JPS6261960A - 不可逆性ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 - Google Patents

不可逆性ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤

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JPS6261960A
JPS6261960A JP61212537A JP21253786A JPS6261960A JP S6261960 A JPS6261960 A JP S6261960A JP 61212537 A JP61212537 A JP 61212537A JP 21253786 A JP21253786 A JP 21253786A JP S6261960 A JPS6261960 A JP S6261960A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼを不可逆
的に抑制する新規な化合物、新規な医薬組成物およびド
ーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制方法に関する。
発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、チロシンは３工
程でノルエピネフリン（ＮＥ）に変換される。中間体は
ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）およびドー
パミン（ＤＡ）である。ドーパミンは、酸素およびアス
コルビン酸の存在下でドーパミン−β−ヒドラキシラー
ゼ（Ｄ　Ｂ　Ｈ）によりノルエピネフリンに水酸化され
る。
カテコールアミン活性の抑制は血圧を低下させる。ウニ
インシルブーム、マヨ・クリニカル・プロシーディンゲ
ス（Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ、　Ｍａｙｏ　　Ｃ１１
ｎ。
Ｐｒｏｃ、）５５．３９（１９８０）は、アドレナリン
様受容体に作用してカテコールアミン活性を抑制する化
合物を報告している。また、カテコールアミン生合成経
路はその３工程のいずれかにおいて抑制することができ
、これによりＮＥａ度が減少する。抗高血圧症作用の発
現に加え、ＮＥ合成抑制剤は、利尿剤、ナトリウム利尿
剤、強心剤および血管拡張剤として作用する。ＤＢＨ活
性の抑制はＤＡ濃度を増加さ什る利点を付加することが
でき、これは、エルレイヒら、「ニュー・アンチハイパ
ーテンシブ・ドラッグズ」、スペクトラム・パブリッシ
ング（Ｅ　ｈｒｒｅｉｃｈ　　ｅｔ　　ａｌ、　、“Ｎ
ｅｗ　　Ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　　Ｄｒ
ｕｇｓ”、　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
。
１９７６．４０９〜４３２頁）によって報告されている
ように、ある濃度において選択的な血管拡張活性を有す
ることが判明している。
ＤＢＨ抑制剤は、また、ラットにおける胃潰瘍の形成を
減少または防止することがヒダ力ら、１カテコールアミ
ン・アンド・ストレス」、ウスジンら編、パーマボンプ
レス、オックスフォード（Ｈｉｄａｋａ　　ｅｔ　　ａ
ｌ、　、Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｊｎｅ　　ａｎｄＳ　ｔ
ｒｅｓｓ”、　ｅｄｉｔ、　ｂｙ　Ｕｓｄｉｎ　　ｅｔ
　ａｌ、、　ＰｅｒｍａｇｏｎＰｒｅｓｓ、　０ｘｆｏ
ｒｄ）、１９７６，１５９〜ｌ　６５頁およびオオスミ
ら、ジャパニーズ・ジャーナル・オブファーマコロジ−
（Ｏｓｕｍｉ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｊａｐａｎ。
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）２３，９０４（ｆ　９
７３）によって証明されている。
多数の可逆性ＤＢＨ抑制剤が知られている。これらは、
通常、２種類に分けられており、すなわち、酵素中の銅
と結合する金属キレート剤およびフェネチルアミン同族
体である。ローゼンベルグら、エッセイズ・イン・ニュ
ーロケミストリー・アンドｅニューロファーマコロジー
、第４巻、ユーデイムら編、ジョン・ライレイ・アンド
・サンズ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ、　、”Ｅ
ｓ５ａｙｓ　ｉｎＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ａ
ｎｄ　　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。
Ｖｏｌ、　４．”　ｅｄｉｔ、　ｂｙ　　Ｙｏｕｄｉｍ
　　ｅｔ　　ａｌ、、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　　＆　　５
ｏｎｓ）、１９８０．１７９〜１９２頁およびゴールド
ンユタイン、ファーマコロジカル０レビューズ（Ｇｏｌ
ｄｓｔｅｉｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｒｅｖ、）、
↓且（１）、７７（１９６６）はＤ　Ｂ　Ｉ−１抑制剤
を報告している。前者は、多くの強力なり　Ｂ　Ｈ抑制
剤がＤＡの芳香族環に匹敵する大きさの疎水性側鎖を有
しており、フェネチルアミン同族体の４〜６炭素側鎖の
末端ヒドロキシル基の導入が強力な抑制剤を生じうろこ
とを示唆したと報告している。
公知のＤ　Ｂ　ｒ（抑制剤としては、 （ａ）５−アルキルピコリン酸誘導体［スダら、ケミカ
ル・アンド・ファーマンニーティカル・プリテン（Ｓｕ
ｄａ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｃｈｅｍ、　　Ｐｈａｒｍ
、　Ｂｕｌｌ、　）。
１７．２３７７（１９６９）：ウメザワら、パイオケミ
プＪル−７フーマコロジー（Ｕｍｅｚａｗａ　　ｅｔ　
　ａｌ、　。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、↓９，
３５（１９６９）：ヒダ力ら、モレキュラー・ファーマ
コロノー（Ｈｉｄａｋａ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｍｏ１
．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、　　９゜１７２（１９
７３）、ミヤノら、ケミカル・アンド・ファーマンニー
ティカル・プリテン（Ｍｉｙａｎ。
ｅｔ　　ａｌ、　、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ
、）、　２６　、２３２８（１９７８）；ミャノら、ヘ
テロサイクルズ（Ｍｆｙａｎ。
ｅｔ　　ａｌ、　、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、↓±
、７５５（１９８０）、クラックストンら、ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｃ，１ａｘ
ｔｏｎ　　ｅｔ　　ａｌ、　。
Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、３７，１
７９（１９７Ｇ）参照］ （ｂ）ＢＲＬ　８２４２　［クラックストンら、ヨーロ
ピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｃ１ａ
ｘｔｏｎ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、　）。
主７，１７９（１９７６）参照］ （ｃ）　１−アルキルイミダゾール−２−チオール誘導
体［ハンロンら、ライフ・サイエンス（Ｈａｎｌｏｎｅ
ｔ　　ａｌ、　、Ｌｉｆｅ　　Ｓｃｉ、　）、１２．４
１７（１９７３）：フラーら、アトバーンシーズ・イン
・エンザイム・レギュレーション（Ｆｕｌｌｅｒ　　ｅ
ｔ　　ａｌ、　、Ａｄｖ。
Ｅｎｚｙｍｅ　　Ｒｅｇｕｌ、　）、　Ｉ　５，２６７
（’ｌ　９７６）参照］（ｄ）置換チオウレア誘導体［
ジョンソンら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・
アンド・エクスペリメンタル・セラビューティクス（Ｊ
　ｏｈｎｓｏｎｅｔ　　ａｌ、　、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）、上且旦、２２９
（１９６９）参照］および （ｅ）ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラノン
［フレベリングら、バイオヒミカ・工・バイオフィジカ
・アクタ　（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ　　ｅｔ　　ａｌ、　
。
Ｉ３　ｉｏｃｈｉｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ
）、　６±、１２５（＋９６２）：フレベリングら、バ
イオヒミカ・工・バイオフイジカ・アクタ（Ｃｒｅｖｅ
ｌｉｎｇ　　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉｏ−ｃｈｉｍ、　Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）、８．２１５（１９６２）
；パン・デル・スクートら、ジャーナル・オブ・ファー
マコロノー・アンド・エクスペリメンタル・セラビュー
ティックス（Ｖａｎ　　Ｄｅｒ　　５ｃｈｏｏｔ　　ｅ
ｔａｌ、　、Ｊ　、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ＥＸＩ
）、　Ｔｈｅｒ、）ｌ上工上。
７４（１９６３）ニブルーム、アンルズ・オブ・ザ・ニ
ューヨーク・アカデミ−・オブ・サイエンス（ＢＩｏｏ
ｍ、Ａｎｎ、　Ｎ、　Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　）
、　ｌ　０７　。
８７８（１９６３）参照］が挙げられる。
明らかなように、ベンジルオキシアミンおよびベンジル
ヒドラノン以外の前記化合物はそれぞれその金属キレー
ト特性に対する抑制作用に基づいている。イミダゾール
