PT86904B - Processo para a preparacao de derivados substituidos de acidos piridino-2,4-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Memória descritiva
Os compostos que inibem a prolinahidroxilase e a lisinahidroxilase causam uma inibição muito seletiva de biossíntese do colagénio por influên- j cia sobre reacções de hidroxilação especificas do colagénio. No decurso destas reacções a prolina ou a lisina ligadas através de proteínas são hidroxiladas pelas enzi-! mas prolinahidroxilase ou lisinahidroxilase, respectiva- ;
i mente. Se estas reacções forem impedidas por meio de i-í
I nibidores forma-se então uma molécula de colagénio sub-hi| droxilada não funcionalizada, que só pode desprender-se da célula para a cavidade extra-celular em quantidade mui to reduzida. 0 colagénio sub-hidroxilado, além disso, não pode ser incorporado na matriz de colagénio e é degra* dado proteoliticamente muito facilmente. Como consequên cia deste efeito reduz-se globalmente a quantidade de colagénio depositada extracelularmente.
Sabe-se que a inibição da proli nahidroxilase por inibidores conhecidos, tais como o o< , 1-dipiridilo, conduz a uma inibição da biossíntese de macrofagos (W.MÍfller et al, FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978) 47). Deste modo não se realiza a via clássica de activação complementar. Os inibidores' da prolinahidroxilase actuam pois, também, como imunosupré ssivos, por exemplo, no caso de doenças imunocomplexas. ί i
Sabe-se também que a prolinahi-!
i droxilase é inibida eficazmente por ácidos piridino-2,4- í e -2,5-dicarboxilicos (K.Mayama et al. , Eur.J. Biochem. 1 138 (1984) 239-245). Estes compostos, de resto, só são eficazes como inibidores em culturas de células apenas em concentrações muito elevadas (V.Gunsler et al, Collagen and Rei. Research 3. , 71, 1983). i í
Na Especificação DE-A 3 432 094 í são descritos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxilatos com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo do éster, como medica^ mentos para inibição de prolinahidroxilase e de lisinahi- 1 droxilase.
Estes diésteres de alquilo inferior têm no entanto o inconveniente de serem dissociados aos ácidos muito rapidamente no organismo, e de não chegarem às células em concentrações suficientemente altas para a sua acção e, consequentemente, serem pouco adequados para uma eventual administração como medicamentos.
Já foi proposto (pedidos de Pa- tente P3 703 959.8 P 3 703 962.8 e P. 3 703 963.6) utili- zar éster/amidas mistas, diésteres e diamidas alquiladas superiores de ácidos piridino-2,4 e -2,5- dicarboxílicos
para inibir eficazmente a biossíntese de colagénio no modelo animal.
Descobriu-se agora, surpreendentemente, que também éster/amidas mistas, diésteres e diami das alquiladas superiores de ácidos piridino-2,4-aicarboxílicos que transportam um outro substituinte na posição 3 do anel piridino, são excelentes inibidores da biossíntese do colagénio no modelo animal.
