PT859615E - Derivados de carbostirilo para o tratamento de doencas oftalmologicas - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE CARBOSTIRILO PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS OFTALMOLÓGICAS"
ÁREA DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com a utilização de um derivado de carbostirilo ou de um seu sal para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças oftalmológicas específicas, tal como definido nas reivindicações 1-5, especialmente a síndroma de xeroftalmia, vulgarmente chamada "secura dos olhos". 0 derivado de carbostirilo ou o seu sal é representado pela fórmula geral (I),
H (I) (em que R é um átomo de halogéneo, a posição substituída da cadeia lateral da fórmula, ,ch2ch-cooh
/ I
NHCO
é a posição 3 ou 4 no esqueleto de carbostirilo, e a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 no esqueleto de carbostirilo é uma ligação simples ou uma ligação dupla), mais preferencialmente o ácido 2-(4-clorobenzoílamino)-3-(2-quinolon-4-il)propiónico ou um seu sal. 1
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os derivados de carbostirilo representados pela fórmula geral (I) e processos para a sua produção estão descritos na Publicação da Patente Japonesa N2 63-35623, a utilidade dos derivados de carbostirilo como agentes anti-úlceras gástricas está descrita no Pedido de Patente Japonesa Kokai (publicado) N2 3-74329, e processos para a produção de derivados de carbostirilo com actividades oftalmológicas estão descritos no Pedido de Pedido de Patente Japonesa Kokai (publicado) N2 3-145468.
Também está descrito o efeito inibidor de derivados de carbostirilo da presente invenção sobre metabolitos reactivos ao oxigénio em Japan. J. Pharmacol., Vol. 49, pp. 441-448 (1969), e a acção protectora sobre a membrana mucosa gástrica por derivados de carbostirilo da presente invenção está descrita em Folia Pharmacol. Japon., Vol. 97, pp. 371-380 (1991).
Além disso, a utilidade de derivados de carbostirilo como agentes para tratamento da diabetes mellitus está descrita na Publicação Internacional Na WO 92/21342, a utilidade de derivados de carbostirilo como agentes para proteger de doenças a mucosa intestinal está descrita na Publicação Internacional N2 WO 94/12182, a utilidade de derivados de carbostirilo como agentes para inibição da redução da secreção de somatostatina está descrita na Publicação Internacional Ns WO 93/23043, e a utilidade de derivados de carbostirilo como agentes para inibição da produção de interleucina-8 e da activação de granulocitos e para o tratamento de doenças inflamatórias está descrita na Publicação Internacional N2 WO 95/11026. 0 sintoma de "secura dos olhos" (xeroftalmia) é um estado patológico (patomia) do olho em que a superfície do olho não pode ser mantida em condições normais devido a uma quantidade insuficiente de lágrimas. Além disso, as lesões nas membranas 2 V. V.
V ι θ'- mucosas (epitélio da córnea e conjuntiva) na superfície do olho podem ser provocadas não só por uma falta anormal da quantidade de lágrimas, mas também por uma natureza anormal das lágrimas [Cf. DORAI-AI (secura dos olhos), página 11, por Kazuo TSUBOTA, publicado por NIPPON-HYÔRONSHA]. Além destes factores, esses sintomas de secura dos olhos podem ser observados no caso da síndroma de Sjõgren com situações anormais (quantidade e natureza) de lágrimas. Além disso sabe-se que o sintoma de secura dos olhos pode ocorrer no estádio terminal da síndroma de Stevens-Johnson e observou-se que a córnea e a conjuntiva ficam lesionadas. 0 fluido lacrimal (lágrima) é uma camada de líquido muito fina com uma espessura de 7 μιη, que cobre a camada mais externa (extima) da frente do olho, e tem uma estrutura trilaminar consistindo numa camada lipídica, numa camada aquosa e numa camada mucosa. A camada lipídica existente na camada superficial mais externa do fluido lacrimal é uma película oleosa, que é produzida e segregada sobretudo a partir das glândulas meibomianas localizadas na periferia das pálpebras, e cobre toda a camada aquosa. A camada lipídica é considerada como tendo a função de impedir a evaporação da água da camada aquosa. A camada aquosa é uma porção das chamadas "lágrimas" que ocupa a maior parte da espessura da camada de fluido lacrimal, e é constituída por 98% de água. Um estado patogénico de redução da quantidade desta camada aquosa é chamado sintoma de "secura dos olhos". A camada mucosa cobre a superfície hidrófoba do epitélio da córnea, esta camada mucosa altera a natureza da superfície do epitélio da córnea de hidrófoba para hidrófila para manter e prolongar a camada aquosa do fluido lacrimal, de modo a que a camada aquosa se possa manter à superfície do epitélio da córnea. As células relacionadas com a produção da referida camada mucosa são células caliciais contidas na conjuntiva.
Tal como explicado acima, o fluido lacrimal que pode provocar directamente o aparecimento do sintoma de "secura dos 3
olhos" envolve várias células de tecidos. Além disso, o conceito de sintoma de "secura dos olhos" é complexo, pelo que uma preparação oftálmica em gotas de tipo corrente só pode proporcionar uma medida terapêutica temporária, e assim actualmente ainda não foi encontrado um tratamento terapêutico para o sintoma de "secura dos olhos". Pelo que tem sido ansiosamente esperado um novo método para o tratamento do sintoma de "secura dos olhos".
