PT80689B

PT80689B - Process for the preparation of novel chroman and chromene compounds having pharmacological activity pharmaceutical compositions containing same and theier use in the treatment of mammals

Info

Publication number: PT80689B
Application number: PT80689A
Authority: PT
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1984-06-22
Filing date: 1985-06-21
Publication date: 1986-12-09
Also published as: JPS6112685A; JPH0566953B2; US4631282A; EP0172352B1; NZ212500A; DE3579390D1; EP0172352A3; CA1250294A; AU579378B2; ATE56007T1; ES544454A0; PT80689A; GR851517B; DK279785A; ES8703149A1; EP0172352A2; AU4389785A; DK279785D0

Description

Descrição do objecto do invento

que

BEECHAM GROUP, p.l.c., inglesa, industrial, com sede em Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9BD, Inglaterra, pretende obter em Portugal, para: «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS CROMANOS E CROMENOS COM ACTIVIDADE FARMACOLÓGICA, DAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM E SUA UTILI. ZAÇÃO NO TRATAMENTO DE MAMÍFEROS».

O presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos compostos "cromanos" e «cromenos», com actividade farmacológica das composições farmacêuticas que os contêm e â sua utilização no tratamento de mamíferos.

As Patentes norte-americanas 4 HO 347 e 4 119 643 e 4 251 532 e as Publicações de Patente europeia 28 064 e 28 449 descrevem classes de compostos aos quais se atribui actividade benéfica para a diminuição da tensão arterial e da hipertensão.

As Publicações de Patente europeia 76 075, 91 748, 93 534 e 95 31θ descrevem classes de cromanos considerados capazes de fazer descer a tensão arterial. Por outro lado, a Publicação de Patente europeia 93 535 descreve uma classe de cromanos e cromenos considerados capazes também de fazer descer a tensão arterial.

Verificou-se agora outra classe de cromanos e cromenos que contêm um anel lactama que substitui o cromano ou cromeno na posição 4, tendo o anel lactama um segundo grupo carbonilo. Por outro lado, observou-se que esses cromanos e cromenos fazem descer a tensão arterial'. Crê-se também que estes compostos têm um mecanismo de acção que indi56*. 449

ΐν/ΐ85*. 193

ca que têm utilização potencial no tratamento de outros padecimentos cardiovasculares, por exemplo colapso cardíaco congestivo, angina, doença vascular periférica e doença vascular cerebralj e doenças associadas com contracção do músculo liso do tracto gastro-intestinal (por exemplo ulceras pépticas, síndroma do intestino irritável e doença diverticular), do sistema respiratório (por exemplo obstrução e asma reversíveis das vias respiratórias e do útero (por exemplo dores de parto prematuras).

Por conseguinte, o presente invento pro. porciona um compostos de formula (l)í

R.

(I)

na qual

um de entre os radicais R e R é hidrogénio e o outro é es1 Xt

colhido na classe de alquicarbonilo C , alcoxicarbonilo l-o

C alquilcarboniloxi C. , alquilhidroximetilo C , nitro₃1-6 l-o l-o

ciano, cloro, trifluorometilo, alquilsulfinilo C , alquill-o

sulfonilo C_J alcoxisulfinilo C alcoxisulfonilo C

1-6 1-6 1-6

alquilcarbonilamino C , alcoxicarbonilamino C , alquil1-6 1-6

-tiocarbonilo C , alcoxi-tiocarbonilo C , alquil-tiocarbo-, 1-0 1—0

niloxi C , l_mercapto alquilo C , formilo, ou aminosulfi1-6 <£-7 ~

nilo, aminosulfonilo ou aminocarbonilo, sendo a porção amino facultativamente substituída por um ou dois grupos alquilo

ou alquilsulfinilamino alquilsulfonilamino

alcoxisulfinilamino C. . ou alcoxisulfonilamino G, ou etilenilo terminalmente substituído por alquilcarbonilo C , ni1-0

-2-

56.449

1V/185'. 193

tro ou ciano, ou -C(alquilo ^)NOH ^ou -C(alquilo ^)NNH₂,

ou um de entre os radicais R e R é nitro, ciano ou alquilX Λί

carbonilo e o outro é metoxi ou amino facultativamente

substituído por um ou dois alquilo C ou alcanoilo C ;

1-6 2-7

um de entre os radicais R. e R. é hidrogénio ou alquilo C _t34 _w 1-4

e o outro é alquilo C ou R e R em conjunto sao polimetileno C^J

R pode ser hidrogénio, hidroxi, alcoxi C . ou aciloxi C 5 1«q 1—·/

e R. e hidrogénio ou então R e R_z em conjunto formam uma liu 5 o

gaçaoj

X é CH₂ ou NR? em que R? é hidrogénio ou alquilo

estando o grupo que contém azoto na posição 4, em posição

trans em relação ao grupo R_ quando R é hidroxi, alcoxi C , 5 5 l-o

ou aciloxi ou um seu sal ou solvato farmacêuticamente

aceitável'.

