PT86735B - Processo para a preparacao de derivados de acidos piridino-2,4- e 2,5-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de acidos piridino-2,4- e 2,5-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Os compostos que inibem a prolinahidroxilase e a lisinahidroxilase causaram uma inibição muito se lectiva da biossíntese do colagênio por influência sobre reacções de hidroxilação especificas do colagênio. No decurso destas reacções a prolina ou a lisina ligadas através de proteinas são hidroxiladas pelos enzimas prolinahidroxilase ou lisinahidroxila se, respectivamente. Se estas reacções forem impedidas por meio de inibidores forma-se então uma molécula de colagênio sub-hidro xilada não funcionalizada, que só pode desprender-se da célula para a cavidade extra-celular em quantidade muito reduzida. O co
lagênio sub-hidroxilado, além disso, não pode ser incorporado na matriz de colagénio e ê degradado proteoliticamente muito facilmente. Como consequência deste efeito reduz-se globalmente a quan tidade de colagénio depositada extracelularmente.
Sabe-se que a inibição da prolinahi droxilase por inibidores conhecidos, tais como o oí, oC'-dipiridilo, conduz a uma inibição da biossíntese Cl^ de macrofagos (W.
Muller et al, FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978)
47). Deste modo não se realiza a via clássica de activação complementar. Os inibidores da prolinahidroxilase actuam pois, também, como imunosupressivos, por exemplo, no caso de doenças imunocomplexas.
Sabe-se também que a prolinahidroxi lase é inibida eficazmente por ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicar boxílicos (K.Mayama et al., Eur. J.Biochem. 138 (1984) 239-245). Estes compostos de resto sô são eficazes como inibidores em culturas de células apenas em concentrações muito elevadas (V.Gunsler et al, Collagen and Rei. Research 3, 71 1983).
Na Especificação DE-A 3 432 094 são descritos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxilatos com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alquilo do éster, como medicamentos para ini bição de prolinahidroxilase e de lisinahidroxilase.
Estes diésteres de alquilo inferior têm no entanto o inconveniente de serem dissociados aos ácidos muito rapidamente no organismo, e de não chegarem às células em concentrações suficientemente altas para a sua acção e, consequentemente, serem pouco adequados para uma eventual administração como medicamentos.
Surpreendentementè descobriu-se ago ra que os derivados de X-aminoácidos, ésteres de <X-aminoácidos de dipeptídeos ou tripeptídeos dos ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílicos, se distinguem como inibidores da biosíntese de colagénio no modelo animal.
A substância activa propriamente di ta, o ácido piridino-2,4- ou 2,5-dicarboxílico, forma-se apenas por hidrólise dos derivados de OX-aminoácidos, ésteres de X-ami noãcidos, dipeptídeos ou tripeptídeos, na célula. Os derivados n
de oí -aminoâcidos, ésteres de fX.-aminoâcidos, dipeptídeos ou tri peptldeos, devido ã sua elevada lipofilia e ao facto surpreenden te de, durante o transporte, serem hidrolisados apenas muito len tamente, podem ser transportados até às células. Só aqui se liberta a substância activa propriamente dita, isto ê, os ácidos piridino-2,4 ou -2,5-dicarboxílicos.
A invenção refere-se por conseguinte a:
Derivados de ácidos piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxílicos de formula I
(I) •r
em que
R representa um
-aminoãcido, ou uma amida de um oc-aminoãcido, ou uma alquilamida ou dialquilamida de um CX-aminoãcido, ligados através de um azoto terminal, possuindo os radicais alquilo mencionados 1 a 4 ãtomos de carbono e estando eventualmente substituí dos um vez por fenilo, e podendo os radicais alquilo com 3 a 4 ãtomos de carbono ter também cadeias ramificadas, ou
R·*· representa dipeptídeos ou tripeptídeos ligados por azoto terminal, assim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Preferivelmente, aos derivados de ácidos piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxílicos de fórmula I em que
R^ representa um -aminoãcido ou um éster alquílico de um <X-aminoãcido, ligados através de azoto terminal, possuindo o radical alquilo 1 a 3 ãtomos de carbono e estando eventualmente substituído uma vez por fenilo, e podendo o radical alquilo com 3 ãtomos de carbono ter também cadeias rami ficadas, assim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Além disso a invenção refere-se tam bem a um processo para a preparação de derivados de ácidos piri· dino-2,4- ou -2,5-dicarboxílicos de fórmula I, o qual ê caracte· rizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula II
com um composto de formula III
R1-H (III) em que R^ tem o significado indicado para a fórmula I e Y representa halogénio ou hidroxi ou, conjuntamente com o grupo carboni lo, forma um éster activado ou um anidrido, e em que no caso de r! representar um dipeptídeo ou um tripeptídeo ligados através de azoto terminal, ou um oC-aminoãcido ligado através de azoto terminal, a função ou funções carboxi livres existentes estão eventualmente protegidos, e em que este grupo ou grupos de bloqueio eventualmente existentes ê, ou são, dissociados hidroliticamente ou hidrogenoliticamente depois da reacção, com formação da função ou das funções carboxilo livres, e eventualmente trans formando-se os produtos da reacção nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
A seguir descrevem-se mais pormenorizadamente a preparação dos compostos de fórmula I e a preparação das substâncias de partida necessárias para o efeito - desde que não existam comercialmente.
