupo
O- D e E são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, azido, hidroxi, halogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcenilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono, R1 representa cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, R2 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, R3 representa hidrogénio ou o grupo -CH2-OH, R4 representa fenilo que é, eventualmente, substituído, até 3 vezes, por -4-
At h*.Yfr liidroxi, halogéiiio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 5 átomos de carbono, sendo os substituintes iguais ou diferentes, e os seus sais.
As fenilglicinolamidas substituídas por benziloxi, de acordo com o invento, podem também existir sob a forma dos seus sais, sendo aqui, geralmente, mencionados sais com bases ou ácidos orgânicos e inorgânicos.
No âmbito do presente invento, são preferidos os sais fisiolo-gicamente aceitáveis. Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com o invento podem ser sais das substâncias de acordo com o invento com ácidos minerais, ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos. São particularmente preferidos, por exemplo, os sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido tolueno-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido naftaleno-dissulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico ou ácido benzóico.
Sais fisiologicamente aceitáveis pode ser também os sais de metal ou os sais de amónio dos compostos de acordo com o invento, que possuem um grupo carboxilo livre. São particularmente preferidos, por exemplo, os sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, assim como os sais de amónio que são derivados de amoníaco, ou aminas orgânicas, como, por exemplo, etilamina, di-ou trietilamina, di- ou trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilenodiamina ou 2-feniletilamina.
Os compostos de acordo com o invento podem existir sob forma estereo-isómeras, que ou se comportam como imagem e imagem no espelho -5- Aí h*.rh (cuantióiiieios) ou que não se comporiam como imagem e imagem no espelho (diastereómeros). 0 invento diz respeito tanto aos enantiómeros e aos diastereómeros como às respectivas misturas destes. Estas misturas dos enantiómeros e dos diastereómeros podem, na forma por todos conhecida, ser separados nos componentes estereoisomericamente uniformes.
No âmbito do presente invento, um carbocilo (A) de 4 a 8 membros, saturado ou parcialmente insaturado, representa um radical ciclo-buteno, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclo-hepteno, ciclo-octeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo. Os preferidos são os radicais ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclo-hepteno, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.
Geralmente, no âmbito do presente invento, um heterociclo (A) aromático de 5 a 6 membros, representa, por exemplo, tienilo, furilo, pirimidilo ou piridilo. Os preferidos são o piridilo e o tienilo.
Preferem-se os compostos da fórmula geral (I) na qual A representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo ou piridilo, fenilo ou furilo, em que os anéis atrás mencionados são, eventualmente, substituídos, até 5 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por fenilo, piridilo, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, por alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi, alcoxicarbonilo, polifluoralquilo ou polifluoralcoxi, contendo cada um até 3 átomos de carbono, ou por um grupo das fórmulas -S02R5, -NR6R7 ou -CO-NR8R9, -6- /4* Wh C_j em que R5 significa fenilo, metilo ou etilo, R6, R7, R8 e R9 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, ou R8 e/ou R9 significam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou significam benzilo ou fenilo que são, eventualmente, substituídos por flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi, contendo cada um até 3 átomos de carbono, ou
e Q R e R em conjunto com o átomo de azoto formam um anel morfolinilo, pirrolidinilo, piridilo ou piperidinilo, X representa uma ligação ou o grupo ^c=0—, D e E são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, azido, hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcenilo, contendo cada um até 3 átomos de carbono, -7- R1 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hcxilo ou ciclo-heptilo, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, R representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono,
RJ representa hidrogénio ou o grupo -CH2-OH, R4 representa fenilo, que é, eventualmente, substituído, até 2 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por hidroxi, flúor, cloro, bromo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, e os seus sais. São particularmente preferidos os compostos da fórmula geral (I); na qual A representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo ou representa fenilo ou piridilo, em que os anéis atrás mencionados são, eventualmente, substituídos, até 3 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxi, por alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi, alcoxicarbonilo, contendo cada um até 3 átomos de carbono, trifluoro-metilo, trifluorometoxi, carboxilo ou por um grupo das fórmulas -S02R5, -NR6R7 ou -CO-NRsR9, em que -8- R5 significa fenilo ou metilo, R6, R7, R8 e R9 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou
e/ou R9 significam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou significam benzilo ou fenilo que são, eventualmente, substituídos por flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, metilo ou metoxi, ou Q Λ R e R em conjunto com o átomo de azoto formam um anel morfolinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo,
X representa uma ligação ou o grupo
O- D e E são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, R1 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, R2 representa hidrogénio, representa hidrogénio ou o grupo -C.H2-OH, R3
Af-h^rb C.-,.(t-i R4 representa fenilo, que c, cvcntualmcntc, substituído, ate 2 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por hidroxi, flúor, cloro, bromo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono, e os seus sais. São muito particularmente preferidos os compostos da fórmula geral (I) na qual D e E representam hdirogénio e R1 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo.