Os ésteres-amidas mistas ou diés
MM teres e diamidas alquilados superiores até agora propostos, hidrolizam-se mais ou menos rapidamente aos corresponden- \ tes ácidos piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxílicos, que de a— colagénio no modelo animal hidrolizam libertando os sim os ácidos dicarboxíli cordo com os conhecimentos actuais representam a substânciia activa propriamente dita (ver loc.cit.K.Mayama et al). ál pois bastante surpreendente que também os derivados substi tuidos de ácidos piridino-2,4-dicarboxílicos sejam excelen tes inibidores da biossíntese do visto que estes compostos não se ácidos dicarboxílicos puros, mas cos substituídos na posição 5, A invenção refere-se pois a; Derivados substituidos cos de fórmula I piridino-2,4-aicarboxíli de ácidos
C ll
em que r! representa halogénio, carboxilo ou alcoxicarbonilo com a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou
R1 representa alquilo, alcenilo ou alcinilo tendo até 9 átomos de carbono, estando os referidos radicais eventual· mente interrompidos por um grupo carbonilo e estando os ) referidos radicais eventualmente mono ou disubstituidos i por halogénio, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi com 1 a 4; átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, alquilcarboniloxi com i 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, alquilamino ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ' ou eventualmente substituídos por fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo ou piridilo, estando por sua vez es tes radicais arilo ou heteroarilo referidos eventualmente monossubstituidos por halogénio, carboxilo, amino, alquil_ amino ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em ca-! da parte alquilo, ou hidroxi, ou
R1 representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo , pirrolilo ou piridilo, estando por sua vez estes radicais arilo ou heteroarilo referidos eventualmente monossubstituidos por carboxilo, amino, hidroxi, alquilamino ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou R representa um substituinte de fórmula -0R ou -N(R )2, em que
R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 9 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 9 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 9 átomos de carbono ou alquilcarbonilo com 1 a 9 átomos de carbono na parte alquilo, estando estes radicais eventualmente mono ou dissubstituídos por halogénio, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, alquilcarboniloxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, alquilamino ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilcj, ou eventualmente substituídos por ) fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo ou piridilo, estando por sua vez estes radicais arilo ou heteroarilo re feridos eventualmente monossubstituidos por halogénio, car boxilo, amino, alquilamino ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou hidroxi, e podendo os dois substituintes R no grupo -N(R )2 ser também diferentes independentemente um do outro, e ,445
R representa um substituinte de formula -0R ou R -N-R , em que R4 representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, o qual está eventualmente substituído uma i ou duas vezes por halogénio, hidroxi, ciano, carboxilo, al coxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a í 4 átomos de carbono na parte alquilo, alquilcarboniloxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, alquilamino ; ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou eventualmente substituído por fenilo, o qual por sua vez está eventualmente substituído uma, duas ou três vezes halogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, podendo, no caso de substituições múltiplas, os substituintes ser também diferentes independentemente uns dos outros, ou
R4 representa ciclohexilo, o qual está eventualmente con- : densado com um anel benzeno, ou
R representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo ; ou piridilo, estando eventualmente os referidos áneis feni lo, naftilo e piridilo substituídos 1,2 ou 3 vezes e os ra dicais tienilo, furilo e pirrolilo 1 vez, por halogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 á-i tomos de carbono, podendo os substituintes, no caso de substituições múltiplas, ser também diferentes independente “f mente uns dos outros, e
R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de í
carbono, formando eventualmente R , no caso de representar alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, conjuntamente com R que neste caso representa alquilo com 3 a 5 átomos de carbono, um anel heterocíclico saturado de 6 membros, podendd este anel heterocíclico de 6 membros conter também um 22 átomo de azoto, e podendo por sua vez estar substituído por fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, e podendo também os 2 radicais R , ligados através do grupo carbonilo nas posições 2 e 4 ao resíduo de piridino, ser diferentes independentemente um do outro, e podendo to dos os radicais alquilo referidos com mais do que 2 átomosi de carbono ter também cadeias ramificadas, assim como aos seus sais fisiológicamente aceitáveis, exceptuados o ácido piridino-2,4,5-tricarboxílico, o ácido 5-etil-piridino-2,4-dicarboxilico e os compostos em que p i
R representa um radical aminometilo. I
Derivados substituidos de ácidos piridino-2,4-dicarboxílicos de fórmula I como definida anteriormente, na qual;