Quando um, de entre os radicais R e R„, é hidrogénio, o ouX X

tro é preferivelmente escolhido na classe de alquilcarbonilo , nitro ou ciano. Em particular,

C„ _z, alcoxicarbonilo C. .

1-6 1-6

quando um de entre R e R é hidrogénio, o outro é preferível mente acetilo, nitro ou ciano, especialmente nitro ou ciano. Quando um de entre os radicais R^ e é hidrogénio, prefere-se que R₂ seja hidrogénio.

Quando um de entre os radicais R* e R₂ é nitro, ciano ou alquilcarbonilo C , o outro é preferivelmente amino, facultativamente substituído por um ou dois alquilo C ou por al1-0

canoilo C '. Em particular, quando um de entre R e R é niX·» / XX

tro, ciano ou alquilcarbonilo C , o outro é amino, metilax · 0

mino, dimetilamino ou acetilamino'. Mais preferivelmente, um

de entre R e R é nitro ou ciano, especialmente ciano, e o X X

outro é amino'.

Quando um de entre os radicais R e R X X

é nitro, ciano ou alquilcarbonilo C* prefere-se que R^ seja nitro, ciano ou alquilcarbonilo C

1-3'

0s grupos alquilo ou porçoes alquilo de grupos que contem alquilo para R e R são, preferivelmente, metilo ou etilo.

X X

-356.449

1V/185*. 193

R e R são preferivelmente ambos alquilo C ,

v? 1 — 4

sao ambos metilo ou etilo, preferivelmente ambos metilo.

Quando R_ é alcoxi C e R, é hidrogénio, os exemplos prefe5 l-o o

ridos de R^ incluem metoxi e etoxi, sendo o metoxi mais preferido. Quando R^ é aciloxi ? e R^ é hidrogénio, uma classe de R_ preferida é aciloxi carboxílico não substituído, por exemplo aciloxi ou benzoiloxi alifatico nao substituído. No

entanto, é mais preferido que R_ e R, em conjunto formem uma 5 6

ligação ou que R^ e R^ sejam ambos hidrogénio, ou, em particular, que R_ seja hidroxi e R, seja hidrogénio.

5 o

n é preferivelmente 0 quando X é CH^ e 0 ou 1 quando X é NR

Quando R é alquilo C ou é um grupo que contém alquilo 7 ~ 1-0 _z

C , a porção alquilo é, favoravelmente, metilo ou etilo¹. R_ 1—6 7

é preferivelmente metilo'.

Ha um grupo de compostos abrangidos pela formula (l) em que X é CH , n é 0 e as restantes variáveis são conforme definido na fórmula (I).

Os compostos de fórmula (i) são preferivelmente de forma farmacêuticamente aceitável*. A expressão farmacêuticamente aceitável significa, inter alia, um grau de pureza farmacêuticamente aceitável que exclui aditivos farmacêuticos normais, por exemplo diluentes e excipientes, e não inclui nenhum material considerado tóxico em níveis de dosagem normais. Um grau de pureza farmacêuticamente aceitável se-Jrá geralmente de 50%, pelo menos, excluindo aditivos farma cêuticamente normais, preferivelmente 75%> mais pref erivelmen.. te 90% e ainda mais preferivelmente 95%¹. Uma forma farmacêutij. camente aceitável preferida é a forma cristalina, incluindo essa forma numa composição farmacêutica*.

São exemplos de um sal farmacêuticamente aceitável de um composto de fórmula (i) os sais por adição de ácido de um composto de fórmula (l), na qual um ou outro

de entre os radicais R e R„ é um grupo amino ou um grupo que

X X

contém amino, por exemplo os sais cloridrato e bromidrató.

0s exemplos de um solvato farmacêutica-4·

56.449

IV/185.193

mente aceitável de um composto de fórmula (i)

incluem o hidra

to.

Os compostos de formula (I), na qual R

5

é hidrogénio, hidroxi, alcoxi C ou aciloxi C _ e R, é hi1-0 1-7 0

drogénio, são assimétricos e podem, portanto, existir na forma de isomeros ópticos. 0 presente invento abrange todos esses isomeros individualmente e em misturas, por exemplo modificações raeémicas.