Como grupos de bloqueio temporários de carboxilo são apropriados grupos de bloqueio éster, como os que têm aplicação também na síntese de peptídeos (ver por exemplo Kontakte Merck 3/79, pp 15 e 19 e seguintes).
Frequentemente são utilizados os e£ teres de metilo, benzilo ou t-butilo e ainda ONbzl, OMbzl, OPic. A dissociação ê realizada, consoante a natureza do grupo de bloqueio, por hidrólise acida ou alcalina ou por hidrogenação na presença de um catalisador de um metal de transição (Houben-Weylj
— cl methoden der organischen Chemie, Volume E 5, pp 496-504, 4- edição, 1985) .
A preparação dos compostos de acordo com a invenção realiza-se muito facilmente pondo em contacto os dois componentes, o derivado de piridina de formula (II) e o OC-aminoãcido ou o derivado de cX-aminoãcido de formula (III), em quantidades equimolares ou atê um excesso de 5 vezes do composto III, e promovendo-se a reacção a temperaturas compreendidas entre -30 atê 1509 C, de preferência de 20 atê 1009 C, atê ao termo da reacção. O termo da reacção ê determinado por meio de cromatografia de camada delgada (controle DC). Uma variante deste processo consiste no facto de se trabalhar num dissolvente apropriado, como êter dietílico ou dimetoxietano, ou tetrahidrofurano, hidrocarbonetos clorados como cloreto de metileno, cio rofõrmio, tricloroetileno ou tetracloroetileno, benzeno, tolueno, ou também dissolventes polares tais como dimetilformamida ou acetona ou sulfóxido de dimetilo. Também neste caso se pode empregar um excesso do oC-aminoâcido ou do derivado do cK-aminoãci do de fórmula (III), que pode ascender até cerca de 5 vezes. As temperaturas da reacção situam-se neste caso entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente, sendo especialmen. te preferidas temperaturas no intervalo desde a temperatura ambiente ate 1309 C.
A reacção pode também ser eventualmente realizada na presença de bases. Como bases apropriadas sitam-se bases inorgânicas, como carbonatos ou hidrogenocarbonatos, por exemplo os carbonatos de sódio ou potássio ou hidrogenocarbo natos de sódio ou potássio, ou bases orgânicas como aminas terei árias, tais como trietilamina, tributilamina, etildiisopropilami na, ou aminas heterocíclicas como N-alquilmorfolina, piridina, quinoleina ou dialquilanilinas.
Preferivelmente realiza-se a reacção dos compostos de fórmula (II) com os c<-aminoácidos ou derivados de o<-aminoácidos de fórmula III com adição de um agente desidratante, como dialquilcarbodiimidas, possuindo os radicais alquilo 1 a 8 átomos de carbono, que no caso de compostos com 3 • a 8 átomos de carbono podem também ser ramificados ou cíclicos;
preferivelmente utiliza-se diciclohexilcarbodiimida. Um método correspondente esta descrito em Houben-Weyl, volume XV/2, pp 10j3 -111, Methoden der Organischen Chemie, 4- edição, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1974.
tratamento põs-reactivo dos produ tos pode realizar-se eventualmente, por exemplo, por extracção ou por cromatografia, por exemplo através de silica-gel. 0 produ to isolado pode ser recristalizado e ser eventualmente transformado, com um ácido apropriado, num sal fisiologicamente aceitável. Como ácidos apropriados interessam por exemplo: ácidos minerais, como ácido clorídrico e ácido bromídrico, assim como os ácidos sulfurico, fosfórico, azótico ou perclõrico, ou ácidos orgânicos, tais como os ácidos fõrmico, acético, propióni co, succínico, glicólico, láctico, mãlico, taratãrico, cítrico, maleico, fumãrico, fenilacético, benzóico, metanosulfónico, toluenosulfónico, oxãlico, 4-aminobenzoico, naftalino-l,5-disulfónico ou ascõrbico.
