PT94721A - Processo para a preparacao de eteres ciclicos de eter diarilico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Descrição referente à patente de invenção de ICI PHARMA, fran eesa, industrial e comercial, com sede em "Le Galien", 1 rue des Ghauffours, BP127, 95022 Cergy Cedex, Rrança e de IMPERIAL GHMIOAI» INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, Iondon SW1P 3JE, Inglaterra, (inventores: Thomas Geoffrey Colerick Bird residente na Brança e Philip Neil Edwards, residente na Inglaterra), para “PROCESSO PARA A PREPARAQlO DE ÉTERES CÍCLICOS DE ÉTER DIARÍLICO E DE COM-PQSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS contêm".

DESCRIOlO M.A. A presente invenção refere-se a novos éteres cícli cos de éter diarílico, e, especialmente a novos éteres cíclicos de éter diarílieos que são inibidores do enzima 5-lipoxige nase (que daqui em diante se designará por 5-10). A presente invenção, refere-se ainda, a processos para a manufactura dos referidos éteres cíclicos de éter diarílico e, a novas composi. ções farmacêuticas que os contêm. Eneontra-s$ também, engloba-da na presente invenção a utilização dos referidos eteres ci- - 1 -

clicos de éter diarílico no tratamento de diversas doenças a-lérgicas e/ou inflamatórias nas quais se encontram envolvidos os produtos directos ou indirectos da oxidação do ácido araqui dónico catalizada por 5-DO e, a produção de novos medicamentos para essa finalidade.

Tal como anteriormente se afirmou, os éteres eíeli cos do éter diarílico, anteriormente referidos, são inibidores de 5-1O, enzima que se sabe estar envolvido na catalização da oxidação do ácido araquidónico para proporcionar a produção, a través de um processo em cascata, de leucotrienos activos, tais como o leucotrieno B4 (DTB4) e os leucotrienos peptido-li pidicos, tais como 04 (1T04) e 0 leucotrieno D4 (DTD4) e diver sos metabolitos. k relaçao de afinidade de biossmtese e as proprie dades físicas dos leucotrienos encontram-se resumidas por G·. W. Taylor and S. R. Olarke in Trends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100-103. Os leucotrienos e os seus metabolitos têm sido implicados na produção e desenvolvimento de diversas doenças inflamatórias e alérgicas tais como artrite, asma, ri-nite alérgica, dermatite atópica, psoriase, distúrbios cardi-vasculares e cerebrovasculares e doenças inflamatórias intestinais. Para além disto, os leucotrienos, são mediadores de doenças inflamatórias em virtude da sua capacidade para modular a função linf0citaria e leucócitica. Outros metabolitos fi siologicamente activos de ácidos araquidónico, tais como as prostaglandinas produzem-se por acção do enzima cielo-oxigena-se sobre o ácido araquidónico.

Descobriu-se agora, que determinados éteres cíclicos do éter diarílico são inibidores eficazes do enzima 5-10 e, por este motivo, da bbssíntese dos leucotrienos. Deste modo, tais compostos são valiosos como agentes terapêuticos no trata mento de, por exemplo, situações alérgicas, psóriase, asma, distúrbios cardiovasculares e cerebrovasculares e, /ou de si-

tuações inflamatórias e artríticas, mediadas apenas ou em parte por um ou mais leucotrienos.

Be acordo com a presente invenção, proporciona-se um éter cíclico de éter diarílico de fórmula I (que se fornece adiante) em que ABI representa fenilo ou naftilo que pode, de modo opcional suportar um ou mais substituintes seleccionados entre halogeneo, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C4), alquenilo (01-04), alquinilo (01-04), alcoxi (01-04), alquil(Cl-C4)-tio, alquil(01-G4)-sulfinilo, alquil(01-04)-sulfonilo, alquil (01--C4)-amino, di-alquil(Cl-04)-amino, di-alquil(01-04)-amino, al coxi(Gl-04)-carbonilo, alcanoilo (02-04), hidroxi-alquilo(Cl--04), fluoro-alquilo (01-04), ciano-alquilo (01-04), fluoro-al coxi (01-04), ciano-aleoxi (01-04), fenilo e benzoilo em que os referidos substituintes, fenilo ou benzoilo, podem suportar opcionalmente, um substituinte seleccionado entre halogeneo, alquilo (C1-C4) e alcoxi (01-04); em que XI representa oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo; em que Ar2 representa fenileno que pode suportar, opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados entre halogeneo, hi-droxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, alquilo (01-04), alque niloxi (C3-C4), alcoxi (01-04), alquil(01-04)-tio, alquil(01--04)-sulfinilo, alquil(01-04)-sulfonilo, alquil(01-04)-amino, di-alquil(01-04)-amino, fluoro-alquilo(Cl-04), ciano-alquilo-(01-04), alcoxi(01-04)-carbonilo, I-alquilo-(01-04)-carbamoilo B,B-dialquilo(01-04)-carbamoilo, alcano11(02-04)-amino, fluoro -alcoxi(01-04), ciano-alcoxi(01-04), carbamoilo-alcoxi(01-04), amino-alcoxi(02-04), alquil(01-C4)-alcoxi (02-04 )di-alquil(d--04)-amino-alcoxi(02-04) e alcoxi(01-04)-earbonilo-alcoxi(01--04); ou em que Ar2 representa um radical de heterocicleno he-xagonal, contendo mais do que tres átomos de azoto que podem suportar, opcionalmente, um ou dois substituintes seleccionados entre halogeneo, hidroxi, amino, ciano, alquilo (01-04), alcoxi (01-04), alquilamino (01-04) e di-alquil(01-04)-aminoj em que EI e R2 formam conjuntamente um grupo de fórmula A2-X2- - 3 - ι

Α3- que, conjuntamente com o átomo de oxigénio a que A2 se encontra ligado e, com o átomo de carbono a que A3 se encontra ligado, define um anel que possui 5 a 7 átomos e, em que A2 e A3, que podem ser idênticos ou diferentes, representam cada um deles alquileno (C1-C3), e X2 representa oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino e, cujo anel pode suportar um ou dois subs-tituintes, que podem ser idênticos ou diferentes, seleeciona-dos entre halogeneo, liidroxí, eiano, alquilo(01-04), alcoxi(01 -G4), alquiltio(Cl-C4), alquil(01-04)-sulfinilo, alquil(Cl-C4j> -sulfonilo, e, fluoro-alquilo(01-04) ou, cujo anel pode suportar um substituinte alquileno(Cl-04)-dioxi e, em que R3 representa alquilo(Cl-06), alquenilo(C2-G6), alquinilo(C2-C6), fluo ro-alquilo(C1-C4), eiano-alquilo(01-04), hidroxi-alquilo(01--04), alcoxi(Cl-C4)-alquilo(Ci-C4) ou alcanoiloxi(C2-C4)-alqui lo(01-04); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A fórmula química a que aqui se faz referência por algarismos romanos fornece-se, por conveniência numa folha separada, adiante.

Na presente especificação, o termo genérico alquilo inclui os grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada. No en tanto, as referências a grupos individuais alquilo tais como "propilo” são específicas apenas para a versão de cadeia linear e as referências a grupos alquilo ramificados tal como "isopropilo" sãó específicas apenas para a versão ramificada. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos. Deverá considerar-se que, embora determinados compostos de fórmu la I anteriormente definidos possam existir nas formas racémi-ca e opticamente activa devido a um ou mais substituintes que contêm um átomo de carbono assimétrico, a presente invenção in clui na sua definição de ingrediente activo qualquer forma ra-cémica ou opticamente activa que possui a propriedade de inibir 5-DO. Pode efectuar-se a sintese das formas opticamente a£ tivas de acordo com técnicas normalizadas de química orgânica, | bem conhecidas na especialidade, por exemplo, por sintese a - 4 -

partir de materiais de partida opticamente activos ou por reso lução de uma forma racémica. Be modo idêntico, podem avaliar-se as propriedades inibidoras contra 5-IO utilizando as técnicas laboratoriais normalizadas anteriormente referidas.

Is significações para os termos genericos anteriormente referidos incluem os que se indicam a seguir.

Uma significação adequada para um aubstituinte halo géneo que se pode encontrar presente em Arl, Ar2 ou em substi-tuintes fenilo ou benzoilo em Arl consiste, por exemplo, em fluoro, cloro, bromo ou iodo.

Uma significação adequada para um substituinte alquilo (C1-C4) que se pode encontrar presente em Arl, Ar2 ou um grupo substituinte fenilo ou benzoilo em Arl, consiste, por e-xemplo, em metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobuti lo, butilo secundário ou butilo terciário.

Uma significação adequada para um substituinte al-quenilo(02-04) em Arl consiste, por exemplo, em vinilo, alilo, 2-butenilo ou 3-butenilo.

Uma signifieaçao adequada para um substituinte al-quinilo(02-04) em Arl, consiste, por exemplo, em etinilo, 1-pro pinilo, 2-propinilo, 1-butinilo ou, 2-butinilo.

Uma signifieaçao adequada para um substituinte aleo xi (01-04) que pode encontrar-se presente em Arl, Ar2 ou num substituinte fenilo ou benzoilo em Arl, á, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou butoxi.

As significações adequadas para substituintes que se podem encontrar presentes em Arl ou Ar2, incluem, por exem-plo J - 5 - t para alquil(01-04)-tio: metil-tio, etil-tio, isopropil-tio, e butil-tio; para alquil(01-04)-sul-finilo í metil-sulfinilo, etil-sulfinilo, propil-sulfinilo, isopropil-sulfi-nilo e butil-sulfinilo j para alquil(01-C4)-sul-fonilo: metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, propil-sulfonilo, isopropil-sulfo-nilo e butil-sulfonilo.

Uma significação adequada para um substituinte alca noilo (C2-C4) que pode encontrar-se presente em irl, e, por e-xemplo: acetilo, propionilo ou butirilo.

As significações adequadas para substituintes que podem encontrar-se presentes em Ari ou Ar2 incluem, por exemplos para alquil(01-04)-amino: metil-amino, etil-amino, propil--amino, e butil-amino j para di-alquil(01-04)--amino dimetil-amino, dietil-amino e di-propil-amino; para alcoxi(01-04)-car-bonilo: metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo e terc-butoxicarbonilo; para fluoro-alquilo-(01-04): fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, 2-fluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo e pentafluo-ro-etilo; para ciano-alquilo-(01-04): ciano-etilo, 1-eiano-etilo, 2-eia-

no-etilo, 3-ciano-propilo e 2-cia-no-prop-2-ilo; para ciano-alcoxi- (G1-04)í ciano-metoxi, 2-ciano-etoxi e 3- -ciano-propoxi; para fluoro-alcoxi- (01-04): trifluoro-metoxi, 2,2,2-trifluoro- -etoxi e pentafluoro-etoxi.

Uma significação adequada para um substituinte hidro xi-alquilo(01-04) que pode encontrar-se presente em Ari I, por exemplo, hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo, 1--hidroxipropilo, 2-hidroxi-propilo ou 3-hidroxi-propilo.

Uma significação adequada para os diversos substi-tuintes que podem encontrar-se presentes em Arl são, por exemplo, um, dois ou três.

Uma significação adequada para Ar2 quando este ê fe nileno I, por exemplo, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno.

Uma significação adequada para Ar2 quando este ê um radical heterocicleno hexagonal, contendo mais do que três áto mos de azoto I, por exemplo, piridileno, pirimidileno, pírida-zinileno, pirazinileno ou, 1,3,5-triazinileno. De um modo conveniente, quando Ar2 I um radical heterocicleno hexagonal contendo mais do que três átomos de azoto, representa, por exemplo 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-piridileno, 2,4- 2,5-, ou 4,6-piri midinileno, 3,5- ou 3,6-pindazinileno ou 2,5- ou 2,6-pirazini-leno.