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 ilustra o efeito do derivado de carbostirilo utilizado na presente invenção sobre a quantidade de substância mucóide que cobre a conjuntiva em coelhos normais determinada pelo método de ligação com azul Alcian. A Fig. 2 ilustra* o efeito do derivado de carbostirilo utilizado na presente invenção sobre o número de células caliciais em coelhos normais. A Fig. 3 ilustra o efeito do derivado de carbostirilo utilizado na presente invenção sobre a quantidade de lágrimas produzidas em coelhos normais. A Fig. 4 ilustra o efeito do derivado de carbostirilo utilizado na presente invenção sobre a proliferação de células do epitélio da córnea em coelhos normais. A Fig. 5 ilustra o efeito do derivado de carbostirilo utilizado na presente invenção sobre a capsulite mucóide em coelhos normais determinado pelo método de classificação com Rosa de Bengala. A Fig, 6 ilustra o efeito do derivado de carbostirilo utilizado na presente invenção sobre a lesão do epitélio da 4 córnea em coelhos normais provocado pelo impedimento do piscar de olhos. A Fig. 7 ilustra o efeito do derivado de carbostirilo utilizado na presente invenção sobre o acréscimo da quantidade de substância mucóide que reveste a conjuntiva em coelhos normais a quem foi retirada a camada mucosa e determinado pelo método de ligação cora azul Alcian.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Como resultado de intenso trabalho de investigação, os presentes inventores verificaram que os derivados de carbostirilo representados pela fórmula geral (I), entre estes particularmente o ácido 2-(4-clorobenzoílamino)-3-(2-quinolon-4-il)propiónico ou um seu sal, possuem o efeito de aumentar o número de células caliciais, o efeito de aumentar a secreção de muco na parte frontal do olho, o efeito de acelerar a proliferação das células do epitélio da córnea, bem como o efeito de fazer aumentar a secreção de fluido lacrimal, pelo que o referido derivado de carbostirilo é um agente para o tratamento da síndroma de xeroftalmia, tendo sido finalmente completada a presente invenção.
Os derivados de carbostirilo representados pela fórmula geral (I), entre estes particularmente o ácido 2 —(4 — clorobenzoílamino)-3-(2-quinolon-4-il)propiónico ou um seu sal, aumentam a produção de mucina oftalmológica por aumento do número de células caliciais, em resultado do que o referido composto impede a redução da quantidade de mucina no caso da síndroma de "secura dos olhos", ao mesmo tempo que o referido composto da presente invenção aumenta a quantidade de muco do olho de forma a manter a camada aquosa no fluido lacrimal. Além disso, o referido composto apresenta o efeito de aumentar a quantidade de fluido lacrimal, pelo que o referido composto é útil como um agente para o tratamento da síndroma de "secura dos 5
ο. ,— λλΛλ ? olhos". Adicionalmente, ο referido composto é um agente útil não só para o tratamento da síndroma de Sjõgren e da síndroma de Stevens-Johnson, que apresentam o sintoma de secura dos olhos, mas também é útil como um agente para a prevenção e/ou tratamento da segunda doença (deuteropatia) provocada pelos sintomas de "secura dos olhos" ou várias doenças oftalmológicas que resultam do decréscimo do número de células caliciais e da redução da quantidade de muco. No caso do sintoma de "secura dos olhos", o olho fica muito sensível a lesões, porque a superfície do globo ocular está seca. Neste contexto, o composto acima referido é útil como o princípio activo contido no agente para tratamento da lesão da superfície do olho, particularmente um agente para o tratamento de lesões do epitélio da córnea ou um agente para perfusão intraocular e agente de lavagem utilizado em operações oftalmológicas (incluindo operações a cataratas, humor vítreo e glaucoma) , dado que o composto tem o efeito de acelerar a proliferação das células do epitélio da córnea.
Um agente para o tratamento de doenças oftalmológicas pode ser preparado de acordo com a presente invenção em várias formas de preparações farmacêuticas correntes por formulação do derivado de carbostirilo representado pela fórmula geral (I) ou de um seu sal como o princípio activo. Essas formas de preparações farmacêuticas são preparadas por formulação do derivado de carbostirilo (I) com diluentes ou excipientes, por exemplos, enchimentos, extensores, ligantes, agentes molhantes, desintegrantes, tensoactivos, lubrificantes e outros semelhantes que são correntemente utilizados.
As preparações farmacêuticas podem ter várias formas dependendo dos objectivos de tratamento, incluindo assim exemplos típicos as formas que são preparações farmacêuticas oftalmologicamente aceitáveis, tais como preparações em gotas e pomadas oftálmicas e outras semelhantes. 6
Para além das preparações em gotas e das pomadas oftálmicas, as preparações farmacêuticas podem ter a forma de comprimidos, pílulas, pós, medicamentos líquidos, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas, supositórios, preparações injectáveis (líquidas, suspensões e outras semelhantes), preparações em aerossol, preparações em xarope, preparações para uso externo e outras semelhantes. Além disso, também podem ser preparadas preparações de libertação controlada por formulação com resinas adequadas.
No caso da formulação de preparações em gotas, pomadas oftálmicas e outras semelhantes, são preparadas de acordo com métodos correntes por utilização de veículos usuais (agentes de diluição) aceitáveis para preparações farmacêuticas para utilização oftálmica. Assim, são preparadas por mistura do princípio activo com um agente de diluição adequado, e em seguida a mistura é submetida a um tratamento de esterilização.
Por exemplo, no caso da preparação de pomadas oftálmicas, podem ser utilizados vários materiais de base que são largamente utilizados neste campo, tais como uma base oleosa para emulsões, uma base oleosa para formulações solúveis em água, uma base oleosa para suspensões e outras semelhantes. Como exemplos típicos destes materiais de base, pode referir-se vaselina branca, lanolina refinada, parafina líquida e outras semelhantes. Para a produção de preparações oftálmicas em gotas, pode utilizar-se água destilada como agente de diluição típico.
Se necessário, pode formular-se um agente de dissolução, um agente tamponante, um conservante, um agente de isotonicidade, um agente de controlo do pH e outros semelhantes com uma preparação farmacêutica destinada a fins oftálmicos. Quanto aos excipientes de dissolução, pode referir-se como exemplos carboximetil celulose de Na; éteres de polioxietileno glicol, tais como éter polioxietileno laurílico, éter polioxietileno oleílico, e outros semelhantes; ésteres de 7 polietileno glicol e ácidos gordos superiores, tais como monolaurato de polietileno glicol, monooleato de polietileno glicol e outros semelhantes; monolaurato de polioxietileno sorbitano; ésteres de ácidos gordos e polioxietileno e outros semelhantes. Como agentes tamponantes, pode referir-se como exemplos fosfatos de sódio, hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato de potássio, ácido nítrico, nitrato de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio, ácido tartárico, tartarato de sódio, ácido acético, acetato de sódio, ácido ε-aminocapróico, glutamato de sódio e outros semelhantes. Como antioxidantes, pode referir-se como exemplos sulfito de sódio, pirossulfito de sódio, bissulfito de sódio, tiossulfito de sódio, ácido ascórbico e outros semelhantes. Como conservantes pode referir-se como exemplos clorobutanol, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, sais de fenil mercúrio, timerosal, álcool fenetílico, metil parabeno, propil parabeno e outros semelhantes. Como agentes de isotonicidade, pode referir-se como exemplos cloreto de sódio, glucose, D-manitol, glicerina e outros semelhantes. Como agentes de dissolução, pode utilizar-se N-metilglucamina. Como agentes de controlo do pH, pode referir-se como exemplos hidróxido de sódio, ácido clorídrico e outros semelhantes.
