PT86513B

PT86513B - Processo de preparacao de inibidores de dopamina-beta-hidroxilase

Info

Publication number: PT86513B
Application number: PT86513A
Authority: PT
Inventors: Lawrence Ivan Kruse
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1987-01-08
Filing date: 1988-01-08
Publication date: 1992-02-28
Also published as: DK2488A; PT86513A; US4749717A; JPS63174985A; AU1003188A; ZA8892B; DK2488D0; EP0274434A1

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo da invenção

O presente invento refere-se ao processo de preparação de novos compostos que inibem a dopamina-p-hidroxilase.

Antecedentes da invenção

No percurso biossintético da catecolamina, a tirosina é convertida, em três passos, na norepinefrina (NE). Os inter mediários são a di-hidrcxifenilalanina (DOPA) e a dopamina (DA). Na presença de oxigénio e de ácido ascórbico, a dopamina é hidroxilada a norepinefrina pela dopamina-J!>-hidroxilase (DBH).

A inibição da actividade da catecolamina diminui a pres são sanguínea. Weinshilboum, Mayo Clin. Proc. 55, 39 (1980), descreve compostos que inibem a actividade da catecolamina actuando nos receptores adrenérgicos. Alternativamente, pode suprimir-se qualquer dos três passos do percurso biossintético da catecolamina, daí resultando níveis de NE reduzidos. Adi. cionalmente à produção de um efeito anti-hipertensor, os inibi dores da síntese da NE são activos como diuréticos, natriuréti cos, cardiotónicos e vasodilatadores. A inibição da actividade da DBH pode ter a vantagem adicional de aumentar os níveis de que

DA,/como é referido por Ehrreich et al., New Antihypertensive Drugs, Spectrum Publishing, 1976, pp. 409-432, tem uma activi dade vasodilatadora selectiva, em certas concentrações.

Hidaka et al., Catecholamine and Stress, editado por Usdin et al., Permagon Press, Oxford, 1976, pp. 159-165 e Osumi et al., japan j. Pharmacol. 23, 904 (1973), têm também mostrado que os inibidores de DBH reduzem, ou previnem, a formação de úlceras gástricas em ratazanas.

tí conhecido um certo número de inibidores de DBH, Estes estão divididos em duas classes, nomeadamente, em agentes quelantes de metais, que se ligam ao cobre na enzima, e em análo-

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-4gos da feniletilamina. Rosenberg et al., Essays in Neurochemistry and Neuropharmacology, Vol. 4, ed. por Youdim et al_t<Jonh Wiley & Sons, 1980, pp. 179-192, e Goldstein, Pharmacol, Rev. 18(1), 77 (1966), descrevem alguns inibidores de DBH. A primeira publicação refere, que muitos inibidores de DBH potentes têm uma cadeia lateral hidrofóbica, de dimensão comparável à do anel aromático da DA, o que conduz os autores a su gerir que, da incorporação de um grupo hidroxílo terminal numa cadeia lateral de 4 a 6 carbonos de um análogo da fenileti lamina, podem resultar inibidores potentes.

Os inibidores de DBH conhecidos incluem:

(a) ácidos 5-alquilpicolínicos Z“Vêr, Suda et al,, Chem. Pharm. Buli. 17, 2377 (1969); Umezawa et al., Biochem. Pharmacol. 19, 35 (1969); Hidaka et al., Mol, Pharmacol. £, 172 (1973); Miyano et al,, Chem, Pharm. Buli, 26, 2328 (1978); Miyano et al., Heterocycles 14, 755 (1980); Claxton et al., Eur. J. Pharmacol. 37, 179 (197 6)_7 ;

(b) o BRL 8242 Z“Vêr, Claxton et al., Eur J. Pharmacol. 37, 179 (1976)_7;

(c) 1-alquilimidazolo-2-tióis Z7Vêr, Hanlon et al., Life Sei. 12, 417 (1973); Fuller et al., Adv. Enzyme Regul. 15, 267 (1976)_7;

(d) tioureias substituídas 7~Vêr, Johnson et al., j, Pharmacol. Exp. Ther. 168, 229 (1969)_7; e (e) benziloxiamina e benzil-hidrazina Vêr, Creveling et al., Biochim. Biophys. Acta 64, 125 (1962); Creveling et al,, Biochim, Biophys, Acta 8, 215 (1962); Van Der Schoot et al., J, Pharmacol. Exp, Ther. 141, 74 (1963); Bloom, Ann. N, Y. Acad. Sei 107, 878 (1963).7,