As significações adequadas para os substituintes que podem encontrar-se presentes em Ar2 incluem, por exemplo para alqueniloxi(03-04): aliloxi, matil-aliloxi, but-2-eni- loxi e but-3-eniloxi; - 7 - para U-alquil(Cl-04)- -carbamoilo: U-metil-carbamoilo, N-etil-carba- moilo e I-propil-carbamoilo; para N,R-dialquil(Gl-C4)- -carbamoilo: Ν,ΪΤ-dimetil-earbamoilo, e, Π,Ν-die til-carbamoilo; para alcanoilo(C2-C4)- -amino: acetamido, propionamido, e butira- mido; para carbamoilo-alcoxi- (Cl-C4)s earbamoil-metoxi, 2-carbamoil-eto- xi e 3-carbamoil-propoxi; para amino-aleoxi(G2-C4)s 2-amino-etoxi, 3-amino-propoxi e 4- -amino-butoxi; para alquil(Gl-C4)--amin£ -alcoxi(02-04): 2-metil-amino-etoxi, 3-metil-aminq -propoxi e 2-metil-amino-etoxi; para di-alquil(Cl-C4)- -amino-alooxi(02-C4): 2-dimetil-amino-etoxi, 3-dimetil- -amino-propoxi e 2-dietil-amino--etoxi; para aleoxi(Cl-Q4)-oar- bonilo-alcoxi(Cl-C4)í metoxi-carbonil-metoxi, 2-metoxi- -carbonil-etoxi, etoxi-carboni1-me toxi e 2-etoxi-carbonil-etoxi;

Uma significação adequada para R3 quando este representa alcoxi (G1-C6) I, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo.

Uma significação adequada para R3, quando este representa alquenilo (G2-G6) é, por exemplo, vinilo, alilo, 2--butenilo ou 3-buteniloj e, quando representa alquinilo(02-C6) e, por exemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo ou 2-butinilo. - 8 -

Uma significação adequada para RJ quando este I ciano-alquilo(Cl-G4) é, por exemplo, ciano-metilo, 2-ciano-me-tilo ou 3-ciano-propilo; quando este representa fluoro-alquilo (01-04), e, por exemplo, fluoro-metilo, difluoro-metilo, tri-fluoro-metilo, 2-fluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo ou penta-fluoro-etilo; quando este representa hidroxi-alquilo(01-04), e, por exemplo, hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo, 2-Mdroxi-etilo, 1-hidroxi-propilo, 2-h.idroxi-propilo ou 3-Mdroxi-propilo ; quando este representa alcoxi(01-04)-alquilo(01-04) ó, por e-xemplo, metoxi-metilo, 1-metoxi-metilo, 2-metoxi-metilo, 1-meto xi-propilo, 2-metoxi-propilo, 3-metoxi-propilo, etoxi-metilo, 1-etoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, 1-etoxi-propilo, 2-etoxi-propilo ou 3-etoxi-propiloj e quando representa, aleanoiloxi(C2-G4)-al quilo(01-04) I, por exemplo, acetoxi-metilo, 2-acetoxi-etilo, 3-acetoxi-propilo, propioniloxi-metilo, 2-propioniloxi-etilo ou 3-propioniloxi-propilo.

Quando RI e R2 formam conjuntamente um grupo de fórmula -Â2-12-13- que, conjuntamente com 0 átomo de oxigénio ao qual A2 se encontra ligado e com 0 átomo de carbono ao qual 13 se encontra ligado, definem um anel que possui de 5 a 7 ato mos, então, uma significação adequada para A2 ou A3, que podem ser idênticas ou diferentes, quando cada um deles representa alquileno(01-03), consistem, por exemplo, em metileno, etileno ou trimetileno. As significações adequadas para um ou dois substituintes que se podem encontrar presentes no referido a-nel pentagonal ou heptagonal incluem, por exemplo, 2- para haloglneo: para alquilo(01-04)2 para alcoxi(01-04)2 para alquil(Cl-G4)-tio: fluoro, cloro e bromo; metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo e isobutilo; metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi e butoxi; metil-tio, etil-tio, propil-tio, isopropil-tio e butil-tio; - 9 -

para alquil( 01-04 )-sul-finilo: para alquil(Cl-Q4)-sul-fonilo: para fluoro-alquilo- (01-04): para alquileno (01-04)--dioxi: metil-sulfinilo, etil-sulfinilo, propil-sulfinilo, isopropil-sulfi-nilo e butil-sulfinilo; metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, propil-sulfonilo, isopropil-sulfo-nilo e butil-sulfonilo; fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, 2-fluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo e pentafluo-ro-etilo; metileno-dioxi e etileno-dioxi.

Um sal farmaceuticamente aceitável de um éter cíclico de éter diarílico, da presente invenção, é, por exemplo, um sal por adição de ácido, de um Iter cíclico de éter diarílico da presente invenção, que é sufioientemente básico, por e-xemplo, um sal por adição de ácido com,por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ácido brómico, ácido sulfárico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico ou ácido maleico. Para além disto, um sal farmaceuticamente aceitável de um éter cíclico de éter diaríli co, da presente invenção, que é suficientemente ácido e um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino-terroso,por exemplo um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgâni ca que adquire um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperi dina, morfolina ou tris-(2-hidroxi-etil)-amina.

Os novos compostos da presente invenção, são, em especial, éteres cíclicos de éter diarílico de fórmula I, em • que: - 10 -

a) Ari, representa fenilo, naftil-l-ilo ou. naftil-2--ilo que podem suportar, como opção, um dois ou três substi-tuintes seleccionados entre amino, fluoro, cloro, bromo, iodo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, butilo terciário, metoxi, me til-tio, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo, metoxi-carbonilo, difluoro-metilo, trifluorometilo, 1-ciano-etilo, 2-eiano-etilo, 2-ciano-prop-2-ilo e ciano-metoxi; e, XI, lr2, Rl, R2 e R3, pos suem quaisquer dos significados anteriormente definidos; b) Arl representa fenilo ou naft-2-ilo que pode, de modo opcional suportar um ou dois substituintes seleccionados entre fluoro, oloro, metilo, etilo, isopropilo, butilo terciário, metoxi, trifluoro-metilo, 2-ciano-pro-2-ilo, fenilo e ben zoilo e, em que o referido substituinte fenilo ou benzoilo pode suportar, por opção, um substituinte seleccionado entre eLo ro, metilo e metoxi; e XI, Ar2, Rl, R2 e R3, possuem qualquer um dos significados anteriormente definidos; c) XI e tio, sulfinilo ou sulfonilo; e Arl, Ar2, Rl, R2 e R3, possuem quaisquer uma das significações anteriormente definidas; d) Ar2 é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode suportar, por opção um substituinte seleccionado entre fluoro, cloro hldroxi, amino, nitro, metilo, metoxi, metil-tio, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo, metil-amino, dimetil-amino, trifluoro-rae tilo, acetamido, ciano-metoxi e, carbamoilo-metoxi; e Arl, XI, Rl, R2 e R3 possuem qualquer das significações anteriormente definidas; e) Âr2 e 1,3-fenileno que pode suportar, por opção, um substituinte seleccionado entre fluoro, cloro, bromo e, tri fluorometilo; e Arl, XI, Rl, R2 e R3 possuem quaisquer das significações anteriormente definidas; f) Ar2 e 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-piridileno ou 4,6-pi rimidileno que pode, por opção, suportar um substituinte selecs 11 -

cionado entre cloro, metilo e metoxi; e Arl, XI, Rl, R2 e R3, possuem quaisquer das significações anteriormente definidas; g) Ar2 é 3»5-piridileno; e irl, XI, Rl, R2 e R3 possuem quaisquer das significações anteriormente definidas; h) Rl e R2 formam conjuntamente um grupo de fórmula -A2-X2-A3- que, conjuntamente com o átomo de oxigénio a que A2 se encontra ligado e, com o átomo de carbono a que A3 se encon tra ligado definem um anel de 5 a 7 átomos, em que A2 e A3 podem ser idênticos ou diferentes, representam, cada ura deles me tileno ou etileno e, em que X2 I oxi, podendo o anel suportar um ou dois substituintes seleccionados entre fluoro, bidroxi, metilo, metoxi, etoxi, metil-tio, metil-sulfinilo, metil-sulfo nilo, trifluorometilo e metileno-dioxi e, R3 é metilo ou etilo; e, Arl, XI, e Ar2, possuem quaisquer das significações anterior mente definidas; i) Rl e R2 formam conjuntamente um grupo de fórmula -A2-X2-A3- que conjuntamente cora o átomo de oxigénio ao qual A2 se encontra ligado e com o átomo de carbono a que A3 se encontra ligado, define um anel que possui de 5 a 6 átomos, quan do A2 e A3 que podem ser iguais ou diferentes, representam, ca da um deles metileno ou etileno e X2 é oxi, podendo o anel suportar um ou dois substituintes seleccionados entre metilo, e-tilo, propilo e isopropilo e, R3 é metilo ou etilo; e, Arl, XI e Ar2 possuem quaisquer das significações anteriormente defini das; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto preferencial da presente invenção consiste num éter cíclico de éter diarílico de fórmula I em que Arl é fenilo, naft-l-ilo, ou naft-2-ilo que pode suportar, por opção, um ou dois substituintes seleccionados a partir de ami-no, fluoro, cloro, ciano, metilo, butilo-terciário, metoxi, me til-tio, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo e 2-ciano-prop-2-ilo; XI é tio, sulfinilo ou sulfonilo; * Ar2 é 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno, que pode suportar, por op- 12 -

ção um substituinte seleccionado entre fluoro, hidroxi, amino, nitro, metoxi, metil-amino, eiano-metoxi e trifluoro-metilo; ou Ar2 é 3,5-piridileno; RI e R2 formam conjuntamente um grupo de fórmula -A2-X2-A3-que conjuntamente com o átomo de oxigénio ao qual A2 se encontra ligado e com o átomo de carbono a que A3 se encontra ligado, define um anel que possui de 5 ou 6 átomos, em que A2 é me tileno ou etileno, A3 é metileno e, X2 I oxi, podendo o anel suportar um ou dois substituintes seleccionados entre fluoro, metilo, metoxi e trifluoro-metilo e R3 é metilo ou etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto preferencial, da presente invenção, eonsiste num éter cíclico de éter diarílico de fórmula I em que Arl representa fenilo que pode, opcionalmente, suportar um substituinte seleccionado entre fluoro, metilo, butilo terciário , e, fenilo; ou em que Arl é naft-2-ilo; XI é tio, sulfinilo ou sulfonilo;

Ar2 é 1,3-fenileno que pode, opcionalmente suportar um substituinte seleccionado entre fluoro, cloro, bromo e trifluoro-metilo ; ou em que RI e R2 formam conjuntamente um grupo de fórmula -A2-X2-A3-que conjuntamente com o átomo de oxigénio a que A2 se encontra ligado e, com o átomo de carbono a que A3 se encontra ligado, definem um anel que possui 5 átomos, em que A2 e Â3 são metile no e 12 é oxi, podendo este anel suportar un ou dois substituiu tes seleccionados entre metilo, etilo e propilo e, R3 é metilo ou etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto preferencial da presente invenção compreende um éter cíclico de éter diarílico de fórmula I em que Arl representa 4-tere-butilfenilo, 4-(2-ciano-prop-2--ilo) fenilo ou naft-2-ilo; XI é tio; - 13 -

Ar2 e 1,3-fenileno, 5-fluoro-l,3-fenileno ou 5-trifluorometil--1,3-fenileno; RI e R2 formam conjuntamente um grupo de fórmula -A2-X2-A3-que conjuntamente oom 0 átomo de oxigénio a que A2 se encontra ligado e, com 0 átomo de carbono a que A3 se encontra ligado, definem um anel que possui 5 átomos, em que A2 e A3 sao metile-no e X2 é oxi, podendo este anel suportar dois substituintes metilo em A2 e R3 é etilo; ou um seu sal farmaceutioamente aceitável.

Um outro composto preferencial da presente invenção compreende um éter cíclico de éter diarílico de fórmula I em que Arl representa 4-terc-butilfenilo, ou naft-2-ilo; XI é tio}

Ar2 é 1,3-fenileno ou 5-fluoro-l,3-fenileno; RI e R2 formam conjuntamente um grupo de fórmula -A2-X2-A3-que conjuntamente com 0 átomo de oxigénio a que A2 se encontra ligado e, com o átomo de carbono a que A3 se encontra ligado, definem um anel que possui 5 átomos, em que A2 e A3 são metile no e X2 é oxi, podendo este anel suportar dois substituintes em A2, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados entre metilo, etilo e propilo; ou um seu sal farmaceutieamente aceitável.

