PT85334B

PT85334B - Processo para a preparacao de 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-3a,8(e1,3a,8)-di(e tri)metilpirrolo{2,3-b}indois e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85334B
Application number: PT85334A
Authority: PT
Inventors: Grover Cleveland Helsley; Edward J Glamkowski; Russel Richard Lee Hamer; Yulin Chiang
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1986-07-16
Filing date: 1987-07-15
Publication date: 1990-04-30
Also published as: HU206717B; NZ221060A; US5547977A; PT85334A; KR960003614B1; US5550254A; US4791107A; DE3750596D1; EP0253372A3; US5663190A; US5541340A; DE3750596T2; DK367987D0; AU7566887A; ES2060585T3; US5550253A; US5639892A; AU612583B2; IE64429B1; US5621114A

Description

A presente invenção refere-se a compostos de fórmula

A.

(I) — 1 — na qual (ã) X representa oxigénio ou enxofre;

(b) R representa hidrogénio, alquilo inferior,

-C-JF

OU

II -C-R₄;

em que Y representa oxigénio ou enxofre; Rg representa alquilo inferior, cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalcenilo, ari lo, arilalquilo com alquilo inferior, heteroarilo ou hetero-

senta 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo» 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-metil-l-piperazinilo, ou 2-(2,6-diclorofenilimino)-l-imidazolidinilo, e R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo com alquilo inferior, diarilalquilo com alquilo inferior, arilo ou heteroarilo, (c) m é 1 ou 2;

(d) cada um dos grupos Z representa, independ.entem.ente um dos outros, hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo, nitro, -KHg, alquilcarbonilamino com alquilo inferior, arilcarbo nilamino, alcoxicarbonilamino com alquilo inferior ou alquilamino inferior, e (e) R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo com alquilo inferior, heteroarilalquilo com alquilo inferior, cicloalquilmetilo ou alcenilmetilo inferior, com a condição de que quando X representa oxigénio, m é 1, Z representa hidrogénio e R^ representa metilo, R não representa -CONHCH3, -CONHCgH^, hidrogénio, metilo ou etilo, e quando Σ representa oxigénio, m e 1 e Z e R^ representam ambos hidro génio, R não representa hidrogénio ou metilo, os quais são úteis como agentes de melhoramento da memória e analgésicos; a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efi- 2 caz de um destes compostos; a um processo para o tratamento de um paciente que necessite de um melhoramento da memória, compreendendo a administração de um composto como descrito, ao paciente, e a um método para alívio de dores compreendendo a administração de um composto descrito, ao paciente.

Como subgrupo menos mula I anterior encontram-se os te genérico dos compostos de fór compostos de fórmula II adian

em que Σ, Y, Z, Rg θ ^3 são definidos como anteriormente, com a condição de que quando Σ e Y representam ambos oxigénio e Z e R^ representam ambos hidrogénio, Rg ^r©P^resenta metilo ou fenilo.

Também como subgrupo menos genérico dos compostos de fórmula I anterior contam-se os compostos de fórmula III abaixo

(III)

- 3 em que R^, Z e m são definidos como anteriormente e R* representa hidrogénio, alquilo inferior,

Rn o

I Z II

-C-U ou -C-R., \ ⁴

R3 em que Rg, R^ θ ^R4 ^s®° definidos como anteriormente, com a condição de que, quando m é 1 e Z representa hidrogénio, e R^ representa metilo, R’ não representa -CONHCH3, -CONHCgH^, hidrogénio, metilo ou etilo, e que quando m é 1 e Z e R^ representam ambos hidrogénio R* não representa hidrogénio ou metilo.

Excepto quando expressamente indicado 0 contrário, as definições adiante aplicam-se ao longo de toda a especificação e às reivindicações anexas.

termo alquilo significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 22 átomos de carbono.

Os exemplos destes grupos alquilo incluem metilo, butilo, octilo, octadecilo, etc..

termo alquilo inferior refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos destes grupos alquilo inferior incluem os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso butilo, s-butilo, t-butilo e os radicais pentilo e hexilo, quer de cadeia linear quer de cadeia ramificada.

termo cicloalquilo significa um grupo cicloalquilo possilndo 3 a 8 átomos de carbono. Este grupo cicloalqui lo pode estar substituído por 1 ou 2 grupos alquilo inferior e pode também estar substituído num dos átomos de carbono do anel de modo a formar um composto espiro no qual cada anel

- 4 constituinte é ainda um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono.

termo cicloalcenilo significa um grupo cicloalcenilo contendo 3 a 8 átomos de carbono e tendo apenas uma du pia ligação no anel.

termo bicicloalquilo significa um grupo biciclo alquilo tendo de 7 a 11 átomos de carbono.

termo halogéneo inclui os átomos de fluor, cloro, bromo e iodo.

termo arilo refere-se a um grupo fenilo não substituído ou um grupo naftilo, ou um grupo fenilo substitui do por 1, 2 ou 3 grupos substituintes, cada um dos quais inde pendentemente representa alquilo inferior, halogéneo, nitro, alcoxi inferior, hidroxi ou trifluormetilo.

termo heteroarilo refere-se a um grupo que tem a fórmula

-FU em que W representa oxigénio, enxofre, ou CH=1T, sendo

R^ um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, e inclui todos os possíveis isómeros de posição. Deste modo, por exemplo, quando W representa enxofre a fórmula inclui ambos os grupos 2-tienilo e 3-tienilo.

Os compostos da presente invenção são preparados utilizando um ou mais dos passos descritos adiante.

Ao longo de toda a descrição dos passos da sínte

- 5 se as notações, X, R, R^ até R^, Y, Z e m tomam sempre os res pectivos significados anteriormente indicados excepto quando fôr expressamente indicado em contrário.

As linhas a cheio ) que partem dos carbonos

3a e 8a na fórmula I e noutras fórmulas apresentadas na especificação e nas reivindicações anexas, significa que os substi tuintes estão acima do plano médio do sistema de 3 aneis. Des. te modo, nas fórmulas (I), (II) e (III), os substituintes nos átomos de carbono 3a e 8a são cis sempre que estejam do mesmo lado do sistema dos 3 aneis. Quando os referidos substituintes estão abaixo do plano medio do sistema de 3 aneis também são cis. 0 primeiro tipo de configuração cis será designada como 3aS-cis onde ambos os substituintes estão acima do plano médio do anel, e o segundo tipo será designado como 3aR-cis onde ambos os substituintes estão abaixo do plano médio do anel. Estes dois tipos de configuração estão representados adiante.

3aS-cis

3áR-cis

Os presentes inventores pretendem reivindicar ambos os compostos cis referidos, nomeadamente o composto 3aS-cis e o composto 3aR-cis para cada fórmula estrutural, embora apenas o primeiro tipo esteja representado na especificação e nas reivindicações anexas a fim de economizar espaço. B também uma pretensão dos presentes inventores reivindicar todas as misturas dos compostos 3aS-cis e 3aR-cis incluindo as misturas racémicas (proporção 1:1 de 3aS-cis:3aR-cis).

PASSO A

Partindo-se de um composto de fórmula IV (em que Z¹ representa hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo ou nitro) e utilizando o esquema de síntese apresentado em Julian et al, J. Chem. Soc. 1935, 563-566 e 755-757, podem-se preparar compostos de formulas VIII até XI. 0 esquema de síntese é descrito adiante, mas para os pormenores o leitor deve cônsul tar os artigos originais. Para pormenores dos passos de resolução óptica envolvidos no esquema de síntese o leitor deverá consultar Schonenberger et al, J. Med. Chem. 1986, vol. 29, 2268-2273; e Schonenberger et al, Helv. Chim. Acta. 1986, vol. 69, 283-287 e 1486-1497.

(IV)

(V) (VI)

οη₂οη₂κη₂ (1) Ka/alcanol inferior

(2) Resolução óptica (VII)

(VIII) (D c₆h₅cho (2) CH₃I (3) hydrólise (4) Ha/alcanol inferior (5) resolução óptica

A101₃ ou

BBr₃ v

(K)

GH₃

(X) (xi) (Ζ· = hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo ou NOg).

PASSO B

Como alternativa ao passo A anterior pode-se introduzir cloro, bromo ou na posição Ογ do composto Xa e obter o composto Xb representado abaixo ( no qual Z representa cloro, bromo ou NOg) ^fazehdo reagir o composto Xa com ΕΓ-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida ou NOgBP^, respectivamente, de acordo com um processo de rotina conhecido na técni ca.

(Xa) (Xb) (Z = Cl, Br ou U0₂)

- 10 PASSO C

O composto XI pode ser prontamente convertido num composto éter de fórmula XII na qual R’ representa alquilo in ferior, de acordo com um processo de rotina conhecido. Deste modo, por exemplo, quando R’ representa etilo o composto XI é levado a reagir com p-toluenosulfonato de etilo com obtenção

R¹ = alquilo inferior (XII)

Como alternativa a ligação éter pode ser introduzida durante a sequência de síntese descrita no passo A anterior. Mais concretamente, a ligação éter pode ser introduzida fazendo reagir o composto V com um reagente apropriado, de acordo com um processo de rotina já conhecido.

PASSO D composto XI é submetido a reacção com um isocia nato de fórmula R₂-R=C=0 com obtenção de um composto de fórmu la XIII abaixo.

xi+r₂-k«c=o

Tipicamente o composto XI e o isocianato são dissolvidos num dissolvente adequado, tal como tetrahidrofurano anidro, o qual foi previamente desgaseifiçado. Esta operação de desgaseificação é util porque o composto XI e susceptível /w Z Z Z de oxidaçao pelo ar. Também e util adicionar uma quantidade catalítica (menos do que a quantidade equivalente) do metal sódio à solução resultante a fim de facilitar a reacção. A re ferida reacção é geralmente realizada a uma temperatura entre a temperatura ambiente e cerca de 70°0. É particularmente con veniente uma condição de refluxo.

PASSO E

Um composto de fórmula XIV abaixo (onde não re presenta hidrogénio) e preparado fazendo reagir um composto XI com 1,l’-carbonildiimidazol e em seguida adicionando uma amina secundária de formula

> (R₃ S, Η) (XIV)

A referida reacção entre o composto XI e o 1,1*-carbonildiimidazol é realizada muito frequentemente preparan do uma solução isenta de gases do composto ΣΙ num dissolvente apropriado, tal como diclorometano, adicionando-se o 1,1*-car bonildiimidazol ã solução e agitando a; solução ã temperatura ambiente durante um período de tempo apropriado, por exemplo 1 hora. A referida reacção de carbamação é normalmente realizada adicionando a amina secundária de fórmula

à solução obtida anteriormente e agitando a solução ã tempera tura ambiente durante algumas horas.

Como alternativa ã via de reacção anterior pode-se preparar o composto XIV fazendo reagir o composto ΣΙ com um cloreto de carbamilo de fórmula

I

- 13 Rq

X

(R^ não representa hidrogénio) (tipicamente numa solução isen ta de gases compreendendo os reagentes, um dissolvente apropriado tal como dimetilformamida anidra e carbonato de potássio, à temperatura ambiente) mas o primeiro método é muito mais preferível.

Embora 0 substituinte na posição 1 se^a um grupo metilo na reacção anteriormente referida, é evidente que o re ferido passo E pode ser aplicado a outros casos, nomeadamente aqueles em que 0 substituinte na posição 1 é um alquilo inferior, arilalquilo com alquilo inferior, heteroarilalquilo com alquilo inferior, cicloalquilmetilo ou alcenilmetilo inferior. 0 mesmo é válido para 0 passo F a descrever adiante.

PASSO F

Um composto de fórmula XV adiante (na qual R^ não representa hidrogénio) é preparado fazendo reagir 0 composto XI com 1,V-tiocarbonildiimidazol e adicionando em seguida uma amina secundaria

H-N

(R3 não representa hidrogénio) à solução. Este passo é realizado praticamente da mesma forma que o passo E descrito anteriormente.

- 14 f

	Rq z Η - N \ R₃
¹¹ · O ^s o	---------------->

(R₃ =/ η) (XV)

Gomo alternativa à via de reacção anterior pode-se preparar o composto XV fazendo reagir o composto XI com um cloreto de tiocarbamilo de fórmula

HTCSOl (em que R^ não representa hidrogénio) (como caso típico numa solução isenta de gases compreendendo os reagentes, um dissol vente apropriado como por exemplo dimetilformamida anidra e carbonato de potássio, à temperatura ambiente) mas o primeiro

- 15 método e mais preferível.

PASSO G

Em vez de se basear no passo A para a introdução de bromo ou CH₃ na posição Cg do sistema de anéis, pode-se num caso particular introduzir o bromo ou CH^ na posição Cg do composto Ha e obter o composto Ilb representado abaixo (no qual Z* representa bromo ou CH₃) pelo uso do processo des crito por Sibi e Snieckus, J. Org. Chem., 1983, vol. 48, 1935* -1937. Deste modo o composto lia é levado a reagir com s-BuLi e o composto de lítio resultante (átomo de lítio na posição Cg) é submetido a reaoção com bromo ou iodeto de metilo para se obter o composto Ilb.

¹ ! ¹

CH₃ ^H ch₃ (Ha)

(Ilb)

- 16 )

PASSO Η

Um derivado tiofenólico de fórmula XVI pode ser preparado aquecendo um composto de fórmula XVa (em que R^ P°” de representar hidrogénio) obtido no passo F. Esta reaoçao de rearranjo é realizada tipicamente aquecendo o referido oompos to a uma temperatura elevada, em alguns casos a cerca de 150° C até 300°C, durante algumas horas.

(XVa)

PASSO I

Um composto de tiofenol de fórmula XVII pode ser (XVI)

- 17 ϊ preparado hidrolisando o composto XVI. A hidrólise referida & realizada tipicamente num dissolvente apropriado isento de gases, tal como etanol, contendo hidróxido de sódio e agitando a mistura reactiva à temperatura ambiente durante algumas horas.

h₂o

XVI ------>

(XVII)

PASSO J

Uma vez obtido o composto XVII podem-se obter os compostos XVIII abaixo utilisando os passos D ató G descritos anteriormente·

(XVIII)

PASSO K ?repara-0a um oomposto ia fórmula ΙΠ faaanílo rea gir um ácido carboxílico ou tiocarboxílico de fórmula

II

R4-C-OH com 1,l’-carbonildiimidazol e adicionando em seguida à mistura um composto de fórmula XX obtido a partir de um dos passos anteriores.

Y

II

R^-C-OH +

(XIX)

- 19 PASSO 1

Em todos os produtos obtidos nos passos B até K o substituinte na posição 1 do anel é um grupo metilo. Todavia, os compostos correspondentes nos quais o referido substituinte é hidrogénio podem ser obtidos bloqueando primeiro o hidro génio de amino com um grupo apropriado, utilisando 1 ou mais dos passos B até K e removendo finalmente o grupo de bloqueio, ou como em alternativa em alguns casos introduzindo um grupo pretendido -X-R ou durante a sequência da síntese que conduz ao composto VIII descrito no passo A. Deste modo podem -se obter compostos de fórmula XXI abaixo

(XXI)

PASSO M

Pode preparar-se um composto de fórmula XXII fazendo reagir um composto de fórmula XXI com um composto de bromo de fórmula R^Br na qual R^ não representa hidrogénio, por um processo de rotina conhecido.