Os compostos de partida de fórmula (II) são obtidos por exemplo por reacção de ácidos piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxllicos (II, Y=hidroxi) com obtenção dos correjs pondentes halogenetos de ácidos piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxílicos, de preferência os respectivos cloretos (II, Y=halogénio) (processo conhecido da literatura, por exemplo Organikum, Organisch chemisches Grundpraktikum, 15- edição, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, págs. 595 e seg.) os quais são depois submetidos a reacção com um álcool apropriado, por exemplo o álcool paranitrobenzílico, obtendo-se o correspondente éster activado (II, Y=êster activado). Do mesmo modo o ácido piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxílico pode também ser convertido primeiro num anidrido misto (II, Y=anidrido) por adição de um ácido carbo xílico apropriado ou de um carboxilato, como cloroformiato de etilo, o qual é depois submetido a reacção com o o^-aminoãcido ou o derivado de oC-aminoãcido para obtenção dos produtos de acordo com a invenção. Um método correspondente está descrito, poa· exemplo, em Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol XV/2, pags. 169-183, 4- edição, 1974, editora Georg Thime Verlag * Estugarda.
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção possuem importantes propriedades farmacológicas e exibem uma eficácia especial como inibidores de prolinahidroxila se e de lisinahidroxilase, e também como fibrosupressivos e imunossupressivos.
A actividade da fibrogenase pode sei? determinada no soro por uma determinação radioimunológica do pep tídeo N-terminal do colagénio tipo III ou do domínio reticulado N-terminal ou C-terminal do colagénio tipo IV (colagénio 7s ou colagénio -NC^ tipo IV).
Com este objectivo mediram-se as cai centrações de hidroxiprolina, de procolagênio-III-peptídio, de colagénio 7s e de colagênio-NC^ tipo IV no fígado de
a) ratos não tratados (controle)
b) ratos aos quais foi administrado tetracloreto de carbono (con trole CC14)
c) ratos aos quais foi administrado 1° tetracloreto de carbono e seguidamente um composto de acordo com a invenção (Este método de ensaio é descrito por Rouiller, C., Experimental toxic injury of the liver; in the Liver, C. Rouiller, vol. 2, pãgs. 335-476, Nova Iorque, Academic Press, 1964).
Foi investigada a eficácia farmacológica das substâncias de acordo com a invenção; neste caso distingue-se uma nítida inibição da prolinahidraxilase e da lisinahidroxilase .
Os compostos de fórmula I podem ser utilisados como medicamentos na forma de composições farmacêuticas que os contêm, eventualmente em combinação com substâncias veiculares farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos podem ser utilisados como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas que contêm estes compostos em mistura com uma substância de suporte, orgânica ou inorgânica, farmaceuticamente apropriada para a aplicação entérica, percutânea ou parentêrica, como por exemplo água, goma arábica, gelatina, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicois, vaselina, etc.
As composições farmacêuticas podem apresentar-se na forma solida, por exemplo como comprimidos, dra geias, supositórios ou capsulas; na forma pastosa, como por exem pio na forma de pomadas, ou em forma líquida, por exemplo como soluções, suspensões ou emulsões. Eventualmente são esterilisadas e/ou contêm substâncias auxiliares como conservantes, estabi lisantes, humectantes ou emulsionantes, sais para modificação da pressão osmótica ou tampões. Podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente eficazes.
A seguir descreve-se mais pormenori sadamente a invenção com base nos seguintes exemplos:
EXEMPLOS
Bis-(1-metoxicarboniletil)-amida do acido piridino-2,4-dicarboxílico
1,02 g do éster di-(4-nitrofenílico) do ácido piridino-2,4-dicarboxílico são dissolvidos em 25 ml de dimetilformamida anidra e misturados com 0,79 g de cloridrato de éster metílico de alanina e 1,15 ml de trietilamina. Mantém-se sob agitação continua 2 h ã temperatura ambiente e depois deixa-se em repouso por uma noite. A mistura reactiva ê tomada em éter dietílico e ê lavada 5 vezes com âgua. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e é libertada do dissolvente. O resíduo ê cromatografado através de silica-gel com acetato de etilo como eluente. O residuo oleoso é recristalisado com pentano/êter. Pf. 969 C, rendimento 80 mg.