Os compostos específicos, especialmente preferidos, da presente invenção, incluem, por exemplo, os seguintes éteres cíclicos de éter diarílico de fórmula I, ou os seus sais farmaceutieamente aceitáveis: 4-etil-2,2-dimetil- 4-Γ3 -(naft-2-iltio)-fenil__7-l» 3-dioxolano, 4-etil-2,2-dimetil- 4-/-3-(4 ^terc-butilfeniltio )fenil_7“l»3-dio xolano, (+)-2,4-dietil-4-/"" 5-fluoro-3-(naft-2-iltio )-fenil_7-2-metil--1,3-dioxolano (0 isómero mais polarizado) e, (+)-4-etil-4-/_ 5-fluoro-3-(naft-2-iltio)-fenil_7-2-metil-2-pr£ pil-1,3-dioxolano (0 isómero mais polarizado). - 14 -

De acordo com um outro aspecto da presente invenção proporciona-se um éter cíclico de éter diarílico de fórmula I (que se indica adiante) em que Arl é fenilo ou naftilo que podem opcionalmente suportar um ou mais substituintes seleeciona dos entre amino, halogéneo, hidroxi, eiano, alquilo(C1-C4), al quenilo(C2-C4), alquinilo(02-04), aleoxi(01-04), alquiltio(Cl--04), alquil-sulfinilo(01-G4), alquil-sulfonilo(01-04), alqui-lamino (01-04), di-alquil(Cl-04)-amino, alcoxi(01-04)-carboni-lo, alcanoilo(02-04), hidroxi-alquilo(01-04), fluoro-alquilo (01-04), ciano-alquilo(Cl-04), fluoro-alcoxi(01-04) e ciano-al coxi(01-04); em que XI é oxi, tio, sulfinilo, ou sulfonilo; em que Ar2 é fenileno que pode, opcionalmente suportar um ou dois substituintes seleccionados entre halogeneo, hidroxi, ami no, nitro, ciano, carbamoilo, alquilo(01-04), alqueniloxi(03--04), alcoxi(01-04), alquil(01-04)-tio, alquil(01-04)-sulfini-lo, alquil(01-C4)-sulfonilo, alquil(01-04)-amino, di-alquil-(01-04)-amino, fluoro-alquilo(01-04), ciano-alquilo(01-04), al coxi(01-04)-carbonilo, .R-alquil(01-04)-earbamoilo, Π,Ν-di-al-quil(Cl-G4)-carbamoilo, alcanoil(01-04)-amino, fluoro-aleoxi-(01-04), ciano-alcoxi(Cl-C4), carbamoil-alcoxi(01-04), amino--alcoxi(02-04), alquil(Cl-C4)-amino-alcoxi(02-04), di-alquil-(Cl-04)-amino-aleoxi(C2-04) e alcoxi(01-C4)-carbonil-aleoxi(01--04); ou

Ar2 é um radical heterocicleno hexagonal contendo mais do que trés átomos de azoto que pode suportar, opcionalmente, um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, hidroxi, ami no, ciano, alquil(Cl-C4), alcoxi(Cl-04), alquil(01-C4)-amino e di-alquil(01-04)-amino; e em que RI e R2 formam conjuntamente um grupo de fórmula -A2-X2-A3-que conjuntamente com 0 átomo de oxigénio a que A2 se encontra ligado e, com 0 átomo de carbono a que A3 se encontra ligado, definem um anel que possui de 5 a 7 átomos, quando A2 e A3, que podem ser iguais ou diferentes, são alquileno(01-03) e X2 é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino, podendo este anel suportar um ou dois substituintes que podem ser iguais ou dife ] rentes, seleccionados entre halogéneo, hidroxi, ciano, alquilo^ - 15 - i

(Cl-04), alcoxi (C1-C4), alquil(01-G4)-tio, alquil(Cl-C4)-sul-finilo, alquil(Cl-04)-sulfonilo e fluoro-alquilo(Cl-04), ou po dendo suportar o referido anel, um substituinte alquil(01-C4)--enedioxi, e, em que R3 I, alquilo(C1-G6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(02-06), fluoro-alquilo(01-04), ciano-alquilo(01-04), hidroxi-alquilo(Cl-04), alcoxi(Cl-04)-alquilo(Cl-04) ou alca-no iloxi(02-04)-alquilo(01-04); ou um seu sal farmaceutioamente aceitável.

Pode preparar-se um composto da presente invenção que compreende um éter cíclico de éter diarílico de formula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer processo conhecido, aplicável à preparação de compostos estruturalmente relacionados. Proporcionam-se estes procedimen tos como mais um dos aspectos da presente invenção e, encontram-se ilustrados pelos exemplos representativos, nos quais, salvo indicação em contrário, Ari, 11, Ar2, Rl, R2 e R3 possuem qualquer uma das significações anteriorraente referidas. a) Mgação, na presença de uma base adequada, de um composto de formula Arl-Xl-H com um composto de formula II em que Z representa um grupo deslocável; desde que exista um grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi em Arl, Ar2, Rl, R2 ou R3, pode proteger-se qualquer grupo amino, imino, alquilamino, ou hidroxi, com um grupo de protecção convencional ou, alterna tivamente, nenhum destes grupos precisa de ser protegido;

No entanto, remove-se qualquer grupo de protecção, indesejável em Arl, Ar2, Rl, R2 ou R3, de acordo com os métodos convencionais.

Um grupo Z deslocável, adequado é, por exemplo, um grupo halogéneo ou sulfoniloxi, por exemplo, cloro, bromo, iodo, um grupo metano-sulfoniloxi ou um grupo tolueno-p-sulfoni-loxi. - 16 - ***M»**W*SIWWíí

*a«eetw

Uma base adequada para a reacção de ligação á, por exemplo, um carbonato alcalino ou de metal alcalino-terroso, alcoxido(Cl-C4), hidróxido ou hidreto, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etóxido de sódio, butóxido de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, ou hidreto de potássio. Efectua-se, preferencialmente, a reacção de alquilação num solvente ou diluente, inertes adequados, por exemplo, N,U-dimetil-formamida, I,N-dimetilacetami da, dimetil-sulfóxido, acetona, 1,2-dimetoxietano ou tetra-hicfo furano e, a uma temperatura que se situa no intervalo compreen dido entre, por exemplo, 10 e 150°C, de um modo conveniente a, ou próximo de 100°0.

De um modo conveniente, pode efectuar-se a reacção na presença de um agente catalítico adequado, por exemplo, um agente catalítico metálico, por exemplo, paladio(o) ou eobre-(I), tais como tetraquis(trifenilfosfina)-paladio, cloreto de cobre ou brometo de cobre.

Um grupo de protecção adequado para um grupo amino, imino ou alquilamino I, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo um grupo alcanoilo(01-G4) (especialmente acetilo), um grupo alcoxi(Gl-C4)-carbonilo (especialmente metoxicarbonilo, eto xicarbonilo ou terc-butoxi-carbonilo), um grupo arilmetoxicar-bonilo (especialmente benziloxicarbonilo) ou um grupo aroilo (especialmente benzoilo). As condições de desproteeção, para os grupos de protecção anteriores, variam,.necessariamente, com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo acilo, tal como um grupo alcanoilo ou um grupo alcoxicarbonilo ou um grupo aroilo, por exemplo, por hidrólise, com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, litio ou hidróxido de sódio. Be um modo alternativo, pode remover-se um grupo acilo, tal como um grupo terc-butoxi-carbonilo, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado, tal eomo os ácidos clorídrico, o sulfurico ou foei - 17 -

fórico ou o ácido trifluoroacltico e, pode remover-se um grupo arilmetoxiearbonilo, tal como um grupo benziloxicarbonilo, por exemplo, por hidrogenação sobre um agente catalítico tal como paládio-em-carvão.

Dm grupo de protecção adequado para um grupo hidro xi é, por exemplo um grupo acilo, por exemplo, um grupo alca-noilo(Cl-04) (especialmente acetilo), um grupo aroílo (especialmente benzoilo) ou um grupo arilmetilo (especialmente ben-zilo). As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variarão, necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo tal como um grupo alcanoilo ou um grupo aroilo, pode ser removido, por exemplo, por hidrólise, com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou de sódio. De um modo alternativo, pode remover-se um grupo aril metilo, tal como um grupo benzilo, por exemplo, por hidrogena-ção sobre um agente catalítico tal como paládio-em-earvão.

Podem obter-se os materiais de partida de fórmula Arl-Xl-H e de fórmula II, de acordo com procedimentos normalizados de química orgânica. A preparação de tais exemplos de ma teriais de partida encontra-se descrita nos Exemplos não limitativos que acompanham a presente invenção, apenas com fins i-lustrativos. É possível obterem-se outros materiais de partida de acordo com procedimentos análogos aos já descritos ou por modificações dos mesmos, que são do conhecimento do espeeialis ta em química orgânica.

Podem obter-se, de modo conveniente, os intermediá rios de fórmula II, em que Z, Ar2, EI, R2 e R3 possuem as significações anteriormente definidas, através de compostos de fórmula Z-Ar2-X em que Z e Ar2 possuem as significações anteriormente definidas e, X é, por exemplo, halogéneo, formilo, alcanoilo, nitrilo ou um grupo alcoxicarbonilo, tal como se i-lustra no esquema I que acompanha a presente invenção (forneci 18 -

do adiante). Deste modo, indica-se, por exemplo, nos Exemplos não limitativos que acompanham a presente invenção, como se po de converter um composto de formula Z-Ar-Y em que Y I um grupo halogeneo, num composto de fórmula II.

Terificar-se-à que se pode obter, de modo conveniente, o intermediário de" fórmula II, a partir do composto de fórmula Z-Ar2-Y, tal como anteriormente definido, invertendo a ordem de introdução dos grupos R2 e R3 que se utilizam no Esquema I. b) ligação, na presença de uma base adequada, tal co mo anteriormente definido, de um composto de fórmula III, com um composto de fórmula Arl-Z em que Z representa um grupo des-locável, tal como anteriormente definido; desde que, exista um grupo amino, imino, alquilamino ou hidroxi em Ari, Ar2, Rl, R2 ou R3, pode proteger-se qualquer grupo amino, imino, alquilami no ou hidroxi, com um grupo de protecção adequado, tal como an teriormente definido, ou de um modo alternativo, nenhum destes grupos necessita de protecção; depois, pode remover-se qualquer grupo de protecção que se pre tenda, em Arl, Ar2, Rl, R2 ou R3, de acordo com os meios convencionais.

Efectua-se, de modo conveniente, a reacção de liga ção, num solvente inate adequado, tal como anteriormente definido, a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 10 e 200°G, de um modo conveniente no intervalo compreendido entre 70 e 150°C. Pode efectuar-se a reacção, de um modo conveniente, na presença de um agente catalítico adequado, tal como anterior mente definido.

Podem obter-se os materiais de partida de fórmula Arl-Z de fórmula III, de acordo com procedimentos normalizados de qímica orgânica. Podem obter-se tais materiais de partida, - 19 -

de acordo com procedimentos análogos aos que se ilustram no Es quema II (que se fornece adiante) ou, por modificações do mesmo, que se encontram ao alcance de qualquer especialista em química orgânica.

Um grupo de protecção adequado R4, tal como o que se emprega no Esquema II, consiste num dos diversos grupos conhecidos na especialidade e, inclui qualquer grupo de protecçeb adequado, tal como anteriormente definido. Proporeionam-se e-xemplos de tais grupos no Esquema II* As condições para a intro dução e remoção de tais grupos de protecção, encontram-se descritas nos livros tipo de química orgânica tal como, por exemplo, VProtective G-roups in Organie Syntesis" por T ¥ Green (J Wiley e Sons, 1981). c) Oiclização, na presença de um ácido adequado, de um composto de fórmula IV, após reacção com um aldeido apropriado ou com uma eetona adequada ou com os seus derivados ace tal ou hemi-aeetal, desde que, se existir um grupo amino, al-quilamino ou hidroxi, em Arl, Ar2 ou R3, qualquer grupo amino, alquilamino ou hidroxi, pode ser protegido por qualquer grupo de protecção convencional;

Depois, pode remover-se qualquer grupo de protecção, indesejável em Arl, Ar2, ou R3, de acordo com os métodos convencionais.