Entre os exemplos de compostos de fórmula (I) estão os compostos preparados nos Exemplos apresentados adiante.

um processo para que compreende a

0 presente invento proporciona também a preparação de um composto de fórmula (i), reacção de um composto de fórmula (Ιΐ)ί

(II)

na qual R é um grupo protectorj R* é R conforme atrás defi8 ii

nido ou um grupo ou atomo nisso convertível, R^ é R^ conforme

atrás definido ou um grupo ou átomo nisso convertível, e R^,

R , R e R, são conforme atrás definido, com 4 5 6 _z

i) quando n é 0 e X é NR?, um composto de formula (ill)í

R^NCO

(III)

na qual R? é conforme atrás descrito;

ii) quando n for 0 ou 1 e X for CH , um composto de fórmula (IV)

-5-

56.449

1V/185.193

C^H2-^C°2^R9

(^ch2)„ (IV)

CO-Q,

na qual R^ é um grupo protector e Q* é um grupo que se elimina, seguida por tratamento com base;

iii) quando n for 1 e X for NR, um composto de fórmula (V)

ch₂ ^c°q₂

HNR

10

(V)

na qual Q é um grupo que se elimina, R é um grupo protecto

ΛΛ X V/

seguida por eliminação de R^;

no caso em que R’ é um grupo ou átomo convertível em R^, se

converter o grupo ou átomo em R ; no caso de R’ ser um grupo X X

ou átomo convertível em R , se converter o grupo ou átomo em

R ; se converter facultativamente R ou R no composto resulií À 1 A

tante de fórmula (I) noutro R ou R ; se converter facultativamente o composto resultante de formula (i), na qual é

hidroxi e R e hidrogénio, noutro composto de fórmula (i) na 6

qual R_ é alcoxi C ou aciloxi C e R, é hidrogénio, ou 5 1-0 1-7 o _z

desidratar facultativamente o composto resultante de formula

(X), na qual R_ é hidroxi e R_z é hidrogénio, a fim de obter 5 o _z

o composto correspondente de formula (i), na qual R_ e R. em „ 5 θ

conjunto formam uma ligação, e se reduzir facultativamente o

composto resultante de fórmula (i), na qual R_ e R. em conjun5 o

to formam uma ligação, a fim de obter o composto correspondeu

te de fórmula (i) na qual R_r e R_z são ambos hidrogénio; e for 5 o

mar facultativamente um sal ou solvato farmacêuticamente acei

tavel.

Os valores apropriados para R_o na forO

-6-

15

2Ô

25

3b

56¹.449 1V/185.193

mula (II) incluem alquilo C por exemplo etilo.

1—6

A reacçao i) efectua-se preferivelmente num dissolvente inerte, por exemplo diclorometano, a baixas temperaturas de cerca de 5°C, seguida por aquecimento até à temperatura ambiente para a fase de ciclização final para se obter o composto de fórmula (l)‘.

Os valores apropriados para R^ na fórmu..

la (iv) incluem alquilo C , por exemplo etilo. Os valores 1-6

apropriados para Q incluem halo, por exemplo cloro'.

A reacção ii) efectua-se preferivelmente em condições análogas às da reacção l)'. A ciclização catalisada de base final faz-se preferivelmente por meio de Etóxi.. do de sódio em etanol/água, a temperaturas ambientes de 0 a 50°Ó.

R θ na fórmula (V) é convenientemente um grupo benziloxicarbonilo ou um grupo t-butiloxicarbonilo, preferivelmente um grupo benziloxicarbonilo, Q é, perferivelA

mente, um grupo hidroxi.

A reacção iii) efectua-se em condições convencionais para reacções de união de péptidos, isto é, quando é hidroxi, a reacção efectua-se em presença de um agente promotor de condensação, por exemplo diciclohexilcarbodiimida, facultativamente em presença de um aceitante de ácido, por exemplo hidroxibenzotriazol'.

Os exemplos de conversões de um grupo οψ

átomo para R] ou R’ em R ou R são geralmente conhecidos pelos técnicos da química dos aromáticos. Se se desejar, por exemplo obter um composto de fórmula (i), no qual um de entre

os radicais R e R é hidrogénio e o outro é nitro, poderá faJL ΛΛ

zer-se a reacção entre os compostos de formulas (II) e (III),

sendo um de entre os radicais R» e R‘ hidrogénio e sendo o ou-. 1 z

tro acetamido, e azotar em seguida o composto resultante de maneira convencional e converter subsequentemente o grupo acetamido num átomo de hidrogénio por meio de hidrólise, diazoti-. zaçao e decomposição de maneira convencional.

35

56.449

íV/185.193

Se se desejar efectuar a conversão facultativa do composto resultante de fórmula (i) na qual R^ é

hidroxi e R, é hidrogénio, noutro composto de fórmula (I) na 6 _z

qual R- é aciloxi C, _ e R, é hidrogénio, preferir-se-a pri5 1-7 6

meiro proteger qualquer amina terminal não substituída que es

teja presente para R ou R e depois da reacção de acilação X X

converter a porção amino protegida na amina terminal pretendi, da. Os exemplos de grupos protectores e da sua adição e eliminação são geralmente conhecidos pelos técnicos da especialida. de.

Os exemplos de uma conversão facultativa de R ou R no composto resultante de fórmula (i) noutro

R ou R , conforme atras definido, incluem a conversão faculX X

tativa de um grupo o( -hidroxietilo em acetilo por oxidação, a

conversão facultativa de um grupo amino num átomo de cloro

por diazotização e reacção com um sal cloreto, a conversão fa-|.

cultativa de um grupo amino num grupo amino substituído por

um ou dois alquilo C ou por alcanoilo C , ou a conversão _z 1-0 2-7

facultativa de um atomo de hidrogénio num grupo nitro por meio de nitração.

