PT84832B - Processo para a preparacao de novos derivados de alquenamida - Google Patents
Processo para a preparacao de novos derivados de alquenamida Download PDFInfo
- Publication number
- PT84832B PT84832B PT84832A PT8483287A PT84832B PT 84832 B PT84832 B PT 84832B PT 84832 A PT84832 A PT 84832A PT 8483287 A PT8483287 A PT 8483287A PT 84832 B PT84832 B PT 84832B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- compound
- trifluoromethyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- -1 hemi-acetal acetal Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- PSZDOEIIIJFCFE-OSQDELBUSA-N erythrodiol Chemical class C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C PSZDOEIIIJFCFE-OSQDELBUSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- BZEUYEFVVDTLOD-SNAWJCMRSA-N (e)-hex-2-enamide Chemical compound CCC\C=C\C(N)=O BZEUYEFVVDTLOD-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims 1
- 229940111979 Thromboxane synthase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 6
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229940093495 ethanethiol Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- NIONDZDPPYHYKY-SNAWJCMRSA-N (2E)-hexenoic acid Chemical compound CCC\C=C\C(O)=O NIONDZDPPYHYKY-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLVZMBDMNUAPOI-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC([NH3+])C1=CC=CC=C1 YLVZMBDMNUAPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 3-carboxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHKYYUQQYARDIU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C)=CC=C3NC2=C1 PHKYYUQQYARDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- VHWFITPGPFLBGT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-pyridinylmethyl)-2-benzofurancarboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)O)=CC2=CC=1CC1=CC=CN=C1 VHWFITPGPFLBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241001260824 Diapus Species 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000975986 Solter liber Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Memória descritiva
A presente invenção refere-se a novos derivados de alquenamida e mais particularmente aos novos derivados de U-/ 4(Z)-6- (4-o-hidroxi-fenil-1. 3-dioxan-cis-5-il) hexe noil_7-guifonamida que antagonizam uma ou várias das acções do tromboxano Ag (ainda designado como TXAg”) e que são valiosas como agentes terapêuticos· A invenção também se refere a novas iV * A composiçoes farmacêuticas que contem um dos novos derivados e aos processos intermediários para a preparação de novos derivados de amida.
Sabe-se que o é um poderoso aglutinador das plaquetas sanguíneas e um poderoso vasoconstritor. 0
Z / *
TXA£ é também um poderoso constritor do musculo liso dos brônquios e da traqueia. Por isso o TXAg pode estar assocoado a uma grande variedade de situações de doença, por exemplo a isque
mia cardíaca tal como o enfarte do miocárdio, angina, doenças cerebrovasculares tais como a isquemia cerebral transitória, a enxaqueca e colapso, doenças vasculares periféricas tais como a ateroesclerose, microangiopatia, hipertensão e defeitos de coagulação do sangue devidos a um desiquilíbrio dos lípidos, e doA enças pulmonares tais como embolia, asma bronquica, bronquite,
A pneumonia, dispneia e enfisema· Em consequência, é de admitir que os compostos que antagonisam as acções de TXAg possam pois
A M ter valor terapêutico na prevenção ou tratamento de qualquer uma ou várias das doenças atrás referidas ou de quaisquer outras situações de doença em que seja desejável antagonisar as acções de TXAg.
No pedido de Batente Europeia com o núme ro 94239 da requerente, descrevem-se diversos derivados do ácido 4-fenil-1,3-dioxan-5-il-alquenóico da fórmula Z que possuem estereoquímica relativa cis nas posições 4 e 5 do anel do dioxa no e em que Ra e Rb sao hidrogénio, alquilo, halogeno-alqui lo, alquenilo e aril-alquilo ou arilo ou opcionalmente substituído, Rc é hidróxi, alcoxi ou alcano-sulfonamido, n é 1 ou 2, A é etileno ou vinileno, Y é polimetileno (C2-C5) opcionalmente substituído por alquilo e no anel do benzeno B suporta um ou dois substituintes opcionais· Descobrimos agora (e aqui jaz a base na nossa invenção) que um novo grupo de derivados de amida da fórmula Z em que no anel de benzeno B é o-hi droxi-fenil, n é 1, A é cis-vinileno, Y é etileno e Rc é sulfonamido, conforme atrás definido, apresentam um antagonis mo de TXAg particularmente útil· ciona-se
De acordo com a presente invenção propor
N-/~4(Z)-6-(4-o-hidroxi-fenil-1,3-dioxan-5-il)hexenoil/«
-sulfonamida da fórmula I· i
em que R1 é trifluoro-metilo, alquilo ramificado ou é fenilo que suporta opcionalmente um substituinte seleccionado entre halogéneo, ciano, nitro, trifluoro-metilo e alcoxi (θ^-θ^) e R2 é alquilo (OpCg), benzilo ou fenilo, podendo o ultimo dos dois suportar opcionalmente um substituinte halogéneo, alquilo (C 1-^4), alcoxi (^-^4), trifluoro-metilo, ciano ou nitro; e os substituintes nas posições 4 e 5 do anel do dioxano na for mula I e 0 substituinte R possuem estereoquímica eis relativa; e proporciona-se também os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis·
Deve salientar-se que os compostos da fórmula I possuem átomos de carbono assimétricos e podem existir e isolar-se nas formas racémica e opticamente activa· A invenção engloba as formas racémicas e qualquer das formas optica mente activas (ou respectivas misturas) que sejam susceptíveis de antagonisar uma ou várias das acções do TXAg, sendo bem conhecido na especialidade 0 processo de preparar isómeros ópticos individuais (por exemplo, por síntese a partir de materiais opticamente activos, ou por resolução de uma forma racémica) e 0 modo de detrminar as propriedades antagonistas de Taa2 utilizando um ou vários dos ensaios normalizados a seguir referidos·
Nas fórmulas químicas que se apresentam nesta memória descritiva, embora se apresenta uma configuração particular, não corresponde necessariamente à configuração abso
luta»
Uma significação particular para R quando for alquilo (C^-G^) ramificado, é por exemplo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo ou t-butilo·
Uma significação particular para um substi
2 “ tuinte opcional que possa estar presente em R ou R quando z for fenilo ou em R quando for benzilo, conforme atras defeni do, é por exemplo: fluoro, cloro ou bromo no caso de halogéneo; metilo ou etilo no caso de alquilo (C^-C^); e metoxi ou etoxi no caso do alcoxi
Os sais particulares farmaceuticamente acei táveis de derivados de sulfonamida de fórmula I são por exemplo: sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais co mo os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio; os sais com aminas organicas e bases quaternárias que formam catiões fisiologicamente aceitáveis, tais como os sais de metil-amina, dimetil-amina, trimetil-amina, etileno-diamina, piperidina, morfo lina, pirrolidina, piperazina, etanolamina, trietanol-amina, U-metil-glucamina, hidróxido de tetra-metil-amónio e hidróxido de benzil-trimetil-amónio.