- 20 (XXI) + R-jBr

R. - X

(¾ * H) (XXII)

PASSO N

Um composto de fórmula I na qual 1 ou ambos os grupos (Z) representam -NH₂ P^{ode ser} Preparado reduzindo o correspondente composto de nitro de formula I na qual 1 ou sm bos os grupos (Z)_m representam -KOg de acordo com um processo de rotina já conhecido.

PASSO 0

Um composto de fórmula I na qual um ou ambos os grupos (Z)_m representam alquilcarbonilamino inferior, arilcar bonilamino, alcoxicarbonilamino inferior ou alquilamino inferior, podem ser preparados fazendo reagir o correspondente composto de amino de fórmula I no qual 1 ou ambos os grupos (Z)_m representam -MHg, com um agente de acilação ou um agente de alquilação apropriado de acordo com um processo de rotina já conhecido.

Os compostos de fórmula I da presente invenção são úteis no tratamento de várias disfunções da memória carac. terizadas pela diminuição da função colinérgica, tal como a doença de Alzheimer.

- 21 A utilidade é manifestada pela capacidade destes compostos de inibirem a acetilcolinesterase enzimática e aumentar deste modo os níveis de acetilcolina no cerebro.

Ensaio de inibição de colinesterase

As colinesterases estão presentes em todo o corpo tanto no cérebro como no soro. Todavia, apenas a distribuição da acetilcolinesterase (AChE) no cérebro está correlacionada com a inervação colinérgica central. Esta mesma inervação parece estar enfraquecida nos doentes com a doença de Alzheimer. Por conseguinte, os inibidores específicos de AChE no cérebro (em oposição à AOhE do soro) originarão menores efeitos colaterais, e consequentemente menor toxicidade, do que a fisioestigmina (um inibidor não específico de AChE). Determinámos a inibição in vitro da actividade de acetilcolinesterase no corpo estriado do rato e a inibição in vitro da actividade de butirilcolinesterase no soro humano de acordo com um método descrito adiante. Os resultados de alguns dos compostos da presente invenção, bem como os da fisioestigmina, são apresen tados no Quadro 1.

Inibição in vitro da actividade de acetilcolinesterase no corpo estriado do rato

A acetilcolinesterase (AChE), que é por vezes designada por colinesterase verdad.eira ou específica, encontra-se em células nervosas, másculos do esqueleto, másculos moles, várias glândulas e glóbulos vermelhos sanguíneos. A AChE pode distinguir-se de outras colinesterases pelas especificidades de substrato e cLe inibidor e pela distribuição regional. A sua distribuição no cérebro está correlacionada com a inervação colinérgica e a sua subfraccionação atinge o nível mais elevado nos terminais nervosos.

Aceita-se na generalidade que o papel fisiológico da AChE é a hidrólise rápida e a inactivação da acetilcolina. Os inibidores de AChE manifestam efeitos colinomimeticos pro nunciados em orgãos motores inervados colinergicamente e têm sido usados terapeuticamente no tratamento de glaucoma, miastenda grave e no íleo paralítico. Todavia, estudos recentes sugeriram que inibidores de ACHE podem ser também benéficos no tratamento de demência de Alzheimer.

método descrito adiante foi utilizado nesta invenção para determinar a actividade de colinesterase. Trata-se de uma modificação de um método de Ellman et al, Bioehem. Pliarmacol. 7, 88 (1961).

Processo

A. Reagentes

1. Tampão de fosfato 0,05M, pH 7,2

a) 6,85 g de JTaHgPO^.HgO/lOO ml de água destilada

b) 13,40 g de RagHPO^.THgO/lOO ml de água destilada

c) Adicionar a) a b) ate que o pH alcance o valor 7,2

d) Diluir a 1:10.

2. Tampão de substrato-cromogénio

a) 9,9 mg de ácido 5, 5-ditiobisnitro-benzóioo (DTNB) (0,25mM)

b) 99 mg do cloreto de s-acetiltiocolina (5mM)

o) Completar a 100 ml com tampao de fosfato 0,05M, pH 7,2 (reagente 1).

3. Para a maior parte dos ensaios prepara-se uma solução de base 2 mM da substância em ensaio num dissolvente apropriado e dilui-se a mesma sucessivamente até que a concentração final no passo de pré-incubação seja de 10“^J até 10“ M, Podem usar-se concentra ções diferentes consoante a potência da substância.

B. Preparaçao do tecido

Ratos Wistar macho são decapitados, os cérebros são rapidamente removidos, o corpo estriado é dissecado à parte, pesado e homogeneizado em 19 volumes (aproxima damente 7 mg de proteína/ml) do tampão de fosfato de 0,05M, pH 7,2, utilizando um homogeneizador Potter-Elvehjem. Adiciona-se uma parte alíquota de 50 microlitros do homogeneizado a 50 microlitros do veículo com várias concentrações da substância de ensaio e a mistura é pré-incubada 10 minutos à temperatura ambiente.

C. Ensaio

1. Para determinações de rotina do valor 10emprega-se o analizador bicromático de Abbott, ABA-100, para determinar a actividade da acetilcolinesterase_e

Ajustamentos do instrumento

Filtro: 450-415 Pemperatura de incubação: 30 °0 Ponto decimal: 0000.

Tempo de análise: 5 minutos Rotações do carrocei: 3 Direcção de rotação: para baixo : ponto final Placas de seringas: diluição 1:101.

A seguir ã pré-incubação de 10 minutos do teeido (enzimas) com o inibidor, as amostras são misturadas com o tampão de substrato-cromogénio por meio do ABA -100. Utilizando os ajustamentos do instrumento indicados o ABA-100 lê automaticamente a reacção de cor e imprime o resultado em unidades de enzima apos 15 minutos.

2. A actividade enzimátioa também pode ser medida com o espectrofotómetro Gilford 250. Este método é utili zado para medições cinéticas de maior precisão.

Ajustamentos do instrumento

abertura pequena

Absorvânoia calibrada: 1,0 unidades de escala completa

Velocidade do papel: 0,5 cm/minuto.

Os reagentes são ad.icionad.os aos dois lados de re. ferência e de amostra de uma cuvete deslizante do se. guinte modo:

Referencia

Amostra

0,8 ml de tampao fosfato

0,05M

0,8 ml de tampao fosfato

0,05 M

0,8 ml de tampão cromogéneo- 0,8 ml de tampã© cromogóneo-substrato

-substrato microlitros de enzima (homogeneizado do tecido).

A actividade não inibida do enzima (homogeneizado do tecido) é determinada em primeiro lugar. A substancia a ensaiar é diluida num dissolvente apropriado e adicionada em diluições convenientes ao veículo de tampão . A taxa de reacção ó determinada pelo declive da variação de absorvânoia registada. A taxa real (mole/litro/minuto) pode ser calculada como des crito na seguinte fórmula:

Λ taxa (moles/litro/minuto) « declive /(1,36 x 10^).

Inibição in vitro da actividade de butirilcolinesterase do soro humano

Este ensaio pode ser usado em conjunção com o en

saio de acetilcolinesterase para determinar a selectividade enzimática de diversos inibidores cLe colinesterase.

A butirilcolinesterase (BChE), que é por vezes de signada por pseudocolinesterase, hidrolisa de preferência a butirilcolina. Este enzima encontra-se nos seus níveis mais altos no soro, mas descorih.ece-se o seu papel fisiológico. A etopropazina e a tetraisopropil-pirofosfoamida (ISO-OMPA) são inibidores seleotivos da butirilcolinesterase. Uma experiência ex vivo com ISO-OMPA demonstrou que a inibição da butiril colinesterase nao esta correlacionada com qualquer efeito sig nificativo colinonimético agudo.

Processo

A. Reagentes

1. Tampão de fosfato, 0,05M, pH 7,2

a) 6,85 g de NaHgPO^.HgO/lOO ml de água destilada

b) 13,40 g de NagHPO^.HgO/lOO ml de água destilada

c) Adicionar (a) a (b) até que o pH alcance o valor 7,2

d) Diluir a 1:10.

2. Tampão cromogánio-substrato

a) 9,9 mg do ácido 5»5-ditiobisnitrobenzóico (DTNB)

b) 113 mg de cloreto de s-butiriltiocolina

c) Completar a 100 ml com tampão de fosfato 0,05M, pH 7,2 (reagente 1).

A concentração resultante do substrato é de mM e do DTNB á cie 0,25 mM.

3. Para a maioria dos ensaios prepara-se uma solução de base 1,lmM dissolvendo num dissolvente adequado e di luindo sequencialmente até que a concentração final no passo de pré-incubação alcance um valor compreen_M 3 ^m did.o entre 10 a 10 , Podem usar-se concentrações diferentes consoante a potência da substância ensaia da.

B. Preparação do enzima

Um frasco de soro humano liofilizado (Precilip, Biodynamics, Houston, Texas) é reconstituido em 3 ml de água destilada. Retira-se uma parte alíquota de 10 microlitros desta suspensão que se adiciona a 90 microlitros de veículo ou às diversas concentrações da substân cia ensaiada e as misturas são pré-incubadas 10 minutos à temperatura ambiente.

C. Ensaio foi descrito anteriormente

Utiliza-se essencialmente o mesmo processo que na secção C do processo uti-

lizad.o para a determinação da inibição da actividade da acetilcolinesterase· QUADRO 1
Composto	Concentração inibitória (10“°M)
de cérebro AChE	de soro AChE
Pisoestigmina (nome químico de metilcarbamato de (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-1,3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b_—7indol-5-ol)	0.1	0.06
Ciclohexilcarbamato de (3aS —cis)—1,2,3, 3a, 8,8a-hexahidro-1,3a, 8-trimetilpirrolo/*2,3-b_7indol-5-ol,	0.9	>1000
-	27 -

(l-fenil)-etilcarbamato de Z“3aS-Z“3a«.,5(R*), 8a<^- -1,2,3» 3a, 8-8a-hexahidro-l, - 3a» 8-trimetilpirrolo/2,3-b_7indol-5-ol	3.1	>1000
(l-fenil)-etil-carbamato de £“3aS-/“3a oi, 5(S), 8aoc7_7-1,2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trímetilpirrolo/72,3-bZindol-5-ol	1.2	0.9
3-clorofeniloarbamato de (3aS-ois)-l, 2,3, 3a, 8,8a-hexa hidro-1,3a, 8-trimetilpirrolo /~2,3-b_7indol-5-ol.	0.6	>1000
Esta utilidade é ainda	demonstrada pela capaoida-

de destes compostos de restaurarem a memória colinergicamente deficiente no ensaio de fuga ao escuro (dark avoidance assay) onde são geralmente activos para uma gama de doses mais vasta do que a de compostos até agora conhecidos, uma vantagem tera pêutica a evidenciar.

Ensaio de fuga ao escuro

Heste ensaio ensaiam-se ratos quanto ã sua capaci dade de se lembrarem de um estímulo desagradável durante um período de 24 horas. Um rato é colocado numa câmara que contém um compartimento escuro; uma luz incandescente forte atrai-o para o compartimento escuro onde é provocado um choque eléctrico através de placas metálicas no fundo.

animal é removido do aparelho de ensaio e é ensaiado de novo 24 horas mais tarde quanto ã capacidade de se lembrar do choque eléctrico.

- 28 Se se administrar escopolamina, um anticolínérgico que é conhecido por provocar perda de memória, antes da ex posição inicial do animal à camara de ensaio, o animal reentra no compartimento escuro pouco tempo depois de ser colocado na câmara de ensaio, 24 horas mais tarde. Este efeito da escopolamina é contrabalançado por um composto de ensaio aoti vo, resultando num maior intervalo antes da reentrada no compartimento escuro.

Os resultados para o composto activo são expessos como percentagem de um grupo de animais nos quais o efeito da escopolamina é contrabalançado, que se manifesta por um aumen to do intervalo entre a colocação na camara de ensaio e a reentrada no compartimento escuro.

Os resultados de alguns dos compostos da presente invenção estão indicados no quadro 2 conjuntamente com o resultado para a fisiostigmina.

QUADRO 2

Composto

Dose % de animais oom mg/kg de deficiência de mepeso mória induzida por corporal escopolamina contrabalançada

Fisoestigmina (nome químico de metilcarbamato de (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8, 8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo/“2, 3-b_7indol-5-ol)

0.31

20%

- 29 Ciclohexilcarbamato de (3aS

-cis)-l, 2,3>3a>8,8a-hexahi- 0.16 dro-1, 3a,8-trimetilpirrolo/~2,3-bJ7indol-5-ol (1-fen.il) -et ilcarbamato de /“3aS-/“3aoí, 5(R*)» 8a «77-1,2,3, 3a, 8,8a-hexahidro-l, - 0.31

3a, 8-trimetilpirrolo/T2,3-b__7indol-5-ol (l-fenil)-etil-carbamato de /“3aS-/3ax, 5(S*), 8a^7_7-1,2,3» 3a, 8,8a-hexahidro-l, - 1.25

3a, 8-trimetilpirrolo/”2,3-bTindol-5-ol (4-piridinil)-earbamato de (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexa h.idro-1,3a, 8-trimet ilpirrolo- 0.31 /~2,3-b_7indol-5-ol

3-clorofenilcarbamato de (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexa 5.0 hidro-1,3a, 8-trimetilpirrolo /“2, 3-b_7indol-5-ol

31%

20%

67%

27%

20%

Adicionalmente alguns dos compostos da presente invenção exibem actividades antidepressivas, actividades estas que sao particularmente uteis para pacientes que sofram da doença de Alzheimer. As actividades antidepressivas são a valiadas nesta invenção oom base na prevenção da ptose induzida por tetrabenazina no rato, a potenciação da toxicidade da iohimbina e a inibição da absorçao de H-norepinefrina. 0 método de ensaio e os resultados estão descritos adiante.

