PT86635B

PT86635B - Processo para a preparacao de novas 4-aril-n-{2-(dialquilamino e heterociclicamino)-alquil}-1-piperanocarboxamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT86635B
Application number: PT86635A
Authority: PT
Inventors: David Allan Walsh; Albert Duncan Cale Jr
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1987-01-28
Filing date: 1988-01-27
Publication date: 1992-01-31
Also published as: NO880352D0; JPS63188670A; AU8067687A; EP0277725A3; US4960776A; NO880352L; DK39988A; DK39988D0; FI880371A7; ZA877371B; FI880371A0; PT86635A; EP0277725A2; IL84045A0

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

1. Âmbito da Invenção

A presente invenção diz respeito a novas 4-aril-N-[2-(dialquilamino e heterociclicamino)-alquill-1-piperazinocarboxamidas, úteis num método de combate às resnostas alérgicas nos corpos animais vivos que, delas, necessitam e por isso, das suas composições farmacêuticas. 0 método utiliza os compostos que inibem as respostas alérgicas do Tipo I (classificação de Imuno-Respostas de Gell e Coombs). Estes compostos _e vitam a libertação de histamina, assim como antagonizam os efeitos orgânicos finais dos mediadores envolvidos na resposta hipertensiva imediata e, como tal, são úteis no tratamento dos fenómenos alérgicos que incluem a asma, a rinite, a dermatite atópica, a urticária crónica, a conjuntivite alérgica e simila res.

2. Informações contidas na descrição.

Certas N-£(amino)alquilJ-1-pirrolidinas-l, piperidinas e 1-bromopiperidinocarboxamidas estão descritas nas patentes

^Je invenção norte-americanas n^s 4.54-7.514· 4.593.102; e

4.594.343. Os compostos possuem cor.0 substituintes do carbono do anel, grupos ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo ou Oc,c\- diarilacetamido e têm aplicação como agentes anti-arritmíticos.

OBJEDTIVGS E RESUIíC· DA IEVEjÇÃC ►

As novas 4-aril-lT-[2-(dialquilamino e heterociclicamino)-alquilj -1-piperazinicarboxamidas possuem a fórmula geral:

/~\

Rr—M J

II I —C—N—Q )

na qual, o símbolo B representa um átomo de oxigénio ou de enxofre;

símbolo Ar representa, ura grupo 2,3 ou 4-piridilo ou um grupo de fórmula geral:

Z

na qual, o símbolo X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, dimetilamino, nitro, trifluorometilo, ciano, acetilo, acetilamino, aminocarbonilo, carboxilo ou um éster alquílico inferior de um ácido carboxílico;

o símbolo X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, trifluo rometilo, ciano, acetilo, acetilamino, aminocarbonilo, carboxilo ou um éster alquílico inferior de um ácido carboxílico;

o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior; -q-, /

o símbolo Q representa um grupo de fórmula geral :(0h₉ )-¾ ou-(0H₂>V“pP \, em que o símbolo m, representa um número inteiro de 1 a 5, inclusive; o símbolo n representa zero ou o número 1; o símbolo p representa zero ou um número inteiro de 1 a J, inclusive; e os símbolos 3^, R? e 3^, iguais ou diferentes representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou os símbolos e %£ considerados, conjuntamente, com o átomo de azoto adjacente, representam um resíduo heterocíclico, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Na definição posterior dos símbolos nas fórmulas e, onde auarecem, em outros lados, durante a memória descritiva e nas reivindicações, os termos têm os significados seguintes:

C termo alquilo inferior aqui utilizado, inclui radicais de cadeia simples e ramificada com mais de oito átomos de /

-4carbono, e exemplifica-se por meio de grupos, tais como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-bu tilo, amilo, iso-amilo, hexilo, heptilo e octilo e similares. 0 termo alcoxi inferior” possui a fórmula -C-alquilo inferior .

termo halogéneo, quando referido aqui, inclui: flúor cloro, bromo e iodo; de preferência, flúor, cloro e bromo.

C termo grupo heterocíclico, aqui uti'izado, refere-se aos radicais: 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-fenilpiperazin -1-ilo , 2,6-alquilpiperidin-l-ilo inferior, 4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-ilo, 4-ciano-4-fenilpiperidin-l-ilo, 4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-ilo, 4-alquilpiperazin-l-ilo inferior, (4-fenílalquilo inferior)-piperazin-l-ilo e 4-morfolinilo.

Sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico são os sais de adição de ácido formados com qualquer ácido que seja fisiologicamente compatível nos animais de sangue quente, sendo esses sais formados quer por ácidos fortes quer por ácidos fracos, e quando o símbolo Ar é substituído pelo grupo carboxilo, os sais metálicos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico. Representantes de ácidos fortes que formam sais de adição de ácido são: ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico. Representantes de ácidos fracos que formam sais de adição de ácido são: ácido fumárico, maleico, succínico, tartárico, oxálico, cítrico, hexâmico e similares. Sais de ácido carboxílico apropriados são aqueles que se formam com hidróxidos de metais alcalinos, tal como hidróxidos de sódio e de potássio e carbona tos de sódio e de potássio, e hidróxidos de metais alcalino-ter rosos, tal como cálcio e magnésio. Os sais de alumínio e cobre

/ / **

-5adequados são também os carboxilatos. Cs sais quatermários apro priados incluem os halogenetos de alquilo inferior e os sulfatos de alquilo inferior.

C método de rastreio primário, utilizado para detectar propriedades anti-alérgicas dos compostos de fórmula geral (I), é uma modificação do processo de R.R. I-íartel e J. Klicius, Intern. Arch. Allergy Appl. Immunology, 7ol. 54-,pp 2G5-2C9 (1977) | que mede o efeito da administração oral do composto no volume de uma pata de rato que, previamente, se injectou com soro anti-albumina de ovo e está descrito, em detalhe, nos métodos Barma cológicos seguintes.

Um método de estudo da potência na prevenção da anafilaxia, nas cobaias, relativa a medicamentos anti-alérgicos conhecidos também se descreve a seguir.

A Classificação de Imuno-Respostas de G-ell e Ooombs, referida antes, é bem conhecida pelos entendidos na matéria e está descrita em B3SENTIAL IMIZURCLOGY 5rd 3d. (1977), (Blackwell Scientific Publications), editada por William Clowes&Sons, Limited, London, Beccles &Colchester.

método geral de preparação dos compostos de fórmula geral (I) está representado no esquema I

Esquema I

Preparação de 4-Aril-N-[2-(dialquilamino e heterociclicamino-alquilj -1-piperazina carboxamidas.

q-nh₂ +

-G = 3->Q—N· ^J2

Dissolvente

Ar-jT^-H (I)

3= 0 ou S; £ e Ar são definidos cc-mo na fórmula I anterior excep to Ar que não é substituído por ΕΗ₂)

Algumas das arilpiperazinas reagentes estão disponíveis no comércio e foram compradas. Outras foram preparadas pelo método descrito por jain, P. 0. et al., em J. K3D. GH3H. 10, 312-313 (1967)no qual a anilina apropriada reage com o cloridrato de bis (β-cloro-etil) amina, em butanol, à temperatura ie refluxo, durante 24 horas, seguido de arrefecimento, adição de carbonato

de potássio anidro e temperatura de refluxo, durant	mais 48 horas
Filtra-se a mistura reaccional, quente, arrefece-se	o filtrado e
separam-se e lavam-se com solventes apropriados, os	cloridratos

de N-arilpiperazina,precipitados. Libertar_-.se as bases por meio de soluções alcalinas dos cloridratos. Cutros compostos foram preparados a partir de brometo de cianofenilo e piperazina e a_l· guns, modificados depois. Preparam-se 'utros, ainda por meio da reacção do fluorobenzeno e 1-benzilpiperazina substituídos e hi drogenação posterior do grupo benzilo, utilizando-se paládio so_ bre carvão como catalisador.

I Mostram-se no Esquema II, equações para a preparação de derivados de aminofenilo e dimetllaminofenilo.

Esquema 11

Z

As preparações seguintes ilustram a síntese de certos compostos intermédios não facilmente disponíveis, de outro mo do. A preparação 11 ilustra a síntese de novas 3-amino-l-azetidinas (substituídas), cujos compostos pretendem ser o objec tivo de um pedido de patente de invenção, separado.

Preparação 1 l-(3, 4, 5-trimetoxifenil) piperazina

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 16 horas, sob uma atmosfera de azoto, uma solução de 44,3g (0,25 moles) de cio ridratos de bis(2-cloro-etil)amina e 45,5 g (0,25 moles) de 3, 4, 5-trimetoxianilina em 550 ml de etancl absoluto. Arrefece ι-se a mistura e adicionaram-se 50,0 g (0,36 moles) de carbonate de po.

tássio e continuou-se o aquecimento durante 16 horas. Filtrou-se a mistura aquecida, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com acetato de etilo para se obter o cloridrato impuro. Recristalizou-se o sólido recolhido com 2-pro panol/metanol e dissolveu-se em 5,9 g de hidróxido de sódio. Extraíu-se continuamente a solução com clorofórmio, durante 5 horas. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, concentrou-se sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com ciclo-hexano/éter petróleo (3C°-6C°C) para se obterem 23,6 g (38%) de um sólido branco; p.f.: 73°-'77°C.

Análise:

Calculado para

Encontrado

0-61,89; H-7,99;

N-11,1G : 0-61,53; H-8,G1;

R-11,01.

/ f

I *

-9Preparação 2

1(3, 4—diclorofenil)piperazina

Preparou-se, este composto de acordo com o processo da

Preparação 1. Uma mistura de 4%6 g (0,25 moles) de cloridrato de bis(2-cloro-etil)amina, 4-0,5 g (0,25 moles) de 3,4—dicloro| -anilina e 50,C g (0,136 moles) de carbonato de potássio, num volume, total de 500 ml de n-butanol, originou um resíduo sob, forma oleosa. A trituração do óleo com éter petróleo (50°-60^OC) originou 16,0 g de um sólido branco;p.f.: 62°-65°C·

Análise: Calculado para 0-51,97; H-5,23;

N-12,12

Encontrado : 0-51,75; H-5,24-;

N-12,C1.

Preparação 3

Monocloridrato de l-(4—bromofenil)piperazina

Preparou-se este composto de acordo com o processo da Preparação 1. Uma mistura de 5,4 g (0,03 moles) de cloridrato de bis-(2-cloro-etil)amina, 5,2 g (C,C3 moles) de p-bromo-ani lina e 5,0 g (0,04- moles) de carbonato de potássio sólido, num volume total de 50 ml de etanol absoluto, originou 2,9 g (26T)

-10de um semi-sólido. Uma porção de 0,5 g da base converteu-se no cloridrato, utilizando-se ácido clorídrico etéreo, que se recristalizou com metanol/éter etílico para se obter um sólido branco; p.f.: 240°C com decomposição.

Análise: Calculado para C^^H^BrClNp : 0-45,27; E-5,11;

lT-10,12

Encontrado : 0-45,01; H-5,C8;

7-10,09.

Preparação 4

Konocloridrato de4-(l-piperazinil ) benzonitrilo

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 16 horas sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 27,5 g (0,15 moles) de p-bromobenzonitrilo, 58,7 g (C,45 moles) de piperazina e 42,0 g (0,50 moles) de carbonato de potássio sólido num volume total de 60 ml de n-butanol. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e dividiu-se a pasta entre hidróxido de sódio a 10% e clorofórmio. Separou-se a camada de clorofórmio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo. Eluíu-se o óleo através de uma coluna de 400 g de gel de sílica com uma mistura de metanol a 10% em cloreto de metileno. Concentraram-se as fracções apropriadas, sob pressão reduzida, para se obter um óleo dourado. A trituração deste óleo com acetato de etilo originou um pó branco. Agitou-se o pó branco recolhido durante 15 minutos, em ácido clorídrico

etéreo e recristalizou-se com metanol-água para se obterem 1,5 g (4,5 O* de um sólido branco; p.f.: >160°0 com decomposição.

