PT85084B - Processo para a preparacao de derivados de triazol e inidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
A Patente Europeia N9 44605 descreve uma cias se de compostos de triazol e imidazol de fórmula I
OH
I 2 — CH,— C— OH.-N — r I em que é um radical alquilo, cicloalquilo, arilo ou arai1 2 quilo opcionalmente substituído e Y e Y são ==CH- ou =N-. To davia apenas se descreve um exemplo pormenorizado de um composto em que R^ é um radical aralquilo, nomeadamente aquele em que R é 2,4-dicloro-benzilo e Y e Y são ambos =N-, Descobriu-se agora que os compostos de fórmula I em que R é um radical benzilo opcionalmente substituído são bastante eficazes como inlbidores de aromatase.
Deste modo, de acordo com a invenção proporciona-se um composto heterocíclico de fórmula II
OH
I
X— N — CH_ C ----CHÓ— N — Y II (*h2V em que X e Y, os quais podem ser iguais ou diferentes, são um grupo =N- ou =CH- e R é um radical fenilo que suporta opcionalmente um ou vários substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo, e os radicais amino, ciano,carbamoilo, hidroxi e nitro, e entre os radicais alquilo (C^-C^), halogeno-alquilo, alcoxi, halogeno-alcoxi e alquil-amino, entre os ra dicais di-alquil (C^-C^) -amino e alcoxi (C^-C^)-carbonilo, e n está compreendido entre 1 e 6, mas com exclusão do composto em que X e Y são =N-, R é 2,4-dicloro-fenilo e n é 1; e também se refere aos respectivos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis ou aceitáveis em veterinária.
Uma significação adequada para o substituinte halogéneo em R é por exemplo, um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou de iodo, de preferência um átomo de flúor ou de clo ro, Por conseguinte, as significações preferenciais de fenilo substituído por halogéneo para R são 2-, 3- e 4-fluoro-fenilo
2-, 3“ e 4-cloro-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- e 3,5-difluoro-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4·- e 3,5-dicloro-fenilo e fenilo que suporta substituintes halogéneo mistos por exemplo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo e 4-cloro-2-fluoro-fenilo .
Uma significação adequada para um substituinte alquilo (C^-C^) em R é por exemplo um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t erc-butilo, pentilo ou hexilo.
Uma significação adequada para um substituinte halogeno-alquilo (C^-C^) em R é por exemplo um radical tri cloro-metilo, fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, 1- ou 2-cloro-etilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 1- ou 2-fluoro -etilo, 1,1-, 1,2- ou 2,2-difluoro-etilo, 1,1,2-, 1,2,2- ou 2,2,2-trifluoro-etilo ou 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo.
Uma significação adequada para o substituinte alcóxi (C^-C^) em R é por exemplo um radical metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-buto xi, pentiloxi ou hexiloxi.
Uma significação adequada para um substituinte halogeno-alcoxi (C^-C^) em R é por exemplo um radical fluo ro-metoxi, trifluoro-metoxi, 2,2,2-tricloro-etoxi, 1,1-, 1,2ou 2,2-difluoro-etoxi, pentafluoro-etoxi ou 2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi.
Uma significação adequada para ura substituinte alquil (C^-C^)amino em R é por exemplo um radical metil-amino, etil-amino, propil-amino, isopropil-amino, butil-amino, isobutil-amino, sec-butil-amino, terc-butilo-araino, pentil-amino ou hexil-amino, e uma significação adequada para um substituinte di-alquil (C^-C^)-amino é por exemplo um radical dimetil-amino, etil-metil-amino, dietil-amino, metil-propil3
-anti.no, etil-propil-amino-dipropil-amino, dibutil-amino, til-hexil-amino ou dihexil-amino,
Uma significação adequada para um substituinte alcoxi (Cg-C^)-carbonilo em R é por exemplo um radical metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, butoxi-carbonilo ou pentiloxi-carbonilo.
Os sais de adição de ácido adequados farmaceu ticamente estáveis são por exemplo os oloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos e tolueno-p-sulfonatos,
Uma significação preferencial para n é 1.
Um grupo preferencial de compostos da presente invenção engloba os compostos de fórmula II em que R supor ta pelo menos um substituinte halogéneo.
