PT85343B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica estavel contendo um factor estimulante de uma colonia de granulocitos - Google Patents

Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica estavel contendo um factor estimulante de uma colonia de granulocitos Download PDF

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Description

Memória' descritiva referente a patente de invenção de CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA, japonesa, industrial e comercial, com sede em No. 5-1, 5-chome, Ukima, Kita-ku, Tokyo, Japão, (inventoe: Minoru Machida, resi dente no Japão), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÃVEL CONTENDO UM FACTOR ESTIMULANTE DE UMA COLÓNIA DE GRANULÕCITOS.
MEMÓRIA DESCRITIVA
A presente invenção refere-se a um processo de preparação de uma composição farmacêutica contendo um factor estimulante de uma colónia de granulõcitos. Em particu lar, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica estabilizada contendo um factor estimulante de uma colónia de granulõcitos que ê protegida contra a perda ou desactivação do ingrediente activo (isto ê, o factor estimulante da colónia de granulõcitos) devida ã adsorpção na parede de um contentor no qual ê colocada a composição, ou, a associação, polimerização ou oxidação do referido ingrediente.
A quimioterapia tem sido utilizada como um dos processos para tratar várias doenças infecciosas, mas verificou-se recentemente que a quimioterapia conduz a alguns • problemas clínicos sérios como por exemplo a produção de organijs
mos resistentes a medicamentos, alteração dos organismos causado res das doenças e a grandes efeitos laterais. Para evitar estes problemas associados com' a quimioterapia envolvendo a utilização de agentes terapêuticos como por exemplo antibióticos e bactericidas, têm sido feitas- tentativas para utilizar uma substância que active as capacidades profiláticas do hospedeiro de um organismo causador de infecção e dar assim origem a uma solução completa para os problemas acima mencionados da quimioterapia. Das várias capacidades profiláticas do hospedeiro, cre-se que a acção bactericida fagocítica dos leucócitos tem a influência maior no período inicial da infecção por bactérias e estã portanto estabelecido como importante aumentar as capacidades protectoras de infecções do hospedeiro promovendo o crescimento de neutrõfilos e a sua diferenciação no estado maduro. Um factor estimulante da colónia de granulÔcitos (G-CSF) ê uma das substâncias muito uteis que apresentam essas acções e os mesmos signatários da presente invenção apresentaram anteriormente um pedido de patente de um agente protector de infecção utilizando G-CSF (Pedido de Patente Japonesa No. 23777/1985).
Tal como acima mencionado, a quimio terapia tal como correntemente praticada envolve vários problemas inevitáveis e têm sido feitos grandes esforços para utilizar um medicamento que seja capaz de activar as funções profiláticas do hospedeiro ou da pessoa que foi infectada.
Ê desnecessário dizer que o G-CSF apresenta ele próprio.a capacidade de activar as funções profila ticas do hospedeiro e verificou-se também que o G-CSF exibe efei^ tos terapêuticos superiores em aplicações clínicas se fõr utilizado em combinação com uma substância que active as capacidades profiláticas do hospedeiro.
Utilizasse o G-CSF numa quantidade muito pequena e administra-se geralmente uma composição farmacêu tica contendo 0,1-500 pg (preferivelmente 5-50 pg) de G-CSF a uma taxa de dosagem de 1 a 7 vezes por semana por adulto. Contudo, o G-CSF tem uma tendência para ser adsorvido na parede do seu contentor como por exemplo ampola para injecção ou seringa. Assiiq se se utilizar o medicamento como injecção na forma de uma solu ção aquosa, ele serã adsorvido na parede do seu contentor como por exemplo ampola ou seringa. Este fenómeno resulta na falha do G-CSF para revelar totalmente a sua actividade como agente .farma, cêutico ou necessita da incorporação do G-CSF numa quantidade su perior ã necessária para- compensar a sua: possível perda por adsorpção.
Em adição, o G-CSF é lãbil e altamente susceptível a factores ambientais como por exemplo tempera tura, humidade, oxigénio, e raios ultravioletas. Pela acção desses factores, o G-CSF sofre alterações físicas ou químicas como por exemplo associação, polimerização e oxidação e sofre uma grande redução da sua actividade. Estes fenômenos tornam difícil assegurar o completo estabelecimento de uma acção terapêutica por administração de uma quantidade muito pequena do G-CSF de mo do muito preciso.
Ê assim necessário desenvolver uma composição farmacêutica estável de G-CSF que seja totalmente pro tegida contra uma queda na actividade do seu componente eficaz. Este é o principal objecto da presente invenção que apresenta' uma composição farmacêutica estável de G-CSF.