Análise: Calculado para CggHg^CIN: C-59,G5; H-6,31;

E-18,78

Encontrado : C-58,9C·; H—6,32;

E-18,66.

* Qbteve-se um rendimento limitado do composto devido ao facto do material inicial piperazinico não ser anidro. Quando se uti lizou piperazina anidra, o rendimento da reacção foi de 2C %.

Preparação 5

4-(l-piperazinil)benzamida

A 8,C g (C,C'4 moles) de 4-(l-piperazinil)benzonitrilo adicionaram-se, com agitação, 5C,C ml (0,87 moles) de ácido sul fúrico a 93 durante um período de 15 minutos. Agitou-se a mistura, durante a noite, e recolheu-se a amida em suspensão, resultante, por meio de filtração, lavagem com água e secura pe lo ar. Recristalizou-se o sólido com etanol absoluto para se obte rem 1,6 g (2c %) de um sólido branco; p.f.: 240⁰-243'C.

Análise : Calculado para GggHg^N^C : C-64,37; 11-7,37;

R-20,47 : C-64,20; Ή-7,33;

N-20,34.

Encontrado .1 /

λ χ ί * preparação 6

1-(4-nitrofenil)-4—(fenilmetil)piperazina

A 12,5 g (0,07 moles) de 1-benzilpiperazina, agitado mecanicamente, adicionaram-se 10,C g (0,07 moles) de 4-nitro fluorobenzeno. Após 10 minutos, a mistura solidificou. Rez-se | a suspensão do sólido amarelo em 50 ml de acetato de etilo e adicionou-se lentamente ácido clorídrico etéreo à mistura, com agitação e sob uma atmosfera de azoto. Recolheu-se o sólido (por filtração) e dividiu-se entre uma solução de hidróxido de sódio a 1C°' e benzeno. Lavou-se a camada de benzeno com dez (10) porções de 1CC ml de água, secou-se com sulfato de magnésio ani dro e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo amarelo. Por arrefecimento, o óleo cristalizou. Recristalizou-se o sólido com 2-propanol/éter petróleo (6O°-11G°O) para se obterem 9,8 g (4-7^-) de um sólido amarelo; p.f.: 115^o-113°0.

►

Análise : Calculado para C^H-pII^Gp : 0-68,57; Ή-6,44;

N-14,13 : 0-63,87; Ξ-6,43;

N-14,18.

Preparação 7

Picloridrato de 4-f4—(fenilmetil)“l-piperazinil]benzenamina ί

V .

/

Preparou-se este composto por meio de hidrogenação de

9,3 g (0,C5 moles) de l-(4-nitrofenil)-4-(fenilmetil)piperazi.

na em 200 ml de benzeno, utilizando-se paládio sobre carvão, como catalisador. Filtrou-se a solução e concentrou-se o filtrado, obtendo-se um óleo, sob pressão reduzida. Por arrefecimento, cristalizou-se o óleo para se obter uma massa purpurina, escura. Triturou-se o sólido com éter petróleo (6O°-11C°C) I durante 1 hora, e recolheram-se 9,5g (5C %) do composto ligei ramente purpurino, por meio de filtração. Converteu-se um (1) grama deste sólido instável no sal do ácido clorídrico, utili zando-se ácido clorídrico etéreo e recristalizou-se com metanol/éter etílico para se obterem 1CG mg de um sólido ligeiramente purpurino; p.f.:>24C°C.

Análise : Calculado para ^1^25^^2^5 ^:

P-12,55

Encontrado

35;

preparação 8 [fenilmetil)-l-piperazinil]f enil]acetamida

A uma solução de 3,5 g (C,C5 moles) da base de -(fenilmetil)-l-piperazinilj benzenamina e 15,0 g (0,15 moles) de trietilamina em ^,J-5C ml de acetato de etilo, adicionou-se gota a gota uma solução de 2,5 g (a,C35 moles) de cloreto de acetilo em 50 ml de acetato de etilo

magneticamente, durante 3 horas, e depois aqueceu-se à tempera tura de refluxo, durante 1 hora. Co-destilou-se o cloreto de acetilo em excesso, com benzeno e lançou-se, o em. 40C ml de uma solução de hidróxido de sódio a ICP. Pecolheu ção, lavou-se três vezes com porções de 1CG ml de água e secou

-se ao ar para =₀ composto impuro. pecristalizou-se tróleo para se

159°-161°G.

Análise: Calculado para

0-73,76;

Encontrado

H-7,44;

lT-[4-(piperazinil)f enilj acetanida

Preparou-se este composto por meio de hiirogenação de 7,7 g (C,025 moles) de N-[4-L4-(fenilmetil)-l-piperaziniljfenilJaceta mida em 100 ml de metanol, utilizando-se paládio _Ccbre carvão, como catalisador. Filtrou-se a solução e concentrou-se o filtra do, sob pressão reduzida. Para se obter um óleo que cristalizou Dissolveu-se o sólido numa quantidade mínima de uma solução de cloreto de metileno/metanol a IC'¹'' e passou-se através de uma coluna Florisil® Ce 1CC g. Concentraram-se as fracções desejadas para se obter um óleo, sob pressão reduzida, que cristalizou para se obterem 5,1 g (56%) do composto impuro. Recristalizou -se uma porção de 0,5 g com metanol/éter petróleo para se obter um sólido Uc cor creme; p.f.: 191°-195°J.

Análise : Calculado para : 0-65,75; 1-1-7,61-,

3-19,16

Encontrado : 0-65,64; H-7,75;

17-19,1C.

Preparação 1C

Éster etílico do monocloridrato do ácido 4-(l-piperazinil)benzóico

A 5,1 g (0,015 moles) de 4-(l-piperazinil)benzamida em suspensão em 5,0 ml (0,09 moles) de álcool etílico a 95%, adiei, onaram-se gota a gota 5,C ml (C,C6 moles) de ácido sulfúrico a 90%, sob temperatura de banho de gelo. Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 5 horas, e depois neutralizou-se com hidróxido de sódio a 10/, sob temperatura de banho de gelo. Recolheu-se o sólido em suspensão (material inicial) por meio de filtração e extraíu-se o filtrado, três vezes, com porções de 25 ml de benzeno. Secaram-se, os extractos de benzeno reunidos (sul. fato de magnésio) e concentraram-se, sob pressão reduzida para se obter um óleo dourado. ?ormou-se o cloridrato em 2-propanol satu rado com ácido clorídrico e recristalizaram-se 1,1 g (51^) lo só. lido recolhido, com 2-propanol para se obter C,5 g de um sólido /

-16cristalino, branco; ρ. f.: 2c5°-206°C.

Análise : Calculado para C^^H^gCUT^Gp : 0-57,57; H-7,07;

Encontrado

H-7,13;

N-10,33

Preparação 11

Dicloridrato de l-(l-metiletil)-5-azetidinaniina

Dividiu-se o sal cloridrato de l-isopropil-3-ezetidinol (163 g; 1 mol) entre hidróxido de sedio iiluído e 7CG ml de ben zeno. Secou-se a solução de benzeno sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se até metade do volume. Conduziu-se o volume a 7GC ml com benzeno anidro e adicionaram-se 11C g (1,1 moles) de trietilamina. A isto adicionaram-se gota a gota 116 g (1 mol) de cloreto de metano-sulfonilo enquanto se arrefecia com um banho de gelo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 ho ra, e filtrou-se. Lavou-se o ”bôlo filtrado, duas vezes, com 1C0 ml de benzeno e combinaram-se todos os filtrados de benzeno Extraíu-se o filtrado benzénico com 3GG ml de ácido clorídrico 4N e depois, com 1CG ml de água. Reúniram-se os extractos aquosos e ajustou-se o pH=7 com hidróxido de sódio. Tratou-se a solução com 65 g (1 mol) de azida de sódio e aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 2C horas, e arrefeceu-se à temperatura ambiente com um banho de gelo. Adicionou-se uma solução de 675 ml de sulfito de amónio aquoso a 23' enquanto se arrefecia com um banho /

,1 f

l *Wk - -17de gelo até 30° C e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 6 horas. Extraíu-se a solução, continuamente, com c.lor£ fórmio, durante 35 horas. ( C condensador obturou-se durante a noite e a pressão causou uma ligação para abrir e perdeu-se uma quantidade desconhecida de material). Concentrou-se o clorofór mio e destilou-se. C rendimento foi de 13,5 g; ponto de ebulição : 7o°-8C^!°C/2o-3C mm. Dissolveram-se dois (2) gramas do destilado em etanol e trataram-se com ácido clorídrico etéreo. 2ecristalizaram-se os cristais resultantes com etanol e o rendimento do composto em título, a partir de uma amostra de 2 g, foi de 1,35 g; p.f.: 167°-17C°C.

Análise : Calculado para C^h^No-^o:	_Λ_>, _?	P-3,52;
		11-14,97
Encontrado :	C-38,63;	H-8,69;
		11-1*1,95

A síntese dos novos compostos de fórmula geral (I) da presente invenção está exemplificada, mais amplamente, nos exem pios seguintes. As estruturas dos compostos dos exemplos estão ilustradas no Quadro 2. Porém, o âmbito da presente invenção não se limita aos exemplos apresentados.

Exemplo 1

Haleato de 4-(3-clorofenii)-a^,-£2-(dime-a.laniino)etil]-l-piperazi nocarboxamida jau

Dividiu-se uma amostra de 25 g (C,C93 moles) de diclori drato de l-(3-clorofenil)piperazina entre cloreto de metileno e hidróxido de sódio diluído. 3ecou-se a camada orgânica com sulfato de sódio anidro e colocou-se sobre peneiras moleculares do tipo 4a, durante três (3) dias.

hum frascc reparado, adicionaram-se gota a gota, 7,44 g (0,095 moles) de dimetiletilenodiamina simétrica a uma suspensão agitada de 1;5 g (0,093 moles) de 1,1-carbonild.iimidazol em 150 ml de cloreto de metileno, enquanto se arrefecia de -10° a -7° 0. Eliminou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a solução, durante 3C minutos. Tornou-se a arrefecer a solução a-lC°C e adicionou-se gota a gota, a solução de piperazina, anteriormen te preparada. 4queceu-se a solução à temperatura de refluxo, durante 5 horas, tratou-se com 2CC &1 de clorofórmio e extraiu-se com ácido clorídrico diluído.

Alcalinizou-se a camada ácida com hidróxido de sódio e extraíu-se com clorofórmio que se secou s_o bre sulfato de sódio e se concentrou.

Cromatografou-se o resíduo por meio da técnica da coluna anidra utilizando-se alumina e elu indo-se com clorofórmio.

Extraíu-se o composto da alumina com me tanol que, se concentrou e destilou-se o resíduo sobre um alambique molecular à temperatura de 15C°C/C,1 mm.

Tratou-se o destilado com dois (2) equivalentes molares de ácido maleico em álcool isonropílico e recristalizou-se o sólido resultante com o mesmo solvente. 0 rendimento do composto em títu lo foi de 5 g (1319; p.f.: 96°-lC3° C.