~ / 1
As significações especificas para R que são de especial interesse englobam por exemplo, isopropilo, t-butilo, trifluoro-metilo e fenilo que suporta opcionalmente um substltuinte de fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluoro-metilo ou metoxi» !
~ 1
Uma significação preferencial para R é isopropilo, t-butilo, trifluoro-metilo, 2-cloro-fenilo, 2-ciano -fenilo, 3-(trifluoro-metil)-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-ciano-fe nilo ou 4-nitro-fenilo»
- 4 ιΓ-
„ 2
Uma significação preferencial para R quando for alquilo (0-j-Og), é por exemplo metilo ou etilo·
Og compostos específicos de fórmula I de interesse particular apresentam-se nos exemplos que se seguem·
Os compostos de fórmula I podem prepararz *
-se por processos convencionais da quimica organica bem conhecidos na especialidade da preparação de compostos estruturalmente análogos· Tais processos apresentam-se como um aspecto adicional da invenção e ilustram-se pelos processos seguintes em que B e R possuem qualquer das significações anteriores:
a) Faz-se reagir um aldeído da fórmula II com um reagente Wittig da fórmula:
R’3P=CH.(CH2)2.C0.N-.S02R2 m+ em que R‘ é alquilo ou arilo (especialmente fenilo) e
M+ é um catião, por exemplo um catião de metal alcalino, tal como o catião de lítio, sódio ou potássio· ®m geral o processo proporciona compostos de fórmula I em que os substituintes adjacentes à ligação dupla possuem predominantemente a necessária estereoquímica cis relativa, isto é, um isómero ’Z’. Qualquer isómero Έ’ indesejg vel pode remover-se por processos normalizados de purificação tais como a cristalização ou a cromatografia.
processo efectua-se convenientemente num solvente ou diluente adequado, por exemplo, num solvente aro mático tal como o benzeno, tolueno ou cloro-benzeno, num éter tal como 1,2-dimetéxi-etano, éter t-butil-metílico, éter dibutí lico ou tetra-hidrofurano, em dimetil-sulfóxido ou tetra-metile
- 5 no-sulfona; ou numa mistura de um ou vários solventes ou diluentes. 0 processo efectua-se geralmente a uma temperatura compreendida entre -80°C θ 40°0, mas efectua-se convenientemente próximo da temperatura ambiente, num intervalo compreendido entre 0 e 35°C.
(b) Faz-se a desprotecção de um derivado de fenol de fórmula III
em que R” é um grupo de protecção adequado, por exemplo alquilo (C^-Cg)} (tal como o metilo ou o etilo), acilo (tal como o acetilo, benzoílo, metano-sulfonilo ou £-tolueno-sulfonilo), ali lo, tetra-hidropiran-2-iio ou trimetilo-sililo·
As condições de desprotecção exactas dependem da natureza do grupo R* * de protecção· Deste modo, por exem pio, quando se trata de metilo ou etilo, a desprotecção pode efectuar-se por aquecimento com tio-etóxido de sódio num solven te adequado (tal como Ν,Ν-dimetil-formamida ou 1,5-dimetil-3,4,
5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona) a uma temperatura compreendida entre 60 e 160°C. Em alternativa, pode remover-se um grupo de protecção etilo ou metilo por reacção com difenil-fosfeto de ' lítio num solvente adequado (tal como o tetra-hidrofurano ou o eter t-butil-metílico) a uma temperatura compreendida entre 0 e 60°C. Quando o grupo de protecção é acilo, pode remover-se por exemplo, por hidrólise na presença de uma base (tal como o hidróxido de sódio ou de potássio) num solvente aquoso adequado (tal como alcanol aquoso) a uma temperatura compreendi-
-hidropiran-2-ilo, pode remover-se por exemplo, por tratamento com um ácido forte tal como o ácido trifluoro-acético e quando for trimetil-sililo pode remover-se por exemplo, por reacção com fluoreto de tetra-butil-amónio aquoso ou fluoreto de sódio, utilizando um processo convencional· (c) Para um composto da formula I em que 3 é diferente de trifluoro-metilo, faz-se reagir um derivado de eritro-diol da fórmula IV
em que um dos Q e Q é hidrogénio e o outro é hidrogénio ou um grupo da fórmula CRaRb«0H (em que Ha e Rb são alquilo iguais ou diferentes, com um aldeído da formula R .CO.H, em que
R tem a mesma significação de R com excepção do trifluoro-metilo, ou com um acetal, ou hemi-acetal ou um hidrato correspondente· aldeído /ou o seu hidrato, ou o seu acetal ou hemi-acetal ou um alcanol (0^-0^) (tal como o metanol | ou o etanol)_7 utiliza-se geralmente em excesso· a reacção efectua-se geralmente na presença de um catalizador ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfárico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido &-tolueno-sulfónico, ou de uma resina ácida, convenientemente na
f ff xileno ou um eter, por exemplo tetra-hidrofurano, eter dibutilico, éter t-butil-metílico ou 1,2-dimetóxi-etano, e a uma tempera tura compreendida entre 0 e 80°C.
Os materiais de partida de fórmula IV em que Q e Q são ambos hidrogénio podem obter-se, por exemplo, sob hidrólise suave catalizda com ácido, ou por alcoólise do anel do dioxano de um composto de fórmula V
em que Ra e Rb são ambos alquilo, tal como o metilo ou etilo. A hidrólise ou a alcoólise efectuam-se normalmente a uma temperatu ra compreendida entre 10 e 80°0 utilizando um ácido mineral aquo so tal como o ácido clorídrico, num alcanol (tal como o etanol ou o 2-propanol) ou num éter (tal como o tetra-hidrofurano), como solvente.
Os materiais de partida da formula IV em que um dos Q e Q é hidrogénio e o outro é um grupo da fórmula -GRaRb.OH são intermediários, conforme atrás referido, para a : formação de materiais de partida de fórmula IV em que Q e Q são ambos hidrogénio. Contudo, os referidos intermediários não estão normalmente isolados ou caracterizados. Em consequência, a invenção também proporciona como processo:
(d) Uma modificação do processo (c) que consiste em fazer reagir um composto de fórmula V
em que um dos 8a e Sb é hidrogénio, metilo ou etilo e o outro é z z 6 metilo ou etilo, com um excesso de aldeído da formula R .CO.H ou de um acetal, hemi-acetal ou hidrato correspondente, na presença de um catalizador ácido (tal como um dos atrás referidos) convenientemente a uma temperatura compreendida entre 10 e 80°C por exemplo, e opcionalmente na presença de um solvente ou diluente adequado (tal como os atrás referidos)·
Os materiais de partida para utilização dos processos anteriores podem preparar-se pelos procedimentos gerais da química organica conhecidos para a preparação de compostos estruturalmente relacionados, por exemplo, por analogia com os processos descritos no pedido da Patente Europeia com o n°· de publicação 94239.