Os presentes inventores conduziram estudos intensivos de modo a aumentar a estabilidade de uma composição farmacêutica contendo G-CSF e verificaram que este objeç to pode ser eficazmente atingido por adição de um agente tensioactivo, sacarido, proteína ou composto de elevado peso molecular, farmaceuticamente aceitáveis.
Assim, a composição farmacêutica és. tável contendo G-CSF da presente invenção.é caracterizada por conter G-CSF e pelo menos uma substância escolhida no grupo cons tituído por um agente tensioactivo, sacãrido, proteína e composto de elevado peso molecular, farmaceuticamente aceitáveis.
G-CSF a incorporar na composição farmacêutica da presente· invenção pode ser obtido por quaisquer processos como por exemplo os descritos nas especificações dos Pedidos de Patente Japonesa Nos. 153273/1984, 269455/1985, 269456/1985, 270838/1985 e 270839/1985. Por exemplo, pode preparar-se o G-CSF humano cultivando uma estirpe celular (Numero de
Acesso CNCM 1-315 ou 1-483) colhida de células de .tumores de pacientes com cancro na cavidade oral,, ou expressando um ADN recom binante (que tenha sido preparado por acção de um gene que codifique para um G-CSF humano) numa célula hospedeira adequada (por exemplo E.coli, célula G 127 ou células de ovário de uma hamster Chinesa).
Pode utilizar-se qualquer G-CSF anti-humano que tenha sido purificado em alto grau como G-CSF a in corporar na composição farmacêutica da presente invenção. De pre ferência os G-CSF humanos são os obtidos por isolamento do sobre nadante de uma cultura de uma célula produtora de G-CSF humano e de um polipêptido ou glicoproteína possuindo a mesma actividade do G-CSF que ê obtido transformando um hospedeiro com um vector recombinante possuindo nele incorporado um gene que codifique pa ra um polipêptido que possua a actividade do G-CSF humano.
Dois exemplos particularmente prefe ríveis de G-CSF humano são a seguir apresentados:
(1) G-CSF humano possuindo as propriedades fisico-químicas
i) peso molecular: cerca de 19 ooo + 1 ooo medido por electro forese através de um gel de dodecilsulfato de sõdio-poliacrilamida;
ii) ponto isoelêctrico: possuindo pelo menos um dos três pon- tos isoeléctricos, pl = 5,5 + 0,1, pl = 5,8 + 0,1, e pl = 6,1 + 0,1;
iii) adsorpção por ultravioletas: possuindo uma adsorpção máxi- ma a 280 nm e uma adsorpção miníma a 250 nm;
iv) sequência de aminoãcidos de 21 resíduos da extremidade N:
H2N-Thr-Pro-Leu-Gly-Bro-Ala-Ser-Ser-Leu-Pro-Gin-Ser-Phe-Leu-Leu-Lys-Cys-Leu-Glu-Gln-Val- (2) G-CSF humano contendo ou um polipêptido com a actividade do factor estimulante do granulõcito humano que é represen tado por toda ou parte da sequência de aminoãcidos a seguir apresentada, ou uma glicoproteína possuindo quer o re ferido polipêptido quer uma parte da cadeia de açúcar: (Met)n Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gin Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gin Vai Arg Lys lie Gin Gly Asp
Gly Tyr Ala Ala Leu Lys Leu Cys Gin Glu Lys Leu (Vai Ser Glu)mCys Ala Thr Leu Vai Leu Leu Gly His
His Pro Glu Glu
Ser Leu Gly lie Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser
Gin Ala Leu Gin Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gin Leu His Ser
Gly Leu Phe Leu Tyr Gin Gly Leu Leu Gin Ala Leu Glu Gly
lie Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gin Leu
Asp Vai Ala Asp Phe Ala Thr Thr lie Trp Gin Gin Met Glu
Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gin Pro Thr Gin Gly Ala
Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gin Arg Arg Ala Gly Gly
Vai Leu Vai Ala Ser His Leu Gin Ser Phe Leu Glu Vai Ser
Tyr Arg Vai Leu Arg His Leu Ala Gin Pro
(com a condição de m ser 0 ou 1; e n ser 0 ou 1)
Para pormenores do processo para a preparação destes dois tipos de G-CSF, ver a especificação dos Pedidos de Patente Japonesa No.s 153273/1984, 269455/1985, 269456/1985, 270838/1985, e '270839/1985, tendo sido todos apresentados pelos signatários da presente invenção.
Outro processo que pode ser utiliza do consiste em efectuar-se a fusão de uma célula produtora de G-CSF com uma célula de tumor maligno auto-poliferante e cultivar -se o hibridoma resultante na presença ou ausência de mitogénio.