Análise : Calculado para O^g^^GcàT^Gl : C-53 ,4-5; H-5,3-3; 1:-11,12

Encontrado : 0-53,22; 11-5,23;

Exemplo 2

I

Oxalato hidratado de 4—(5-clorofenil)-2T-Ç2-(dietilamino etil) J-l-piperazinocarboxamida [1:1;G,^

Adicionou-se uma solução de 11,5 etilenodiamina, assimétrica

1CG ml de tetra-hidrofurano anidro a uma de (r moles) de 1,1-earbonildiimidazol em 1GC ml de rante hora, à temperatura

Diviiiu-se to de piperazina tolueno e hidróxiio de sódio □ 7e concentrou-se. Dissolveu adicionou-se à solução de 2ΞΒ, preparada

1-.3e à tem peratura de refluxo, a concentrou-se

Dividiu-se o resíduo entre acetato de etilo a 5C?^Z

-Λ.' a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se

Dissolveu-se 0 resíduo

-se 6 vezes com porções de 15C ml de água imidazol. Concentrou-se 0 cloreto de metileno f

em álcool isopropílico e tratou-se com ácido oxálico. Adicionou

-se uma pequena quantidade de éter isopropílico e tratou-se a mistura leitosa com carvão e filtrou-se. Recolheram-se os cris tais resultantes. C rendimento do composto em título foi de 6 g

Análise : Calculado para ΐϊ-12,79

Encontrado

Exemplo 3

Oxalato de N-Ç2-(dietilamino)etilj-4-f-nil-l-piperazinocarboxa mida Cl; 1J ·

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 1/2-2 horas, uma solução de 11,4 g (C,C7 moles) de 1, Γ-carbonildiimidazol e 5,9 g (0,06 moles) de -dietiletileno diamina assimétrica em 25C ml de tetra-hidrofurano. Adicionaran-se gota a gota 3,10 g (0,03 moles) de 1-fenilpiperazina em 150 ml de tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a solução resultante, durante a noite, à temperatura, de refluxo suave. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à secura e dividiu-se entre éter dietílico e água. A eliminação do éter originou um óleo

Dissolveu-se o óleo em éter

-lietílico e extraíu-se a camada etérica com ácido sulfúrico 1

Alcalinizou-se a camada ácida e extraíu-se com cloroformio; a eliminação do clorofórmio originou

um óleo. C óleo converteu-se no, sal oxalato uma mistura de meta nol-éter dietílico e recristalizou-se com isopropanol-éter isopropílico para se obterem 2,44 g (12,5^n/) de um sólido branco; p. f. : 87,5°-39° c.

Análise : Calculado para : 0-57,35;

Encontrado

Ύ , O / ,

Λ f , ,

Exemplo 4

Qxalato hidratado de u-f2-(dietilamino)etilj-4-fenil-l-piperazinocarboxamida [1:1:11

A uma solução de 9,3 g (C,C5 moles) de 1,1-carbonildiimi dazol em 50 ml de tetra-hidrofurano (TH?) adicionou-se uma solução de 5,3 g (C,C5 moles) de -dietilenodiamina assimétrica em 50 ml de TH? e agitou-se a mistura reaccional, durante 2 horas ã temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de 5,5 g (C ,04 mo. les) de 1-fenilpiperazina em 100 ml de TH? e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante 13 horas. Concen trou-se a solução sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de benzeno. Lavou-se a solução com três porções de, 10o ml de água e solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se so. bre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida

-22para se obterem 1C,C g (82%) de um óleo amarelo. Converteu-se o óleo no sal do ácido oxálico, no seio de um sistema de solventes de metanol, acetato de etilo e éter etílico. Hecristalizou-se o sólido com acetona para se obterem 4,8 g (33%) do composto em título, sob a forma de um pó branco; p.f.:105°108°C.

Análise ; Calculado para H_QC : 0-55,33; H-7,32;

| E-13,53

Encontrado : 0-55,48; H-7»33;

3-13,26.

Exemplo 5

3-D-(dimetilamino)propil]-4-fenil-l-piperazinocarboxamida

A uma solução de 5,7 g (C,C35 moles) de 1,1-carbonildiimidazol em 75 ml de tetra-hidrofurano (TH?) aiicionou-se uma solução de 3,5 g (C,034 moles) de 3-dimetilaminopropilamina em 75 ml de THE e, agitou-se a mistura reaccional à temperatura am biente, durante 1,5 horas. Adicionou-se uma solução de 4,9 g (0,03 moles) de 1-fenilpiperazina em 50 ml de THF e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante 20 heras. Ooncentrou-se a solução sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 150 ml de benzeno. Lavou-se, a solução, três vezes, com porções de 50 ml de água e uma vez, com, uma solução concen trada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo, como resíduo, que cristalizou em repouso. Triturou-se o sódio

com éter petróleo (3C^O-6G°0), recolheu-se por meio de filtração e recristalizou-se com ciclo-hexano para se obterem 5,C- g (579) do composto em título, sob a forma de um sólido branco; p.f.: 91^o- 95°C.

Análise : Calculado para : C-66,17; H-9,02;

τ·τ_1 G 9Q

... 1/)-7 | Encontrado : 0-65,23; H-9,C7;

11-19,22

Exemplo 6

4-fenil-N-[2-(1-pirrolidinil)etilj-l-piperazinocarboxamida

Preparou-se este composto de acordo com o processo uti lizado para sintetizar o composto do Exemplo 5. Uma mistura de

6)7 g (C,C35 moles) de 1,1-carbonildiimidazol, 5,9 g (C,C54 mo les) de N-(2-aminoetil)pirrolidina e 4,9 g (C,C-5 moles) de 1fenilpiperazina, num total de 2C0 ml de tetra-hidrofurano, ori ginou 5,4 g (5919 do composto em título, sob a fornia de um pó branco; p.f.: 81^°-34°C, após recristalização com éter diisopropílico.

Análise

Calculado

Encontrado

-24Exemplo 7

4-f enil-N-Ç2-(1-piperidinil) etilj- l-piperazinocarboxamida

Preparou-se este composto de acordo com o processo utilizado, para sintetizar o composto do Exemplo 5. Uma mistura de

ÍT

5,7 3 (C,C55 moles) de 1,Γ-carbonildiimidazol, 4,4 g (0,034 mo les) de N-(2-aminoetil)piperidina e 4,9 g (C ,13 moles) de 1-fenilpiperazina, num total de 2C0 ml de tetra-hidrofurano, originou 2,3 em título, sob a forma de um sólido branco;

g (24) do composto

p.f.: 64°-67°0, após recristalização com éter dietílico

Análise : Calculado para

-T ΊΠ ΠΊ xi J.( ) f 1 ou como

1/4 de hidrato :

Encontrado

-67,42;

1-17,54;

Exemplo 3

N- [2-(dimetilamino)etil]-4-fenil-l-piperazinocarboxamida

Preparou-se este composto de acordo com o processo utilizado, para sintetizar o composto do Exemplo 5. Uma mistura de 5,7 3 (0,035 moles) de 1,Γ-carbonildiimidazol, 3,0 g (C,C3^a moles) de -dimetiletilenodiamina assimétrica e 4,9 g (0,03 moles)

de 1-fenilpiperazina, num total de 200 ml de tetra-hidrofurano originou 5,θ g (43v) do composto em titulo, sob a forma de um pó branco ; p.f.: 38°-9C°C, após recristalização com éter diisopropílico.

Análise : Calculado para Oq^Ho^ll^C	. n_íic -1 c<.	H-3,75; 11-20,2?
Encontrado	. ί p. ♦ 4—--'	m y, r φ ;
		11-20,54

Exemplo 9

Gloridrato de 11- |~2-(hexa-hidro-in-azepi-l-il) etilJ-4-fenil-1-piperazinocarboxamida [1:23 .cies) solução de 4,2

ΙΉ3 e,

1,5 horas.

*1

2c horas. Ooncentrou-se a da e lis solveu-se o .o solução, com porçces de vez, co se obter um óleo que se converteu no cloridratc com ácido cio sólido recolhido com 2 rro panol para se obterem 6,7 g do composto em título, sob a forma de um sólido branco; p.f.:

x/ ·

Análise : Calculado para

Encontrado

n T..T 1 v r, . ^19^32^2^4^ *	3-56,57;
		it-13,39
•	-/ C D ·> ,'J· ,	Ή-3,04;
Exemplo 1C<		0-13,30

Çloridrato de F-[j2-(dietilamin.o)etilJ-4-(2-piridinil)-l-piperazinocarboxamida [1:2}

Preparou-se este composto de acordo com o processo utili zado para sintetizar o composto do Exemplo 9· Uma mistura de 5,0

-dietiletilenodiamina assimétrica e

-piridinil)piperazina, num

2CC ml de tetra-hidrofurano originou um resíduo, sob a óleo. Formou-se o eloridrato com metanol-éter etílico para se obterem 7,3 g (63Ό do composto em título, sob a forma de um sólido branco; p.f.: 133^O-135°C·

13,51

Encontrado

13,47

-27Exemplo 11

N- [2-(dimetilamino)etilJ-4—^i-fluorofeni^-l-piperazinocarboxamida

A uma solução de 6,3g (0,04- moles) de Ι,Γ-carbonildiimidazol em 50 ml de tetra-hidrofurano (THI?) adicionou-se uma solução de 3,4- g (C,C4 moles) de -dimetiletilenodiamina assimétrica | em 75 ml de TIIF e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. Adicionou-se uma solução de 7,C g (0,04· moles) de l-(4—fluorofenil)piperazina em 50 ml de THF e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, duran te 20 horas. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida e dis solveu-se o resíduo em 150 ml de benseno. Lavou-se a solução, três vezes, com porções de 50 ml de água e, uma vez, cora uma s£ lução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo que solidificou. Após trituração cora éter de netróleo (30°-60°C), recristalizou-se o sólido recolhido com álcool isopropílico/hexano para se obterem 7,3 g (63-) do composto em título, sob a forma de um sólido cristalino, branco; p.f.:99°-lCl°C.

Análise: Calculado para C^^Hp^FlT^C : C-61,2C; 71-7»37;

Encontrado 17-19,03 • PC · '-T—Qr_:.

• ji v j xl / yv |

17-19,25

-28EXEMPLO 12

Cloridrato de N- {2-(diet;ilaniino)etilJ-^|,4—fluorofenil^-l-pipe razinocarboxamida fl: |j

Λ uma solução de 6,3 g (0,04 moles) de 1,1-carbonildiimi dazol em 75 ml de tetra-hidrofurano (TH?) adicionou-se uma solução de 4,5 g (0,04 moles) de dietilettlenodiamina assimétrica em 75 ml de TH? e agitou-se a mistura reaccional à temperatura amI biente, durante 3 horas. Adicionou-se uma solução do 7,C g (0,04 moles) de l-(4-fluorofenil)piperazina de TH? e aqueceu-se a mistura reaccional è

Concentrou-se ‘r-’, n-V

Ce benzeno xavo auçao porções de uma vez, solução oono entrada de trou-se sob nressãc n

ZjX -i.

±e obter um resíd a for ma de óleo wO

recristalizou-se o

z

sob etílico para 33 obterem

O 'Vi··''!

- ? - ó \ J do ccvvosto forma de um sólido branco; p.f.

gncontrado , ao. íl ’·

-y . ^:— y j _. — , — ¹ ·

ida

Preparou-se		V V ·Ρ uL·	-1 „-, _.-₄ .-. — -·· --. ---,,-- - -- .,-- -A. -_. _v· d. .,-.- wZ _Z - — \-Z J_.__-..J ..· ^..- -vJ	_Á V .J_ ““
lizado para sinoeti	z^c.r q	Cúzroz^o	_i —¹” ^·. “1 Ί -- -T -^-0.-., -.	?a le
/' O f .'“ Γ Z Ί '.c ’ , 9 ó ^.L.z->;	''· 1,1	! .... _*	. a. ..·..< , , o,..	roles

l-('·-cloros enil) pi rri

2CG iro fu

ΓΗΕ.0 ₅ óleo : ;s

2.

ificou, quando ter le petróleo (32° /*»

Cf ^{u v} ,τ.

soo a

Z -! .