−２−チオールのアルキル誘導体はより強力であり、お
そらく該酵素のアルキル置換基の非特異的相互作用によ
るものと思われる。ベンジルオキシアミンおよびベンジ
ルヒドラジンはフェネチルアミン同族体であり、明らか
に拮抗的抑制剤として作用する。
前記化合物の他に、パンティら、イル・ファルマコ・エ
ディズイオーネ・サイエンティフィカ（Ｒｕｎｔｉ　　
ｅｔ　　ａｌ、　、ＩＩ　　Ｆａｒｍａｃｏ　　Ｅｄ、
　Ｓｃｉ、）。
３６．２６０（１９８０）は、他のフザリン酸誘導体お
よび同族体がＤＢＨを抑制するということを報告してい
る。これらには、フザリン酸の２倍の抑制活性を有する
フェニルピコリン酸、および５＝（４−クロロブチル）
ピクリン酸、およびフザリン酸およびフザリン酸誘導体
の置換アミドおよび５−ブチロイルピコリン酸、５−ア
ミノピコリン酸および５−ヒドラツノピコリン酸および
それらの誘導体のアミドのようなその他の化合物が挙げ
られる。
ヒダ力ら、モレキュラー・ファーマコロジー（１−Ｔｉ
ｄａｋａ　　ｅｔ　　ａｌ、２Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）。
去、１７２〜＋７７（１９７２）は、５−（３，１ノブ
ロモブチル）ピクリン酸および５−（ノメチルジヂオカ
ルバモイル）メチルピコリン酸かＤ　Ｂ　Ｉ−を抑制剤
であることを報告している。
ブピコミド、５−（ｎ−ブチル）ピコリンアミンはエル
レイヒら、「ニュー・アンデバイバーテンノブ・ドラッ
グズ」、スペクトラム・パブリケーンヨンズ（Ｅｈｒｒ
ｅｉｃｈ　　ｅｔ　　ａｌ、、　“ＮｅｗＡｎｔｉｈｙ
ｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　　Ｄｒｕｇｓ”、　　Ｓｐｅｃ
ｔｒｕｍＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、　１９７６．４
０９〜４３２頁によって抗高血圧症活性を有ずろＤ　Ｉ
３　Ｈ抑制剤であることが報告されている。
ヨーロッパ特許出願第１２５０３３号には、２位にメル
カプトまたはアルキルチオ基を有する一連の１−フェニ
ルおよびｌ−フェニルアルキルイミダゾール化合物が開
示されている。これらの化合物は、Ｄ　Ｂ　Ｈ抑制活性
を育するものと記載されている。
米国特許第４４８７７６１号は、ストレプトベルティン
リウム（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）
の株の発酵ブロスから単離したいくつかのメチルピリジ
ン誘導体を開示している。これらの化合物はＤ　Ｂ　Ｈ
活性を抑制する。
フリートマンら、サイコツマティック・メディシン（Ｆ
ｒｉｅｄｍａｎ　　ｅｔ　　ａｌ、　、　Ｐｓｙｃｈｏ
ｓｏｍａｔｉｃＭｅｄ、　）、±−０，１０７（１９７
８）は該観察の有意性は不確実であるが、アルファーメ
チル−ＤＯＰＡ１グアネチジンおよびレゼルピンにて処
置した憬者はＤ　Ｂ　８５度が低下したが、プロプラノ
ロールおよび利尿剤にて処置した憬者はＤＢＨＩ度が低
下しなかったと報告している。
公知のＤ　Ｂ　Ｈ抑制剤の非特異的で、しばしば、毒性
である性質のため、これらの化合物の臨床的用途が排除
されてきた。例えば、フザリン酸は、肝毒性であること
が知られている。例えば、テレサワら、ジャパニーズ・
サーキュレーション・ジャーナル（Ｔｅｒｅｓａｗａ　
　ｅｔ　　ａｌ、　、　Ｊａｐａｎ、　Ｃｉｒ、　Ｊ。
３５．３３９（１９７１）およびその引用文献参照。
おそらく、ピコリン酸構造が多くの金属タンパク質や酵
素と非特異的に相互作用し、認められる種々の副作用を
生じるものと考えられる。
式： で示される化合物が既に開示されている。エイデンおよ
びスワン（Ｅ　１ｄｅｎ　　ａｎｄ　　Ｓ　ｗａｎ）の
２人の報告書は、この化合物の合成法を開示し、化学反
応機構研究におけるこの化合物の使用を開示している。
アシルエナミンズ、２４、■−アシルー３−アザー１．
４−ペンタジェン類、アルキーフ・デス・ファーマシ−
（Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、、）、　３０６　：４７０
〜４７５（＋９７３）、アンルエナミンズ、２１、ｌ−
フェニル−Ｉ−シアノ−２−アミノエヂレンと置換アセ
トアルデヒド類の反応、アルキーフ・デス・ファーマシ
−（Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、、）、　３０４　：６２
８〜６３３（１９７１）参照。この化合物は、関連する
化合物の物性の研究にも用いられた。テムリス、ニーら
、ジ・エレクトロニック・ストラフチャ・アンド・スベ
クトラル・キャラクタリスティックス・オブ・アルファ
ーサブスティチューティッド・アクリロニトリルズ、ケ
ミカル・アブストラクツ（Ｔｅｍｕｌｉｓ、　Ａ、　ｅ
ｔ　ａｌ、、　ＴｈｅＥ　１ｅｃｔｒｏｎｉｃ　　Ｓ　
ｔｒｕｃｔｕｒｅ　　ａｎｄ　　Ｓ　ｐｅｃＬｒａｌＣ
ｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　　ｏｒ　　ａ−Ｓｕｂ
ｓｔｉｔｕｔｅｄＡｃｒｙｌｏｎｉｔｒｉｌｅｓ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、　）８５　：　ｌ　２３１３８