A conversão facultativa do composto resultante de fórmula (l) na qual R é hidroxi e R. é hidrogé_z 5 6

nio, noutro composto de formula (I) na qual R^ é alcoxi

ou aciloxi C e R, é hidrogénio, pode ser efectuada respe1-7 6

ctivamente por meio de alquilação, utilizando um iodeto de alquilo num dissolvente inerte, por exemplo tolueno, em presença de uma base, por exemplo hidróxido de potássio, ou por meio de acilação, utilizando um cloreto ou anidrido de ácido carboxílico num dissolvente não hidroxílico em presença de uma base, por exemplo trimetilamina, trietilamina ou piperidi. na. A desidratação facultativa do composto resultante de fórmula (I) na qual R_ é hidroxi e R_z é hidrogénio, a fim de o5 o _z

bter o composto correspondente de formula (I) na qual R- e R, em conjunto formam uma ligaçao, pode ser efectuada em condições de desidratação convencionais, por exemplo por meio da

8-

56.449

ÍV/185.193

utilização de um agente desidratante, por exemplo hidreto de sódio, num dissolvente inerte, por exemplo tetraidrofurano se co, ã temperatura de refluxo.

A redução facultativa do composto resul

tante de fórmula (i) na qual R_r e R_z em conjunto formam tuna 5 6 _z

ligação, a fim de obter o composto correspondente de formula

(I) na qual R_ e R. são ambos hidrogénio, pode ser efectuada 5 o ~ ,

de maneira convencional por meio de hidrogenaçao catalítica, utilizando paládio sobre carvão vegetal.

A formação facultativa de um sal farmacêuticamente aceitável, quando um ou outro de entre os radicais R e R no composto resultante de fórmula (I) é amino ou

X

um grupo que contém amino, pode ser efectuada de maneira convencional.

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados por meio da reacção de um composto de fórmula (VI)

(VI)

na qual R*. R*. R„ e R, são conforme atrás definido, com um 1 2’ 3 4 z

composto de fórmula (VII) ou um seu sal por adição de acidoj com um composto de fórmula (Vil):

H NCH CO R 2 2 2 8

(VII)

na qual R é conforme atrás definido.

8 M

Preferivelmente a reacçao efectua-se em condições básicas para facilitar deslocamento nucleófilo; um meio de reacção conveniente, portanto, é hidróxido de sódio em etanol. A reacção efectua-se a altas temperaturas, preferi

-956.449

1V/185.193

velmente a temperaturas de refluxo.

Os compostos de Formula (Vi) são compos tos conhecidos e podem ser preparados de acordo com os proces sos descritos nas patentes norte-americanas e nas Publicações de Patentes europeias atrás mencionadas.

Os compostos das fórmulas (III), (IV), (V) e (VII) são conhecidos ou são preparados por processos convencionais.

Os compostos de fórmula (II) são novos e constituem um aspecto do presente invento.

Prefere-se que os compostos de fórmula (i) sejam isolados em forma essencialmente pura.

Conforme atrás mencionado, os compostos de fórmula (i) apresentaram actividade redutora da tensão arterial. São utilizáveis, portanto, no tratamento da hipertensão. Têm também utilização no tratamento de outras doenças atrás mencionadas.

Por conseguinte, o presente invento pro porciona uma composição farmacêutica que compreende um compos to de fórmula (i) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e um veículo farmacêuticamente aceitável. 0 presente invento proporciona em particular uma composição farmacêutica anti-hi. pertensiva que compreende uma quantidade anti-hipertensivamen. te eficaz de um composto de fórmula (i) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e um veículo farmacêuticamente aceitável.

Preferivelmente as composições são apropriadas para administrar por via oral. No entanto, podem ser apropriados para outros modos de administração, por exemplo administração por via parentérica, em pacientes que sofram de colapso cardíaco'. Outros modos de administração alternativos incluem administração sublingual ou transdérmicá.

A fim de obter uma administração regular, prefere-se que uma composição de acordo com o presente invento tome a forma de uma dose unitária. As formas apropria.

-1056*. 449

iv/185*. 193

das de dosagem unitária incluem comprimidos, cápsulas e pós em saquinhos ou frasquinhos» Essas formas de dose unitária podem conter de 1 a 100 mg de um composto de acordo com o presente invento e mais correntemente de 2 a 5θ mg, por exemplo 5 a 25 mg, como sejam 6, 10, 15 ou 20 mg. Essas composições podem ser administradas 1 a 6 vezes por dia, mais correntemenL te 2 a 4 vezes por dia, de tal maneira que a dose diária seja de 1 a 200 mg para um humano adulto com o peso de 70 kg e mais particularmente de 1 a 10 mg.

Com a gama de dosagem atrás indicada, não há indicação de efeitos toxicológicos prejudiciais com os compostos de acordo com o presente invento¹.