r! representa halogénio, carboxilo, ou r! representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono ou alcinilo com 2 a 4 átomos de carbono, estando os radicais referidos eventual- ’ mente interrompidos por um grupo carbonilo, e estando por sua vez os radicais referidos eventualmente monossubstituí! dos por halogénio, hidroxi, nitro, ciano, amino ou carboxi lo, ou
R representa fenilo, tienilo, furilo ou pirrolilo, estando por seu lado os referidos radicais arilo ou heteroarilo eventualmente monossubstituidos por carboxilo, ou
3 3
R representa um substituinte de fórmula -0R ou -N(R )0, representado R hidrogénio, alquilcarbonilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, ou alquilo com 1 a 3 áto-i mos de carbono, estando estes radicais por sua vez eventu-! almente substituidos por carboxilo, ou j í
R representa fenilo, o qual por seu lado está eventualmen te substituido em posição para por halogénio, e em que os
3 substituintes R no grupo -N (R )2 podem também ser diferentes independentemente um do outro, e
ζ 4 4
R representa um substituinte de formula -OR ou R -N-R em que R4 representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 á·
mos de carbono, o qual está eventualmente substituído 1 ! ou 2 vezes por halogénio, hidróxi, ciano, carboxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, alquilcarboniloxi com a 4 átomos de carbono na parte alquilo, alquilamino ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou está eventualmente substituído por fenilo, o qual por sua vez está eventualmente substituído 1, 2 ou 3 vezes por halogénio, alquilo ou alcoxi possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono, podendo também os substituintes, em caso de substituições múltiplas, ser diferentes í independentemente uns dos outros, ou
R4 representa ciclohexilo, o qual está eventualmente condensado com um anel benzeno, ou
R representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo j ou piridilo, em que eventualmente os radicais fenilo, naf | tilo e piridilo estão substituídos 1, 2 ou 3 vezes e os re. dicais tienilo, furilo e pirrolilo estão substituídos 1 vez por halogénio, alquilo ou alcoxi possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono, podendo também os substituintes, no caso de substituições múltiplas, ser diferentes indeperj, dentemente uns dos outros, e
R° representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono formando eventualmente R , no caso de representar alquilo cora 1 a 3 átomos de carbono, conjuntamente com R4, que neste caso representa alquilo com 3 a 5 átomos de carbono, um anel heterocíclico de 6 membros, saturado, po dendo também o anel heterocíclico de 6 membros conter um 22 átomo de azoto e estar por seu lado substituído por fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, e podendo também os 2 radicais R , ligados através de gru pos carbonilo nas posições 2 e 4 ao resíduo de piridina, ser diferentes independentemente um do outro, e podendo também todos os radicais alquilo referidos com mais do que átomos de carbono possuir cadeias ramificadas, assim como os sais fisiológicamente aceitáveis, exceptuados o ácido piridino-2,4,5-tricarboxílico, o ácido: 5-etil-piridino-2,4-dicarboxílico e os compostos nos quais: r! representa um radical aminometilo.
Derivados substituídos de ácido piridino-2,4-dicarboxilico de fórmula I·
I
(!’) têm o mesmo significado:
i na fórmula I definida anteriormente, mas inclú o ácido 5-etiL
1* na qual os substituintes R que e R^ indo o ácido piridino-2,4,5-tricarboxílico, -piridino-2,4-dicarboxílico e os compostos nos quais R' representa um radical aminometilo, para utilização como me dicamentos.
Derivados substituídos de ácido ! piridino-2,4-dicarboxílico de fórmula 1' definida anterior,
11 21 1 “ mente em que R e R têm os mesmos significados que R e na fórmula I definida acima, para utilização como mei dicamentos.
Por halogénio entendem-se fluor, '
I cloro, bromo e iodo, especialmente cloro, bromo e iodo. :
No caso de substituições múltipla^ os substituintes podem também ser diferentes independente-:
i mente uns dos outros. í
Além disso a invenção refere-se a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I, o qual é caracterizado pelo facto de ou se transformar j piridino-2,4-dimetil-5-halogénio ie em piridino-2,4,5-tri metilo, que é oxidado a ácido piridino-2,4,b-tricarboxíli co, o qual é transformado no composto em trimetoxicarboni lo, e em seguida é submetido a reacção para obtenção do sal tripotássico do ácido piridino-2,4,5-tricarboxílico, ou se oxidar piridino-2,4-dimetil-5-halogénio a um composto de fórmula (1,1)
(1,1) na qual X representa halogénio, e eventualmente em seguida
a) se transformar o composto de fórmula (1,1) num composto de fórmula (1,2)
(1,2)
li na qual χ representa halogénio e R2 tem o significado indicado acima para a fórmula I, e eventualmente se fazer reagir em seguida o composto de fórmula (1,2) com um composto de fórmula II ou II' R ~ C = CH (II) R6-CH=CH2 (II·)
em que representa alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, o qual está eventualmente mono ou disubstituido por halogénio, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, alquilamino ou dialquií amino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou eventualmente substituido por fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo ou piridilo, estando estes radicais ari lo ou heteroarilo referidos eventualmente monosubstituido?, por sua vez, por halogénio, carboxilo, amino, alquilamino!
i ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou hidroxi, e no qual os grupos carboxilo livres eventualmente existei^ tes estão eventualmente bloqueados, !
e eventualmente se hidrogenarem as triplas ligações C-C ou as duplas ligações C-C existentes no fragmento agora J ligado ao resíduo de piridina, derivado do composto de fójjr mula II ou II', ou eventualmente se fazer reagir o compos to de fórmula (1,2) com um composto de fórmula H N-R , ten
2 -do R os significados indicados anteriormente para a fórmula I e estando eventualmente bloqueados os grupos carbo; xilo livres eventualmente existentes, ou eventualmente se ι transformar de forma conhecida por si, o composto de fórmula (1,2) num composto de fórmula (1,3)
I
I
I
II na qual Y representa oxigénio ou NH e R tem o significado indicado anteriormente para a fórmula I, e em seguida se fazer reagir eventualmente com um composto de fórmula III ou III'
- 10 X* - R3 (III)
(III·) em que X' representa cloro, bromo ou iodo e R tem o signi: ficado indicado acima para a fórmula I, e em que os grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão eventual- mente bloqueados, ou eventualmente se fazer reagir o composto de fórmula (1,2) com um composto de fórmula IV
R1-^' (IV) na qual x' representa cloro, bromo ou iodo e R’1’ tem o si- I gnificado anteriormente indicado para a fórmula I, excluin
3 3 “ do-se os significados de-OR, e -N(R )g, nos quais R tem os significados indicados acima para a fórmula i, e em quei os grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão ?
ί eventualmente bloqueados, ou eventualmente se fazer reagir; o composto de fórmula (1,2) com um composto de fórmula V
G-Y’-R3 (V)í em queI
Y' representa oxigénio ou NR ,
G representa um metal alcalino,!
3i
R tem o significado indicado acima para a fórmula I, e em que os grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão eventualmente bloqueados,| ou por, eventualmente,i i
b) se fazer reagir o composto de fórmula (1.1) com um composto de fórmula II ou II' na qual os grupos carboxilo li—ί vres eventualmente existentes estão eventualmsnte bloquea-j dos, e de eventualmente em seguida os grupos ácido carboxi? lico existentes na posição 2 e 4 do resíduo de piridina sei rem esterifiçados ou transformados em diamidas ou éster/a-; midas e eventualmente se hidrogenarem as duplas ligações ou triplas ligações C-C remanescentes no fragmento agora ligado ao resíduo de piridina, derivado do composto de fór mula II ou II', ou eventualmente se fazer reagir o composz 3 to de fórmula (1,1) com um composto de fórmula H„N-R em que R tem o significado indicado acima para a fórmula I
em que eventualmente os grupos carboxilo livres existen-:
tes estão eventualmente bloqueados, ou eventualmente se transformar o composto de fórmula (1,1) num composto de fórmula (1,4)
em que Y representa oxigénio ou NH, i e em seguida se esterificar eventualmente o grupo ácido I carboxilico existente na posição 2 e 4 do resíduo de piri-i dina, ou se transformar os mesmos em diamidas ou éster/amí’ das, Ϊ e em seguida se fazerem reagir eventualmente com um compos to de fórmula III ou III* no qual os grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão eventualmente bloqueados, ou eventualmente se fazer reagir o composto de fórmula (1.1) com um composto de fórmula IV no qual os grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão eventualmen