Os compostos preferenciais de fórmula II são
2-(4-cloro-fenil)-l,l-di-(1,2,4-triazol-l-il-metil)-etanol,
2-(4-fluoro-fenil)-l,1-di-(1,2,4-triazol-l-il-metil)-etanol e 2-(2-fluoro-4-trifluoro-metil-fenil)-l,1-di-(1,2,4-triazol-l-il-metil)-etanol.
Os compostos de fórmula II podem preparar-se por processos já conhecidos para a produção de compostos químicos análogos, ^este modo, de acordo com um aspecto adicional da invenção proporciona-se um processo para a preparação de um composto de fórmula II que consiste emí
a) fazer reagir um epóxido de fórmula III ou IV
(cH 2)nR z\
CH - c — CH2 (CH2)nR
III
IV
- 4 já disponíveis ou formados in situ, com um composto heterocíclico de fórmula V ou VI respectivamente
X— NH
VI ou com um sal de metal alcalino correspondente ou
b) fazer reagir um composto halogenado de fórmula VII, VIII,
IX ou X
VII
ZCH θ'—>CH„ VIII
I (CH2)nH
OH
X-— N---- cu--- c---// \ 2 I ch2z
IX
ZCH --C -----CH - N— Y em que Z é um átomo de halogéneo, com um composto heterocícli co de fórmula V ou VI, ou com um sal de metal alcalino corres pondente; ou
c) fazer reagir uma cetona da fórmula XI ou XII
XI
XII com um reagente de Wittig de fórmula XIIIou XIV respectivamen te
- 5 X— N‘— CHgQ
XIII
QCHL·— Ν — Υ
XIV ou em que Q é um halogeneto de trifenil-fosfina (z .PhqP+“) ou
2 9 um radical dialquil-fosfono (R 0)gPQ-, em que κ e um radical alquilo (C^-C^) inferior, podendo o reagente, de Wittig estar prêviamente formado ou formar-se in situ, ou com um regente organometálico de fórmula XV ou XVI
Ν'
“N
XV
XVI em que Q’ é lítio ou um grupo de fórmula -MgZ.
d) fazer reagir um éster de aralquilo da fórmula XVII
(cn2)nH
XVII g
em que R tem a significação anterior, com um reagente organo metálico da fórmula XV ou XVI atrás definida; e a seguir se desejado (i) faz-se a hidrólise de um composto da invenção em que R suporta um substituinte ciano, com um ácido para formar um composto da invenção em que R suporta um substituinte carbamoilo correspondente; ou (ii) faz-se reagir um composto da invenção em que R suporta ura substituinte alcoxi-carbonilo com amónia para formar um composto da invenção em que R suporta um substituinte carbamoilo correspondente; ou (iii) faz-se a desidratação de um composto da invenção em que R suporta um substituinte carbamoílo , com um anidrido áci do para formar um composto da invenção em que R suporta um substituinte ciano correspondente; ou (iv) faz-se a redução de um composto da invenção em que R suporta um substituinte nitro para formar um composto da in-
venção em que R suporta um substituinte amino correspondente: ou (v) faz-se a alquilação de um composto da invenção em que R suporta um substituinte amino para formar um composto da in venção em que R suporta um substituinte alquilo(c^-C^)-amino ou di-alquilo(C^-C^)-amino correspondente; ou (vi) faz-se a mar um composto um substituinte nitração de um composto da correspondente da invenção nitro· invenção para forem que R suporta epóxido da fórmula III, em que Y é utilizado como material de partida no processo anterior pode obter-se fazendo a brominação de uma cetona da fórmula R(CH2)n“ COCH3, com brometo de sódio ou por reacção de um composto dia zo-cetona, RCCHgJ^COCHg^, com ácido bromídrico para proporcio nar uma alfa-bromo-cetona R(CH2)nC0CH2Br. Depois faz-se reagir esta bromo-cetona com um composto heterocíclico de fórmua a seguir com metileto de dimetil-sulfóxido dimetil-oxo-sulfónio para formar o epóxido la VI para formar uma cetona heterocíclica de fórmula XI, qual se faz reagir ou com metileto de III necessário.