- 30 Prevenção da ptose induzida por tetrabenazina no rato

A tetrabenazina (TBZ) induz no rato um comportamento de depressão com uma ptose concomitante semelhante à re serpina. Os compostos antidepressivos, tanto os inibidores de monoaminoxidase como os tricíclicos, impedem ou antagonizam, como se sabe, estes efeitos e o grau de antagonismo esta correlacionado com a eficácia clínica. A prevenção da ptose indu zida por TBZ no rato é utilizada como um teste preliminar quanto ã possível actividade antidepressiva. 0 método utilizado na presente invenção é o seguinte:

Ratos macho pesando 20 a 30 g são utilizados em grupos de ensaio de 5 animais. Todos os compostos são dissolvidos ou postos em suspensão com um agente tensioactivo apropriado em água destilada e administrados em volumes de 10 ml/ /kg de peso corporal. A solução de TBZ é preparada a partir do sal de metanossulfonato e a concentração é ajustada de for ma a possibilitar a administração de 60 mg/kg da base por injecção intraperitoneal (i.p.).

tempo do pré-tratamento é medido a partir do instante da aplicação até à observação. Por conseguinte, quan do se utilisa um pré-tratamento de 30 min. a substância e a TBZ são administradas simultaneamente. Um grupo de controle recebe o dissolvente e a TBZ a intervalos idênticos aos do grupo que recebe a substância. Para uma primeira verificação a substancia é administrada i.v. e utilisa-se uma dimensão de grupo de 5. Utilisam-se 8 animais por grupo para uma gama de doses.

min. depois da administração da TBZ os animais são colocados em recipientes plásticos individuais (10, 5x8 x 6 polegada) (26 x 20 x 15 cm) na presença de “ruido branco” e 1 min. depois da transferência são avaliados quanto a ptose pela seguinte escala: olhos fechados « 4, olhos 3/4 feohados= = 3; olhos 1/2 fechados = 2, olhos 1/4 fechados - 1, olhos abertos = 0. A cotação total para cada grupo de animais num

- 31 teste primário variará por conseguinte de 0 até 20 e estas co tações são utilisadas como indicações de actividade da substância.

A cotação do grupo de controle com o veículo é utilisada como determinante da validade de cada ensaio. Se a cotação do controle fôr inferior a 17 os resultados são elimi nados e o teste é repetido. 0 cálculo da percentagem de inibi ção da ptose é . (cotação de controle - cotação com substancia) ) --------------------------------------------------- X 100% cotação de controle

Para o cálculo do valor administram-se 4 ou 5 doses de modo a abarcarem o valor estimado e só são aceitáveis cotações do controle com o veículo de 27 a 32 para assegurar a eficiência do valor ΕΏ^θ. Usa-se uma análise de regressão linear para estimar o valor Εΰ^θ com base em intervalos de confiança de 95%.

Os resultados de alguns dos compostos da presente invenção estão indicados no quadro 3.

^F Potenciacao da toxicidade da lohimbina

A potenciação da toxicidade da iohimbina é considerada um teste adicional para avaliação de substancias anti-depressivas. 0 método utilisado na presente invenção é o seguintes

Utilisam-se ratos macho pesando 20 a 30 g. Estes são alojados em condições laboratoriais padronisadas, com livre acesso a alimento e água. Os compostos são dissolvidos em água destilada e adiciona-se um agente tensioactivo adequado no caso de má solubilidade. 0 cloridrato da iohimbina é igual J mente dissolvido em água destilada. Tanto os compostos como a

- 32 iohimbina são administrados num volume de 10 mg/kg.

Os compostos e o veículo são administrados oralmente 60 min. antes de uma dose sub-letal (30 mg/kg s.c.) de cloridrato de iohimbina que isoladamente causaria a morte em cerca de 1% dos ratos (4 de 400)· Colocam-se depois 10 ratos por grupo em gaiolas de plástico (26 x 10 x 16 cm) com alimen to e água disponíveis ã vontade. A taxa de mortalidade é determinada 18 horas depois da administração da dose. 0 valor ED^q é definido como a dose da substância que causa a morte em 5/10 ratos e é calculado por análise por amostragem. Os re sultados de alguns dos compostos da presente invenção estão indicados no quadro 3.

Composto

QUADRO 3 % de inibição _à dose (mg/kg)

TBZ YTP

20% @ 1.25 ---35% @ 20 90% @ 40

50% |g 20 --Ciclohexilcarbamato de (3aS -cis)-l, 2,3> 3a, 8,8a-hexahidro-1, 3a, 8-trimetilpirrolo/“2,3“b_7indol-5-ol (l-fenil)-etilcarbamato de /“*3aS-/~3a X, 5(R*), 8a o(7_7-1,2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/”2,3-b7indol-5-ol (l-fenil)-etil-carbamato de /“3aS-/3aa,5(S*), 8atx7_7-1,2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2, 3-b_7indol-5-ol

- 33 3-clorofenilcarbamato de (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexa hidro-1,3a, 8-tr±metilpirrolo /~2,3-b_7indol-5-ol

31$ @ 80

63% (ô 80 **3 ^z

Absorção de H-norepinefrina em cerebros completos do rato ou sinaptosomas hipotálamicos

Este ensaio é utilizado como avaliação bioquímica para potenciais antidepressivos que bloqueiam a absorção da norepinefrina· mecanismo da reabsorção neurónica para norepine frina (HE) é o meio fisiológico mais importante para inactiva ção da NE pela remoção do transmissor da fenda sinóptica. A absorção de NE é realizada por mei o de um sistema de transporte activo saturável, estereoespeeífico, de alta afinidade —7 —6 ' (K^ « 10“ - 10” M) dependente do sodio, que se provou existir tanto nos tecidos do sistema nervoso central como nos periféricos, utilizando preparações de sinaptosoma cortada, homogeneizada e purificada. A absorção de NE é potencialmente inibida pela cocaína, por fenetilaminas e por antidepressivos tricíclicos. Também é inibida pela ouabaina, por inibidores metabólicos e por fenoxibenzamina. A inibição da absorção de NE por antidepressivos tricíclicos de eficácia clínica é um elo de ligação importante na hipótese da catecolamina de distúrbios afectivos.

Há grandes variações regionais na absorção de NE que estão correlacionadas com os níveis endógenos da NE₀ 0 hi potálamo apresenta o nível mais elevado de NE e a maior absor ção. Esta região é utilizada para o posterior ensaio de compostos que apresentem actividade em preparações de cerebro completo.

/v z 3 '

A absorçao sinaptozomica de -Ή-NE e um marcador

- 34 útil para a integridade de neurónios noradrenérgicos depois de lesões experimentais, bem como um ensaio para compostos que potenciam a acção da NE pelo bloqueamento do mecanismo de absorção.

Processo

A. Animais: ratos CR Wistar machos (100 - 120 g)

B. Reagentes

1. Tampão de bicarbonato d.e Krebs-Henseleit, pH 7,4 (KHBB)

Preparar um concentrado contendo os seguintes sais.

	gramas/B	mM
NaCl	6.92	118.4
KC1	0.35	4.7
MgS0₄.7H₂0	0.29	1.2
KH₂P°4	0.16	2.2
NaHCO^	2.10	24.9
CaCl₂	0.14	1.3
antes do uso adicionou:
Dextrose	2 mg/ml	11.1
Posfato de iproniazida	0.30 mg/ml	0.1

Arejar durante 60 minutos com 95# de Og/5# de C0₂, verificar o pH (7,4 + 0,1).

2. Sacarose 0,32 M: 21,9 g de sacarose, completar a 200 ml.

3. Bitartarato de L(-)-norepinefrina, adquirido comercialmente.

Preparar uma solução de base 0,lmlí em ácido clorídrico 0,01 N. Esta é utilizada para diluir a actividade específica da NE marcada radioaotivamente.

4. Levo-/”anel-2, 5,6-%__7-norepinefrina (40-50 Ci/mmo- le) obtida comercialmente.

* 3

A concentração final pretendida de H-KE no ensaio e de 50 hM. 0 factor de diluição á de 0,8j por conseguinte o KHBB é diluido de modo a conter 62, 5 líM Adicionar 100 ml de KHBB:

A. 59.4 microlitros de 0,1 mM NE = 59.4 nM

B. 0.31 nmoles de %-NE = 3.1 nM

62.5 nM

5. Para a maioria dos ensaios prepara-se uma solução ba se 1 mM d o composto ensaiado num dissolvente apropriado e a partir desta preparam-se diluições em série de modo a que a concentração final no ensaio se situe dentro dos limites 2 x 10” ate 2 x 10”^yM. Uti lizam-se para cada ensaio 7 concentrações. Podem tam bém usar-se concentrações mais altas ou mais baixas consoante a potência do composto ensaiado.

0. Preparação do tecido

Ratos Wistar machos foram decapitados e os cérebros foram rapidamente removidos. Quer os cérebros completos sem cerebelo, quer o hipotálamo, são cortados e homogeneizados em 9 volumes de sacarose 0, 32 M arrefeci da por gelo, utilizando-se um homogeneizador Potter-Elvejhem. A homogeneização deverá ser realizada com 4 a 5 movimentos para cima e para baixo a velocidades médias para minimizar a hidrólise do sinaptosoma. 0 homogeneizado é centrifugado a 1000 g durante 10 minutos a 0 - 4°C. 0 sobrenadante (S^) é decantado e é utilizado pa

- 36 ra a experiência de absorçao

D. Ensaio

800 microlitros de KHBB contendo /“^HjT-NE microlitros do veículo ou da concentração apropriada da substância

200 microlitros da suspensão de tecido.

Incubam-se tubos a 37°0 sob uma atmosfera constituída por 95$ de oxigénio/ 5$ de OOg durante 5 minutos. Para cada ensaio utilizam-se 3 tubos incubados com 20 microlitros do veículo a 0°C num banho de gelo. Depois da incubação todos os tubos são imediatamente centrifugaclos a 4000 g durante 10 minutos. Os sobrenadantes líquidos são aspirados e os bolos são dissolvidos por adi ção de 1 ml de um solubilizante. Os tubos são agitados vigorosamente, decantados para frascos de cintilação e faz-se a contagem em 10 ml de um cocktail de contagem de cintilação liquiscente. A absorção activa é a diferença entre os valores cpm a 37°0 e a 0°C. A percentagem de inibição para cada concentração de substancia é a média de 3 determinações. Os valores ΙΟ^θ são obtidos a partir de uma análise logarítmica por amostragem.

Os resultados de alguns dos compostos da invenção estão indicados no quadro 4 conjuntamente com os resultados para a fisostigmina.

- 37 QUADRO 4

Composto

Inibição de nabsorção (10 de neurotransmissores

Norepinefrina

Fisoestigaina (nome químico de metilcarbamato de (3aS—cis)—1, 2,3» 3a, 8,8a-hexahidro-1, 3a, 8-trimetilpirrolo/“2, 3-b7indol-5-ol)

Ciclohexilcarbamato de (3aS -cis )—1, 2,3» 3a, 8,8a-h.exah.idro-1,3a,8-trimetilpirrolo/~2,3-b7 indol-5-ol (l-fenil)-etilcarbamato de

Γ3aS-/“3a C, 5(R*), 8a<£77-1,2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-tr±metilpirrolo/“2,3-b_7indol-5-ol (l-fenil)-etil-carbamato de /“3aS-/“3aot,5(S*), 8ao(7_7-1,2,3, 3a, 8,8a-h.exahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/. 2, 3-b7indol-5-ol (4-piridinil)-carbamato de (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexa h.idro-1,3a, 8-trimetilpirrolo /~2,3-b 7indol-5-ol >20 >20

2.2 >20

- 38 3-clorofenilcarbamato de (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexa hidro-1, 3a,8-trimetilpirrolo /“2,3-b 7indol-5-ol

1.8

Além disso os compostos da presente invenção são em geral menos tóxicos do que os compostos ate agora conhecidos tais como a tacrina e a fisostigmina, tornando-os terapêutica mente mais aceitáveis.

valor é determinado pela dose (mg/kg) à qual 50% dos animais ensaiados morrem dentro de 24 horas. Nes te caso esta dose é uma aproximação. Os resultados de alguns dos compostos da presente invenção estão indicados no quadro 5 conjuntamente com o resultado para a fisostigmina.

QUADRO 5

Composto

Fisoestigmina (nome químico de metilcarbamato de (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8,8a-hexáhidro-1,3a, 8-trimetilpirrolo/”2, 3-bJ7indol-5-ol

Ciclohexilcarbamato de (3aS -cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo/~2,3-b 7indol-5-ol

LD^q (mg/kg, i.p.) > 5 <10

- 39 (l-fenil)-etilcarbamato de £3aS-Z73a<><,5(H*), teosJJ-1,2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/*2,3-b__7indol-5-ol (l-fenil)-etil-carbamato de /~3aS-Z“3a«(,5(S*), 8ac<7_7-1,2,3,3a, 8,8a-h.exah.idro·-!, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b__7indol-5-ol (4-pirid.inil)-carbamato de (3aS-cis)—1,2,3» 3a, 8,8a-hexa hidro-1,3a, 8-trimetilpirrolo /~2, 3-b_7indol-5-ol

3-clorofenilcarbamato de (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexa hidro-1,3a, 8-trimetilpirrolo /”2, 3-b_7indol-5-ol >40 <80 >80

Os compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção também são úteis como agentes analgésicos devido à sua capacidade de aliviar dores em mamíferos. A actividade dos compostos é demonstrada no ensaio de contorção em ratos (PQW) induzido por 2-fenil-1,4-benzoquinona, um ensaio standard para analgésicos /~*(Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957 )_7 e na analgesia de Haffner modificada.

Este último ensaio é utilizado para avaliar a actividade analgésica pela medição de modificações induzidas pe la substância na sensibilidade de ratos a esforços de pressão colocando uma pinça arterial (6 cm de comprimento) sobre a sua

- 40 cauda. 0 processo utilizado é uma modificação do ensaio descrito por Haffner, Dtsch. Med. Wschr. 55» 731 (1929 e é descrito abaixo.

Metodologia?

Ratos macho (Charles River, CD-1) com 18 a 30 g de peso são utilizados neste ensaio. Aplica-se uma pinça arte rial à base da cauda de um rato (aproximadamente a 1 cm do corpo) para causar dor. 0 animal responde prontamente a este estímulo incómodo mordendo a pinça ou a sua localização. 0 tempo de reacção, o intervalo de tempo entre a aplicação do estímulo e a resposta, é registado em incrementos de 1/10 segundos por um cronometro.

Para um ensaio de tempo de resposta a dose experimental (25 mg/kg) é administrada ao animal por via subcutânea (10 ml/kg), o qual tinha recebido alimentação e agua a vontade antes do ensaio. Os animais que recebem o composto oralmente são postos em jejum 18 a 24 horas antes da administração da substância. A substância a ensaiar é preparada com água destilada e se fôr insolúvel adiciona-se uma gota de um agente tensioactivo.

animais (7 por grupo) recebem a substância 15» 30, 45 e 60 minutos antes do ensaio.

tempo de corte” (00) é determinado tomando o valor médio (x) mais 3 vezes o desvio padrão (SD) das respostas latentes combinadas dos ratos de controle em todos os períodos de tempo.

No quadro 6 figuram os resultados de ensaios das actividades analgésicas de um composto da invenção conjuntamente com os do salicilato de eserolina utilizado como compos to de referência. Quando comparado com a eserolina os compostos da invenção são muito menos tóxicos, têm um efeito analgé

- 41 sico que dura mais tempo, têm menor propensão para dependência física e são mais estáveis.