Além disso, foi descoberto um processo de preparação dos compostos de acordo com o invento da fórmula geral (I), caracterizando-se pelo facto, de se fazerem reagir ácidos carboxílicos da fórmula geral ((II)
na qual A, D, E, X e R1 têm o significado atrás mencionado,
10" «,A eventualmente, com activação prévia da função do ácido carboxílico com compostos da fórmula geral (III)
R (ΙΠ) HR2N—CH-R4 na qual R2, R3 e R4 têm o significado atrás mencionado, eventualmente numa atmosfera inerte, eventualmente em solventes inertes, em presença de uma base e/ou de um agente auxiliar. O processo de acordo com o invento pode ser ilustrado, a título de exemplo, através da seguinte equação
Cl
- 11 -
Neste caso, como solventes, são adequados os solventes orgânicos inertes que não se alteram com as condições de reacção. Incluem-se nestes os éteres como éter dietílico ou tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloro-etano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno ou tricloroetileno, hidrocarbonetos como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo, nitrometano, dimetilformamida, acetona, acetonitrilo ou triamida hexametil-fosfórica. Também é possível utilizar misturas dos solventes. São particularmente preferidos o diclorometano, tetra-hidrofurano, acetona e dimetilformamida.
Como bases, são adequadas as bases inorgânicas ou orgânicas habituais. Nestas, incluem-se preferencialmente os hidróxidos alcalinos como, por exemplo, o hidróxido de sódio ou de potássio, ou carbonatos alcalinos como carbonato de sódio ou potássio, ou os alcoolatos alcalinos como, por exemplo , etanolato de sódio ou de potássio, ou metanolato de sódio ou de potássio, ou aminas orgânicas como trietilamina, picolina ou N-metilpiperidina, ou ametas como ameta de sódio ou di-isopropilameto de lítio, ou compostos organo-metálicos como butil-lítio ou fenil-lítio. São preferidos o carbonato de sódio e de potássio e a trietilamina. A base é utilizada numa quantidade de 0,6 moles a 5 moles, preferencialmente de 0,7 moles a 2 moles, relativamente a 1 mole do composto da fórmula geral (II). A reacção é, geralmente, efectuada numa gama de temperaturas de 0 °C a 150 °C, preferencialmente de + 20 °C a + 110 °C. A reacção pode ser efectuada com pressão normal, elevada ou baixa (por exemplo, 0,5 a 5 bar). Em geral, trabalha-se com pressão normal.
Em geral, para se activar a função do ácido carboxílico, são adequadas bases e/ou reagentes de desidratação como, por exemplo, di-isopropilcar-bodi-imida, diciclo-hexilcarbodi-imida ou hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopr-pil)-N'-etilcarbodi-imida ou compostos carbonilo, como carbonildi-imidazole ou compostos de 1,2-oxazólio, como 3-sulfonato de 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólio ou anididrido de ácido propano-fosfónico ou cloroformato de isobutilo ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris-(di-metilamino)fosfónio ou fosfora-midato de difenilo ou cloreto de ácido metano-sulfónico, eventualmente em presença de bases, como trietilamina ou N-etilmorfolina ou N-metilpiperidina ou diciclo-hexilcarbodi-imida e N-hidroxi-succinimida.
Os agentes de ligação a ácidos e os reagentes de desidratação são, geralmente, utilizados numa quantidade de 0,5 a 3 moles, preferencialmente de 1 a 1,5 moles, relativamente a 1 mole dos ácidos carboxílicos correspondentes.