alternativa, o epóxido obter-se por epoxidação de uma olefina da (XVIII)
Em de fórmula III pode fórmula R(C^)nCHs CH2 por exemplo com um ácido epóxido XIX peroxi-carboxílico, para se obter um /\
CH— 0H_
I 2 (0Η2)ηΒ o qual se abre depois com um composto heterocíclico VI para formar um composto hidroxi XX
XIX
OH
I
Η — C---CH„--N--Y XX (CH2)nR 4^3
Seguidamente oxida-se o álcool XX na cetona X correspondente, por exemplo com óxido de crómio (reagente de Jones) e a seguir faz-se reagir cetona com metileto de dimetil-sulfónico ou com metileto de dimetil-oxo-sulfónio, para se formar o epóxido III pretendido.
epóxido IV utilizado como material de parti da no processo anterior pode obter-se de modo semelhante utilizando qualquer das duas sequências de reacção atrás descritas, mas utilizando o composto heterocíclico de fórmula V em vez do composto de fórmula VI.
composto halogenado de fórmula VII pode obter-se fazendo reagir 1,3-di-halogeno-acetona com o reagente de Grignard apropriado, de acordo com os processos conhecidos (por exemplo Johnson e outros, J. Org. Chem., 19Ó2, 27, 2241-3). 0 composto halogenado assim obtido contém normalmente uma proporção menor do epóxido VIII, e pode converter-se fácil e completamente no epóxido VIII, se assim se desejar, por tratamento com uma base tal como o bicarbonato de sódio.
composto halogenado de fórmula IX utilizado como material de partida no processo anterior pode obter-se fazendo reagir uma cetona da fórmula XII com um reagente de Wittig de fórmula CH^Q para formar uma olefina de fórmula XXI
CHO-- C=CH_ 2 | 2 xxi (0Β2)ηΚ a qual depois se faz reagir com um ácido hipo-halogenoso por um processo convencional
Em alternativa pode fazer-se reagir cetona XII
2>
com metileto de dimetil-sulfónio ou metileto de dimetil-oxo-sulfónio para formar o epóxido IV, o qual se abre depois com um ácido halogenídrico, HZ, por exemplo ácido bromídrico; ou pode obter-se o epóxido IV por epoxidação da olefina XXII
CH==· C— CH N-— Y
I / % xxn (°H2)nR V·/ com ácido peroxi-carboxílico.
composto halogenado de fórmula X utilizado como material de partida no processo anterior pode obter-se de modo semelhante a partir da correspondente cetona heterocí clica de fórmula XI.
O reagente de Wittig de fórmula XETI e XEV utilizado como material de partida no processo anterior podem preparar-se fazendo reagir 1-cloro-metil-l,2,4-triazol ou 1-cloro-metil-imidazol quer com trifenil-fosfina conforme des crito na Publicação da Patente Europeia N2 60222 quer com die til-fosfito de potássio.
De acordo com um aspecto adicional da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica ou veterinária constituida por uma quantidade farmacolôgicamente eficaz de um composto de fórmula I em conjunto com um veículo ou diluen te aceitável farmaceuticamente ou em veterinária.
A composição da invenção pode apresentar-se numa forma convencional farmacêutica adequada para administra ção oral ou parenteral, por exemplo uma pastilha, uma cápsula, uma emulsão ou uma suspensão ou solução aquosa ou oleosa. A composição pode conter excipientes farmacêuticos convencionais e pôde preparar-se por técnicas farmacêuticas convencionais.
As composições preferenciais farmacêuticas ou veterinárias da invenção são as pastilhas e as cápsulas que contêm entre 1 e 100 de preferência entre 5 e 50 mg de um com
- 9 posto da presente invenção
De acordo com outro aspecto adicional da presente invenção proporciona-se a utilização de um composto heterocíclico de fórmula II em que X e Y, os quais podem ser iguais ou diferentes são um grupo =N- ou =CH- e R um radical fenilo que suporta opcionalmente um ou vários substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo, entre os radicais amino, ciano, carboxamido e nitro, e entre os radicais alquilo (C^-C^), halogeno-alquilo, alcóxi, halogeno-alcoxi e alqui lamino, e entre os radicais di-alquil (c^-C^)-amino e alcóxi (C^-C^)-carbonilo, e n está compreendido entre 1 e 6, para a preparação de uma composição farmacêutica ou veterinária que possui actividade inibidora de aromatase.
As significações preferenciais para R e n são as anteriormente referidas e os compostos específicos preferenciais de fórmula II para utilização relativamente a este aspecto da invenção são 2-(2,4-dicloro-fenil)-l,1-di-(1,2,4-triazol-l-il-metil)-etanol, 2-(4-cloro-fenil)-1,1-di-(1,2,4-triazol-l-il-metil)-etanol e 2-(4-fluoro-fenil)-1,1-di-(1,2, 4-triazol-1-il-metil)-etanol.