A solução contendo G-CSF humano obtida pode ser armazenada no estado de congelada apôs ter sido pu rifiçada e concentrada, se necessário,, por qualquer técnica conhecida. Alternativamente, pode armazenar-se a solução apôs ser desidratada por meios como liofilização.
Todos os G-CSF humanos assim preparados podem ser processados como especificado na presente invenção de modo a obterem-se preparações farmacêuticas contendo G-CSF estável.
Exemplos típicos do agente tensioac tivo que ê utilizado para preparar composições farmacêuticas con tendo G-CSF estável da presente invenção são a seguir apresentados: agentes tensioactivos não-iõnicos com HLB de 6-18 como por exemplo ésteres de sorbitano de ácido alifático (por exemplo monocaprilato de sorbitano, monolaurato de sorbitano e monopalmita to de sorbitano), ésteres de glicerina de ácidos alifâticos (por
exemplo monocaprilato de glicerina, monomiristato de glicerina, e monoestearato de glicerina) esteres de poliglicerina de acido alifático (por exemplo monoestearato de decaglicerilo, diesteara to de decaglicerilo e monolinoleato de decaglicerilo) ésteres de polioxietileno/sorbitano de ácidos alifáticos (por exemplo monolaurato de polioxietileno sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, monoestearato de polioxietileno sorbitano, monopal. mitato de polioxietileno sorbitano, trioleato de polioxietileno sorbitano e triestearato de polioxietileno sorbitano), ésteres de polioxietileno sorbitol de ácidos alifáticos (por exemplo tetraestearato de polioxietileno sorbitol e tetraoleato de polioxi etileno sorbitol), ésteres de polietileno glicerina de ácidos alifáticos (por exemplo monoestearato de polioxietileno glicerilo), ésteres de polietilenoglicol de ácidos alifáticos (por exem pio diestearato de polietilenoglicol) éteres de polioxietileno alquilo (por exemplo éter de polioxietileno laurilo), éteres de polioxietileno polioxipropileno alquilo (por exemplo éter de polioxietileno polioxipropilenoglicol, éter de polioxietileno polioxipropileno propilo, e éter de polioxietileno polioxipropileno cetilo) éteres de polioxietileno alquilfenilo (por exemplo éter de polioxietileno nonilfenilo, óleo de castor polioxietilado, óleo de castor endurecido polioxietilado (por exemplo óleo de castor hidrogenado polioxietilado), derivados de cera de abelhas polioxietilados (por exemplo cera de abelha polioxietilada com sorbitol), derivados de polioxietileno lanolina (por exemplo polioxietileno lanolina), e amidas de ácidos polioxietileno alifãticos (por exemplo amida do ácido polioxietileno esteárico; agentes tensioactivos não-iõnicos como por exemplo sais do ácido alquil sulfurico possuindo um grupo alquilo (por exemplo cetil sulfato de sõdio, lauril sulfato de sódio, e oleil sul fato de sódio), sais de éter de polioxietileno alquilo do ácido sulfurico em que o numero molar médio de adição de óxido de etileno ê de 2 - 4 e o grupo alquilo tem 10 - 18 átomos de carbono (por exemplo polioxietileno lauril sulfato de sõdio), sais dos ésteres de alquil sulfosuccinato em que o grupo alquilo tem 8 - 18 átomos de carbono (por exemplo éster de lauril sulfosuccina to de sódio) e agentes tensioactivos naturais como por exemplo lecitina, glicerofosfolípido, esfingofosfolípido (por exemplo e& fingomielina), e ésteres de sacarose de ãcido alifãtico em que o ãcido alifãtico tem 12 - 18 átomos de carbono. Estes agentes ten sioactivos podem ser obviamente utilizados independentemente ou em mistura.
Os agentes tensioactivos apresentados a seguir são usados preferivelmente em quantidades de 1 a 10 000 partes em peso por parte em peso de G-CSF.
O sacãrido a utilizar na preparação da composição farmacêutica contendo G-CSF estável da presente in venção pode ser escolhido entre monossacãridos, oligossacãridos e polissacãridos, bem como ésteres de fosfato e dos seus derivados nucleõtidos desde que sejam farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos típicos são apresentados a seguir: álcoois trivalentes e de elevado açúcar como por exemplo glicerina, eritritol, arabi tol, xilitol, sorbitol e manitol, açúcares ácidos como por exemplo ãcido glucurõnico, ãcido idurõnico, ãcido neuramínico, ãcido galacturónico, ãcido glucõnico, ãcido manurénico, ãcido cetoglicõlico, ãcido cetogalactonico e ãcido cetogulõnico, ãcido hialurõnico e os seus sais, sulfato de chondroitina e os seus sais, heparina, inolina, chitina e seus derivados, chitosano e seus de rivados, dextrina, dextrano com pesos moleculares médios de 5 000 a 150 000, e ãcido alginíco e seus sais. Todos estes sacãridos podem ser utilizados com vantagem quer independentemente quer em mistura.