T* te bloqueados e em que se exceptuam os compostos de fórmu-! 3 3 3 la R 0-1 e (R )2N-I, nas quais R tem o significado indicado acima para a fórmula I, ou eventualmente se fazer rea! gir o composto de fórmula (1,1) com um composto de fórmula' (V) na qual os grupos carboxilo livres eventualmente exis-i tentes estão eventualmente bloqueados, e eventualmente se esterifiçarem em seguida os grupos ácido carboxilico eventualmente existentes nos produtos obtidos de acordo com b)t na posição 2 e 4 do resíduo de piridina, ou se transformarem os mesmos grupos em diamidas ou éster/amidas, ι i
ou por eventualmente >
c) se bloquearem 12 com um grupo de bloqueio os grupos car boxilo existentes na posição 2 e 4 do resíduo de piridina do composto de fórmula (1,1), obtendo-se um composto de fórmula (1,10)
em que E representa um grupo de bloqueio e eventualmente em seguida de fazer reagir o composto de fórmula (1.10) com um compos to de fórmula II ou II' na qual os grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão eventualmente bloqueados, j e eventualmente se dissociarem em seguida os grupos de bl£ queio E dos grupos carboxilo nas posições 2 e 4 do resíduo de piridina, ou selectivamente ou em conjunto, e de eventij almente se esterifiçarem os grupos ácido carboxílico livres obtidos, ou se transformarem em diamidas ou éster/amidas, j
I e eventualmente se hidrogenarem as duplas ligações C-C ou í as triplas ligações C-C existentes no fragmento agora li-i gado ao resíduo de piridina, derivado do composto de fórmu la ii ou II', ou eventualmente se fazer reagir o composto '
de fórmula (1,10) com um composto de fórmula h9N-R , em que R tem o significado indicado acima para a fórmula I e em que os grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão eventualmente bloqueados, ou eventualmente se transformar o composto de fórmula (1,10) num composto de fórmula (1,11)
f e eventualmente se dissociarem em seguida os grupos de blo queio E dos grupos carboxilo nas posições 2 e 4 do resíduo de piridina ou selectivamente ou em conjunto,
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e eventualmente se esterifiçarem os grupos ácido carboxílico livres obtidos, ou se transformarem nos mesmos em di amidas ou éster/amidas, e eventualmente se fazer reagir em seguida com um composto de fórmula III ou III' na qual grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão eventualmente bloqueados, ou eventualmente se fazer reagir o composto de fórmula (1,10) com um composto de fórmula IV no qual grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão eventualmente bloquea3 dos, e em que se exceptuam os compostos de fórmula R C-I
3 e (R )2N-I, em que R tem o significado indicado anterior-; mente para a fórmula I, ou eventualmente se fazer reagir o composto de fórmula (1,10) com um composto de fórmula V na qual grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão eventualmente bloqueados, e eventualmente se disso- ciarem em seguida, nos produtos obtidos de acordo com c), . os grupos de bloqueio E eventualmente existentes dos grupos carboxilo nas posições 2 e 4 do resíduo de piridina, ou selectivamente ou em conjunto, e i eventualmente se esterifiçarem os grupos ácido carboxílico/ livres obtidos, ou se transformarem os mesmos em diamidas Ϊ ou éster/ amidas, e em seguida se dissociarem eventualmente os grupos de bloqueio existentes nos produtos, quer hidroliticamente quer hidrogenoliticamente, e de eventualmen. te se converterem os compostos obtidos de acordo com a), b) ou c) nos seus sais fisiológicamente aceitáveis,
A preparação dos compostos de ’ acordo com a invenção está representada na seguinte equação química.