Para conferir a forma de comprimidos, podem ser utilizados quaisquer veículos conhecidos que são largamente utilizados neste campo, pode exemplo, excipientes tais como lactose, açúcar branco, cloreto de sódio, glucose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose cristalina, ácido silícico e outros semelhantes; ligantes tais como água, etanol, propanol, xarope simples, solução de glucose, solução de amido, solução de gelatina, carboximetil celulose, goma laca, metil celulose, fosfato de potássio, polivinil pirrolidona e outros semelhantes; desintegrantes tais como amido seco, alginato de sódio, agar em pó, laminarina em pó, hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres de polioxietileno sorbitano e ácidos gordos, lauril sulfato de sódio, monoglicéridos de ácido esteárico, 8 amido, lactose e outros semelhantes; inibidores de desintegração tais como açúcar branco, estearina, manteiga de cacau, óleos hidrogenados e outros semelhantes; aceleradores de absorção tais como bases de amónio quaternário, lauril sulfato de sódio e outros semelhantes; humectantes tais como glicerina, amido e outros semelhantes; adsorventes tais como amido, lactose, caulino, bentonite, ácido silícico coloidal e outros semelhantes; lubrificantes tais como talco refinado, sais do ácido esteárico, ácido bórico em pó, polietileno glicóis e outros semelhantes. Caso seja necessário, os comprimidos podem ser preparados na forma de comprimidos revestidos correntes, por exemplo, comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com película de gelatina, comprimidos revestidos com película entérica, comprimidos revestidos com película, ou na forma de comprimidos com duas camadas, de comprimidos multicamadas e outros semelhantes.
Para conferir a forma de pílulas, podem ser utilizados quaisquer veículos conhecidos que são largamente utilizados neste campo, por exemplo, excipientes tais como glucose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleos vegetais hidrogenados, caulino, talco e outros semelhantes; ligantes tais como goma arábica em pó, goma tragacanta em pó, gelatina, etanol e outros semelhantes; e desintegrantes de que são exemplos laminarina, agar-agar e outros semelhantes.
Para conferir a forma de supositórios, podem ser utilizados quaisquer veículos conhecidos que são largamente utilizados neste campo, por exemplo, polietileno glicóis, manteiga de cacau, álcoois superiores, ésteres de álcoois superiores, gelatina, glicéridos semi-sintéticos e outros semelhantes.
Para conferir a forma de preparações para injecção, pode preparar-se soluções, emulsões ou suspensões. Geralmente são esterilizadas e preferencialmente tornadas isotónicas com o 9 sangue. Na preparação de preparações para injecção na forma de soluções, emulsões ou suspensões, podem ser utilizados quaisquer diluentes conhecidos que são largamente utilizados neste campo. Por exemplo, pode citar-se a título exemplificativo água, etanol, propileno glicol, álcool isoestearílico etoxilado, álcool isoestearílico polioxilado, ésteres de ácidos gordos e polioxietileno sorbitano e outros semelhantes. No caso de se tornar as preparações para injecção isotónicas com o sangue, podem conter uma quantidade suficiente de cloreto de sódio, glucose ou glicerina. Adicionalmente, podem conter um adjuvante de dissolução, uma solução tampão, um agente analgésico e outros semelhantes utilizados correntemente. Caso seja necessário, podem conter um agente corante, um conservante, um aroma, um agente aromatizante, um agente edulcorante e outros medicamentos.
As preparações para uso externo são preparadas na forma de preparações farmacêuticas correntes para uso externo. As preparações farmacêuticas correntes para uso externo incluem, por exemplo, um medicamento líquido, um óleo medicinal, uma loção, um unguento, uma pomada oleosa, uma pomada do tipo emulsão, tal como pomada hidrófila do tipo 0/A e pomada absorvente de água do tipo A/0, uma pomada solúvel em água, uma pasta, um adesivo, um penso, um creme, uma emulsão e outras semelhantes. Cada uma destas formas de preparações farmacêuticas para uso externo pode ser preparada por métodos correntes.