CO » x + 3 SD (segundos)

Qualquer tempo de reacção, nos ensaios subsequentes com substancias, que seja maior do que o valor 00 (para o mesmo perío do de tempo) excede por conseguinte 99% de uma distribuição normal de Gauss e é designado resposta positiva indicadora de actividade analgésica. 0 tempo de resposta indica o período de maior efeito analgésico depois da recepção da substância. 0 valor ED_gQ e determinado no instante de pico da activi dade da substância. Utiliza-se o mínimo de 3 grupos por dose. Os valores ED_gQ são calculados utilizando uma análise computo rizada.

QUADRO 6

ACTIVIDADE ANALGÉSICA (ED_gQ)

Composto

PQW Analgesia de Haffner modificada

7-bromo-(3aS-cis)-1,2,3,3ar 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trime tilpirrolo/72,3-b_7indol-5-ol

0,041 mg/kg, sc

0.36 mg/kg,po

0.55 mg/kg, sc cloridrato de trimetilaceta to de 7-bromo-(3aS-cis )-1,2,3,3a, 8,8a-h.exah.idro-l, 3a, 8- 0.8 mg/kg, sc

-trimetilpirrolo/~2, dol-5-ol

0.6 mg/kg,sc salicilato de eserolina (com posto de referência)

0.52 mg/kg, sc

0.18 mg/kg, sc

As quantidades eficazes dos compostos da invenção podem ser administradas a um paciente por qualquer de diversas métodos, por exemplo oralmente em cápsulas ou comprimidos, por via parentérica na forma de soluções estéreis ou suspensões, e em alguns casos por via intravenosa na forma de soluções estéreis. Os produtos finais de bases livres, embora efi cazes por si próprios, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adiçao de acido farmaceuticamente aceitáveis para fins de estabilidade, facilidade de cristalização, melhor solubilidade, etc.

Os ácidos úteis na preparação dos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, azotico, fosforico e perclórico, bem como ácidos orgânicos tais como os ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, salicílico, maleico, fumárico e oxálicoo

Os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo com um diluente inerte ou com um veículo edível, ou podem ser embala dos em cápsulas de gelatina, ou podem ainda ser transformados na forma de comprimidos. Para fins de administração terapeuti ca oral os compostos activos da invenção podem ser incorporados em exeipientes e utilizados na forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, go mas de mascar e semelhantes. Estas preparações devem conter pe lo menos 0,5$ dos compostos activos, mas podem variar consoan te a forma particular e podem situar-se convenientemente entre limites como 4% até cerca de 70%, do peso da unidade_β A quantidade do composto activo nestas composições é tal que possa obter-se uma dosagem conveniente. As composições e as formas de preparação preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas por forma que a unidade de dosagem oral contenha entre 1,0 - 300 mg do composto activo.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e se

- 43 melhantes podem também conter os seguintes ingredientes: um aglutinante como por exemplo celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; e um excipiente tal como um amido ou lactose, um agente desintegrante como ácido algínico, primogel, fécula de milho e semelhantes; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou esterotex”; um agente auxiliar como sílica coloidal; e um agente edulcorante como sacarose ou sacarina, podendo ainda adicionar-se um agente aromatizante como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou extracto de laranja. Quando a unidade de dosagem é uma cápsula esta pode conter, para além dos produtos do tipo anterior, um veículo líquido ou um óleo gordo. Outras formas de dosagem podem ainda conter diversas outras substâncias que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo revestimentos. Assim, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma-laca, ou outros revestimentos entéricos. Um xarope pode conter ainda, para além dos compostos activos, sacarose como edulcorante e alguns conservantes, corantes, e aromatizantes. Os produtos usados na preparação destas diversas composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades empregues.

Quando se pretende uma administração terapêutica parentérica os compostos activos de acordo com a invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas composi ções devem conter pelo menos 0,1% do composto activo, mas esta quantidade pode variar consoante a forma particular e podem situar-se convenientemente entre 4% e cerca de 70% do peso da unidade. A quantidade do composto activo nestas composi ções é tal que possa obter-se uma dosagem conveniente. As com posições preferidas de acordo com a presente invenção são pre paradas de modo que uma unidade de dosagem parentérica contenha entre 0,5 e 100 mg do composto activo.

As soluções ou suspensões podem também incluir os seguintes componentes: um diluente estéril como água para in

- 44 jecções, soluções de soro fisiológico, óleos fixos, polietile noglicois, glicerina, propilenoglicol ou outros dissolventes sintéticos; agentes antibacterianos como álcool benzílico ou metil-parabenos; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelatantes tais como ácido etilenodiaminotetracético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para o ajustamento da tonicidade tais como cloreto de sodio ou dextrose. A composição parenterioa pode ser embalada em seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou material plástico.

Os exemplos dos compostos da invenção incluem os que se enumeram abaixo, bem como os seus isómeros 3aR-cis e misturas dos isómeros 3aS-cis e 3aR-cis, incluindo as misturas racémicas:

(3aS-cis)-l,2,3, 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a,8-trimetil-pirrolo/“2,3-b_7indol-5-ol, como éster octadecilcarbamato;

7-cloro-(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/~2, 3-b__7indol-5-ol, como metilcarbamato;

7-bromo-(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-h.exah.idro-!, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b_7incLol~5-ol, como metilcarbamato;

(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo/”2,3-b_7indol-5-ol, como NjU-dietilcarbamato;

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo1-2,3-b. /indol-S-ol, como ciclopentilmetilcarbamato;

(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/”2,3-b_o-7indol-5-ol, como (tieno-3-il)-metilcarbamato;

(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/“2,3-b__7indol-5-ol, como benzilcarbamato;

(3aS-cis)-l,2,3, 3a,8, 8a-hexáhidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/2,3-b_7indol-5-ol, como (2-fenil)-etilcarbamato;

/“3aS-/“3a ©o 5 (R*), 8a ¢^7-7-1,2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/Ts, 3-bJTtndol-5-ol, como (l-fenil)-etiloar. bamato;

I *

- 45 £3aS-/~3a ot, 5(S*), 8a tx7_7-l, 2, 3,3a, 8,8a-h.exah.idro-l, 3a, 8-irimetilpirrolo/~2,3-b_7indol-5-ol, como (l-fenil)-etilcarbamato;

-oloro-/~3a 5(R*), 8a ot7-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahldro-l, 3a, 8-tr±metilpirrolo/^-’2,3-b_7indol-5-ol, como (l-fenil)-etilcarbamato;

7-bromo-/“3a 5(R*), 8aqí7-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trlmetilpirrolo/2,3-b_>-7indol-5-ol, como (l-fenil)-etilcarba mato;

(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-h.exah.idr o-1,3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b_7indol-5-ol, como /~l-(l-naftil)-etil__7-carbamato· (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexah.id.ro-l, 3a, 8-trlmetilpirrolo/~2, 3-b_71ndol-5-ol, como ciclohexilcarbamato;

7-cloro~(3aS-cis)-1,2, 3, 3a, 8,8a-hexah.idro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b_7in.dol-5-ol, como ciclohexilcarbamato;

7-bromo-(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-h.exahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b_7indol-5-ol, como ciclohexilcarbamato;

(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b_7indol-5-ol, como 4,4-d.imetil-ciclohexilcarbamato;

(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexah.idro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/^2,3-b_7indol-5-ol, como 4-etilcicloh.exilcarbamato;

(3aS-ci8)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexah.idro-l, 3a, 8-trimetilpirroloZ~2,3-bJfindol-5-ol, como espiro/“5, 5_7un.decano-3-il-carbamato;

(3aS-cis )-l, 2,3, 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2j 3-b_7indol-5-ol, como cicloheptilcarbamato;

(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b_7incLol-5-ol, como 1,2-dimetilcicloh.exeno-4-il-carbamato;

(3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-h.exah.ldro-!, 3a, 8-trimetilpirrolo/72,3-1) 71ndol-5-ol, como clcloh.exeno-1-il-carbamato;

- 46 (3aS-cis)-l, 2, 3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/“2,3-b_7indol-5-ol, biciclo/~2,2, l_7heptano-2-il-carbamato;

(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexah.id.ro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/2, l-b^/indol-ó-ol, como 3-clorofenilcarbamato;

(3aS-cis)-l, 2,3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b_7iiid.ol-5-ol, como 4-clorofenil-carbamato;

(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimettlplrrolo/~2,3-b_7indol-5-ol, como 2,6-dimetilfenil-carbamato;

(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b_7indol-5-ol, como 4-nitrofenilcarbamato;

(3aS-cis)-l, 2,3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/“2, 3-b__7Índol-5-ol, como 4-piridinil-carbamato;

(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/2,3-b_7indol-5-ol, como 4-metil-piperazino-l-il-carbamato;

(3aS-cis)—1,2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/*2, 3-b_7indol-5-ol, como 4-morfolinilcarbamato;

(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-bJ7indol-5-ol, como 4-morfoliniltiocarbamato;

(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/“2,3-bJTLnd.ol-5-ol, como 2-(2, 6-diclorofenilimÍno)-l-imidazclidinilcarbamato;

(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-7-nitro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/T*2,3-b_7indol-5-ol, como 3-clorofenilcarbamato;

7-acetilamino-(3aS-cis)-1,2,3, 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~*2,3-b__7indol-5-ol, como 3-clorofenilcarbamato;

6- bromo-(3aS-eis)-l, 2, 3, 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrol°Z. 2,3-b_7i_n^_oq_5__oi_> como 3-clorofenilcarbamato.

7- bromo-(3aS-cis)-l, 2, 3,3a, 8,8a-h.exahid.ro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2, 3-b_—7indol-5-ol, como n-heptilcarbamato;

/“3aS-/“3a oc, 5(S*), 8a a7_7-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-7-nitro-1,3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b__7indol-5-ol, como (1-fenil)-etilcarbamato;

- 47 7-bromo-(3aS-ois)-l,2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-5-metoxi-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/2, 3-b__7indol;

7-eloro-(3aS-cis )-1,2,3,3a, 8,8a-hexah.idro-5-metoxi-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/^-2,3-bJ7indolj

7-acetilamino-(3aS-cis)-l, 2,3» 3a, 8,8a-hexahidro-5~metoxi-l, 3a, 8-trimei ilpirrolo/^—2, (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a- hexahidro-5-meioxi-7-nÍtro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2, 3-b_e7indol|

7-bromo-(3aS-cis)-l-ciclopropilmetil-l, 2,3,3a, 8,8a-h.exah.idro-5-aietoxi-3a, 8-dimetilpirrolo/^_2, 3-bJZindol;

7-bromo-(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-5-metoxi-l-(2-fenil etil)-3a, 8-d±metilpirrolo/“2, 3-bJTindol;

7-bromo-(3aS-ois)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-5-metoxi-l-(2-prope n.il)-3>8a-dimetilpirrolo/2,3-b_<j^rÍndolj

7-bromo-l-(2-buienil)-(3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-h.exah.idr o-5-metoxi-3,8a-dimetilpirrolo/2,3-b_7ihdol;

7-bromo-(3aS-cis)-l-cielopropilmetil-l, 2,3,3a, 8,8a-h.exah.idro-3a, e-dimeillpirrolo/^, 3-b_7in.dol-5-ol;

7- bromo-(3aS-cis )-1,2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l-(2-feniletil)-3ar

8- dimetilpirrolo/2, 3-b_e7’indol-5-ol;

7- bromo-(3aS-cis)-1,2, 3,3a, 8,8a-hexahidro-l-(2-propenil)-3a, e-dimeiilpirrolo/T^, 3-bJ7in&ol-5-ols

7~bromo-l-(2-butenil)-(3aS-eis)-l, 2, 3,3a, 8, 8a-hexahidro-3a, 8-dimetilpirrolo/fS, 3-b__7indol-5-ol?

(3aS-cis)-l-ciclopropilnietil-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-7-nitrõ-3a, 8-dimetilpirrolo/2, 3-‘b_-7indol-5-ol;

(3aS-cis)-l, 2,3, 3a, 8,8a-hexahidro-7-nitro-l-(2-propenil)-3a, -

8- diinet ilpirrolo/2,3-b_7indol-5-ol;

l-(2-buienil)-(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-7-nitro-3a, 8-dimeiilpirrolo/T^, 3-b__7indol-5-ol;

(3aS-cis)-l, 2, 3,3a, 8, 8a-hexahidro-7-nitro-l-(2-feniletil)-3a, 8-d±metílpirrolo/^—2, 3-b_7indol-5-ol;

7-bromo-(3sS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/”2, 3-b_7indol-5-ol, como acetato;

(3aS-cis)-l, 2, 3,3a, 8,8a-hexahidro-7-nitro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b_7indol-5-ol, acetato;

(3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8,8a-hexahidro-7-nitro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b_7indol-5-ol, como trimetilacetato;

7-bromo-(3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a,'8-trimetilpirrolo/^-2,3“b_7indol-5-ol, como heptanoato;

(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-7-nitro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2, 3-b_7indol-5-ol, como heptanoato; e

7-amino-(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/2, 3-bJ7indol-5-ol, como metilcarbamato.

A presente invenção será descrita a seguir com mais pormenor, com referência aos seguintes exemplos.

Exemplo 1 (3aS-cis)-l, 2, 3i 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/“*2, 3-b 7indol-5-ol, como octadecilcarbamato

Uma solução isenta de gases contendo isocianato de octadecilo (2,9 g) e eserolina (1,8 g) em 50 ml de tetrahi drofurano anidro foi aquecida com uma pequena porção catalíti ca de sódio metálico recám-cortado e seguidamente agitou-se sob atmosfera de azoto durante 72 horas. A solução foi depois aquecida ao refluxo durante 2 horas e seguidamente evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 100:1 acetato de etilo/etanol) obtendo-se 3,8 g de uma cera. A recristalização a partir de éter deu origem a 3, 5 g de um pó branco, pf. 49-50°C.

Análise:

Calculado para 74.80%C 10.79$H 8.17%K

Obtido: 74.57$C 1O.39&H 8.00%N

- 49 Exemplo 2

7-cloro-(3aS-cis)-l, 2, 3» 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2, 3-b_7indol-5-ol, metilcarbamato

Uma solução isenta de gases de eserina (5>0 g) em 60 ml de metanol e 2 gotas de ácido clorídrico concentrado foi tratada com N-cloro-succinimida (2, 6 g) numa só porção e sob agitação. Depois de 4 horas de agitação a solução foi eva porada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 4:1 de acetato de etilo/metanol) obtendo-se um óleo. Este óleo foi recristalizado com éter fervente obten do-se 4,1 g de cristais com o ponto de fusão 129-130°C. Análise:

Calculado para θ₁₅Η₂ο^σΐΗ3°2^ί 58.15$C 6.50%H 13.56$U

Obtido: 58.18$C 6.54%H 13.5»

Exemplo 3

7-bromo-(3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/*², 3-b_7indol-5-ol, metilcarbamato

Uma solução isenta de gases de eserina (2,0 g) em 50 ml de metanol e 2 gotas de ácido bromídrico a 48$ foi tratada com N-bromossuccin±mida (1,4 g) numa só vez. Depois de uma hora à temperatura ambiente a solução foi evaporada e 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 4:1 de acetato de etilo/metanol) obtendo-se um óleo. Es te óleo foi cristalizado com éter fervente obtendo-se 1,6 g de cristais, pf. 121-122°C.