Os compostos da fórmula geral (II) são parcialmente conhecidos ou novos e podem ser preparados, por exemplo, ao mesmo tempo que se fazem reagir compostos da fórmula geral (IV)
na qual D, E e R 1 têm o significado atrás mencionado, - 13-
At h*.rh CL
e T representa um grupo de protecção hidroxi, preferencialmente benzilo ou terc.-butilo,
após dissociação deste grupo de protecção segundo métodos habituais, com compostos da fórmula geral (V) A-X-CH2Y (V) na qual A e X têm o significado atrás mencionado e
Y representa halogénio, preferencialmente bromo, em solventes inertes, eventualmente, em presença de uma base, e, no caso dos ácidos, tem lugar a hidrólise dos ésteres.
Os compostos das fórmulas gerais (IV) e (V) são conhecidos de per se ou podem ser preparados segundo métodos habituais.
Os compostos da fórmula geral (III) são igualmente conhecidos ou podem ser preparados segundo métodos habituais.
Os compostos, de acordo com o invento, da fórmula geral (I) têm um imprevisível espectro de actuação farmacológico.
Podem ser utilizados como substâncias activas em medicamentos para redução de alterações nas paredes dos vasos e para tratamento de doenças cardíacas coronárias, insuficiência cardíaca, perturbações da capacidade cerebral, afecções cerebrais isquémicas, apoplexia, perturbações da irrigação sanguínea, perturbações de microcirculação e tromboses.
Além disso, no caso da oclusão de vasos, a proliferação de células dos músculos lisos desempenha um papel determinante. Os compostos de acordo com o invento são adequados para inibir esta proliferação e, por conseguinte, para impedir processos ateroescleróticos.
Os compostos de acordo com o invento caracterizam-se por fazer baixar as lipoproteínas associadas a apoB-100 (VLDL e os seus produtos de decomposição, como, por exemplo LDL), o apoB-100, os triglicéridos e o colesterol. Eles possuem, assim, valiosas propriedades que, comparativamente ao estado do desenvolvimento tecnológico, podem considerar-se superiores.
Surpreendentemente, a acção dos compostos de acordo com o invento consiste, antes de mais, numa redução ou na total inibição da formação e/ou libertação de lipoproteínas de células hepáticas associadas a apoB-100, o que tem como consequência uma descida do nível de plasma das VLDL. Esta descida das VLDL terá de estar acompanhada de uma descida do nível de plasma de apoB-100, das LDL, dos triglicéridos e do colesterol; são, assim, simultaneamente reduzidos muitos dos factores de risco atrás mencionados que intervêm nas alterações das paredes dos vasos.
Por este motivo, os compostos de acordo com o invento podem ser utilizados na prevenção e tratamento da aterosclerose, da polissarcia, da pancreatite e da obstipação. -15- Μ h*.?b c_tu 1. Inibição da libertação de iipoproteínas associadas a Apob-100 O ensaio para comprovar a inibição da libertação de Iipoproteínas de células hepáticas associadas a ApoB-100 foi efectuado in vitro com células hepáticas cultivadas; preferencialmente com células da linha humana HepG2. Estas células são, em condições normalizadas, criadas num meio para a cultura de células eucariônticas, preferencialmente em RPMI 1640 com 10% de soro fetal de bovinos. No sobrenadante de cultura, as células HepG2 sintetizam e precipitam partículas de Iipoproteínas associadas a ApoB-100 que, em princípio, têm uma estrutura semelhante às partículas de VLDL ou de LDL que vão encontrar-se no plasma. A existência destas partículas pode ser comprovada com um ensaio de imunidade das LDL. Este ensaio de imunidade é efectuado com anticorpos que, em condições normalizadas, foram induzidos em coelhos contra as LDL humanas. Os anticorpos anti-LDL (ACs anti-LDL de coelho) foram purificados por cromatografia de afinidade num imunossorvente com LDL humanas. Estes Antic.-contr.-LDL em coelhos purificados são adsorvidos na superfície de plástico. Por uma questão de conveniência, esta adsorção teve lugar na superfície de plástico de micro-placas de titulação com 96 cavidades, de preferência em placas de adsorção máxima. Sempre que no sobrenadante de células Hep-G2 existam partículas associadas a ApoB-100, estas podem ligar-se aos Antic.-contr.-LDL em coelhos não solubilizados e forma-se um complexo imunitário que está ligado à superfície de plástico. As proteínas não ligadas são afastadas por lavagem. O complexo imunitário que se encontra na superfície de plástico é comprovado com anticorpos monoclonais que, segundo condições normalizadas, foram induzidos contra LDL humanas e purificados. Estes anticorpos foram conjugados com a enzima peroxidase. A peroxidase faz reagir o substrato incolor -16- 4< b* rfr TMB em presença de H2O2 transformando-o num produto colorido. Após acidificação da mistura de reacção com H2SO4, é determinada a adsorção específica da luz a 450 nm, que é uma medida para a quantidade de partículas associadas ApoB-100, que foram precipitadas pelas células HepG2 no sobrenadante de cultura.