Um ácido adequado para uma reacção de ciclização consiste, por exemplo, num ácido inorgânico, tal como os ácidos clorídrieo, sulfúrico ou fosfórico, ou por exemplo, num á-cido orgânico, tal como p-tolueno-sulfónieo ou trifluoro-acéti co. Efectua-se, de um modo conveniente a reacção de ciclização, num solvente ou num diluente inertes adequados, por exemplo, 1,2-dimetoxietano ou tetra-hidrofurano.

De um modo preferencial, efectua-se a reacção, uti 20 -

lizando o aldeido ou a cetona adequados, como um reagente ou um diluente. Efectua-se a ciclização a uma temperatura que situa no intervalo compreendido, por exemplo entre 20 e 150°C, e, que se situa, de um modo conveniente, à temperatura do ponto de ebulição do diluente ou do solvente,* ou próxima do referido ponto de ebulição.

Pode obter-se o material de partida, álcool terciá rio, de fórmula IV, de acordo com os procedimentos normalizados de química orgânica. A preparação de exemplos de tais mate riais de partida encontra-se descrita nos Exemplos não limitativos que acompanham a presente invenção, e, que se fornecem, apenas com fins ilustrativos. Obtem-s;e outros materiais de par tida, por procedimentos análogos aos descritos ou por modifica ções destes, o que se encontra ao alcance de qualquer especialista em química orgânica.

Podem utilizar-se, de um modo conveniente, na preparação do material de partida álcool terciário de fórmula IY, utilizando procedimentos análogos aos que se encontram indicados nos Esquemas I e II, os intermediários convenientes de fór mula Arl-Xl-Ar2-Q, em que Ari, XI e Ar2 possuem as significações anteriormente definidas, e, em que Q I, por exemplo um grupo halogáneo, formilo, cetona ou nitrilo. d) Ciclização, na presença de uma base adequada, tal como anteriormente se definiu, de um composto de fórmula IY com um composto de fórmula Z-A2-Z, em que A2 e Z possuem as significações anteriormente definidas; desde que exista um gru po amino, alquilamino ou hidroxi em Arl, XI, Ar2 ou R3> pode proteger-se qualquer grupo amino, alquilamino ou hidroxi, com um grupo de protecção convencional; depois, pode remover-se qualquer grupo de protecção indesejável em Arl, XI, Ar2 ou R3, de acordo com os procedimentos convencionais . 21 - **««**«*

e) Produção dos compostos, de fórmula I, em que Arl ou Ar2 suportam um substituinte alquil-sulfinilo ou alquil-sul fonilo; em que 11 representa um grupo sulfinilo ou sulfonilo; ou em que RI e R2 formam, em conjunto, um grupo de fórmula -A2-X2-A3- e 12 é um grupo sulfinilo ou sulfonilo, que pode su portar um ou dois grupos alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo; oxidação de um composto de fórmula I em que Ari ou 1x2 suportam um substituinte alquiltio; em que 11 I um grupo tio; ou em que RI e R2 formam conjuntamente um grupo de fórmula -A2-X2-A3-e X2 é um grupo tio que pode suportar um ou dois grupos alquiltio .

Um agente de oxidação adequado e, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade para a oxidação de tio em sulfinilo e/ou sulfonilo, por exemplo, peróxido de hidrogénio, um peráci do (tais como os ácidos 3-cloroperoxibenzoico ou peroxiaoéti-co), um peroxi-sulfato de metal alcalino (tal como o peroxi-mo no-sulfato de potássio), trióxido de crómio ou oxigénio gasoso, na presença de platina. Efectua-se a oxidação, geralmente, sob condições tão moderadas quanto possível e com a quantidade es-tequiometricamente necessária de agente de oxidação, no sentido de se reduzir o risco de oxidação exagerada e prejuízo de outros grupos funcionais. A reacção efectua-se, geralmente, num solvente ou diluente adequados, tais como o cloreto de me-tileno, o clorofórmio, a acetona, o tetra-hidrofurano ou o é-ter metílico de terc-butil e, a uma temperatura, por exemplo, à temperatura ambiente ou próximo da mesma, que se encontra no intervalo compreendido entre 15 e 35°C. Quando é necessário um composto que suporta um grupo sulfinilo, pode utilizar-se um agente de oxidação moderado, como, por exemplo, metaperiodato de sódio ou de potássio, que se encontra, de um modo convenien te, num solvente polarizado, tal como o ácido acético ou o eta nol. ?erificar-se-à que pode obter-se, se necessário, um composto de fórmula I contendo um grupo sulfonilo, por oxidação do composto sulfinilo correspondente, assim como do composto tio correspondente. 22 -

f) Produção dos compostos de fórmula I, em que Ar2 suporta um substituinte alcanoilamino; acilação de um composto de fórmula I em.que Ar2 suporta um substituinte amino.

Um agente de acilação adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na especialidade para a acilação de amino em acilami no, por exemplo um halogeneto de acilo, por exemplo um brometo ou cloreto de alcanoilo (C2-G6), na presença de uma base a-dequada, um anidrido de ácido alcanoico, por exemplo, um ani-drido de ácido alcanoico(02-06), ou um anidrido misto de ácido alcanoico, por exemplo um anidrido misto formado pela reacção de um ácido alcanoico e de um halogeneto de alcoxi(Cl-C4)-car-bonilo, por exemplo um cloreto de alcoxi(01-G4)-carbonilo, na presença de uma base adequada. A reacção efectua-se, geralmente, num solvente ou diluente adequados, tal como o cloreto de metileno, a acetona, o tetra-hidrofurano ou o éter metálico de terc-butil e, a uma temperatura, por exemplo, à temperatura am biente ou próximo da mesma, que se encontra no 'intervalo compreendido entre 15 e 35°0. Uma base adequada, quando necessário I, por exemplo, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, etil-di-isopropilamina, N-metiImorfolina, um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio, ou um carboxi lato de metal alcalino, por exemplo acetato de sódio.

Pode obter-se, se necessário, um sal farmacêutica mente aceitável de um novo composto de fórmula I, por exemplo, pela reacçao do referido composto com um acido ou com uma base adequados, utilizando os procedimentos convencionais. Pode ob-ter-se, quando necessário uma forma opticamente activa de um composto de fórmula I, efectuando um dos procedimentos anterior mente referidos, utilizando um material de partida opticamente activo, ou por resolução de uma forma racémica dos referidos compostos, utilizando os procedimentos convencionais.

Muitos dos intermediários aqui definidos são novos, por exemplo aqueles que possuem as fórmulas III e IY e, - 23 -

que se proporcionam como mais um aspecto da presente invenção*

Tal como previamente estabelecido, os Iteres cíclicos de fórmula I são inibidores do enzima 5-10· Podem demonstrar-se os efeitos desta inibição, utilizando um ou mais procedimentos normalizados que se fornecem a seguir: a) um sistema de ensaio enzimático espectrofotometrico, in vivo, que permite o acesso às propriedades inibidoras de um composto de ensaio num sistema isento de células, utilizando 5-10 isolado a partir de neutrófilos de porcos da índia, tal como descrito por D. Aharony e R. 1. Stein (J. Biol. Gliem., 1986, 261(25), 11512-11519)· Este ensaio proporciona um cálculo das propriedades inibidoras intrínsecas contra 5-I£) solúvel num meio extracelular. b) um sistema de ensaio in vitro, que envolve a incubação de um composto de ensaio, com sangue humano heparinizado, antes de se estimular com 0 ionóforo de cálcio A23187, e, medindo, depois, indirectamente os efeitos inibidores sobre 5-10, por ensaio da quantidade de 1TB4, utilizando o ensaio radioimunoló-gico específico descrito por Oarey e Porder (P. Carey e R. A. Porder, Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P) que envolve a utili zação de um conjugado proteína -LTB4 produzido pela utilização do procedimento de loung e outros, (Prostaglandinas, 1983, 26(4), )605-613). Podem medir-se os efeitos de um composto de ensaio sobre 0 enzima ciclooxigenase (que se encontra envolvida no patamar metabólico alternativo para 0 ácido araquidónico e que origina as prostaglandinas, tromboxanos e metabolitos correlacionados) ao mesmo tempo, utilizando 0 ensaio radio-imuno-lógico para 0 tromboxano B2 (TxB2) descrito por Carey e Porder (ver antes). Iste ensaio proporciona uma indicação dos efeitos de um composto de ensaio contra 5-10 e, também, contra a cicl£ -oxigenase, na presença de células sanguíneas e de proteínas. Isto permite 0 acesso à selectividade do efeito inibidor sobre 5-10 ou sobre a ciclo-óxigenase. - 24 -

c) sistema de ensaio ex vivo, que I uma variante do anterior ensaio b), envolvendo a administração de um composto de ensaio (habitualmente por via oral, como a suspensão que se produz quando se adiciona uma solução do composto de ensaio em dime-til-sulfóxido a carboximetilcelulose), recolha de sangue, hepa rinização, estimulação com A23187 e ensaio radioimunológico de I1TB4 e TxB2. Este ensaio proporciona uma indicação da disponibilidade biológica de um composto de ensaio como um inibidor de 5-1*0 ou da ciclo-oxigenase. d) um sistema de ensaio in vitro, que envolve a medição das propriedades inibidoras de um composto de ensaio contra a libertação de I1TC4 e de PGE2 induzidas por zimozan nos macrófa-gos peritoneais do rato, utilizando o procedimento de Hunes (<T. Ii. Humes e outros, Biochem. Pharmaeol., 1983, 32, 2319--2322) e sistemas convencionais de ensaios radioimunológicos para medir Ι1ΪΟ4 e PG-E2. Estes ensaios proporcionam uma indicação dos efeitos inibidores contra 5-IíG> e contra a ciclo-oxigenase num sistema não proteináceo. e) um sistema in vivo que envolve a medição dos efeitos inibidores de um composto de ensaio, na inibição da resposta inflamatória ao ácido araquidónico num modelo de pele de coelho desenvolvido por D. Aked e outros, (Brit. J. Pharmaeol., 1986, 89, 431-438). Este ensaio proporciona um modelo in vivo para os inibidores de 5-1*0 administrados tópica ou oralmente. f) um sistema in vivo, que envolve a medida dos efeitos de um composto de ensaio administrado por via oral ou intravenosa a uma broncoconstrição dependente de um leucotrieno, induzida por um estímulo antiglnico num porco da índia, a que se haviam administrado previamente doses com um anti-histamínieo (mepira mina) um agente de bloqueio β-adrenérgico (propranolol) e um inibidor da ciclo-oxigenase (indometacin) utilizando o procedi mento de ¥. H. Anderson e outros, (British J. Pharmacology, - 25 -

1983, 78 (1), 67-547)· Este ensaio proporciona um ensaio poste rior in vivo, para a detecção dos inibidores de 5-DO. g) um sistema in vivo, que envolve a medição dos efeitos de um composto de ensaio administrado por via oral contra a libertação de LTB4 induzida por zimosan com uma bolha de ar originada no tecido subcutâneo da cauda de ratazanas macho. Anestesiaram -se as ratazanas e, formaram-se as bolhas de ar por injecção de ar esterilizado (20 ml). Administrou-se, de idêntico modo, uma injecção de ar (10 ml), posteriormente, decorridos tres dias. Seis dias após a injecção inicial de ar, administrou-se o composto de ensaio (habitualmente por via oral, como uma sus pensão produzida quando se adiciona uma solução do composto de ensaio em dimetilsulfóxido a hidroxipropilmetilcelulose), seguindo-se a injeeção de zimozan (1 ml de uma suspensão em solu ção salina fisiológica a 1%) no interior da bolha. Decorridas tres horas, sacrificaram-se as ratazanas, lavaram-se as bolhas de ar com solução salina fisiológica e, utilizou-se o ensaio radioimunológico específico, anteriormente descrito para se en saiar LIB4 nas lavagens. Este ensaio proporciona uma indicação dos efeitos de inibição contra 5-IO num meio inflamatório.