As composições de acordo com o presente invento podem ser preparadas com excipientes convencionais, por exemplo um material de enchimento, um agente desintegrante, um ligante, um lubrificante, um agente aromatizante. São preparadas de maneira convencional, por exemplo de maneira análoga à utilizada para agentes anti-hipertensivos conhecidos, diuréticos e agentes β-Bloqueadores.

Ê muito preferido que o composto da fórmula (i) ou um sea sal farmacêuticamente aceitável seja administrado na forma de uma composição em dose unitária, por exemplo uma composição em dose oral ou parentérica'.

Essas composições são preparadas por meio de mistura e estão adequadamente adaptadas à administração por via oral ou parentérica, e, nessas condições, podem ser em forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíreis, soluções ou suspensões injéctaveis ou em infusão, ou supositórios'. Pre ferem-se composições administráveis por via oral, em particular composições orais perfiladas, visto que são mais convenientes, para uso-generalizado’.

Os comprimidos e cápsulas para administração por via oral são geralmente apresentados numa dose uniL tária, e contêm excipientes convencionais como agentes ligan-1156.449

1V/185.193

tes, materiais de enchimento, diluentes, agentes de formação de comprimidos, lubrificantes, desintegrantes, corantes, aro.* matizantes e agentes molhantes. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos conhecidos pelos técnicos da

especialidade.

Os materiais de enchimento apropriados para utilização incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes análogos. Os desintegrantes apropriados incluem amido polivinilpirrolidona e derivados de amido, por exemplo glicolato de amido de sódio. Os lubrificantes apropriados incluem, por exemplo, estearato de magnésio. Os agentes molhantes aprcjpriados farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfato laurilo de sódio’.

Estas composições orais sólidas podem ser preparadas por meio de processos convencionais de mistura, enchimento, preparação de comprimidos, etc. Podem utilizar-se operações de mistura repetidas para distribuir completamente o agente activo pelas composições que contêm grandes quantidades de materiais de enchimento¹. Essas operações, são evidentemente convencionais na técnica.

As preparações líquidas orais podem ter a forma, por exemplo, de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentadas como produto seco para reconstituição com água ou outro

veículo apropriado antes da utilização. Essas preparações

quidas podem conter aditivos convencionais, por exemplo agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metil celulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de esteârato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes emulsionantes, por exemplo lecitina, monoleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos, por exemplo ésteres de glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; preservantes, por exemplo p_hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbi1256*. 449

IV/18 5*. 193

co, e, se se desejar, agentes aromatizantes ou corantes conven. cionais.

As preparações orais incluem também preparações convencionais de libertação lenta, por exemplo comprimidos ou grânulos com um revestimento entérico.

Para administração parentérica, preparam-se formas de dosagem unitária líquida que contém um compos. to de acordo com o presente invento e um veículo esterilizado. 0 composto, conforme o veículo e a concentração, pode ser suspenso ou dissolvido¹. As soluções parentéricas são normalmente preparadas por meio da dissolução do composto num veículo e esterilização por filtração antes do enchimento num frasquinho ou ampola apropriados e fecho hermético'. Ê conveniente dissolver também adjuvantes, por exemplo um anestésico local, preservantes e agentes tampao no veiculo. Para acentuar a estabilidade, a composição pode ser congelada antes de enchimento no frasquinho e a água pode ser retirada sob vácuo.

As suspensões parentéricas são preparadas de maneira essencialmente igual, excepto que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido e esterilizado por meio de exposição a óxido de etileno antes de suspender no veículo esterilizado. Ê conveniente incluir um agente tensio-activo ou molhante na composição, para facilitar a distribuição uniforme do composto de acordo com o presente invento¹.

Além disso, as referidas composições podem conter outros agentes activos, por exemplo agentes anti-hipertensivos e diuréticos.

Conforme é prática corrente, as composições serão geralmente acompanhadas por instruções escritas ou impressas para a utilização no tratamento médico em questão'·

0 presente invento proporciona também um composto da fórmula (i) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para ser utilizado como substância terapêutica activa, em particular no tratamento de hipertensão*.

0 presente invento proporciona ainda un

-1356*. 449

ΐν/185.193

método para o tratamento da hipertensão em mamíferos, incluindo o homem, o qual compreende a administraçao ao mamxfero doerte de uma quantidade eficaz anti-hipertensiva de um composto de fórmula (i) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável ou uma composição farmacêutica do presente invento’.

Os exemplos que se seguem dizem respeito à preparação de compostos de fórmula (l)j e as descrições que se seguem dizem respeito a produtos intermédios dos mesmos^f.