Todos os compostos inibidores, excepto a benzilóxiamina e a benzil-hidrazina, devem aparentemente o seu efeito inibidor a propriedades de quelantes metálicos. Os derivados alquilo do imidazole-2-tiol são mais potentes, presumivelmente devi do à interaeção não específica do substituinte alquilo com a enzima. A benzilóxiamina e a benzil-hidrazina são análogos da feniletilamina que actuam, aparentemente, como inibidores com67 159

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-5 — petitivos.

Adiciona Intente aos compostos anteriores, Runti et al_t, 11 Farmaco Ed, Sei. 36, 260 (1980), refere que outros análogos e derivados do ácido fusárico inibem a DBH. Estes incluem, o ácido fenilpicolínico, que tem duas vezes a actividade inibido ra do ácido fusárico, e o ácido 5-(4-clorobutil)picolínico, e outros, tais como amidas substituídas do ácido fusárico e ácidos e amidas dos ácidos 5-butiroilpicolínico, 5-aminopicolínico e 5-hidrazinopicolínico, e seus derivados.

Hidaka et al., Molecular Pharmacology, 9, 172-177 (1972) refere que os ácidos 5-(3,4-dibromobutil)picolínico e 5-(dimetilditiocarbamoilmetil)-picolínico são inibidores de DBH.

Ehrreich et al., New Antihypertensive Drugs, Spectrum Publications, 1976, pg. 409-432, refere que a bupicomida, 5-(n-butil)picolinamina, é um inibidor de DBH que tem actividade anti-hipertensora.

No Pedido de Patente Europeia n^s 125033 (publicado em 14 de Novembro de 1984) descrevem-se uma série de compostos do tipo 1-fenil e 1-fenilalquilimidazolo, com um grupo mercapto ou alquiltio na posição 2. Estes compostos são descritos como tendo uma actividade de inibição da DBH.

A patente dos E.U.A. 4487761 descreve vários derivados da metilpiridina, isolados a partir do caldo de fermentação de uma estirpe de Streptoverticillium. Estes compostos inibem a actividade da DBH.

A Patente dos E.U.A. n2 4532331 descreve vários derivados do l-benzil-2-aminometilimidazole que inibem a actividade da DBH e, inclui composições farmacêuticas contendo estes derivados e métodos para utilização destes derivados para inibir a actividade da DBH.

Os efeitos não específicos, muitas vezes tóxicos, dos inibidores de DBH conhecidos, têm obstado à utilização clínica destes compostos. 0 ácido fusárico, por exemplo, é hepatotóxico, Vêr, por exemplo, Teresawa et a 1., japan. Cir, J. 35, 339

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-6(1971) e as referências aí citadas. Presumivelmente, a estrutura do ácido picolínico interactua, não específicamente, com um certo número de metaloproteínas e de enzimas, produzindo os efeitos colaterais observados.

Recentemente, Skuballa, et al., verificaram que certas aminas heteroaromáticas são substratos de DBH, e que são potentes inibidores de DBH dependentes do tempo. J. Med« Chem. £9:3, 315 (1986). Entre estas aminas heteroaromáticas que ini bem a DBH estão três 2-(2-tienil)alilaminas e a 3-(2-tienil)alilamina.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO presente invento é resultante de se ter verificado que a DBH é inibida por l-(2- ou 3-tienilalquil)imidazole-2tióis e por 1—(2— ou 3-tienilalquil)-2-alquiltioimidazoles su bstituídos. Estes compostos são potentes e produzem uma inibi, ção prolongada da DBH.

Os compostos da invenção presentemente preferidos, e os compostos incluídos nas composições farmacêuticas, e usados nos métodos terapêuticos descritos no presente invento, incluem:

| l-(2-tienilmetil)imidazole-2-tiol; e l-(3-tienilmetil)imidazole-2-tiol.

Num seu outro aspecto, o presente invento refere-se ao processo de preparação de novos intermediários, úteis na preparação de l-(2- ou 3-tienilalquil)imidazole-2-tióis e de 1-(2— ou 3-tienilalquil)alquiltioimidazoles substituídos.