Apesar das propriedades farmacológicas dos eompos tos de fórmula I variarem, tal como se esperava, com as altera çães estruturais, os compostos de fórmula I, geralmente possuem efeitos inibidores sobre 5-10 nas seguintes concentrações ou doses num ou mais dos ensaios anteriormente referidos nas alíneas a - fí

Ensaio a): IC^0 no intervalo compreendido entre, por exemplo, 0,01-30μΜ;

Ensaio b): IC^ (LTB4) no intervalo compreendido , entre, por exemplo, 0,Ql-40pM IC50 (TxBg) no intervalo compreendido entre, por exemplo, 40-200μΜ; - 26 -

Ensaio c): ED^g (IIB^) oral, no intervalo compreendido entre, por exemplo, 1-lQGmg/kg;

Ensaio d): IC^-g no intervalo compreendido entre, por exemplo, O,001-ΙμΜ, ICp-g (PGEg) no intervalo compreendido entre, por exemplo, 20-ΙΟΟΟμΜ;

Ensaio e): inibição da inflamação no intervalo compreendido entre, por exemplo, 0,3-lQ0pg por via intradérmi ca;

Ensaio f): ED^g no intervalo compreendido entre, por exemplo, 0,5-lQmg/kg por via intravenosa;

Ensaio g): ED^-q (LTB^) oral, no intervalo compreendido entre, por exemplo 0,5-5Qmg/kg.

Bao se observaram nos ensaios c), e), f) e/ou g) manifesta toxicidade ou outros efeitos inconvenientes quando se administraram os compostos de fórmula I, em diversas doses múltiplas da sua dose ou concentração de inibição mínima.

Deste modo, 0 composto 4-etil-2,2-dimetil-4-/~3--(naft-2-iltio)-fenil—7-l,3-dioxolano por exemplo, possui um IC50 de, aproximadamente 0,5 μΜ contra 1TB4 no ensaio b), e um ED50 oral de 3 mg/kg contra LTB4 no ensaio c), Geralmerte, estes compostos de fórmula I, a que se dá especial preferência possuem um IC50 <1 μΜ contra M!B4 no ensaio b), e um EÍ)50 o-ral de >100 mg/kg contra LTB4 no ensaio c).

Estes compostos constituem exemplos de eteres cíclicos, da presente invenção, que demonstram propriedades inibi doras selectivas para 5-DO tal como para ciclo-oxigenase, propriedades selectivas essas que se esperava que contribuissem para um melhoramento de propriedades terapêuticas, por exemplo, na redução ou desaparecimento dos efeitos colaterais gastrointestinais, frequentemente associados aos inibidores da ciclo--oxigenase tais como 0 indometacin. - 27 -

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um éter cíclico de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuti camente aceitáveis. A composição pode encontrar-se numa forma adequada para utilização por via oral, por exemplo comprimidos, cápsulas, diluições aquosos ou oleosas, suspensões ou emulsões; para uso tópico, por exemplo, encontrar-se-à na forma de um creme, de unguento, gel ou sob a forma de uma solução oleosa ou aquosa ou de uma suspensão; para uso nasal, por exemplo, nu ma forma para inalação, uma aspersão, ou gotas nasais; para u-so rectal ou vaginal, por exemplo, sob a forma de um supositório; para administração por inalação, por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido; para uso sub-lin-gual ou bucal, sob a forma, por exemplo de um comprimido ou de uma cápsula; ou para utilização parenteral (incluindo as vias intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou, por infusão), por exemplo uma suspensão ou solução em água esterilizada ou num óleo.

Podem preparar-se, geralmente, as composições anteriores, de um modo convencional, utilizando excipientes convencionais . A quantidade de ingrediente activo (que é um éter cíclico de éter diarílico de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) que se combina com um ou mais excipientes para se produzir uma forma dose única, variará, necessariamente, com o hospedeiro a tratar, e com a via de administração particular. Por exemplo, uma formulação que se pretenda ministrar por via.oral a seres humanos, conterá, regra geral, por exemplo de 0,5 mg a 2 mg do ingrediente activo com uma quantidade adequada e conveniente de excipientes que podem variar en tre aproximadamente 5 e, aproximadamente 98% do peso da compo- 28 -

sição total. As formas de dosagem unitárias, conterão, geralmente, entre cerca de 1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente slq tivo.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporeiona-se um éter cíclico de éter diarílico de fórmu la I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso num método de tratamento terapêutico de seres humanos ou de animais . A presente invenção inclui, também, um método para tratamento de uma doença ou uma situação clínica mediada a-penas ou em parte por um ou mais leucotrienos, que consiste na administração a um animal de sangue quente, que necessite desse tratamento, de uma quantidade eficaz de um ingrediente acti vo, tal como anteriormente referido. A presente invenção também proporciona a utilização de um tal ingrediente activo na produção de um novo medicamento para uso na doença ou situação clínica mediada pelo leucotrieno. A dose para fins terapêuticos ou profilácticos de um derivado de um éter cíclico de formula I, variará, naturalmente, de acordo com a natureza e gravidade da situação, com a idade e sexo do paciente ou do animal e com a via de administra ção, de acordo com os bem conhecidos princípios médicos. Tal como anteriormente referido, os éteres cíclicos de éter diarílico de fórmula I, são úteis no tratamento de situações alérgi cas e inflamatórias que se devem unicamente ou, em parte aos efeitos dos metabolitos do ácido araquidónico que resultam do patamar linear (5-10 catalizada) e, em particular os leueotrie nos, cuja produção é mediada por 5-10. Tal como anteriormente mencionado, tais situações incluem, por exemplo, situações asmáticas, reacções alérgicas, rinites alérgicas, choques alérgi cos, psoriase, dermatites atópicas, distúrbios cardiovasculares e cerebrovasculares de natureza inflamatória, doenças artríticas e doenças articulares inflamatórias e, doenças intes- - 29 -

tinais.

Na utilização de um composto de fórmula I, para fins terapêuticos ou profilácticos, este será administrado, ge ralmente, de modo a que a dose diária se encontre compreendida entre, por exemplo, 0,5 mg e 75 mg, por quilo de peso corporal, podendo ser dividida em várias doses se necessário. Administrar-se-ão, geralmente, doses inferiores, quando se utiliza u-ma via parenteral. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, utilizar-se-à, de um modo geral uma dose compreendi da entre, por exemplo, Ó,5 mg e 30 mg por quilo do peso corporal. De idêntico modo, para administração por inalação, utili-zar-se-à uma dose compreendida entre, por exemplo, 0,5 mg e 25 mg por quilo de peso corporal.

Apesar dos compostos de fórmula I serem valiosos, em primeiro lugar, como agentes terapêuticos para utilização em animais de sangue quente (incluindo o Homem) também são ú-teis, sempre que necessário para inibirem o enzima 5-DO. Beste modo, são úteis como padrões farmacológicos para a utilização no desenvolvimento de novos ensaios biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos.

Devido aos seus efeitos na produção de leucotrie-nos, os compostos de fórmula I possuem determinados efeitos ci toprotectores, são úteis, por exemplo, na redução ou supressão de determinados efeitos gastrointestinais adversos dos agentes anti-inflamatórios não esteróides inibidores da ciclo-oxigena-se (NSÂIA), tais como o indometacin, áeido acetil-salicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetin e piroxicam. Para além disso, a administração simultânea de um inibidor de 5-10 de fórmula I com um NSAIA pode originar uma redução na quantidade do último agente necessária para produzir um efeito terapêutico, reduzin do desse modo a probabilidade de efeitos colaterais.adversos. De acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporeio [ na-se uma composição farmacêutica que compreende um éter cícli - 30 -

co de eter diarílico de fórmula I, ou seu sal farmaceuticamen-te aceitável, tal como anteriormente referido, em conjugação ou misturado com um agente anti-inflamatório não esteróide ini bidor da ciclo-oxigenase (tal como anteriormente mencionado) e, um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.

Podem demonstrar-se os efeitos cito-protectores dos compostos de fórmula I, por exemplo, num modelo laboratorial normalizado que permita o acesso à protecção contra ulceração jnduzida por indometacin ou etanol no tracto gastrointestinal de ratazanas.

As composições da presente invenção podem conter, para alem disto, um ou mais agentes terapêuticos ou profilácti cos que se saibam ser valiosos para a doença que se pretende tratar. Assim, pode ser útil encontrar-se presente numa composição farmacêutica da presente invenção, inibidores de agregação plaquetária, agentes hipolipidlmicos, agentes anti-hiper-tensivos, bloqueadores ^-adrenérgicos ou vasodilatadores, para tratamento de doenças ou de situações cardíacas ou vasculares. De modo idêntico, e a título de exemplo, pode encontrar--se presente, de um modo útil, numa composição farmacêutica da presente invenção um anti-histamínico, um esteróide (como o di propionato de beclametasona), o cromoglicolato de sódio, inibi dores da fosfodiesterase ou um estimulante beta-adrenêrgico, para uso no tratamento de doenças ou de distúrbios pulmonares.

Ilustrar-se-à, agora a presente invenção com os Exemplos, não limitativos,’ nos quais, salvo indicações em contrário ϊ i) as evaporações se efectuaram por evaporação rotativa, no vácuo, e os procedimentos de mistura se efectuaram após remoção dos resíduos sólidos, por filtração. ii) as operações se efectuaram à temperatura ambiente, que \ se encontra no intervalo compreendido entre 18-25°C sob uma at - 31 mosfara de rim gás inerte tal como o árgon; iii) se efeetuou a eromatografia em coluna (de acordo com o procedimento ultra-rápido) e a eromatografia líquida de pressão média (MP1C) em sílica, ou em sílica de fase inversa Merck Kieselgel (Art. 9385) ou em Merck lichroprep KP-18 (Art. 9303) que se obtiveram em Ξ. Meek, Darmstadt, W. Germany; iv) se fornecem as percentagens, com fins apenas ilustrativos e, não constituem necessariamente os máximos atingíveis; v) os produtos finais de fórmula I, possuem uma mieroaná-lise satisfatória e, confirmaram-se as suas estruturas por téç) nicas KMR e de espectrometria de massa;' vi) os intermediários não se encontram, de um modo geral, totalmente caracterizados e, estabeleceu-se a pureza por croma tografia de camada fina, e análises por raios infra-vermelhos (IY) ou ME; vii) os pontos de ebulição são incorrectos e, determinaram--se utilizando um aparelho de ponto de fusão, automático, Met-tler SP62, ou um aparelho de banho de óleo; determinaram-se os pontos de fusão para os produtos finais dos compostos de fórmu la I, após recristalização a partir de um solvente orgânico convencional, tal como etanol, metanol, acetona, éter ou hexa-no, isoladamente ou misturados; e viii) se utilizaram as abreviaturas seguintes: THP tetra-hidrofurano; DMSQ dimetil-sulfóxido; DMP 35Γ, M-dimetilf ormamida; MA N,H-dimetilacetamida; íx) determinou-se a rotaçao específica de rorjt do plano de luz polarizada, utilizando a linha I) de sódio (5890 Angs-troms) a 20°0, utilizando concentrações de amostra de aproxima - 32 - <sase*fKW£SSii

cÍamente 1 g/ 100 ml. EXEMPLO 1

Aqueceu-se até refluxo, durante 45 minutos, uma mistura de 2-/~3-foaft-2-iltio)fenil_7bntano-l,2-diol (2 g), 2,2-dimetoxipropano (2 g), ácido p-tolueno-sulfónico (0,05 g) e acetona (20 ml). Evaporou-se a mistura e, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando, como eluente, misturas polarizadas crescentes de hexano e acetato de etilo. Obteve-se, assim, 4-etil-2,2-dimetil-4-/~3-(naft-2-iltio)fe-nil_7-l,3-dioxolano.(1,1 g, 50%), sob a forma de um óleo. Espectro MR (CDC13, valores §) 0,8 (t, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 4,05 (q, 2H), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,6--7,8 (m, 4H).

Obteve-se butano-l,2-diol que se utilizou como ma terial de partida, conforme se segue;

Aqueceu-se até ao refluxo, durante 1 hora, uma mistura de 2-naftalenetiol (3,2 g), 3-iodobromobenzeno (6,7 g), carbonato de potássio (1,4 g), cloreto de cobre (0,4 g) e MI (4 ml). Deixou-se a mistura arrefecer à temperatura ambiente e, dividiu-se em éter dietílico e água. Piltro.u-se a mistura, separou-se a camada orgânica, secou-se (MgS04) e, evaporou-se. Colocou-se o resíduo em acetato de etilo, descolorou-se por tratamento com carvão, reisolou-se e, purificou-se por recris-talização em metanol, para proporcionar 2-naftil-sulfeto de 3--bromo-fenilo (3,9 g, 65%), p.f. 68-7O°0.