Tal como anteriormente referido, os compostos de fórmula II da invenção e a forma da sua utilização de acor do com a presente invenção são úteis como inibidores de aroma tase. A inibição de aromatase pode demonstrar-se como os ensaios seguintes:
DEMONSTRAÇÃO DA ACTIVIDADE TN VTTRO
A actividade inibidora de aromatase mediu-se utilizando o enzima presente numa fracção de microssoma de placenta humana conforme descrito por Ryan, J, Biol, Chem. 234, 268, 1?59· A actividade do enzima determinou-se por medi ção da quantidade de água com tritio libertada por 0,5 micromol (1B, 2B-3H) de testosterona após 20 minutos de incubação
a 37°C. 0 método utilizado foi essencialmente o descrito por Thomson e Siiteri, J« Bio. Chem. 249, 5364, 1974 com a excepção de se utilizar testosterona em vez de androstenediona. Os compostos dissolveram-se em dimetil-sulfóxido (DMSO) até se obterem concentrações finais de 2, 0,2 ou 0,02 pg/ml. A reacção iniciou-se com a adição de 50 jil de suspensão de microsso mas a 50 /11 de uma solução contendo o substrato (testosterona) e co-factores (NADPH glicose-6-fosfato e glicose-6-fosfato desidrogenase) e ainda a DMSO isolada ou a uma solução em DMSO do composto de ensaio. Ensaiou-se cada concentração do compos to de ensaio em triplicado. Parou-se a reacção com a adição de 200 jil de uma suspensão a 5% (p/v) de carvão numa solução a 0,5% (p/v) de Dextran T70 em água. Decorrida 1 hora precipi tou-se o carvão por centrifugação e removeram-se 150 jil de so brenadante e calculou-se a água com tritio presente utilizando um contador de cintilação de líquido. Considerou-se o núme ro de impulsos de sobrenadante de incubações contendo apenas DMSO como o grau de inibição do enzima conseguido pelo compos to ensaiado·
DEMONSTRAÇÃO DE ACTIVIDADE IN VIVO
A actividade in vivo demonstrou-se em termos de inibição de ovulação em ratazanas fêmeas. Recolheram-se lí quidos vaginais diariamente de ratazanas engaioladas com controle de luz (luzes acesas entre as 6,00 horas e as 20,00 horas) e seleccionaram-se as que possuiam um diagrama de líquidos vaginais consistente com o ciclo de ovulação de 4 dias, A essas ratazanas administrou-se uma dose simples do composto ensaiado quer às 16,00 horas do segundo dia do ciclo quer às 12,00 horas do terceiro dia do ciclo. Depois mataram-se as ra tazanas na manhã seguinte ao quarto dia do ciclo — aproximada mente 64 horas após os tratamentos do segundo dia ou aproxima damente 46 horas após os tratamentos do terceiro dia — e determinou-se a presença ou a ausência de ovos nas trompas de falópio. A presença de ovos significa que as ratazanas ovularam.
Sem o tratamento descobriu-se que mais de 95% das ratazanas com ciclos de ovulação de 4 dias tinham ovulado na altura do exame post mortem. Com a administração de uma do se eficaz, o inibidor de aromatase impede a ovulação, isto é, não se descobriram óvulos nas trompas de falópio.
No ensaio anterior, os compostos de fórmula II são activos a menos del jog/ml (in vitro) e a menos do que 10 pg/kg (in vivo), e os compostos preferenciais de fórmula I são activos para valores inferiores a 0,1 jug/ml (in vitro) e 1,0 mg/kg (in vivo), e a 1,0 mg/kg (in vivo), e não se observou qualquer indicação de toxicidade para estas doses.
A invenção ilustrou-se mas não se limita aos exemplos seguintes nos quais as temperaturas são dadas em graus Celsius.