O presente invento descreve também um método para a ini. bição da actividade da DBH, em mamíferos incluindo o homem, que compreende administrar inteiramente a um sujeito, uma quan tidade eficaz de um l-(2- ou 3-tienilalquil)imidazole-2-tiol, ou de um l-(2- ou 3-tienilalquil-2-alquiltioimidazole.

No presente invento, inclui-se também o processo de pre paração de composições farmacêuticas compreendendo os compos67 159

SKB CASE 14375 _ri«

J.- <

-7tos preparados de acordo com a invenção, em associação com um transportador farmacêutico.

DESCRIÇÃO DETALHADA Da INVENÇÃO presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos com a fórmula (l) seguinte:

onde:

X é H, F, Cl, Br, I, alquilo C·^, CN, K0₂, S0₂NH₂, COOH, CHO, alcóxi C^, CH₂OH, CF₃, SO₂CH₃, SO₂CF₃, ou CO.C H _, onde a pode tomar valores de 1-5, ou qualquer sua

Z 3 Z34· 1 “· combinação acessível de até 3 substituintes;

n pode tomar valores de 1-5;

R é hidrogénio ou alquilo C^; ou de qualquer seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável.

Tal como é aqui utilizado, o termo sua combinação aces sível designa qualquer outra combinação de substituintes que esteja disponível por síntese química e que seja estável, e alquilo C^_₄'’ designa uma cadeia de hidrocarboneto, linear ou ramificada, compreendendo de 1 a 4 átomos de carbono.

A Fórmula I pretende incluir os tautómeros dos compostos onde R é hidrogénio, isto é, os compostos com a fórmula an terior onde a porção imidazole tem qualquer das seguintes fórmulas :

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-8—

S

Os compostos com a Fórmula I são preparados a partir de tiofenocarboxaldeído ou de tienilalquilaldeídos por proces sos exemplificados no Esquema I seguinte. 0 tiofenocarboxaldeído e os tienilalquilaldeídos de partida, estão descritos em referências publicadas e podem ser adquiridos, ou facilmen te preparados a partir de materiais disponíveis. No Esquema I, X e n têm o mesmo significado que na Fórmula I.

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-9ESQUEMA I (CH₂)_n_₁CHO + NH₂CH₂CH (O-alquilo 0_1-4) (A)

NaBH.

^(CH2⁾n-l^CH=NCH2^CH(O“^al^^{ui:i0 C}l-4)2-----~ (B)

(C)

SH

(I) esquema 1 ilustra a reacção de tiofenocarboxaldeído e de tienilalquilaldeídos (A), com um di-alquil(C^_₄)acetal de aminoacetaldeído, preferivelmente dimetilacetal de aminoacetaldeído, para formar compostos com a fórmula (B). Esta reacção realiza-se por aquecimento dos reagentes a uma tempe ratura de 5o a 150°C, preferivelmente a 100°C, puros ou num solvente orgânico inerte, tal como éter etílico, tetra-hidro

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-10furano, vários alquilalcoóis de cadeia curta, dimetilformamida ou acetato de etilo.

Os compostos com a Fórmula (B) são então reduzidos com um agente redutor adequado, tal como o diborano, borano, tetra-hidrofurano, hidreto de alumínio ou de lítio, hidrogénio na presença de platina ou paládio, ou, preferivelmente, com boro-hidreto de sódio, para preparar compostos com a Fórmula (C) .

Os compostos com a Fórmula (I) são preparados por reac ção de compostos com a Fórmula (C) com tiocianato ácido, preferivelmente tiocianato de potássio, num solvente orgânico inerte, tal como um dos anteriormente referidos, preferivelmen te um alcoól de alquilo C^ ₄ aquoso.

Os compostos da invenção, onde R é alquilo 0^_₄, são preparados por alquilação do composto com a Fórmula (l) corres pondente, com um halogeneto de alquilo, por exemplo, iodeto de metilo em metanol, por procedimentos conhecidos, 0 iodeto de metilo pode ser substituído por outros halogenetos de alquilo, tais como brometo de metilo ou cloreto de metilo, em solventes apropriados. Adicionalmente, os compostos onde R é um grupo al quilo diferente de metilo, são preparados fazendo reagir o com posto com a Fórmula I correspondente, com um halogeneto de alquilo, tal como iodeto de butilo, num solvente apropriado por forma a obter-se o desejado 1—(2— ou 3-tienilalquil)-2-alquiltioimidazole substituído da invenção.