Arrefeceu-se até -78°C uma solução de uma porção (2 g) do produto assim obtido em 1HP (8 ml) e, adicionou-se go ta a gota, n-butil-lítio (1,6 M em hexano; 3,9 ml). Agitou-se a mistura a -78°C, durante 30 minutos e, adicionou-se uma solu ção de l-(terc-butildimetilsililoxi)-butan-2-ona (1,2 g) em . THE (2 ml). Agitou-se a mistura a -78°C, durante 30 minutos e, - 33 -

depois, deixou-se aquecer ate à temperatura ambiente. Oolocou--se a mistura dentro de água (50 ml) e, extraiu-se com éter dietílico (2 x 25 ml). Secaram-se (MgSG4) os extractos combina dos e, evaporaram-se para proporcionar l-(terc-butildimetilsi-liloxi)-2-/-3-(naft-2-iltio)fenil_7-butan-2-ol.

Aqueceu-se até 80°C, uma mistura do produto assim obtido, fluoreto de potássio (2 g) e DM3? (10 ml). Colocou-se a mistura em água (50 ml) e, extraiu-se com éter etílico (2 x 50 ml). Ievaram-se com água os extractos combinados, secaram-se (MgS04) e, evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromato-grafia em coluna utilizando, como eluente misturas polarizadas crescentes de hexano e de acetato de etilo, para proporcionar o material de partida necessária (2 g), sob a forma de um óleo. Obteve-se l-(terc-butildimetilsiliioxi)butan-2-ona que se utilizou, anteriormente, como material de partida, conforme ae se gue:

Adicionou-se l-hidroxibutan-2-ona (8,8 g) a uma mistura de cloreto de terc-butildimetilsililoxi (15 g), imida-zol (13,6 g) e DM3? (850 ml) e, deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante 18 horas. Colocou-se a mistura ém água (200 ml) e extraiu-se com éter dietílico (2 x 150 ml). Secaram-se os extractos combinados (MgS04) e, evaporou-se para proporcionar o material de partida necessário, sob a forma de um óleo (20 g). EXEMPLO 2

Adicionou-se metaperiodato de sódio (0,5 g) a uma mistura de 4-eti 1-2,2-dimetil-4-/""3-naft-2-iltio_7fenil_7-1,3--dioxolano (0,5 g), etanol (5 ml) e água (5 ml) e, agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 24 horas. Concentrou--se a mis"tura por evaporação e dividiu-se o resíduo em cloreto de metileno e água. Secou-se (MgS04) a fase orgânica e, evapo-. rou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna uti - 34 -

‘•u* ^ lizando, como eluente, misturas polares de hexano e acetato de etilo. Obteve-se, assim, 4-etil-2,2-dimetil-4-/"~3-naft-2-ilsul finilo)fenil__7-l,3-dioxolano (0,35 g, 67%), sob a forma de um óleo.

Espectro UME (ODCl^, valores 5 ) ©,72 e 0,75 (2 t's, 3H), 1,15 e 1,2 (2 s's, 3H), 1,46 e 1,46 (2 s*s, 3H), 1,85 (m, 2H), 4,08 e 4,09 (q, 2H), 7,3-8,3 (m, 11H). EXEMPLO 3

Utilizou-se um procedimento semelhante ao. descrito no Exemplo 1, com excepção de se haver utilizado 2- -(naft -2-ilsulfonil)fenilJ7butano-l, 2-diol em lugar de 2-/"“3-(naft--2-iltio)fenÍl_7butano-l,2-diol, obtendo-se assim, 4-etil-2,2--dimetil-4- -(naft-2-ilsulfonil)fenil_7~l,3-dioxolano numa proporção de 15%, sob a forma de um óleo.

Espectro KMR (CDC13,.valores.$ 0,75 (t, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 4,08 (dupleto de dupletos, 2H), 7,42-7,68 (m, 4H), 7,8-8,05 (m, 6H), 8,56 (m, 1H).

Obteve-se o 2-/”3-(naft-2-ilsulfonil)fenil_7hutano-l,2-diol, como material de partida, conforme se segue:

Adicionou-ae uma solução de peroximono-sulfato de potásào (17,7 g) em água (30 ml), a uma mistura de 2-naftil--sulfeto de 3-bromofenilo (3 g) em etanol (30 ml), que se tinha arrefecido a£e 0°C, em gelo. Agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 18 horas e a 60°C, durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e, dividiu--se em água e clorofórmio. Secou-se (MgS04) e evaporou-se a fa se orgânica para proporcionar 3-bromo-fenil-2-naftil sulfona (2,7 g, 82%) sob a forma de um sólido que se utilizou sem posterior purificação.

Utilizando um procedimento idêntico o descrito no segundo e terceiro parágrafos da parte do Exemplo I que se refere à preparação de materiais de partida, fez-se reagir o pr£ . duto assim obtido, com l-(terc-butildimetilsililoxi)butan-2- - 35 -

-ona e, tratou-se o produto resultante com fluoreto de potássio. Obteve-se, deste modo, o material de partida pretendido, sob a forma de um óleo e, numa proporção de 30%. EXEMPLO 4

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 16 horas, uma mistura de (+)-2-/-5-fluoro-3-(naft-2-iltio)fenilJ7-butano-l,2-diol (0,4 g), butan-2-ona (4 ml) e, ácido sulfurico (concentrado, 1 gota). Adicionou-se éter dietílico (30 ml) e, lavou-se a mistura com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (5%, p/v) e com solução salina, secou-se (MgSG^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna uti lizando uma. mistura 11:9 v/v de éter do petróleo (p.e. 40-6G°0) e tolueno como eluenté. Obteve-se o isómero de menor polaridade (+)-2,4-dietil-4- Γ5 -fluoro-3-(naft-2-iltio)fenil_7-2-metil -1,3-dioxolano, com um rendimento de 43%, com o aspecto de um óleo.

Espectro ffiR (03X31^, valores <$ ), 0,75 (t, 3H), 0,95 (t, 3H), 1.2- (s, 3H), 1,5-2,0 (m, 4H), 4,0 (s, 2H), 6,75-7,2 (m, 3H), 7.3- 8,0 (m, 7H), /VJ20 +12,4 (clorofórmio, c = 1 g/100 ml); e um isómero mais polar proporcionou 33%, sob a forma de um óleo,

Espectro MR (ODOl^, valores β ), 0,75 (t, 3H), 0,8 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 2H), 1,6-2,0 (m, 2H), 4,0 (q, 2H), 6,75--7,1 (m, 3H), 7,3-8,0 (m, 7H), C«Jm = +11,8 (clorofórmio, c = 1,2 g/100 ml). 0 composto (+)-2-/~5-fluoro-3-(naft-2-iltio)fenil7-butano-l,2-diol que se utilizou como material de partida, foi obtido do modo seguinte:

Adicionou-se gota a gota uma solução de 2-naftale notiol (25 g) em MA (30 ml) a uma solução em agitação de hi-dreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 60%, p/p; 6,25 g) em DMA (120 ml) que se tinha arrefecido ate 0 0. Agitou-se a . mistura e, deixou-se aquecer até a temperatura ambiente. Adi- - 36 - Ρ

' j;**'^a»ííí«WÍ»IH Κ»·Μ*^

“"S cionou-se uma solução de 3,5-difluorobromobenzeno (18 ml) em MA (15 ml) e, aqueceu-se a mistura a 60°0, durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e dividiu-se em éter dietílieo e água. lávou-se a fase orgânica com solução salina, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna utilizando éter de petróleo (p.e. 40-60°C), como eluente. Obteve-se, deste modo naft-2-ilo-sulfe to de 3-bromo-5-fluorofenilo, numa proporção de 47%, sob a for ma de um óleo.

Espectro NMR (CDC13, valores $ ) 6,7-7,2 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,7-8,0 (m, 4H).

Preparou-se um reagente Grignard, aquecendo uma mistura do produto assim obtido (15 g), magnésio (1,08 g) éter dietílieo (45 ml) e um cristal de iodo a 40°G, durante 1 hora. Dividiu-se a mistura entre éter dietílieo e uma solução satura da de cloreto de amónio. Lavou-se a fase orgânica com solução salina, secou-se (MgS04) e, evaporou-se. Purífieou-se 0 resíduo utilizando, como eluente, uma mistura de 3:2, v/v, de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) e de cloreto de metileno. Obteve-se, assim me ti 1-2-/"" 5-fluoro-3- (naft-2-iltio )fenil_7“2-hidroxibuti rato numa proporção de 44%, sob a forma de um óleo.

Espectro MB. (GDC13, valores h ) 0,9 (t, 3H), 1,7-2,2- (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 6,85 (dupleto de tripletos, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,4-7,9 (m, 7H).

Aqueceu-se até ao refluxo, durante 1 hora, uma mistura do produto assim obtido (6 g), carbonato de potássio (2,21 g) água (13 ml) e metanol (150 ml). Ivaporou-se a mistura e dividiu-se 0 resíduo em éter dietílieo e água. Acidificou -se a camada orgânica para pH2, pela adição de uma solução de ácido 2h clorídrico e, extraíu-se com éter etílico. Lavou-se a fase orgânica com solução salina, secou-se (MgSQ4) e, evaporou-se. Obteve-se, deste modo, 0 ácido 2-/-’5-fluoro-3-(naft-2--iltio)fenil_7-2-hidroxibutírico (4,8 g, 83%), p.e. 133° C (re-• cristalizado a partir de tolueno). - 37 -

Após repetição das reaeções anteriaes, dissolveu--se uma mistura do ácido assim obtido (5»5 g) e de (-)efedrina (2,6 g), numa mistura de Iter dietílico (100 ml) e de acetona (30 ml), aquecendo a mistura até ao refluxo. Evaporou-se a solução. Yoltou a efectuar-se uma diluição em éter etílico (200 ml) da espuma resultante, filtrou-se a solução aquecida e, dei xou-se em repouso, durante 96 horas, lavaram-se os líquidos mãe com uma solução de ácido 2N clorídrico, secaram-se (MgSG4) e evaporaram-se. Dissolveu-se uma mistura do resíduo assim obtido (3,2 g) e de (+)-efedrina em éter dietílico (200 ml). Fil trou-se a solução e, deixou-se em repouso, durante 72 horas. Filtrou-se o precipitado sólido e, secou-se. Dissolveu-se o ma terial numa mistura de éter dietílico e de acetona e, lavou-se a solução com uma solução de ácido 2N clorídrico, secou-se ( (MgS04) e, evaporou-se. Obteve-se, assim, o ácido (+ )-2-/-5--fluoro-3-(naft-2-iltio)fenilJ7-2-hidroxibutírico (1,43 g), sob a forma .."de uma espuma, /”oiJ720 = +27,9 (clorofórmio, c = = 1 g/100 ml).

Adicionou-se um excesso de uma solução de diazome tano em éter dietílico (0,67 M) a uma solução do ácido (+) assim obtido (1,43 g) em éter etílico (50 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se ácido acético glacial (1 gota) e, evaporou-se a mistura. Obteve-se, deste modo, metil(+)- 2-/-5 -fluõro-3-(naft-2-iltio)fe-nil_7-2-hidroxibutirato (1,4 g), £~0fj2.0 = +32,2 (clorofórmio, c = 1 g/100 ml).

Adicionou-se, gota a gota, uma solução do éster assim obtido (1,4 g) em éter dietílioo (20 ml) a uma suspensão em agitação de hidreto de lítio-alumínio (0,215 g) em éter die tílico (20 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, du rante 1 hora. Adicionaram-se, por sua vez, acetato de etilo (1 ml) e água (2 ml), filtrou-se a mistura e, evaporou-se o filtrado. Obteve-se, assim, o material de partida necessário • (1,29 g), sob a forma de um óleo. - 38 -

Espectro MR (CDOl^, valores 6) 0,75 (t, 3H), 1,5-2,0 (m, 2H), 3,7 (dupleto de dupletos, 2H), 6,7-8,0 (m, 10H). EXEMPLO 5

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 4, fez-se reagir, (+)-2-/~5-fluoro-3-(naft-2-iltio)-fenil_7butano-l,2-diol com peiita-2-ona. Qbteve-se, assim: um isómero menos polar, (+)-4-etil-4- Γ5 -fluoro-3-(naft-2-il-tio )fenilJ7-2-metil-2-propil-l,3-dioxolano, numa proporção de 37%, sob a forma de um óleo.