X-J_ >-χ se ob ’*_t· “!-·- *·. L· ui 12. iXU 5 do branco;

Ί τ’-¹.' 90 x - y — i.-<.j

J · «n _i.

f— r-j Τ'·, xp ? i , y “'· !, S~ <’^:-5 ^o'V

Ç CQ. ( 9 9 r—ϊ

2xeo.plo 15 floridrato de 2T-£2-(àineuilar.ino)etil]--^/-!—(2-pir:

piperazinocarboxamida 1;2

01'1

V' lizado para a?

-,-z _x c , o ,>

~y de dl :iina.

de piridinil) no .5 O 0 r

Ci sal do ácido clorídrico, ,q sólido reco

Γ / *5 · z i li··.·.-.

í— panol para se obteren 1, /!

sítulo, sob a γΊ a

Análise

Ί Q cr, ~~ τ ί G.

^neontrndo j-19,99 .-, h Π ^r '* - τ Π h” y “ ’+ í 9 O*J 5 -í^— í 9 ''^r í 9 '·' —Ί O GP — · ·*· > í > —

ZL— < <!

Ί ' ±z

.·» r~f ' v-v .-> .-* .-;λ. <£.» X-. j- ν' s....

ida

	X V d- j
2-^2-( dimetilami no) etilj -	•4-(3-netoxifenil)-1-piperazinopar-

boxamida lo

11.

:ia isistmr •u·..

5C

,.Ί

O )

d?

z o

o

1, rano, originou um c 1 o -h e x a η o o e n z e η o

lamina assimétrica	£5	r o ύ. J - õ v - >
erazina, num total		Of~ Ç -· Ί -3 n ·- — T ---~u -U
leo que solidifico	-l ·	' A 4- t» z o >..>v ·_> í.*j—l. u-l —
, re-^ri st a· 5 τ·η·—se	0	c* A 7 q ·.,* .•f'
ara se obterem 4,7	o	(Flp) lo co
e ; . sólido	Li	mo, branco;

rZ > <— f— >' n

16Ί >

St '“’O o ♦ ó -; --6*· tetra zg cia '-· - 9 i ’ > 5

8, /,* . - t

,.o les)

-1 o lidrofu

Qloridrato de E-[n-(dimetilari^o) etil.]

-1-piperazinocarbcxao.idaQ; 2] í?do

Clizado

3ÍQí' b<0

Ί ^Ί

J- o · de

2,4 g (υ,Οΐρ moles) 'e 1,1-carboniid.iim.ilazol, 13 g'(0 ,015’ moles) de dimetiletilenodiamina assimétrica e 3,8 g (0,025 moles) de

1-(3,4,5-trimetoxifenil)piperazina, num

volume t ο1al 1e resíduo sob a forma de

.O ’ ~-

c< d ·Λ l r> ?'··* 7 ·_ . k..-- u. V .·-. u_

etereo e metancl-

-éter	etíliso,	para se obterem	3,7 g (E6^,/) dc composto em título
sob a	forma de	um sólido brancc	r- z» Τ/Γ'-'¹ Or θ'- < ^9 U · ** · · v --· -/ ·

Encontrado

le acordo com 0

lizado para sintetizar o composto lo Exemplo 11

Una mistura ?le rbonildiimidazcl,

f,

5~

o S p. f - , - õ \ ,1 moles)

al e

ούυ .:1 de 1—(3,á—iiclorofenil)piperazina,

-hiirofurano originou um. óleo sue solidificou

- o — ~ 9 ^r> ?

sncentrado

-34·

ί.

8«

Χι'ί , £>_c

Exemplo 20

Cloridr^to de N-L2-(dimetilamino)etilJ-4- £5-(trifluorometil)fe «I Ί x£lj-l-p^perazinocarboxamida •Κί

Preparou-se este composto de acordo com o processo utili zado para sintetizar o composto do Exemplo 11. Uma mistura de 4,9 g (CÇ,O3 moles) de 1,1-carbonildiimidazol, 2,6 g (0,03 moles) de ^dimàtiletilenodiamina as^métrica e 6,9 g (0,03 moles) de 1f (9í,^,eí.-trifluoro-m-to lil)piperazina, num volume total de 200 ml '?

&

»' «i«¹

L·

Bh ífrS· ·

*.r· ív

S

λ.

da tetr^-hidrofurano, originou um resíduo, sob a forma de um óleo. Poignou-se o cloridrato em ácido clorídrico etéreo e recris talizou-yBe o sólido recolhido com metanol para se obterem 5,9 g (47%) decomposto em título, sob a forma de um sólido brancojp. f .: 205^<a*208°C.

Análises Calculado para C^Hp^ClpFjN^O: C- 45,95; H- 15,45;

N-6,12 : C- 46,05; H- 15,43;

N-6,04.

' Encontrado

Exemplo 21

I

-JT

S-£2-(djjietilamino)etil3-4-(4-metilf enil)-l-piperazinocarboxamid8

.................. .....

’ r ír.

preparou-se este composto de acordo com o processo utili zado para sintetizar o composto do Exemplo 11. Uma mistura de 1,9 £ (0,01 moles) de 1,1-carbonildiimidazol, 1,0 g (0,01 moles) de ••fe:

ÍÍ

⁷<- ₄

J J&imetiletilenodiamina assimétrica e 2,0 g (0,1 moles) de 1-(4_{t f}' ,-metilfehil)piperazina, num volume total de 100 ml de tetra-hi* ' .· drofuranp, originou um óleo que solidificou. Triturou-se o sÓl_i j do obtido com éter de petróleo (30 -60 C) para se obterem 1,5 g (4-7%) do-composto em título, sob a forma de um sólido branco; p>

.íIkéÍS: - .A'W q?

- f.: 85°-68°C.

' Aháliser Calculado para Οχθ^θΝ^Ο:

·* Encontrado r¹

8W:('((' ' pí·”· ? ( ; · &.ί·;|8·

.....- . ; ,.ι .·^!· oridrafro de 4-(5,4*

C- 66,17; H- 9,02;

N- 19,29 : C- 65,92; H- 9,03;

N-19,35.

Exemplo 22

.........« *Oipera0nocarboxamida [1; 2] dimetoxifenil)-N-[~2-(dimetilamino)etilJ*l*

1' fenil)piperazina, num volume total de 50 ml de tetra* , originou um resíduo sob a forma de um óleo. Formou

Preparou-se este composto de acordo com o processo utili zado para sintetizar o composto do Exemplo 11. Uma mistura de 1, J||í5 (0,01 moles) de 1,1-carbonildiimidazol, 0,8 g (0,01 moles)dft ^Limetilétilenodiamina assimétrica e 2,2 g (0,01 moles) de l-(3,

4-dimetoscif »

„ -hidrofurano

-se o cloridrato em ácido clorídrico etéreo e recristalizou-se o sólido rtecolhido, duas vezes, com éter metanoletílico para se . .obterem 2,5 g (57%) do composto em título, sob a forma de um sói f·::··.. Λ O dp ligeiramente branco; p.f.: 208-210~C.

Análise; Calculado para Ci?^h3q^c12^N4°3^: C- 49,88; H1&2 - <

! Ι.ϊ·

Encontrado

- ί

Exemplo 23

Ν: C- 49,67; Η7,39;

13,69

7,44;

Ν-13,73.

r'··

L \ H-[2-(diyietilamino)etiÍ]-4--(2-metoxif enil)-l-piperazinocarboxa- . eL ^; sida ί ·ί ^ESSS^S^Sl ’ ''F' » Preparou-se este composto de acordo com 0 processo utihlizado para sintetizar o composto do Exemplo 11. Uma mistura de g (0>03 moles) de Ι,Γ-carbonildiimidazol, 2,6 g (0,03 moles) íc de^dimetiletilenodiamina assimétrica e 5,8 g (0,03 moles) de 1? 'L (2*-metoxifenil)piperazina, num total de volume de 200 ml de tetra-hidrbfurano, originou um óleo que solidificou. Após trituracão com éter de petróleo (3O°-6O°C), recristalizou-se o sólido recolhide com benzenoléter de petróleo para se obterem 4,5 g

Í,

9%) do composto em tatulo, sob a forma de um solido ligeiramen brano©; p.f.; 98^o-100°C

Anál’~ mSlií ^; β

aáliBe: Calculado para °16^Η26^Ν4°2^:

Encontrado :

v·. ·

Aípí”??// ij.

C- 62,72; ΗΝC- 62,45; ΗΝ8,55;

18,29

8,59;

18,27.

* 'ί

Sita <7

-57· . | ;

Exemplo 24 / 71

H-C2-(djgietilamino)etil3-4-(4-nitrofenil)-l-piperazinocarboxamid ¹ ......... Mj preparou-se este composto de acordo com o processo utili

Uma mistura de 5,

Exemplo 24 j7 :/773 ·

zado para sintetizar 0 composto do Exemplo 11.

7173/- 3 - :3 3Í - ^: :

g (0103 moles) de Ι,Γ-carbonildiimidazol, 3,0 g (0,03 moles) de j&imetiletilenodiamina assimétrica e 7,0 g (0,03 moles) de 1-(4Sjs7Or -nitroferil)piperazina, num volume total de 200 ml de tetra-hidl * * * * furano, originou um óleo que solidificou. Recristalizou-se o sói do obti<

773:, ta:

tít .

Análise ; :

.... .. , ò com benzeno para se obterem 5,8 .tulo, eob a forma de um sólido amarelo;

j. Calculado para C-^H^N^O^:

g (54%) do composto em p.f.: 115°-12O°C.

C- 56,06; HN7,21;

21,79

Encontrado : C- 55,02; HN7,13;

21,98.

Exemplo 25

Cloridrá^o de N-f2-(dimetilamino)etilJ-4-[4-(dimetilamino)feniÍl -jL-piperftzinocarboxamida [1:¾] preparou-se este composto por meio da hidrogenação de

1,7 8 (0<005 moles) de E-[2-(dimetilamino)etil3-4-(4-nitrofeiiil) ê||77 3<í:, 33-:// //|: : ': · > ,.-1-piperazinocarboxamida na presença de dois (2) equivalentes (0,80 moles) de formalina a 37%, utilizando-se paládio sobre car vão, como catalizador, e 20¹® ml de metanol, como solvente. Filtrou-se a mistura através de celite®e concentrou-se 0 filtrado > 7 ·7· < J

7117^'1)1 sob pressão reduzida para se obter um óleo. Formou-se o cloridri to em ácido clorídrico etéreo e recristalizou-se com metanol-ét« •i . etílico para se obterem 0,4 g (18%) do composto em título, sob 8 um sólido branco; p.f.: 221°-223°C.

ÍF'^:E 7 i

Calculado para C₁r,^IÍ52^C13^N5°^:

Η7,52;

Ν16,33 ί

¹

Encontrado

Exemplo 26

0-47,44;

ΗΝ7,63;

16,60· o de H-[2-(dimetilamino)etil]-4-(3-fluorofenil)-lnocarboxamida|j·:

parou-se este composto de acordo com o processo uti* sintetizar o composto do Exemplo 11. Uma mistura de

1' *

^F,4 g (0,015 moles) de l-(3-f^>luorofenil)piperazina e 1,3 g (0,01 f?* molesj de ^dimetiletilenodiamina, assimétrica num volume total de £)0 ml de tetra-hidrofurano, originou um resíduo sob a forma dej um óleo claro. Formou-se o cloridrato em ácido clorídri etéreo e recristalizou-se o sólido recolhido com metanol-éter

À tílico para se obterem 2,7 g (50%) do composto em título, sob a forma dei um sólido branco; p.f.:200°-203°C.

1'71'7 Eg··' _:: Análise? Calculado para C xiBí/vS 3 Λ _: .-x·

- ; ·'

Ba li ?U1.

₁₅H₂₅FN₄0: C- 49,05;

H-6,86;

ν·’ί. <

Encontrado í .

^4

C- 49,30;

N-15,25

H-7,01;

N-15,64.

