PT86521B - Processo para a preparacao de derivados de tetrazole ou de acido carboxilico, antagonistas de leucotrienos - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de tetrazole ou de acido carboxilico, antagonistas de leucotrienos Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
Esta invenção fornece um processo para a preparação de derivados de benzeno que são antagonistas do leucotrienos, formulações desses derivados, de intermediários para preparar os derivados e um método para usar esses derivados no tratamento de condições caracterizadas por uma libertação excessiva de leucotrienos.
Os compostos referidos apresentam a ss9a9Bs*2ea»9BssEsK3sc9Kss?£S3B9m:zss:5SBS83:csxsE3E:ss:E2Sjss::s:s:xs::K:sss3S3:s:3ss9c:32at:s:ssK:3
ELI LILLY AND COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TETRAZOLE OU DE ÃCIDO CARBOXILICO, ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENOS
fórmula (I)
em que A e D são -CN, -COO^ ou 5-tetrazolilo; n é 0 ou 1; γ é -o-, -CO-, -CH2CO-, -C(-NOH)-, -CHOH-, -CH2-, ou -C(«CH2)-; m é 0 a 3; E é -0- ou -CHg-; péO a 16; eZé -H ou -G-Q; G é uma ligação, -0-, -S(0 -NH-, ou -CH«CH-;
Q é fenilo ou, fenilo substituído; t é 0 a 2; e é -H ou alquilo a C^.
processo de preparação consiste por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula (II)
em que A* é -COO(alquil a Cj) ou ciano e w e 0 ou 1, com um composto de fórmula (III)
em que D' é um grupo de fórmula -COO(alquil a C^) ou ciano, na presença de um catalisador de ácido de Lewis,
Esta invenção refere-se a novos antagonistas de leucotrieno gue são eficazes não só como antagonistas dos leucotrienos SRS-A (i.e., LTC^, LTD^, e LTE^) mas também do leucotrieno LTB^. 0 LTB^ tem sido indicado como um agente causador em doenças inflamatórias como a psoríase e a doença da inflamação dos intestinos.
A pesquisa na área das reacções alérgicas do pulmão colocou em evidência que derivados do ácido araquidónico formados pela acção de lipoxigenases estão relacionados com vários estados de doença. Alguns destes metabolitos de ácido araquidónico têm sido classificados como membros duma família de ácidos eicosa-tetraenóicos chamados leucotrienos. Três destas substâncias pensa-se correntemente serem os componentes principais daquilo que tem sido chamado anteriormente substância de reacção lenta da anafilaxia (SRS-A).
O leucotrieno B4 (LTB^) é um lípido pró-inflamatório que tem sido implicadp na patogénese da psoríase, artrite, doenças crónicas do pulmão, doenças inflamatórias dos intestinos, e outros estados inflamatórios caracterizados pela infiltração e agregação de leucócitos polimorfonucleares. Assim agregados, os leucócitos polimorfonucleares libertam enzimas de degradação de tecidos e produtos químicos reactivos que causam a inflamação. O antagonista do LTB^ deverá portanto fornecer uma nova abordagem terapêutica ao tratamento destas condições.
Similarmente, os antagonistas do leucotrieno D4 (LTD4) têm sido indicados para tratar condições caracterizadas pela libertação excessiva de LTD4, incluindo reacções imediatas tipo hipersensibilidade como a asma e o choque.
A literatura apresenta antagonistas
do leucotrieno com uma estrutura base de fórmula:
Tais compostos estão indicados na Especificação da Patente Europeia N2 108.592, 132.366 e 132.367. Foi surpreendentemente descoberto que os compostos da presente invenção não são apenas antagonistas do LTD^, mas um bom número dos compostos reivindicados são também antagonistas do LTB^. O LTB^ é um importante agente causador em doenças inflamatórias crónicas como a psoríase e a doença da inflamação dos intestinos (IBD). Presentemente não existe terapia adequada tanto para a psoríase como para a IBD.
De acordo com a presente invenção são fornecidos novos compsetos de Fórmula I /\/\/x A-(CHs)nT· í I
V \x li
E-(CHs)
-Z e seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que A e D são cada um independentemente ciano, -COOR^, ou 5-tetrazolilo; n é 0 ou 1;
Y 4 -O-, -CO-, -CH2CO-, -c(=noh)-', -CHOH-, -CH2-, -C(«CH2)-;
ou
m é 0-3;
E é -0- ou -CH2-;
p é 0-16; e
Z é -H ou -G-Q em que
G é uma ligação, -0-, -S(O)t~, -NH-, ou-CH»CH-;
Q é fenilo ou fenilo substituído com um ou dois substituintes seleccionados no grupo que consiste de halo, alquilo C^-C^, alcoxilo C^-Cg, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, e —(alquilo Cj-Cj);
cada t é independentemente 0-2; e
Rj é um átomo de hidrogénio ou alquilo C^aC^.
Os novos antagonistas do leucotrieno presentes, da presente invenção podem ser usados no tratamento da inflamação.Além disso, a maior parte dos compostos são antagonistas do LTB^ e deverão ser portanto também úteis no tratamento de condições como a psoríase, doença da inflamação dos intestinos, e alterações alérgicas como a asma, em que se pensa que os leucotrienos são mediadores causais.
Um outro aspecto da invenção envolve intermédios dos compostos anteriores. Os intermédios têm a estrutura da Fórmula I anterior excepto que pelo menos um dos A e D é um grupo ciano ou um grupo éster de alquilo a C3*
A invenção fornece métodos separados para o tratamento de inflamação ou asma, psoríase e doenças da inflamação dos intestinos que compreendem a administração duma quantidade eficaz dum composto de fórmula I em que é um átomo de hidrogénio e nem A nem D é um grupo ciano, a um mamífero com tais desordens.
Esta invenção também fornece uma formulação farmacêutica que compreende como ingrediente activo um tetrazolo ou ácido carboxílico desta invenção como ante-Ί-
riormente definido associado com um ou mais seus veículos ou excipientes farmacêuticamente aceitáveis.
Um grupo preferido dos presentes antagonistas do leucotrieno,são os compostos de Fórmula Ia:
e seus sais de adição básica farmacêuticamente aceitáveis em que
Λ” e D são independentemente -COOH ou 5-tetrazolilo, m' é 0-3, preferivelmente 1 ou 2;
p* é 4-12; e
Z é o mesmo da Fórmula I
As definições seguintes referem-se aos vários termos usados nesta apresentação.
O termo alquilo C^-Cg refere-se a radicais alifáticos lineares ou ramificados de 1 a 3 átomos de carbono como metilo, etilo, propilo, e isopropilo. O termo alcoxilo refere-se a metoxilo, etoxilo, propoxilo, e isopropoxilo. O termo halo refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
Quando A ou D forem partes ácido carboxílico ou 5-tetrazolilo, os compostos desta inveçção incluem os seus sais farmacêuticamente aceitáveis. Tais sais incluem os derivados de bases inorgânicas, como hidróxidos
de amónio e de metais alcalinos e alcalino-terrosos, carbonatos, bicarbonatos ,e seimilares, assim como sais derivados de aminas orgânicas, como aminas alifáticas e aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxialquilaminas, e semilares. Tais bases úteis na preparçção dos sais desta invenção incluem assim hidróxido de amónio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de cálcio, metilamina, dietilamina, etilenodiamina, ciclo-hexilamina, etanolamina, e similares. As formas de sal de potássio e de sódio são particularmente preferidas.
Reconhece-se que quando Y é -C(*NOH)ou -CHOH)-, ou quando G é -CH*CH-, podem existir vários produtos estéreo-isoméricos. Esta invenção não está limitada a qualquer estéreo-isómero particular mas inclui todos os isómeros individuais possíveis e suas misturas.
Os compostos desta invenção podem ser preparados de acordo com processos padrão conhecidos nesta área. Por exemplo, muitos dos derivados contendo cetona de fórmula I podem ser preparados de acordo com o Esquema I:
ι
V
em que:
A· e D' são independentemente -COO(alquilo C^-Cj) ou -CN, A” e D são independentemente -COOH ou 5-tetrazolilo, e w é 0 aul. De acordo com este esquema,um cloreto ácido de fórmula II é feito reagir com o derivado benzeno III sob condições de acilação de Frieder-Crafts para dar o correspondente derivado cetona IV. Qualquer das muitas condições para fazer esta transformação são conhecidas nesta área e são realizáveis. Um grupo preferido de condições compreende a reacção de II e III com um ácido de Lewis como o cloreto de alumínio na presença dum solvente não reactivo, preferivelmente diclorometano. A reacção é desenvolvida melhor a temperaturas de cerca de 0 a cerca de 25°C e está geralmente completa dentro de 2-4 horas.
Esta reacção fornece os derivados éster e nitrilo de fórmula IV que podem depois ser transformados nos correspondentes compostos ácido ou tetrazolo de fórmula V de acordo com métodos padrão. Por exemplo, a hidrólise dos ésteres de fórmula IV podem ser conseguida por qualquer das muitas condições ácidas ou básicas, preferivelmente em condições aquosas. Dois métodos preferidos, envolvem a utilização de hidróxido de lítio numa mistura solvente de acetona/água ou de hidróxido de potássio numa mistura de metanol/água. Nas primeiras condições, a hidrólise fica geralmente completa ao fim de cerca de 12-18 horas a temperaturas de cerca de 20-30°C enquanto a última reacção fica geralmente completa ao fim de uma hora a 20-30°C.
Similarmente, a transformação dos nitrilos de fórmula IV nos tetrazolos correspondentes pode ser conseguida por qualquer dos muitos métodos padrão. Geralmente, o nitrilo é feito reagir com um reagente azeto num solvente não reactivo. As condições preferidas incluem a utilização de azeto de amónio em dimetilformamida ou tri-n-butilestanilazeto num solvente não reactivo como o dimetoxietano ou tetra-hidrofurano. Nas últimas condições, a reacção é geral-ΙΟ-
mente aquecida à, ou perto,temperatura de refluxo da mistura de reacção. A transformação fica geralmente completa nestas condições em 2-3 dias.
É geralmente preferido, em compostos contendo tanto uma função nitrilo como éster, que o grupo nitrilo seja transformado num tetrazolo antes da hidrólise do éster.
Um processo de para preparar outros derivados cetona
II:
acilação semelhante é descrito no Esquema
Esquema II
VII (CHs) -D' λ (CHz) -D'
C1OC(CH=)WY %XE(CH2)p-Z
VIII
De acordo com o Esquema II, o cloreto ácido VII é empregue para acilar o derivado benzeno VI nas mesmas condições de Friedel-Crafts descritas acima. Este processo dá intermédios de fórmula VIII que podem ser trans formados nos ácidos e tetrazolos correspondentes pelos mesmos métodos descritos anteriormente.
Na situação especial em que o grupo -(CH^) -COOH está ligado ao átomo de carbono adjacente ao ponto de ligação da parte carbonilo ligando os dois anéis fenilo, pode ser empregue o processo modificado do Esquema III.
Esquema III
IX
Nesta sequência, o anidrido cíclico IX é deixado reagir com o derivado benzeno III para dar tanto o ácido-benzofenonacético de fórmula XI como o derivado feniletanona de fórmula XII.Estes compostos podem ser separados por métodos padrão, como a cromatografia, e transformados separadamente nos ácidos, tetrazolos, ésteres, etc.correspondentes por técnicas padrão.A reacção de IX com III constitui uma. acilação de Friedel-Crafts modificada como apresentada aos Esquemas I e II anteriores.Contudo, as condições de reacção pe feridas são geralmente as mesmas.