Espectro MR (OUOl^, valores $) 0,75 (t, 3H), 0,95 (t, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,4-2,0 (m, 6H), 4,0 (s, 2H), 6,75-7,2 (m, 3H), 7,3-8,0 (m, 7H), /"o(_720 = +17,2 (clorofórmio, c = 1 g/100 ml); e um. isómero mais polar proporcionou 25%, sob a forma de um óleo,

Espectro NMR (CDOl^, valores 6) 0,7-0,9 (m, 6H), 1,4 (s, 3H), 1,2-2,0 (m, 6H), 4,0 (q, 2H), 6,75-7,1 (m, 3H), 7,3-8,0 (m, 7H), fotj20 = +11,8 (clorofórmio, c = 1 g/100 ml). EXEMPLO 6

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 4, fez-se reagir (+)-2-/~5-fluoro-3-(naft-2-iltio)-fenilJ7hutano-l,2-diol com acètaldeido. Obteve-se, assim, uma mistura de 2:1 dos diasteroisómeros (+)-4-etil- 4-Γ5 -fluoro-3--(naft-2-iltio)fenilJ7-2-metil-2-propil-l,3-dioxolano, numa proporção de 86%, sob a forma, de um óleo.

Espectro HMR (OLOl^ valores $) 0,7-0,9 (m, 3H), 1,3-1,6 (m, 3H), 1,7-2,1 (m, 2H), 3,8-4,2 (m, 2H), 5,0-5,4 (m, 1H), 6,75--7,2 (m, 3H), 7,3-8,0 (m, 7H). EXMPLO 7

Repetiu-se o procedimento utilizado no Exemplo 1, com a excepção de se haver utilizado 2-/“3-(4-terc-butilfenil-tio)fenil_7hntano-l,2-diol em substituição de 2-/“3-(naft-2-il - 39 -

tio)fenilJ7butano-l,2-diol. Obteve-se, assim, 4-etil-2,2-dime-til-4-/”3-(4-terc-butilfeniltio )fenil_7-l,3-dioxolano, numa proporção de 17%, sob a forma de um óleo.

Espectro MR (ODOl^, valores § ) 0,78 (t, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,1--7,35 (m, 8H).

Obteve-se 2-/”3-(4-terc-butilfeniltio )fenil_7huta no-l,2-diol, que se utilizou como material de partida, conforme se segues

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no primeiro parágrafo da parte do Exemplo 4 que se refere à preparação de materiais de partida, fez-se reagir 4-terc-bútil feniltiol, com 3-iodobromobenzeno, para proporcionar 4-terc-bu tilfenil-sulfeto de 3-bromofenilo, numa proporção de 46%, sob a forma de um óleo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no segundo parágrafo da parte do Exemplo 1 que se refere à pre paração de materiais de partida, fez-se reagir 4-terc-butilfe-nil-sulfeto de 3-bromofenilo, com l-(tero-butildimetilsililo-xi)-butan-2-ona e tratou-se o produto assim obtido com fluore-to de potássio. Obteve-se assim, o material de partida necessá rio numa proporção de 36%, sob a forma de um óleo. EXEMPIiO 8

Utilizou-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, com excepção se ter utilizado 2-Γ3 -(4-terc--butilfeniltio)fenil_7butano-l,2-diol em lugar de 2-/”3-(naft--2-iltio )fenil__7hutano-l,2-diol, obteve-se 4-etil-2,2-dimetil--4-/”3-(4-terc-butilfenil-sulfonil)fenil_7-l,3-dioxolano, numa proporção de 31%, p.f· 108-110°G.

Espectro IMR,(UDGl^, valores $ ) 0,75 (t, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 4,10 (m, 211), 7,4- - 40 -

4H), 7,78-7,97 (m, 4H). -7,6 (m,

Obteve-se 2-/"”3-(4-terc-butilfeniltio)fenil_7buta-ao-l,2-diol, que utilizou como material de partida, do seguinte modos

Efectuou-se a oxidação de 4-terc-butilfenil--sulfeto de 3-bromofenilo, peroxi-mono-sulfato de potássio, u-tilizando o procedimento descrito no primeiro parágrafo da par te do EKemplo 3 que se refere à preparação de materiais de par tida. Obteve-se, assim, 3-bromófenil-4-terc-butilfenil-sulfona, numa proporção de 77%, sob a forma de um óleo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no segundo e terceiro parágrafos da parte do Exemplo 1 que se refere à preparação de materiais de partida, fez-se rea gir o produto assim obtido, com l-(terc-butildimetilsililoxi)-butan-2-ona e, tratou-se o produto resultante com fluoreto de potássio. Obteve-se, deste modo, o material de partida pretendido , numa proporção de 32%, sob a forma de um óleo. EXMPLO 9

Utilizando-se um procedimento semelhante ao descrito no primeiro parágrafo da parte do Exemplo 1 que se rei fere à preparação de materiais de partida, fez-se reagir 3-bife niltio’1 com 4-(3-bromofenil)-4-etil-2,2-dimetil-l,3-dioxolano. Purificou-se o material assim obtido por cromatografia de fase inversa numa coluna de sílica, utilizando, como eluente, mistu ras polares decrescentes de metanol e água. Obteve-se, deste modo, 4-/~3-(3-difenililtio)fenil_7”4-etil-2,2-dimetil-l,3-dÍ£ xolano, numa proporção de 21%, sob a forma de um óleo.

Espectro NMR (ODOl^, valores S ) 0,8 (t, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 4,05 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 7,2-7,7 (m, 13H).

Obteve-se 4-(3-bromofenil)-4-etil-2,2-dimetil- - 41 -

-1,3-dioxolano, que se utilizou como material de partida, do seguinte modo:

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no segundo e terceiro parágrafos da parte do exemplo 1 que se refere à preparação de materiais de partida, fez-se rea gir 3-bromoiodóbenzeno com l-(terc-butilmetilsililoxi)butan-2--ona e, tratou-se o produto resultante com fluoreto de potássio. Obteve-se assim, 2-(3-bromofenil)butano-l,2-diol, numa proporção de 78%, sob a forma de um óleo.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, fez-se reagir o produto assim obtido com 2,2-dimetoxipropano. Obteve-se, deste modo, o material de partida pretendido, numa proporção de 75%, sob a forma de um óleo. Espectro MMR (ODOl^, valores $ ) 0,7 (t, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 4,0 (q, 2H), 7,0-7,4 (m, 4H). EXEMPIiO 10

Is formas de dosagem farmacêuticas seguintes que se fornecem a título ilustrativo, contem um composto de formula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (4aqui em diante designado como composto X) para utilização em seres humanos com fins terapêuticos ou profilácticos. (a) Comprimido I mg/comprimido

Composto X ........................ 100 lactose Ph. Eur................... 182,75

Croscarmelose de sódio ............. 12,0

Pasta de amido de milho (Pasta a 5% p/v) ................ 2,25

Estearato de magnésio .............. 5,0 (b) Comprimido II mg/comprimido

Composto X........................ 50 lactose Ph. Eur. .................. 223,75 - 42 -

Oroscarmelose de sódio ............... 6,0

Amido de milho ....................... 15,0

Polivinilpirrolidona (pasta a 5%, p/v). 2,25

Estearato de magnésio ................ 3,0 (o) Comprimido III mg/comprimido

Composto X.......................... 1,0 lactose Ph. Eur..................... 93,25

Croscarmelose de sódio ......... ....jc 4,0

Pasta de amido de milho (pasta a 5%, p/v) ............... 0,75

Estearato de magnésio ............... 1,0 (d) Capsula mg/cápsula

Composto X.......................... 10 mg lactose Ph. Eur..................... 488,5

Estearato de magnésio ............... 1,5 (e) In.jecção 1 (50 mg/ml)

Composto X........................... 5,0% p/v

Solução de hidróxido de sódio 1M...... 15,0% p/v

ácido clorídrico 0,1M (para ajustar o pH para 7,6)

Polietileno-glicol 400 ............... 4,5% p/v Água para injecção até 100% 1,0% p/v 3,6% p/v 15,0% v/v

(f) In.jecção II

Composto X...........................

Posfato de sódio BP ..................

Solução de hidróxido de sódio Q,1M ... Água para injeeção até 100% (g) Jnjecção III (1 mg/ml, tratado com tampão até pH6)

Composto X........................... 0,1% p/v

Posfato de sódio BP .................. 2,26% p/v - 43 -

Ácido cítrico ....................... 0,38% p/v

Polietileno-glicol 400 .............. 3,5% p/v Água para injecção até 100% (h) Aerossol I mg/ml

Composto X........................... 10,0

Irioleato de sorMtano ............... 13,5

Triclorofluorometano ................. 910,0

Diclorofluorometano ........... 490,0 (i) Aerossol II mg/ml

Composto X ................... 0,2

Trioleato de sorMtano ............... 0,27

Iriclorofluorometano ................. 70,0

Diclorodifluorometano ...... 280,00

Dielorotetrafluorometano ............. 1094,0 (5- ) Aerossol III mg/ml

Composto X.......................... 2,3

Trioleato de sorMtano .............. 3,38

Triclorofluorometano ................ 67,5

Diclorodifluorometano ......... 1086,0

Dielorotetrafluorometano ............ 191,6 (k) Aerossol IV mg/ml

Composto X................... 2,9

Lecitina de soja......... 2,7

Triclorofluorometano ........... 67,5

Diclorodifluorometano ................ 1086,0

Diclorotetrafluoroetano .............. 191,6

Notas Podem olter-se as formulações anteriores, de acordo com procedimentos convencionais t»em conhecidos na especialidade.

Os comprimidos a)-c) podem possuir um revestimento entérico, efectuado de acordo com métodos convencionais, para proporcio-) nar, por exemplo, um revestimento de aoetato de ftalato de ce- - 44 -

lulose. Podem utilizar-se as formulações em aerossol, h)-k), em conjugação com distribuidores normalizados de aerossol em doses graduadas, e, podem substituir-se os agentes de suspensão, trioleato de sorbitano e lecitina de soja, por um agente de suspensão alternativo tal como mono-oleato de sorbitano, sesquiolato de sorbitano, poli-sorbato 80, oleato de poliglice rol ou ácido oleieo.