Esquema de síntese
G metal alcalino
X = F, Cl, Br, I
X’ = Cl, Br, I
E = grupo de bloqueio
Y = 0, NH
Y' = 0, XR5
Os compostos de fórmula (1,1) são obtidos por exemplo por halogenação de piridino-2,4-dimetilo. A reacção pode ser realizada em ácido sulfúrico concentrado ou em ácido sulfúrico fumante, de preferência com um teor de S03 de 25 a 65%, a temperaturas compreendi das de 40 a 80°C. Como agente de halogenação pode ser utilizado cloro, bromo ou iodo, o qual é empregue de pre-; ferência com 1,5 moles, por mole de piridino-2,4-dimetilo. 0 tempo da reacção é preferivelmente de 1 a 6 h. Em seguida realiza-se a oxidação do piridino-5-halogeno-2,4-di_ metilo ao composto de fórmula (1,1) com oxidantes comuns, como ácido azótico, ácido crómico, dicromatos ou permanga nato de potássio. Os dissolventes são por exemplo ácidoi acético, ácido sulfúrico ou água, sendo preferivelmente, no caso da utilização da água, valores de pH de 7 a 9.
A partir do piridino-5-halogeno-2,4-dimetilo após metilação na posição 5, pode-se preparar por oxidação o ácido piridino-2,4,5-tricarboxílico que é depois transformado, por exemplo por reacção com KOH em metanol, no correspondente sal tripotássico do áci do piridino-2,4,5-tricarboxílico.
Para a preparação de outras substâncias de acordo com a invenção podem ser empregues 3 va riantes diferentes de processo:
Variante de processo a)
Os compostos de fórmula (1,1) são _ ! submetidos a reacção, para obtenção dos derivados de áci-, do dicarboxílico de fórmula (1,2), A reacção é realizada de forma análoga à já descrita nos Pedidos de patente alemã P 3 703 959.8, P 3 703 962.8 e P 3 703 963.6 pa ra ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílicos. Faz-se aqui referência específica a estes pedidos de patente. Variante de processo b)
Os compostos de fórmula (1,1) são submetidos à reacção seguinte sem reacção prévia.
Variante c) do processo
Os 2 grupos carboxilo existentes nos compostos de fórmula (1,1) na posição 2 e 4 do anel piridina são protegidos com um grupo de bloqueio de carbo xilo comum (composto (1,10)).
Como grupos de bloqueio de carboxi lo temporários são apropriados grupos de bloqueio éster, como os que são também utilizados na síntese de peptídios (ver por exemplo Kontakte Merck 3/79, págs 15 e 19 e seg.).
São mais frequentemente utilizados; os grupos éster metilico, benzílico ou t-butílico, e ainda ONbzll, OMbzl, OPic. A dissociação é realizada, conforme a natureza do grupo de bloqueio, por hidrólise áci-‘ da ou alcalina, ou por hidrogenação na presença de um ca-i talisador de um metal de transição (Houben-Weyl, Methoden! der Organischen Chemie, vol E5, págs 496-504, 4® edição I 1985, Georg Thieme, Verlag, Estugarda). I i
As reacções seguintes dos compostos (1,1), (1,2) ou (1,10) consistem numa substituição do áto mo de halogénio na posição 5.
Assim por exemplo, pode-se fazer reagir o composto de fórmula (1,1), (1,2) ou (1,10) com um composto de fórmula II ou II*. A reacção tem de preferência lugar na presença de um catalisador como ((C^H^)^P)2PdCl2 com a presença simultânea de uma base, como trie tilamina, e uma catálise simultânea por cobre. A reacção pode ser realizada sem dissolvente ou em dissolventes tais como hidrocarbonetos clorados, como por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, tricloroetileno ou tetracloroetileno, ou benzeno ou tolueno, e a temperaturas compreendi das desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição j do dissolvente e durante um tempo de reacção de 30 min. até 16 h (ver J. Med. Chem. 1987, 30, 185-193).
Na reacção entre o derivado de al- 17 -
cino-(l) ou alceno-(l) e o piridino-5-halogeno-2,4-dicar- I boxilato forma-se um composto de fórmula (I, 19) ou (1,20)' ou (1,21) que contém uma tripla ligação C-C ou uma dupla ligação C-C, a qual pode em seguida ser eventualmente hi- i drogenada com agentes de hidrogenação correntes, como H./ paládio, selectivamente e/ou completamente. Neste caso utilizam-se dissolventes habituais como álcoois, especial-: mente metanol, etanol ou isopropanol.