-1456’. 449

ΐν/185*. 193

Trans-6-ciano-3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-4-(N-carbetoximetilenoamino)-2H-benzo[b,3 piran-3-ol (Dl)

Descrição 1

Manteve-se em refluxo, durante 7 horas, uma mistura de 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-2H-benzo-QTJ pirano (5,0 g, cuja preparação foi descrita na Patente GÍ.B¹. 1.511.187), cloridrato de éster etílico de glicina (2,59 g) e hidróxido de sódio (0,75 g) em etanol (100 ml)‘.Filtração, evaporação e cromatografia proporcionaram o composto em título (1,5 g). Recristalização de uma pequena porção a pai tir de acetato de etilo-pentano proporcionou cristais com p.f*,

98-lOO°C.

RNM (CDC1 -D^O) € í.23 (3H, s)

1.29 (3H, t, J=7Hz)

1.52 (3H, s)

3*38 (1H, d, J=l0Hz) sobrepòsição 3.40-3.50 (2H, m estreito)

3.77 (1H, d, J=l0Hz)

4.23 (2H, q, J=7Hz)

6.84 (1H, s, J=8Hz)

7.43 (1H, q, j=8, 2Hz)

7.75-7.85 (1H, m estreito)

-1556.449

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Trans-4N-(cat^>betoximetil)-N-( l-oxo-2-carbetoxietil)J amino.

Descrição 2

-6-ciano-3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-2H-benzo|”b] piran-3-ol (D2

(D2)

Adicionou-se cloreto malonilo de etilo (0,85 ml) a uma solução de trans-6-ciano-3,4-dihidro_2,2-dimetil_4-(N-carbetoximetilenoamino)-2H-benzoj^bJ piran-3-ol (2,0 g) e trietilamina (0,90 ml) em cloreto de metileno (50 ml) mantida em agitação à temperatura de 0°C. Decorrida 0,5 hora, deixou-se a mistura de reacção atingir a temperatura ambiente Juntou-se água e separaram-se ad duas camadas. Lavou-se a camada orgânica com HC1 (lN) diluído, água e solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre MgSO^ anidro. Filtração e e vaporação proporcionaram um produto impuro (2,20 g) que foi cromatografado sobre sílica gel utilizando um gradiente de eluição técnica com 10-50% de acetato de etilo-pentano. Recolheram-se fracções que continham o composto desejado (l,44 g)

Espectro de massa (Ei):

MH⁺ at 419'. 1818'. ^C21^H27^N2°7 ^{exige m}/^z 419.1818.

M⁺-H 0⁺ at 400.164CL Η N 0, exige m/z 40^.1634¹. 2 21 24 & 0

-1656.449

1V/185.193

Exemplo 1

Trans-6-ciano-3,4-dihidro-2, 2-dimetil-4-(3-metil-2-4-dioxo-lmm ew

-imidazolidinil)-2H-benzoQbj piran-3_ol (El)

^{0 CH}3

A uma solução de isocianato de metilo (0,097 ml) em diclorometano (20 ml) ã temperatura de 5°C adicionou-se gota a gota uma solução de trans-6-ciano-3,4-dihidro _2,2-dimetil-4-(N-carbetoximetilenoamino)-2HQb] piran-3-ol

(0,5 g) em diclorometano (20 ml)¹. Depois de manter em agitação durante 0,5 horas, deixou-se aquecer a reacção até à temperatura ambiente e manteve-se em agitação durante 16 horas'. Evaporação e cromatografia (cromatotron, gradiente de eluição per. tano-acetato de etilo, 2 mm de sílica gel)proporcionaram uma fracção (220 mg) que foi recristalizada a partir de acetato d< etilo-pentano para proporcionar o composto em título (120 mg)

com p.f. 257,5 - 258,5°C.

NMR (CDC1 /CD 0D) € Í.31 3 3 , - „

1.55 3’· 13

3.55 3.68 3.90 5.20 6.92 7.36 7.50

(3H,	s)
(3H,	s)
(3H,	s)
(1H,	d,	J=l7Hz) sobreposição
(1H,	d,	J=llHz)
(1H,	d,	J=l7Hz)
(1H,	d,	J=llHz)
(1H,	d,	J=8Hz)
(1H,	m <	estreito)
(1H,	q,	J-8, 2Hz)

-1756.449

1V/185.193

Exemplo 2

Trans-6-dano-3, 4-dihidro-4-N-(2, 4-dioxo-l-pirrolidinil)-2, 2.

-dimetil-2H-benzoQbJ piran-3-ol (E2)

(E2)

0 composto da descrição 2 (6,3θ g) e etoxido de sodio (2,10 g), em etanol (200 ml) foram mantidos em agitação em atmosfera de azoto durante 2 horas. Adicionou-se água (100 ml) e evaporou_se o etanol. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 diluído e extraiu_se com clorofórmio para se o., bter uma espuma (4,47 g) que foi mantida em refluxo durante 8 horas numa mistura de acetonitrilo (60 ml) e água (2 ml). Evaporação proporcionou um sólido (3,9θ g), uma porção do qual foi recristalizada a partir de tetraidrofurano-pentano para se

obter o composto em título (0,30 g) p.f. 310°CÍ,

+

Espectro de massa Μ 282.1008.

<λΑΧ0„ exige m/z 282.1004.