Os derivados de fenol protegidos de fórmula UI podem preparar-se, por exemplo, utilizando um procedimento análogo ao do processo da alínea (a) anterior, utilizando um aldeído análogo à fórmula II mas em quà o grupo fenol foi protegido como o grupo R*1 · Os materiais de partida de fórmula V podem obter-se, por exemplo, utilizando procedimentos análogos aos descritos no pedido da Patente Europeia com o n°. de pu blicação 94239.
Os reagentes de Wittig necessários podem
obter-se, por exemplo, por processos convencionais, por exemplo, tratando os halogenetos de fosfónio correspondentes, com uma baz z se forte tal como o hidreto de socLio, di-isopropil-amida de litio, t-butóxido de potássio ou butil-lítio· Geralmente formam-se in si tu. imediatamente antes de se efectuar o anterior processo (a) de condensação·
Os materiais de partida necessários de fórmula III podem obter-se convenientemente, por exemplo, faseado reagir o ácido protegido correspondente de fórmula VI
z 2 com uma sulfonamida da formula HgN.SOgR e com um agente de desidratação adequado, por exemplo, Ν,ΙΤ-dicielo-hezil-carbo-di-imi A da, opoionalmente em conjunto com uma base organica, por exemplo,
4-(dimetil-amino)piridina,, na presença de um solvente ou diluen te adequado, por exemplo, cloreto de metileno a uma temperatura compreendida entre 10 - 50°G, mas preferencialmente próximo da temperatura ambiente.
Em alternativa, pode fazer-se reagir um derivado recativo do ácido da fórmula VI} por exemplo, o halogeneto ácido (tal como o cloreto ácido), com um metal de sal alcalino (por exemplo o sal de sódio) de uma sulfonamida apropriada, convenientemente próxima da temperatura ambiente e num solvente ou diluente adequado, por exemplo um éter, N,N-dimetil-formamida ou cloreto de metileno·
Quando é necessário um composto de sal dum composto de fórmula I, este pode obter-se por reacção com a base apropriada proporcionando um catião fisiologicamente aceitável, ou por outro processo convencional·
Além disso, quando é necessário uma forma opticamente activa de um composto de fórmula I, executa-se um dos processos atrás referidos utilizando um material de partida opticamente activo* Bm alternativa, pode fazer-se reagir a fornia racémica de um composto de fórmula I com uma forma opticamente
A activa de uma base organica adequada, por exemplo efedrina, hidróxido de N,Ν,Ν-trimetil(1-fenil-etil)amónio ou 1-fenil-etilamina, seguindo-se a separação convencional da mistura de diestereo-isomérica dos sais assim obtidos, por exemplo por cristaliza ção fraccional a partir de um solvente adequado, por exemplo o alcanol (OpC^)} podendo libertar-se depois a forma opticamente activa do referido composto de fórmula 1 por tratamento com um ácido, utilizando um procedimento convencional, por exemplo, uti lizando um ácido mineral aquoso tal como ácido clorídrico diluído* λ maior parte dos intermediários aqui defenidos são novos, por exemplo os derivados de fenol de fórmula III, e apresentando-se como aspectos separados e adicionais da invenção*
Tal como já referido, os compostos de fór mula 1 são antagonistas de uma ou de várias das acções do TXÀg» por exemplo de certas das suas acções sobre as plaouetas sanguíneas, no sistema vascular e/ou nos pulmões* 0 antagonismo pode demonstrar-se por qualquer dos testes padrão seguintes:
(a) 0 modelo da tira de aorta de coelho concebido por £iper e Va ne (Nature, 1969} 223, 29-35) ou o modelo de tira de aorta de ra tazana desenvolvido por Kennedy e outros (Prostaglandins, 1962}
- 11 24, 667-689) utilizando como antagonista o agente mimético conhecido como U46619 (descrito por H. L. Jones e outros em Che mistry, Biochemistry and Fharmacological ^ctivity os Frostanoids editado por S. lí. Roberts e F. Scheinmann, na página 211; Pergamon Press, 1979) podem utilizar-se como agonista; e w * (b) o ensaio de aglutinaçao das plaquetas sanguíneas baseado na descrição de Born (Nature, 1962, 194, 927-929) e que implica:
(i) a agregação do plasma humano rico em plaquetas e citrado, por adição do agente U46619 mimético do TXAg, de modo a gerar-se uma curva dose-respost§;
(ii) a geração de uma curva dose-resposta para segregação de pia quetas estimulada pelo U46619 na presença de quantidades crescen “5 tes de composto de ensaios (geralmente compreendidas entre 10“ lí e 10-’°H); e z * (iii) calculo de um valor Kg que indique a potência do composto de teste como antagonizador de TXAg ponderada por diversas concentrações, a partir do valor calculado da resposta a 50$ para a agregação pelo U46619 na presença e na ausência do composto de ensaio; e (c) um ensaio de bronco-constrição que implica a medição da inibição por um composto de ensaio, da bronco-constrição induzida no modelo de Konzett-Rossler, de porco da índia anestesiado (con forme modificado por Collier e James, Brit* J. Pharmacol». 1967, 30, 283-307); por administração intravenosa do agente U46619 mimético TXAg, θ que implica:
(i) obtenção de uma curva cumulativa dose-resposta da bronco-cons trição induzida por U46619, por administração intravenosa de volumes constantes de concentrações crescentes de U46619 (0,2-4 ug/Kg) numa solução salina fisiológica e expressando a bronco- 12 -constrição como o máximo teórico que se pode obter sem fluxo de ar para o animal ensaiado;
(ii) geração de uma curva cumulativa dose-resposta à bronco-cons trição induzida por U46619 em intervalos de 30 minutos durante horas após o doseamento oral com o composto de ensaio; e (iii) cálculo de uma proporção de doseamento para o composto de ensaio (isto é, a taxa de concentração de U46619 necessária para provocar 50% de bronco-constriçao na presença e na ausência do
A composto de ensaio) que indique a potência do antagonismo de txa2· antagonismo dos efeitos de TXAg no sistema vascular pode demonstrar-se, por exemplo nas ratazanas, do modo seguinte:
(d) ϋ-nesteziam-se ratazanas macho (da estirpe Alderley ?ark) com pentobarbital de sódio e controla-se a pressão do sangue na arte ria carótida· 0 agente U46619 mimético de TàA2 administra-se intravenosamente a 5 ug/Kg através da veia jugular para produzir um aumento da pressão sanguínea sistólica de 20-50 mm/Hg (2640-3970) pascal) repete-se o processo duas vezes para assegurar uma resposta adequada. Depois administra-se o composto de ensaio quer intravenosamente (através da veia jugular) quer oralmente (através de uma canula) directamente no estomago do animal estimulado com U46619, cinco minutos após o doseamento com o composto de ensaio e depois sucessivamente em cada dez minutos até o efeito hipertensivo de U46619 já não ser bloqueado.