Analogamente, os compostos de fórmu la (1,1), (1,2) e (1,10) podem ser submetidos a reacção l com uma amina de fórmula H2N-R que é adicionada na posi- ; ção 5 mediante a dissociação do halogeneto de hidrogénio (compostos (1,22), (1,23), (1,24)). A reacção é realizada de preferência na presença de dissolventes inertes, como tolueno, aquecendo-se à ebulição, de preferência a 110130°C.
As aminas de fórmula H2N-R — desde que não existam comercialmente — podem ser fácilmente pre paradas por qualquer processo conhecido da literatura.
para a preparação dos derivados de ácido piridino-2,4-dicarboxílico substituídos na posição 5
3 por -OR ou por -N(R )2, transforma-se primeiro o composto (1,1), (1,2) ou (1,10) no correspondente álcool ou amina ( (1,3), (1,4), (1,11): Y=0, NH). Isto pode ser realizado por exemplo, por reacção do composto (1,1), (1,2) ou (1,10) com soda ou potassa cáustica, de preferência 1-: -15 N ((1,3), (1,4), (1,11): Y=0) ou com uma solução de amónia cuja densidade esteja compreendida de preferência entre 0,7 e 0,69, em autoclaves, de preferência a tempera-I turas compreendidas desde 100 a 160°C e com tempos de reac ção de uma a 4 horas ((1,3), (1,4), (1,10): Y=NH). Pode ser usado em ambas as reacções um catalisador, como por ex emplo um sal de cobre, de preferência o sulfato de cobre.
Os álcoois ou aminas formados são depois eventualmente submetidos a reacção, no passo de rea£ ção seguinte, com os compostos de fórmula III ou III'. Se!
forem utilizados compostos de fórmulas III ou III' que conj têm grupos carboxilo livres, é então conveniente proteger
estes antes da reacção com grupos de bloqueio apropriados que, depois do termo da reacção, podem eventualmente ser novamente eliminados (ver loc.cit. Kontakte Merck, Houben-Weyl, volume E 5) .
Os dois reagentes, o álcool ou a amina de fórmulas (1,3), (1,4) ou (1,11) (Y=0, NH) e o halogeneto de fórmula III ou III’, são misturados em quantidades equimoleculares, ou num excesso do composto de fórmu la iii ou III* que pode ir até 5 vezes, e submetidos a reacção a temperaturas compreendidas desde a temperatura ambiente até 100°C, mas de preferência entre 30 e 60°C, até ao termo da reacção. 0 fim da reacção é determinado por meio de cromatografia em camada fina (controle DC). Uma variante desde processo consiste em se trabalhar num disi solvente apropriado como éter dietílico ou dimetoxietano ou tetrahidrofurano, hidrocarbonetos clorados como cloreto: de metileno, clorofórmio, tricloroetileno ou tetracloroeti? leno, em benzeno, tolueno, ou também dissolventes polares,! como dimetilformamida ou acetona ou sulfóxido de dimetilo,! Também aqui se pode empregar um excesso do halogeneto de J i fórmula III ou III' que pode ascender até cerca de 5 vezesi. As temperaturas da reacção neste caso situam-se entre a ; temperatura ambiente e a temperaturas de ebulição do dissol vente, mas são especilamente preferíveis temperaturas numa' gama desde a temperatura ambiente até 130°c.
A reacção pode eventualmente ser realizada também na presença de bases.- Interessam como bases adicionais agentes de fixação de ácido inorgânicos, ’ como carbonatos ou hidrogenocarbonatos, por exemplo carbonatos de sódio ou potássio, hidrogenocarbonatos de sódio ou potássio, ou agentes orgânicos de fixação de ácidos, co mo por exemplo aminas terciárias, tais como trietilamina, tributilamina, etildiisopropilamina, ou aminas heterocícli cas, tais como por exemplo N-alquilmorfolina, piridina, quinoleina ou dialquilanilinas, mas também hidretos de me-i tais alcalinos, tais como hidreto de sódio, 1
Uma outra possibilidade de se prepararem os compostos de acordo com a invenção de fórmu-!