16 14 2 3

-1856.449

iv/185.193

Exemplo 3

Trans-6-ciano-3, 4-dihidro-2,2-dimetil-4-( 2,5-dioxo-l-piperazi nil)-2H_benzo[j/J piran-3-ol (E3)

H

(E3)

A uma solução de N-carbobenzoxi-glicina (1,44 g) e hidroxibenzotriazol (2,10 g) em dimetilformamida seca (15 ml) à temperatura de 0° em atmosfera de azoto, adicionou-se diciclohexilcarbobiimida (l,36 g) · Decorrida 1 ho.. ra, deixou-se a mistura de reacção chegar à temperatura ambien

te, mantendo-se assim durante mais 1 hora antes de rearrefeci.. mento para 0°C. Adicionou-se trans-6-ciano_3, 4-dihidro-2, 2-di.. metil-4-(N_carbetoximetilenoamino)_2H-benzo[VJ piran-3-ol( 1,0 g) à solução, que foi mantida em agitação durante mais 2 horas à temperatura de 0°C, e 12 horas à temperatura ambiente.

Evaporou-se a solução e tomou-se o resíduo em acetato de etilo, e filtrou-se. 0 filtrado foi lavado com HC1 diluído, água, solução aquosa saturada de NaHCO , águn e solução saturada de cloreto de sodio, antes de secar sobre MgSO^ anidro. A eliminação de agente de secagem e evaporação proporcionaram um resíduo (1,40 g) que foi sacudido com Pd/C a 10% numa atmosfera de hidrogénio, e depois cromatografado (cromatotron-CHCl para CHC1 /20% MeOH gradiente de eluição 2 mm de sílica de gel). Juntaram_se fracçoes que continham o produto desejado e recristalizaram-se duas vezes para se obte| o composto em título (45 mg) na forma de agulhas a partir de EtOH, p.f’. 292-295°C (d).

-1956.449

1V/185.193

RNM (DMSOd, + DO) S 1.33 (3H,s)

6 2

1.58 (3H,s)

3,14 _ 4.53 (5H, série de m) 5.68 (1H, d, J=10Hz)

7.10 (1H, d, J=9Hz)

7.50 -7.85 (2H, m)

Espectro de massaί M -HO at m/z 297.

-2056'. 449

1V/185.193

Exemplo 4

6-Ciano-2,2-dimetil-4-(3-metil-2,4-dioxo-l-imidazolidinil)-2H

-benzo pirano (E4)

(E4)

Ao composto do exemplo 1 (0,51 g) em tetraidrofurano (40 ml) juntou-se NaH (47 mg, dispersão a 80% em óleo), e aqueceu-se a mistura em refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecimento despejou-se a mistura em H0, e acidificou-se a mistura com ácido cítrico. Extracção por meio de EtOAc deu um sólido (38θ g) que foi recristalizado a partir de EtOAc-pentano para dar o composto em título (185 mg)j p.f'. 188-19θ°θ·

Espectro de massa (EI) M⁺ at m/z 297.1118

Calculado para C Η N 0 : 297.113 16 15 3 3

-2156.449

1V/185.193

Dados Farmacológicos

Registaram_se tensões arteriais sistólicas por meio de uma modificação do método do aperto de cauda descrito por J.M. Claxton, M.G. Palfreyman, κ!.Η*. Poyser,R, I. Whiting, European Journal of Pharmacology, 37, 179 (1976).

Utilizou-se um registador WW BP, mo de-. lo 8θθ5, para apresentar pulsações. Antes de todas as mediçoen colocaram_se ratos num ambiente aquecido (33,5-0,5°C) antes do os transferir para uma gaiola restritiva. Cada determinação de tensão arterial foi a média de 6 leituras, pelo menos. Ratos espontaneamente hipertensivos (idades 12-18 semanas) com tensões arteriais sistólicas 170 mmHg foram considerados hipertensivos.

Composto do Exemplo 1	Tempo Após Dose? Horas	Alteraçao % da Variaçao % do Tensão Arterial Numero de Pul-
Sistólica	sações
5 ratos
Dose 1 mg/kg	1*	-22	-2
p.o.		-41Í4	-3Í3
Tensão Arterial
Inicial	4^%*	-26±4	-7±5
198— 3 mmHg	6**	-42+4	-14Í4
Numero Inicial de
Pulsações	24	2±3	-7±3
51 li 12 pulsações/m	in

* 2 ratos não tiveram pulsação mensurável

## 1 rato não teve pulsação mensurável

Experimentaram-se também outros compostos dos Exemplos e observou- se que eram activos.

Toxicidade

Não se observaram tóxicos nas experiên.

cias atrás descritas.