A preparação dos compostos éter de difenilo desta invenção(fórmula, I, Y é -O-)pode ser conseguida por qualquer dos muitos métodos conhecidos nesta área dependendo dos substituintes particulares e da sua localização. 0 processo mais geral é o de uma reacção de Ullmann como está resumido no Esquema IV,
Esquema IV
/ Tx . rAf A/<CH2)^'
az-(ch2) -4- ’ H A'-(CH2)n- . I 1
V y* Ve-(chs) -z V \XE-(CHs) -Z P
XIII XIV XV
I em que um dos G e T é iodo ou bromo e o outro dos G e T é hidroxilo. Nestes condições de reacção, o fenol de fórmula XIII ou XIV é tratado com uma base de metal alcalino de toasicidade suficiente de forma a dar o fenolato metálico. Esta formação é normalmente feita in situ, e o aróxido nucleófilo resultante é então tratado com o haleto de arilo do outro de fórmula XIII ou XIV. A ligação do éter de diarilo de fórmula XV é conseguida com a utilização de sais de cobre. Muitas variações da reacção de Ullmann são conhecidas nesta área e podem ser empregues ao efecutar a síntese do composto XV. Os compostos de fórmula XV podem ser transformados nos ácidos e tetrazolos correspondentes da mesma forma préI viamente descrita.
i
Outras vias, mais complicadas, para preparar os éteres de diarilo, podem ser empregues. A sequência particular empregue dependerá dos substituintes par( ticulares e a posição relativa na molécula.
Um processo para preparar alguns dos compostos mais preferidos desta invenção está resumido no Esquema V:
Esquema V h00CY’Y°Y\h v ’v l .· A ζ·χ .CHzCHzCOOH rí00CY 1 f |
V V Xo-(CHz) -Z XVII p a A A A .CHsOH R-OOCYYYYV v ’ ’
\)-(CHz) -Z descreve um método um substituinte do
Esquema V em que há em que R^' é alquilo C^-Cj geral para preparar compostos ácido propiónico num átomo de carbono adjacente à função -O-ÍCHgípZ. 0 esquema V é portanto representativo da preparação de compostos semelhantes que tenham outros grupos funcionais como descrito na fórmula I.
De acordo com 0 Esquema V, um derivado anisole como o representado pela fórmula XVI é desalquilado por métodos padrão no fenol correspondente (ver descrição afraixo). A parte ácido carboxílico é protegida, normalmente contendo-a num derivado éster. 0 fenol é alquilado com um haleto de alilo para dar o correspondente éter de alilo. 0 rear
ranjo pela temperatura do éter de alilo(i.e., um rearranjo de Claisen) dá um fenol em que a função alilo está no átomo de carbono adjacente.O fenol é então alquilado com o haleto de alquilo apropriado Z-(CH„) -X, em que X é um grupo migrante
Z p como iodo, hnmo, cloro ou mesilo, na presença duma base forte, como o hidreto de sódio, e preferivelmente num solvente não reactivo, como a dimetilformamida. 0 éter resultante é então oxidado primeiro no propanol correspondente e depois no derivado ácido propiónico de fórmula XVII.As interconversões dos ácidos e ésteres podem ser feitas por métodos padrão.Variações ao Esquema serão evidentes aos peritos no assunto e podem, por exemplo, ser usadas para preparar os correspondentes derivados ácido acético, por exemplo pela cisão oxidativa da dupla ligação do alilo.
Empregando alguns dos mesmos aspectos químicos encontrados no Esquema V, são apresentadas interconversões adicionais pelo Esquema VI
Esquema VI
RiOOC(CHst— n ·.
A A(CHa VOOR1 t · · ·
- i| || > H00C(CH2à
A Vdchs
XVIII
A A A(CHe V00K i · · O
XIX
RiO0C(CH27n
V
XXI
A Λ /· ,(Ο32) -OOOR' / \ / \ y X m 1
-- I I J Z-(CHs) —X
- % X* *--\X0(Ote) -Z
Α/γ\ Α^ηΑ rooc(ch2-)-I- || [ J
V u
XX
-COORr I 1
De acordo com esta transformação, prepara-se o composto de fórmula XVIII, preparado através de qualquer dos outros esquemas e descrição que se segue (i. e., Fórmula I em que a função -O-(CHL) -Z é metoxilo). 0 & P grupo metoxilo é removido por qualquer dos muitos métodos conhecidos neste campo para dar o fenol correspondente. Um método padrão para esta transformação é a utilização de ácido bromídrico em ácido acético ou o tratamento com cloreto de piridina fundido. Estes métodos normalmente também transformam o éster do ácido carboxílico no ácido carboxílico livre. Os ácidos carboxílicos são transformados no composto diéster XX que é tratado com uma base de o apropriado agente de alquilação Z-fCl^p-X como empregue no Esquema V. Esta alquilação fornece o éter de fórmula XXI que pode ser então transformado em outros derivados de acor do com outros métodos como descrito neste pedido.
A partir dos métodos anteriores de preparação de compostos benzofenona desta invenção (fórmula I, Y é -CO), podem ser preparados compostos com várias outras funções Y. Por exemplo, a benzofenona pode ser reduzida no carbinol correspondente (fórmula I, Y é -CHOH-). 0 método mais conveniente para efectuar esta transformação é tratar a benzofenona com boro-hidreto de sódio num solvente como o etanol. Para reduzir completamente o carbinol no derivado difenilmetano (fórmula I, Y é -CH2-), é preferi da a redução do carbinol com gás hidrogénio sobre um catalisador, como o palédio em carvão. Podem ser empregues condições de reacção padrão em solventes não reactivos; o ácido acético é um solvente preferido para esta transformação. Para qualquer um destes passos de redução, é preferido que seja empregue o intermédio éster quando comparado com o ácido carboxílico. Após redução, a hidrólise do éster no ácido pode ser efectuada da forma normal.
Similarmente, a benzofenona pode ser
transformada na oxima (formula I, Y e -C(=NOH)-) por tratamento com hidroxilamina. É normalmente empregue o cloreto de hidroxilamina, apesar de ser melhor empregue um solvente não reactivo captador de ácidos, como a piridina. Uma vez mais é preferida que esta transformação seja realizada na forma éster do composto com hidrólise para dar o ácido ! carboxilico por métodos padrão que se seguem.
Os análogos de etileno desta invenção (fórmula I, Y é -C(«CH2)-) podem também ser preparados a partir de benzofenonas de acordo com métodos conhecidos. Esta transformação envolve uma reacção de Wittig que é feita num composto benzofenona antes da introdução de qualquer outro grupo reactivo, como uma parte tetrazolo ou ácido carboxílico. Tipicamente são empregues um ligeiro excesso molar dum percursor ilídeo, como brometo de metiltrifenilfosfina, e uma base orgânica forte, como o N-butil-lítio, num solvente não reactivo como o tetra-hidrofurano. Após a introdução da função eteno, podem ser realizadas outras derivações conforme préviamente descrito.
Os derivados e intermédios tio desta invenção (t é O) podem ser transformados no sulfóxido correspondente (t é 1) por tratamento com um agente oxidante suave como o peróxido de hidrogénio em metanol, ácido metacloroperbenzóico (MCPBA) em cloreto de metileno a 0°C, ou um periodato de metal alcalino em álcool aquoso. As sulfonas correspondentes (t é 2) são preparadas a partir dos compostos tio ou sulfóxido por tratamento com um agente de oxidação forte como o peróxido de hidrogénio em ácido acético ou o ácido m-cloroperbenzóico em cloreto de metileno a20-30°C, Adicionalmente, vários compostos de Fórmula I podem ser preparados a partir de outros compsotos, percursores, ou intermédios de Fórmuàa I por métodos padrão como a hidrólise esterificação, alquilação, oxidação, redução, e similares, que são bem conhecidos pelos peritos no assunto.
Os compostos intermédios II, III, VI, VII, IX, XIII, XIV e XVI, e quaisquer outros reagentes necessários ou estão comercialmente disponíveis, ou são conhecidos na literatura, ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos nesta área.
Os exemplos seguintes ilustram ainda a preparação dos intermédios e compostos desta invenção. Os exemplos são apenas ilustrativos e não se pretende que limitem o âmbito da invenção. Onde as estruturas tenham sido confirmadas pelo infra-vermelho, ressonância magnética nuclear de protões, ou análise especial de massa, o composto é assim designado por IV, NMR, ou MS, respectivamente.
Exemplo 1
Éster etílico do ácido 3-/~3~(cianometil)-4-(deciloxi)benzoil7benzóico
A uma solução de 1,45 g de ácido isoftálico, monocloreto do éster monoetílico, em 25 ml de cloreto de metileno arrefecida a 0°C através dum banho exterior de gelo, foram adicionados 2,73 g de cloreto de alumínio. Após agitação durante uma hora, foram adicionados 1,87 g de cianeto de 2-deciloxibenzilo. A reacção foi agitada a 0°C durante 4 horas e depois vertida em água de gelo contendo ácido clorídrico. Depois de agitar durante 1 hora, as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 5-30% de acetato de etilo em hexano. As fracções apropriadas foram misturadas e concentradas in vacuo para dar 1,1 g do produto em título na forma dum óleo incolor .
Análise para C28H35NO4:
Calculada: C, 74,80; H, 7,85; N, 3,12; Encontrada: C, 75,84; H, 8,83; N, 3,82.
Exemplo 2
Ester etílico do ácido 3-/“4-(deciloxi)-3-(lH-tetrazol-5-ilmetil)benzoil7benzóico
Uma misturadde 1,0 g do produto do Exemplo 1 e 2,2 g de tri-n-butilestanilazeto em 30 ml de tetra-hidrofurano foi aquecida ao refluxo durante 10 dias. A reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Uma mistura de ácido clorídrico e metanol foi adicionado, e após agitação durante 30 minutos, a mistura foi concentrada in vacuo» O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 30-75% de acetato de etilo em hexano que continha adicionalmente 0,05% de ácido acético. As fracções apropriadas foram arrefecidas e concentradas para dar 592 mg de produto. A recristalização a partir de hexano/acetato de etilo deu 580 mg do desejado produto em título.
Análise para C28H36N4°4:
Calculada: C, 68,27; H, 7,37; N, 11,37; Encontrada: C, 68,56; H, 7,50; N, 11,55.
Exemplo 3
Xcido 3-/”4-(deciloxi)-3-(l-tetrazol-5-ilmetil)benzoil7ben zóico
Uma mistura de 580 mg do produto do Exemplo 2 e 280 mg de hidróxido de lítio em 10 ml de ace-19-
tona e 1 ml de água foi agitada durante 6 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi dividido entre éter dietílico e água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 1N e extraída com acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etilo foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado até à secura.
resíduo foi cristalizado a partir de hexano/acetato de etilo para dar 47 mg do produto em título, p.f. 147-150°C. Análise para C26H32N4°4:
Calculada: C, 67,08; H, 7,14; N, 12,03;
Encontrada: C, 67,35; H, 7,04; N, 11,76.
Exemplo 4-14
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o processo do Exemplo 1 a partir do cloreto ácido apropriado e do correspondente derivado benzeno.
4. Éster etílico do ácido 2-(deciloxi)-5-/”3-(etoxicarbonil)benzoil7benzenoacético, éster etílico, produção de 45%, óleo.
Análise para C30H40°6:
Calculada: C, 72,55; H, 8,12;
Encontrada: C, 72,77; H 8,13.
5. Éster etílico do ácido 5-(deciloxi)-2-/~3-(etoxicarbonil)benzoil7-benzenoacético, produção de 47%, óleo NMR.
6. Éster etílico do ácido 2-(deciloxi)-
-5-/“3-(etoxicarbonil)benzoil7benzenopropanóico, produção de 83%, óleo.