Surpreendentemente, os compostos de acordo com o invento inibem a libertação das partículas associadas ApoB-100. O valor IC50 indica com que concentração de substância a adsorção de luz sofre uma inibição de 50%, em comparação com o controlo (controlo de solvente sem substância). 2. Determinação da secreção de VLDL in vivo no hamster O efeito das substâncias de ensaio sobre a secreção de VLDL in vivo é analisado no hamster. Para tal, após medicação prévia com atropina (83 mg/kg s.c), Ketavet (83 mg/kg s.c.) e Nembutal (50 mg/kg i.p.), efectua-se a anestesia de hamsters Gold. Logo que os animais deixam de ter reflexos, prepara-se a V. jugularis que é entubada. Em seguida, são administrados 0,25 ml/kg de uma solução de Triton WR-1339 em soro fisiológico. Este detergente inibe a lipoproteína lipase e dá origem a uma subida do nível de triglicéridos devido a um catabolismo remanescente de partículas precipitadas de VLDL. Esta subida de triglicéridos pode ser considerada como uma medida para a taxa de secreção de VLDL. Antes, assim como uma e duas horas após aplicação do detergente, retira-se sangue aos animais por punção do plexo venoso retro-orbital. O sangue é incubado durante duas horas à temperatura ambiente e, depois, durante a noite a 4 °C, até estar inteiramente concluída a coagulação. Depois, durante 5 minutos, efectua-se a centrifugação a 10.000 g . A concentração de triglicéridos é determinada no soro obtido deste modo com ajuda de um ensaio enzimático modificado que pode ser adquirido comercialmente (Merckotest® Triglicéridos - 17-
Ath^rfr CL_J nn 14354). 100 μΐ de soro são misturados com 100 μΐ de reagente de ensaio em placas com 96 furos e incubados durante 10 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, determina-se a densidade óptica com um comprimento de ondas de 482 nm num aparelho de leitura de placas, automático (SLT-Pectra). Amostras de soro com uma concentração muito elevada de triglicéridos são diluídos com soro fisiológico. A concentração de triglicéridos contida nas amostras é determinada com ajuda de uma curva-padrão medida paralelamente. As substâncias de ensaio são administradas por via intravenosa neste modelo, ou imediatamente antes da administração do detergente, ou antes da aplicação do narcótico, por via oral ou subcutânea. 3. Inibição da absorção intestinal de triglicéridos in vivo (ratazanas)
As substâncias, que deverão ser examinadas in vivo relativamente aos seus efeitos inibidores da absorção de triglicéridos, são administradas por via oral em ratazanas-machos Wistar com um peso corporal entre 170 e 230 g . Para este efeito, 18 horas antes da administração da substância, os animais são divididos em grupos de 6 animais e, depois, é-lhes retirada a comida. Os animais dispõem de água potável ad libitum. Os animais dos grupos de controlo recebem uma suspensão aquosa de tragacanto ou uma suspensão de tragacanto que contém azeite. A suspensão de tragacanto com azeite é preparada com o Ultra-Turrax. As substâncias a serem examinadas são postas em suspensão na respectiva suspensão de tragacanto com azeite, igualmente com o Ultra-Turrax, directamente antes da administração da substância.
Antes da aplicação da sonda naso-gástrica para determinação basal do teor de glicéridos do soro, por punção do plexo venoso retro-orbital, é extraído sangue a cada uma das ratazanas. Em seguida, a suspensão de tragacanto, as suspensões de tragacanto com azeite sem substância (animais de controlo), ou as substâncias, colocadas em suspensão numa suspensão de tragacanto com azeite, são administradas aos animais ainda em jejum com uma sonda naso-gástrica. As outras colheitas de sangue para determinação da subida pós-prandial dos glicéridos do soro são, geralmente, efectuadas 1, 2 e 3 horas após a aplicação da sonda naso-gástrica.