Exemplo 1
A uma suspensão de aparas de magnésio (3,2 g) em éter dietílico anidro (100 ml) adicionou-se uma solução de cloreto de 4-cloro-benzilo (16,1 g) em éter anidro (200 ml) na proporção necessária para manter um refluxo suave. Depois de se manter ao refluxo durante mais 20 minutos arrefeceu-se a solução cinzenta-esverdeada para -65°C e adicionou-se gota a gota uma solução de 1,3-dicloro-acetona (12,0 g) em éter (100 ml). Manteve-se a agitação durante 1 hora a -65°C, e depois deixou-se a solução aquecer para -25°C e adicionou-se uma mistura de ácido acético glacial (15 ml) em éter (100 ml) e decorridos 15 minutos adicionou-se água (200 ml). Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com éter. Depois de se lavarem os extractos de éter com água e de se se car sobre sulfato de sódio, a evaporação proporcionou um óleo amarelo ténue (28,3 g)*
Dissolveu-se o óleo em dimetil-formamida seca • (150 ml) e adicionou-se uma porção de triazol de sódio (18,6g\
Aqueceu-se a mistura negra no banho de vapor durante 6 horas e depois arrefeceu-se durante a noite. Verteu-se a mistura em água (200 ml) e extraiu-se com acetato de etilo, lavaram-se os extratos com uma solução salina, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se os solventes para proporcionar um óleo negro (28,7 g)· Purificou-se este produto por cromatogra fia de coluna em sílica, utilizando clorofórmio/metanol 9,5$ 0,5 v/v como eluente. A goma amarela resultante (3,89 g) cris talizou lentamente a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar um composto polimorfo de baixo ponto de fusão de 2-(4-cloro-fenil)-1,1-di-(1,2,4-triazol-l-il-metil)-etanol na forma de um sólido branco amorfo (1,06 g) com um p.f. 116-110¾.
Exemplos 2-4
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 1 utilizando como material de partida o cloreto de benzilo subs tituido apropriadamente para proporcionar:
2-fenil-1,1-di-(1,2,4-triazol-l-il-metil)-etanol, p.f. 13θ“ -132°C (Exemplo 2)
2-(4-fluoro-fenil)-1,1-di-(1,2,4-triazol-l-il-metil)-etanol, p.f. 145-147°c (Exemplo 3)
2- (2,4-difluoro-fenil)-1,1-di-(1,2,4-triazol-l-il-metil)-etanol , p.f. 129-13θ°0 (Exemplo 4).
Exemplos 5-6
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 1 utilizando os reagentes de Grignard apropriados preparados a partir de brometo de 4-cloro-fenetilo e de brometo 3~(4-cloro -fenil)-propilo para proporcionar respectivamente:
3- (4-cloro-fenil)-l,l-di-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-propanol, p.f. 139-14O°C (Exemplo 5); e
4- (4-cloro-fenil)-l,l-di-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-butanol, cloridrato, p.f. 151-15^°C (Exemplo 6).
Exemplo 7
Aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas uma mis tura de l-(4-cloro-fenil)-3~(l,2,4-triazol-l-il)-propan-2-ona (15 g), de iodeto de trimetil-sulfoxónio (17,5 g), de hidróxi. do de potássio (8,57 g), de 1,2,4-triazol (5,48 g) e de terc-butanol (150 ml) e depois arrefeceu-se durante a noite. Evaporou-se o excesso de terc-butanol sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água, ^eparou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se .até à secura para proporcionar uma goma castanha que se purificou por cromatografia de coluna em sílica eluindo com clorofórmic/ metanol, 97:3 em volume, para proporcionar um composto polimorfo de elevado ponto de fusão de 2-(4-cloro-fenil)-l,l-di-(1,2,4-triazol-l-il-metil)-etanol, p.f. 170°C.
A 1-(4-cloro-fenil)-3-(1,2,4-triazol-l-il)-propan-2-ona utilizada como material de partida no processo anterior pode preparar-se do modo seguinte:
A uma suspensão de aparas de magnésio (9,6 g) em éter anidro (50 ®1) adiciona-se gota a gota uma solução de p-cloro-bromo-benzeno (76,6 g) em éter anidro (500 ml) numa proporção suficiente pata manter o refluxo. Depois de se manter o refluxo durante mais 20 minutos arrefeceu-se a solução para 5° e adicionou-se uma solução de brometo de alilo (48,4
g) em éter anidro (100 ml) durante 15 minutos. Decorridos 30 minutos deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e depois adicionou-se cloreto de amónio saturado, gota a gota, cautelosamente, para evitar o excesso de espuma. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a fase aquosa com éter. Depois de se lavarem os extratos de éter com água e de se secar, a evaporação do solvente proporcionou um óleo amarelo té nue que se purificou pôr destilação fraccional para proporcio nar 3-(4-cloro-fenil)-prop-l-eno na forma de um óleo incolor, p.e. 72-74°C/4 mm Hg. (532 Pa).