ｐ参照。これらの報告は、この化合物がＤＢ　Ｉ（を抑
制すること、または何らかの薬理活性を有していること
を全く示唆していない。
発明の要約 本発明は、ＤＢＨが置換２−シアノフェネチルアミン化
合物によって抑制されおよびこれらの化合物によって生
じたＤ　Ｂ　Ｈ抑制が不可逆性であるという発見に存す
る。これらの化合物は強力であり、持続的なり　Ｂ　Ｉ
−（抑制を発現する。
本発明の好ましい化合物は、２−シアノ−２−（ｍ−ヒ
ドロキンフェニル）エチルアミンを包含する。
本発明のもう１つの態様において、ヒドロキシ置換２−
シアノフェネチルアミン化合物の製造に有用な新規中間
体を提供する。それぞれの中間体は置換ヒドロキンベン
ゼンのｐ−メトキシベンジルオキン同族体である。
本発明は、また、有効量の２−シアノ−２−フェネチル
アミンまたは２−ンアノー２−（ヒドロキノフェニル）
エチルアミン化合物を患者に内部投与することからなる
ヒトを含む哺乳類のＤ　Ｂ　Ｈ活性抑制の方法である。
本発明には、本発明の方法に有用な化合物および医薬担
体からなることを特徴とする医薬組成物ｈ＜り１今太冶
２−− 発明の詳説 Ｄ　Ｂ　Ｈを不可逆的に抑制する本発明の化合物は式： で示される化合物かまたはその医薬上許容される塩また
は水和物である。
式（１）の化合物およびヒドロキン基が水素て置換され
ている以外の式（１）の化合物に関連する化合物は、後
記反応式Ｉで示したような公知の方法によりペンノルマ
ロネートまたはｐ−メトキシヘンシルオキシベンザルマ
ロネートから製造する。
ベンザルマロネートは公知で文献に記１戦されており、
容易に得ることができる。出発物質のｐ−メトキンベン
ジルオキシベンザルマロネート誘導体は、以下の反応式
Ｈに記載されているように　ｐ−メトキノベンジルアル
コール誘導体から製造する。
反応式Ｉは、ｐ−メトキシベンジルオキシまたは水素で
ある置換基Ｑを有するベンザルマロネート誘導体（Ａ）
とシアン化カリウムを反応して対応する３−シアノ−３
−フェニルまたは置換フェニルプロピオン酸誘導体（Ｂ
）の形成を示している。
ｐ−メトキンベンジルアルコール、ジフェニルホスホリ
ルアジドおよびトリエチルアミンの反応により、３−シ
アノ−３−フェニルまたは置換フェニルプロピオン酸誘
導体（Ｂ）は、２−シアノ−２−フェニルまたは置換フ
ェニルエチルアミン誘導体（Ｃ）のｐ−メトキンベンジ
ルカーバメート誘導体を形成する。ついでカーバメート
誘導体（Ｃ）をジエチルエーテル中塩化水素で加水分解
して、Ｗが水素またはヒドロキシである２−シアノ−２
−フェニルまたは置換フェニルエチルアミン誘導体（Ｄ
）の塩酸塩を得る。また、Ｑがｐ−メトキシベンジルオ
キシであるカーバメート誘導体（Ｃ）をジエチルエーテ
ル中塩化水素で処理してｐ−メトキシベンノル基を開裂
し、２−シアノ−２−（ヒドロキンフェニル）エチルア
ミン誘導体（Ｄ）の塩酸塩を得る。遊離の２−シアノ−
２−（ヒドロキシフェニル）エチルアミン誘導体は、適
当な溶媒中２−シアノ−２−（ヒドロキシフェニル）エ
チルアミン誘導体（Ｄ）の塩酸塩を水酸化アンモニウム
のような塩基で処理することにより製造する。
反応式■ （Ａ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｂ）トリエチル
アミン Ｎ 注）Ｑはｐ−メトキシベンジルオキシまたは水素を意味
し、Ｗはヒドロキシまたは水素を意味する。
ｐ−メトキンベンジルオキシベンザルマロネート誘導体
の製造法およびこれらの化合物を用いた２−ンアノー２
−（ヒドロキンフェニル）エチルアミン誘導体の合成法
を発明し、本発明の２−シアノ−２−（ヒドロキンフェ
ニル）エチルアミン誘導体の製造に用いた。発明した合
成法による２−シアノ−２−（ヒドロキシフェニル）エ
チルアミン誘導体の製造において、式： ［式中、Ｒは−ＣＩ−Ｔ　Ｏ。
ＣＯ２００２ＣＨ３ ＣＨ＝　ＣＣＯｔ　ＣＩ−１ｔ　ＣＨ３、Ｎ を意味する］ で示される新規な中間体を合成した。
本発明の合成法を反応式Ｈに示す。公知化合物であるｐ
−メトキシベンジルアルコール（Ｊ）は、この方法の出
発物質である。まず、ｐ−メトキシベンジルアルコール
（Ｊ）と濃塩酸を反応してｐ−メトキシベンジルクロリ
ド（Ｋ）を得る。ついで、ｐ−メトキンベンジルオキシ
置換ベンズアルデヒド誘導体（Ｌ）は、ジメチルホルム
アミドのような適当な溶媒に溶解したｐ−メトキシベン
ジルクロリド（Ｋ）と適当なヒドロキシベンズアルデヒ
ドの反応によって製造する。ピペリジンのような適当な
触媒を含有するトルエンのような適当な溶媒中ｐ−メト
キシベンジルオキシ置換ベンズアルデヒド（Ｌ）とジエ
チルマロネートを縮合して、反応式Ｉの式（Ａ）の化合
物に包含されるｐ−メトキンベンノルオキシ置換ベンザ
ルマロネート誘導体を得る。カ＜シて形成したｐ−！−
メトキシベンノルオキ、ジ置換ヘンザルマロネート誘導
体（Ａ）は、ついで、前記反応式１の出発物質として用
いて、反応式Ｉの式（Ｄ）の化合物に包含される本発明
の２−シアノ−２−（ヒドロキンフェニル）エチルアミ
ン誘導体を得る。
反応式■ 本発明の化合物の医薬」二許容される酸付加塩は、強い
または適度な強さの有機または無機酸にて公知の方法に
より形成される。例えば、該塩基を無機または有機酸と