As amostras de sangue são centrifugadas e, após extracção do soro, os triglicéridos são determinados fotometricamente com um analisador EPOS-5060 (Eppendorf Geraetebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg). A determinação dos triglicéridos é efectuada de modo inteiramente enzimático com um ensaio UV corrente no mercado. A subida pós-prandial dos glicéridos do soro é determinada por subtracção do valor prévio dos triglicéridos de cada animal às correspondentes concentrações pós-prandiais de glicéridos (1,2 e 3 horas após a aplicação).
As diferenças (em mmol/1) ocorridas em cada momento (1, 2 e 3 horas), calculadas em média nos grupos e os valores médios da subida de triglicéridos do soro (ATG) dos animais tratados com a substância são comparados com os animais que apenas receberam a suspensão de tragacanto e azeite.
Igualmente calculada é a evolução dos triglicéridos do soro dos animais de controlo que apenas receberam tragacanto. O efeito da substância em cada momento (1,2 ou 3 horas) é calculado como se segue e indicado em Δ% dos controlos carregados com óleo. Δ% da subida de triglicéridos = ATGsubstância " ^TGcontr0lo de tragacanto ATGcarga de 5ieo - ΔΤΟςοηΐτοΙο de tragacanto x 100 -19- /^t ——>-c (
Efeito de 10 mg de substância de ensaio/kg de peso corporal p.o. sobre a subida de triglicéridos (Δ%), 2 h após uma carga de triglicéridos no soro de ratazanas em jejum. A subida dos triglicéridos do soro de animais de controlo com carga de gordura, relativamente ao nível de glicéridos do soro de animais de controlo com tragacanto, corresponde a 100%. n = 6 animais por grupo. A avaliação estatística é efectuada utilizando o teste de Student após verificação prévia das variantes quanto à homogeneidade.
As substâncias que, num determinado momento, de um modo estatisticamente significativo (p <0,05), comparativamente ao grupo de controlo não tratado, reduzem, pelo menos, em 30% a subida pós-prandial de triglicéridos do soro, são consideradas eficazes de um ponto de vista farmacológico. 4. Inibição da secreção de VLDL in vivo (ratazana) O efeito das substâncias de ensaio sobre a secreção de VLDL é igualmente analisado em ratazanas. Para tal, a ratazanas com 500 mg/kg de peso corporal, por via intravenosa e na veia da cauda, é administrado Triton WR-1339 (2,5 mg/kg) dissolvido em soro fisiológico. O Triton WR-1339 inibe a lipoproteínolipase e, por conseguinte, ao inibir o catabolismo das VLDL provoca uma subida do nível de triglicéridos e do colesterol. Estas subidas podem ser consideradas como uma medida para a taxa de secreção de VLDL.
Antes, assim como uma e duas horas após aplicação do detergente, retira-se sangue aos animais por punção do plexo venoso retro-orbital. O sangue é incubado durante 1 hora à temperatura ambiente até ocorrer a coagulação e o soro é extraído por centrifugação com 10.000 g para 20 s . Em seguida, os triglicéridos são determinados fotometricamente por meio de um teste enzimático -20- **a.( acoplado, corrente no mercado (Sigma Diagnostics®, n° 339) com um comprimento de ondas de 540 nm. A medição é efectuada com ajuda de um teste enzimático igualmente acoplado (Boehringer Mannheim®, n° 1442350). Amostras com concentrações de triglicéridos ou de colesterol, que ultrapassem a gama de medição dos métodos, são diluídas com soro fisiológico. A determinação das respectivas concentrações do soro é efectuada em presença de séries normalizadas medidas paralelamente. Imediatamente após a injecção de Triton, são administradas substâncias de ensaio, por via oral, intravenosa ou subcutânea. O invento diz também respeito à combinação de fenilglicino-lamidas substituídas por benziloxi, da fórmula geral (I), com um inibidor de glucosidase e/ou amilase para tratamento de hiperlipidemias familiares, da polissarcia (adiposidade) e da Diabetes mellitus. Inibidores de glucosidase e/ou amilase no âmbito do invento são, por exemplo, Acarbose, Adiposine, Voglibose, Mitglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q e Salbostatin.