Bis-(l-benzoiloxicarbonil-2-fenil-etil)-amida do ácido piridi no-2,4-dicarboxilico
2,5 g de ester di-(4-nitrofenílico) do ácido piridino-2,4-dicarboxílico são dissolvidos em 70 ml de dimetilformamida anidra e misturados com 3,56 g do cloridrato do éster benzilico da fenilalanina e 7,0 ml de trietilamina. Agita-se continuamente 3 h ã temperatura ambiente e deixa-se em repou so uma noite. A mistura reactiva é tomada em éter dietílico e la vada 5 vezes com água. O produto cristalisa por agitação e ê separado por filtração.
Pf. 1049 C; rendimento 3,46 g.
Bis-(l-benziloxicarbonil-3-metil-butil)-amida do ácido piridi no-2,4-dicarboxílico
1,02 g do éster di-(4-nitrofenílico) do ácido piridino-2,4-dicarboxílico são dissolvidos em 50 ml de dimetilformamida anidra e misturados com 2,9 g de tosilato do éster benzilico de leucina e 2 ml de trietilamina. Agita-se durante 3 h à temperatura ambiente e deixa-se em repouso uma noite, A mistura reactiva ê tomada em éter dietílico e é lavada 5 vezes com água. A fase orgânica ê seca com sulfato de sódio e elimina-se o dissolvente. O residuo ê cromatografado através de silica-gel utilisando como eluente acetato de etilo. O resíduo oleoso ê obtido em forma cristalina com pentano/êter.
Pf. 829 C; rendimento 1,14 mg.
Bis-(1-benziloxicarboniletil)-amida do ácido piridino-2,4-dicarboxílico
0,87 g do éster di-(4-nitrofenílico) do ácido piridino-2,4-dicarboxilico são dissolvidos em 30 ml de dimetilformamida anidra e misturados com 1,5 g de tosilato do éster benzílico de alanina e 1 ml de trietilamina. Agita-se durante 2 h ã temperatura ambiente e deixa-se em repouso uma noite A mistura reactiva é tomada em éter dietílico e lavada 5 vezes com água. A fase orgânica ê seca com sulfato de sodio e elimina-se o dissolvente. O resíduo é cromatografado através de silica-gel utilisando como eluente tolueno/acetato de etilo na proporção 4:1. O resíduo oleoso ê triturado com éter e isolado por fil tração.
Pf. 1039 C; rendimento 0,5 g.
Bis-(l-benziloxicarbonil-2-(3-indolil)-etil)-amida do acido piridino-2,4-dicarboxílico
1,02 g do éster di-(4-nitrofenílico do acido piridino-2,4-dicarboxílico são dissolvidos em 30 ml de dimetilformamida anidra e misturados com 1,4 g de éster benzílico de triptofano e 0,45 ml de trietilamina. Agita-se durante 3 h
Q
à temperatura ambiente e deixa-se em repouso uma noite. A mistura reactiva ê cromatografada através de sílica-gel com uma mistu ra 4:1 de tolueno e acetato de etilo utilisada como eluente. 0 resíduo é triturado com éter diisopropílico e isolado por filtra ção.
Pf. 819 C; rendimento 0,9 g.
Bis-(l-metoxicarbonil-3-metil-butil)-amida do ácido piridino-2,4-dicarboxllico
1,5 g do éster bis-(4-nitrofenílico) do ácido piridino-2,4-dicarboxílico são levados a reagir ana logamente ao exemplo 1 com 1,3 g de cloridrato do éster metílico de leucina. A mistura reactiva ê tratada como descrito no exemplo 1 e e cromatografada através de sílica-gel utilizando como eluente uma mistura a 4:1 de tolueno/acetato de etilo. Depois da extracção do dissolvente o residuo é triturado com éter de petrõ leo e isolado por filtração.
Ponto de fusão 949 C; rendimento 1,0 g.
Bis-(l-benziloxicarbonil-3-metil-propil)-amida do ácido piridino-2,5-dicarboxilico
1,02 g de éster bis-(4-nitrofenílico) do ácido piridino-2,5-dicarboxllico são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 1 com 1,97 g de tolueno-4-sulfonato do éster benzllico de L-leucina e submetidos a tratamento põs-reactivo. O produto ê cromatografado através de sílica-gel com uma mistura 2:1 de tolueno e acetato de etilo. Depois da extracção do dissolvente o produto é triturado com éter diisopropílico e isolado por filtração.
Ponto de fusão 769 C; rendimento 0,38 g.