Análise para
Calculada; C, 72,91; H, 8,29; Encontrada; C, 72,69; H, 8,15.
7. Éster etílico do ácido 2-(deciloxi)-5-/3-(etoxicarbonil)benzoil7benzenobutanóico, produção de 34%, óleo. NMR.
8. Éster etílico do ácido 2-(deciloxi)-5-(3-cianobenzoil)benzenoacético, produção de 59%, óleo. NMR, IV., MS.
I 9. Éster etílico do ácido 2-(deciloxi)5-(3-cianometilbenzoil)benzenopropiónico, produção de 54%, óleo. NMR.
10. Éster etílico do ácido 2-(tetradeciloxi)-5-/3-(etoxicarbonil)benzoil7benzenoacético, produção de 81%, óleo. NMR.
11. Éster etílico do ácido 2-(dodeciloxi)-5-/“3-(etoxicarbonil)benzoil7benzenoacético, produção de 5%, óleo. NMR.
I 12. 5-(3-Cianobenzoil)-2-(deciloxi)ben1 zenoacetonitrilo, produção de 61%, p.f. * 83-85°C.
Análise para %6Η3θΝ202;
Calculada: C, 77,58; H, 7,51; N, 6,96;
Encontrada: C, 77,30; H, 7,57; N, 6,72.
13. 2-(Deciloxi)-5-/“3-(etoxicarbonil)benzoil7benzenopropionitrilo, produção de 92%, óleo. NMR.
14. Éster etílico do ácido 2-(deciloxi)-5-(3-cianobenzoil)benzenopropanóico, produção de 68%, óleo. NMR, MS.
Exemplos 15-19
Os compostos seguintes foram preparados a partir dos derivados nitrilo correspondentes de acordo com o processo do Exemplo 2.
15. Éster etílico do ácido 2-(deciloxi)-5-/3-(lH-tetrazol-5-il)benzoil7benzenoacético, produção
M» de 16%, óleo. IV., NMR, MS.
16. Éster etílico do ácido 2-(deciloxi)-5-/“3-(lH-tetrazol-5-ilmetil)benzoil7benzenopropanóico, produção de 68%, óleo, NMR.
17. /“4-(Deciloxi)-3-(lH-tetrazol-5-ilmetil)fenil7/~3-(lH-tetrazol-5-il)fenil7metanona, produção de 54%, p.f. - 189-191°C.
Análise para C26H32N8°2 Calculada: C, 63,91;
H,
6,60; N,
22,93;
Encontrada: C, 64,02; H, 6,52; N, 22,84.
18. | 4-(deciloxi)-3-(lH-tetrazol-5-il)etil7fenil} /”3-(etoxicarbonil)fenil7metanona, produção de 58%, óleo. NMR, I.V., MS.
19. Éster etílico do ácido 2-(decilo- xi)-5-/~3-(lH-tetrazol-5-il)benzoil7benzenopropanóico, produção de 31%, p.f. * 80-81°C.
Análise para C29H38N4°4: Calculada: C, 68,75; H, 7,56; N, 11,06;
Encontrada: C, 68,91; H, 7,82; N, 11,13.
Exemplos 20-29
Os compostos seguintes foram preparados a partir dos ésteres correspondentes de acordo com o processo do Exemplo 3 substituindo por hidróxido de potássio em metanol aquoso como base e solvente.
20. Acido 5-(2-carboxibenzoil)-2-(deprodução de 93%, p.f. * 192°C com ciloxi)benzenoacético, decomposição.
Análise para C26H32°6:
Calculada: C, 70,95;
Encontrada: C, 70,95;
H, 7,30;
H, 7,30,
21. Acido 2-(3-carboxibenzoil)-5-(de ciloxi)benzenoacético, produção de 60%, p.f. * 92-94°C. Análise para C26H32°6Í
Calculada: C, 70,89; H, 7,32;
Encontrada: C, 70,61; H, 7,19.
22. Acido 5-(3-carboxibenzoil)-2-(deciloxi)benzenopropanóico, produção de 66%, p.f. » 114-116°C. Análise para C27H34°6:
Calculada: C, 71,34; H, 7,54;
Encontrada: C, 71,56; H, 7,79.
23. Acido 5-(3~carboxibenzoil)-2-(deci loxi)benzenobutanóico, produção de 72%, p.f. » 158-159°C. Análise para C23H36°6:
Calculada: C, 71,77; H, 7,74;
Encontrada: C, 71,48; H, 7,48.
24. Acido 2-(deciloxi)-5-/3-(lH-tetrazol-5-il)benzoil7benzenoacético, produção de 45%, p.f. = « 138-140°C.
Análise para C26H32N4°
Calculada: C, 67,22; H, 6,94; N, 12,06;
Encontrada: C, 67,32; H, 7,13; N, 11,91.
25. Ácido 2-(deciloxi)-5-/~3-(lH-tetrazol-5-ilmetil)benzoil7benzenopropanóico, produção de 46%, p.f. * 137-139°C.
Análise para c2ôh36N4°4:
Calculada: C, 68,27; H, 7,37; N, 11,37;
Encontrada: C, 68,47; H, 7,40; N, 11,21,
26. Ácido 5-(3~carboxibenzoil)-2-(tetradeciloxi)benzenoacético, produção de 4%, p.f. * 143-147°C. Análise para C3QH4Q°g:
Calculada: C, 72,55; H, 8,12; Encontrada: C, 72,27; H, 7,90.
27« Ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-(dodeciloxi)benzenoacético, produção de 27%, p.f. « 144-147°C. Análise para c 2qH36°6í
Calculada: C, 71,77; H, 7,74;
Encontrada: C, 69,86; H, 7,52.
28. Ácido 3-y4-(deciloxi)-3-/~2-(lH-tetrazol~5-il)etil7benzoilfbenzóico, produção de 63%, p.f. - 160-162°C.
Análise para C27H34N4°6:
Calculada: C, 67,90; H, 6,97; N, 11,73;
Encontrada: C, 67,83; H, 7,20; N, 11,54.
29. Ácido 2-(deciloxi)-5-/”3-(lH“tetrazol-5-il)benzoil7benzenopropanóico, produção de 95%, p.f. « « 139-140°C,
Análise para C27H34N4°4!
Calculada: C, 67,90'H, 6,97; N, 11,73;
Encontrada: C, 67,<5; H,6,93; N, 11,72.
Exemplos 30 e 31
Éster etílico do ácido 5-/~2-(carboximetil)benzoil7-2-(deciloxi)benzenopropanóico e éster etílico do ácido 5-/“(2-carboxifenil)acetil7~2-(deciloxi)benzenopropanóico.
A ama suspensão de 3,98 g de cloreto de alimínio em 100 ml de cloreto de metileno foram adicionados 5,0 g de 2-deciloxibenzenopropanoato de etilo. Depois de agitar durante 5 minutos, foram adicionados 2,4 g de anidrido homoftálico e a reacção foi agitada mais 18 horas. A mistura foi vertida numa mistura de gelo/ácido clorídrico IN. Quando todos os sólidos ficaram dissolvidos, a mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etilo. Os extractos misturados foram concentrados até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um gradiente 20-35% de acetato de etilo em hexano dando os seguintes produtos:
30. Éster etílico do ácido 5-/“2-(carboximetil)benzoil7-2-(deciloxi)benzenopropanóico, 1,3 g, p.f. « 110-lll°C.
Análise para C30H40°6’
Calculada: C, 72,55; H, 8,12; Encontrada: C, 72,10; H, 7,99.
31. Éster etílico do ácido 5-/“(2-carboxifenil)acetil7-2-(deciloxi)benzenopropanóico, 0,9 g, óleo. NMR.
Exemplo 32
Éster etílico do ácido 5-(2-carboxibenzoil)-2-(deciloxi)benzenoacético
Seguindo o processo dos Exemplos 30 e
31, foram feitos reagir anidrido ftálico e 2-deciloxibenzenoacetato de etilo para dar o produto em título numa produção de 8%. 0 produto era um óleo.
Análise para
Calculada:
C28H36°6:
C, 71,77; H, 7,74;
Encontrada: C, 71,54; H, 7,84.
Exemplos 33-35
Os produtos seguintes foram obtidos por hidrólise dos ésteres correspondentes usando o processo do Exemplo 3 ou o indicado para os Exemplos 20-29.
33. Xcido 5-/*2-(carboximetil )benzoil7-2-(deciloxi)benzenopropanóico, produção de 82%, p.f. = 177-178°C.
Análise para ΰ2θΗ36Οθ:
Calculada: C, 71,77; H, 7,74;
Encontrada: C, 72,05; H, 7,52.
34. Xcido 5-/~(2-carboxifenil)acetil7-
-2-(deciloxi)benzenopropanóico, produção de 75%, p.f. » 92-95°C.
Analise para ^28^36θ6*
Calculada: C; 71,77; H, 7,74;
Encontrada: C, 71,70; H, 8,00.
35. Xcido 5-(2-carboxibenzoil)-2-(deciloxi)benzenoacético, produção de 63%, p.f. = 154-155°C.
Análise para C26H32°6:
Calculada: C, 70,89; H, 7,32;
Encontrada: C, 70,98; H, 7,06.
Exemplos 36-38
Os compostos seguintes foram preparados a partir do cloreto ácido correspondnn :e e do derivado benzeno apropriado de acordo com o processo do Exemplo 1.
36. Éster etílico do ácido 2-(octiloxi)-5-/“3-(etoxicarbonil)benzoil7benzenoacético, produção de 15%, óleo. NMR.
37. Éster etílico do ácido 2-(deciloxi)-
5-/“4-(metoxicarbonil)benzoil7benzenoacético, orodução de
46%, óleo. NMR.
38. Éster étilo do ácido 2-(mexiloxi)-
-5-/”3-(etoxicarbonil)benzoil7benzenoacético, produção de 12%, óleo. NMR.
Exemplo 39
Éster etílico do ácido 2-(octiloxi)-5- /”3-(etoxicarbonil)fenil7hidroximetil benzenoacético
A uma solução de 220 mg de éster etílico do ácido 2-(octiloxi)“5-/”3-(etoxicarbonil)benzoil7benzenoacético, em 25 ml de etanol foram adicionados 20 mg de boro-hidreto de sódio. Após 3 horas de agitação, foram adicionados 5 ml de água e 2 ml de ácido clorídrico. Depois de agitar durante 15 minutos, foi adicionada mais água até
a solução ficar turva. A mistura foi vertida em acetato de etilo e água. As fasesforam separadas, a fase orgânica foi lavada três vezes com água, e os extractos de água misturados foram novamente extraídos com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram misturados, secos sobre sulfato de magnésio, e concentrados até à secura dando 190 mg do produto em título desejado na forma dum óleo incolor. NMR.
Exemplos 40-43
Os compostos seguintes foram preparados a partir das benzofenonas correspondentes de acordo com o processo do Exemplo 39.
40. Éster etílico do ácido 2-(deciloxi)-5-|/”3-(etoxicarbonil)fenil7hidroximetilj benzenoacético, produção de 100%, óleo
Análise para ^3θΚ42°6:
Calculada: C, 72,26; H, 8,49; Encontrada: C, 72,49; H, 8,78.
41. Éster etílico do ácido 2-(deciloxi)-5-^/“3-(etoxicarbonil)fenil7hidroximetiljbenzenopropanóico, produção de 51%. NMR.
42. Éster etílico do ácido 2-(deciloxi)-5-·} /“4-(metoxicarbonil )fenil7hidroximetil |benzenoacético, produção de 51%. NMR.