Para conferir forma a estas preparações para uso externo, também pode ser utilizada uma variedade de materiais de base que são largamente utilizados neste campo. Por exemplo, pode utilizar-se pelo menos uma base oleosa por si só, ou mais vulgarmente uma mistura de duas ou mais bases; ou pelo menos uma base para pomada solúvel em água por si só, ou mais vulgarmente uma mistura de duas ou mais bases. Exemplos concretos destas bases para pomadas são gorduras e óleos tais como óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de soja, óleo de açafrão 10 bastardo, óleo de abacate, óleo de girassol, óleo de milho, óleo de colza, óleo de sementes de algodão, óleo de rícino, óleo de camélia, óleo de côco, azeite, óleo de sementes de papoila, manteiga de cacau, sebo de bovino, banha, gordura de lã e outros semelhantes; bases modificadas obtidas submetendo estas gorduras e óleos a modificações químicas tais como hidrogenação; óleos minerais tais como vaselina, parafina, óleo de silicone, esqualano e outros semelhantes; ésteres de ácidos gordos superiores tais como miristato de isopropilo, miristato de n-butilo, linoleato de isopropilo, ricinoleato de acetilo, ricinoleato de estearilo, ricinoleato de propilo, ricinoleato de isopropilo, ricinoleato de isobutilo, ricinoleato de heptilo, sebacato de dietilo e adipato de diisopropilo; álcoois alifáticos superiores tais como álcool cetílico e álcool estearílico, ceras tais como cera de abelhas branqueada, espermacete, cera do Japão, lanolina, cera de carnaúba, cera de goma laca e outras semelhantes; ácidos gordos superiores tais como ácido esteárico, ácido oleico, ácido palmítico e outros semelhantes; misturas de mono-, di- e tri-glicéridos de ácidos gordos saturados ou insaturados com 12 até 18 átomos de carbono; álcoois polihidroxilados tais como etileno glicóis, polietileno glicóis, propileno glicol, polipropileno glicóis, glicerina, álcool batílico, pentaeritritol, sorbitol, manitol e outros semelhantes; substâncias gomosas tais como goma arábica, goma benzóica, guaiaco, goma tragacanta e outras semelhantes; compostos naturais de peso molecular elevado solúveis em água tais como gelatina, amido, caseína, dextrina, pectina, pectato de sódio, alginato de sódio, metil celulose, etil celulose, carboximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, nitrocelulose, celulose cristalina e outras semelhantes; compostos sintéticos de peso molecular elevado solúveis em água tais como álcool polivinílico, éter poli(metil vinílico), polivinil pirrolidona, poliacrilato de sódio, polímero carboxivinílico, polietilenoimina e outros semelhantes; tensoactivos não-iónicos, aniónicos, anfotéricos e catiónicos; etanol, isopropanol e água. 11
Às preparações farmacêuticas para uso externo pode adicionar-se excipientes correntes tais como um agente gelificante, um conservante, um anti-oxidante, uma solução tampão, um agente de controlo do pH, um agente molhante, um agente antisséptico, um agente corante, um agente aromatizante, um pigmento, um agente espessante, um agente quelante de metais e outros semelhantes.
As preparações do tipo aerossol podem ser geralmente preparadas por formulação de uma solução ou suspensão esterilizada do derivado de carbostirilo de fórmula geral (I) com um propulsor. No caso de uma solução ou suspensão, também se pode utilizar qualquer dos diluentes conhecidos que são vulgarmente utilizados neste campo, pelo que podem ser utilizados os diluentes que estão exemplificados para a formulação de preparações para injecção. Como propulsor, também pode ser utilizado qualquer dos propulsores que são correntemente utilizados neste campo, de que são exemplificativos propulsores de gases liquefeitos tais como clorofluorocarbonetos tais como diclorodifluorometano ou trifluorodicloroetano; propulsores de gases comprimidos tais como azoto gasoso, dióxido de carbono gasoso e outros semelhantes. As preparações do tipo aerossol podem conter adicionalmente um adjuvante solubilizante corrente, um agente tamponante, e outros semelhantes, e se necessário pode adicionar-se um agente corante, um conservante, um aroma, um agente aromatizante, um agente edulcorante. A quantidade de princípio activo contida em agentes para o tratamento de doenças oftalmológicas utilizados na presente invenção não está especificamente restringida e pode ser seleccionada de uma gama alargada, e geralmente a quantidade pode ser seleccionada dentro da gama desde 0,005 até 5% em peso, preferencialmente 0,01 até 3% em peso. 12
^*7 » « V
0 método para administração do agente da presente invenção não está especificamente restringido. Assim, o agente pode ser administrado por métodos semelhantes aos utilizados em preparações farmacêuticas correntes aceitáveis para utilização oftálmica, depedendo da forma de preparação, da idade do doente, do sexo e de outros factores, do grau da patologia do doente.
Como método típico para administração do agente utilizado na presente invenção, por exemplo, uma pomada oftálmica é administrada por aplicação de uma camada sobre o olho. Uma preparação oftálmica em gotas é administrada por um método semelhante ao utilizado com preparações oftálmicas em gotas, por exemplo, deixa-se cair 1 a 2 gotas de uma preparação em gotas no olho a partir de um recipiente adequado para gotas oftálmicas. Além disso, uma preparação oftálmica em gotas pode ser administrada no olho por utilização de um dispositivo de pulverização.
Quanto a outros métodos para administração de um agente utilizado na presente invenção, por exemplo, comprimidos, pílulas, uma preparação líquida, uma preparação em suspensão, uma preparação em emulsão, uma preparação em granulado, uma preparação em xarope e uma preparação em cápsulas são administradas oralmente. Uma preparação para injecção é administrada intravenosamente só ou em combinação com uma solução adjuvante tal como uma solução de glucose e/ou uma solução de amino ácidos. Caso seja necessário, a preparação para injecção é administrada por si só intramuscularmente, intradermicamente, subcutaneamente ou intraperitonealmente. Um supositório é administrado intrarrectalmente. A dosagem do agente utilizado na presente invenção pode ser adequadamente seleccionada dependendo do método de administração, da idade do doente, do sexo, e de outros factores, bem como da gravidade da doença do doente e outros factores relacionados, e geralmente um agente aceitável para 13
utilização oftálmica, por exemplo um colírio ou pomada é administrado 1 até 15 vezes por dia, preferencialmente dentro de uma gama desde 1 até 10 vezes por dia.
EXEMPLOS
Será especificamente explicado um agente para o tratamento de doenças oftalmológicas utilizado na presente invenção por ilustração com um exemplo de preparação farmacêutica e experiências oftalmológicas.
Exemplo de preparação farmacêutica 1 Ácido 2-(4-clorobenzoílamino)-3-(2-quinolon-4-il)- propiónico 0,20 g Cloreto de benzalcónio 0,01 g Dihidrogeno fosfato de sódio 0,56 g Dihidrogeno fosfato de potássio 0,80 g Água destilada q.s.
Total
100,00 mL
Cada um dos componentes acima referidos é dissolvido em água destilada, em seguida a solução resultante é esterilizada e filtrada por utilização de papel de filtro adequado para se preparar um agente utilizado na presente invenção na forma de um colírio.