Exemplo 27

hidratado de N-f2-(dimetilamino)etil|-4“(2-fluorofeperazinocarboxamida[1:2:0, ||

Preparou-se este composto de acordo com 0 processo utiRara sintetizar o composto do Exemplo 11. Uma mistura de i g (CÀ009 moles) de l,l*-carbonildiimidazol, 0,8 g (0,009 mo») de ídimetiletilenodiamina assimétrico e 1,7 g (0,009 moles) l-(2-fluorofenil)piperazina, num volume total de 200 ml de . κι<· a-hidrofurano, originou um resíduo, sob a forma de um óleo.

w·.· sé 0 cloridrato em ácido clorídrico etéreo e recristaliou— zbu-se 0' sólido recolhido com metanol-água-éter etílico para se obter o composto em título, sob a forma de um sólido cristalino, branco; p.f.: 146°-150°C.

Análise: Calculado para C-^Hp^ · . i /1.

, Encontrado f-xx -I ^:·ρ_:· X < . Λ .·’

.............. ' vf ΰ^Ο,Ο^Ο: C-47,88; H-6,96;

N-14,39 : C-47,98; H-6,85;

N-15,17

Exemplo 28 clqridyato de N-[2-(dimetilamino)etill-4-(2-fluorofenil)-l iperaziaocarboxamida ' ' '%i!· '

Ί:.·

Preparou-se este composto de acordo com 0 processo utili

j(^: _;zado para sintetizar 0 composto do Exemplo 11. Uma mistura dé •ífjl «IJ δ* *.

C.T W-Ãsl¥” μ»/*’ &S * *v» ht^· ;

3L·. *’»*T

2,2 g (0,01 moles) de 1,1-carbonildiimidazol, 2,2 g de ^iimetiletilenodiamina assimétrico e 2,5 g (0,01 -(2-fluorofenil)piperazina, num volume total de 100

-hidrofUrano, originou um resíduo, sob a forma de um óleo. Formou-se o cloridrato em acido clorídrico etereo e recristalizou-8 (0,01 moles) moles) de 1ml de tetrao sólido. obtido com metanol-éter dietílico para se obterem 2,3 g (,46%) do. composto em título, sob a forma de um sólido branco: p. f. : 153^155^.

(?)

Analise: Calculado para : C-49,05;

H-6,86;

N-15,25

Encontrado

C-48,86;

H-6,88;

N-15,17.

“ir &

fExemplo 29

4r(4-fluprofenil)-N-[2-(l-pirrolidinil)etil3-l-piperazinocarfroxamida afe.;

íj· · j fcgt ζΐ*' CL de mo

R’j já· preparou-se este composto de acordo com 0 processo uti* ?

lizado pàra sintetizar 0 composto do Exemplo 11. Uma mistura 10,4 g (0,064 moles) de 1,1-carbonildiimidazol, 7>3 g (0,064 .II.ι'1'Ί'¹ w· ' i .· .MH!· les) de ®-(2-aminoetil)pirrolidina e 11,5 g (0,064 moles) de %

-(:4-fluorofenil)piperazina, num volume total de 5CC ml de tetra -hidrof uj?ano, originou um óleo, que solidificou quando triturado com eter de petróleo. Recristalizou-se o sólido recolhido com benzeno .para se obterem 2,8 g do composto em título, sob a for* ‘ ma de um’sólido branco; p.f.: 100<-102°c.

ú -Ιύ,ν .'-'líft .· #1'

Ν-17Λ9

Encontrado : C-63,46; H-8,06;

N-17,28.

Exemplo 30

Cloridraío de 4-(4-fluorofenil)-N-[2-(l-pirrolidinil)etil]-l-

^reparou-se este composto de acordo com o processo utilizado para sintetizar o composto do Exemplo 11. Uma mistura de

10,4 g (0,064 moles) de 1,1-carbonildiimidazol, 7,3 g (0,064 mo '· les) de N-(2-aminoetil)pirrolidina e 11,5 g (0,064 moles) de 1r. -(4-fluorofenil)piperazina, num volume total de 500 ml de tetra | ^; -hidrofurano, originou um óleo que solidificou quando triturado '7' com éter petróleo. Recristalizou-se o sólido recolhido com benΓ zeno para se obterem 2,8 g da base livre do composto em título sob a forma de um sólido branco; p.f.: 100°-102°C. Converteu-se o. filtrado no cloridrato com ácido clorídrico etéreo e recrista lizou-se o sólido recolhido com metanol-éter etílico para se obterem 7,4 g do composto em título, sob a forma de um sólido branco; p.f.: 197°“·200^ο0. 0 rendimento total da base livre e do sal foi de 43%.

Exemplo 31 • —Ζ|·2 to de 4-(4-cianofenil)-N-G?-(dimetilamino)etilJ-1-pipecboxamída [1; 2] preparou-se este composto de acordo com o processo utilizado para sintetizar o composto do Exemplo 11. Uma mistura de ^s' 2,6g (0,016 moles) de Ι,Γ-carbonildiimidazol, 1,4 g (0,016 mole jg * de Wdimetiletilenodiamina assimétrica e 3,0 g (0,16 moles) de 1 -(4-cianofenil)piperazina, num volume total de 250 ml de tetra* ........Jt

3, originou um óleo. Formou-se o cloridrato em ácido stéreo e recristalizou-se o sólido obtido com metanol ϊο para se obterem 1,2 g (20%) do composto em título de um sólido branco; p.f.: 161°-164°C.

Lculado para ^C16^H25^C12^N5° ^{: c}~51,34; H-6,73;

N-18,71

Encontrado : C-51,33; H-6,91;

N-18,64.

Exemplo 32

^-^ρΜΚΙΙ^ΜΗΗΗΜ

- 4ηημμ····| ^'Φ^ηΗ^ΗΙ

M··

19||ΗΙ·Η ίγΜΗΙΜΜΜΜ» .^^^ηΐΗΒΜΜΒΗΙΜΙ^ΗΜΜ^ΗΜΗΒΗΙΙΜΒΜΜ 'rmM ' Tf-jS-W w .

-< . ^: . « preparou-se este composto de acordo com o processo uti- d 4>ιί Λ lizado pfera sintetizar o composto do Exemplo 11. Uma mistura de >| j 4,8 * (0>03 moles) de l,l^Lcarbonildiimidazol, 2,6 g (0,03 moles) J ,de jldimetile.tilenodiamina assimétrica e 6,2 g (0,03 moles) de 1- ^|;1 ' -(4-bromo jaíDfenil)piperazina, num total de 200 ml de tetra-hidrofu .· Triturou-se o ma’:. rano, originou um semi-sólido amarelo pálido.

,· terial çbm éter etílico para se obterem 7,7 g (84%) do composto em títulí), sob a forma de um sólido branco; p.f.: 133 -135 C.

ϊ<>0«4Β'·ίρ -Λ J'5Pi' - :

P =,. AnaliseCalculado para C-L^Hp^N^BrO: C-50,71; H-6,53;

N-15,77 : C-50,63; H-6,52;

N-15,90.

Encontrado

Exemplo 33 ^r«r rV ** fá?

S

Cloridrato de 4-(4-aminofenil)-N-{2-(dimetilamino)etilj_Í-l-pipe-

- JB^ginQcybQ3raunida[l:

4a t L* τ · ; ' jj,, Preparou-se este composto por meio da hidrogenação cata

M lltica (paládio sobre carvão) de 8,0 g (0,02 moles) de N-E2-(di y # ,ι · ζ j# ₍₍.metilamino)etilJ-4-(4-nitrofenil)-l-piperazinocarboxamida em ‘«Ί50 »1 de metanol, durante 1 hora. Concentrou-se a mistura filt:

· _f da, sob pressão reduzida, para se obter um resíduo, sob a forma & τ f ^: .44’ u?

Ç-'·. ,

Ea: A;

...........

v'j|Uiíe . drico ; gua _# forma de

Análise:

um

I··..

óleo. Converteu-se o óleo no cloridrato em ácido clorícom metanol-áetéreo. Secristalizou-se o sólido obtido ,T para se obterem 2,0 g (20%) do composto em um sólido branco; p.f.: 114°-116°C. Calculado para C^HpgCl^N^O: C-44,95;

título, sob a

H-7,04;

N-17,47

Encontrado : C-44,88;

H-7,07;

N-17,41.

Exemplo 34

Monocloridrato de 4-(4-acetilfenil)-N'-[2-(dimetilamino)etil3 -1-piperazinocarboxamida

Preparou-se este composto de acordo com 0 processo utilizado para sintetizar o composto do Exemplo 11.Uma mistura de

4,9 g (0^,03 moles) de 1,1-carbonildiimidazol, 2,5 g (0,03 moles) de ^imetiletilenodiamina assimétrica e 6,1 g (0,03 moles) de 4-piperazino-acetofenona, num volume drofurano, originou um resíduo, sob 0 óleo através de uma coluna de 2Q© total de 200 ml de tetra-hi a forma de um óleo. Eluiu-se íífi;

g de gel de sílica com uma • mistura de 80% de cloreto de metileno *-19,8% de metanol-0,2% de hidróxido de amónio. Concentraram-se as fracções do composto, ..sob pressão reduzida, para se obter um óleo que se dividiu entre água e clorofórmio. Separou-se a camada de clorofórmio, secou-se 'sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para originar um óleo. Formou-se 0 cloridrato em ácido clorídri<·<' /7 ' ·;·|

K co etéreo e recristalizou-se 0 sólido obtido com metanol-éter fó •v ,1»

L dietíliço para se obterem 5,7 g do composto, sob a forma de um sólido amarelo. Recristalizou-se 0 composto, outra vez, com 2L -propanol-água para se obterem 2,0 g (19%) do composto em títu lo, sob a forma de um sólido levemente creme; p.f.: 221°-223°C.

k¹ gç li

Análise: Calculado para 0^^27⁰¹¾^^:

C-57,54; H-7,67;

N-15,79

Encontrado

|.l..

!! ; :

: 0-57,25; H-7,72;

N-15,53.

Exemplo 55 ^-r^~(M4nocarbpnil)fenilJ-N-Ç2~(dimetilamino)etilj-l-pipera~ zinocarboxamida |f S, ..............

Preparou-se este composto de acordo com 0 processo utilizado para sintetizar 0 composto do Exemplo 11. Uma mistura de 3,1 g (0,019 moles) de Ι,Γ-carbonildiimidazol, 1,7 g (0,019 moles) ’ de |dimetiletilenodiamina assimétrica e 3,9 g (0,019 moles) de . 4—(I-piperazinil)benzamida, num volume total de 150 ml de tetra -hidrofurano, originou um sólido branco em suspensão. Recristalizou-se 0 sólido recolhido com etanol-benzeno para se obterem

1,2 g (20%) do composto em título, sob a forma de um sólido braa L P-^f- 195°-195°C.

r-' Análise: - Calculado para ^1^2^^2^ θ“θθ»17; H-7,89;

IE®i j

N-21,93

Encontrado jJ-

Zi® tt.

.-íft : C-60,02; H-7,92;

TT-21,94.

Exemplo 36 í ϊ'' iSater eólico do dicloridrato do ácido 4- [ΜΉ 2-(dimetilamiv ,ap)eti]Jfearboni]j -1-piperazinilJ-benzóico

Preparou-se este composto de acordo com o processo uti lizado pera sintetizar o composto do Exemplo 11. Uma mistura de 2,6 g (0,016 moles) de 1,1-carbonildiimidazol, 1,4 g (0,016 moles) de .^dimetiletilenodiamina assimétrica e 3,8 g (0,016 mo lès) do £ster etílico do ácido 4-(l-piperazinil)benzénico, num

Íli' ' 4 V, 'iíS volume total de 250 ml de tetra-hidrofurano, originou um sólido de coy creme. Eormou-se o cloridrato em 2-propanol saturado com ácido clorídrico e, recristalizou-se o sólido recolhido com ^: metanol*éter etílico para se obterem 4,8 g (71%) do composto em % título, sob a forma de um sólido branco; p.f.: 179°-182°C. q ' Análise:' Calculado para C^H^ClpU^O^: C-51,31; H-7,18;

N-13,30

Encontrado : C-51,01; H-7,26;

N-13,30.