Análise: Calculado para C^HgQBrNyig! 50.85$C 5.69$H 11.86%N

Obtido: 50.73*0 5.68%H 11.76$U

Exemplo 4 (3aS-cis)-l, 2, 3» 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo- 50 Γ2, 3-b_-7indol-5-ol, Ν,Ν-dietilcarbamato

Uma solução de eserolina (1,5 g) e cloreto de die tilcarbamilo (2,7 g) em 50 ml de dimetilformamida anidra foi submetida à eliminação dos gases e seguidamente tratou-se a solução com carbonato de potássio triturado (2,7 g). A pasta foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e seguidamente vertida em 600 ml de água e extraida com 300 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada até à obtenção de um óleo espesso. Este óleo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 9:1 de acetato de etilo/metanol) obtendo-se um óleo que foi depois cristalizado com éter de petróleo, obtendo-se finalmente 1,7 g de cristais com o ponto de fusão 74-76°C.

Análise:

Calculado para 0₁₈H₂₇N₃0₂: 68.10$C 8.57$H 13.23&Ϊ

Obtido: 67.95%C 8.61%H 12.98$N

Exemplo 5 (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/2,3-b_7indol-5-ol, ciclopentilmetilcarbamato

Uma solução isenta de gases de eserolina (1, 5 g) e de isocianato de ciclopentilmetilo (1,2 g) em 70 ml de tetrahidrofurano anidro foi tratada com uma pequena porção cata lítica de sódio metálico e aquecida ao refluxo durante 3 horas. A solução foi depois evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 4:1 acetato de etilo/metanol) obtendo-se um pó. Este produto foi recristalizado com éter/éter de petróleo obtendo-se 1, 5 g de cubos, pf. 105-107°C.

Análise:

Calculado para 0₂0^Η29^1ί3°2^ί 8.51%H 12.23%N

Obtido: 70.17$C 8.70$H 12.30%N

- 51 Exemplo 6 (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/“2,3-b_7indol-5-ol, (tieno-3-iD-metilcarbamato

Uma solução isenta de gases contendo eserolina (1,5 g) e isocianato de (tieno-3-iD-metilo (1,5 g) em 60 ml de tetrahidrofurano anidro foi tratada com uma quantidade catalítica de sódio metálico e seguidamente agitada a 60°C durante 6 horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi purifi cado por cromatografia líquida de alta performance (HPEC) (sí lica-gel, 16:3 de acetado de etilo/metanol) obtendo-se 1, 5 g de um óleo. Este óleo cristalizou lentamente de éter com obtenção de 1,3 g de cristais.

Análise:

Calculado para Oj^g^N^OgS: 63.85$C 6.48$H 11.75^H

Obtido: 63.54$C 6.61$H 11.75$K

Exemplo 7 (3aS-cÍs)-l, 2, 3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2, 3-b_7indol-5-ol, benzilcarbamato

Uma solução de eserolina (1,7 g) e isocianato de benzilo (1,2 g) em 70 ml de tetrahidrofurano a que tinham sido removidos os gases foi tratada com uma partícula catalítica de sódio metálico e agitou-se à temperatura ambiente duran te 10 horas. Os constituintes voláteis foram removidos e o re síduo foi recristalizado com acetona/éter de petróleo obtendo -se 2,1 g de um pó, pf. 167-169°C.

Análise:

Calculado para θ₂1^Η25^Κ3°2^ί 11.95&ST

Obtido: 71.55$C 6.97$H 11.95$ΪΓ

Exemplo 8 (3aS-cis)-l, 2,3> 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpírrolo- 52 -

Γ“2,3-b_7indol-5-ol, (2-fenÍl)etilcarbamato

Uma solução de eserolina (1,3 g) e isocianato de feniletilo (1,03 g) em 50 ml de tetrahidrofurano isento de ga ses foi tratada com uma partícula catalítica de sódio metálico. A solução foi aquecida ao refluxo durante 4 horas e segui damente evaporada. 0 resíduo foi recristalizado com acetona/ /éter de petróleo obtendo-se 1,7 g de agulhas com o ponto de fusão 152-155°0.

Análise:

Calculado para : 72.29%C 7.45%H 11.4W

Obtido: 72.33%C 7.49%H 11.56&1T

Exemplo 9 /“3aS-/“3a cc, 5(R*), 8ac£7_7-i, 2,3,3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/™2,3-b_7indol-5-ol, (l-fenil)-etilcarbamato

Uma solução isenta de gases contendo eserolina (1,7 g) e isocianato de S-(-)-Od-metilbenzilo (1,0 g) em 50 ml de tetrahidrofurano anidro foi tratada com uma partícula catalítica de sódio metálico e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Esta solução foi aquecida sob refluxo durante 5 horas e evaporada, obtendo-se uma espuma. Esta espuma foi purificada por cromatografia instantânea (alumina, acetato de etilo) e seguidamente recristalizada com éter/éter de petróleo, obtendo-se 1, 6 g de um pó com o ponto de fusão 113-114°C. Análise:

Calculado para ^22^27^3θ2^ϊ 72.29%C 7.45%H 11.49%ϋΓ

Obtido: 72.37%C 7.68%H 11.37%U

Exemplo 10

Γ3aS-/”3acc, 5(S*), 8a <x7_7-l, 2,3, 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/2,3-b_7indol-5-ol, (l-fenil)-etilcarbamato

Uma solução isenta de gases contendo eserolina η (1,5 g) e isocianato de R-(+)-Ot-metilbenzilo (1,0 g) em 60 mL

- 53 de tetrahidrofurano anidro foi tratada com uma partícula cata lítica de sódio metálico e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Esta solução foi aquecida ao refluxo durante 5 horas e seguidamente evaporada. 0 resíduo foi purificado por oromatografia instantânea (alumina, acetato de etilo) com obtenção de um pó. Este pó foi recristalizado com éter/éter de petróleo obtendo-se 2,0 g de cristais com o ponto de fusão 151-153°0.

Análise:

Calculado para ^c ₂2^H27^IÍ3⁰2^í 72.29$C 7.45$H 11.49%N

Obtido: 72.10%C 7.63$H 11.36&N

Exemplo 11

7-cloro-/“3a cG 5(R*), 8a0ú7-l, 2,3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b__7indol-5-ol, (l-fenil)etilcarbamato

Uma solução isenta de gases contendo 7-cloro-eserolina (1,3 g) e isocianato de S-(-)-OG-metilbenzilo (1,0 g) em 60 ml de tetrahidrofurano anidro foi tratada com uma parti cuia catalítica de sódio metálico e agitada a 50°C durante 3 horas. Esta solução foi evaporada e o resíduo foi recristalizado duas vezes de diclorometano, obtendo-se 1, 4 g de cristais, pf. 172-173°C.

Análise:

Calculado para θ₂2^Η26^011Ι3⁰2^{ί 66}·⁰⁷*^σ 6.55%H 10.50%N

Obtido: 65.81$C 6.59%H 10.43%H

Exemplo 12

7-bromo-/~3aoc, 5(R*), 8aot_e7-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b__7indol-5-ol, (l-fenil)-etilcarbamato

Uma solução isenta de gases de 7-bromoeserolina (1,5 g) e isocianato de (S)-(-)-oc-metilbenzilo (1,0 g) em 60 ml de tetrahidrofurano anidro foi tratada com uma partícula catalítica de sódio metálico e agitada a 60°C durante 4 horas.

- 54 A solução resultante foi evaporada e o pó remanescente foi re cristalizado duas vezes de clorofórmio, obtendo-se 1, 4 g de cristais com o ponto de fusão 183-185°C.

Análise:

Calculado para θ22®26®^Γ^3θ2^! 59.46%C 5.89%H 9.45%U

Obtido: 59.10%C 5.80%H 9.33%B

Exemplo 13 (3aS-cis)-l, 2, 3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/“2,3-b_7indol-5-ol, /7l-(l-naftil)-etil_7“Carbamato

Uma solução contendo eserolina (1, 5 g) θ uma mistura racémica de isocianato de l-(naftil)-etilo (1,9 g) em 70 ml de tetrahidrofurano anidro foi submetida à remoção dos gases e foi depois tratada com uma partícula catalítica de sódio metálico. Depois de 16 horas de aquecimento ao refluxo a solução foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 9:1 acetato de etilo/metanol) obtendo-se 1,9 g de um sólido. Este produto foi recristalizado com éter/éter de petróleo, obtendo-se 1,7 g de cubos com o ponto de fusão 147-150°C.

Análise:

Calculado para C₂6^H29^1Í3°2^Í 75.15%C 7.03%H 10.11%K

Obtido: 75.15%C 7.09%H 10.04%B

Exemplo. 14 (3aS-eis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrplp/7*2, 3-b_J7indol-5-ol, ciclohexilcarbamato

Uma solução isenta de gases contendo eserolina (1,5 g) e isocianato de ciclohexilo (1,2 g) em 70 ml de tetra hidrofurano anidro foi tratada com uma partícula catalítica de sódio metálico e agitada à temperatura ambiente. Após 16 horas a solução foi aquecida ao refluxo uma hora e foi depois evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 16:1 acetato de etilo/etanol) obtendo-se

2,0 g de um óleo. Este óleo cristalizou lentamente com éter de petróleo tendo-se obtido 1,3 g de um pó com o ponto de fusão 93-95°C.

Análise:

Calculado para 0₂₀Η₂₉ΪΓ₃0₂:’ 69.93%C 8.51%H 12.23%H Obtido: 69.66%C 8.22%H 12.05%E

Exemplo 15

7-cloro-(3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/”2,3-b_7indol-5-ol, ciclohexilcarbamato

Uma solução isenta de gases contendo 7-cloro-eserolina (1, 5 g) e isocianato de ciclohexilo (1,5 g) em 50 ml de tetrahidrofurano anidro foi tratada com uma partícula cata lítica de sódio metálico e agitada à temperatura ambiente durante uma noite. Esta solução foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (alumina neutra, 9:1 acetato de etilo/diclorometano) obtendo-se um óleo. Este óleo foi cristalizado com éter, tendo-se obtido 1,2 g de cristais apresentando o ponto de fusão 154-156°C.

Análise:

Calculado para C_2OH₂₈C1U₃O₂: 63.56%C 7.46%H 11.12%K

Obtido: 63.38%C 7.60%H 10.83%H

Exemplo 16

7-bromo-(3aS-cis)-l, 2,3, 3a, 8,8a-hexahiàro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/^_2,3-b_7indol-5-ol, ciclohexilcarbamato

Uma solução isenta de gases contendo 7-bromo eserolina (1,5 g) e isocianato de ciclohexilo (1, 5 g) em 60 ml de tetrahidrofurano anidro foi tratada com uma partícula cata lítica de sódio metálico e agitada a 50°C durante 3 horas. Es ta solução foi evaporada e o resíduo foi purificado por croma tografia de coluna (alumina, 5:1 acetato de etilo/diclorometa no) com obtenção de 2,1 g de um pó. Este pó foi cristalizado com éter/óter de petróleo tendo produzido 1,9 g de cristais

- 56 com o ponto de fusão 163-164°C.

Análise:

Calculado para C₂₀H₂₈BtN₃0₂: 56.68%C 6.68%H 9.95%N

Obtido: 56.98%C 6.60%H 9.88%N

Exemplo 17 (3aS-cis)-l, 2,3, 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/**2, 3-b_-7indol-5-ol, 4, 4-dimetilciclohexilcarbamato

Uma solução isenta de gases contendo eserolina (1, 5 g) β isocianato de 4,4-dimetilciclohexilo (1,5 g) em 60 ml de tetrahidrofurano anidro foi tratada com 1 porção catali tica de sódio metálico e seguidamente agitada a 50°C durante 4 horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 9:1 acetato de eti lo/metanol) com obtenção de uma espuma. Esta espuma cristalizou com éter/éter de petróleo obtendo-se 1,1 g de cristais cú bicos, de ponto de fusão 98-99°C.

Análise:

Calculado para: θ₂2^Η33^Ν3°2^{ί 71}·^123έ° θ·95%Η 11.31%U

Obtido: 71.02%C 9.04%H 11.25%N

Exemplo 18 (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b_7indol-5-ol, 4-etilciclohexiloarbamato

Uma solução isenta de gases de eserolina (1,5 g) e isocianato de 4-etilciclohex±lo (1, 5 g) em 70 ml de tetrahi drofurano anidro foi tratada com uma porção catalítica de sódio metálico e seguidamente agitada ao refluxo durante 4 horas. Esta solução foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 8:3 acetato de eti lo/metanol) com a obtenção de um po. Este pó foi recristaliza do com áter obtendo-se 1,3 g de cristais de ponto de fusão ' 117-118°C.

- 57 Análise í

Calculado para θ₂2^Η33^ΪΓ3°2^{ί 71}·^{125έο 8}·θ5°/Η 11.31%N

Obtido! 70.82%G 8.95%H 11.18^N

Exemplo 19 (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8,8a-h.exah±dro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~*2, 3-b_7indol-5--ol, espiro/??, 5_7un.decano-3-il-carbamat o

Uma solução isenta de gases contendo eserolina (1,5 g) ® isocianato de espiro/^_5, 5_7un.decano-3-ilo (1,9 g) em 60 ml de tetrahidrofurano anidro foi tratada com uma quantidade catalítica de sódio metálico. Após 4 horas a 65°C a so luçao foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatogra fia instantânea (sílica-gel, 9:1 acetato de etilo/metanol). 0 residuo foi recristalizado com éter/áter de petroleo obtendo-se 1,6 g de flocos com o ponto de fusão 110-112°C.

Análise:

Calculado para C^H^l^Og: 72.95%C 9.06%H 10.21%N

Obtido: 72.80%C 8.84%H 10.21&ÈT

Exemplo 20 (3aS-cis)-l, 2,3, 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/T²» 3-b_e7indol-5-ol, cicloheptilcarbamato

Uma solução isenta de gases contendo eserolina (1,5 g) e isocianato de cicloheptilo (1,39 g) em 50 ml de tetrahidrofurano anidro foi tratada com uma quantidade catalíti ! oa de sódio metálico e seguidamente agitada ao refluxo uma noite. Passadas 16 horas a solução foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (alumina, acetato de etilo) obtendo-se um óleo. Este óleo foi cristalizado com áter/áter de petróleo 1:1 obtendo-se 1,6 g de cristais com o ponto de fusão 87-88°C.