Ensaio Farmacológico 1 (1) Líquidos de teste
Quanto ao exemplo específico de princípio activo dos agentes para o tratamento de doenças oftalmológicas utilizado na presente invenção, utilizou-se o ácido 2-(4-clorobenzoílamino)-3-{2-quinolon-4-il)propiónico e preparou-se a solução e 14 suspensão seguintes, que foram utilizadas como teste. a) Solução a 3% líquidos de Composto utilizado na presente invenção 3,00 g Meglumina (N-Metilglucamina) 2,64 g Glicerina concentrada 1,80 g Ácido clorídrico q.s. Benzalcónio a 10% Água (adicionou-se uma quantidade adequada para 0,10 mL ajustar o volume total para:) 100 mL pH (o valor do pH foi ajustado dentro da gama de:) b) Suspensão a 3% 8,3 a 9,3 Composto utilizado na presente invenção 3,00 g Hidrogenofosfato de sódio 0,40 g Hidrogenofosfato dissódico 0,47 g Cloreto de sódio 0,50 g Carboximetil celulose de Na 0,20 g Polissorbato 80 0,16 g Cloreto de benzalcónio a 10% Água (adicionou-se uma quantidade adequada para 0,10 mL ajustar o volume total para:) 100 mL pH (o valor do pH foi ajustado dentro da gama de:) 6,5 a 7,5
Por outro lado, utilizou-se soro fisiológico como controlo do ensaio em vez dos líquidos de teste. (2) Método experimental e resultados
Administrou-se a ambos os olhos de 3 coelhos normais os líquidos de teste acima referidos por meio de um conta-gotas, 15
-X-A· \~Ί 1 numa quantidade de 50 μΐ^/ο11ιο/β<3ιτγχηί5^βς3θ. Cada grupo de teste e o grupo de controlo consistiam cada um em 3 coelhos, ou seja, utilizou-se 6 olhos em cada grupo. A administração foi realizada 4 vezes por dia, e foi continuada durante 2 semanas. Após esse período, cada um dos coelhos foi sacrificado, em seguida realizou-se os três ensaios seguintes. (i) Determinação da quantidade de substância mucóide que reveste a superfície da conjuntiva (Determinação pelo método de ligação com azul Alcian)
Os coelhos normais acima referidos foram sacrificados, e as conjuntivas integrais dos coelhos foram enucleadas. Em seguida, lavou-se as conjuntivas enucleadas com uma solução aquosa gelada de sacarose 0,25 M, e determinou-se o peso de cada tecido das conjuntivas. A conjuntiva assim tratada foi incubada em 10 mL de solução de azul Alcian a 0,1% à temperatura ambiente durante 1,5 horas, depois lavada com uma solução aquosa de sacarose 0,25 M durante 15 minutos, adicionalmente lavada com a mesma solução durante 45 minutos. A conjuntiva assim obtida foi adicionalmente incubada em 10 mL de uma solução aquosa de MgCl2 0,5 M durante 2 horas, para extrair o corante ligado à camada mucóide da conjuntiva. 0 extracto assim obtido foi lavado com 10 mL de éter dietílico, e calculou-se a densidade óptica da camada aquosa a 605 nm, e a densidade óptica por peso de tecido (unidades de O.D./g de tecido) (valor médio ± E.P., n = 4 olhos). Os resultados estão apresentados na Fig. 1.
Como se pode observar na Fig. 1, a quantidade de corante (azul Alcian) ligada à substância mucóide que reveste a conjuntiva de coelhos normais do grupo de teste, a quem foi administrada solução a 3% e suspensão a 3% (ambas contendo o composto utilizado na presente invenção, respectivamente) por meio de um conta-gotas, era superior à que foi medida nos 16 coelhos do grupo de controlo. Assim, o composto utilizado na presente invenção tem o efeito de aumentar a quantidade de substância mucóide que reveste a superfície da conjuntiva. (ii) Determinação do número de células caliciais contidas na conjuntiva (Determinação pelo método de citologia de impressão)
Uma porção da conjuntiva bulbar, que está localizada próximo do canal lacrimo-nasal na posição superior do olho do coelho a ser tratado cora os líquidos de teste acima referidos, foi ligeiramente seca, depois colocou-se sobre ela um pedaço de filtro Millipore e o filtro foi pressionado para recolher amostras das células epiteliais da conjuntiva bem como as células caliciais. As células recolhidas foram fixadas com etanol a 70% e coradas por utilização da reacção de Schiff com ácido periódico (PAS) e hematoxilina, em seguida o filtro Millipore assim corado foi tornado transparente pela utilização de xileno e encerrado no espaço de uma placa de vidro preparativa. A amostra assim obtida na placa de vidro preparativa foi fotografada, e calculou-se o número de células caliciais (valor médio ± E.P., n = 4 olhos) por unidade de área (0,09 inm^). Os resultados estão apresentados na Fig. 2.
Como se pode verificar pela Fig. 2, o número de células caliciais contidas na conjuntiva dos coelhos normais do grupo de teste, a quem foi administrada solução a 3% e suspensão a 3% (ambas contendo o composto utilizado na presente invenção, respectivamente) por meio de um conta-gotas, era superior ao que foi medido nos coelhos do grupo de controlo. Assim, o composto utilizado na presente invenção tem o efeito de aumentar a quantidade de substância mucóide e também a quantidade de fluido lacrimal. (iii) Determinação da quantidade de fluido lacrimal (Determinação pelo método de Schirmer modificado teste I) 17
Aos coelhos normais do grupo de teste tratados com os líquidos de teste acima referidos, administrou-se 30 μΐι de Benoxil (marca comercial de uma solução de cloridrato de oxibuprocaína a 0,4% para utilização como colírio, fabricada por Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) por meio de um conta-gotas 5 minutos antes do ensaio seguinte para medição da quantidade de fluido lacrimal. Deixou-se os coelhos à vontade durante 4 minutos, e limpou-se o fluido lacrimal da superfície dos olhos. Em seguida, após 1 minuto, colocou-se um pedaço de papel de teste de Schirmer no espaço entre a parte interior da pálpebra inferior e a superfície do olhos (o início para a determinação da quantidade de fluido lacrimal). Deixou-se os coelhos à vontade durante 5 minutos, em seguida mediu-se o comprimento (mm) de fluido lacrimal que permeou o papel de teste de Schirmer (valor médio ± E.P., n = 4 olhos). Os resultados estão apresentados na Fig. 3.