Prefere-se a combinação de Acarbose, Mitglitol, Emiglitate ou Voglibose com um dos compostos atrás mencionados, de acordo com o invento, da fórmula geral (I).
As novas substâncias activas podem, na forma por todos conhecida, ser convertidas nas formulações habituais, tais como comprimidos, drageias, pílulas, granulados, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, ulilizando-se exeipienles ou solventes inertes, não tóxicos, adequados do ponto de vista farmacêutico. Neste caso, o composto terapeuticamente activo deverá existir sempre com uma concentração de cerca de 0,5 a 90 % em peso da mistura total, isto é, em quantidades que sejam suficientes para se atingir a gama de doseamento indicada. -21 -
Wh
As formulações são preparadas, por exemplo, "aumentando" as substâncias activas com solventes e/ou excipientes, para o que, se for conveniente, se utilizam emulsionantes e/ou dispersantes, podendo, no caso de se utilizar água como diluente, serem eventualmente usados solventes orgânicos como solventes auxiliares. A administração processa-se de forma habitual; preferencialmente, por via oral e parentérica e, particularmente, por via "perlingual" ou intravenosa.
No caso da administração parentérica, poderão usar-se soluções da substância activa, utilizando-se excipientes líquidos adequados.
De uma maneira geral, provou-se ser vantajoso, no caso da administração intravenosa, administrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, preferencialmente de cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg do peso do corpo, para se obterem resultados eficazes e, no caso de administração oral, a dosagem é de cerca de 0,01 a 20 mg/kg, preferencialmente 0,1 a 10 mg/kg do peso do corpo.
Apesar de tudo, pode, eventualmente, ser necessário fazer-se um desvio em relação às quantidades mencionadas, consoante o peso do corpo ou o tipo das vias de administração, o comportamento individual perante o medicamento, o tipo da sua formulação e o momento ou intervalo em que se verificou a administração. Assim, em muitos casos, pode ser possível obter-se bons resultados com menos do que o que é indicado na quantidade mínima, enquanto que noutros casos o limite máximo referido tem de ser ultrapassado. Se se administrarem quantidades maiores, pode ser aconselhável dividir estas em várias doses individuais ao longo do dia. -22- feu. yfo d.
Compostos de partida
Exemplo I Éster terc.-butílico de ácido 2-[4-(3-clorobenziloxifenil)-2-ciclopentil]-acético
Cl
O
'/ \ COO-C(CH3)3 1 g de éster terc.-butílico de ácido 2-(4-hidroxifenil)-2-ciclopentil-acético (US 834.734) e 1,2 ml de brometo de 3-clorobenzilo são dissolvidos em 10 ml de DMF e aquecidos a 60-70 °C, durante 14 horas, com 0,9 g de K2CO3. Após arrefecimento, mistura-se com água, agita-se com éter e seca-se. Obtêm-se 1,3 g do composto de titulação sob a forma de óleo.
Rf = 0,48 (ciclo-hexano/ acetato de etilo 9:1).
Exemplo II Ácido 2-[4-(3-clorobenziloxifenil)-2-ciclopentil]-acético
Cl
COOH -23 - ί^Α.ί'Ί''· d-™·’""»-w( ‘Ά 1,1 g do composto do exemplo I são dissolvidos cm 12 ml de dioxano e misturados com 0,6 ml de HC1 concentrado, postos em ebulição durante 8 horas até ao refluxo, concentrados, dissolvidos em CH2C12, lavados de forma neutra com água e concentrados. O resíduo é cristalizado com H20. Rendimento: 0,6 g (60% do valor teórico)
Fp.: 99-100 °C
Exemplos de preparação Exemplo 1
Amida de ácido 2-[4-(3-clorobenziloxifenil)-2-ciclopentil]-N-(2-hidroxi)-l-(R)-feniletil]-2-acético
Cl
0,52 g do composto do exemplo II são dissolvidos em 8 ml de THF, arrefecidos a -30 °C e, sucessivamente, misturados com 0,62 ml de trietilamina e 0,13 ml de cloreto de mesilo e, agitados durante 30 minutos a -30 °C. Em seguida, a -30 °C, adicionam-se gota a gota 0,25 g de (R)-(-)-2-hidroxi-l-fenil-etilamina e dimetilaminopiridina (ambos dissolvidos em 4 ml de THF); agitam-se durante 30 minutos a -30 °C e, durante 2 horas, à temperatura ambiente. Obtém-se 50% do composto de titulação.