、エタノールのような水混和性溶媒中で反応させ、溶媒
を除去して塩を単離させるか、または、エチルエーテル
またはクロロホルムのような核酸を溶解できろ水非混和
性溶媒中で反応させ、直接または溶媒の除去により所望
の塩を分離する。本発明に包含される該塩の例としては
、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩が挙げられる。
本発明は、また、有効量の２−シアノ−２−フェネチル
アミンまたは２−シアノ−２−（ヒドロキシフェニル）
エチルアミン化合物を投与することによってヒトを含む
哺乳類のＤ　Ｂ　Ｈ抑制を発現させる方法に関する。ｉ
ｎ　　ｖｉｔｒｏ　　における酵素抑制速度論的研究に
より、本発明の方法に有用な化合物が強力なりＢＩイ抑
制剤であることが立証される。Ｄ　Ｂ　Ｉ−１活性は、
Ｄ　Ｂ　Ｉ−１の存在下、チラミンのオクトパミンへの
変換を測定するための標準的方法により検定した。ジェ
イ・ジェイ・ピサノら、バイオヒミカ・工・バイオフィ
ン力・アクタ（Ｊ。
Ｊ、　Ｐｉｓａｎｏ　　ｅｔ　　ａｌ、　、　Ｂｉｏｃ
ｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。
Ａｃｔａ）、　４３．５６６〜５６８（１９６０）参照
。
オクトパミンは、過ヨウ素酸ナトリウムでｐ−ヒドロキ
ンベンズアルデヒドに酸化した後、３３０ｎｍにおいて
分光光度法による吸光度の測定で分析した。
第１図に示したデータから明らかなように、ＤＢ　ｒ−
（活性の減少は２−シアノ−２−フェネチルアミン塩酸
塩濃度の増加に直接関係している。さらに、見かけの速
度定数が変化し、最大反応率が不変であるということは
、初めに本発明方法に有用な化合物が基質−酵素相互作
用の拮抗的ブロッカ−であるということを示している。
速度論的データは、２−シアノ−２−フェネチルアミン
および２−シアノ−２−（ヒドロキンフェニル）エチル
アミン誘導体が店賃の酵素的変換を拮抗的に抑制してい
るということを示しているが、これらの化合物がＤ　ｒ
３　Ｈの不可逆性抑制剤であるということが明らかにな
った。これらの化合物によって発現された抑制の可逆性
を試験するための方法として酵素・抑制剤複合体の透析
を選択した。
公知の可逆性Ｄ　Ｂ　Ｈ抑制剤であるフザリン酸を比較
標準として用いた。Ｄ　Ｂ　Ｈおよび抑制剤の１つを約
３時間インキユベーンヨンした後、チラミンのオクトバ
ミンへの酵素的変換の割合を酵素速度論的分析に用いら
れろ標準的方法によって測定した。ついで抑制剤ととも
に前もってインキュベートした酵素を標準透析バッグに
入れ、４回酢酸緩衝液（ｐ■−＋　５　、５　）を取り
替えて一夜透析した。透析後、チラミンのオクトパミン
への酵素的変換の割合を再び測定した。
第１表 第１表に示したデータから明らかなように、２−シアノ
−２−フェニルおよび２−ヒドロキシフェニルエチルア
ミン化合物によって発現したＤ　Ｂ　Ｈ抑制は不可逆で
ある。透析に用いた条件下で、ＤＢ　Ｉ−１と複合体を
形成した非共有的に結合した物質は全て除去されたと考
えられる。したがって、これらのデータは、また、不可
逆的ＤＢＨ抑制の機溝が酵素−該酵素に対し活性な抑制
剤の共有結合を包含している。
また、実質的にダブラダおよびチェルヒヤー、ライフ・
サイエンンーズ（ＤａＰｒａｄａ　　ａｎｄＺｕｒｃｈ
ｅｒ、　Ｌｉｒｅ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ　）、　Ｉ　９
．　ｌ　Ｉ　６１（＋９７６）の方法により、抹消ドー
パミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（Ｎ　Ｅ　）ｉ
ｉ１度におよぼす２−シアノ−２−フェネヂルアミン化
合物の１つについてｉｎ　　ｖｉｖｏにおける効果を調
べた。５匹の自然発生高血圧症ラットの群に２回経口投
与し、２回目の投与は１回目の投与の約１８時間後に行
ない、２回目の投与後約２時間して該ラットを屠殺した
。平均した結果を組織１ｇ当たりのＤＡおよびＮＥのマ
イクロダラムで表わし、第２表に示す。
さらに、自然発生高血圧症ラットに２−シアノ−２−フ
ェネチルアミン塩酸塩をＩ　ＯＯｍ９／に９ノ用ｍの！
！濁液または溶液で腹腔内投与し、尾部動脈中に挿入し
た内在カニユーレを用いて２６０分間平均動脈血圧を測
定した。
この化合物の投与後３０〜４０分で約３０％の血圧低下
が観察された。この化合物の投与２６０分後、血圧は依
然としてビヒクル処理した対照と比較して約２０％低下
していた。
本発明の方法に有用な化合物は、カプセル、錠剤または
注射剤のような都合のよい投与形に処方することができ
る。固体または液体医薬担体を用いることができる。固
体担体には、澱粉、乳糖、硫酸カルシウム、二水和物、
白陶土、ノヨ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン
酸が包含される。液体担体には、シロップ、ビーナツツ
油、オリーブ油、生理食塩水および水が包含される。同
様に、担体あるいは希釈剤には、モノステアリン酸グリ
セリンまたはジステアリン酸グリセリンの単独またはワ
ックスとの併用のようないず、れらの遅延物質が包含さ
れる。固体担体の量は広範に変化させることができるが