Como se pode verificar pela Fig. 3, a quantidade de líquido lacrimal dos coelhos normais do grupo de teste, a quem foi administrada solução a 3% e suspensão a 3% (ambas contendo o composto utilizado na presente invenção, respectivamente) por meio de um conta-gotas, era superior à que foi medida nos coelhos do grupo de controlo. Assim, o composto utilizado na presente invenção tem o efeito de aumentar a quantidade de fluido lacrimal em comparação com a exibida pelos coelhos do grupo de controlo.
Ensaio Farmacológico 2 (1) Método experimental
Retirou-se os globos oculares de coelhos fêmeas New Zealand White, e preparou-se um espécime da esclerocórnea. Após remoção da membrana de Descemet e do endoteliocito do referido espécime em observação por utilização de um microscópio estereoscópico, o espécime de esclerocórnea foi então lavado com 18
soro fisiológico para tornar a amostra asséptica (assépsia). Em seguida, o referido espécime asséptico de esclerocórnea foi embebido numa cultura de meio Eagle modificado F12 da Dulbecco (DME/F12) (1:), e cortou-se cerca de 20 blocos quadrados pequenos de cada uma de todas as amostras de córnea por utilização de uma lâmina. Numa caixa para cultura de tecidos com 60 mm de diâmetro colocou-se no fundo 7 a 8 pedaços destes pequenos blocos de córnea de forma a manter o epitélio da córnea voltado para cima, e cultivou-se em meio de cultura contendo 10% de FCS (soro fetal de bovino), 10 ng/mL de hEGC (Factor de Crescimento da Epiderme Humana) adicionado de DME/F12 (1:1) sob uma atmosfera de 5% de C02-95% de ar, a 37°C. Após 2 dias de cultura, os pequenos blocos de amostras do epitélio da córnea foram retirados do meio de cultura e o meio foi substituído.
Prosseguiu-se a cultura durante 4-5 dias (o meio de cultura foi substituído 1-3 vezes), em seguida retirou-se o meio de cultura, lavou-se os pequenos blocos de amostras de epitélio da córnea com uma solução tampão de fosfato, suspendeu-se as células numa solução de 0,1% de tripsina-0,02% de EDTA, e suspendeu-se num meio de cultura de DMF/F12 (1:1) contendo 10% de FCS, em seguida a suspensão foi inoculada numa placa de cultura mui ti-poços com 12 poços numa quantidade de 1 x 104 células/poço. Após cerca de 12 horas, o meio de cultura foi substituído por outro meio de DME/F12 contendo 1% de FCS, e o composto utilizado na presente invenção que era o mesmo que o utilizado no Ensaio Farmacológico (1) foi dissolvido em DMSO e adicionado a uma concentração desde 10-4 até 10“6 m. 48 horas após a adição do composto da presente invenção, o meio de cultura contendo o composto utilizado na presente invenção foi substituído. 96 horas depois da adição do composto da presente invenção, as células foram suspensas numa solução de 0,1% de tripsina-0,02% de EDTA, e contou-se o número de células (valor médio ± E.P., n = 6 olhos) por utilização de um contador Coulter. 19
Quanto ao ensaio de referência, utilizou-se hialuronato de sódio (1 rag/mL) em vez do composto da presente invenção. Quanto ao ensaio de controlo, utilizou-se DMSO sem conter um composto utilizado na presente invenção. (2) Resultados do ensaio
Os resultados estão apresentados na Fig. 4. Como se pode verificar pela Fig. 4, no caso do tratamento do epitélio da córnea com o composto utilizado na presente invenção, observou-se um efeito excelente de aumento de proliferação do epitélio da córnea em comparação com o que foi observado no ensaio de referência por utilização de hialuronato de sódio que é reconhecido como um composto que possui actividade para aumentar a proliferação do epitélio da córnea. Na Fig. 4, o símbolo significa p < 0,05 vs. controlo; e o símbolo "**" significa p < 0,01 vs. controlo.
Ensaio Farmacológico 3 (Ensaio do modelo de secura dos olhos preparado por sopragem compulsiva) (1) Líquidos de teste
Quanto ao exemplo específico de princípio activo dos agentes utilizados para tratamento de doenças oculares da presente invenção, utilizou-se o ácido 2-(4-clorobenzoílamino)-3-(2-quinolon-4-il)propiónico (daqui em diante referido como o composto utilizado na presente invenção) e preparou-se o seguinte colírio em gotas a 1%, e utilizou-se como líquido de teste.
Colírio em gotas a 1%
Composto utilizado na presente invenção 0,50 g 20
Meglumina (N-Metilglucamina) 1,32 g
Glicerina concentrada 0,45 g
Benzalcónio a 10% 50 μΐ.
Soro fisiológico (adicionou-se uma quantidade adequada para ajustar o volume total para:) 50 mL pH (o valor do pH foi ajustado dentro da gama de:) 8,8 a 9,3
Pressão osmótica (a pressão osmótica foi ajustada dentro da gama de:) 290 a 300 mOsm
Para controlo do ensaio, utilizou-se como referência o agente de dissolução do colírio acima referido sem conter um composto utilizado na presente invenção. (2) Método para a preparação do modelo de secura dos olhos (capsulite mucóide e lesão.do epitélio da córnea)
Utilizou-se coelhos fêmeas New Zealand White para o ensaio, A membrana nictitante dos coelhos foi retirada antes do ensaio. A ambos os olhos do coelho administrou-se, como anestésicos, por injecção no músculo, 200 mg/peso corporal de cloreto de cetamina e gotas de solução de cloridrato de oxibupocaína a 4% na dosagem de 2 gotas/olho.
Manteve-se a distância de 10 cm entre um secador e a córnea, e fez-se soprar ar do secador na direcção frontal da córnea durante 10 minutos. O fluido lacrimal evaporou-se, e a superfície da córnea secou, com o que se induziu capsulite mucóide e lesão do epitélio da córnea. (3) Administração do composto de teste
Duas semanas antes da realização do ensaio com ar soprado pelo secador, administrou-se colírio em gotas a 1%. Após a 21 * »
preparação do modelo de secura dos olhos por sopragem de ar de um secador, administrou-se o colírio em gotas a 1% durante 2 semanas. As administrações do colírio em gotas a 1% foram realizadas 4 vezes/dia a intervalos de 2,5 horas antes e depois das administrações.