Os sacãridos acima referidos são usados preferivelmente em quantidades de 1 a 10 000 partes em pe so por parte em peso de G-CSF.
Exemplos típicos de proteína a utilizar na preparação da composição farmacêutica contendo G-CSF es tãvel da presente invenção incluem albumina do soro humano, globulina de soro humano, gelatina, gelatina tratada com ãcido (peso molecular médio 7 000 a 100 000), gelatina tratada com substância alcalina (peso molecular médio 7 000 a 100 000) e colagénio. Ê desnecessário dizer que estas proteínas podem ser utiliza das quer independentemente quer em mistura.
As proteínas acima apresentadas são » 1
utilizadas preferivelmente em quantidades de 1-20 000 em peso por parte em peso de G-CSF.
Os exemplos típicos de compostos de elevado peso molecular a utilizar na preparação de composições farmacêuticas contendo G-CSF estável da presente invenção incluem: polímeros naturais como por exemplo hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e hidroximetilcelulose, e hidroxietilcelulose; e polímeros sintéticos tais como polietilenoglicol (peso molecular = 300-6 000), álcool poM vinilico (peso molecular = 20 000-100 000), e polivinilpirrolido na (peso molecular = 20 000-100 000). Ê desnecessário dizer que se podem utilizar estes compostos de peso molecular elevado quer isoladamente quer em combinação.
Os compostos de elevado peso molecu lar acima referidos são utilizados desejavelmente em quantidades de 1-20 000 partes em peso por parte em peso de G-CSF.
Em adição ao agente tensioactivo, sacãrido, proteína ou composto de elevado peso molecular acima descrito, pode também incorporar-se pelo menos um membro escolhi do no grupo consistindo de um aminoácido, um agente redutor sulfuroso e um anti-oxidante, na preparação da composição farmacêutica contendo G-CSF da presente invenção. Os aminoãcidos ilustra tivos incluem glicina, treonina, trptofano, lisina, hidroxilisina, histidina, arginina, cisteina, cistina e metionina. Os agentes redutores sulfurosos ilustrativos incluem: N-acetilcisteina, N-acetilhomocistelna, ãcido tiótico, tiodiglicol, tioetanolamina, tioglicerol, tiosorbitol, ãcido tioglicólico e os seus sais,, tios sulfato de sódio, hidrogenossulfito de sódio, pirossulfito de só dio, sulfito de sódio, ãcido tiolãctico, ditiotreitol, glutationa, e um agente redutor sulfuroso moderado possuindo um grupo suj fridilo como por exemplo um ãcido tioalcanõico C^-C^. Os antioxidantes ilustrativos incluem ãcido eritórbico, dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisole, df-0<-tocoferol, acetato de tocoferol, ãcido L-ascórbico e seus sais, palmitato do ãcido L-ascórbico, es tearato do ãcido L-ascõrbico, gaiato de triamilo, gaiato de propi lo e agentes quelantes como exemplo etilenodiaminotetraacetato de . sódio (EDTA), pirofosfato de sódio e metafosfato de sódio.
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Os aminoãcidos,. agentes redutores sulfurosos e antioxidantes acima apresentados ou suas misturas são preferivelmente utilizados em quantidades de 1-10 000 partes em peso por parte em peso de G-CSF.
Com o objectivo de formular a compo sição contendo G-CSF estável da presente invenção numa forma de dosagem adequada, podem incorporar-se um ou. mais dos seguintes agentes: um diluente, um auxiliar de solubilização, um agente iso tónico, um excipiente, um modificador de pH um agente calmante e um tampão.
A composição farmacêutica de G-CSF estabilizado da presente invenção pode ser formulada quer para administração oral quer par-a administração parenteral como por exemplo injecção aplicada de varias maneiras, e podem utilizar-se várias formas de dosagem dependendo do modo especifico de ad ministração. As formas de dosagem típicas incluem': as que são in dicadas para administração oral como por exemplo comprimidos, pí lulas, cápsulas, grânulos e suspensões; soluções, suspensões e preparações liofilizadas com o objectivo principal de injecção intravenosa, injecção intramuscular, injecção subcutânea; e as que são indicadas para administração.transmucosal como por exemplo supositórios rectais, medicamentos nasais e supositórios vaginais.