43. Éster etílico do ácido 2-(hexiloxi)-5-^ /‘S-(etoxicarbonil )fenil7hidroximetil |benzenoacético, prodv ção de 68%, óleo NMR.
Fxemolos 44-.48
Os compostos seguintes foram preparados a partir dos ésteres correspondentes ouer pelo processo do Exemplo 3 ouer pelo processo alternativo descrito para os Exemplos 20-29.
44. Ácido 5-/-(3-carboxifenil)-hidroximetil7-2-(octiloxi)benzenoacético, produção de 32%, p.f, « » 136-138°C.
Análise para C24H30°6:
Calculada: C, 69,55: H, 7,30: Encontrada: C, 69,33: H, 7,34.
45. Acido 5-/“(3-carbox.ifenil )-hidroximetil7-2-(deciloxi)benzenoacético, produção de 54%, p.f. » « 123,5-125°C.
Análise para C26H34°6:
Calculada: C, 70,56; H, 7,74; Encontrada: C, 70,60; H, 7,74.
46. Acido 5-/“(3-carboxifenil)-bidroximetil7-2-(deciloxi)benzenopropanóico, produção de 80%, p.f. * - 147-149°C.
Análise para C27H36°6:
Calculada: C, 71,03; H, 7,95; Encontrada: C, 71,24; H, 7,94.
47. Ácido 5-/“(4-carboxifenil)-hidroximetil7-2-(deciloxi)benzenoacético, produção de 58%, p.f. = -140-141°C.
Análise para Calculada:
C26H34°6:
C, 70,56; H, 7,74;
Encontrada: C, 71,48; H, 7,06.
48, Acido 5-/”(3-carboxifenil)-hidroxi*
metil7“2-(hexiloxi)benzenoacético, produção de 37%, p.f. ~ - 132-135°C.
Análise para Calculada:
C22H26°6:
C, 68,38;
Encontrada: C, 68,26; H, 6,73.
Exemplo 49
Éster etílico do ácido 5-/“(3-etoxicarboxifenil)metil7-2-(deciloxi)benzenopropanóico
Uma solução de 820 mg de éster etílico do ácido 2-(deciloxi)-5—{/”3-(etoxxcarbonil)fenil7--hidroxxmetiljbenzenopropanóico, em 20 ml de ácido acético e 0,5 ml de ácido sulfúrico foi sujeita a hidrogenação catalítica na presença de paládio em carvão durante aproximadamente 18 horas. A mistura de reacção foi filtrada, foi adicionado acetato de etilo ao filtrado, e a mistura orgânica foi lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por TLC preparativa sobreasílica eluindo com acetato de etilo a 15%/hexano dando 151 mg do produto em título desejado como um óleo amarelo claro. NMR.
Exemplo 50
Acido 5-/~(3-carboxifenil)metil7-2-(deciloxi) benzenopropanóico
O composto em título foi preparado a partir do éster etílico correspondente por hidrólise alternativa indicada para os Exemplos 20-29 numa produção de 22%, p.f. » 146~148°C.
Análise para Calculada:
H, 8,24;
Encontrada: C, 74,96; H, 9,03.
Exemplo 51
Éster etílico do ácido 5-/~(3-etoxicarbonilfenil)(hidroxiimino)metíl7-2-(deciloxi)benzenopropanóico
Umamistura de 1,1 q de éster etílico do ácido 2-(deciloxi)-5-/”3~(etiloxicarbonil)benzoil7benzenopropanóico e de 220 mg de cloreto de hidroxilamina em 25 ml de piridina foi aquecida a 70°C durante aproximadamente 18 horas. A reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo, e a solução foi lavada várias vezes com ácido clorídrico IN e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para dar 1,04 g do produto em título desejado na forma dum óleo. NMR.
Exemplo 52
Acido 5-/~(3-carboxifenil)(hidroxiimino)metil7-2
-(deciloxi)benzenopropanóico
O composto em título foi preparado a partir dum diéster correspondente do Exemplo 51 por hidrólise de acordo com o processo do Exemplo 3. do foi recuperado numa produção fusão de 163-165°C.
Análise para C27H35NOg:
Calculada: C, 69,06; H, 7,51; Encontrada: C, 68,94; H, 7,22;
de
N,
N,
O produto deseja81% e tinha um ponto de
2,98;
2,74.
O produto em título foi também preparado numa produção de 81% directamente a partir do ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-(deciloxiíbenzenopropanóico por tratamento com cloreto de hidroxilamina de acordo com o processo do Exemplo 51.
Exemplo 53
Éster etílico do ácido 5-/“l-(3-etoxicarboxifenil)etenil7-2-(deciloxi)benzenopropanóico
Uma suspensão de 840 mg de brometo de metiltrifenilfosfina em 20 ml de tetra-hidrofurano seco foi tratada com 1,2 ml duma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano. Após agitação durante aproximadamente 3 horas à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de 1,0 g de éster etílico do ácido 5-(deciloxi)-2-/*3-(etoxicarbonil)benzoil7benzenopropanóico em 10 ml de tetra-hidrofurano seco. Após agitação durante aproximadamente 18 horas, a reacção foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 0-15% de acetato de etilo em hexano. As fracções apropriadas foram misturadas e concentradas para dar 600 mg do produto em título desejado. O espectro NMR de protões era consistente com a estrutura do produto desejado.
Exemplo 54
Ácido 5-/“l-(3-carboxifenil)etenil7-2-(deciloxi)benzenopropanóico
O produto em título foi preparado a par tir do diéster do Exemplo 53 por tratamento com hidróxido de lítio de acordo com o processo do Exemplo 3. A produção toi tal foi de 14% e o produto final tinha um ponto de fusão de
74-78°C.
Análise para
Calculada:
C28H36°5:
C, 74,31;
H, 8,02;
Encontrada: C, 74,18; fí, 7,73.
Exemplo 55
Ácido 5-/“3-(etoxicarbonil)fenoxi7-2-(deciloxi)benzenopropanóico
A. Preparação do ácido 3-(4-metoxifenoxi Jbenzóico.
A uma suspensão de 10,6 g de óxido de prata em 75 ml de água foram adicionados 7 g de hidróxido de sódio. Foram adicionados dez gramas de 3-(4-metoxifenoxi)benzaldeído gotaa gota e a mistura de reacção foi aquecida a 60-70°C durante uma hora. A mistura foi filtrada, o filtrado foi acidificado até pH 2 com ácido clorídrico,e o precipitado resultante foi recuperado por filtração, A cris talização a partir de etanol/água deu 6,6 g do intermédio desejado em sub-título, p.f. « 141-143°C.
Analise para :
Calculada: C, 68,85; H, 4,95;
Encontrada: C, 68,75; H, 4,83.
B. Preparação do ácido 3-(4-hidroxifenoxi)benzóico.
Uma mistura de 73 g de ácido 3-(4-metoxifenoxi)benzóico, 300 ml de ácido bromídrico a 48%, e 600 ml de ácido acético foi aquecida ao refluxo durante 48 horas. A mistura de reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, vertida em água fria, e extraída com acetato de eti lo. Os extractos orgânicos foram secos e concentrados sob vácuo. 0 resíduo foi cristalizado a partir de acetato de eti lo/hexano dando 39,41 q do intermédio deseiado em sub-título, p.f. - 172-174°C.
Análise para
Calculada:
C13H10°4:
C, 67,82; H,
4,38;
Encontrada: C, 67,99; H, 4,64.
C. Prenaracão do éster etílico do ácido 3-(4-hidroxifenoxi)benzóico.
Uma solução de 4,9 g de ácido 3-(4-hidroxifenoxi)benzóico, 1 ml de ácido sulfúrico e 50 ml de eta nol foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida a 25°C e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi dis solvido em éter dietílico, lavado com água, seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo dando 5,2 g do intermédio desejado em sub-título. O espectro NMR de protões era consistente com a estrutura do produto desejado.
D. Preparação do éster etílico do ácido 3-(4-aliloxifenoxi)benzóico.
A uma solução de 5,17 g do produto do Exemplo 55C anterior em 100 ml de dimetilformamida foram adi cionados 0,79 g de uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo minesal. Após agitação durante uma hora, 2,39 g de brometo de alilo foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite. Foi adicionado acetato de etilo, a mistura foi lavada várias vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada até à secura dando 4,97 g do desejado produto em sub-título. 0 espectro dNMR era consistente com a estrutura do produto desejado.
E. Preparação do éster etílico do ácido 3-(3-alil-4-hidroxifenoxi)benzóico.
Uma solução de 4,97 g de éster dietílico do ácido 3-(4-aliloxifenoxi)benzóico em 25 ml de N,N-dietilamina foi aquecida a 210°C durante cerca de 2 horas. Após arrefecimento, foi adicionado acetato de etilo à mistura, e a solução orgânica foi lavada várias vezes com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 10-30% de acetato de etilo em hexano. As fracçoes apropriadas foram misturadas e concentradas sob vácuo para dar 3,13 g do intermédio desejado em sub-título. O espectro NMR era consistente com a estrutura do produto desejado.
F. Preparação do éster etílico do ácido 3-(3-alil-4-deciloxifenoxi)benzóico.
A uma suspensão de 3,13 g do intermédio do Exemplo 55E em 150 ml de dimetilformamida foi adicionado 0,44 g duma dispersão a 60% de hidreto de sódioem óleo mineral. Após agitação durante 1 hora, foram adicionados 2,9 g de iodeto de decilo. A reacção foi aquecida a 65°C durante 18 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada várias vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 5-25% de acetato de etilo em hexano. As fracções apropriadas foram misturadas e evaporadas dando 3,69 g do desejado intermédio em sub-título. 0 espectro NMR era consistente com a estrutura do produto desejado.
G. Preparação do éster etílico do ácido 3-/'4-deciloxi-3-(3-hidroxipropil )fenoxi7benzóico.
Uma solução de 1,85 g do intermédio do Exemplo 55F foi dissolvida em tetra-hidrofurano seco e ar35-
refecida a 0°C. Sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados 8,4 ml duma solução 0,5M de 9-borabici :lo/~3.3.l_7nonando em tetra-hidrefurano e a reacção foi agitada durante 18 horas enquanto se deixava a solução ir até à temperatura ambiente. A mistura foi novamente arrefecida a 0°C e foram adicionados 10 ml duma solução aquosa 3N de acetato de sóI dio seguido pela adição de 6,3 ml de peróxido de hidrogénio a 30%. Após agitação durante 6 horas as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 5-25% I de acetato de etilo em hexano. Por concentração das frac 5es apropriadas, foram obtidas 1,2 g do intermédio desejado er. sub-título.
H. Preparação de ácido 5-(3-etoxicarbonilfenoxi)-2-(deciloxi)benzenopropanóico.
Duzentos miligramas do intermédio do
Exemplo 55G foram dissolvidos em éter dietílico. A solução foi arrefecida a 0°C e aproximadamente 3 ml de reagente de Jones foram adicionados. A reacção foi agitada durante 18 horas deixando a temperatura ir até à temperatura ambiente. I Foi adicionado éter dietílico e água, as fases foram separa1 das, e a fase orgânica foi lavada com uma solução de bissulfito de sódio.A fase orgânica foi seca e concentrada ob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa eluindo com acetato de etilo a 30% em he. xano dando 38 mg do produto em título desejado.
Μ
Exemplo 56
Ácido 5-(3-carboxifenoxi)-2-(deciloxi)benzenopropanóico
Uma solução de 510 mg de ácido 5—(3— -etoxicarbonilfenoxi)-2-(deciloxi)benzenopropanóico em 20 ml de etanol foi tratada com um excesso de hidróxido de potásséo numa pequena quantidade de água. Após agitação durante 18 horas, a solução foi concentrada sob vácuo. Foram adicionados éter dietílico e água, as fases foram separadas e a fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico IN. A fase aquosa foi extraída com éter dietílico, e este extracto foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo.