-22-

56.449

ιν/185.193

O depósito dos correspondentes pedidos para o invento acima descrito foi efectuado na Grã-Bretanha em 22 de Junho de 1984 sob o NS, 8415931, e em 13 de Dezembro de 1984 sob o Ns, 8431479·

-

Claims

REIVINDICAÇÕESlã‘, _ Processo para a preparação de um

composto de fórmula (I):

(D

na qual:

um de entre os radicais R colhido da classe de alquilhidroxiletilo C

e R é hidrogénio e o outro é es1 ΛΛ

, nitro, ciano,

1-6 -6’

, alcoxisulfonilo C

cloro, trifluorometilo, alquilsulfinilo alquilsulfonilo

1-6’ bonilamino C

alcoxisulfinilo C

1-6

, alxocicarbonilamino C 1—0 1—6

, alquilcar, alquil-tiocarboni1-6'

lo C ., alcoxi-tiocarbonilo C , alquil-tiocarboniloxi C

1—0 1—0 1—0

1-mercapto alquilo C , formilo, ou aminosulfinilo, amino2—7 _w

sulfOnilo ou aminocarbonilo, sendo a porção amino facultativa]mente substituída por um ou dois grupos alquilo ou alquilsulf inilamino C , alquilsulfonilamino C , alcoxisull-o l-o

finilamino C ou alcoxisulf onilamino C , ou etilenilo ter|1-6 _t 1-6

minalmente substituído por alquilcarbonilo C , nitro ou cia 1-0

)NNH„, ou um de

no, ou -C(alquilo ^)NOH ou -C(alquilo C

1-6'
2’

entre os radicais R^ e R₂ é nitroj ciano ou alquilcarbonilo

% „ e o outro é metoxi ou amino facultativamente substituído 1-3

por um ou dois alquilo C , ou por alcanoilo C

1-0 z-7

um de entre os radicais R. e R. é hidrogénio ou alquilo C

34 „ 1-4

e o outro é alquilo C

_t ou R, e R, em conjunto sao polimeti• 4 3 4

leno C J R pode ser hidrogénio, hidroxi, alcoxi C ou a2-5 5 „ l-o

ciloxi C, . e R. é hidrogénio ou então R_ e R_z em conjunto 1-7 6 56

-2356*· 449

iv/185.193

aciloxi j ou um seu sal farmaceutieamente aceitável ou um

solvato;

caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um composto da fórmula (II):

(II)

na qual R é um grupo protectorj R ’ é R ou um grupo ou ato. 8 i i ,

mo nele convertível, R ’ é R ou um grupo ou atomo nele conX X

vertível, e R^, R^, R^ e R^ são como atras definido com a) quando n for 0 e X for NR?, um composto de fórmula (III):

R NCO 7

(III)

na qual R? é como atrás definido;

b) quando n for 0 ou 1 e X for CH , um composto de fórmula (IV):

CH₂-^co2^r9

^(CH2^}n

C021

(IV)

a qual R^ é um grupo protector e é um grupo que se elimina seguido de tratamento com uma base;

c) quando n fôr 1 e X for NR?, um composto de fórmula (V):

ch₂-coq₂

HNR

10

(V)

na qual é um grupo que se elimina, R^ é um grupo protector, seguido de eliminação de ^R1Q;

no caso em que R ¹ é um grupo ou átomo convertível em R*, se

converter o grupo ou átomo em R ; no caso em que R * é um gru 1 X

-2456.449

iv/185.193

po ou átomo convertível em R , se converter o grupo ou átomo em R ; se converter facultativamente R ou R no composto reX íi

sultante de fórmula (I) num outro R ou R^J se converter facultativamente o composto resultante da fórmula (i), na qual R é hidroxi e R_z é hidrogénio, num outro composto de fórmula (I) na qual R^ é alcoxi ou aciloxi C* ? e R^ é hidrogénio, ou se desidratar facultativamente o composto resultante da fórmula (l), na qual R^ é hidroxi e é hidrogénio, de forma a obter-se o composto correspondente de fórmula (i), na

qual R_ e R em conjunto formam uma ligação, e se reduzir fa5 6 _z

cultativamente ó composto resultante de formula (i), na qual R_ e R. em conjunto formam uma ligação, de modo a obter-se o

⁵⁶ Z , x

composto correspondente de formula (I) na qual R^ e R^ sao am|bos hidrogénio; e se formar facultativamente um sal farmacêuticamente aceitável ou solvato.

23. _ Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado pelo facto de X ser CH^ e n ser O,
3~. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de um entre R e R.

1 z

ser hidrogénio e o outro ser escolhido da classe de alquilcar

bonilo C , alcoxicarbonilo C , nitro ou ciano¹. l—o 1—o

43'. _ Processo de acordo com a reivindicação 3) caracterizado pelo facto de R^ ser acetilo, nitro ou ciano e R_ ser hidrogénio.

53. _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de R^ e R serem ambos grupos metilo.

63. _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de R^ ser hidrogénio.

73. _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de n ser 0 e X ser CH^·

83, _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de n ser

-2556‘. 449

ΐν/185.193

O ou 1 e X ser NR? na qual R? é como definido na reivindicaçao 1 ·

9-· - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de R? ser metilo.