De acordo com a presente invenção adiciona-se pelo menos uma substância escolhida no grupo consistindo num agente tensioactivo, um sacárido, uma proteína ou um composto de elevado peso molecular à composição farmacêutica con tendo G-CSF de modo a evitar que esta seja adsorvida na parede do seu contentor ou numa seringa enquanto simultâneamente ela permanece estável durante um longo período de tempo.
O mecanismo detalhado através do qual as substâncias acima mencionadas estabilizam o G-CSF ou evi tam de ser adsorvido necessita ainda de ser esclarecido. Na presença de um agente tensioactivo, a superfície de G-CSF ê uma pro teína hidrofõbica deve ser recoberta com o agente tensioactivo para se tornar solubilizada de modo a que se evite que o G-CSF presente numa quantidade traço seja efectivamente adsorvido na
Í *
parede do seu contentor ou seringa. Um sacãrido ou um composto hidrofílico de elevado peso molecular formará uma camada hidrata da entre o G-CSF e a superfície adsorvente da parede do seu contentor ou seringa evitando assim a adsorpção do G-CSF de modo eficaz. Uma proteína competirá com o G-CSF para adsorpção na pare de do seu contentor ou seringa, inibindo assim eficazmente a adsorpção de G-CSF.
Para ..além da prevenção da adsorpção de G-CSF, as substâncias acima mencionadas também contribuirão para evitar a associação ou polimerização das moléculas de G-CSF, Na presença de um agente tensioactivo, sacãrido, proteína ou com posto de elevado peso molecular, as moléculas individuais de G-CSF serão dispersas nessas substâncias e a interacção entre as . moléculas de G-CSF ê suficientemente reduzida para provocar uma diminuição significativa na probabilidade da sua associação ou polimerização. Em adição, estas substâncias retardarão a oxidação de G-CSF que ê acelerada a alta temperatura ou humidade ou evitarão a associação ou polimerização do G-CSF como resultado da sua auto-oxidação. Estes efeitos de retardar a auto-oxidação de G-CSF ou de evitar a sua associação ou polimerização serão ainda aumentados por adição de um aminoãcido, de 'um agente redutor sulfuroso ou de um antioxidante.
Os problemas acima descritos são particularmente notáveis em soluções para injecções e em suspensões mas também ocorrem durante o processo da formulação de G-CSF em outras formas de dosagem como por exemplo comprimidos. A adição de agentes tensioactivos, sacãridos, proteínas ou compostos de elevado peso molecular ê também eficaz neste ultimo caso.
Através da adição de pelo menos uma substância escolhida no grupo consistindo num agente tensioactivo, sacãrido, proteína e composto de elevado peso molecular, G-CSF ê altamente estabilizado e mantém a sua actividade durante um período prolongado de tempo, como será demonstrado nos exemplos que se seguem. Para conseguir estes resultados, a quantidade de cada uma destas substâncias, em particular o seu limite in ferior, é crítico e são desejáveis as seguintes gamas: 1-10 000 partes em peso de agente tensioactivo, 1-10 000 partes em peso de i n
sacãrido, 1-20 000 partes em peso de proteína, e 1-20 000 partes em peso de um composto de elevado peso molecular, por cada parte em peso de G-CSF.
De acordo com a presente invenção, utiliza-se um agente tensioactivo, um sacãrido, um proteína e/ou um composto de elevado peso molecular numa concentração especifi cada e isto ê eficaz não apenas em evitar a adsorpção do G-CSF na parede do seu contentor ou seringa mas também no aumento da estabilidade da composição farmacêutica contendo G-CSF. Como resultado, torna-se possível assegurar a administração de uma pequena mas muito precisa dose de G-CSF a pacientes; dado que o G-CSF é caro, a sua utilização eficaz conduzira a custos inferiores para a produção de composições farmacêuticas contendo G-CSF.
Os seguintes exemplos são apresenta dos com o objectivo de ilustrarem adicionalmente a presente invenção mas não devem ser tidos como limitativos. Nestes exemplosj determinou-se a actividade residual de G-CSF por um dos seguintes processos.