Duas cristalizações a partir de acetato de etilo/hexano deram 200 mg do desejado produto em título, p.f. » 102-104°C. Análise para C2gH34°g:
Calculada: C, 70,56; H, 7,74;
Encontrada: C, 71,28; H, 7,32.
Exemplo 57
Éster etílico do ácido 5-/“3-(etoxicarbonilJbenzoilj-2-metoxibenzenopropanóico
Seguindo o processo do Exemplo 1, 30,6 g de monocloreto do éster monoetílico do ácido isoftálico e 30 g de 2-metoxibenzenopropanoato de etilo foram tratados com 57 g de cloreto de alumínio em diclorometano para dar 53,6 g do produto em título desejado, na forma dum óleo.
Analise para C22H24°6:
Calculada:
C, 68,74; H, 6,29;
Encontrada: C, 68,61; H, 6,50.
Exemplo 58
Ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-hidroxibenzenopropanóico
Uma mistura de 4,5 g de éster etílico do ácido 5-/~3-(etoxicarbonil)benzoil7-2-metoxibenzenopropanóico e 410 g de cloreto de piridina foi aquecida a 180°C durante 4 horas. Após arrefecimento, foi adicionada água à mistura enquanto ainda quente, λ medida que a mistura arrefecia, o produto em título precipitava na solução. A filtração dos sólidos e a recristalização a partir de etanol/água deu 31,1 g dooproduto em título, p.f. - 199~200°C. Análise para ci7Hi4O6J Calculada: C, 64,97; H, 4,49;
Encontrada: C, 65,24; H, 4,73.
Exemplo 59
Éster etílico do ácido 5-/~3-(etoxicarbonil)benzoil7-2-hidroxibenzenopropanóico
O produto do Exemplo 58 foi aquecido durante 4 dias ao refluxo em etanol ao qual tinha sido adicionado um mililitro de ácido sulfúrico. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. Foi adicionado acetato de etilo ao resíduo e a solução orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano deu 21,52 4 do produto em título desejado que cristalizou com o tempo, p.f. » 68-70°C.
Análise para C21H22^6:
Calculada: C, 68,10; H, 5,99; Encontrada: C, 67,93; H, 5,91.
-38Exemplo 60
Éster etílico do ácido 2-/“6-(fenil-hexil)oxi7-5-/~3-(etoxicarbonil)benzoil7benzenopropanóico
A uma solução de 2,89 g de éster etílico do ácido 5-/“3-(etoxicarbonil)benzoil7-2-hidroxibenzenopropanóico em dimetilformamida foram adicionados 370 mg duma suspensão a 50% de hidreto de sódio em óleo mineral. Após agitação durante uma hora à temperatura ambiente, foram adicionados dois gramas de éster mesílico de 6-fenil-hexáhol. A mistura de reacção foi aquecida a 65°C e agitada durante a noite. Após arrefecimento, a mistura foi adicionada a acetato de etilo, lavada várias vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura. A purificação do sólido resultante sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 0-2% de acetato de etilo em hexano deu 1,88 g do desejado produto em título como um óleo.
Análise para Calculada: C, 74,74; H, 7,16;
Encontrada: C, 74,26; H, 7,27.
Exemplos 61-72
Os compostos seguintes foram preparados a partir do fenol apropriado e do mesilato correspondente de acordo com o processo do Exemplo 60.
61. Éster etílico do ácido 2-/”6-(fenil-hex-5-enil)oxi7-5-/”3-(etoxicarbonil)benzoil7benzenopropánóico, produção de 64%, óleo.
Calculada: C, 74,98;
H, 6,86;
Encontrada: C, 75,22; H, 7,09.
-39i
62. Éster etílico do ácido 5-/~3-etoxicarbonil)benzoil7-2-/~4-(feniltio)butoxi7benzenopropanóico, produção de 42%, óleo.
Análise para C^H^O^S:
Calculada: C, 69,64; H, 6,41; Encontrada: C, 68,39; H, 6,14.
63. Éster etílico do ácido 5-/~3-(etoxicarbonil)benzoil7-2-(4-fenoxibutoxi7benzenopropanóico, produção de 59%, óleo.
Análise para C3iH34°7 :
Calculada: C, 71,80; H, 6,61;
Encontrada: C, 71,81; H, 6,41.
64. Éster etílico do ácido 5-/”3-(etoxicarbonil )benzoil7-2-«| /“6-(4-metoxifenil)-5-hexenil7oxi| benzenopropanóico, produção de 39,8%, óleo.
Análise para C34H3g°7: Calculada: C, 73,10; H, 6,86;
Encontrada: C, 70,47; H, 7,04.
65. Éster etílico do ácido 5-/3-(eto-
xicarbonil)benzoil7-2-J ΙΓ 6-(4-metoxifenil)hexil7oxi|benze-
nopropanóico, produção de 66,5%, óleo.
Análise para C^H^qO?:
Calculada: C, 72,83; H, 7,19;
Encontrada: C, 72,21; H, 7,72.
66. Éster etílico do ácido 2~y/“6-(4-clorofenil)-hexil7oxiJ-5-/“3-(etoxicarbonil)benzoil7benzenopropanóico, produção de 46,7%, óleo.
Análise para C33H37C1O6: Calculada: C, 70,14; H, 6,60;
Encontrada: C, 73,04; H, 7,26.
67. Éster etílico do ácido 5-/~3-(eto-xi xicarbonil )benzoil7-2-^/*6- (4- (fluorofenil) -hexil7oxi^benzenopropanóico, produção de 56%, óleo.
Análise para C33«37FO6:
Calculada: C, 72,24; H, 6,80;
Encontrada: C, 72,50; H, 7,28.
68. Éster etílico do ácido 5-/~3-(etoxicarbonil)benzoil7-2-,|/“6-(4-metilmercaptofenil)-5-hexenil7 oxi^benzenopropanóico, produção de 70%, óleo.
Análise para C34H3gOgS:
Calculada: C, 71,05; H, 6,66;
Encontrada: C, 71,19; H, 6,85.
69. Éster etílico do ácido 5-/~3-(etoxicarbonil)benzoil7-2-^/~6-(3-metoxifenil)-5-hexenil7o«ipbenzenopropanóico, produção de 41%, óleo. IR, MS, NMR.
70. Éster etílico do ácido 5-/”3-(etoxicarbonil)benzoil7-2-^ /~6-(2-metoxifenil)-5-hexenil7oxi[benzenopropanóico, produção de 18%, óleo. MS, IR, NMR.
71. Éster etílico do ácido 5-/~3-(etoxicarbonil)benzoil7-2-^/~6-(3-metoxifenil)-hexil7oxi^benzennopropanóico, produção de 94%, óleo. MS, IK, NMR.
72. Éster etílico do ácido 5-/**3-(etoxicarbonil)benzoil7-2-|/“6-(2-metoxifenil)-hexil7oxij benzenopropanóico, produção de 93%, óleo. NMR.
Exemplo 73
Éster etílico do ácido 5-/“3-(etoxicarbonil)benzoil7-2-/”4-(fenilsulfinil)butoxi7benzenopropanóico.
Uma solução de 317 mg do composto do Exemplo 62, em cloreto de metileno foi arrefecida a -78°C. Com agitação, foram adicionados 127 mg de ácido meta-cloroperbenzóico à solução de reacção. Após agitação de 5 minutos, o banho externo de arrefecimento foi removido e a agitação continuou durante mais dez minutos. Foram adicionades várias gotas de dimetilsulfeto seguido de acetato de etilo. A solução foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa dando 143 mg do produto em título na forma dum óleo.
Análise para C
31H34°7S:
Calculada: C, 67,62; H,
6,22;
Encontrada: C, 67,39; H, 6,05.
Exemplo 74
Éster etílico do ácido 5-/“3-(etoxicarbonil)benzoil7-2-/~4-(fenilsulfonil)butoxi7benzenopropanóico.
Seguindo o processo geral do Exemplo
73, 326 mg do sulfeto do Exemplo 62 foram tratados com 262 mg de MCPBA à temperatura ambiente durante duas horas dando 252 mg do produto em título na forma dum óleo.
Análise para C3iH34°gS:
Calculada; C, 65,75; H, 6,00;
Encontrada: C, 64,71; H, 5,95.
Exemplos 75-87
Os compostos seguintes foram preparados a partir dos diésteres correspondentes de acordo com o processo dos Exemplos 20-29.
75. Ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-/6- ·>» -(fenil-hexil)oxi7beizenopropanóico, produção de 62%, p.f. - 99-101°C.
Análise para C29H30°6:
Calculada: C, 73,40; H, 6,37;
Encontrada: C, 73,66; H, 6,41.
76. Ácido 5-(3-carboxiben2oil)-2~/“6-(fenil-5-hexenil)oxi7benzenopropanóico, produção de 70%, p.f. » 125-128°C.
Análise para C22H28°6*
Calculada: C, 73,71; H, 5,97;
Encontrada: C, 73,92; H, 5,71.
777 Ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-/~4-(fenilsulfinil)butoxi7benzenopropanóico, produção de 17%, p.f. - 135-137°C.
Análise para C
Calculada: C, 65,57; H,
5,30;
Encontrada: C, 66,60; H, 5,60.
78. Ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-/“4-fenilsulfonil)butoxi7benzenopropancico, produção de 92,5%, p.f. « 197-199°C.
Análise para C
27H26°8S:
Calculada: C, 63,52; H,
5,13;
Encontrada: C, 63,43; H, 4,93.
79. Ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-{/~6-(4-metoxifenil)-5-hexenil7oxi^benzenopropanóico, produção de 64%, p.f. - 151-152°C.
Análise para C3qh3o°7:
Calculada: C, 71,70; H, 6,02; Encontrada: C, 71,46; H, 6,11.
80. Ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2~f/“6-
-(4-metoxifenil)-hexil7oxiy benzenopropanóico, produção de 53,9%, p.f. - 100-102°C.
Análise para c30h32O7:
Calculada: C, 71,41; H, 6,35;
Encontrada: C, 71,57; H, 6,22.
81. Ácido 2-Ί /*6-(4-clorofenil)-hexil7- oxi^-5-(3-carboxibenzoil)benzenopropanóico, produção de 75%, p.f. - 119-121°C.
Análise para C2gH29C^°6:
Calculad·: C, 68,43; H, 5,74;
Encontrada: C, 68,55; H, 5,42.
82. Ácido 5-(3-caroxibenzoil (4-fluorofenil)-benzenopropanóico, produção de
51%, p.f. » 118-120°C.
Análise para c29h29po6!
Calculada; C, 70,72; H, 5,93;
Encontrada; C, 70,97; H, 6,21.
83. Ácido 5-( 3-carboxibenzoil )-2-^/“6-
-(4-metilmercaptofenil) -S-hexenil/oxij- benzenopropanóico, produção de 74%, p.f. - 138-141°C.
Análise para C3qH3o°6S:
Calculada: C, 69,48; H, 5,83;
Encontrada: C, 69,70; H, 5,92.
84. Ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-^/“6-(3-metoxifenil)-5-hexenil7oxi^benzenopropanóico, produção de 45%, p.f. - 122-125°C.
Análise para Ο^θΗ^θΟ?:
Calculada: C, 71,70; H, 6,02; Encontrada: C, 71,94; H, 6,18.
. Ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-^ /~6il7oxij»benzenopropanóico, produção C.