Fp.: 148-149 °C.
Os compostos mencionados no quadro I são preparados à semelhança das especificações do exemplo I. -24-
Quadro 1 A—X-H.C-0—V ^CO—NH~r'°
-25- Μ k+.yb
Ex.N°. A X K1 K10 pf. rc) V 9 çv Cl Ligação l > Q 139-40 10 ÇV Cl Ligação 6 0 amorfo 0,48 e 0,40 '> II XV Ligação 6 0 IS6-7 12 XV Ligação l > Q ^Λ^/ΟΠ 165-6 13 Xv Ligação ó X 0 o.....1 175-6 14 oç Ligação l 0 152-3 15 cç Ligação ó 0 amorfo 0,37 e 0,33 u 16 NO, òv jT Ligação S 0 144-5 17 "XV Ligação c 0 160-3 -26- Aí h^rfr
Ex.N°. A X R* RlO Ff C*C) V 18 "XV Ligação ó 0 amorfo 19 cç Ligação Λ Q 144-6 20 oç Ligação ó o X 132-4 21 CH, V Ligação Λ 9 151-3 22 "XV Ligação (1 9 175-7 23 ch3 cç Ligação li 9 ^Α^,οη 144 24 ' oç Ligação 9 160-2 25 cç Ligação Λ 0 158-9 26 .. CH.OOC Ligação S 9 156-7 -27- Α& hfi. rb CL-—c. (n
Ex.N°. A X R* RI0 Pf. C°C) V 27 Ligação ò 0 0H amorfo 0,10 ’> 28 '“XV Ligação ò Q 186-8 29 <cv Ligação ó Q 0,19 0 30 Uy Ligação Λ Q 182-3 31 ^-s. COOH Gç Ligação 6 ) 177-8 32 coocn, QÇ Ligação 0 152-3 33 ^T^COOCH, oç Ligação S k Ί) y 115-6 34 ο£-ο Ligação ò Q amorfo 0,67 ’> -28- «a
Ligação amorfo -29-
Ciclo-hexano/ EE =1:1 2) Ciclo-hexano/ EE = 7/3
Lisboa, 18 de Janeiro de 20001 # c—
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUÁ VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES 1. Fenilglicinolamidas substituídas por benziloxi da fórmula geral (I) D A-X-CH2-0R3 NR2—CH —R4 ® R E na qual A representa um carbociclo de 4 a 8 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ou representa fenilo, ou representa um heterociclo aromático de 5 a 6 membros, contendo até 3 heteroátomos das séries S, N e/ou O em que os sistemas de anéis atrás mencionados são, eventualmente, substituídos, até 5 vezes, por fenilo, piridilo, carboxilo, ciano, halogénio, nitro, hidroxi, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi, alcoxicarbonilo, polifluoralquilo ou polifluoralcoxi, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou por um grupo das fórmulas -SO2R5, -NR6R7 ou -CO-em que R5 significa fenilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono, R6, R7, R8 e R9 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo de -2- cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, o Q R e/ou R significam cicloalquilo, contendo 3 a 6 átomos de carbono, ou significam benzilo ou fenilo, que são, eventualmente, substituídos por halogénio, nitro, hidroxi ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou por alcoxi, contendo cada um até 4 átomos de carbono, ou R8 e R9 em conjunto com o átomo de azoto formam um heterociclo saturado ou insaturado, de 5 a 7 membros, que pode eventualmente conter um outro heteroátomo das séries S, N e/ou O, X representa uma ligação ou o grupo ^0=0 — D e E são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, azido, hidroxi, halogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcenilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono, R1 representa cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 10 átomos de carbono, R2 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, representa hidrogénio ou o giupo -CH2-OH, R3 -3- R4 representa fenilo que é, eventualmente, substituído, até 3 vezes, por hidroxi, halogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 5 átomos de carbono, sendo os substituintes iguais ou diferentes, e os seus sais.