além disso, o antagonismo dos efeitos de TXA2 pode demonstrar-se, por exemplo, avaliando os efeitos de um composto de ensaio na aglutinaçao das plaquetas sangui neas obtido após a administração de um composto de ensaio a um
animal ensaiado, tal como um coelho, ratazana, porco da índia ou cão, utilizando procedimentos normalizados semelhantes aos descritos anteriormente em (a)· Contudo, quando se estuda o agiu AT f tinamento das plaquetas do cao é necessário utilizar um limiar de concentração predeterminado do agente de aglutinação de piaó quetas difosfato de adenosina (cerca de 0,4-1,2 χ 10 K) em conjunto com o agente mimético ^46619·
A título de ilustração, o composto descrito no exemplo 5 apresentado a seguir, possui um valor ΚΏ de 1,05 x 10 M no prodedimento (b)anterior·
Em geral, os outros compostos de formula I apresentam os seguintes níveis de propriedades de antagonismo de TXA^ em um ou vários dos ensaios atrás referidos, por exemplo ensaio (a) pAg 6,0; ensaio (b) 1,0 x 10 h; ensaio (c) proporção de dosagem 5,2 horas após a dosagem oral a 10 mg/Kg ou menor e/ou ensaio (d), inibição significativa da hipertensão induzida por U46619 durante pelo menos 1 hora depois do doseamento oral a 25 mg/Kg ou inferior, sem qualquer manifestação de toxici dade nosensaios (c) ou (d).
Tam como especificado anteriormente, os compostos de formula I podem utilizar-se na terapia ou na prevenção de doenças ou estados adversos nos animais de sangue quente em que se pretenda antagonizar uma ou varias das acções do TXAg. De um modo geral, administrar-se-á um composto de fórmula I com este objectivo, por uma via oral, rectal, intravenoA AF sa, subscutanea, intramuscular ou por inalaçao, de modo a administrar-se umaadose compreendida emtre 1,01-5 mg/Kg de peso do corpo quatro vezes por dia, variando com a via de administração, a gravidade do estado e com o tamanho e com a idade do paciente que se pretenda tratar·
Os compostos de fórmula I utilizar-se-ão geralmente sob a forma de uma composição farmacêutica constituí- 14 -
— da por um composto de fórmula I, ou por um seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme atrás defenido, em conjunto com um veí culo ou diluente farmaceuticamente aceitável· Apresenta-se uma tal composição como um aspecto adicional da presente invenção e pode ser numa diversidade de forma de dosagem· Por exemplo, pode ser na forma de pastilhas, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral; na forma de um supositório para adminis tração rectal; na forma de uma solução esterilizada para adminis tração por injecção intravenosa ou intramuscular; na forma de uma suspensão ou solução para aerosol ou nublizador, para administração por inalação; e na forma de um pó, em conjunto com diluentes sólidos, inertes farmaceuticamente aceitáveis, tais como a lactose, para administração por insuflação·
A» A
As composiçoes farmacêuticas podem obter-se por processos convencionais utilizando veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na especialidade· As pastilhas e as cápsulas para administração oral podem preparar-se convenientemente com um revestimento entérico, constituído por exemplo por ftalato de celulose, para minimizar o contacto / __ f A do ingrediente activo de formula I com os ácidos do estomago.
Af A «h-s composiçoes farmacêuticas da presente
Aí J invenção também podem conter um ou vários agentes conhecidos que sejam valiosos para o tratamento desses estados ou das doenças referidas; por exemplo, pode ser útil que um conhecido inibidor Aí A da aglutinaçao de plaquetas, um agente hipolipidemico, um agente anti-hipertensivo, um agente de bloqueio beta- adrenérgico ou AÍ A um vasodilatador estejam presentes numa composição farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de um estado ou de uma doença cardíaca ou vascular. De modo semelhante também pode ser útil que estejam presentes, por exemplo, um anti-histamina, um esteróide (tal como o dipropionato de beclometasona), cromoglica to de sódio, um inibidor fosfo-diesterase ou um estimulador be• ta-adrenérgico, numa composição farmacêutica da invenção para
/ — utilização no tratamento de um estado ou de uma doença cardiaca ou vascular- Be modo semelhante também pode ser útil que estejam presentes, por exemplo, um anti-histamina, um esteróide (tal como o dipropionato de beclometasona), cromoglicato de sódio, um inibidor fosfo-diesterase ou um estimulador beta- adrenergico, numa composição farmacêutica da invenção para utilização no tratamento de um estado ou doença pulmonar- Uma composição de acordo com a invenção também pode conter com vantagem um inibidor da sintetase de tromboxano A2, por exemplo dazoxibem ou furegrelato (U63557).
2m adição à sua utilização na medicina terapêutica, os compostos de fórmula I também são úteis como ins trumentos farmacológicos para o desenvolvimento e normalização de sistemas de ensaios para a avaliação dos efeitos de TXAg em mais de laboratório tais como os gatos, cães, coelhos, macacos, ratazanas e ratos, no domínio da investigação de novos agentes terapêuticos· Os compostos de fórmula I também se podem utilizar devido às suas propriedades de antagonizar ΤΣΑ^, auxiliando a manter o fluxo do sangue e a desobstrução dos vasos sanguíneos nos animais de sangue quente (ou partes correspondentes) submetidos a circulação artificial extracorpórea, por exemplo durante a transplantação de membros ou de órgãos· Quando se utiliza um composto de fórmula I ou um seu sal fisiologicamente aceitável com este objectivo, a administração far-seá de modo a conseguir uma concentração estacionaria compreendida entre, por exemplo 0,1 e 10 mg por litro no sangue· t>. presente invenção ilustrar-se-a agora com os seguintes exemplos não limitativos nos quais, salvo quando especificados de outro modo:
(i) as evaporações efectuam-se por evaporação rotativa in vacuo;
(ii) as operações efectuam-se à tempera’ tura ambiente, isto é, compreendidas entre 18_26°C θ sobre uma
— atmosfera de gás inerte tal como o argon;
(iii) a cromatografia de coluna intermitente efectuou-se num aparelho Merck Kieselgel (Art. 93θ5) obtido em E. Merck, Darmstadt, W. Germany;
(iv) os rendimentos apresentam-se apenas como ilustração e não são necessariamente os máximos atingíveis;
(v) os espectros NMR dos protões determinaram-se normalmente a 90 ou a 200 MHZ em CDGi^ utilizando tetra-metil-silano (TMS) como padrão interno e expressam-se como desvios químicos (valores delta) em partes por milhão relativa-
I mente ao TMS utilizando as abreviações convencionais para a designação dos ciclos principais: s, singleto; m, multipleto; t, tripleto; br, largura, d, dubleto;
(vi) todos os produtos finais foram isola dos como racematos.