(a) Processo de ãgar macio utilizando células da espinal medula do rato:
Misturaram-se soro de cavalo (0,4 ml), 0,1 ml da amostra, 0,1 ml de uma suspensão de células da es pinai medula do rato C3H/He (fêmea) (0,5 - 1 x 10 células nucleares) e 0,4 ml de uma solução de cultura modificada de McCoy 5A contendo 0,75% de ãgar, deitou-se num prato de plástico para cultura de tecidos 0 35 mm), coagulou-se, e fez-se a cultura durante 5 dias a 379 C numa, mistura de 5% CO2/95% de ar e com 100% de humidade. Contou-se o número de colónias formadas (consistindo uma colónia em pelo menos 50 células) e determinou-se a .actividade sendo uma unidade a actividade para formar uma colónia.
Preparou-se a solução de cultura mo dificada de McCoy 5A utilizada no processo (a) pelos seguintes procedimentos.
Solução de cultura modificada de McCoy (dupla concentração) Dissolveram-se duas vezes em 500 ml • de égua destilada 12 g de solução de cultura de McCoy SA (Gibco), •
. 2,55 g de um meio de aminoacido MEM-vitamina (Nissui Seiyaku Co.,
Ltd.), 2,18 g de bicarbonato de sódio e 50 000 unidades de penicilina G de potássio e filtrou-se assepticamente a solução através de um filtro M-illipore (0,22 um).
(b) Cromatografia liquida de alto rendimento de fase inversa:
Determinou-se, utilizando uma coluna de fase inversa C8 (4,6 mm x 300 mm; 5 pm) e uma mistura de n-propanol/ãcido trifluoroacêtico como fase móvel, a actividade residual de G-CSF (injectado numa quantidade equivalente a 1 pg) com as seguintes condições de gradiente:
Tempo (seg)
Solvente. A‘
Solvente B
Gradiente
Solvente (A):
Solvente (B):
30%
60%
100%
0% linear
0%
100% linear
100%
0% linear n-propanol e n-propanol e ãcido trifluoroacêtico ãcido trifluoroacêtico a detecçao a um compriConduziu-se nm1e calculou-se a percentagem de actividade residual de G-CSF pela mido de onda de
210 seguinte fórmula:
Actividade residual = G-CSF (%) de quantidade residual de G-CSF após algum tempo
------------------------------ x 100 quantidade inicial de G-CSF
A quantidade de G-CSF determinada por este processo correlacionava-se muito bem com o resultado ob tido na medida pelo processo de ãgar macio (a) utilizando células da medula espinal do rato.
EXEMPLO 1
Adicionaram-se a 5 pg de G-CSF um dos agentes estabilizantes referidos na Tabela 1 e dissolveu-se assepticamente a mistura numa solução tampão 20 mM (contendo 100 mM de cloreto de sódio; pH 7,4) para se óbter uma composição far macêutica contendo 5 ug de G-CSF por ml, que foi em seguida lio-
filizada. Mediu-se a alteração dependente do tempo da actividade de G-CSF pelo processo (a) e os resultados obtidos são apresenta dos na Tabela 1. 0 termo actividade (%) na tabela representa a actividade residual de G-CSF em relação a unidade inicial e é de finida pela seguinte formula:
unidade de actividade após algum tempo
Actividade (%) = -----------------------------— x 100 unidade de actividade inicial
Fez-se a liofilização pelos seguintes procedimentos:
Colocou-se a solução de G-CSF conten do um agente estabilizante num frasco de vidro esterilizado sulfatratado, arrefeceu-se a -409 C ou inferior durante 4 horas ou inferior, submeteu-se a uma secagem primária aquecendo entre -40? C e 09 C durante um período de 48 horas sendo a pressão aumentada de 0,03 a 0,1 torr, e em seguida a secagem secundária por aquecimento de 09 C a 209 C durante um período de 12 horas com a pressão aumentando de 0,03 a 0,08 torr; em seguida encheu-se o interior do frasco com azoto gasoso esterilizado para atingir uma pressão atmosférica e fechou-se o frasco com uma rolha de borracha liofilizante, em seguida selou-se com uma tampa de alumínio.
-2
Tabela 1
Agente estabilizante Quantidade (partes em peso) Actividade (%)
Após armaze nagem a 49C durante 6 meses Após armaze nagem a 379 C durante 1 mês
xilitol 10 000 92 86
manitol 10 000 91 85
ãcido glucurónico 10 000 86 82
ãcido hialurónico 2 000 92 89
dextrano (p.m. 40 000) 2 000 95 90
heparina 5 000 85 80
chitosano 2 000 93 91
ãcido algínico 2 000 90 90
albumina de soro humano 1 000 98 99
globulina de soro humano 1 000 98 95
gelatina tratada com ãcid 3 2 000 97 95
gelatina tratada com subs tância alcalina 1 000 99 96
colagênio 2 000 95 90
polietilenoglicol (p.m. 4 000) 10 000 94 90
hidroxipropil celulose 1 000 98 94
carboximetil celulose de sódio 1 000 88 80
hidroximetilcelulose 5 000 92 90
Tabela 1 (cont.)