A uma solução de 3-(4-cloro-fenil)-prop-l-eno (9,0 g) em clorofórmio (100 ml) adicionou-se uma solução de
- 14 ácido meta-cloro-perbenzóico (12,2 g), e agitou-se a solução durante 5 horas â temperatura ambiente. Verteu-se a mistura em água, separou-se a camada aquosa e lavou-se a camada orgânica sucessivamente com bicarbonato de sódio, sulfito de sódio e água. Depois de se secar, a evaporação solvente proporcionou 1-(4-cloro-fenil)-2,3-epoxi-propano na forma de um óleo amarelo ténue (9.51 g). NMR em CDCl^s- 2.49(lH,m), 2.75(lH,m). 2.8(2H,m), 3.1(lH,m), 7.24(4H,m).
A uma suspensão de carbonato de potássio (8,14 g) e de 1,2,4-triazol (8,14 g) em acetonitrilo (100 ml) adicionou-se l-(4-cloro-fenil)-2,3~epoxi-propano (9»θ g)» e aque ceu-se a suspensão resultante a 60°C durante 4,5 horas. Evaporou-se o excesso de acetonitrilo sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e secou-se e evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo incolor. A purificação por cromatografia de coluna em sílica eluindo com clorofórmio/ metanol, 95í5 em volume, proporcionou 1-(4-cloro-fenil)-1,2,
3-triazol-l-il)-2-propanol na forma de um óleo incolor que que cristalizou em repouso, p.f. 1O4-1O6°C.
A uma solução de 1-(4-cloro-fenil)-3~ (1,2,4-triazol-l-il-2-propanol (10 g) em acetona (100 ml) adicionou -se reagentes de Jones (15 ml), e agitou-se a solução durante 30 minutos à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo e neutralizou-se com uma solução de bicarbonato de sódio. Filtrou-se a camada de acetato de etilo através de terras de diatomáceas (Celite”) e evaporou-se até à. secura para proporcionar a pretendida 1-(4-cloro-fenil)-3-(1j
2,4-triazol-l-il)-propan-2-ona na forma de um sólido semi-cristalino, p.f. 110-lll°C.
Exemplos 8-15
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 7 utilizando como material de partida a fenil-propan-2-ona apro priadamente substituída e quando adequado, imidazol em vez de
1,2,4-triazol para proporcionar os compostos seguintes:
OH
| 1 2 A CHí--C--CH_A ί | Λ | |||||
| °H2—(Jl | R | ||||
| 9 | Notas de pé | ||||
| Exemplo | R | A1 | A2 | Pf . | d e página |
| 8 | 4-ch3o | T* | T | 119-120 | 1,2 |
| 9 | 4-C1 | T | is | (a) | |
| 10 | 2-F,4-CF3 | T | T | 170-171 | 1,3 |
| 11 | 4-CF3 | T | T | 160-161 | 1,4 |
| 12 | 4-CF3 | I | I | 177-178 | 1,5 |
| 13 | 4-CF3 | T | I | 154-155 | 1,4 |
| 14 | 3-ci | T | T | 112-114 | 1,6 |
| 15 | 4-gn | T | T | ||
| χ T = 1,2, | 4-triazol-l- | ilo, | 1 = 1 | -imidazolilo | • |
| (a) NMR em | deutério-clorofórmio:2 | .61(2H,s) 4. | 0(4H,m), | ||
| 5.4(ih, | s), 6,88(1H, | s), 7 | .22(1H, | s), 7.3(4h,s | ), 7,6(1H,s), |
| 8.02(lH | , s), 8.35(1H | ,s) . | |||
| Notas de pé | d e página: |
1. Os materiais de partida de propanona utilizados na prepa ração dos compostos anteriores preparam-se com a sequência de reacções descrita na última parte do Exemplo 7» começando com o fenil-propeno apropriado e utilizando o imidazol em vez de
1,2,4-triazol quando apropriado. Os fenil-propeno obtiveram-se a partir da reacção do correspondente reagente de Grignard com brometo de alilo por um processo convencional.