Exemplo 37

Cloridrato de 4-[4-(acetilamino)fenil]-N-C2-(dimetilamino)etilj-

^a.....

·; . ¹ //—/ ’

WW-W »4-

Bw>^jifed·.- ¹X ii

Γ’ lizado para sintetizar o composto do Exemplo 11. Uma mistura fiík de 2,0 g (0,009 moles) de N-[4-(l-piperazinil)fenil]acetamida íl· 0,8 g (Q.,009 moles) de ” ·-·’ - - . . . ,

5' g (0,009 moles) de l,l'7carbonildiimidazol, num volume total < de 200 ml de tetra-hidrofurano, originou um resíduo, sobre a ’ forma de um óleo. A trituração do óleo com éter etílico origiI- nou 1,2 g de um sólido branco. Recristalizou-se o sólido obtir. ‘ *j do com tetra-hidrofurano para se obterem 0,4 g do sólido. Con. ' verteu-se o sólido no cloridrato em 2-propanol saturado com eido clprídrico e recristalizou-se o sólido recolhido com 2-pro panol pajra se obterem 0,2 g (6%) do composto em * forma de um solido branco: p.f.: 216 -217 C.

Análise: Calculado para C

K· * H· ii ((

Λ t,

Preparou-se este composto de acordo com o processo uti 'Μ- . · ·___- ______1.- -_____1 _ Ί 1 T-„. · „4---- Encontrado

-I ,//5

-dimetiletilenodiamina assimétrica e l/$ ; p.f·;

₁₇H₂₉C1₂N₅O₂: C-50,25;

Exemplo 38 título, sob a

H-7,19;

N-17,23 : C-4%97;

H-7,32;

N-17,04.

-3-piperidinil)-4-fenil-l-piperazinocarboxamida ·'» ? Exemplo

- diitídaí tMí-B/

*.9 8 (C x, ;J ·. ,!.!.

de tetra-hidrofurano, /fc(((/|' eparou-se este composto de acordo com o processo do . Uma mistura de 5,7 g (0,035 moles) de 1,1-carbonil

Ί, 4,4 g (0,034 moles) de 3-amino-l-etilpiperidina e 030 moles) de 1-fenil-piperazina, num total de 200 ml originou 6,2 g (65%) de um sólido brancoj

.í

SBSf ^: ♦

Encontrado

-103°C. (éter diisopropílico).

para C-68,32;

: 0-68,08;

Exemplo 39

Η-8,92;

ν-17,71

Η-8,89;

Ν-17,61.

lato fle 4-(3-clorofenil)-N-C2-(dietilamino)etil]-l-piperazi« jocafjboxamida $eguindo o processo do Exemplo 2 '< . -tiocarbonildiimidazol por 1,1-carbonildiimidazol,

L ¹ - A'¹ d , mas substituindo 1,1ρrepara-se ο em título com l-(3-clorofenil)piperazina, dietiletile.

i assimétrica e ácido oxálico.

Exemplo 40

2-(l-azetidinil)etill-l-piperazinocarboxamida eguindo-se o processo do Exemplo 5, N-(2-aminoetil)aze

1,1-carbonildiimidazol reagem juntamente, em tetra-hi , e o composto obtido reage depois, com 1-fenilpipera se obter o composto em título

4/

Exemplo 41 ./ϊ'g .4^ |/{ / (

7'^' Íg-· - eni.ld^-( 1,2,3,6-tetra-hidropiridinil-l-etil)-i>piperazinocarfaQxâ8^

dropiridina zina para se io do ácido 4· .idrof urano, eguindo 0 processo do Exemplo 5, N-(2-aminoetil)-l,2,5i e 1,1-carbonildiimidazol reagem juntamente e o composto obtido reage depois, com 1-fe obter o composto em título.

Exemplo 42 (morfolin-4-iletil)-l-piperazinocarboxamida eguindo o processo do Exemplo 5, N-(2-aminoetil) morfo-

1-carbonildiimidazol reagem juntamente, em tetra-hidro* o composto obtido reage depois, com 1-fenilpiperazinâ bter o composto em título.

Exemplo 43

-(dimetilamino)etiljaminolcarbopiperazinillbenzóico ’repara-se 0 composto em título em solução aquosa por leutralização e hidrólise do éster etílico do dicloridra .do 4-Ç4-[* C [2-(dimetilamino)etilJaminò] carbonil] -1-pipe .7

F Z\ -50razinil benzóico, numa solução aquosa, quente, de carbonato de sédio. 0 derivado do ácido carboxílico livre pode obter-se por FFíFt>.. ..^:,.|j| meio de neutralização com um ácido, tal como ácido clorídrico.

J.H

Exemplos 44a e b

F

Quando no processo do Exemplo 5» se substituem os com· i ' *H ponentes seguintes por 3-amino-l-etilpiperidina: 5-amino-l-etil (> ÍH...

í < í, ... ...........

* pirrolidina e 3-amino-l-etil-homopiperidina, obtêm-se os composr

v.jfi’4...............^. r-fF í t!'í . U-(l-etil-5-pirrolidini])-4-fenil-l-piperazinocarboxamida e ||FBF⁼' :

JT-(l-etil-3-homopiperidinil)-4-fenil-l-piperazinocarboxamida.

- :À

Exemplo 45 fcíw<L· # : ¹ j j e· ’ * i t'

I- N-(l-âsQpropil-3-azetidinil)-4-fenil-l-piperazinocarboxamida . »'-^r.... .............. — .

f r-Λ- : U · lirre· :'! . .^;:·ίι.ι k , Seguindo o processo do Exemplo 5 e substituindo 1-iao' ’Κ’: ι; ι··ι

Γ ' propil-^-aminoazetidina por J-dimetilaminopropilamina, obtém-se jf

Γ o composto em título.

pabfggB FF·'. F|·.·· ft

Mtiplo

Ar 'í 'V

Èb ,-τ *í

Hsí ;

jzT « '!

F ’β í-r ^! Λ fcilie&jh IXa; /iw ff ^{; Ι:}ΐ

5-Cl-C£H₄-

3- ci-C|h₄ ^c6®5” ^c6®5“ °6^H5“ °6?5- ^c6^h5” t ^σ6^Η5” ’ piridi|a-2' iio

4- r-C^₄4-?-C^₄2-Cl-a_#H₄4-Cl-G|H₄piridia-2ilo

4- 0CH^C₆H₄-

5- 0Η^-^θΗ₄~

*z.

Quadro 1 n ^H / \ ii I Ar-N N-C-N—Z

V_7

O õ

Sal

-(CH₂)2N(CH₅)₂	maleato
-(V₂)₂S(C2H₅)₂	oxalato, jjEy)
-(CH₂)₂N(C2H₅)₂	oxalato
-(CH₂)₂N(C2H₅)₂	oxalato, lHgO
-(CH₂)₅N(CHj)₂	-
-CCH₂)₂-pirrolidin-l~ilo	-
-(CH₂)₂~piperidin-l-ilo	-
-(0H₂)2H(CH₃)₂	-
-(CH₂)₂-hOBiopiperidin-l-ilo	2 HC1
-(CH₂)2B(C₂H₅)₂	2 HCl
-(ch₂)₂n(ch₃)₂	-
-(CH₂)2N(C₂H₅)₂	2 HCl
-(ch₂)₂h(ch₃)₂	HCl
-(CH₂)₂N(CH₃)₂	-
-(ch₂)₂b(ch₃)₂	2 HCl
-(CH₂)₂lf(CH₃)₂	-
-(0Η₂)2Β(0Η₃)₂	2 HCl
-(CH₂)2N(0H₃)₂	2 HCl
-(ch₂)₂n(ch₃)₂	-
-(ch₂)₂k(ch₃)₂	2 HCl
-(ch₂)₂h(ch₃)₂	-
-(CH₂)₂It(CH₃)₂	2 HCl

Quadro 1 (cont.)

ÀE

Sal

Z

B

2-0CHj-C₆H₄- 0	-(ch₂)₂n(ch₅)₂	-
4-I0₂-€₆H₄- 0	-(CH₂)2N(CH₅)₂	-
•4-£-K(tH₅)₂]- 0	-(oh₂)₂n(ch₅)₂	3 HG1
^C6^H4
3-7-0^¾ 0	-(ch₂)₂n(ch₅)₂	2 HG1
2-F-C^₄- 0	-(0H₂)₂n(ch₅)₂	2 HG1,
2-F-C₆E₄- 0	-(ch₂)₂n(ch₃)₂	2 H01
4-F-C^- 0	-(CH₂)₂-pirrolidin-l-ilo	-
4-F-C^- 0	-(CH₂)₂-pirrolidin-l-ilo	2 HG1
4-CN-0gH₄- 0	-(ch₂)₂n(ch₃)₂	2 HC1
4-Br-^gH₄- 0	-(gh₂)₂n(ch₅)₂	-
4-nh₂-ç₆h₄- 0	-(ch₂)₂n(ch₅)₂	3 HG1
4-cc(q?ch₅] - 0	-(gh₂)₂n(ch₅)₂	IIC1
c.₆h₄-
4-(2(0)1¾) - 0	-(gh₂)₂n(ch₅)₂	-
’^C6^H4“ '
4-[0(0)00^^-0	-(ch₂)₂n(ch₅)₂	2 HG1
c₆h₄-
'4-^NH0(0)CH^]- 0	-(gh₂)₂n(ch₅)₂	2 HGl

£^H2° 'SH f

Ϊ7 θ6^5~

3- 01-¾¾ ^c6^H5' ^C6^H5 .

°β^Η5“

4- (C00~)-G₆H W ;

c₆h₅ ^c6^h5“ ·.

s

G

O

O l-C^^-piperidin-^-ilo -(ch₂)₂n(c₂h₅)₂-(CH₂)₂-a^etidin-l-ilo -Cch₂)₂-(ch₂)₂-(ch₂)₂-n(ch,)₂l-C₂H^-pirroiiain-3-ilo -G₂H^-homopiperidin-3-ilo l-[QH(CH^)₂]-azetidin-3-ilo

oxalato

Na ⁺ •r Rfe'

B>x*

Métodos Farmacológicos

Métodos de Rastreio Anti-alérgico nos Ratos

Como se referiu antes, o método de rastreio primário uti

-lizado para demonstrar as propriedades anti-alérgicas dos compos tos de fórmula geral (I) é uma modificação fíartel e J.Klicius, International Archives log^, Vol. 54,pp205-209 (1977), que mede o do processo de R.H

Allerg.y Appl. Immuno efeito da administra· ção oral do composto no volume da pata do rato que foi injectado previamente, com soro anti-albumina do ovo, após o estímulo da t albumina do ovo. 0 processo é o seguinte*, ratos £ . infectados na pata direita

-anti-albumina do ovo, numa alimentados sao posterior com 0,2 ml de soro de rato diluição previamente após o estímulo do antigeno. Depois, indicada para pro duzir edema significativo, os animaie jejuam, mas fornece-se água a^, libitum. No dia seguin te, seleccionam-se aleatoriamente os ratos em grupos de 6 por -ieio de tabelas geradas por meio de um gerador de numeros aleatô rios da IBM. Utilizam-se as tabelas numéricas aleatórias para d_e terminar os grupos que recebem o controlo, a referência e os com postos a testar. No dia do teste, determina-se pletismograficamen de cada rato, utilizando-se a comissura direito