Exemplo 1
Adicionou-se o-cloro-benzaldeído ($0 mg) e ácido 2-tolueno-sulfónico (2 mg) a uma solução agitada de E- | -etano-sulfonil-4(Z)-6-(4-o-hidroxi-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-cis-5-il)-hexenamida (Á) (209 mg) em tolueno (3 ml). A mis } tura de reacção agitou-se durante 1,5 horas e depois purificou-se por cromatografia intermitente em sílica, utilizando hexano/acetato de etilo/ácido acético 50:50:1 (em volume) como eluentes· Obteve-se deste modo N-etano-sulfonil-4(Z)-6-/ 2,4,5-cis) 7-2-o-cloro-fenil-4-o-hidroxi-fenil-1,3-dioxan-5-il)-hexenamida, na forma de um óleo (95 mg, 38$); EKR: 1.25 (3H, t), 1.82 (1H, m) 2.00 (1H, m.), 2.30 (4H, m), 2.75 (1H, m), 3.40 (2H, q), 4.2 (2H, m) 5.41 (3H, m), 6.05 (1H, s), 7.15 (7H, m) e 7.72 (1H, m).
λ sulfonamida a de partida obteve-se do modo seguinte:
• (i) Micionou-se Π,Μ' -diciclo-hexil-carbo- • -di-imida (824 mg) a uma solução agitada de ácido 4(Z)-6-(4-o- 17 -
— -metóxi-fenil-2,2-dimetil-1.3-dioxan-cis-5-il)-hexenóico (1,336g) de 4-(dimetil-amino)-piridina (508 mg) e de etano-sulfonamida (436 mg) em diclcromeiano (45 ml)· 0 sólido que se formou recolheu-se por filtração. Evaporou-se o filtrado. 0 óleo residual purificou-se por cromatografia intermitente em sílica, utilizan do tolueno/acetato de etilo/ácido acético 80;20/2 (em volume) como eluente, para proporcionar K-etano-sulfonil-4(Z)-6-(4-o-metoxi-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-cis-5~il)-hexenamida (B) na forma de um óleo incolor (1.26g; 74%); I®íR: 1.36 (3H, t), 1.60 (6H, s) 1.65 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.55 (5H, m), 3·45 (2H, q) I 3.75 (1H, dd), 3.85 (3H, s), 4.2 (1H, dt), 5.32 (3H, m), 6.92 (2H, m), 7.26 (1H, m) e 7*55 (1H, m).
(ii) A uma solução de B (1,114g) em 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (DIaPU) (27 ml) adicionou-se hidreto de sodio (778 mg, dispersão a 50% p/p em óleo mineral) a uma temperatura entre 0-5°C. Decorridos 3 minutos adicionou-se gota a gota etano-tiol (1,004 ml) durante 5 minutos· Manteve-se a mistura a uma temperatura entre 0-5 °0 duran te 5 minutos e depois aqueceu-se até 95C'C durante 6 horas. A mistura arrefecida diluiu-se com água (60 ml) e extraiu-se com diclorometano (5 x 50 ml). A fase aquosa acidificou-se para pH4 I com ácido acético e extraiu-se com éter (3 x 50 ml)· Os extractos lavaram-se com uma solução salina saturada (2 x 50 ml, secaram-se (MgSO^) e evaporou-se. 0 oleo obtido purificou-se por cromatografia intermitente em silica, utilizando hexano/acetato de etilo/ácido acético 50;50; 1 (em volume) como eluente, para proporcionar N-etano-sulfonil-4(2)-6-(4-o-hidroxi-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-cis-5-il)-hexenamida (^-) na forma de um óleo incolor (870 mg 78%), ΙΦ®: 1.38 (3Ξ, t), 1.60 (6E, s), 1.65 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,35 (4H, m), 2.70 (1H, m), 3.45 (1H, q) 3.82 (1H, dd), 4.18 (1H, dt), 5.38 (3H, m), 6.88 (3H, m), 7.15 (1H, m), 8.1 (1H, m) e 8.3 (1Ξ, m) · * 0 proprio acido hexenoico de pai*tida ob1 teve-se do modo seguinte:
Adicionou-se t-butóxido de potássio (12,5
g) durante 2 minutos, a uma suspensão agitada de brometo de (3-carboxi-propil)-trifenil-fosfónio (23,6 g) em tetra-hidrofurano (THl·1) (250 ml) a uma temperatura entre 0-5°0. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 50 minutos e arrefeceu-se para 0°C antes da adição de (4-o-metoxi-2,2-dimetil-1,3-dioxan-cis-5-il)-acetaldeído (5,9 g) durante 5 minutos. Agitou-se a mistura durante 45 minutos e adicionou-se água (50 ml). 0 solvente removeu-se por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em água (250 ml). Davou-se a solução com acetato de etilo (3 x 100 ml) e depois acidificou-se para pH4 com ácido acético. 0 óleo liberatdo extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 ml). Bstes extractos lavaram-se com uma solução salina saturada (2 χ 100 ml), secaram-se (KgSO^) e evaporou-se para proporcionar um óleo. 0 óleo purificou-se por cromatografia intermitente em coluna de sílica, eluindo com tolueno/acetato de etilo/ácido acético 60; :20:1 (em volume) para proporcionar o ácido 4(Z)-6-(4-o-metoxi-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-cis-5-il)-hexenóico na forma de um sólido incolor (6.0 g, 82$), p.f. $2-960C; p.f. 99-101°C após recristalização a partir de acetato de etilo/hexano); 11-3; 1.65 (8H, m), 2.35 (5H, m), 3·θ5 (5H, m), 5·28 (5ΙΊ, m) e 7.1 (4H, m)·
Exemplo 2
Adicionou-se hidreto de sódio (205 mg, dispersão a 50^ p/p em óleo mineral) a uma suspensão agitada de N-etano~sulfonil-4(Z)-6-(/ 2,4,5-cis-)7-2-p-ciano-fenil-4-o-metoxi-fenil-1,3-dioxan-5-il)-hexenamida) (0) (555 mg) em DE?U (8 ml) a uma temperatura entre 0-5°C. Decorridos 5 minutos, adicionou-se etano-tiol (260 mg) durante 2 minutos· Manteve-se a mistura a uma temperatura entre 0-5°C durante 10 minutos e depois aqueceu-se para uma temperatura entre 9O-95°O durante 4 horas. A mistura de reacção arrefecida diluiu-se com água (20 ml) e extraiu-se com diclorometano (3 x 50 ml), a fase aquosa acidificou-se para pH4 com acido acético e extraiu-se com éter (4 x X 50 ml)· Os extractos lavaram-se com uma solução salina satura
~ da (2 χ 50 ml), secaram-se (KG-SO^) e evaporou-se· 0 oleo obtido purificou-se por cromatografia intermitente em sílica, utilizan do diclorometano/etanol 97,5: 2,5 g/v como eluente, para propor cionar N-etano-sulfonil-4(Z)-6-(/ 2,4,5-cis 7-2-p-çjano-fenil-4-o-hidroxi-fenil-1,5-dioxan-5-il)-hexenamida na forma de um sólido incolor (215 mg, 63%), p.f. 63-6°C; W 1.35 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.28 (4H, s), 2.60 (1H, m), 5·42 (2H, q), 4.16 (1H, d), 4.25 (1H, d), 5.40 (5H, m), 5.78 (1H, s), 6.9O (1H, m) 7.15 (2H, m), 7.70 (4H, q) e 7.96 (1H, s); m/e: 484 (M+).