• 2. Através de 1-(4-metoxi-fenil)-3-(1,2,4-triazolil)-2-pro, panol. Nmr em d^-dimetil-sulfóxido: 2.65(2H,d), 3«73(3H,s),
4.15(3H,m), 4.95(lH,d), 7.0(4H,m), 7.9(lH,s), 8.4(lH,s); e via 1-(4-metoxi-fenil)-3-(l,2,4-triazol-l-il)-propan-2-ona. NMR em deutério-clorofórmio: 3.7(5H,m), 5»O5(2H,s), 7·θ(4Η,
m), 7.98(1H,s), 8.05(1H,s).
3, Através de 1-(2-fluoro-4-trifluoro-metil-fenil)-3-(1,2,
4-triazol-l-il)-2-propanol. NMR em d eutério-clorofórmio: 8.0(lH,s), 7.8(lH,s), 7.2-7.6(3H,m), 4.37(lH,m), 4.2(2H,m), 3.46(1H,s), 2.9(2H,d); e via 1-(2-fluoro-4-trifluoro-metil-fe nil)-3-(1,2,4-triazol-l-il)-propan-2-ona, p.f. 93,5~94,5°C·
4, Através de 3~(1,2,4-triazol-l-il)-l-(4-trifluoro-metil-fenil)-2-propanol, p.f. 9O~91°C5 e via 3-(1,2,4-triazol-l-il)-l-(4-trifluoro-metil-fenil)-propan-2-ona, p.f. 99_1θθ°Ο·
5· Através de 3-(l-imidazolil)-1-(4-trifluoro-metil-fenil)-2-propanol, p.f. 98-99°Cj e via 3-(l-imidazolil)-l-(4-trifluoro-metil-fenil)-propan-2-ona, p.f. 128-129° C.
6. Através de 1-(3-cloro-fenil)-3-(1,2,4-triazol-l-il)-2-propanol. NMR em deutério-clorofórmio: á 2.7(2H,d), 4.1(3H,m), 7.1(4H,m), 7.7(lH,s), 7.9(1H,s), e via l-(3-cloro-fenil)-3-(1,2,4-triazol-l-il)-propan-2-ona♦
Exemplo 16
A uma suspensão de 3-(4-cloro-fenil-metil)-1,3-di-(1,2,4-triazol-l-il)-propan-2-ol (θ,5 g) em ácido sul fúrico concentrado (1 ml) adicionou-se gota a gota uma mistura ácida (constituida por 0,015 ml de ácido nítrico, d=l,42 e 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado) e agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 36 horas. Verteu-se a mistura em gelo e água (50 ml) e alcalinizou-se com bicarbonato de sódio antes de se extrair com acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se até à secura para proporcionar um sólido amarelo ténue que cristalizou a partir de acetato de etilo/hexano para propor• cionar 2- (4-cloro-3-nitro-f enil )-l, 1-di-(1,2,4-triazol-l-il*-me . til)-etanol, p.f. 13ó-137°C.
Claims (1)
- REI VINDIC Ag Õ E SProcesso para a preparação de um composto de fórmula IOH1 1 2Y- N— CHn C -—CHO N- Y II* O em que R^ é um radical alquilo, ciclo-alquilo, arilo ou aral-1 2 quilo opcionalmente substituído, e Y e Y são =CH- ou =N- ca racterizado por:a) se fazer reagir um epóxido de fórmula /°\CH C ---- CH N-— Y <°H2>n RIII ouX— N·—V /\ CH2— ?---CH2 (CH2)nRIV em que cada X e Y, que podem ser iguais ou diferentes, é um grupo =N- ou —C — e R é um radical fenilo que suporta opcional mente um ou mais substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo, radicais amino, ciano, carbamoilo, hidroxi e ni tro, radicais alquilo (C^-Cg), halofeno-alquilo, alcóxi, halo geno-alcoxi e alquilamino, radicais di alquil (C^-C^)amino e alcóxi (Cg-C^carbonilo, e n é um inteiro compreendido entre1 e 6, ou como tal, ou formados in situ, com um composto he terocíclico da fórmula ou
respectivamente ou com um sal de metal alcalino corresponden- t e; ou b) se fazer reagir um composto de halogéneo da fórmula; OH 0 1 / \ ZCH-- G --- CH Z ZCH2—c-- CH2 1 (CHO) R ' 2'n 711 (k)n« vni OHC---- CHOZI (CH2)nKIXou OH 1 1 ZCHO-- C ---- CH - N--Y X 2 | 2 / (CH 2)nR em que Z é um halogéneo, e X, Y e R têm os significados anteriores, com um composto heterocíclico da fórmula V ou VI ou com um sal de metal alcalino; ouc) se fazer reagir uma cetona da fórmula0= C --- CH„-- N— YI 2 Z À XI (0Η2)ηΒ W*XII em que X, Y e R têm as significações anteriores com um reagen te de Wittig da fórmula ou respectivamente, em que Q é um halogeneto de trifenilfosfina da fórmula Z . Ph,,P+-, ou um radical di-alquil-fosfono da fórmula (k 0)2P0- no qual R é um radical alquilo inferior (C1~ -Cg), cujo reagente de Wittig pode ser pré-formado ou formado in situ; ou com um reagente organo-metálico da fórmula:em que Q’ é lítio ou um grupo da fórmula -MgZ; oud) se fazer reagir um éster aralquilo da fórmula RÍCHgJ^O^R , (XVIl), em que