Kj

Bi® te o volume do pé que separa, a pele lume deste pé com contador (?) de pressão P23A Statha: gado a um registador linear Cole Parmer^Vi/(Modelo n2255)· 0 instru mento está ajustado de maneira que uma deflecção do bico de 50mm do pêlo um tubo como ponto de referência. Mede-se o vo. cheio de mercúrio que está ligado a um .nl^que, por sua vez, está liW·

ΐν·

JL

4' equivale a 1 ml de volume. Separadamente, os compostos de referência, QS compostos a testar e os compostos de controlo são dissolvidos ou suspensos em Tween 80 a 0,5% θ® água destilada. Utiliza-se o tratamento com ultra-sons para facilitar a dissolu ção ou rè&uzir a dimensão da partícula. Doseiam-se os animais, oralmente (10 ml/kg), 1 hora antes da injecção intravenosa do an tigeno com 2 mg de albumina do ovo em 0,2 ml de soro fisiológi- co esterilizado. Após trinta (30) minutos, mede-se novamente 0

TAZoAxij ' volume dó pé direito e determina-se 0 edema por diferença. Os resultado^B expressam-se como a média do edema do pé (ml) £ S.D. Umt- decréscimo significativo (p<0,05) no edema do grupo tratado em relação ao do grupo de controlo, considera-se como indicativo da actividade anti-alérgica. Os resultados são aceitáveis, ape-.9· 9<í_;3qéM4: -.,- 9 , nas se 0 grupo que recebe 0 composto de referência mostra um decréscimo significativo no ·;

Ή , ^s * * O’ ;

. 4 ;

®í

O pé de cada aedema do pé. 0 volume do fclààl medê-se duas vezes, uma antes da dosagem e a

-í: · ;9 9.

p tíutos após a administração intravenosa do antigénio. Analisam-se ght* ;T|j<9 È '9

I Joe dados com 0 teste de Dunnett que compara vários grupos com um

Bjf .iih,.!'·xy

Γ grupo de Controlo. Aâ diferenças entre os grupos determinam-se ®/ por meio do teste de classificação estudado. Pode utilizar-se a fe,^í-':qíki4-''-<· ;·y.ut·'Τ'·· Λ ^: 9 τ' ·^;· : ' 9 :!>

|3 analise da .regressão para determinar a potência relativa.

outra, 3C mi¢4.

Método Anafilático na Cobaia

AS;

O.método utilizado para testar a eficácia anti-alérgica • SB' dos. compostos, nas cobaias, em comparação com outros medicamentos 1' Ó segui-nte: em primeiro lugar, sensibilizam-se as cobaias à alί\ 'lil^ί _m íbumina do ovo (EA, Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri), pelo ·, »3/ · ^^!''' '“φ·

1'9, -

55I' I .....! V

Sífcl·' '· >5; !

Í<^?í r'

11. -- r ’1 menos 20 dias antes do estímulo do aerossol, por meio da recep a de 0»5 ^{ml de} EA-AlOH-z conjugado (33 jagEA/ml) por via intra.Λ J _?:i^<: 11 .η!.:, W- ' ' t&cular* em cada pata posterior.

Hb dia do teste, dividem-se as cobaias sensibilizadas, i· jejum, num grupo de controlo (8 animais por grupo) e grupos de teste de quatro (4) animais por grupo por meio da utilização , dj|5 tabelas numéricas aleatórias originado por meio de um gera, dor de nujmeros aleatórios da IBM. A referência: por exemplo, teO 1|· zó·, em água destilada ou o

Liberta-se um a ou medicamento a testar (Fórmula geral(I) cpd.), dissolvi

S ' : '**'·» ' doô ou em suspensão em Tween 80 a 0,5% t composto de controlo (Tween 80 a 0,5% em água destilada) adminis tram-se por via oral, num volume ou 24 horas após a administração ^medicamento de referência ou do composto de controlo, coloca-se cada animal numa câmara de aplicação de aerossois.

' MíossoI te EA (10 mg/ml), a uma velocidade de 10 litros de ar/mi J-UÚto» dentro das câmaras, durante um período máximo de 5 minutos, respostà anafilática consiste em tosse, dispneia, andar vacilan í./.tOj colapso e morte. Apos o colapso, retiram-se os animais das ca ^í-Baras. Coèsideram-se protegidos os animais que não entram lapso, dentro de 5 minutos de exposição ao antigénio, sob

'.de aerossol. Regista-se o número de animais que entram em è» i ' ' de líquido de 10 ml/kg. Quer 1,5 oral do medicamento a testar, do em co a forma cada grupo. A ΟΕ^θ para o colapso calcula-se por meio do método de Li Hhfield e Wilcoxon (1949), J. PHARMACOL. EXP. THERAP. t '99-113, jí|.ra avaliação das experiências dose-efeito. As * ^,TÇÍ>ês das pEtjQ dos diferentes ensaios experimentais e as çóes da potência relativa avaliam-se por meio do método de Litche WÍlcoxon, ibidem. Devem encontrar-se as seguintes, condiOtO Í 7-1 comparadetermina

ções, antes que uma experiência seja aceitável:

¹ ffèsph¹ '''·|6

W··'?'6 ír·:: .ih’

1) o grupo de controlo mostra colapso em 7/8 ou 8/8 animais e

2) o grupo de referência da teofilina mostra protecção em 3/4 *- ou 4/4 animais, tratados 1 hora ou 5 horas antes da exposição ao antigÓnio.

Composições Farmacêuticas e Administração

AS composições para administração a animais vivos compreendem,. pelo menos, um dos compostos de fórmula geral(I), de aeordo com o método anti-alérgico da presente invenção, em ass_o ciação coíi um veículo ou excipiente farmacêutico. As quantidades eficazes dos compostos podem administrar-se por qualquer uma das várias vias por exemplo, por via oral, sob forma de elixires, cápsulas*, comprimidos ou comprimidos revestidos; por via parente ^L rica, sob a forma de soluções esterilizadas e suspensões e em al região brônquiaerossois e pós, tópicas, soluguns casos, por via intravenosa, sob a forma de soluções esteri q ·_ϊ·Γ| lizadas, por via intranasal e para a garganta ou |ra, sob a forma de gotas, gargarejos, aspressões, étc., ou por via cutânea, sob a forma de pomadas ' 7 ' - ff

Afifei ' ¹ ;

çoes, pós* etc. Os excipientes dos comprimidos, apropriados, incluem; .laqtose, amidos de batata e milho, talco, gelatina, ácidos esteáricos e silícico, estearato de magnésio e polivinilpirrolidp na.

Para administração parentérica, o veículo ou o excipiente podem compreender um líquido esterilizado, aceitável por via pare * ’·

SBR âawí «

$|®ί térica, por exemplo, água ou óleo de amendoim, contidos em ampo t*· ** iliili.. / t . Com vantagem, formulam-se as composições sob a forma de /unidades de dosagem, sendo cada iuaidade adaptada a fornecer uma .dose fixa^; dos ingredientes activos. Comprimidos, comprimidos re vestidos, cápsulas, ampolas, repressões e supositórios são exemplos de forma de dosagem preferidas. Apenas é necessário que o ingrediente activo constitua uma quantidade eficaz, de maneira que uma dosagem eficaz, apropriada, esteja conforme com a forma .de dosageti utilizada, eventualmente com múltiplas, formas de djo _> sàigem, As dosagens individuais exactas, assim como as dosagens t .diárias, deverão determinar-se naturalmente, de acordo com os .'princípios médicos padrão”, sob a direcção de um médico ou de um veterinário. Geralmente, os testes farmacológicos com cobaiaô ή liif em comparação com certos outros medicamentos anti-alérgicos su- gerem que uma dose eficaz para um adulto deverá situar-se na es cala de 1,0 a 20 mg para os compostos mais de 4 a activos, com uma ί 60 mg/dia.

(Ιοsão de considerar doses do composto equivalente uni *4

O ' sagem diária na quantidade de cerca

Com base nos dados animais, tárias qúè contenham uma quantidade / çerca de 0,02 a 0,2 mg de ingrediente activo por quilo de peso corporal.São de considerar para os seres humanos, doses diárias ç .de cerca de 0,10 a 2,0 mg/kg de peso corporal e, logicamente, po t '’if 2 f ';T 11,/./7)1:

. dem administrar-se várias formas de dosagem, pequenas, numa uni₍ ca vez. Pôrém, a quantidade dos compostos activos, administrada nao necessita de se limitar a estas considerações devido à incer retesa, na transposição dos dados animais para o tratamento humano*

E

-58as

Cápsulas ingredientes.....

Míissfe

1. Ingrediente activo ||Ι11ι^:-·’··/·ζ·'· f *; 2· Lactose

5. Estearato de magnésio

Γ..

jL- ÈÍ Fletfi jfc Κΐζΐί/ΐ fcS gão

Kí; W-t í' · · ⁵

St ifelí: F í · $ -íç til fcziiz V •^:l|te|sp'<<:< '>'< <4|

-/'I <X. Misturar 1,2e 3 >!< 'Z-R & a, rioer esra mistura e misturar outra de composições dentro das escalas preferidas, vez.

Per cap

10,00

146,000

4,000 mg mg mg # 1 com esta

Processo *4 (';

Ejíi _t )*. 2. Moer esta

p. ‘ ' * 5. Depois, encher cápsulas de gelatina endurecida

U ' 'Λ' í mistura moída.

-59· >* ja pij ‘r

Comprimidos

Ingredientes	Mg/Comp.
1. Ingrediente activo	10,Omg
2. Amido de cereais	20,Omg
3. Ácido algínico	20,Omg
4. Alginato de sódio	20,Omg
5· Estearato de magnésio	l,3mg

Processo

Misturar 1,2,3 e 4.

X* '¹ΐ'ϊ

Adicionar água suficiente, em porções discretas, à mistura da fa$e # 1 com agitação cuidadosa, após cada adição. Tais adições de água e agitação continuam até a massa estar con sistente para permitir a sua conversão em grânulos humedeeidos·

Converteu-se a massa humedecida em grânulos, passando-a através^de um granulador oscilatório, utilizando-se um crivo de malha de rede 8.

tB

Depois, secar os grânulos humedecidos num forno à temperatu ra de 140°?.

Depois, passar os grânulos secos através de um granulador oscilatório, utilizando-se um crivo de malha de rede 10.

□t

Lubrificar os grânulos secos com estearato de magnésio a 0,5%.

Comprimir os grânulos lubrificados sobre uma prensa de compri midos apropriadfi.

Injecção Intravenosa

Ingredientes

Per ml

Ingrediente activo

1,0 mg

2. Solução-tampão pH=4,0 q.s. para

1,0 ml

Processo f::,

1, Dissolver o ingrediente activo na solução-tampão.

. 2. Filtrar, assepticamente, a solução da fase # 1.

3. Eúcher ampolas esterilizadas, assepticamente, com a solução esterilizada.

,4. Selar ás ampolas, sob condições assépticas.

1'

Injecção Intramuscular

Per ml

5,0

1,0 ''h

Processo f 3. Encher, assepticamente A. · . .. , . .. . ..

esterilizada.

idiente activo.

2· Solução-tampão isotónica pH=4,0 q.s. para

8uii ·.< ^:ΐ· <

lllll 33·ΐκ·ι%|ι ; ^:

J jl. Dissolyer o ingrediente activo na solução-tampão. Y‘.2» Filtrai*, assepticamente, a solução da fase 1.

. -,í : dl_; - U >*·

Ou-<<1^|· Ã ^¹¹' llii ^s

Blf<M ......' r ' *', J ,1< I pSí33(^;

Polietilenoglicol 1000 „3. Polietilenoglicol 4000 ^? ::1.13-33---.

..

...

f , as ampolas esterilizadas com

Supositórios

Per sup.

10,0 mg mg

450,0 mg mg ml a solução

Processo

..37¼ - 3 3

1. Derreter 2 e 3, em conjunto, e agitar até à uniformização.

2. Dissolver # 1 na massa fundida da fase 1 e agitar até à uniformização.

3. Verter a massa fundida da fase 2 dentro de moldes de suposi.

térios e arrefecer.