Quanto ao controlo do ensaio, utilizou-se como referência o agente de dissolução do colírio em gotas sem conter um composto utilizado na presente invenção. (4) Avaliação do método e resultados
Os resultados do ensaio foram avaliados em relação aos dois parâmetros seguintes relativamente ao período anterior à administração do colírio líquido em gotas a 1%: antes da realização da sopragem de ar; 1, 4, 7, 10 e 14 dias após a sopragem de ar. (i) Avaliação classificativa da córnea lesionada pelo método de fixação intravital com corante Rosa de Bengala
As células da córnea que não foram revestidas com substância mucóide foram fixadas pelo método de fixação intravital com corante Rosa de Bengala, e a capsulite mucóide na córnea dos coelhos do grupo de teste foi avaliada com base nas seguintes classificações de acordo com o grau de fixação de corante na córnea (valor médio ± E.P., n = 10 olhos).
Tabela de classificações (Classificação máxima: 3 pontos)
Classificação 0: Classificação 1: Classificação 2: A córnea não foi corada
Menos de 1/3 da área total da córnea foi uniformemente corada ou menos de 2/3 da área da córnea apresentava manchas coradas 1/3-2/3 da área total da córnea estava uniformemente corada, ou mais do que 2/3 da 22
área da córnea apresentava manchas coradas; ou menos do que 1/3 da área total da córnea estava uniformemente corada, observando-se também manchas coradas.
Classificação 3: Mais do que 2/3 da área total da córnea estava uniformemente corada, ou 1/3-2/3 da área total da córnea estava uniformemente corada, observando-se também manchas coradas.
Os resultados estão apresentados na Fig. 5. Como se pode observar pela Fig. 5, para a córnea de coelhos New Zealand White do grupo de teste, a quem foi administrado colírio em gotas a 1%, as classificações de fixação intravital com corante Rosa de Bengala eram inferiores às apresentadas pelo grupo de controlo. Assim, o composto utilizado na presente invenção inibe significativamente e trata a capsulite mucóide provocada pelo método de sopragem de ar. (ii) Avaliação classificativa da córnea lesionada pelo método de fixação intravital com corante fluoresceína-Na
As porções defeituosas das células e a porção anormal do espaço intracelular foram fixadas pelo método de fixação intravital com corante fluoresceína-Na, e a capsulite mucóide na córnea dos coelhos do grupo de teste foi avaliada com base nas seguintes classificações de acordo com o grau de fixação de corante na córnea semelhantes às utilizadas no método de fixação intravital com corante Rosa de Bengala acima referido (valor médio ± E.P., n = 10 olhos).
Como resultado, comparando com a classificação de fluoresceína 1 dia após a sopragem de ar, a classificação do grupo de controlo era de 2 ou mais, enquanto que a classificação dos coelhos New Zealand White do grupo de teste, a quem foi administrado colírio em gotas a 1%, era praticamente de 1. 23
Assim, o composto utilizado na presente invenção inibe significativamente e trata a capsulite mucóide induzida pelo método de sopragem de ar.
Ensaio Farmacológico 4 (Ensaio do modelo de secura dos olhos preparado por impedimento do piscar dos olhos) (1) Líquido de teste
Utilizou-se como líquido de teste o colírio em gotas a 1% (colírio em gotas contendo 1% do composto utilizado na presente invenção), que era semelhante ao utilizado no Ensaio Farmacológico 3.
Para controlo do ensaio, utilizou-se como referência o agente de dissolução do colírio acima referido sem conter um composto utilizado na presente invenção. (2) Método para a preparação do modelo de secura dos olhos
Utilizou-se coelhos fêmeas New Zealand White para o ensaio. A membrana nictitante dos coelhos foi retirada antes do ensaio. A ambos os olhos do coelho administrou-se, como anestésico, por injecção na cavidade abdominal 2 g/peso corporal de uretano. As pálpebras dos coelhos foram mantidas abertas compulsivamente por utilização de um espéculo ocular, e foram deixados à vontade a 25°C durante 2 horas. 0 fluido lacrimal evaporou-se, e a superfície da córnea ficou seca, preparando-se um epitélio de córnea lesionado como modelo da secura dos olhos. (3) Administração do composto de teste 24
Duas semanas antes do impedimento do piscar de olhos, administrou-se colírio em gotas a 1% 4 vezes/dia a intervalos de 2,5 horas. A administração final com o colírio em gotas foi realizada 5 minutos antes de se impedir o piscar de olhos. (4) Avaliação do método e resultados
Terminado o impedimento do piscar de olhos, administrou-se 50 μΐ; de solução de azul de metileno a 1% por conta-gotas aos coelhos do grupo de teste, e o olho foi muito bem lavado com soro fisiológico.
Em seguida, o coelho foi sacrificado por administração intravenosa de um excesso de solução injectável de pentobarbital, e a córnea foi enucleada. O azul de metileno foi extraído da córnea enucleada utilizando uma mistura de acetona:solução aquosa saturada de sulfato de sódio = 7:3 de um dia para o outro. Determinou-se a densidade óptica do extracto assim obtido a 660 nm, e calculou-se a quantidade de azul de metileno que se fixou na parte lesionada do epitélio da córnea (valor médio + E.P., n = 8 olhos).
Os resultados estão apresentados na Fig. 6. Como se pode observar pela Fig. 6, o composto utilizado na presente invenção inibe a lesão do epitélio da córnea induzida pelo impedimento do piscar de olhos.
Ensaio Farmacológico 5 (Ensaio do modelo de secura dos olhos preparado por remoção da camada mucóide da conjuntiva) (1) Líquido de teste
Utilizou-se como líquido de teste o colírio em gotas a 1% (colírio em gotas contendo 1% do composto utilizado na presente 25 invenção), que era semelhante ao utilizado no Ensaio Farmacológico 3.