Análise:

Calculado para 0₂l^H31^lí3°2^{: 70}·^{55300 8}·⁷^^Η H«⁷5^

Obtido: 70.62^0 8.77^H 11.66%N

- 58 Exemplo 21 (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-h.exah.idro-!, 3a, 8-trimetilpirrolo/7*2, 3-b_<-7indol-5-ol, 1,2-dimetilciclohexeno-4-il-carbamato

Uma solução isenta de gases contendo eserolina (1,5 g) e isocianato de 1,2-dimetilcielohexeno-4-ilo (1,5 g) em 60 ml de tetrahidrofurano anidro foi tratada com uma quantidade catalítica de sódio metálico e agitada à temperatura ambiente durante uma noite. A solução foi evaporada e 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, acetato de etilo/metanol 9:1) com obtenção de uma espuma. Esta espuma foi cristalizada com éter/éter de petróleo obtendo-se 1,2 g de cristais com 0 ponto cie fusão 134-136°C. Análise:

Calculado para ^2^1¾¾^{8 71}·^513έσ θ·45%Η 11.37%N

Obtido: 71.21%C 8.51%H 11.32%N

Exemplo 22 (3aS-cis)-l, 2, 3» 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/2,3-b_7indol-5-ol, ciclohexeno-l-il-carbamato

Uma solução isenta de gases contendo eserolina (1, 5 g) e isocianato de ciclohexeno-l-ilo (1, 5 g) em 70 ml de tetrahidrofurano anidro foi tratada com uma quantidade catalí tiea de sódio metálico e agitou-se ao refluxo durante 6 horas. A solução foi evaporada e 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantanea (sílica gel, 9:1 acetato de etilo/metanol) obtendo-se 1,7 g de um pó· Este produto foi recristaliza do duas vezes com éter/éter de petróleo tendo-se obtido 1, 5 g de cristais de ponto de fusão 133-134°C.

Análise:

Calculado para C₂0^H27^K3°2⁸ 70.35%C 7.97%H 12.30%N

Obtido: 70.20%C 8.06%H 12.25%U

- 59 Exemplo 23 (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~*2, 3-b_7in.dol-5-ol, biciclo/~2.2.lJTheptano-2-il-carbamato

Uma solução isenta de gases de eserolina (1, 5 g) e isooianato de biciclo/~2.2.1_7heptano-2-ilo (1,4 g) em 100 ml de tetrahidrofurano anidro foi tratada com uma porção cata lítica de sódio metálico e seguidamente agitada ao refluxo sob atmosfera de azoto durante uma noite. A solução foi evapo rada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 9:1 acetato de etilo/metanol) com obtenção de 1,6 g de uma espuma que não cristalizou. A espuma foi aquecida a 55°C a 0,1 mmHg durante 5 horas. 0 produto fundido resul tante foi pulverizado tendo-se obtido 1, 6 g de um po. Análise:

Calculado para C₂1^H29^N3°2^{: 7Ο}·⁹5$Ο 8.22%H 11.82%N

Obtido: 70.62$C 8.29%H 11.62%N

Exemplo 24 (3aS-cis)-l, 2,3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trímetilpirrolo/“2, 3-b_7indol-5-ol, 3-clorofenil-carbamato

Uma solução isenta de gases contendo eserolina (1,5 g) θ isocianato de 3-clorofenilo (1, 5 g) em 70 ml de tetrahidrofurano anidro foi tratada com uma porção catalitica de sódio metálico e seguidamente agitada sob refluxo durante 4 horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 9:1 acetato de eti lo/metanol) com obtenção de um óleo. Este óleo foi cristaliza do com éter/éter de petróleo tendo-se obtido 1,2 g de cris- . tais com o ponto de fusão 99-101°C.

Análise:

Calculado para ®20^22^'^3θ2^ί 64.59&C 5.96%H 11.30%N

Obtido: 64.52%C 5.93%H 11.24%N

- 60 Exemplo 25 (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/*2, 3-b_7indol-5~ol, 4-clorofenilcarbamato

Uma solução de eserolina (1,5 g) isenta de gases e isocianato de p-clorofenilo (1, 5 g) em 70 ml de tetrahidrofurano anidro foi tratada com uma pequena porção catalítica de sódio metálico e seguidamente agitada ao refluxo durante 16 horas. A solução foi evaporada e o resíduo recristalizado com éter, obtendô-se 1,3 g de um pó, pf. 188-190°C. Análise:

Calculado para C_2OH₂₂C1N₃O₂: 64.5» 5.96°/H ll’30$áN

Obtido: 64.6» 6.32%H 11.2»

Exemplo 26 (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirroloZ2, 3-b_—7indol-5-ol, 2, 6-dimetilfenilcarbamato

Uma solução isenta de gases de eserolina (1, 5 g) e isocianato de 2,6-dimetilfenilo (1,47 g) em 50 ml de tetrahidrofurano anidro foi tratada com uma porção catalítica de sódio metálico e seguidamente agitada sob refluxo durante 16 horas. Esta solução foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (alumina, acetato de etilo). 0 sólido resultante foi recristalizado com éter/éter de petróleo obtendo-se 1,3 g de cristais, pf. 80-82°C.

Análise:

Calculado para θ₂2^Η27^1ϊ3°2^{ί 72,29só}° ⁷·^^Η 11.4»

Obtido: 72.07%C 7.75^H ll.lO^IT

Exemplo 27 (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/“2, 3-b_7indol-5~ol, 4-nitrofenilcarbamato

Uma mistura de eserolina (1, 5 g) θ isocianato de

- 61 4-nitrofenilo (1,6 g) em 70 ml de tetrahidrofurano anidro foi submetida à eliminação de gases e tratada depois com uma porçao catalitioa de sodio metálico. A mistura foi agitada sob refluxo, durante 4 horas, e em seguida evaporada com obtenção de um pó. Este pó foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 9:1 diclorometano/metanol) e o residuo foi triturado em éter obtendo-se 1,3 g de um pó, pf. 199-201°C. Análise:

Calculado para θ20^22^4θ4^ί θ2.81%0 5.80%H 14.β5%Ν

Obtido: 62.61&C 5.87%H 14.70%H

Exemplo 28 (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/“2, 3-b_7indol-5-ol, 4-piridinilcarbamato

Uma mistura de eserolina (1, 5 g) θ isocianato de 4-piridilo (1,4 g) em 70 ml de tetrahidrofurano anidro foi submetida à remoção de gases e tratada com uma porção catalítica de sódio metálico. Esta massa foi aquecida ao refluxo sob atmosfera de azoto durante 16 horas. A solução resultante foi evaporada e o resíduo foi tomado numa solução aquosa de ácido maleico. Esta solução foi lavada com duas porções de 100 ml de acetato de etilo e separaram-se as fases. A base li vre foi libertada com bicarbonato de sódio saturado e foi extraida com 200 ml de acetato de etilo. 0 resíduo que fica depois da evaporação foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, 4:1 acetato de etilo/metanol) e as fracções concentradas foram tratadas com 100 ml de éter. Depois do arrefecimento precipitaram 1,2 g de um pó com o ponto de fusão 163-165^oC.

Análise: Calculado para θΐ9^Η22^1ί4°2* 67.43$C 6.55%H 16.55%H

Obtido: 67.08%C 6.75%H 15.83%JST

Exemplo 29 (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo- 62 r“2i 3-b_7indol-5-ol, 4-metil-l-piperazinilcarbamato

Uma solução isenta de gases de eserolina (1, 5 g) em 35 ml de diclorometano foi tratada de uma só vez com 1,1’-carbonildiimidazol, (2,2 g) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Esta solução foi depois tratada com N-metilpi perazina (3»0 g) e agitada à temperatura ambiente durante mais 4 horas e finalmente evaporada com obtenção de um óleo. Este óleo foi purificado por cromatografia de coluna (alumina neutra, diclorometano/acetato de etilo 4:1) com obtenção de 1,9 g de um óleo. Este óleo foi cristalizado com éter de petróleo tendo-se obtido 1, 6 g de cristais com o ponto de fusão 69-71°C.

Análise:

Calculado para ^Ο19^Η2Ο^Κ4^Ο2^{! 66}‘²5$C 8.19%H 16.262âN

Obtido: 65.94$C 8.17%H 16.23%N

Exemplo 30 (3aS-cis)-l, 2, 3» 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/“*2,3-b_7indol-5-ol, 4-morfolinilcarbamato

Uma solução isenta de gases de eserolina (1,7 g) em 30 ml de diclorometano foi tratada de uma sá vez com 1,1’-oarbonildiimidazol (1,4 g) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Esta solução foi evaporada e o produto intermediário de carbamato foi tomado em 60 ml de éter anidro e tratado com morfolina (5,0 g). Passadas 4 horas de aquecimento ao refluxo esta solução foi evaporada e o residuo foi puri ficado por HPEC (sílica-gel, 8:1 acetato de etilo/metanol) com obtenção de 2,1 g de um óleo. Este óleo foi cristalizado duas vezes com éter obtendo-se 1,6 g de cristais de ponto de fusão 108-110°C.

Análise:

Calculado para C^g^Oy 65.23$C 7.60%H 12.68%N

Obtido: 65.31%C 7.70$H 12.72$N

- 63 Exemplo 31 (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trímetilp±rrolo/72, 3-bJ7indol-5-ol, 4-morfoliniltiocarbamato

Uma solução isenta de gases de eserolina (2, 5 g) em 50 ml de diclorometano foi tratada com 1, l*-tiocarbonild.ii midazol (3,1 g) em 3 porções ao longo de um período de 5 minu tos, sob agitação. Passados 45 minutos esta solução foi trata da com morfolina (4,4 g) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Esta solução foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina neutra, 9:1 diclorometano/acetato de etilo) com obtenção de 2,8 g de um óleo. Este óleo cristalizou com éter obtendo-se 2, 6 g de cristais com 0 ponto de fusão 128-130°C.

Análise:

Calculado para C₁₈H₂₅R₃0₂S: 62.22^C 7.25#H 12.09&Γ

Obtido: 62.18^0 7.42%H 12.05&U

Exemplo 32 (3aS-cis)-l, 2,3, 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/“”2, 3-b_-7indol-5-ol, 2-(2, 6-diclorofenilimino)-l-imidazolidinilcarbamato

Uma solução de eserolina (2,5 g) em 60 ml de diclorometano foi tratada com 1,l’-carbonildiimidazol sólido (2,7 g) de uma só vez e agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Esta solução foi tratada com 2-(2,6-diclorofenilimino)-imidazolidina sólida (4,0 g) em duas porções durante 2 minutos e agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Esta solução foi evaporada e 0 resíduo foi purificado por cro matografia de coluna (alumina neutra, 1:1 acetato de etilo/di clorometano) obtendo-se 4 g de cristais. Este produto foi tri turado com éter com obtenção de 3,7 g de cristais com o ponto de fusão 165-167°C.

Análise:

- 64 Calculado para ^23^25^2^5^ 58.22%C 5.31$H 14.76%ΙΓ

Obtido: 58.17$C 5.39$H 14.59$E

Exemplo 33

7-oloro-(3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/“2,3-b_7indol-5-ol, (7-cloroeserolina)

Uma mistura preparada a partir de 2,4 g de 7-cloro-(3aS-cis)-l, 2,3, 3a, 8, 8a-h.exah.idro·-!, 3a, 8-trimetilpirrolo/7*2,3-b_i_7indol-5-ol na forma de um éster de metilcarbamato em 5 ml de etanol e 1,0 g de hidróxido de sódio em 10 ml de égua foi submetida à eliminação de gases e agitada a 40°C durante 4 horas. A solução resultante foi abafada com 100mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e seguidamente extraida com acetato de etilo (2 x 100 ml)· Os extractos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados, tendo-se obtido 1,7 g de um pó. Uma amostra analítica foi pre parada por sublimação (0,1 mmHg, 145°C) do pó tendo-se obtido cristais com 0 ponto de fusão 152-154°C.

Análise:

Calculado para C^N^ClITgO: 61.77%C 6.78%H 11.08%K

Obtido: 61.73%C 6.74$H 11.02$lT

Exemplo 34

7-bromo-(3aS-ois)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/72,3-b_7indol-5-ol, (7-bromoeserolina)

Uma mistura preparada a partir de 5,1 g de 7-bromo- (3aS-cis)—1,2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/“2,3-b_—7indol-5-ol na forma de metilcarbamato em 5 ml de eta nol e 2,0 g de hidróxido de sódio em 20 ml de água foi submetida ã eliminação de gases e agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A solução resultante foi abafada com 200 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e seguidamente ex traida com acetato de etilo (3 x 100 ml). Os extractos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro, filtrados e

- 65 •i *

I • I evaporados com obtenção de 4,1 g de um pó. Uma amostra analítica foi preparada por sublimação do pó (0,1 mmHg, 160°C) com obtenção de cristais de ponto de fusão 175-177°C.

Análise:

Calculado para C₁₃H_1?BrH₂0: 52.53%C 5.76%H 9.42%K

Obtido: 52.46%C 5.63%H 9.44%H

Exemplo 35

7-bromo-(3aS-cis)-l, 2,3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/“2,3-b_7indol-5-ol, 3-clorofeniloarbamato fumarato

Uma mistura isenta de gases de 2,50 g de 7-bromo-(3aS-cis)-l, 2,3, 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/*”2, 3-b__7indol-5-ol, 1,53 g de 3-clorofenilisoeianato e 0,2 ml de trietilamina em 150 ml de benzeno anidro foi agitada sob atmosfera de azoto durante 5 horas. 0 dissolvente foi depois evaporado em vacuo e o residuo foi dissolvido em 50 ml de eter. A esta solução adicionou-se uma solução de 1,0 g de ácido fumárico em metanol seguida por eter de petróleo para precipitar o produto na forma de fumarato. Este último foi re cristalizado com uma mistura de dissolventes formada por meta nol/eter/áter de petróleo produzindo 3,0 g de cristais de pon to de fusão 170°C, com decomposição.

Análise:

Calculado para C₂₀H₂₁BrClN₃0₂.C₄H₄0₄: 50.85%C 4.45%H 7.41%IT Obtido: 50.68%C 4.75%H 7.48%U

Exemplo 36 (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-7-nitro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2, 3-b_—7indol-5-ol, metilcarbamato

Uma solução isenta de gases formada por 5,00 g de (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/2, 3-b__7indol-5-ol na forma de metilcarbamato em 250 ml de a cetonitrilo foi arrefecida a -23°C num banho de tetracloreto de carbono/gelo seco. Adicionou-se gota a gota uma solução de

- 66 3, 32 g de tetrafluorborato de nitrónio em 150 ml de acetonitrilo previamente isento de gases, agitando-se sempre, durante um período de 10 minutos e a solução foi agitada a frio du rante um período de adicional de 20 minutos. A mistura reacti va líquida foi depois vertida em 1,3 litros de Uma mistura di luida de bicarbonato de sódio/gelo. 0 produto foi extraido com acetato de etilo (500 ml, 2 x 300 ml). Os extractos combi nados foram lavados duas vezes com solução de cloreto de sódio, secos com sulfato de magnésio anidro e concentrados obtendo-se um óleo. Este foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel utilizando 1$ de metanol em dicloro metano como eluente. As fracções que caiinham o produto foram combinadas e concentradas até ã forma de um óleo que foi cris talizado com uma mistura de dissolventes formada por éter/hexano, tendo-se obtido 0,85 g de cristais de ponto de fusão 108-109°C.