Bis-(l-benziloxicarbonil-2-fenil-etil)-amida do ácido piridino-2, 5-dicarboxílico
1,02 g de éster bis-(4-nitrofenílico) do ácido piridino-2,5-dicarboxílico são submetidos a reacção, analogamente ao exemplo 1, com 1,5 g do cloridrato do éster benzi lico de fenilalanina e submetidos ao tratamento põs-reactivo.
produto ê cromatografado através de sílica-gel com uma mistura 4:1 de tolueno e acetato de etilo. Depois da extracção do dissol vente o produto ê triturado com éter dietílico, filtrado e recristalizado com um pouco de acetato de etilo.
Ponto de fusão 1429 C; rendimento 0,9 g.
Bis-(l-benziloxicarbonil-2-(3-indolil)-etil)-amida do acido piridino-2,5-dicarboxílico.
1,02 g de éster bis-(4-nitrofenílico) do ácido piridino-2,5-dicarboxílico são submetidos a reacção com 1,4 g do éster benzílico de triptofano analogamente ao exemplo 1. A mistura reactiva, para o seu tratamento põs-reactivo, e tomada em éter dietílico e é lavada várias vezes com água. A fase orgânica é seca, elimina-se dela o dissolvente e ê cromatogra fada uma vez através de sílica-gel, utilizando como eluente uma mistura a 1,5:1 de tolueno e acetato de etilo e, em seguida, é cromatografada novamente através de sílica-gel com uma mistura 1:1 de ciclohexano e acetato de etilo.
Ponto de fusão 929 C; rendimento 0,3 g.

Claims (1)

  1. Processo para a preparação de derivados de ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxilicos de fórmula I
    II -c
    II (I) em que
    R·^ representa um c<-aminoãcido ou um éster alquílico de um 9<-aminoãcido ou uma amida de X-aminoãcido ou uma alquilamida ou dialquilamida de o<-aminoãcido, ligados por azoto terminal, possuindo os radicais alquilo mencionados 1 a 4 átomos de car bono e estando eventualmente substituídos por fenilo, e poden do ainda os radicais alquilo com 3 e 4 átomos de carbono ser também de cadeia ramificada, ou r! representa um dipeptídeo ou tripeptídeo ligado por azoto terminal , assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, fazer reagir um composto de fõrmu caracterizado (II)
    C - Y
    II com um composto de fórmula III
    R1-H (III) na qual R^ tem o significado anteriormente indicado para a fõrmu
    1 O b
    la I e Y representa halogénio ou hidroxi ou, conjuntamente com o grupo carbonilo, forma um éster activado ou um anidrido, e em que, no caso de R1 representar um dipeptídeo ou tripeptídeo liga do através de azoto terminal ou um X-aminoãcido ligado através de azoto terminal, a função ou funções carboxi livres existentes estão eventualmente bloqueadas, e dissociando-se estes grupos de bloqueio eventualmente existentes, depois da reacção, por via hi drolítica ou hidrogenolítica, com formação da ou das funções car boxilo livres, e transformando-se eventualmente os produtos da reacção nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado pelo facto de se obterem derivados de ãcidos piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxílicos de formula I, em que R1 representa um oC-aminoãcido ou um éster alquílico de X-amino acido ligados através de azoto terminal, possuindo o radical alquilo 1 a 3 átomos de carbono e estando eventualmente substituído uma vez por fenilo, e podendo o radical alquilo com 3 átomos de carbono ter também cadeia ramificada assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado pelo facto de a reacção ser realizada com adição simultânea de uma dialquilcarbodiimida, possuindo os radicais dialquilo 1 a 8 átomos de carbono, que no caso de compostos com 3 a 8 átomos de carbono podem também ser de cadeia ramificada ou cíclicos,
    Processo para a preparação de compo sições farmacêuticas para inibição de prolinahidroxilase e lisinahidroxilase caracterizado pelo facto de se incorporar como subs tância activa um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações anteriores, dando-se-lhe uma forma apropriada para administração farmacêutica.
    Processo para a preparação de compo sições farmacêuticas para utilização como fibrossupressivos e imunossupressivos, caracterizado pelo facto de se incorporar um composto de fórmula I como ingrediente activo, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, dando-se-lhe uma forma apropriada para administração farmacêutica.
    Processo para a preparação de compo sições farmacêuticas para influência sobre o metabolismo de cola gênio e de substâncias aparentadas ao colagênio, ou da biossínte se de Cl , caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de formula I, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, dando-se-lhe uma forma apropriada para administração farmacêutica.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Republica Federal Alemã
    1 A em. 10 de Fevereiro de 1987, sob o n9. P 37 03 962.8.
PT86735A 1987-02-10 1988-02-09 Processo para a preparacao de derivados de acidos piridino-2,4- e 2,5-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem PT86735B (pt)

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