-(2-metoxifenil)-5-hexn de 33%, p.f. « 132-136°
Análise para C3qh3q°7í Calculada: C, 71,70; H, 6,02;
Encontrada: C, 71,98; H, 6,07.
86. Ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-j/“6-(3-metoxifenilJ-hexil/oxi^benzenopropanóico, produção de 76%, p.f. « 88-90°C.
Análise para C
H ô · 30«32υ7·
Calculada: C, 71,41;
H, 6,39;
Encontrada: C, 71,62; H, 6,61.
87. Ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-|/~6-(2-metoxifenil)-hexil7 oxi|benzenopropanóico, produção de 74%, p.f. - 125-127°C.
Análise para C30H32°7í
Calculada: C, 71,41; H, 6,39;
Encontrada: C, 71,67; H, 6,56.
Exemplos 88-89
Os compostos seguintes foram preparados a partir do composto do Exemplo 68 seguindo os processos dos Exemplos 73 e 74, respectivamente.
88. Éster etílico do ácido 5-/”3-(etoxicarbonil)benzoil7-2-^/“6-(4-metxlsulfinilfenil)-5-hexenil7 oxi^benzenopropanóico, produção de 73%, óleo.
Análise para
Calculada: C, 69,19; H, 6,43;
En contrada: C, 69,00; H, 6,73.
89. Éster etílico do ácido 5-/~3-(etoxicarbonil)benzoil7-2-\/~5-(4-metilsulfonilfenil)-3-hexenil7 oxi^benzenopropanóico, produção de 68%,óleo.
Análise para C^HggOgS:
Calculada: C, 67,31; H, 6,31; Encontrada: C, 67,14; H, 6,54.
Exemplos 90-91
Os compostos seguintes foram preparados a partir dos diésteres correspondentes de acordo com o processo empregue nos Exemplos 20-29.
90. Ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-^/~6-(4-metilsulfinilfenil)-5-hexenil7oxi jbenzenopropanóico, produção de 71,8%, p.f. » 119-122°C.
Análise para C30H30°7S: Calculada: C, 67,40; H, 5,66;
Encontrada: C, 67,96; H, 5,55.
91. Acido 5-(3-carboxibenzoil)-2-^/~6-
-(4-metilsulfonilfenil)-5-hexenil7oxi ^benzenopropanóico, pro dução de 70%, p.f. » 148-150°C.
Análise para Ο^θΗ^θΟθβ:
Calculada: C, 65,44; H, 5,49;
Encontrada: C, 65,68; H, 5,45.
Os compostos de Fórmula I severão ser úteis no tratamento de qualquer condição, incluindo condições clínicas, que seja caracterizada pela libertação excessiva de leucotrienos ou D^. Estas condições incluem reacções de hipersensibilidade de tipo imediato como a asma. A evidência obtida em poucos anos passados mostrou a presença de leucotrienos em expectoração de pacientes com bronquite crónica. (Turnbull, et al., Langet II, 526 (1977)) e fibrose cística (Cromwell, et al., Lancet II, 164 (1981)), sugerindo um papel dos leucotrienos na patologia dessas doenças. Além disso, Lewis e colaboradores /~Int. J, Immunopharmacology, £, 85 (1982)_7 detectaram recentemente material em fluído sinovial reumatóide que reage antigénicamente com o anticorpo contra o LTD4. Isto pode caracterizar a existência de factores de permeabilidade de leucotrieno que, juntamente com o LTB4, aumentam o processo inflamatório nas articulações doentes. Portanto, os compostos descritos nesta invenção devem também aliviar alguns dos sintomas de bronquite crónica e de fibrose cística e possivelmente de artrite reumatóide devido à sua capacidade em aatagonizar leucotrienos.
termo libertação excessiva de leucotrienos refere-se a uma quantidade de leucotrienos suficiente para causar a condição particular associada a tal quantidade. A quantidade de leucotrieno que é considerada como sendo excessiva dependerá de vários factores, incluindo o(s) leucotrieno(s) específico(s) envolvido(s), a quantidade de leucotrieno necessária para causar a condição particular, e a espécie de mamífero envolvida. Como será entendido
I»
pelos entendidos na matéria, o sucesso do tratamento dum mamífero que sofra ou seja susceptível a condições caracterizadas por uma libertação excessiva de leucotrienos, com um composto de fórmula I será medido pela regressão ou prevenção dos sintomas da condição.
| 0 antagonista do leucotrieno D4 foi demonstrado pelo seguinte processo de teste:
Porquinhos da índia Hartley machos, pesando 200-450 gramas foram mortos por decapitação. Foi remo( vida uma secção do íleo terminal, limpo o lúmen, e o tecido dividido em segmentos de 2,5 cm. Os íleos foram montados em banhos de tecido de 10 ml contendo solução de bicarbonato de Krebs com a seguinte composição em mmoles/litro: KC1, 4,6, CaCl2.2H2O, 1,2, KH2PO4, 1,2, MgSO4.7H2O, 1,2; NaCl, 118,2; NaHCO^, 24,8; e dextrose, 10,0. O fluído do banho foi mantido a 37°C e arejado com 95 por cento de oxigénio e 5 por cento de CO2. Adicionalmente, o tampão continha lxl0”^!4 de atropina para reduzir a actividade ileal espontânea. As medições isométricas foram feitas com um transdutor de deslocação de força Grass FTO3C e registadas num polígrafo Grass como alteração em gramas de força. Foi aplicada uma força I passiva de 0,5 g aos tecidos. Depois dum período de equilí1 brio apropriado, foram obtidas respostas isoladas de controlo submáximas em relação ao LTD4 puro. A seguir a cinco minutos de exposição do íleo à droga experimental, a concentração d. controlo de LTD, foi adicionada ao banho de tecido. A I resposta do íleo ao LTD4 na presença da droga foi comparada com as respostas na ausência da droga.
Uma análise mais detalhada do antagonista do LTD4 foi feita então. Nestes ensaios, foram obtidas curvas de resposta de concentração acumulada em relação ao LTD4 em íleo e traqueia de porquinho da índia. Tal foi seguido por uma incubação de 30 minutos com várias concentra-
çõea da droga experimental, A curva de resposta da concentração em relação ao LTD^ foi entõo repetida na presença do antagonista. Foi usada só uma concentração de antagonista num único tecido. Os valores K^ foram calculados pelo método de Furchgott /~Ann. N. Y. Acad. Sei., 139, 553 (1967)_7 usando a equàção seguinte.
„ /~Antacronista7 KB * ----------~
Razão da Dose -1
A razão da êose refere-se à concentração do antagonista necessária para atingir 50 por cento da resposta máxima (ED5q) na presença do antagonista dividida pelo EDg0 na ausência do antagonista. Os cálculos foram feitos com o auxílio dum computador e dum marcador digital. 0 pA2 é então calculado o Log negativo de Kg quando a inclinação da curva de Schild não for significativamente diferente da unidade.
O teste dos compsotos de Fórmula I está resumido no Quadro I
Quadro I
Antagonista de LTD^ por Compostos de Fórmula I
Composto do
Exemplo N5 PA2*
3 6,3
7 6,8
20 6,0
21 5,85
22 5,71
24 6,4
25 6,2
28 6,49
29 6,02
33 5,94
34 5,72
45 5,7
48 5,1
52 6,18
56 6,32
66 6,24
*-Calculada por estimativa
Os compostos desta invenção são também antagonistas receptores do leucotrieno Como tal, são capazes de bloquear os efeitos biológicos deste leucotrieno como a agregação de neutrófilos, quimiotaxia e desgranulação, como é demonstrado nos sistemas de teste seguintes.
\ —γ
Ensaio da Agregação Induzida por LTB^
Foram retirados neutrófilos por injecção intraperitoneal de 20 ml de solução salina tamponada de fosfatos de Dulbecco deficiente em cálcio e magnésio (PBS) contendo 2% de glicogénio de ostra em cada um de dois porquinhos da índia Hartley machos. Dezoito horas mais tarde, as células acumuladas na cavidade peritoneal foram recolhidas lavando o peritoneu com aproximadamente 100 ml de PBS contendo 10 unidades/ml de heparina. As células foram centrifugadas a 200 g durante 8 minutos e o fluído sobrenadante foi eliminado. Os eritrócitos presentes no sedimento foram lisados por agitação vigorosa das células em 9 ml de água destilada arrefecida em gelo durante aproximadamente 30 segundos. A osmoralidade fisiológica foi restabelecida adicionando 1,5 ml de KC1 0,6M. Foram adicionados 12 ml de PBS e as células resuspensas centrifugadas a 200 g durante 8 min. a 4o. 0 sedimento foi ressuspenso em 5 ml de PBS. A concentração celular foi determinada e foi adicionado mais tampão até se obter a concentração de 1x10 células por ml. Este processo de isolamento resultou em populações de Sl90% de neutrófilos e ^90% de viabilidade.
O teste de agregação foi desenvolvido medindo a quantidade de agregação celular induzida por LTB^ com un. agrégómetro de canal único de Payton, modelo 300B. 0 aparelho foi calibrado colocando uma cuvete contendo a suspensão celular dentro e ajustando o botãa do zero de forma a que a caneta do registador ficasse a 1 mV. Uma cuvete contendo 20% de células a menos foi então colocada no agregómetro e o botão de resposta ajustado de forma a que a caneta do registador ficasse a 9 mV. Com estes ajustamentos uma alteração de 8 mV origina que a caneta do registador se mova 200 mm. Durante a condução do ensaio, foram adicionados 0,5 ml de suspensão celular (5x10 células) a cada cuvete. Foram então adicionados cinco microlitros duma solu-51-
ção do composto teste. A maior parte dos compostos foi ini-2 cialmente dissolvida em DMSO a 1x10 M e depois diluindo aproximadamente com PBS de forma a que a concentração do com -5 -7 posto teste fosse de 1x10 a 1x10 M e a concentração de DMSO do test: fosse 0,1% ou menos. Um pouco dos compostos mais insolúveis em água foi primeiro dissolvido em DMSO a 1 a 6x10 M e depois diluído correctamente com PBS. A concentração de teste de DMSO nunca foi superior a 1%. Depois dum período de equilíbrio de 2 minutos das células e do composto teste, foram adicionados 5 pl duma solução contendo CaClz (100 mM) e MgCl^ (50 mM). Um minuto depois foram adicionados 5 pl de PBS contendo LTB^ (3xl0~^M). Foi medida a alteração que ocorreu na quantidade de luz transmitida durante o minuto subsequente. Na ausência do composto teste, esta quantidade de LTB^ causou geralmente uma alteração na posição da caneta do registador de 120-150 mm. Durante uma experiência típica, foram feitas várias medições da quantidade de agregação induzida pelo LTB* e foi determinado o valor médio. O efeito dum composto teste nesta agregação foi determinado pela fórmula seguinte:
Agregação Agregação com com - LTB4 + ComposInibição percentual * LTB4______to__________________xlOO
Agregação com ltb4
Os resultados destes ensaios estão sumarizados no Quadro II.
Ouadro II
Inibição da Agregação Induzida por LTB4
Exemplo N2 Concentração da Droga
105M 10~6M 107M
3 - 84 2
20 - 78 32
22 - - 83
23 92 46 -
29 - 72 14
33 - 94 45
45 77 11 -
46 - 73 7
47 80 50 2
52 94 89 38
54 ·>» 88 12
75 93 69 15
79 92 87 46
81 76 63 8
90 85 79 9
Inibição da Ligação de 3H-LTBií a Neutrófilos Humanos Periféricos
A eficácia dos compostos para inibir a ligação do leucotrieno B4 a um receptor específico na membrana de neutrófilos hueanos foi medida usando uma adaptação dum teste de ligação dum ligando radioactivo desenvolvido por Goldman e Goetzl, J. Immunol., 129, 1600 (1982). Outros investigadores desenvolveram ensaios similares (ver, e.g., Kreisle, et al., J, Exp. Med., 157, 628 (1983) e Lin et al., Prostaglandins, 28, 837 (1984)).