| A sulfonamida C de partida obteve-se do modo seguinte:
(i) Aqueceu-se a 105°C durante 1 hora uma solução de ácido 4(Z)-6-(4-o-metoxi-fenil-2,2-dimetil^1,5-dioxan-cis-5-il)-hexenóico (66Umg), de p-ciano-benzaldeído (500mg) e de ácido p-tolueno-sulfónico (5 mg) em tolueno (9 ml). A mistura de reacção arrefecida purificou-se por cromatografia intermitente em sílica, utilizando diclorometano/etanol 95:5 g/v como eluente para proporcionar 0 ácido 4(Z)-6-(/ 2,4,5-cis 7-2-p-ciano-fenil-4-o-metoxi-fenil-1,5-dioxan-5-il)-hexenóico, na forma de um sólido incolor (470 mg, 57%), m.p. 110-113°0; 1.65 (1H, m), 1.98 (1H, m), 2.25 (4H, m), 2.45 (1H, m), 5.82 (2H, s) > 4.12 (1H, dt), 4.22 (1H, dt), 5.50 (3H, m), 5.78 (1H, s), 6.90 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.42 (1H, m) e 7.69 (4H, s).
(ii) Adicionou-se 4-(dimetil-amino)-piridina (150 mg), etano-sulfonamida (116 mg) e H,U-diciclo-hexil-carbo-di-imida (218 mg) a uma solução agitada de D (452 mg) em diclorometano (12 ml). Manteve-se a agitação durante 2 horas. Depois arrefeceu-se a mistura de reacção para 0°C e adicionou-se éter (50 ml). 0 sólido que se formou separou-se por filtração· Evaporiu-se o filtrado e purificou-se 0 resíduo por cromatografia intermitente em silica, utilizando diclorometano/etanol 97,5:2,5 g/v para proporcionar N-etano-sulfonil-4(Z)-6-(/~2,4,5- . -eis _7-2-p-ciano-fenil-4-o-metoxi-fenil-1,5-dioxan-5-il)-hexenamida (C) na forma de um sólido incolor (585 mg; 73%), p.f·
154-156°C; BIR; 1,33 (3H, t), 165 (1H, m), 2.0
(4H, m), 2.52 (1H, m), 3·37 (2H, q), 3-63 (3H, s), 4.2 (2H, s),
5.35 (3H, m), 5.79 (1H, s), 7.17 (4H, m) e 7.70 (4H, s).
Exemplo 3
Durante 15 minutos adicionou-se etano-tiol (0,67 ml) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (432 mg, dispersão a 50$ p/p em oleo) em DHPU (15 ml) a 4°C, mantida sob uma atmosfera de água. Decorridos 30 minutos, elevou-se a I temperatura para 85°C e adicionou-se N-metano-sulfonil-4(Z)-6-(/~2.4.5-cis _7-2-t-butil-4-o-metoxi-fenil-1,3-dioxan-5-il)-hexanamida (659 mg). Agitou-se a mistura durante 3 horas, depois arrefeceu-se para 10°C e verteu-se numa mistura de gelo e água (60 ml). Lavou-se a mistura aquosa com diclorometano (2 χ x 30 ml)· Acidificou-se a fase aquosa com ácido acético e extra iu-se com éter (3 x 30 ml)· Os extractos lavaram-se com água (2 x 20 ml), e com uma solução salina saturada (2 x 20 ml), depois secaram-se (MgSO,) e evaporou-se» 0 óleo obtido purificouτ’
-se por cromatografia intermitente utilizando hexano/acetato de etilo/ácido acético 70:30:1 (em volume) como eluente para propor cionar um óleo que cristalizou em repouso, proporcionando D-me} tano-sulfonil-4(2)-6-(/ 2,4.5-cis _7-2-t-butil-4-o-hidroxi-fenil· —1,3-dioxan-5-il)-hexenamida (318 mg) p.f. 142-143,5°C; WR;
1.01 (9H, s), 1.67 (1H, m), 1.89 (1H, m) 2.32 (4H, m), 2.59 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.90 (1H, dm J=11HZ), 4.10 (1H, dd J=11,1 HZ), 4.38 (1H, s), 5.22 (1H, d J=2HZ), 5·38 (2H, m), 6.89 (2H,m)
7.18 (1H, m); m/e 425 (M+).
material de partida obteve-se do modo seguinte:
(i) Tratou-se uma suspensão de ácido 4(3)-6-(4-o-metoxi-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-cis-5-il)-hexenóico (1,88 g) em 2,2-dimetil-propionaldeido (5 ml) com ácido £-tolueno-sulfónico (5 mg). Agitou-se a mistura durante 18 horas e depois adicionou-se éter (50 ml). Extraiu-se a mistura com hidró- 21
— xido de potássio 0,5 M (4x25 ml). Os extractos aquosos combinados acidificaram-se para pH5 (ácido acético) e depois extraíram -se com éter (3 x 50 ml). Os extractos combinados lavaram-se sucessivamente com agua (2 x 50 ml) e com uma solução salina saturada (50 ml), depois secaram-se (NgSO^) e evaporou-se. 0 resíduo purificou-se por I4PLC eluindo com hexano/aeetato de etilo) ácido acético (85:15:1 g/v)/ Obteve-se um óleo claro que cristã lizou em repouso para proporcionar o acido 4-(2)-6-(/ 2,4,5-cis _7-2-t-butil-4-o-metoxi-fenil-1,3-dioxan-5-il)-hexenóico (2,276 g) p.f. 74-77cC; 0.98 (9H, s), 1.51 (1H, m), 1.80 | (1H, m), 2.27 (4H, m), 2.45 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.85 (1H,dm
J=11Hz), 4.02 (1H, dd, J = 11,1 Hz), 4.37 (1H, s), 5.13 (1H,d J= 2HZ), 5.27 (2H, m), 6.83 (1H, dd J= 7,1HZ), 6.97 (1H, td J= = 7.1 Hz), 7.22 (1H, td J=7, 1,5 Hz), 7.45 (1H, dd J= 7, 1,5HZ).