- 2. Fenilglicionalamidas substituídas por benziloxi da fórmula de acordo com a reivindicação 1 na qual A representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo ou piridilo, fenilo ou furilo, em que os anéis atrás mencionados são, eventualmente, substituídos, até 5 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por fenilo, piridilo, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, por alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi, alcoxicarbonilo, polifluoralquilo ou polifluoralcoxi, contendo cada um até 3 átomos de carbono, ou por um grupo das fórmulas -S02R5, -NR6R7 ou -CO-NR8R9, em que R5 significa fenilo, metilo ou etilo, R6, R7 , R8 e R9 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, ou -4- Içu. Y í’"* R8 e/ou R9 significam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou significam benzilo ou fenilo que são, eventualmente, substituídos por flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi, contendo cada um até 3 átomos de carbono, ou o Q R e R em conjunto com o atomo de azoto formam um anel morfolinilo, pirrolidinilo, piridilo ou piperidinilo, X representa uma ligação ou o grupo ^ c=O — > D e E são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, azido, hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcenilo, contendo cada um até 3 átomos de carbono, R1 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, R2 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono, R3 representa hidrogénio ou o grupo -CH2-OH, -5- At h^rh R4 representa fenilo, que é, eventualmente, substituído, até 2 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por hidroxi, flúor, cloro, bromo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, e os seus sais.
- 3. Fenilglicionalamidas substituídas por benziloxi da fórmula de acordo com a reivindicação 1 na qual A representa ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo ou fenilo ou piridilo, em que os anéis atrás mencionados são, eventualmente, substituídos, até 3 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxi, por alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi, alcoxicarbonilo, contendo cada um até 3 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo ou por um grupo das fórmulas -S02R5, -NR6R7 ou -CO-NR8R9, em que R5 significa fenilo ou metilo, R6, R7, R8 e R9 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou-6- ο Ο R e/ou R significam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou significam benzilo ou fenilo que são, eventualmente, substituídos por flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, metilo ou metoxi, ou Q Q R e R em conjunto com o átomo de azoto formam um anel morfolinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo, X representa uma ligação ou o grupoO- D e E são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, R1 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, λ R representa hidrogénio, R3 representa hidrogénio ou o grupo -CH2-OH, R4 representa fenilo, que é, eventualmente, substituído, até 2 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por hidroxi, flúor, cloro, bromo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 3 átomos de carbono, e os seus sais. -7-
- 4. Fenilglicionalamidas substituídas por benziloxi da fórmula de acordo com a reivindicação 1 na qual D e E representam hidrogénio e R1 representa ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo.
- 5. Fenilglicionalamidas substituídas por benziloxi, de acordo com as reivindicações 1 a 4, utilizadas como medicamentos.
- 6. Processo de preparação de fenilglicionalamidas substituídas por benziloxi, de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizando pelo facto de se fazer reagir ácidos carboxílicos da fórmula geral (II),na qual A, D, E, X e R1 têm o significado atrás mencionado, eventualmente com activação prévia da função do ácido carboxílico com compostos da fórmula geral (III) -8- R3 HR2N-CH-R4 (ΠΙ) na qual R2, R3 e R4 têm o significado atrás mencionado, eventualmente numa atmosfera inerte, eventualmente em solventes inertes, em presença de uma base e/ou de um agente auxiliar.
- 7. Medicamentos, contendo, pelo menos, uma fenilglicinolami· da substituída por benziloxi, de acordo com as reivindicações 1 a 4, assim como um agente de formulação aceitável do ponto de vista farmacêutico.
- 8. Medicamentos, de acordo com a reivindicação 7, para tratamento da aterosclerose.
- 9. Utilização de fenilglicinolamidas substituídas por benziloxi, de acordo com as reivindicações la 4, na preparação de medicamentos.
- 10. Utilização de fenilglicinolamidas substituídas por benziloxi, de acordo com as reivindicações 1 a 4, na preparação de medicamentos para tratamento da aterosclerose.
- 11. Utilização de fenilglicinolamidas substituídas por benziloxi, de acordo com as reivindicações 1 a 4, na preparação de medicamentos para tratamento da adiposidade. Lisboa, 18 de Janeiro de 2001ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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