、好ましくは、投与単位当たり約２５ｍ９〜約１ｇであ
る。液体担体を用いる場合、該調製物は、シロップ、エ
マルジョン、ソフトゼラチン、カプセル、アンプルのよ
うな滅菌注射液または水性または非水性懸濁液の形とす
ることができる。　医薬調製物は、所望の経口または非
経口製品を得るのに適した成分の混合、顆粒化、および
、要すれば、錠剤については打錠あるいは混合、充填お
よび溶解を含む通常の製剤化技術に従って製造される。
医薬投与単位における本発明の化合物の用量は、該活性
化合物の０．１〜１０００π９／に９、好ましくは、１
０〜１００Ｈ／に９の範囲から選ばれる有効、かつ、非
毒性量とすることができる。選択した用量を治療の必要
なヒト小者に１日当たり、１〜６回、経口的、経直腸的
、または注射または連続的注入により投与する。非経口
投与は低用量を用いることが好ましい。しかしながら、
経口投与は、ｌ■者に安全で、都合のよい場合には、高
用量で用いることもできる。
衷籠仮 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ １）３−シアノ−３−フェニルプロピオン酸の製造 エタノール５６０１ＩＩ（２および水２４０１１！＋２
中のペンザルマロネ−１−１２４ｙ（０，５モル）の溶
液をシアン化カリウム４５９（０，７モル）とともに６
０時間加熱還流する。溶液を冷却し、濃縮してエタノー
ルを除去し、ついて濃塩酸で酸性にする。生成物を塩化
メチレンで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を酢酸エチル５０
０１ｇに溶解し、シンクロヘキシルアミン８２ｙｔＱで
処理して白色結晶ｌｌ８９（６７％）を得、濾過して集
め、酢酸エチルおよびエーテルで順次洗浄し、乾燥する
。ダウニラクル５０ｘ８−１００イオン交換樹脂のよう
な適当な酸型カチオン交換樹脂をアセトンで洗浄し、ジ
ンクロヘキソルアンモニウム塩１５９とともにメタノー
ル１３０１’ｌ１２中で懸濁する。室温で１時間攪拌後
、カチオン交換樹脂を濾別し、濾液を濃縮して油状の３
−シアノ−３−フェニルプロピオン酸を得る。
１ｉ）Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル＝２
−シアノ−２−ブエネチルアミンの製造３−シアノ−３
−フェニルプロピオン酸５．８９（０，０３３モル）、
ジフェニルホスホリルアジド９．１９（０，０３３モル
）、トリエチルアミン３．３ｇ（０，０３３モル）およ
びｐ−メトキシベンジルアルコール４．８ｇ（０，０３
５モル）を無水トルエン１００肩ａに溶解し、Ｉ００’
Ｃにて１２時間加熱する。溶媒をストリッピングし、残
渣に水を加える。
エーテルで抽出した後、エーテル層を水で充分洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ついで粗生成物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ベイカーシリカゲ
ル、粒径１０μｍ）に付し、ヘキサン／酢酸エチル（２
：１）で溶出して２−シアノ−２−フェネチルアミン−
Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキ７カルボニル５．３９を
得る。
ｉｉｉ　）　２−シアノ−２−フェネチルアミン塩酸塩
の製造 ２−シアノ−２−フェネチルアミンーＮ−１）−メトキ
ンベンジルオキシカルボニル９．８９をエーテルｌＯＯ
ｍＱ中に溶解する。塩化水素４５酎で飽和したジエチル
エーテルを加え、反応物を室温で２時間攪拌し、ついで
−夜放置する。沈澱した生成物を集め、エーテルで洗浄
し、メタノール／酢酸エチルから再結晶して２−シアノ
−２−フエネヂルアミン塩酸塩３２ｇを得る。融点１８
３〜１８５℃。
実施例２ １）ｐ−メトキシベンジルクロリドの製造ｐ−メトキシ
ベンノルアルコール３４．５ｇ（０゜２５モル）を濃塩
酸１００１７ｇに加える。混合物を室温にて１時間攪拌
し、ついで氷水中に注ぐ。生成物をエーテルで抽出する
。エーテル溶液を５％炭酸水素ナトリウムついで水で充
分洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してｐ−メトキ
シベンジルクロリド３２１９を得る。
１ｉ）３　　（＄）−メトキシベンジルオキシ）ベンズ
アルデヒドの製造 ｎ−ヒドロキシベンズアルデヒド２４．１９（０゜１９
７モル）をジメチルポルムアミド１５０ｍ（に溶解する
。室温にてこの溶液にｐ−メトキシベンジルクロリド９
．５９（０，１９７モル）および５０％水素化ナトリウ
ム（鉱油中）を少潰ずつ加える。
アルゴン雰囲気下にて反応物を２時間攪拌し、ついで−
夜放置する。反応混合物を大工の氷水中に注ぐ。生成物
３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
を集め、エタノールから再結晶する（４２．９９）。融
点７８℃。
ｉｉｉ　）　３　　Ｇ）−メトキシベンジルオキシ）ベ
ンジリデンマロン酸ジエチルエステルの製造 ３−（ｐ−メトキンベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
２４．２ｇ（０，１０モル）およびマロン酸ジエヂル１