Análise:

Calculado para 56.24$C 6.2» 17.49$H

Obtidos 56.07*0 6.47%H 17.24*N

Exemplo 37

7-acetilamino-(3aS-cis)-l, 2, 3,3a, 8,8a-h.exah.idro-!, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b_7indol-5-ol, metilcarbamato

Uma garrafa de hidrogenação de Parr é carregada com 3» 20 g de (3aS-cis)-l, 2, 3» 3a, 8,8a-hexahidro-7-nitro-l, 3a,8-trímetilpirrolo/“2, 3-b_7indol-5-ol, como metilcarbamato, 0,3 g do catalisador platina sobre carvão a 1%, 1, 53 g de ani drido acético e 50 ml de tetrahidrofurano isento de gases, A mistura é agitada ã temperatura ambiente sob uma pressão inicial de hidrogénio de 40 psi (aproximadamente 2,8 kg/cm^) até a absorção do hidrogénio cessar. 0 catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado em vácuo produzindo 7-acetilamino-(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2,3-b_7indol-5-ol, como metilcarbamato.

- 67 Exemplo 38

7-bromo-(3aS-cis)-1,2, 3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/”2, 3-b_—7indol-5-ol, trimetilacetato cloridrato.

Uma solução de 0, 69 g de ácido trimetilacético e 1,10 g de 1,l’-carbonildi±midazol em 100 ml de tetrahidrofura ro anidro e isento de gases foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura reactiva foi arrefecida ate à temperatura ambiente e adicionaram-se-lhe 2,00 g de 7-bromo-(3aS)-l, 2, 3, 3a,8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2, 3-b_7indol-5-ol_o A mistura reactiva foi agitada uma noite e seguidamente o dissol vente foi removido por destilação em vácuo. 0 resíduo foi tri turado com diolorometano/éter de petróleo para precipitar o produto secundário de imidazol. Este foi removido por filtração e o filtrado contendo o produto pretendido foi concentrado até à consistência de óleo. Este óleo foi purificado por cromatografia sobre alumina neutra utilizando diclorometano como eluente. As fracções que continham o produto purificado foram combinadas e o dissolvente foi removido com obtenção de 2,1 g de óleo viscoso. Este último foi dissolvido em éter e a solução foi arrefecida num banho de gelo seco/acetona e foi acidificada com adição de cloreto de hidrogénio etérico. A adição de éter de petróleo provocou a precipitação do produto. Por recristalização duas vezes com éter/etanol obtiveram-se cristais puros da 7-bromo-(3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8,8a-hexahidro-1,3a, 8-trimetilpirrolo/2, 3-b_7indol-5-ol na forma de trimetilacetato cloridrato de ponto de fusão 214-215°C.

Análise:

Calculado para ^G ₁8^H26^BrlT2⁰2*^HGlí 51.63%C 6.50%H 6.69%1T

Obtido: 51.60%C 6.26%H 6.71%H

Exemplo 39

7-bromo-(3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/”2,3-b_7indol-5-ol, difenilacetato

Uma solução homogeneizada de 2,75 g de ácido dife nilacético e 2,10 g de 1, l’-carbonildiimidazol em 150 ml de tetrahidrofurano anidro e isento de gases foi aquecida ao refluxo até cessar a libertação de dióxido de carbono gasoso. A solução reactiva foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionaram-se-lhe 3,50 g de 7-bromo-(3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-1, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2, 3-b__7indol-5-ol, sob atmosfera de azoto. A solução reactiva foi agitada uma noite e seguidamente removeu-se o dissolvente, deixando um residuo oleoso. Este foi purificado por cromatografia sobre alumina neutra utilizando como eluente diclorometano. As fracções con tendo o produto foram combinadas e concentradas até à forma de um óleo que cristalizou com hexano. Este produto foi cristã lizado três vezes com hexano obtendo-se 1,9 g de cristais de 7-bromo-(3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/^-2,3-b_7indol-5-ol, difenilaoetato, pf. 93-95°O· Análise í

Calculado para C₂₇H₂₇BrN₂°₂: 66.00%C 5.54%H 5.70%N

Obtidoí 66.01%C 5.68%H 5.64%H

Exemplo 40 (3aS-ois)-l-ciclopropilmetil-l, 2,3, 3a, 8,8a-hexahidro-5-metpxi-3a, 8-dimetilpirrolo/2, 3-bJ7indol

Uma solução homogeneizada de 10,9 g de 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-metoxi-3a, 8-dimetilpirrolo/2, 3-b_7indol em 100 ml de dimetilformamida anidra é submetida a eliminação de gases e seguidamente adiciona-se 9,67 g de carbonato de potás sio triturado, seguido por 5,43 g de (clorometil)-ciclopropano. A mistura é agitada sob atmosfera de azoto a 80°C durante uma noite. A mistura é depois arrefecida até à temperatura am biente e os sólidos inorgânicos são removidos por filtração sendo o filtrado concentrado em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra utilizando misturas de diclorometano/acetato de etilo como eluente. As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas com obtenção de 3aS-cis-l-ciclopropilmetil-l, 2, 3, 3a,8, 8a-hexa

- 69 hidro-5-metoxi-3a, ô-dimetilpirrolo/^, 3-b_7indol puro.

Exemplo 41 (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-5-metoxi-l-(2-feniletil)-3a, 8-dimetilpirrolo/72,3-b__7indol

Uma mistura homogeneizada, colocada em atmosfera de azoto, de 8,73 g de 1,2, 3,3a, 8,8a-hexahidro-5-metoxi-3ar8-dimetilpirrolo/~2,3-b_7indol, 9,25 g de 2-(bromoetil)-benzeno e 8,29 g de carbonato de potássio anidro triturado em 75 ml de dimetilformamida anidra isenta de gases foi aquecida a 70-75°C durante 8 horas e seguidamente agita-se à temperatura ambiente durante uma noite· A mistura reactiva é decantada pa ra 1,5 litros de água e o produto é extraido com acetato de e tilo (2 x 250 ml). Os extractos orgânicos combinados são lava dos duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sodio, secos com sulfato de sódio anidro e seguidamente concentrados. 0 resíduo é submetido a cromatografia instantânea sobre sílica-gel utilizando misturas de metanol/acetato de etilo como eluente. As fracçoes que contêm o produto são combina das e concentradas obtendo-se (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-5-metoxi-l-(2-feniletilo)-3a, 8-dimetilpirrolo/~2,3-b_7indol puro.

Exemplo 42 (3aS-cis)-l,2,3,3a, 8,8a-hexahidro-5-metoxi-l-(2-propenil)-3a, 8-dimetilpirrolo/2,3-b_7indol

A uma mistura homogeneizada de 9, 82 g de 1,2, 3, 3a, 8,8a-hexahidro-5-metoxi-3a, 8-dimetilpirrolo/'^_’2,3-b,7'indol e 9, 67 g de carbonato de potássio anidro triturado em 100 ml de dimetilformamida anidra isenta de gases adicionam-se de uma só vez 7,26 g de brometo de alilo. A mistura á agitada e aquecida a 65-7O°O durante 16 horas. A mistura reactiva é arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada e o filtrado é concentrado em vácuo com aquecimento moderado. 0 oleo resul

- 70 tante é purificado por cromaiografia sobre alumina neutra uti lizando misturas de diclorometano/acetato de etilo como eluen te, A combinação das fracções apropriadas e a sua concentração em vácuo fornece numa forma pura (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-h.exahidro-5-metoxi-l-(2-propenil)-3a, 8-dimetilpirrolo/~2,3-b_7 indol.

Exemplo 43 (3aS-cis)-5-etoxi-l, 2,3, 3a, 8,8a-hexahidro-7-nitro-l, 3a, 8-t rimei ilpirrolo/~*2,3-b_7indol

Uma solução isenta de gases, colocada sob atmosfe ra de azoto, composta por 3,70 g de (3aS-cis)-5-etoxi-l,2,3,3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo//2, 3-b_7indol em 50 ml de clorofórmio anidro foi tratada com 2,00 g de tetrafluor borato de nitrónio a uma temperatura de reacção de +10°C. Pas, sados 20 minutos a mistura reactiva foi abafada pela adição de gelo e solução saturada de bicarbonato de sódio mediante a gitação vigorosa. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada até à consistência de um óleo. Este foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel utilizando acetato de etilo como eluente. As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas até à forma de óleo que cristalizou com hexano, produzindo cristais do produ to puro (3aS-cis)-5-etoxi-l, 2,3,3a, 8, 8a-hexahidro-7-nitro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2, 3-bJ7indol, pf. 106-108°0.

Análise:

Calculado para 61.84%C 7.27%H 14.44%N

Obtido: 61.88%C 7.26%H 14.35%N

Exemplo 44 (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-7-nitro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/”2,3-bJ7indol-5-ol, (7-nitroeserolina)

Uma solução homogeneizada colocada sob atmosfera

- 71 de azoto composta por 1,85 g de (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexah.idro-7-nitro-trimetilpirrolo/*2,3“b_—7indol-5-ol, na forma de metilcarbamato, em 50 ml de tetrahidrofurano isento de gases foi tratada com 0,75 g de t-butóxido de potássio. Passados 30 minutos a mistura foi dividida entre 300 ml de uma solução aquosa a 50% de cloreto de amónio e 300 ml de acetato de etilo. A fase aquosa foi separada e reextraida com duas porçoes de 150 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas até à consistência de óleo. Este produto foi purificado por cromato. grafia instantânea sobre 50 g de sílica-gel compactada com 1$ de metanol em diclorornetano, e eluiu-se primeiramente com a mesma mistura de dissolventes (2 litros) e seguidamente com 1,5% de metanol em diclorometano (2 litros). As fracções contendo o produto purificado foram combinadas e concentradas em vácuo obtendo-se 0,8 g de um solido. Este foi recristalizado com etanol-hexano obtendo-se cristais de (3aS-cis)-l,2,3,3^I 8,8a-hexahidro-7-nitro-1,3a, 8-trimetilpirrolo/**2,3-b_7indol-5-ol, puro, de ponto de fusão 170-171°0. Tanto o espectro RMR como a análise elementar indicam que este composto cristã lizou como solvato com 0,25 moles de etanol.

Análise:

Oal. para C₁₃H₁₇K₃O₃.O.250H₃CH₂OH: 59.00%C 6.78%H 15.29%H Obtido: 58.98%0 6.92%H 15.29%U

Exemplo ,45 (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l-(2-feniletil)-3a, 8-dimetilpirrolo/~2, 3-b_7indol-5-ol

A uma solução homogeneizada sob atmosfera de azoto de 3,22 g de (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexah.idro-5-metoxi-l-(2-feniletil)-3a, 8-dimetilpirrolo/~2, 3-bJ7ind.ol em 50 ml de clorofórmio isento de gases adiciona-se gota a gota a 0°C uma solução de 10,1 g de tribrometo de boro em 50 ml de clorofór•| mio isento de gases. A mistura é agitada durante cerca de 3

- 72 dias à temperatura ambiente, arrefecida a 0°0 e abafada cuida dosamente por adição gota a gota de água. A mistura é agitada vigorosamente durante 0, 5 horas e adiciona-se um volume suficiente de solução aquosa saturada de bicarbonato de sodio para tornar o sistema moderadamente básico por indicação de papel de pH. A fase orgânica á separada, seca com sulfato de só dio anidro e concentrada. 0 resíduo é destilado num aparelho de refrigerante de bolas a 0,1 mmHg à temperatura de estufa de 160-200°C fornecendo como composto puro (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a,8,8a-hexahidro-l-(2-feniletil)-3a, 8-dimetilpirrolo/~2r3-b7· indol-5-ol.

Exemplo 46 (3aS-cÍs)-l, 2,3» 3a, 8,8a-hexahidro-l-(2-propenil)-3a, 8-dimetilpirrolo/~2, 3-b_7indol-5-ol

Este composto e preparado da mesma maneira que o derivado de l-(2-feniletilo) do exemplo 45 excepto pelo facto de se fazerem reagir 2,58 g de (3aS-cis)-l, 2,3, 3a, 8,8a-hexahi dro-5-metoxi-l-(2-propenil)-3a, 8-dimetilpirrolo/*”2, 3-b_7indol como produto de partida com 10,1 g de tribrometo de bcro em clorofórmio·

Exemplo 47 (3aS-cis)-l-ciclopropilmetil-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-3a, 8-d±metilpirrolo/2, 3-b_7indol-5-ol composto de título é preparado do mesmo modo que o descrito para o composto análogo em l-(2-feniletilo) do exemplo 45 excepto pelo facto de se fazerem reagir como produ to de partida 2,72 g de (3aS-cis)-l-ciclopropilmetil-l, 2, 3>3a, 8,8a-hexahidro-5-metoxi-3a, 8-d±metilpirrolo/”*2,3-b_7indol com 10,1 g de tribrometo de boro em cloroformio.

- 73 Exemplo 48 (3aS-cis)-l,2, 3, 3a, 8,8a-hexahidro-l-(2-feniletil)-3a, 8-dimetilpirrolo/~2,3-bJTindol-5“Ol, metilcarbamato

Uma solução isenta de gases de 1, 54 g de (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l-(2-feniletil)-3a, 8-dimetilpir rolo/72,3-bJ7indol-5-ol e 0,34 g de isooianato de metilo em 60 ml de tetrahidrofurano isento de gases é tratada com uma porção catalítiea de sódio metálico recém-cortado e agita-se ã temperatura ambiente durante uma noite (cerca de 16 horas). Os constituintes voláteis são removidos em vácuo e 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel utilizando co mo eluente misturas de metanol/acetato de etilo. As fracções contendo 0 produto puro são combinadas e concentradas em vácuo obtendo-se (3aS-cis)-l, 2,3, 3a, 8,8a-hexahidro-l-(2-feniletil)-3a, 8-dimetilpirrolo/2, 3-b_7indol-5-ol, como metilcarbamato.

Exemplo 49 (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8,8a-hexahidro-7-nitro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/*2,3-b_7indol-5-ol, acetato fumarato

Uma solução homogeneizada de 2,52 g de 7-nitroese rolina em 25 ml de tetrahidrofurano isento de gases foi arrefecida sob atmosfera de azoto até 0°C e tratada com 1,26 g de trietilamina seguida por 1,03 g de anidrido acético. Passados 20 minutos a solução foi decantada para 400 ml de uma mistura de cloreto de amónio/cloreto de sódio/água gelada. 0 produto foi extraido com acetato de etilo (3 x 200 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio, secos com sulfato de magnésio anidro e seguidamente concentrados à forma de óleo. Este produto foi purificado por cromatografia instantânea sobre 55 g de sílica-gel embebida em diolorometano que continha 1% de dietilamina. A eluição com diolorometano (1,5 litros) seguida por 0,5% de metanol em

- 74 diclorometano (2 litros) produziu fracções que continham o produto puro. Estas foram combinadas e concentradas até se ob ter 1,66 g de um óleo. Este óleo foi dissolvido em 10 ml de etanol e seguidamente adicionou-se uma solução de 0, 63 g de á eido fumárico em 5 ml de etanol. 0 produto cristalizou na for ma de fumarato depois da adição de cerca de 15 ml de hexano. Obtiveram-se deste modo 1,62 g de cristais puros apresentando o ponto de fusão 122-123,5°C.