R2 e R têm a significação anterior, com um rea gente de Wittig da fórmula XIHou XIV como definido anteriormente ou um reagente organo metálico da fórmula XV ou XVI como definido atrás;depois, se desejadoi) se hidrolisar um composto da invenção no qual R possui um substituinte ciano, com um ácido para formar um composto da invenção em que R possui um substituinte carbamoilo corres pond ent e; ou ii) se fazer reagir um composto da invenção em que R suporta um substituinte alcoxi-carbonilo, com amónia para formar um composto da invenção em que R possui um substituinte carba moilo correspondente; ou iii) se desidratar um composto da invenção em que R suporta um substituinte carbamoilo, com um anidrido ácido para formar um composto da invenção em que R possui um substituinte ciano correspondente; ou iv) se reduzir um composto da invenção em que R possui um substituinte nitro para formar um composto da invenção em que R possui um substituinte atnino correspondente; ouv) se alquilar um composto da invenção em que R possui um substituinte amino para formar um composto da invenção em que R possui um substituinte alquilamino (C^-C^) ou di-alquil (C^-C^)amino correspondente; ou vi) se nitrar um composto da invenção para formar um composto correspondente da invenção em que R possui um substituinte nitro.- 2» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula IICHIX N—CHO— C— CHO N—Y em que X, Y, R e n são como definido como na reivindicação 1, mas excluindo o composto em que cada X e Y são =N-, R é 2,4-diclorofenilo e n é 1; e os sais de adição de ácido correspondentes farmaceuticamente aceitáveis.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o substituinte ou substituintes opcionais em R ser ou serem seleccionados de entre átomos de flúor, cloro, bromo e iodo e radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butllo , t erj;-butilo , pentilo , hexilo , clorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1- e 2-cloro-etilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 1e 2-fluoro-etilo, 1,1-, 1,2- e 2,2-difluoro-etilo, 1,1,2-, 1,2,2- e 2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2,3,3,3-pentafluoro-pentilo, ’ metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-bu • ” • toxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, fluorometoxi, trifluo rometoxi, 2,2,2-tricloro-etoxi, 1,1-, 1,2- e 2,2-difluoro-eto xi, pentafluoro-etoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi, metilaiflino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, etilmetilamino, di-etilamino, metil -propilamino, etil-propilamino, dipropilamino, dibutilamino, metil-hexilamino, di-hexilamino, metoxicarbonilo, etoxi-carbo nilo, propoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, butoxi-carboni lo e pentiloxi-carbonilo.Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R ser um radical 2-, 3- ou 4-fluoro-fenilo, 2-, 3- ou 4-clorofenilo, 2,3, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3»4- ou 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo ou 4-cloro-2-fluorofenilo.Processo de acordo com a reivindicação 2 eni que n é 1, 2 ou 3 e R possui pelo menos um substituinte halo geneo .6*Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto seleccionado de entre 2-(4-clorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-l-ilmetil)etanol, 2-(4-fluorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-l-ilmetil)etanol e 2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil) -1,1-di (1,2,4-triazol-l-ilmetil) etanol.- 7a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica ou veterinária caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade farmacològicamente efi caz de um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado no Reino Unido em 17 de Junho de 1986, sob o nS 8614712.
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