Na preparação dos compostos com a Fórmula (i), sintetizaram-se novos compostos intermediários com as fórmulas seguin tes:

X

(CH₂)_n NHCH₂CH(0-alquilo C_χ_₄)₂ onde:

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V·’

-11X é H, F, Cl, Br, I, alquilo C.^, CN, N0₂> SO₂NH₂, COOH, CHO, alcóxi C.^, ΟΗ^,ΟΗ, CF₃ , SO₂CH₃, SO₂CF₃ ou C0_oC H_ ., onde a pode tomar valores de 1-5, ou qualquer sua 2 a 2a+l ^— combinação de até 3 substituintes ,· e n pode tomar valores de 1-5.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção, são preparados com ácidos orgânicos ou inorgânicos, fortes ou moderadamente fortes, por processos conhecidos na arte. Por exemplo, faz-se reagir a base com um ácido, inorgânico ou orgânico, num solvente miscível com água, tal como etanol, com isolamento do sal por remoção do solvente ou num solvente imiscível com água, quando o ácido é aí solúvel, tal como éter etílico ou clorofórmio, sendo o sal desejado separado directamente ou isolado por remoção do solvente. O maleato, fumarato, lactato, oxalato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, tartarato, citrato, hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato, quinato, e nitrato, são exemplos de sais cujo processo de preparação é abrangido pelo presente invento.

Em virtude dos compostos com a Fórmula I inibirem a act vidade da DBH, estes tém valor terapêutico como agentes diurét cos, natriuréticos, cardiotónicos, anti-hipertensores e vasodila tadores, bem como agentes antiulcerogénicos e anti-parkinsonianos. Na Tabela I indicam-se os compostos da invenção que foram testados, para determinar a inibição da DBH in vitro, por um procedimento padrão para avaliar a conversão da tiramina em octopamina na presença de DBH. J. J. Pisano, et al., Biochim. Biophys. Acta, 43, 566-568 (1960). Após a oxidação de periodato de sódio em p-hidroxibenzaldeído, analisou-se a octapamina medindo a absorvância espectrofotométrica a 330 nm. Na Tabela I, a inibição é dada como a concentração micromolar de compostos para a qual a actividade da DBH é reduzida a metade (Ι0__Λ), □o Por este teste, o ácido fusárico tem um valor de ΙΟ^θ de 0,8 micromolar.

|H·

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-12Tabela I

Composto l-(2-tienilmetil)imidazole-2-tiol l-(3-tienilmetil)imidazole-2-tiol

DBH IC_5o ÇUM)

7,4

Além disso, trataram-se intraperitonealmente, ratazanas espontâneamente hipertensas, com uma suspensão ou solução de l-(2-tienilmetil)imidazole-2-tiol, numa dose de 50 mg/Kg, e se guiu-se o valor da pressão arterial média durante 260 minutos, usando cânulas interiores nas artérias da cauda. Quando comparados com os controlos tratados com veículo, os animais tratados com o composto da invenção exibiram, nos 60 minutos que se seguiram ao tratamento, reduções significativas na pressão san guínea. A redução máxima da pressão sanguínea foi de, aproxima damente, 25 a 30 mmHg.

Os compostos com a Fórmula I podem ser incorporados em formas de dosagem farmacêuticas convenientes, tais como cápsulas, comprimidos ou preparações injectáveis. Podem utilizar-se transportadores farmacêuticos sólidos ou líquidos, os transpor tadores sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio di-hidratado, caulino, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, goma arábica, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os tranjs portadores líquidos incluem, xarope, óleo de amendoim, azeite, soro fisiológico e água. Similarmente, o transportador ou diluente pode incluir qualquer material de libertação retardada, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, sózinho ou conjuntamente com uma cera, A quantidade de transportador sólido é muito variável, preferivelmente, será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g, por unidade de dosagem. Quan do se usa um transportador líquido, a preparação estará na for ma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, lí quido estéril injectável tal como numa ampola, ou na forma de uma suspensão líquida, aquosa ou não aquosa.