Análise:

Cal. para 54.15$C 5.50$H 9.97%N

Obtido: 53.86$C 5.48$H 9.64%N

Exemplo 5.0

7-bromo-(3aS-cis)-l, 2,3,3a, θ, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2, 3-b__7ind.ol-5-ol, acetato cloridrato

Uma mistura de 3,0 g de 7-bromo-eserolina e 86 ng de bicarbonato de sódio em 30 ml de tetrahidrofurano foi submetida à remoção de gases e mantida sob atmosfera de azoto a 0°C. Adicionou-se de uma só vez t-butóxido de potássio (120 mg) e a mistura foi agitada 20 minutos. Seguidamente adicionou-se-lhe gota a gota 1,08 g de anidrido acético. Após 30 mi nutos de agitação um cromatograma de camada delgada indicava que a reacção estava completa. A mistura foi abafada com meta nol (2 ml) e seguidamente concentrada até à obtenção de um so lido. Este produto foi extraido em éter (50 ml) e os insolúveis foram removidos por filtração. 0 tratamento com uma solu ção de HC1 (produzida por cloreto de acetilo, 800 mg; metanol, 4 ml; éter, 75 ml) com agitação a 0°C forneceu, por cristalização, o cloridrato (3,0 g) de ponto de fusão 218-221°C com decomposição.

Análise:

Calculado para C^H^BrNgOg.HCl: 47.95$C 5.37%H 7.46%H

Obtido: 47.66%C 5.35%H 7.57$N

- 75 Exemplo 51

7-amino-(3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2, 3-b__7indol-5-ol, metilcarbamato

Uma garrafa de hidrogenação de Parr foi carregada com 2, 5 g de (3aS-cis)-l, 2,3,3a, 8, 8a-hexahidro-7-nitro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/”*2, 3-b_—7inclol-5-ol na forma de metilcarbamato (do exemplo 36) 0,40 g do catalisador platina sobre carvao a 1% e 200 ml de metanol. A mistura foi agitada sobre uma pressão de hidrogénio gasoso de cerca de 3,5 kg/cm² até que a absorção de hidrogénio cessasse. A mistura foi depois filtrada para remover o catalisador e 0 dissolvente foi elimi nado a pressão reduzida. 0 óleo residual foi purificado por cromatografia sobre 20 g de sílica-gel utilizando metanol a 1% em diclorometano como eluente, seguida por metanol a 25% em diclorometano. As fraçções contendo o produto puro foram combinadas e concentradas produzindo 1,25 g. Este produto foi dissolvido numa mistura de 3 ml de metanol e 7 ml de éter. Adicionou-se depois gota a gota hexano até formação de turvação e em seguida a mistura foi agitada a -10°C. Os cristais puros foram recolhidos e obtiveram-se deste modo 0, 34 g com 0 ponto de fusão 151-152,5°C.

Análise:

Calculado para 62.12%C 7.64%H 19.30%N

Obtidoí 61.54%C 7.74%H 18.92%N

Claims

REIVINDICAÇÕES

13 Processo para a preparação de um composto de formula I na qual (a) Σ representa oxigénio ou enxofre;

(b) R representa hidrogénio, alquilo inferior, em que Y representa oxigénio ou enxofre,· Rg representa al quilo inferior, cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalceni lo, arilo, arilalquilo com alquilo inferior, heteroarilo ou heteroarilalquilo com alquilo inferior, R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, ou o grupo -NRgR^ tomado no seu todo representa 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-metil-1-piperazinilo, ou 2-(2, 6-diclorofen.ilimino)-l-imidazolidi nilo) e R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo com alquilo inferior, diarilalquilo com alquilo

- 77 inferior, arilo ou heteroarilo, (c) mel ou 2;

(d) cada um dos grupos 2 representa, .independentemente uns dos outros, hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo, nitro, -NHg» alquiloarbonilamino com alquilo inferior, aril carbonilamino, alcoxicarbonilamino com alquilo inferior ou alquilamino com alquilo inferior, e (e) R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo com alquilo inferior, heteroarilalquilo com alquilo inferior, cicloalquilmetilo ou alcenilmetilo inferior, ou do seu isómero em 3aR-cis, ou de uma mistura dos dois isómeros incluindo a mistura racémica, ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, com a condição de que quando X representa oxigénio, m é 1, 2 representa hidrogé nio e R^ representa metilo, R nao representa -CONHCH^, -CORH- oxigénio, m é 1 e 2 e R^ representam ambos hidrogénio, R não representa hidrogénio ou metilo, caracterizado pelo facto de compreender:

(a) a reacção de um composto de fórmula VII

CH_o0 na qual 2* representa hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo ou nitro e m é definido como anteriormente, com sódio num alcanol inferior, seguida pela resolução optica, para se obter um composto de fórmula I no qual R represen ta metilo, X representa oxigénio, R-, representa hidrogéz z nio, 2 e definido como para 2’ acima eme como definido anteriormente, ou (b) a transformaçao de um composto de formula VII por (1) reacção com benzaldeído, em seguida (2) a reacção do produto obtido com CH^I, (3) a hidrólise do produto obtido e (4) tratamento do produto obtido com sodio num alcanol inferior, seguido pela resolução óptica, obtendo-se um composto de formula I no qual R representa metilo, X representa oxigénio, R^ representa metilo, Z é defi nido como para Z’ acima e m é definido como anteriormente, (o) eventualmente a introdução na posição 7 de um composto de fórmula I, obtido de acordo com o passo (b), de cloro, bromo ou HOg pela reacção do composto com H-clorosuccinimida, K-bromosuccinimida ou respectivamente, (d) eventualmente a remoção de um grupo metilo de um composto de fórmula I tal como é obtido de acordo com os passos (a), (b) ou (c), pela reacção do mesmo com AlOl^ ou BBr^, obtendo-se um composto de formula I no qual RX representa o grupo OH, (e) eventualmente a transformação de um composto de formula I em que RX representa o grupo OH, R-. representa metilo, Z¹representa hidrogénio, alquilo inferior, halogenio ou ni-

Z «v tro eme definido como anteriormente, pela reacçao com um p-toluenosulfonato de alquilo inferior, obtendo-se um composto éter de fórmula I no qual X representa oxigénio e R representa alquilo inferior, (f) eventualmente a reacção de um composto de formula I no qual RX representa o grupo OH, R-, representa metilo, Z’

Z z representa hidrogénio, alquilo inferior, halogenio ou nitro e m é definido como anteriormente, com um isocianato de fórmula Rg-^=0=0, obtendo-se um composto de fórmula I no qual X representa oxigénio, R representa o grupo

R_?HH-CII

- 79 e R^, Z’ e m são definidos como anteriormente, (g) eventualmente a reacção de um composto de formula I em que RX representa o grupo OH, R, representa metilo, Z’ re

X z presenta hidrogénio, alquilo inferior, halogenio ou nitro e m é definido como anteriormente, com 1, V-carbonildiimi dazol de fórmula e em seguida a adição de uma amina secundária de fórmula

HN mas R, nao de formula em que Rg e R^ são definidos como anteriormente representa hidrogénio, obtendo-se um composto I no qual X representa oxigénio, R representa o grupo e

Z’ e m são definidos como acima, (h) eventualmente a reacção de um composto de fórmula I em que RX representa o grupo OH, R., representa metilo, Z* re z z presenta hidrogénio, alquilo inferior, halogenio ou nitro e m é definido como anteriormente, com 1, V-tiocarbonildiimidazol de fórmula e em seguida a adiçao de uma amina secundaria de formula , em que Rg e R^ são definidos como acima,

HH

X

R3

R^ não representa hidrogénio, obtendo-se um composto formula I em que X representa oxigénio, R representa grupo mas de e R^, Z* e m são definidos como anteriormente, ou (j) eventualmente a reacção de um composto de formula I em que RX representa 0 grupo OH, R-, representa metilo, Z* re. z z presenta hidrogénio, alquilo inferior, halogenio ou nitro e m é definido como anteriormente, com um cloreto de tiocarbamilo de fórmula na qual Rg e R^ são definidos como anteriormente mas R^ não representa hidrogénio, obtendo-se um composto de formu la I em que X representa oxigénio, R representa o grupo

- 81 e R-p Z* e m são definidos como anteriormente, (k) eventualmente a reacção de um composto de fórmula I em que X representa oxigénio, R^ representa metilo, Z representa hidrogénio m é 1 e R representa um grupo de fórmula na qual Y representa oxigénio ou enxofre e Rg e representam etilo, com s-butil-lítio, e a reacção do composto obtido com bromo ou CH^I, obtendo-se um composto de formu la I em que X, R, R^ e m são definidos como anteriormente e Z está ligado na posição 6 e representa bromo ou CHy (1) eventualmente o aquecimento do composto de fórmula I em que X representa oxigénio, R-, representa metilo, Z¹ repre senta hidrogénio, alquilo inferior, halogenio ou nitro, m é definido como anteriormente e R representa um grupo de fórmula

R₂

N-C- r₃ S em que Rg e R^ são definidos como anteriormente, R-^ repre senta metilo, Z¹ representa hidrogénio, alquilo inferior, halogenio ou nitro, m é definido como acima, obtendo-se um composto de fórmula I em que X representa enxofre, R representa hidrogénio e R^, Z¹ e m são definidos como anteriormente, (m) eventualmente a hidrólise de um composto de fórmula I em que X representa enxofre, R^ representa metilo, Z’ repre- 82 senta hidrogénio, alquilo inferior, halogénio ou nitro, m é definido como acima e R representa um grupo de formula

N-C/ II

R₃ o em que Rg e R^ são definidos como anteriormente, obtendo-se um composto de formula I em que X representa enxofre, R representa hidrogénio e R^, Z’ e m são definidos como a cima, (n) eventualmente a reacção de um composto de formula I em que X representa enxofre, R representa hidrogénio, R^ representa metilo, Z’ representa hidrogénio, alquilo inferior, halogénio ou nitro e m é definido como acima nos passos (f) a (k), obtendo-se um composto de fórmula I em que X representa enxofre, R representa um grupo de fórmula

R₂

X

N-CX II r_q y em que Y representa oxigénio ou enxofre e Rg e R^ são definidos como anteriormente, e R^, Z’ e m são definidos co mo acima, (o) eventualmente a reacção de um composto de fórmula I em que X representa oxigénio ou enxofre, R representa hidroge nio, Rj representa metilo, Z* representa hidrogénio, alquilo inferior, halogénio ou nitro, e m é definido como anteriormente, com uma mistura de um ácido carboxílico ou tiocarboxílico de fórmula

- 83 Υ em que Y representa oxigénio ou enxofre e R^ é definido como anteriormente, e 1, l’-carbonildiimidazol, obtendo-se um composto de fórmula I em que Σ representa oxigénio ou enxofre, R representa um grupo de fórmula R.-CII

Y e R-^, Z* e m são definidos como acima, (p) eventualmente a reacção de um composto de fórmula I em que X, R e m são definidos como anteriormente, Z* representa hidrogénio, alquilo inferior, halogénio ou nitro e R^ representa hidrogénio bloqueado com um grupo apropriado, de acordo com 1 ou mais dos passos (c) a (o), e segui damente a remoção do grupo de bloqueio de modo a obter-se um composto de fórmula I em que R^ representa hidrogénio, (q) eventualmente a reacção de um composto de formula I em que X, R e m são definidos como anteriormente, Z’ representa hidrogénio, alquilo inferior, halogénio ou nitro e R^ representa hidrogénio, com um composto de fórmula R-^Br em que R^ não representa hidrogénio, com obtenção de um composto de fórmula I em que X, R, m e Z» são definidos como anteriormente e R, é definido como anteriormente mas nao representa hidrogénio, (r) eventualmente a redução de um composto de fórmula I em que X, R, R^ e m são definidos como anteriormente e Z’ re presenta ITOg, de modo convencional, com obtenção de um composto de fórmula I no qual Z* representa o grupo -HEL,, (s) eventualmente a reacção de um composto de formula 1 em que 2J R, R^ e m são definidos como anteriormente e Z representa -HHg, com um agente de alquilação ou acilação apropriado, de modo a obter-se um composto de fórmula I em que Z representa alquilearbonilamino inferior, arilcarbo

- 84 nilamino, alcoxicarbonilamino inferior ou alquilamino inferior, . rv /V (t) e eventualmente a preparaçao de um seu sal de adiçao de ácido farmaceuticamente aceitável.

- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de no composto obtido m ser 1.

- 3^a -

Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de no composto obtido X represen tar oxigénio.

- 4^a -

Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de no composto obtido X represen tar oxigénio ou enxofre, R representar o grupo em que Y, Rg e R^ são definidos como anteriormente, ou se obter o seu isómero em 3aR-cis, ou uma mistura dos 2 isomeros incluindo a mistura racémica, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, com a condição de que X representa oxigénio Z representa hidrogénio e R^ representa hidrogénio,

Rg não representa metilo ou fenilo.

- 85 - 5a

Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de no composto obtido X represen tar oxigénio, Ϊ representar oxigénio e Z representar hidrogénio ou halogénio.

- Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (3aS-cis)-l, 2, 3, 3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/~2, 3-b__Zindol-5-ol, ciclohexil-oarbamato.

- 7^a -

Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5 ca racterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto /~3aS-/~3aot, 5(R*), 8a oçZ_Z-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-tri metilpirrolo/~2,3-b_Zindol-5-ol, (l-fenil)-etil-carbamato_o

- 8a -

Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5 ca racterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto ^3βδ-/“3aoc, 5(S*), 8a oç/JZ-l,2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-tri metilpirrolo/*“2,3-b_7indol-5-ol, (l-fenil)-etil-carbamato.

- 9a -

Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5 ca racterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (3aS-cis)-l,2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/“2, 3-b_Zindol-5-ol, 4-piridinil-carbamato.

- 86 - 10^a

Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5 ca raoterizado pelo facto de se obter nomeadamente o composto (3aS-cis)-l, 2, 3> 3a, 8, 8a-hexahidro-l, 3a, 8-trimetilpirrolo/“2, 3-b 7indol-5-ol, 3-clorofenil-carbamato.

- 11» Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de formula I quando obtido por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anterio res, em combinação com um veículo apropriado.

A requerente declara que os primeiros pedidos des ta patente foram apresentados nos Estados Unidos da América em 16 de Julho de 1986 e em 15 de Maio de 1987, sob os números de sénie 885,991 e 049,894, respectivamente.