(ii) Adicionou-se Ν,Ν’-dieiclo-hexil-carbo-di-imida (1,08 g) a uma solução de ácido 4(Z)-6-(/“2,4,5-cis7 -2-t-butil-4-o-metoxi-fenil-1,3-dioxan-5-il)-liexenóico (1,81 g) de 4-(dimetil-amino)__piridina (0,61 g) e de metano-sulfonamida (0,48g) em diclorometano (20 ml). Agitou-se a mistura durante 1 hora a 4°C e depois durante 18 horas à temperatura ambiente· A Ν,Ν'-diciclo-hexil-ureia que se precipitou removeu-se por fil ί tração e lavou-se com diclorometano· 0 filtrado e os produtos de lavagem extraíram-se com hidróxido de sódio 0,114 (50 ml). Acidificou-se o extracto alcalino com ácido acético e extraiu-se com éter (3 x 30 ml). Estes extractos lavram-se com água (3 x 20 ml) e com uma solução salina saturada (1 x 20 ml) depois secaram-se (NgSO^) e evaporou-se. 0 óleo obtido purificou-se por cromatografia intermitente, urilizando hexano/aeetato de etilo/ácido acético 75:25:1 (em volume) como eluente, para pro porcionar um óleo que cristalizou em repouso, proporcionando N-metil-sulfonil-4(2)-6-(/ 2,4,5-cis _7-2-t-butil-4-o-metoxi-fe nil-1,3-dioxan-5-il)-hexenamida (1,θ3 g) p.f. 146-148°C;
1.01 (9H, s), 1,49 (1H, m), 1.87 (1H, m), 2.40 (5 m), 3.27 ; (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.90 (1H, dm <I=11Hz), 4.05 (1Ή, dd =11,1HZ), 4.39 (1E, s), 5.18 (1H, d J=2Hz), 5.35 (2H, m), 6.86
Exemplo 4
Proporciona-se uma forma de dosagem ilustrativa de uma composição da presente invenção, para a seguinte formulação de cápsula:
Claims (1)
- Estearato de magnésio mg/cápsula588,51,5 as cápsulas podem ser convenientemente de gelatina pura e enchem-se por um processo convencional. 0 composto X* é um composto de fórmula I ou um sal respectivo conforme anteriormente definido, por exemplo o composto do Exemplo 1, 2 ou 3, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.- 1* Processo para a preparação de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R é trifluormetilo, alquilo ) ramificado, ou fenilo que suporta opcionalmente um substituinte seleccionado de entre halogeneo, ci2 ano, nitro, trifluorornetilo e alcoxi e R é alquilo (C^-Cg), benzilo ou fenilo, podendo os dois últimos suportar opcionalmente um substituinte escolhido de entre halogéneo, alquilo (Cj-C^), alcoxi trifluorometilo, ciano e nitro ) e em que os substituintes nas posições 4 e 5 do anel dioxano / i A / na formula I e 0 substituinte R tem estereoquimica cis-relativa, caracterizado por:a) se fazer reagir um aldeído de fórmula II em que R é como definido anteriormente, com um reagente de Wittig da fórmula:R«3P=CH.(CH2)2.CO.N ~.S02R2 K+ em que R* (C^-Cg) e M+ é um catiao adequado;é arilo ou alquilob) se desproteger um derivado fenol da fórmula III em que R” é um grupo protector adequado;c) se fazer reagir um derivado eritro-diol da fórmula IV em que Q ou Q é hidrogénio e o outro é hidrogénio ou um grupo da formula -CRaRb.OH em que Ra e Rb sao iguais ou diferentes de alquilo com um aldeído da fórmula R‘.CO.H, ou com um acetal, hemi-acetal ou hidrato correspondente; ou25 d) se fazer reagir um composto de fórmula V em que Ra ou Rb é hidrogénio, metilo ou etilo e o outro é metilo ou etilo, com um aldeído da fórmula R’.00.H ou com um acetal hemi-acetal ou hidrato correspondente na presença de um catalizador ácido;depois, quando se deseja uma forma ópticamente activa de um composto de fórmula I, ou se realiza uni dos procedimentos de (a) a (d) anteriores utilizando uma forma ópticamente activa do material de partida adequado, ou se resolve a forma racémica utilizando uma base ópticamente activa adequada e quando se deseja um sal farmaceuticamente aceitável, faz-se reagir a forma ácida livre do composto da fórmula I com uma base adequada proporcio- *> f 12 nando um catiao fisiologicamente aceitavel; e em que R e R são como anteriormente definidos._ 2S Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na fórmula III R e R terem as significações anteriores e R ser alquilo (0^-Cg), acilo, alilo, tetra-hidropiran-2-ilo ou trimetil-sililo.s>aM ) Μ MBtProcesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser trifluorometilo, isopropilo, isobutilo,- 26 sec-butilo ou t-butilo, ou ser fenilo que suporta opcionalmente j um substituinte seleccionado de entre flúor, cloro, bromo, cia2 no, nitro, trifluorometilo, metoxi e etoxi; e R ser metilo, eti lo, propilo, benzilo, ou fenilo, suportando opcionalmente os dois últimos um substituinte seleccionado de entre flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano e nitro·Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, caracterizado por R ser isopropilo, t-butilo, ou trifluorometilo, ou ser fenilo que suporta opcionalmente um substituinte seleccionado de entre flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorometilo e metoxi.Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, caracterizado por R ser isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, 2-clorofenilo, 2-cianofenilo, 3-(trifluorometil) fenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo ou 4-nitrofenilo.Processo de acordo com as reivindica2 ções 1 a 5, caracterizado por R ser metilo ou etilo.Processo de acordo com a reivindicação1, caracterizado por se obter N~etano-sulfonil-4(Z)-6-(/“2,4,5-cis _7-2-0-clorofenil-4-0-hidroxifenil-1,3-dioxan-5-il)-hexena mida, lT-etanosulfonil-4(Z)-6-(/ 2,4,5-cis_7-2-p.-cianofenil-4-0-hidroxifenil-1,3-dioxan-5-il)hexenamida, h-metano-sulfonil-4(Z) -6-(/ 2,4,5-cis_7-2-t-butil-4-0-hidroxifenil-1,3-dioxan-5-il)he- 27 xenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitavel correspondente·- 8* Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter um sal escolhido de entre sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, alumínio e amóA/ nio e de entre sais com aminas organicas e bases ouaternarias que formam catiões fisiologicamente aceitável·-9â -Processo para a preparação de uma compoA,A siçao farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acor do cop a reivindicação 1 em associação com um veículo ou diluen te farmaceuticamente aceitável·- ioã -Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, um ini bidor de sintetase de tromboxano Ag.a requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado no Reino Unido em 8 de Kaio de 1986 Sob o n0· 8611174.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868611174A GB8611174D0 (en) | 1986-05-08 | 1986-05-08 | Amide derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT84832A PT84832A (en) | 1987-06-01 |