As composições farmacêuticas são preparadas de acordo com as técnicas convencionais de um quimico farmacêutico envol

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Λ/..· V .-ΛΤΧ f ^; '-*4* SKB CASE 14375 λ' ^^ΙΙΙΙΙΜΜ·JÊff*

-13vendo mistura, granulação e prensagem, quando necessário para formas de comprimido, ou mistura, enchimento, e dissolução dos ingredientes, como for apropriado, por forma a obterem-se os produtos orais ou parenterais desejados.

As doses dos compostos do presente invento com a FÓrmu la I, numa unidade farmacêutica de dosagem, consistirão de uma quantidade eficaz, não tóxica, de composto activo seleccionada na gama de 0,1-100 mg/Kg, preferivelmente 0,1-50 mg/Kg.

Administra-se a dose seleccionada a um paciente humano, que necessite de inibição de DBH, de 1-6 vezes ao dia, oralmen te, parenteralmente, por injecção, ou continuamente por infusão. Preferivelmente, as unidades de dosagem orais para administração humana contêm de 1 a 500 mg de composto activo. Pode também usar-se a administração parenteral que, geralmente, requer dosagens inferiores. Contudo, pode usar-se a administração oral, que utiliza dosagens mais elevadas, quando tal for seguro e conveniente para o paciente.

método do presente invento de inibição da actividade da DBH, em mamíferos incluindo o homem, compreende a administração interna, a um sujeito que necessite de uma tal inibição, de uma quantidade inibidora de DBH de um composto com a Fórmula I.

Os exemplos seguintes são ilustrativos do processo de preparação dos compostos com a Formula I* Não se pretende que os exemplos limitem o campo da invenção, definido anteriormente, e nas reivindicações.

EXEMPLO 1 l-(2-tienilmetil)imidazole-2-tiol

Aqueceu-se uma mistura de dimetilacetal de aminoacetaldeído (5,45 ml, 0,05 mole) e de 2- tiofenocarboxaldeído (4,67 ml, 0,05 mole) a 100°C durante 2 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional resultante em gelo e diluíu-se com etanol (50 ml) · Adicionou-se boro-hidreto de sódio (1 g) à solução e agitou-se

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-14a mistura reaccional durante 17 horas. Removeu-se o solvente sob vácuo, adicionou-se acetato de etilo (50 ml), lavou-se a solução com água e salmora, e secou-se com sulfato de sódio. Filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente sob vácuo. Diluíu-se o óleo resultante com etanol (69 ml) adicionou-se tio cianato de potássio (5,59 g, 0,0575 mole) em água (115 ml) e ácido cloridríco concentrado (11,5 ml), e aqueceu-se a solução resultante ao refluxo durante 2,5 horas. Removeu-se o solvente até se obter um óleo a partir da solução, altura em que se arrefeceu a mistura reaccional com gelo, diluiu-se com água e filtrou-se o produto bruto, Recristalizou-se o produto, primei ro a partir de uma mistura acetato de etilo-hexano e depois a partir de acetato de etilo, obtendo-se o l-(2-tienilmetil)imidazole-2-tiol, com um ponto de fusão de 13O-131°C (2,79 g, 2 8%).

EXEMPLO 2 l-(3-tienilmetil)imidazole-2-tiol

Pelo procedimento do Exemplo 1, partindo do 3-tiofenocarboxaldeído, obteve-se o l-(3-tienilmetil)-imidazole-2-tiol, com um ponto de fusão de 13O-131°C (3,10 g, 32%).

EXEMPLO 3 l-(2-tienilmetil)-2-metiltioimidazole

Da reacção do l-(2-tienilmetil)imidazole-2-tiol, preparado como no Exemplo 1, com iodeto de metilo e metóxido de sódio em metanol, pelas técnicas convencionais, obteve-se o 1(2-tienilmetil)-2-metiltioimidazole.

EXEMPLO 4 l-(2-tienilpropil)imidazole-2-tiol

Pelo processo do Exemplo 1, substituindo o 2—tiofenocar boxaldeído pelo 2-tienilpropanaldeído, obtem-se o l-(2-tienil67 159

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-15propil)imidazole-2-tiol.