６ｇ（０，１０モル）をピペリノン０　、６　ｍ（１お
よび氷酢酸２ｍ（ｌ含存トルエン６０＊（に溶解する。
水がディーンースタークトラップに集まらなくなるまで
反応物を還流する。冷却した反応物を酢酸エチルで希釈
する。この溶液を５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、つ
いで水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ペ
イカーシリカゲル、粒径４０μｍ）に付し、ヘキサン／
酢酸エチル（３：１）で溶出して粘稠な油状の３−（ｐ
−メトキシベンノルオキシ）ベンジリデンマロン酸ジエ
チルエステル２５．９９を得る。
１ｖ）３−シアノ−３−［３”ｐ−メトキシベンジルオ
キシ）フェニル］プロピオン酸の製造エタノール／水（
７０：３０）９０だＱ中３−（ｐ−メトキシベンジルオ
キシ）ベンジリデンマロン酸ジエチルエステル１３．３
９（０，０３５モル）およびシアン化カリウム３．２９
（０，０４９モル）を６０時間−緒に加熱する。溶媒を
ストリッピングし、残渣を濃塩酸７ｘｐで注意深く酸性
にする。水１００ｍＱ、を加え、生成物を酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル抽出液を水で充分洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。ジシクロヘキシルアミン６
゜３ｇ（０，０３５モル）を加える。ジシクロヘキシル
アミン塩の沈澱が生成しなかったら、溶媒をストリッピ
ングし、残渣をアセトニトリルでトリチュレートする。
塩を集め、メタノール／アセトニトリルから再結晶して
、生成物ｚ、９ｇを得る。融点１４２〜１４５℃。
ついでジシクロヘキシルアミン塩をメタノール１３０ｉ
（！に溶解する。酸型カチオン交換樹脂（ダウエックス
５０ｘ８−１００）２０ｇをアセトンで予備洗浄し、ジ
シクロヘキシルアミン塩のメタノール溶液を加え、スラ
リーを形成する。このスラリーを１時間攪拌する。樹脂
を濾去し、溶媒をストリッピングして３−シアノ−３−
［３°−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）フェニル］プ
ロピオン酸７゜５９を得る。
ｖ）Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−
シアノ−２−［３’−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）
フェニル］エチルアミンの製造３−シアノ−３−［３°
−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）フェニル］プロピオ
ン酸１０．２９（０，０３３モル）、ジフェニルホスホ
リルアジド９．１ｇ（０゜０３３モル）、トリエチルア
ミン３．３９（０，０３３モル）およびｐ−メトキシベ
ンノルアルコール４゜８９（０，０３５モル）を無水ト
ルエン１００ｉ（！に溶解し、１００℃で１２時間加熱
する。エーテルで抽出した後、エーテル層を水で充分に
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ついで粗生
成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ベイカー
シリカゲル、粒径ＩＯμｍ）に付し、ヘキサン／酢酸エ
ヂノ喧２：１）で溶出してＮ−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−２−シアノ−２−［３’−（ｐ−メト
キンベンジルオキシ）フェニル］エチルアミン８９ｇを
得る。
ｖｉ　）　２−シアノ−２−（３’−ヒドロキシフェニ
ル）エチルアミンの製造 Ｎ−１）−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−シ
アノ−Ｌ−（３°−ヒドロキンフェニル）エチルアミン
８．９９をエーテル１００＋１＋（！に溶解する。
塩什水蒙４５肩θで飽和したジエチルエーテルを加え、
反応物を室温で２時間攪拌し、ついで−夜装置する。沈
澱した生成物を集め、エーテルで洗浄し、メタノール／
酢酸エチルから再結晶して２−ジアツー２−（３”−ヒ
ドロキシフェニル）エチルアミン塩酸塩ｌ、３９を得る
。融点１６４〜１６６℃。
遊離塩基である２−シアノ−２−（３’−ヒドロキシフ
ェニル）エチルアミンは、該塩酸塩のエタノール性水溶
液を水酸化アンモニウムで処理することによって製造す
る。遊離塩基をジエチルエーテルで抽出する。エーテル
を留去して２−シアノ−２−（３°−ヒドロキシフェニ
ル）エチルアミンを得る。
実施例３ 本発明の化合物を投与するための経口投与形態は、以下
の成分を篩にかけ、混合し、ハードゼラチンカプセルに
充填することによって製造する。
成分　　　　　　　重量 、２−シアノ−２−フェネチルアミン 塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍ９ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　５ｍｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　７５ｍ９実施例４ ショ糖、硫酸カルシウム三水和物および以下に示した２