As células usadas no teste foram isoladas por técnicas padrão de centrifugação em Ficoll-Hypaque, sedimentação em dextrano 70 e lise hipotónica. Poiusado
o processo seguinte. Foram obtidas camadas de buffy coat preparadas de fresco de dois indivíduos a partir dum centro de dadores de sangue local. As células foram misturadas e diluídas até 484 ml com solução salina tamponada com fosfatos contendo heparina (10 unidades/ml) e soro de vitela inactivado pelo calor (5%). Este foi dividido em alíquotas | de 20 ml e as alícoatas deitadas em cima de Ficou-Paque (12 ml). O material foi então centrifugado a 500 g durante 40 minutos à temperaturaambiente. A camada superior de plaquetas resultante e de células mononucleares foi eliminada, A fase inferior contendo eritrócitos e neutrófilos foi retida.
I Foi adicionado tampão (1 ml por 4 ml de camada inferior e a suspensão misturada. Por cada mililitro desta mistura, foram adicionados 0,33 ml de Macrodex a 6%, Após agitação, deixaram-se sedimentar as células durante 1 hora a 37°C. 0 sedimento de eritrócitos resultante foi eliminado e o fluído sobrenadante enriquecido em neutrófilos centrifugado, A 500 g durante 10 minutos a 4°C. Os eritrócitos ainda presentes neste sedimento regular foram lisados por incubação das células com 5-8 ml de água destilada arrefecida com gelo durante 30-45 segundos. Subsequentemente, o volume foi levado a 50 ml por adição de tampão arrefecido com gelo e as células resuspensas. A suspensão foi então centrifugada a 300
I g durante 10 minutos a 4°C. As células foram finalmente resi 7 suspensas com uma densidade celular de 2x10 células/ml no tampão do ensaio. Este tampão consistia de solução salina equilibrada de Hanks e 0,1% de ovalbumina (pH 7,3). O processo de isolamento resultou em preperações celulares de 2t90% I de neutrófilos e de * 90% de viabilidale.
O teste de ligação com ligando radioactivo foi conduzido incubabndo neutrófilos (1x10 células) com ^H-LTB. 0,1-0,2 nM (act. esp. 150-220 Curies/mmol) e o —S —6 λ composto teste (1x10 M e lxlOM) durante 10 minutos a 4 C. 3
A quantidade de H-LTB^ ligado foi então medido e comparado com a quantidade ligada na ausência do composto teste. O en-
saio foi desenvolvido em tubos de microcentrífuga adicionado primeiro 10 ul de composto teste dissolvido em DMSO,seguido pela adição de 20 pl de * H-LTB4 diluído em tampão do ensaio, e finalmente adicionando 500 jil de suspensão celular. Ao fim dos 10 minutos de incubação, foram adicionados 300 ^11 duma mistura de ftalato de dibutilo e de dinonilo (7:2) e os tubos centrifugados durante 2 minutos numa microcentrífuga. A ligação da radioactividade ao sedimento ce lular foi medida por espectroscopia de cintilação. Foram feitas as correcções apropriadas para ligação não específi3 ca de HLTB4. Os resultados sao referidos no Quadro III.
Exemplo N2
Inibição
Quadro III
da Ligação a LTB^
Concentração da Droga*
105M 10“6M 107M
-11 14 -
76 26 -
-5 -1 -
3 -1 -
-13 1 -
81 20 -
71 35
74 23 -
95 62 17
87 52 4
93 28
63 10 -
80 18 -
96 55 -
98 71 11
19 -6 -
100 79 17
53 2
-14 -10 -
41 11 -
78 19 -
91 55 13
59 2 -
10 -10
Quadro III (continuação)
Inibição da Ligação a LTB4
Concentração da Droga*
Exemplo NQ 105M io~6m 10“7M
50 88 41 -
52 92 61 17
54 71 37 -3
56 88 41 -
75 97 82 36
76 96 91 36
77 22 8 -
78 18 4 -
79 100 97 92
80 105 98 68
81 106 91 42
82 104 81 22
83 103 79 18
84 99 91 49
85 101 97 86
86 95 88 46
87 100 91 34
90 98 96 90
91 98 88 60
*Inibição percentual
Os compostos ou formulações da presente invenção podem ser administrados pelas vias oral e rectal, topicalmente, parenteralmente, e.g-τ, por injecção e por infusão intra-arterial contínua ou descontínua, na forma de, por exemplo, comprimidos, grajeias, comprimidos sublinguais, saquetas, hóstias, elixires, géis, suspensões, ae| róssois, pomadas, por exemplo, contendo de 1 a 10% em peso do composto activo numa base conveniente, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injectáveis esuspensões em meios fisiológicamente aceitáveis, e pós esterilmente embalados adsorvidos num material de suporte para fazer | soluções injectáveis. Vantajosamente para este fim, as composições podem ser fornecidas em forma de unidade de dosagem, preferivelmente contendo cada unidade de dosagem de cerca de 5 a cerca de 500 mg (de cerca de 5 a 50 mg no caso de administração parenteral ou por inalação, e de cerca de 25 a 500 mg no caso de administração oral ou rectal) dum composto de Fórmula I. Dosagens de cerca de 0,5 a cerca de 300 mg/kg por dia, preferivelmente de 0,5 a 20 mg/kg, de ingrediente activo podem ser administradas apesar de, evidentemente, serfácilmente, compreensível que a quantidade do composto ou compostos de Fórmula I actualmente a ser administrado será determinada por um médico, à luz de todas as | circunstâncias relevantes incluindo a condição a ser trata* da, a escolha do composto a ser administrado e a escolha da via de administração e portanto a gama de dosagem preferida anterior não se pretende que limite o âmbito da presente invenção de qualquer forma..
►
As formulações da presente invenção consistitão normalmente de pelo menos um composto de Fórmula I misturado com um veículo, ou diluído por um veículo, ou fechado ou encapsulado por um veículo ingerível na forma duma cápsula, saqueta, hóstia, papel ou outro contentor ou por um contentor regeitável como uma ampola. Um veículo ou diluente pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que sirva como veículo, excipiente ou meio para a subs-58-
tância terapêutica activa.
Alguns exemplos dos diluentes ou veículos que podem ser empregues nas composições farmacêuticas da presente invenção são lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, propilenoglicol, parafina líquida, parafina mole branca, caolino, dióxido de silicone micronizado, celulose ,microcristalina, silicato de cálcio, sílica, polivinilpirrolidona, álcool cetostearílico, amido, amidos modificados, goma de acácia, fosfato de cálcio, manteiga de cacao, ésteres etoxilados, óleo de teobroma, óleo de araquis, alginatos, tragacantos, gelatina, xarope, metilcelulose, monolaurato de polioxietileno-sorbitano, lactato de etilo, hidroxibenzoato de metilo e propilo, triqueato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano e álcool oleílico e propulsores como o tricloromonofluorometano, diclorodifluorometano e diclorotetrafluoroetano, No caso de comprimidos, pode ser incorporado um lubrificante para evitar o pagar e o agarrar dos ingredientes em pó aos cunhos e ao punção da máquina de fazer comprimidos. Para tal fim podem ser empregues por exem pio estearatos de alumínio, magnésio ou cálcio, talco ou óleo mineral.
As formas farmacêuticas preferidas da presente invenção são cápsulas, comprimidos, supositórios, soluções injactáveis, cremes e pomadas. Especialmente preferidas são as formulações para aplicação por inalação,como um aerosol, e para ingestão oral.
Os exemplos de formulação seguintes podem empregar como compostos activos qualquer dos compostos desta invenção. Os exemplos são apenas ilustrativos e não se pretende que limitem o âmbito da invenção de qualquer forma.
Exemplo 92
São preparadas cápsulas de qelatina dura usando os seguintes ingredientes:
Quantidade (mg/cápsula /“4-(Deciloxi)-3-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-j fenil7/3-(lH-tetrazol-5-il)fenil7metanona, sal dissódico250
Amido200
Estearato de magnésio10
Os ingredientes anteriores são misturados e são metidos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 460 mg.
Exemplo 93
É preparado um comprimido usando os ingredientes abaixo:
Ácido 5-(3-carboxibenzoil )-2-·^/”6-(4-metoxifenil)-5-hexenil7oxi|benzenopropanóico, sal de potássio
Celulose, microcristalina Dióxido de silicone, micromzado Estearato de magnésio
Quantidade (mg/comprimido)
250
400
Os componentes são misturados e comprimidos para formar comprimidos pesando cada um 665 mg.
Exemplo 94
É preparada uma solução aerosol contendo os componentes seguintes:
Peso%
Ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-|/~6-(4-metoxifenil)-hexil7oxi ^-benzenopropanóico, sal dipotássico
Etanol
Propulsor 11 (triclorofluorometano)
Propulsor 12 (diclorofluorometano)
Propulsor 114 (diclorotetrafluoroetano)
0.25 30,00 10,25 29,75 29,75
O composto activo é dissolvido no etanol e a solução é adicionada ao propulsor 11, arrefecido a -30°C e transferido para um sistema de enchimento. A quantidade pretendida é então introduzida num contentor e depois é enchido com os propulsores 12 e 114 pré-misturados através dum processo du enchimento a frio ou de enchimento sob pressão. A unidade válvula é então aplicada ao contentor.
Exemplo 95
Comprimidos contendo cada um 60 mg de ingrediente activo são preparadas como se segue:
Ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-| /~6-(4-
-metilsulfinilfenil)-5-hexenil7oxif-
benzenopropanóico 60 mg
Amido 45 mg
Celulose Microcristalina 35 mg
Polivinilpirrolidona (em solução a 10%
em água) 4 mg
Carboximetilamido de sódio 4,5 mg
Estearato de magnésio 0,5 mg
Talco 1 mg
I Total .
) 150 mg
O ingrediente activo, o amido e a celulose são passados através dum crivo U.S. de malha NS 45 e cuidadosamente misturados. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com o pó resultante que é então passado por um crivo U.S. de malha Nfl 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50-60°C e passados através dum crivo U. S. de malha NC 18. O carboximetilamido de sódio, o estearato de magnésio e o talco, préviamente passados através dum crivo U.S. de malha Nâ 60, são então adicionados aos grânulos que, após mistura, são comprimidos numa máquina de comprimidos k para dar comprimidos pesando cada um 150 mg.
Exemplo 96
Cápsulas contendo cada uma 80 mg de medicamento são feitas como se segue:
Ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-^/6-(4-metilsulfonilfenil) -5-hexeniÍ7oxi|>benzenopropanóico mg
Amido mg
Celulose microcristalina mg
Estearato de magnésio mg
Total
200 mg
O ingrediente activo, a celulose, o amido e o estearato de magnésio são misturados, passados através dum crivo U.S. de malha Νδ 45, e metidos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg.
Exemplo 97
Supositórios contendo cada um 225 mg de ingrediente activo são feitos como se segue:
Ácido 5-(3-carboxifenoxi)-2-(deciloxi)benzenopropanóico 225 mg
Glicérido de ácido gordo insaturado ou saturado até 2,000 mg
Oe ingredientesactivo é passado por um crivo U.S. de malha 60 e suspenso nos glicéridos de ácido gordo préviamente fundido usando o menor calor necessário. A mistura é então vertida num molde para supositórios de 2 g de capacidade nominal e deixada arrefecer.