Agente estabilizante Quantidade (partes em peso) Actividade (%)
Após armazenagem a 49C duran te 6 meses Após armaze nagem a 379 C durante 1 mês
álcool polivínilico (p.m. 50 000) 2 000 96 95
polivinilpirrolidona · (p.m. 50 000) 2 000 95 94
albumina de soro humano manitol cisteina 2 000 2 000 100 . 100 97
albumina de soro humano monolaurato de polioxietileno sorbitano manitol 2 000 100 2 000 99 96
albumina de soro humano hidroxipropilcelulose dextrano (p.m. 40 000) 2 000 500 2 000 98 92
monolaurato de polioxietileno sorbitano sorbitol 100 2 000 98 96
óleo de castor endurecidc polioxietido dextrano (p.m. 40 000) 100 2 000 94 92
não adicionado - 74 58
Ί Γ
EXEMPLO 2
Adicionou-se a 10 ug de G-CSF um dos agentes estabilizantes referidos na Tabela 2 e dissolveu-se assepticamente a mistura numa solução tampão de fosfato 20 mM (contendo 100 mM de cloreto de sódio; pH 7,4) para se obter uma composição farmacêutica contendo 10 ug de G-CSF por ml. Carregou -se assepticamente a composição num frasco de vidro sulfatratado e selou-se para se obter uma solução de G-CSF. Mediu-se a altera ção dependente do tempo da actividade de G-CSF nesta solução pelo mesmo processo utilizado no Exemplo 1 e apresentam-se os resultados obtidos na Tabela 2.
Tabela 2
Agente estabilizante Quantidade (parte em peso) Actividade (%)
Apôs arma zenagem a 49C duran te 7 dias Após arma zenagem a 49C duran te 2 meses Após arma zenagem a TA durante 1 mês
manitol 5 000 91 87 82
acido hialurónico 2 000 93 87 70
dextrano (p.m. 40 000) 2 000 96 95 85
glicerina 10 000 90 90 88
acido neuraminico 5 000 93 91 84
chitina 2 000 95 92 86
dextrina 2 000 90 92 87
albumina de soro humano 1 000 99 95 92
globulina de soro huma no 1 000 98 94 90
gelatina tratada com ácido 2 000 97 96 87
gelatina tratada com substância alcalina 500 99 95 92
Ί ι
Tabela 2 (cont.)
Agente estabilizante Quantidade (parte em peso) Actividade (%)
Após arma zenagem a 49C duran te 7 dias Após arma zenagem a 49C duran te 2 mses Após arma zenagem a TA durante 1 mês
colagénio 2 000 99 94 88
polietilenoglicol (p.m. 4 000) 10 000 94 89 90
hidroxipropilcelulose 2 000 98 95 92
carboximetil celulose de sódio 2 000 92 91 80
hidroxietilcelulose 4 000 92 94 90
álcool polivínilico (p.m. 50 000) 4 000 97 93 90
polivinilpirrolidona (p.m. 50 000) 4 000 95 95 92
monolaurato de sorbi tano 400 97 96 95
polioxietileno monolaurato de sorbitano 400 100 96 94
polioxietileno monoestearato de sorbita no 400 98 97 94
éter de polioxietile no polioxipropileno glicol 400 100 94 93
óleo de castor endurecido polioxitilado 400 99 98 90
lauril sulfato de sódio 2 000 97 93 87
lecitina 2 000 97 94 90
soro de albumina humana manitol cisteina 2 000 2 000 100 100 99 f 97
·—>
Tabela 2 (cont.)