Para controlo do ensaio, utilizou-se como referência o agente de dissolução do colírio acima referido sem conter um composto utilizado na presente invenção. (2) Método para a preparação do modelo de secura dos olhos 0 modelo de secura dos olhos foi preparado por dissolução e remoção da camada mucóide da conjuntiva de um coelho fêmea New Zealand White por instilação de uma solução de N-acetilcisteína com uma concentração de 10%, por meio de um conta-gotas 6 vezes a intervalos de 2 horas durante 1 dia. (3) Administração do composto de teste
Administrou-se colírio em gotas a 1% 4 vezes/dia a intervalos de 2,5 horas e continuou-se durante 2 semanas.
Para controlo do ensaio, utilizou-se como referência o agente de dissolução do colírio sem conter um composto utilizado na presente invenção. (4) Avaliação do método e resultados 2 semanas após o início da administração do colírio líquido em gotas a 1%, o coelho foi sacrificado por administração intravenosa de um excesso de solução injectável de pentobarbital, em seguida a córnea foi enucleada. A quantidade de substância mucóide que revestia a conjuntiva foi medida por um procedimento semelhante ao utilizado no método de ligação de azul Alcian do Ensaio Farmacológico 1, (2) (i) (valor médio ± E.P., n = 6 olhos). 26
Os resultados estão apresentados na Fig. 7. Como se pode observar pela Fig. 7, a quantidade de corante ligado à substância mucóide revestindo a conjuntiva em coelhos New Zealand White do grupo de ensaio, a quem foi administrado colírio em gotas a 1%, era superior à apresentada pelo grupo de controlo. Assim, o composto utilizado na presente invenção aumenta a quantidade de substância mucóide que reveste a conjuntiva até praticamente o mesmo nível que o da superfície dos olhos no estado normal. os olhos p < 0,01
Na Fig. 7, o símbolo "#" significa p < 0,05 vs. no estado nrmal (teste t); e o símbolo "**" significa vs. os olhos do grupo de controlo (teste t).
27
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de ura derivado de carbostirilo representado pela seguinte fórmula geral (I),N H ,ch2ch-coohNHCOR (X) O (era que R é um átomo de halogéneo, a posição substituída da cadeia lateral da fórmula, ,ch2ch-cooh / I NHCOé a posição 3 ou 4 no esqueleto de carbostirilo, e a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 no esqueleto de carbostirilo é uma ligação simples ou uma ligação dupla), ou de um seu sal para a preparação de um medicamento para acelerar a proliferação de células caliciais no olho.
- 2. Utilização de um derivado de carbostirilo representado pela fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para aumentar a quantidade de substância mucóide segregada no olho.
- 3. Utilização de um derivado de carbostirilo representado pela fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para aumentar a quantidade de fluido lacrimal segregado no olho. 1 ¥
- 4. Utilização de um derivado de carbostirilo representado pela fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento do síndroma da xeroftalmia (secura dos olhos).
- 5. Utilização de um derivado de carbostirilo representado pela fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para acelerar a proliferação de células do epitélio da córnea no olho.
- 6. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que o derivado de carbostirilo representado pela fórmula geral (I) é o ácido 2-(4-clorobenzoílamino)-3-(2-quinolon-4-il)propiónico ou um seu sal.
- 7. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que o medicamento está na forma de uma preparação farmacêutica adequada para aplicação oftálmica.
- 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a quantidade de derivado de carbostirilo representado pela fórmula geral (I) a estar presente no medicamento é seleccionada dentro de uma gama desde 0,005 até 5% em peso.
- 9. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a quantidade de derivado de carbostirilo representado pela fórmula geral (I) a estar presente no medicamento é seleccionada dentro de uma gama desde 0,01 até 3% em peso. Lisboa, 15 de Junho de 20012
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Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6623754B2 (en) * | 2001-05-21 | 2003-09-23 | Noveon Ip Holdings Corp. | Dosage form of N-acetyl cysteine |
| DE10133870A1 (de) * | 2001-07-12 | 2003-02-06 | Chris P Lohmann | Ophthalmisches Mittel, Verwendung von EGF zur Behandlung von Dry Eye-Syndrom und Insert zur Verabreichung von EGF am Auge |
| KR100907407B1 (ko) * | 2002-09-28 | 2009-07-10 | 주식회사 케이티 | 대량 메시지 동보 전송을 위한 메시지 예약 및 전송 방법 |
| CN1859948B (zh) * | 2003-07-30 | 2010-05-26 | 大塚制药株式会社 | 促进唾液分泌的喹诺酮衍生物 |
| US7829544B2 (en) * | 2003-11-14 | 2010-11-09 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous solution preparation containing aminoglycoside antibiotic and bromfenac |
| TWI340650B (en) * | 2004-01-21 | 2011-04-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Amine saly of carbostyril derivative |
| US20070265353A1 (en) | 2004-08-27 | 2007-11-15 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Eye Drops for the Treatment of Dry Eye |
| TWI363626B (en) * | 2004-11-15 | 2012-05-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide |
| TW200808375A (en) * | 2006-05-12 | 2008-02-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Hydrogel suspension and manufacturing process thereof |
| TWI415629B (zh) * | 2006-10-26 | 2013-11-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 含有瑞巴匹特之水性醫藥懸浮物及其製造方法 |
| RU2331408C1 (ru) * | 2007-05-31 | 2008-08-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА) | Глазная мазь |
| MY150558A (en) * | 2008-06-19 | 2014-01-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | A pharmaceutical composition comprising rebamipide |
| WO2012114317A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Nuformix Limited | Novel rebamipide complexes and cocrystals |
| TW201322982A (zh) * | 2011-11-01 | 2013-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | 用於治療前眼疾病之藥劑，該藥劑包含瑞巴派特及眼淚保持劑 |
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Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI80022C (fi) * | 1982-07-05 | 1990-04-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat. |
| JPH0713138B2 (ja) * | 1986-07-30 | 1995-02-15 | 保土谷化学工業株式会社 | ポリテトラメチレンエ−テルグリコ−ルの製法 |
| DE69207560T2 (de) * | 1991-06-07 | 1996-06-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Antidiabetikum |
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