Exemplo 98
Suspensões contendo cada uma 50 mg de medicamento por dose de 5 ml são preparadas como se segue:
Ácido 5-/(3-carboxifenil)(hidroxiimino)-
metil7-2-(deciloxi)benzenopropanóico 50 mg
Carboximetilcelulose de sódio 50 mg
Açúcar 1 mg
Metilparabeno 0,05 mg
Propilparabeno 0,03 mg
Aromatizante q.v.
Corante q.v.
Água desmineralizada até 5 ml
O medicamente é feito passar através dum crivo U.S. de malha N2 45 e é misturado com a carboximetilcelulose de sódio, açúcar, e uma parte da água até for mar uma suspensão. Os parabenos, o aromatizante e o corante são dissolvidos e diluídos com parte da água e adicionados, com agitação. É então adicionada água suficiente para produzir o volume pretendido.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES:
    la. - Processo para a preparação de um composto de fórmula I
    I ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que A e D são cada um independentemente ciano; um grupo de fórmula -COOR^, ou 5-tetrazolilo, n é 0 ou 1; Y é -0-, -C0-; -CHgCO-C(-NOH)-, -CHOH-, -CH2- ou -C(«CH2), m é 0-3; E é -0-CH2-; p é 0-16; e Z é -H- ou -G-Q, em que G é uma ligação, -0-, -S(0)t, -NH- ou -CH=CH-; Q é fenilo ou fenilo substitui do com um ou dois substituintes seleccionados entre o grupo que consiste de halo, alquilo C^-C^, alcoxilo C^”C3» nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo e -SfO^-íalquil C^C^); cada t é independentemente 0-2; R^ é um átomo de hidrogénio ou alquilo a C^; contando que -E-(CH2)p-Z não possa ser hidroxi ou metoxi caracterizado por compreender:
    a) a reacção dum composto de fórmula II
    A'-(CHs)
    -(CHz) -COCI w
    II em que A· é -COO(alquil a C^) ou ciano, n é o mesmo que na fórmula I e w é 0 ou 1, com um composto de fórmula III (CHs) -D' m
    E-(CHs)
    III em que D' é um grupo de fórmula -COO-(alquil a C^) ou ciano e m, E, p, e Z são os mesmos da fórmula I, na presença dum catalisador de ácido de Lewis para dar o composto de fórmula I em uue Y é um grupo de fórmula -C0- e -CHjCO e A e D são independentemente um grupo de fórmula -COOfalquil a C3)ou ciano,
    b) a reacção dum composto de fórmula VI em que A' é ciano ou um grupo de fórmula -COOfalquil C^ a Cj) e n é como atrás definido com um composto de fórmula VII
    CIOCCCHs) -S ·
    I j
    EfCHs) —Z
    P
    VII em que w é 0 ou 1, D é ciano ou um qrupo de fórmula -COO(alquil C| a Cj) e m, E, peZ são os mesmos da fórmula I na presença dum catalisador de ácido de Lewis para produzir um composto de fórmula I em que A e D são independentemente ciano ou um qrupo de fórmula -COO(alquil C^ a Cg) e Y é um grupo de fórmula -C0- ou -COCH2-·
    c) a reacção dum composto de fórmula IX |l em que n é como atrás definido com um composto de fórmula III anterior na presença dum catalisador de ácido de Lewis num solvente hidrocarboneto clorado para produzir compostos de fórmula I, mais específicamente compostos de fórmula I que têm as fórmulas XI e XII:
    u
    V\(CH2)p-Z
    XI (CHz) -D' m ff
    XII
    -Z P em que D' é ciano ou um grupo de fórmula -COO(alquil C^a Cj) em, E, p e Z são os mesmos da fórmula I;
    d) a reacção dum compsoto de fórmula XIIT:
    ,/\ zG
    A-tcn^n-I- í \Z xiii um grupo de fórmula -COO (alquil a C3>
    fórmula I, com um composto de fórmula ou na em que A' é ciano e n é o mesmo que XIV τγ x· \x‘ • E-(CHz) -Z XIV
    P em que D' é ciano ou um grupo de fórmula -COO(alquil a C^), m, E, p, e Z são os mesmos da fórmula I e nas fórmulas XIII e XIV um dos G e T é iodo ou bromo e o outro dos G e T é hidroxilo, tratando primeiro a mistura de reacção com uma base de metal alcalino para formar o fenolato de metal alcalino em G ou T adicionando então o haleto de arilo (em que G ou T é iodo ou bromo) e facultativamente adicionando sais de cobre, para produzir um compsoto de fórmula I em que Y é -0-, A e B são independentemente ciano ou um grupo de fórmula -COO alquil a Cj) e n, m, p, E, e Z são os mesmos da fórmula I:
    e) a desmetilação dum composto de fórmula XVI
    I quer com ácido bromidrico em ácido acético quer com cloreto de piridina fundido para produzir um composto de fórmula composto este que é por sua vez esterificado para dar um composto de fórmula em que R^' é um grupo alquilo C/ a C3 ou um grupo protector de carboxilo, cuja estrutura por sua vez é alquilada com cloreto alilico ou brometo alilico para dar um composto de fórmula
    ,· / \ / 7\ ROOC-f · 1 II 'r í f I · ,· I I ·. · I • / '9 V '
    em que R^' tem o mesmo significado anterior, estrutura esta que é aquecida num solvente inerte a fim de se dar o rearranjo não composto de fórmula
    7\. A a A /, \ Z \ / \ a ROOC-t' '· T · 1 I I • .· •s A < \ / 'CH •
    em que R^' tem o mesmo significado anterior, composto este que é por sua vez alquilado com um agente de alquilação de fórmula
    -X
  2. 2 p em que X é iodo, bromo, cloro ou um grupo mesilo, e Z e p são os mesmos da fórmula I, facultativamente na presença duma base forte para dar um composto de fórmula em que R^· é como anteriormente descrito e Z e p são os mesmos da fórmula I; composto este que é por sua vez oxidado primeiro num álcool de fórmula
    ,· 0 · · C1 z7· / Z -, -A OH /' X Z \ x z z p/ooc-f’ V y · · 1 I p 1 11 • · 0. ,· V _7
    em que 4' é como anteriormente descrito e p e Z são como descritos para a fórmula I, depois oxidado num composto de fórmula I de fórmula XVII:
    XVII em que p e Z são os mesmos da fórmula I e R^' é como definido anteriormente
    f) a desmetilação dum composto de fórmula
    RiOOC(CHe-)—rη i em que 4 é alquilo 4 a 4 e Y e m são os mesmos da fórmula I; com ácido bromidrico em ácido acético ou cloreto de piridina fundido, fazendo reagir o composto desmetilado com reagentes esterificantes que protejam os grupos carboxilo para produzir um composto de fórmula
    -71em que m e n são como na formula I e R^' é um grupo protector de carboxilo, composto este que é por sua vez feito reagir com um agente de alquilação de fórmula
    Z-(CH-) -X z p em que W é um grupo fácilmente separável como cloro, bromo, iodo, ou mesilo e Z e p são os mesmos da fórmula I para produzir um composto de fórmula
    Λ Λ , / x/ R'OOC(CHg-/ -T- |j ' · ,(CHz) -C00R' \ / X. ’
    I !
    \?<O(CH2) —z
    P em que p, m e n são os mesmos* fórmula I e R/ é um grupo protector de carboxilo;
    ' g) a reacção dum composto de fórmula I em que Y é um grupo de fórmula -CO- ou -Cf^CO- com um reagente de hidrogenação boro-hidreto para produzir um composto de fórmula I em que Y é -CH2CHOC- ou -CHOH-;
    h) a reacção dum composto de fórmula I em que Y é um grupo de fórmula -CH2- com gás hidrogénio na presença dum catalisador de metal de transição (facultativamente num suporte); ou
    i) a reacção dum composto de fórmula I em que Y é um grupo de fórmula -CO- com hidroxilamina para produzir um com· posto de fórmula I em que Y é um grupo de fórmula
    -C(=NOH)-;
    j) a reacção dum composto de fórmula I em que Y é um grupo -C0- sob condições padrão de Wittig para produzir um composto de fórmula I em que Y é um grupo de fórmula -C(=CH2);
    k) a oxidação dum composto de fórmula I em que G é um grupo de fórmula -S(O)^_ em que t é um ou dois com um agente oxidante para produzir um composto de fórmula I em que G é um grupo de fórmula -S(0)t~ em que t é 1 ou 2;
    1) a oxidação dum composto de fórmula I em que Z é um grupo de fórmula -G-Q e em que Q é fenilo substituido com um ou dois grupos de fórmula -S(O)p ^-(alquil a C^) com um agente oxidante para dar o correspondente composto de fórmu la I em que Q é um grupo fenilo substituido com um ou dais grupos de fórmula -S(o)p-(alquil a C3) em que p é um ou dois;
    m) a esterificação dum composto de fórmula I em eme pelomenos um dos A e D é um grupo de fórmula -COOH com um agen te esterificante alquilo a C3 para produzir um composto de fórmula I em que pelo menos um dos A e D é um grupo de fórmula -COOialquil a C^);
    n) a desesterificação dum composto de fórmula I em que pelo menos um dos A e D é um grupo de fórmula -COO(alquil C1 a c3) por hidrólise para produzir um compsoto de fórmula
    I em que pelo menos um dos A e D é um grupo de fórmula -COOH ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou
    o) a reacção de um composto de fórmula IB (CHaJ -D m il • IB
    E-(CH2.i -z
    I ou dum seu sal farmaceuticamente aceitável, em aue oelo menos um dos A ou D é um grupo ciano e o outro -COOR^ ou 5-tetrazolilo; n é 0 ou 1; Y é -0-, -CO-, -CH2CO-, -CUNOH)-, -CHOH-, -CH2- ou C(*CH2)-; m é 0-
  3. 3; E é -0- ou -CH2-; p é 0-16; e Z é -H ou -G-Q, em que G é uma ligação, -O-, s(O)t, -NH-, ou -CífeCH-, R^ é um átomo de hidrogénio ou alquilo C^ a C^; Q é fenilo ou fenilo substituído com um ou dois substituintes seleccionados entre o grupo que consiste de halo, alquilo Cjl“C3, a^cox^° cl”c3' nitror amino, trifluorometilo, hidroxilo, e -S(O)p-(alquil C^ a C^), e p e t são indenendentemente 0-2; com um reagente azeto como o azeto de sódio para produzir um compsoto de fórmula I em que pelo menos um dos A ou D é um grupo 5-tetrazolilo.
    25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto defórmula Ia aV’\A/x(CH2>™--°''
    I I í \/ \> (CHa) p, -z
    Ia ou um seu sal de adição de bases farmaceuticamente aceitável em que A e D saõ independentemente -COOH ou 5-tetrazolilo, m' é 1 ou 2‘ p' é 4-12; e Z é o mesmo da fórmula I,
    33. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um compsoto de fórmula I que é /”4-(deciloxi)-3-(lH-tetrazol-5-ilmetil)fenil7~ /”3-(lH-tetrazol-5-il)fenil7metanona, ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-<| L 6_(4_metoxifenil J-hexil/oxi^benzenopropanóico,
    -74ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-]/“6-(4-metilsulfinilfenil)-5-hexenil7oxi |>benzenopropanóico, ou ácido 5-(3-carboxibenzoil)-2-]/“6-(4-metilsulfonilfenil)-5-hexenil7oxi^benzenopropanóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. ]
    I i
    I
  4. 4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 5-(3-ca.rbo- ’ xibenzoil)-2-]/“6-(4-metoxifenil)-5-(E)-hexenil7oxi^benzenopropanóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
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