- 45 -

ffÓRMUMS QUÍMICAS

OR

11 2 2 Ar -3T-Ar -O-R Η ΘΗ

2 2 Z-Ar -C - R

II R'

OR

12 2 H-X-ár -C - R

III R'

OH

Ar1-X1-Ar2-C -A5-X2-H

IY R- - 46 -

ESQUEMA I

Z-Ar2-QHO E-Ar2-CN Z-Ar2-C02R

(iii) Ψ

OH

OR

Z-Ar2-Z (iv)

2 ' 2 -Ar -C - R (v) * Z-Ar2-C - R2 R' R"

II

Reagentes

(i) R5Li ou R5MgZ, THF (ii) DDQ ou MnOg (iii) R2M ou R2MgZ, 1HE; (iv) Buli ou Mg, IHf; R2CQR3, ΪΗΕ (v) R^Z, Uase

Nota R = (alquilo(01-C4) tal como Me ou Et 47

ESQUEMA II 2-cho 4 12 R -X -Ar -CR R^X^Ar^-COgR (i) (i) Λχ)

OH R4-X1-Ar2-GH -$ R^X^lr^CO-R5 \r3 (iii)

* OH R^-X^Ar2-^ (iv) -> R4-X1-lr2-G - R2 R^ (v) OR] l4-X1-ár2-C - R2 R^ (vi) OR]

12' 2 H-Γ -Ar -C - R R"

III

Reagentes

(i) a (v) tal como no ESQUEMA I (vi) Remoção convencional dos grupos de protecção de R4 que é, por exemplo GOMe, THP, OHgPli ou Me. - 48 -

Claims (1)

1. I

   reivindicações lã - Processo para a preparação de um éter cíclico de um éter diarílieo de fórmula I OR 112 2 Ar -Σ -Ar -0 - R^ em que Ar1 é fenilo ou naftilo o qual pode opcionalmente supor tar um ou mais substituintes seleccionados entre amino, halogé neo, hidroxi, ciano, alquilo (O-j-G^), alquenilo alquilo (C2-04), alcoxi(C1-C4), alquil(01-04)tio, alquil(G^-04)sulfini lo, alquil(0^-0^ )sulfonilo, alquil(O-j-O^)amino, di-/"”alquil^ (0i-04)_7amino, alcoxi(C-j-G4)earbonilo, alcanoilo(C2-C4), hi-droxi-alquilo(G -C^), fluoro-alquilo(0^-0^), ciano-alquilo (0-^--C^), fluoro-alèoxi(0-^-C4), eiano-alcoxi(G^-0^), fenilo e ben-zoilo e em que os referidos substituintes fenilo ou benzoilo podem opcionalmente suportar um substituinte seleccionado entre halogéneo, alquilo (G^-G^) e aleoxi(0-^-G4); em que é oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo; em que Ar é fenileno o qual pode opcionalmente suportar um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, hidroxi, ami no, nitro, ciano, carbamoilo, alquilo(0-^-0^), alqueniloxi(G^--C^), alcoxi(0^-0^), alquil(0^-G4)tio, alquil(G-^-G4)sulfinilo, alquil( 0^-G4)sulfonilo, alquil (C^-C^amino, di-/~alquil(C^- °17 amino, fluoro-alquilo(G^-C^), ciano-alquilo(C^-C^), alcòxi(C^--C4)-carbonilo, alquil (C-j-C^)_7carbamoilo, R,M-di-/”alquil (Ci-C4)_7curbamoilo, alcanoil(C2-C4)amino, fluoro-alcoxi(C^--G^), ciano-alcoxi(G-^-G^), carbamoil-alcoxi(C^-G4), amino-alco xi(C2-G4), alquil( C-j-G^jamino-alcoxi(Cg-G^), di-/ alquil(C^- - 49 -

   -C^)_7amino-alcoxi(C2-C^) e alooxi(C^-C^)-carl5onil-alcoxi(C^--C^); ou Ar e um radical hetero-cicleno hexagonal contendo até trés á-tomos de azoto os quais podem opcionalmente suportar um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, hidroxi, ami. no, ciano, alquilo(C^-C^), alcoxialquilCc^-G^)amino e di-/”alquil(C1-C, ) 7amino; em que Rx e R em conjunto formam um grupo de formula -A -X - -h?- o qual, em conjunto com o átomo de oxigénio ao qual A2 e_s tá ligado e com o átomo de carbono ao qual àr está ligado, de- 2 3 fine o anel penta ou heptagonal, em que cada  e A, que po-dem ser iguais ou diferentes, é alquilenoCC-j-G^) e X é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino, e cujo anel pode suportar um ou dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionado entre halogéneo, hidroxi, ciano, alquilo(C^-G^), alcoxi(G-j-O^), alquil(0^-0^)tio, alquil(C^-O^)sulfinilo, al-quil(0^-0^)sulfonilo e fluoro-alquilo(G-j-Q^) ou cujo anel pode suportar um substituinte alquileno (C-^-G^)dioxi e em que R^ é alquilo(C^Og), alquenilo(C2-0g), alquinilo(C2-Og), fluoro-al-quiloíO^-G^), ciano-alquilo(0^-0^), hidroxi-alquilo ai coxi(0-^-0^)-alquilo(0-^-0^) ou alcanoil(02-0^)oxi-alquilo (C.j- -tys ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por: (a) se ligar na presença de uma base adequada, um composto da fórmula Ar^-X1-!·! com um composto da fórmula II 0R Z-Ar2-C - R2 II em que Z é um grupo removível; na condição de, quando houver um grupo amino, imino, alquil-amino ou hidroxi em Ar\ - 50 -

   2 12 3 Ar , R , R ou R qualquer grupo amino, imino, alquil-amino ou hidroxi poder ser protegido por um grupo protector convencional ou em alternativa qualquer desses grupos não necessitar de ser protegido; e depois qualquer grupo protec- r 12 12 t tor indesejável em Ar , Ar , R , R ou R^ ser removido por meios convencionais; t (t>) ligar-se na presença de uma base adequada, um composto de fórmula III OR1 12 2 H-X-Ar-C - R III R·' com um composto de fórmula Ar1-Z em que Z I um grupo removível; na condição de, quando houver um grupo amino, imino, 12 12 3 alquil-amino ou Mdroxi em Ar , Ar , R , R ou R , qualquer grupo amino, imino, alquil-amino ou hidroxi pode ser protegido por um grupo protector convencional ou em alternativa de tais grupos não necessitar de ser protegido; 1 2 1 e depois qualquer grupo protector desejado em Ar , Ar , R , 2 ^ . . R ou R ser removido por meios convencionais. (c) ciclizar-se na presença de um ácido adequado, um composto da fórmula IV OH Ar1-X1-Ar2-G-A3-X2-H IV segundo uma reacção com um aldeído adequado ou com uma ce-tona adequada, ou com os derivados hemi-acetal ou acetal - 51 -

   correspondentes, na condição de, quando houver um grupo a- 12 3 mino, alquil-amino ou hidroxi em ir , ir ou S , qualquer grupo amino, alquil-amino ou hidroxi ser protegido por um grupo protector convencional e depois qualquer grupo pro-' 12 3 tector indesejável em ir , Ar ou R ser removido por meios convencionais; (d) ciclizar-se, na presença de uma base adequada, um composto de fórmula IV OH ir1-X1-ir2-C-A5-X2-H IV Λ» 2 por uma reacção com um composto da fórmula Z-Á -Z, em que 2 Á e Z possuem os significados referidos anteriormente, na condição de, quando houver um grupo amino, alquil-amino ou 112 3 hidroxi em Ir , X , Ar ou 1 , qualquer grupo amino, alquil-amino ou hidroxi ser protegido por um grupo protector convencional; e depois qualquer grupo protector indesejá-112 3 vel em ir , X , Ar ou R ser removido por meios convencio nais; (e) para a produção dos compostos de fórmula I em que Ατχ ou 2 ir suportam um substituinte alquil-sulfinilo ou alquil--sulfonilo; em que é um grupo sulfinilo ou sulfonilo; η o ou em que R e R em conjunto formam um grupo da fórmula 2 2 3 2 -A -X -A - e X ser um grupo sulfinilo ou sulfonilo, e o qual pode suportar um ou dois grupos alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo; se oxidar um composto de fórmula I em 1 2 que Ar e ir suportam um substituinte alquil-tio; em que n 12 Xx e um grupo tio; ou em que Rx e R em conjunto formam um λ n 2 Q grupo da fórmula -A -X -A - e X é um grupo tio, e os quais podem suportar um ou dois grupos alquil-tio; ou - 52 - * srswrprxv jà ^ 2 (f) para a preparação dos compostos de fórmula I em que Ar su porta um substituinte alcanoil-amino, se acilar um compos- Λ to de fórmula I em que Ar suporta um substituinte amino; e quando um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I é necessário, pode-se obtê-lo, por exemplo, por reacção do referido composto com um ácido ou base adequados utilizando um procedimento convencional. - 2B - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por Ar^ ser fenilo, naft-l-ilo ou naft-2-ilo o qual pode opcionalmente suportar um ou dois substituintes selecciona-dos entre amino, flúor, Gloro, ciano, metilo, terç-butilo, me-toxi, metil-tio, metil-sulfinilo, metil-sulfonilo e 2-ciano--prop-2-ilo; ser tio, sulfinilo ou sulfoniloj 2 Ar ser 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno o qual pode opcionalmente suportar um substituinte seleccionado entre flúor, hidroxi, a- mino, nitro, metoxi, metil-amino, ciano-metoxi e trifluoro-me- tilo $ ou 2 Ar ser 3,5-piridileno; 12 * 2 2 3 R e em conjunto formam um grupo da formula -Â -X -A - a ^ ^ 2 qual em conjunto com o átomo de oxigénio ao qual àr está liga- do e com o atomo de carbono ao qual A esta ligado, define um anel penta ou hexagonal, em que A e metileno ou etileno, A e 2 * metileno e X e oxi, e cujo anel pode suportar um ou dois subis tituintes seleccionados entre flúor, metilo, metoxi e trifluo-ro-metilo e R e metilo ou etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por Ar1 ser fenilo ou naft-2-ilo o qual pode opeional- - 53 - *

   ΐ;<, ^wUiaTTrianTnyf.ia «uv* mente suportar um ou dois substituintes seleeeionados entre flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, metoxi, trifluoro-metilo, 2-ciano-prop-2-ilo, fenilo e benzoilo e em que os referidos substituintes fenilo ou benzoilo podem opcionalmente suportar um substituinte seleccionado entre cloro, me tilo e metoxi; 1 X ser oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo; 2 Ar ser 1,3-fenilo o qual pode opcionalmente suportar um substituinte seleccionado entre flúor, cloro, bromo e trifluoro-me tilo; ou Ar2 e 3,5-piridileno; 12 ^ O Q *Z κ e R em conjunto formam um grupo da fórmula -A-X-A - o ^ / 2 / qual, em conjunto com o atomo de oxigénio ao qual a esta liga do e com o atomo de carbono ao qual A esta ligado, define um 2 3 anel penta ou hexagonal, em que cada A e A , que podem ser i- ^ 2 , guais ou diferentes, e metileno ou etileno e ΊΓ e oxi, e cujo anel pode suportar um ou dois substituintes seleeeionados en- •5 tre metilo, etilo, propilo e isopropilo e R ser metilo ou eti lo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 4§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-1 rizado por Ar ser fenilo o qual pode opcionalmente suportar um substituinte seleccionado entre flúor, metilo, terc-butilo e fenilo; ou Ar·*" ser naft-2-ilo; X"*" ser tio, sulfinilo ou sulfonilo; 2 Ar ser 1,3-fenileno o qual pode opcionalmente suportar um subs tituinte seleccionado entre flúor, cloro, bromo e trifluoro-me tilo; 12 * 2 2 "5 Rx e TSr em conjunto formam um grupo da formula -A‘-X1-Â? 0 , * 2 * qual, em conjunto com 0 atomo de oxigénio ao qual A esta liga , -z , — do e com 0 atomo de carbono ao qual à esta ligado, define um anel pentagonal, em que oada e àr é metileno e Γ é oxi, e - 54 -

   cujo anel pode suportar um ou dois substituintes seleccionados % entre metilo, etilo e propilo e R ser metilo ou etilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 5§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado por Ar^ ser 4-terc-butil-fenilo ou naft-2-ilo; X1 ser tio; 2 Ar ser 1,3-fenileno ou 5-fluoro-l,3-fenileno; π n ^ 2 2 3 lí e κ em conjunto formam um grupo da formula -A -X -A - o qual, em conjunto com o átomo de oxigénio ao qual A está liga do e coá o atomo de cartono ao qual A esta ligado, define um anel pentagonal, em que cada A' e àr I metileno e X I oxi, e cujo anel suporta em A dois substituintes, que podem ser i-guais ou diferentes, seleccionados entre metilo, etilo e propi lo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; - 6§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por se obter um composto seleccionado no grupo constituído por; 4-etil-2,2-dimetil-4-/"~3- (naft-2-il-tio )fenil_7~l, 3-dioxolano, 4-etil-2,2-dimetil-4-/~ 3-(4-terc-butil-fenil-tio Jfenil^T- 1» 3--dioxolano, (+)-2,4-dietil-4-/” 5-fluo r o-3- (naft-2-il-tio )fenil__7-2-metil--1,3-dioxolano (o isómero mais polar) e (+)-4-etil-4-/"" 5-fluoro-3-(naft-2-il-tio )fenil_7~2-metil-2-pro pil-1,3-dioxolano (o isómero mais polar). - 7§ - Processo para a preparação de uma composição farma - 55 - céutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente acti vo um éter cíclico de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamen-te aceitável quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores, em associaçao com um veiculo ou diluente farmaceu-ticamente aceitável. As requerentes reivindicam a prioridade do pedido de patente europeia apresentado em 18 de Julho de 1989, soh o n2 89402047.8. *· Xdsboa, 17 de Julho de 1990

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