EXEMPLO 5 l-(2-tieniletil)imidazole—2-tiol

Pelo processo do Exemplo 1, substituindo o 2-tiofenocar boxaldeído pelo 2-tienilacetaldeído, obtém-se o l-(2-tieniletil)imidazole-2-tiol·

EXEMPLO 6 l-(3-Fluoro-2tienilmetil)imidazole-2-tiol

Pelo processo do Exemplo 1, substituindo o 2-tiofenocar boxaldeído pelo 3-fluoro-2-tiofenocarboxaldeído obtem-se o 1-(3-fluoro-2-tienilmetil)imidazole-2-tiol.

EXEMPLO 7 l-(4-metil-2-tienilmetil)imidazole-2-tiol

Pelo processo do Exemplo 1, substituindo o 2-tiofenocar boxaldeído pelo 4-metil-2-tiofenocarboxaldeído, obtém-se o 1-(4-meti1-2-tienilmetil)Imidazole-2-tiol.

I

EXEMPLO 8 l-(5-Nitro-2-tienilmetil)imidazole-2-tiol

Pelo processo do Exemplo 1, substituindo o 2-tiofenocar boxaldeído pelo 5-nitro-2-tiofenocarboxaldeído obtém-se o 1-(5-nitro-2-tienilmetil)imidazole—2-tiol.

EXEMPLO 9 l-( 3-Etóxi-2-tienilmetil)imidazole-2-tiol

Pelo processo do Exemplo 1, substituindo o 2-tiofenocar boxaldeído pelo 3-etóxi-2-tiofenometilcarboxaldeído, obtem-se o 1-(3-etóxi-2-tienilmetil)imidazole-2-tiol.

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-16EXEMPLO 10

l-(4-Acetóxi-2-tienilmetil)imidazole-2-tiol

Pelo processo do Exemplo I, substituindo o 2-tiofenocar boxaldeído pelo 4-acetóxi~2-tiofenometilcarboxaldeído, obte'm-se o 1—(4-acetóxi-2-tienilmetil)imidazole—2-tiol.

EXEMPLO 11

Prepara-se uma forma oral de dosagem para administração mistura dos compostos da invenção, por peneiração^è enchimento, em cápsulas de gelatina dura, dos ingredientes nas proporções indicadas na Tabela III seguinte.

Tabela III

Ingredientes

Quantidades l-(2-tienilmetil)imidazole-2-tiol mg estearato de magnésio mg lactose mg

EXEMPLO 12

A sacarose, o sulfato de cálcio di-hidratado, e o composto da Fórmula X indicado na Tabela IV seguinte, são misturados e granulados com uma solução de gelatina a 10%, nas pro porções indicadas. Os grãos húmidos são peneirados, secos e misturados com amido, talco e ácido esteárico e a mistura é peneirada e prensada em comprimidos.

Tabela IV

Ingredientes

Quantidades l-(3-tiemilmetil)imidazole-2-tiol

100 mg sulfato de cálcio di-hidratado

15o mg sacarose mg

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Tabela IV (Continuação)

Ingredientes amido talco ácido esteárico

Quantidades mg mg mg

EXEMPLO 18

Para preparar uma preparação injectável dispersam-se 75 mg de cloridrato de l-(3-tienilmetil)imidazole-2-tiol em 25 ml de solução salina normal.

Embora a descrição e os exemplos anteriores ilustrem as concretizações preferidas da invenção, esta não está limitada às instruções precisas aqui descritas e é reservado o d_i reito a todas as modificações abrangidas pelas reivindicações e por todas as suas formas equivalentes.

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	-18-
	REIVINDICAÇÕES

Claims

1 - Processo de preparação de compostos com a fórmula:

onde

X é H, F, Cl, Br, I, alquilo CN, N0₂, SO₂NH₂,

COOH, CHO, alcoxi(C₁_₄), CH₂OH, CF₃, SO₂CH₃, SO₂CF₃ ou CO-C H, onde a pode tomar valores de 1 a 5, ou qualquer sua combinação acessível até 3 substituintes,

R é H ou alquilo C ₄, e n pode tomar valores de la 5? ou de qualquer seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, que compreende a reacção de um composto com a fórmula (CH₂)_nNHCH₂CH(0-alquilo C₁_₄)₂ com tiocianato acídico.

2 - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de o composto preparado ser o l-(2-tienilme til)imidazole-2-tiol ou o l-(3-tienilmetil)imidazole-2-tiol.