4. Retirar os supositórios dos moldes e embrulhar.

os

Wrias modificações e equivalências serão evidentes para entendidos na matéria e podem fazer-se nos compostos, métodos de tratamento e composições da presente invenção, sem sairem do ’ espírito ou Seu âmbito, e por conseguinte compreende-se que a pre sente invenção está limitada, apenas, pelo âmbito das reivindica* • . Ç8es anexas.

SO:*/3'.·· ; A *

Claims

^Processo para a preparação de compostos de fórmula

B H

I I

N—-C—N—Q

Ar-N (I) ^;5 á· feral

FMUU ...

esenta um átomo de oxigénio ou de enxofre;

presenta um grupo 2, 3 ou 4-piridilo ou um grupo de fõé*

1 X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneô frupo alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, dinetil o, nitjro, trifluorometilo, ciano, acetilo, acetilamino,

IÍ717

AO· •·4.:·ν_?'.Λ..· 999ι 91?-7 i99iiii.

?7||?

......·9··< llpi ^:7'i' |^jil ; aminQcItrbonilo, carboxilo ou um éster alquílico inferior de 9 99i|9 Íl :1 7 ;: '771· ' Ís.

carboxílico; Y representa um átomo de hidrogénio ou

áí

Bjénoo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, ^trifluorometilo, ciano, acetilo, acetilamino, aminoonílo, carboxilo ou um éster alquílico inferior de um carèpxilico; Z representa um átomo de hidrogénio ou um pe- alquilo inferior ou alcoxi inferior;

*/’ *<í representa um grupo de formula geral í /^a! ΖΛ\ P r»X ^ou -^|CH2’nX I &2 '—^N “ ^R3 ácl gru

-(CM-» ' Í7^ P: < L· - .· ; Jgâ 1

9 1719191'-φ i i- ^:

ÍÍÍtíi^:J'l-l:í ·. rl- lW •Épf»’çV.v: s = ; ;· sa • quelxepresenta um número inteiro de 1 a 3 inclusive, n .zero, ou o número 1, p representa zero ou um número inteir?| de 1 a 3 inclusive; e •®2 ^c

1./7-........ . _r representam um grupo heterociclico;

â seus eais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca· |Ιλ··-·7'11|(· i ,' i^ti&tóc/pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula' □néiderados conjuntamente

Q-nh₂ reR^, R₂ ^{e R}3 iguais ou diferengrupo alquilo inferior ou e com o átomo de azoto adjacente ,H,|_!T ;

na qual Q tem o significado definido antes, unrcomposto de fórmula geral qual B representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, obter um composto de fórmula geral

Η B

I I Q-N-C-N — Ν li- :’'<>·,

ÇW':. ?/· ·

T * Í|l- P.

®slo j I ·ηίιι·!:ί: . .1», :;.iU'.·· ...
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara^:^O da 4- (3-clorofenil) -N- (2-(dimetilamino) -etil]-1-piperazinocar-

- ^;feáXÃmida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêu, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais

1’ ' rresponátentemente substituídos.

δ . . „
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparado da 4-(3-clorofenil)-N- [2-(dietilamino)-etil]-1-piperazinocar- ' '! ’_i: I * .¹¹ kl!:

aOKaialda cju de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacíuISáfcí-i se na qual Q e B têm os significados definidos antes, que' faz reagir com um composto de fórmula geral

Ar-N

Ν-Η (II) \ / na qual Ar tem os significados definidos antes mas ηδο^:i substituído por um grupo NH₂, d© um dissolvente apropriado, nomeadamente tetrahidrofura5, durantb 15-24 horas, para se obter os compostos desejados d® lia g©ral I.

s í'caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais ^11' temente substituídos.

rocesso de acordo com a reivindicação 1, para a prepada Hr[2-(ãietilamino) -etil] -4-fenil-1-piperazinocarboxamida ’ aa de u» sfeu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, ca ^L:

d© pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresíefcte substituídos.

processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ϊβ UB substituídos.

ite substituídos.

[3-( dimet ilamino) -propi 1 ] -4 -f en il-1 -piper a z inocarboxa· um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico^ iXSdo pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresaefcte substituídos.

Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa- : da 4*-fenil-N-[2- (1-pirrolidinil) -etil]-1-piperazinocarboxa seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico , pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresProcesso de acordo com a reivindicação 1, para a prepaão da 4-fenil-N- [2- (1 -piperidinil) -etil] -1-piperazinocarboxami*· da ou de um seu sal aceitável sob õ ponto de vista farmacêutica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres— *(

·.. IS : 1 Ϊ

ISroci la [2-(dinetílamino)-etil]-4-fenil-1-piperazinocarboxamida :asso de acordo com a reivindicação 1, para a prepade um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ca· sfcerizadçt pelo facto de se utilizar compostos iniciais corressubstituídos.

ocesso de acordo com a reivindicação 1, para a prepa da N-J2-(hexahidro-1H-azepinil-1)-etil]-4-fenil-1-piperazixamlMa ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista fararacterizado pelo facto de se utilizar compostos ini jpondentemente substituídos.

ÉÇrocesso de acordo com a reivindicação 1, para a prepaN-[2-(dietilamino)-etil]-4-(2-piridinil)-1-piperazinocarde usi seu sal aceitável sob o ponto de vista farmaciu .erizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais

- 4 · _: 4 pondsntemente substituídos.

rocesso de acordo com a reivindicação 1, para a prepa

2-(dimetilamino)-etil]-4-(4-fluorofenil)-1-piperazlno da. ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farma racterXzado pelo facto de se utilizar compostos iniciais temente substituídos.

ocesso de acordo com a reivindicação 1, para a prepa

Λ· .

'Kr.·

M-^2-(dietilamino)-etil]-4-(4-fluorofenil) -1-piperazinoJbu. de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farcaracterizado pelo facto de se utilizar compostos ini- correajqondentemente substituídos.

rocesso de acordo com a reivindicação 1, para a prepá

-clorofenil) -N- [2- (dimetilamino) -etil] -1-piperazino*de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farracterizado pelo facto de se utilizar compostos ini ondentemente substituídos.

||||

14.- processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepi da 4-(4-clorofenil)-N-[2-(dimetilamino)-etil]-1-piperazinoCTttaMdaj caracterizado pelo facto de se utilizar compostos •*,Tp | iqíais coí|respondenteinente substituídos.

i·' ^:

..· irí

I.ilit· processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa·

Í 7 ll ?

| 4a $-(2-(dimetilamino)-etil]-4-(2-piridinil)-1-piperazinocaràlda ou‘de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmaciuaracfeerizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais líf ^h c« íide4^tôIBente substituídos.

• 33' _; !:,(

16.- Jrocesso de acordo com a reivindicação 1, para a prepada 2-(dimetilamino) -etil] -4-(4-metoxifenil) -1-piperazig^rboxamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista far-

. ÍJ|I

ButicOí caracterizado pelo facto de se utilizar compostos ini corsèspondant emente substituídos.

Ifê bL|||í·· i? -

Mbf r χΪΗμΕΒ »>, >r^c

1^1 a*· '· kst

Bp !L da IS- [2- (dimetilamino) -etil] 4- (3-metoxifenil) -1 -pipera z inoBt- J ' í

I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista far- |L .wdButico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos inicorrespondentemente substituídos.

/- j| '

17.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa-

1S.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pr$pa« da >-[2-(dimetilamino)-etilj-4-(3,4,5~trimetoxifenil)-1-ôi·.··' zinocgrboxamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vistico, caracterizado pelo facto de se utilizar compoatO® rrespondentemente substituídos.

t . 19.-) Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepada |-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(dimetilamino) -etil] -1 -pipera- .zixiocarboxamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista L 4&2?ffiacSutico_z caracterizado pelo facto de se utilizar compostos ' iniciais ^orrespondentemente substituídos.

ÍIb#. 'v ^; ⁼ í ^r

Ϊ’ |Λ. ração da W-[2- (dimetilamino) -etil]-4-[3- (trif luorometil) -fenil]-1E .-ípiperazi^ocarboxamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de L .vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar com20,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prapa» -ί'χ· ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmag

V7U,,;. ; _; i'··

... . ..... . |

T; s

J-f ' í inibais correspondentemente substituídos.

i

21, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa· ygaçfp âa Nní 2-(dimetilamíno)-etil]-4-(4-metilfenil)-1-piperazino-

b) ίφηβροΒβ»

-:: /

22. - :O( 3.4.-diiaetoxif enil I -N- [2- (dimetilamíno) -etil] -1-pipeta· j^^carbcx^mida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista smacêutioo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos •acterizado pelo facto de se utilizar compostos inidjals .temente substituídos.

I ^processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa·

Ln 23.- Processo de acordo com a reivindicação 1, nara a prepaW ‘ I ' ' ígação da N-[2-(dimetilamino)-etil]-4-(2-metoxifenil)-1-piperazino7'í ,'U' G ^: à&rbox&nlda ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacaracterizado pelo facto de se utilizar compostos ini* eorraspondentemente substituídos.

Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepaI ϋϊ’ί*, ¹¹ da N-[2- (dimetilamíno)-etil]-4-(4-nitrofenil) -1-piperazino_KgbnxatBÍd.is ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmaacterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciai» iântemente substituídos.

.1 ’Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pregah;· . ' . .

da [2-(dimetilamino)-etil]-4-[4-(dimetilamino)-fenil]-1Ç\(-g|g^razin|>carboxamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de ’ VÍãia farwceutico, caracterizado pelo facto de se utilizar com·' '·^!Ι'Ε

L peitos iniciais correspondentemente substituídos.

temente substituídos.

..Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa [2-(dimetilamino)-etil]-4-(3-fluorofenil)-1-piperazino ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista fauna*' f;

28.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pragah mm, '· .* „ 27.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepakgi ? mtíi _r [2-(dimetilamino) -etil]-4-(2-fluorofenil)-1-piperazinoou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista far.u ^^iuticocaracterizado pelo facto de se utilizar compostos iní,...ç₍iais corrispondentemente substituídos.

li

ΙΒίΒίΡίρ da '¹

........

caracterizado pelo facto de se utilizar compostos inig^iais corraspondentemente substituídos.

li; m \

-(4-fluorofenil)-N-[2-(pirrolidinil)-etil]-1-piperazinonxafttfdfe ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farina: i ' I’·!·

- , Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prega ''P ^v I ^:

1:

ml /

-72ração da 4-(4-cianofenil)-N-[2-(dimetilamino)-etil]-1-piperazinocarboxamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

30. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4-(4-bromofenil)-N-[2-(dimetilamino)-etil]-1-piperazinocarboxamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

31. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4-(4-aminofenil)-N-[2-(dimetilamino)-etil]-1-piperazinocarboxamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

32. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4-(4-acetilfenil)-N-[2-(dimetilamino)-etil]-1-piperazinocarboxamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

33. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4-[4-(aminocarbonil)-fenil]-N-[2-(dimetilamino)-etil]-1-73-

-piperazinocarboxamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

34. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster etílico do ácido 4-[4-[[(2-dimetilamino)-etil]-amino]-carbonil]-1-piperazinil]-benzóico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

35. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4-[4-(acetilamino)-fenil]-N-[2-(dimetilamino)-etil]-1-piperazinocarboxamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

36. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N-(1-etil-3-piperidinil)-4-fenil-1-piperazinocarboxamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

37. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para inibir respostas alérgicas do Tipo I associadas a sensibilidade anafilática nos animais e no homem, caracterizado

-Ί4~ pelo facto de se preparar uma forma de administração unitária mediante mistura de uma quantidade eficaz de um composto preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 36, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo aceitável em farmácia,