−シアノ−２−（ヒドロキシフェニル）エチルアミンを
混合し、１０％ゼラチン溶液と共に造粒する。該湿潤顆
粒を篩にかけ、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン
酸と混合し、篩にかけ、錠剤に打錠する。
成分　　　　　　　重量 ２−ンアノー２−（３’−ヒドロキン フェニル）エチルアミン　　　　　　　ｌ００ｍｇ硫酸
カルシウム三水和物　　　　　　１５０πｇシヨ糖　　
　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ澱粉　　　　　　
　　　　　　　　　　１０ｚ９タルク　　　　　　　　
　　　　　　　　　５尻９ステアリン酸　　　　　　　
　　　　　　　３ｕ実施例５ ２−ンアノー２−（３°−ヒドロキシフェニル）エチル
アミン塩酸塩７５ｍｇを標争生理食塩水２５ｍＱ中に分
散し、注射用製剤を製造する。
【図面の簡単な説明】
第１図は、数種の濃度の２−シアノ−２−フェニルエチ
ルアミン存在下におけるＤ　Ｂ　Ｈ活性の両軸逆数プロ
ットを示すグラフである。 特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
    は水和物。
  2. （２）２−シアノ−２−（３’−ヒドロキシフェニル）
    エチルアミンである前記第（１）項の化合物。
  3. （３）２−シアノ−２−（３’−ヒドロキシフェニル）
    エチルアミン塩酸塩である前記第（１）項の化合物。
  4. （４）有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素またはヒドロキシを意味する］で示さ
    れる化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和
    物および医薬上許容される担体からなることを特徴とす
    るドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ活性抑制用医薬組
    成物。
  5. （５）該化合物が２−シアノ−２−フェネチルアミンで
    ある前記第（４）項の医薬組成物。
  6. （６）該化合物が２−シアノ−２−フェネチルアミン塩
    酸塩である前記第（４）項の医薬組成物。
  7. （７）該化合物が２−シアノ−２−（３’−ヒドロキシ
    フェニル）エチルアミンである前記第（４）項の医薬組
    成物。
  8. （８）該化合物が２−シアノ−２−（３’−ヒドロキシ
    フェニル）エチルアミン塩酸塩である前記第（４）項の
    医薬組成物。
  9. （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは−ＣＨＯ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味する］ で示される化合物。
  10. （１０）Ｒが３−ＣＨＯである前記第（９）項の化合物
    。
  11. （１１）Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼であ る前記第（９）項の化合物。
  12. （１２）Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼である
    前 記第（９）項の化合物。
  13. （１３）Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第（９）項の化合物。
  14. （１４）有機溶媒中式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｑは水素またはｐ−メトキシベンジルオキシを
    意味する］ で示される化合物を強酸で処理することを特徴とする式
    （ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素またはヒドロキシを意味する］で示さ
    れる化合物の製造法。
  15. （１５）得られる化合物が２−シアノ−２−フェネチル
    アミンである前記第（１４）項の製造法。
  16. （１６）得られる化合物が２−シアノ−２−（３’−ヒ
    ドロキシフェニル）エチルアミンである前記第（１４）
    項の化合物。
  17. （１７）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示されるとｐ−メトキシベンジルアルコール、ジフェ
    ニルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンの反応か
    らなることを特徴とする式（III）：▲数式、化学式、
    表等があります▼（III） ［式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味する］ で示される化合物の製造法。
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