| PT84832B true PT84832B (pt) | 1990-02-08 |
Family
ID=10597483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT84832A PT84832B (pt) | 1986-05-08 | 1987-05-07 | Processo para a preparacao de novos derivados de alquenamida |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4845120A (pt) |
| EP (1) | EP0246002B1 (pt) |
| JP (1) | JPS62273973A (pt) |
| AU (1) | AU603570B2 (pt) |
| CA (1) | CA1284332C (pt) |
| DE (1) | DE3774759D1 (pt) |
| DK (1) | DK229887A (pt) |
| FI (1) | FI872040A7 (pt) |
| GB (1) | GB8611174D0 (pt) |
| IL (1) | IL82328A0 (pt) |
| NO (1) | NO871907L (pt) |
| NZ (1) | NZ220231A (pt) |
| PT (1) | PT84832B (pt) |
| ZA (1) | ZA872853B (pt) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0223518B1 (en) * | 1985-11-12 | 1990-09-26 | Imperial Chemical Industries Plc | Amide derivatives |
| US5248780A (en) * | 1988-02-16 | 1993-09-28 | Imperial Chemical Industries, Plc | Pyridyl substituted alkenoic acid derivatives |
| GB8901201D0 (en) * | 1988-02-16 | 1989-03-15 | Ici Plc | Pyridine derivatives |
| GB9021571D0 (en) * | 1990-10-04 | 1990-11-21 | Ici Plc | Heterocyclic acids |
| GB2448116B (en) | 2007-04-05 | 2009-05-27 | Rolls Royce Plc | Means for cooling a bearing assembly |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8310407D0 (en) * | 1982-05-12 | 1983-05-25 | Ici Plc | 1 3 - dioxan -5- ylalkenoic acids |
| GB8330120D0 (en) * | 1983-11-11 | 1983-12-21 | Ici Plc | Chemical process |
| GB8330097D0 (en) * | 1983-11-11 | 1983-12-21 | Ici Plc | Cyclic ethers |
| GB8417314D0 (en) * | 1984-07-06 | 1984-08-08 | Ici Plc | Carboxylic acid derivatives |
| EP0223518B1 (en) * | 1985-11-12 | 1990-09-26 | Imperial Chemical Industries Plc | Amide derivatives |
-
1986
- 1986-05-08 GB GB868611174A patent/GB8611174D0/en active Pending
-
1987
- 1987-04-20 US US07/040,153 patent/US4845120A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-22 ZA ZA872853A patent/ZA872853B/xx unknown
- 1987-04-23 CA CA000535387A patent/CA1284332C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-26 IL IL82328A patent/IL82328A0/xx unknown
- 1987-04-29 DE DE8787303832T patent/DE3774759D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-29 EP EP87303832A patent/EP0246002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-30 AU AU72264/87A patent/AU603570B2/en not_active Ceased
- 1987-05-05 DK DK229887A patent/DK229887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-05-07 PT PT84832A patent/PT84832B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-05-07 NZ NZ220231A patent/NZ220231A/en unknown
- 1987-05-07 NO NO871907A patent/NO871907L/no unknown
- 1987-05-08 JP JP62110887A patent/JPS62273973A/ja active Pending
- 1987-05-08 FI FI872040A patent/FI872040A7/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT84832A (en) | 1987-06-01 |
| FI872040A0 (fi) | 1987-05-08 |
| DK229887A (da) | 1987-11-09 |
| NO871907D0 (no) | 1987-05-07 |
| CA1284332C (en) | 1991-05-21 |
| NO871907L (no) | 1987-11-09 |
| EP0246002A2 (en) | 1987-11-19 |
| GB8611174D0 (en) | 1986-06-18 |
| NZ220231A (en) | 1990-04-26 |
| IL82328A0 (en) | 1987-10-30 |
| FI872040A7 (fi) | 1987-11-09 |
| EP0246002A3 (en) | 1988-10-05 |
| US4845120A (en) | 1989-07-04 |
| AU7226487A (en) | 1987-11-12 |
| DE3774759D1 (de) | 1992-01-09 |
| ZA872853B (en) | 1987-12-30 |
| AU603570B2 (en) | 1990-11-22 |
| JPS62273973A (ja) | 1987-11-28 |
| EP0246002B1 (en) | 1991-11-27 |
| DK229887D0 (da) | 1987-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3704149B2 (ja) | 高コレステロール血症剤としてのｎ−アシルスルファミン酸エステル（またはチオエステル）、ｎ−アシルスルホンアミドおよびｎ−スルホニルカルバミン酸エステル（またはチオエステル） | |
| JP3348859B2 (ja) | プロテインキナーゼｃインヒビター | |
| PT98035A (pt) | Processo para a preparacao de novos benzimidazois substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH02290841A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| EP0110397B1 (en) | Polyprenyl compound and drug containing the same | |
| PT84832B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de alquenamida | |
| JPS60218377A (ja) | ４−フエニルフタラジン誘導体及びそれを有効成分とする循環改善剤 | |
| PT94721A (pt) | Processo para a preparacao de eteres ciclicos de eter diarilico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4029803A (en) | Method of treatment with 2-iminothiazolidines and thiazolines | |
| JP2001513503A (ja) | 心臓血管系の疾病の治療に用いられるマクロファージスカベンジャー受容体アンタゴニスト | |
| EP0201352B1 (en) | Alkene derivatives | |
| EP0223518B1 (en) | Amide derivatives | |
| HU201538B (en) | Process for producing 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-brackets open 2-(methylamino)-ethyl brackets closed-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FI84717B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 1,3-oxatianderivat. | |
| PT87301B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1,3-dioxanos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH0368864B2 (pt) | ||
| PT89703B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piridina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0266980A2 (en) | Pharmaceutical compositions, comprising a 2,4-diphenyl-1,3-dioxane derivative and an inhibitor of thromboxane A2 synthesis | |
| JP2001501627A (ja) | 新規ペンタエリスリトール誘導体、その製造方法および使用ならびにその合成のための中間体 | |
| FI85491C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat. | |
| JPS5944365A (ja) | ２−フエニルアルキルチオ−４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体 | |
| US4740523A (en) | Interfuranylene prostacyclins | |
| NO861866L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt fluoralkanderivater. | |
| EP4205766A1 (en) | Prophylactic and/or therapeutic agent for idiopathic pulmonary fibrosis | |
| JPS61277650A (ja) | ７−オキソ−ｐｇｉ２エフエドリン塩類似体，その製造方法および医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19920103 |