Agente estabilizante Quantidade (parte em peso) Actividade (%)
Após arma zenagem a 49C duran te 7 dias Após arma zenagem a 49C duran te 2 meses Após arma zenagem a TA durante 1 mês
albumina de soro hu' mano monolaurato de polioxietileno manitol 2 000 100 2 000 99 97 95
albumina de soro hu- mano hidroxipropil celulo se dextrano (p.m.40 000) 1 000 500 2 000 99 97 95
monopalmitato polioxietileno sorbitano sorbitol 100 2 000 96 96 93
óleo de castor endure eido polioxietilado dextrano (p.m.40 000) 100 2 000 95 92 92
não adicionado - 72 61 47
EXEMPLO 3
Adicionou-se a 10 ug de G-CSF, um dos agentes estabilizantes apresentados na Tabela 3 e dissolveu-se a mistura assepticamente numa solução tampão de fosfato 20 mM (contendo 100 mM de cloreto de sódio; pH 7,4) para se obter uma composição farmacêutica contendo 10 ug de G-CSF por ml. Carregou-se 1 mililitro da preparação num frasco de vidro revestido com silicone e sulfa-tratado e deixou-se a 49C. Avaliou-se a efi • ciência de cada agente estabilizante em evitar a adsorpção de G- • 4--r . -CSF medindo a actividade residual de G-CSF na solução passadas
0,5, 2 e 24 horas. Efectuou-se a medida pelo processo (b) utilizando cromatografia líquida de alto rendimento de fase inversa. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 3.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo um factor estimulante de uma co lónia de granulôcitos estável, caracterizado por se incorporar, em adição ao factor estimulante de uma colónia de granulôcitos, presente como ingrediente activo numa quantidade de 0,1-500 pg, preferivelmente 5-50 pg, pelo menos uma substância escolhida do grupo consistindo num agente tensioactivo, sacãrido, proteína e composto de elevado peso molecular, farmaceuticamente aceitáveis
    Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por o agente tensioactivo se incorporar numa quantidade de 1 - 10 000 partes em peso por parte em peso do fac tor estimulante de uma colónia de granulôcitos.
    Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado por o referido agente tensioactivo ser pelo menos um membro escolhido do grupo consistindo num agen te tensioactivo não-iõnico, um agente tensioactivo aniõnico e um agente tensioactivo natural, sendo o agente tensioactivo não-iõnico um éster de sorbitano de ãcido alifático, um éster de glice rina de ãcido alifático, um éster de poliglicerina de ãcido alifático, um éster de polioxietileno sorbitano de ãcido alifãtico, . um éster de polioxietileno sorbitol de ãcido alifãtico, um éster
    Λ Λ de polioxietileno·glicerina de um ácido alifático, um éster de polietilenoglicol de ácido alifãtico., um éter de polioxietileno alquilo, um éter de polioxietileno polioxipropileno alquilo, um éter de polioxietileno alquilfenilo, um óleo de castor endurecido polioxietilado, um derivado de cera de abelhas polioxietilado, um derivado de polioxietileno lanolina, ou uma amida de polioxietileno de ácido alifático, sendo o agente tensioactivo aniónj. co um sal de alquil sulfato, um sal de sulfato de éter de polioxietilenoalquilo, ou um sal do éster alquil-sulfosuccinato, e sendo o agente tensioactivo natural lecitina, glicerofosfolípido, esfingofosfolipido, ou um éster de sacarose de ácido alifãtico.
    Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por se incorporar um sacãrido numa quantidade de 1 - 10 000 partes em peso por parte em peso do factor esti mulante de uma colõnia de granulécitos.
    Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 4 caracterizado por o referido sacãrido ser pelo menos um membro escolhido no grupo consistindo em glicerina, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol, manitol, ácido glucurõnico, ácido idurõnico, ácido galacturõnico, ácido neuraminico, ácido glicõnico, ácido manurõnico, ácido cetoglicõlico, ácido cetogala ctõnico, acido cetogulõnico, ácido hialurõnico e dos seus sais, sulfato de chondroitina e seus sais, heparina, inulina, chitina e seus derivados, chitosano e seus derivados, dextrina, dextrano com peso molecular médio de 5 000 - 150 000, e ácido algínico e seus sais.
    Ω O
    Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por se incorporar a proteína numa quantidade de 1 - 20 000 partes em peso por parte em peso do factor estimulante de colónia de granulócitos.
    Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 6 caracterizado por a referida proteína ser pelo menos um membro escolhido no grupo consistindo em albumina do soro humano, globulina de soro humano, gelatina, gelatina tratada com acido ou substância alcalina com um peso molecular médio de 7 00( - 100 000, e colagênio.
    Processo de acordo com a reivindica, ção 1 caracterizado por se incorporar o composto de elevado peso molecular numa quantidade de 1 - 20 000 partes em peso por parte em peso do factor estimulante de uma colónia de grantilócitos.
    Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 8 caracterizado por o referido composto de elevado peso molecular ser pelo menos um membro escolhido no grupo consistindo em hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, carboxi • metil celulose, de sódio hidroxietilcelulose, polietilenoglicol
    Ο Λ com peso molecular de 300 - 6 000, álcool polivínilico com um pe so molecular 20 000 - 100 000 e polivinilpirrolidona com um peso molecular de 20 000 -100 000.
    A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados no Japão em 18 de Julho de 1986, sob os n.os 169486/1986, 169487/1986, 169488/1986 e 169489/1986.
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