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las (1,5), (1,8) ou (1,12), consiste em se fazer reagir um composto de fórmula (1,1), (1,2) ou (1,10) com um halogene; to de alquilo, substituido ou não substituído, saturado od monoinsaturado, de preferência o iodeto ou o brometo (fórmula IV) . Esta reacção é realizada de preferência na pre^ sença de uma base forte, como butil-lítio.
Uma possibilidade de se prepara- ; rem compostos de fórmulas (1,9), (1,17) e (1,13) consiste em se fazerem reagir os compostos de fórmulas (1,1), (I,2)> ou (1,10) com um sal alcalino de um álcool (de fórmula V) Neste caso utiliza-se de preferência metanol, etanol ou isopropanol, podendo o metal alcalino ser de preferência sódio ou potássio. A reacção é realizada a temperaturas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente, e os tempos de reacção podem oscilar entre 10 ho ras e 100 horas, preferivelmente 60 horas.
De acordo com a variante b) do processo transformam-se primeiro*— como descrito acima — os ácidos 5-halogeno-piridino-2,4-dicarboxílicos nos compostos de fórmulas (1,5), (1,6), (1,9), (1,19), (1,22), (1,3) ou (1,7) e só então eventualmente num passo de reacção seguinte, de acordo com o processo que foi proposto nos pedidos de patente Alemã P 3 703 959.3, P 3 703 962. B e P 3 703 963.6, se fazem reagir para obtenção dos produ tos de fórmula I de acordo com a invenção.
De acordo com a variante c) do processo, e eventualmente para a preparação de outras subs tâncias de acordo com a invenção, eliminam-se os grupos deí bloqueio de carboxilo existentes nos compostos (1,14), (I,·
16), (1,11), (1,12), (1,21), (1,23) e (1,18), quer selecti va e sucessivamente, quer também em conjunto, e transfor- mam-se os compostos nos correspondentes derivados em R , como foi proposto nos pedidos de patente Alemã p 3 703 959*8, P 3 703 962.8 e P 3 703 963.6 , para os diésteres/diamidas/éster-amidas dos ácidos piridino-2,4- e -2,5-cicarbo xílicos. Este processo oferece a possibilidade de se pre' pararem diesteres, diamidas ou éster/amidas substituídos quer simetricamente quer também assimetricamente.
Ainda é possível, por escolha apropriada dos grupos de bloqueio e por escolha conveniente do processo para a dissociação destes grupos de bloqueio, esterificar com substituintes diferentes ou —se for conve niente — com substituintes idênticos, tanto os grupos carboxilo existentes eventualmente no substituinte r\ como também os grupos carboxilo que se encontram na posição 2 e 4 do anel piridina.
Os compostos de fórmula II, desde que não possam ser obtidos no comércio, são preparados, por exemplo a partir de 1,2-dihalogenetos, especialmente 1,2-dibrometos, por uma deshidrogenação dupla, ou por reac ção de cetonas ou aldeídos com acetileno e eventualmente uma subsequente redução do álcool formado. Os métodos co rrespondentes estão descritos por exemplo em Orgnikum, Or- ganisch chemisches Grundpraktikum, 15§ edição, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlim, 1976, págs 299 e segs. (a partir dos dihalogenetos) e 560 e seg. (etilação) Os derivados substituidos de alcino de fórmula II são pre-j i
parados por exemplo a partir dos correspondentes alcinois-! -(1) que podem ser oxidados de acordo com métodos conhecidos da literatura, por exemplo directamente aos ácidos caf boxílicos, os quais podem eventualmente ser convertidos em ésteres ou amidas. Por outro lado o alcinol-(l) pode tam bém ser transformado num derivado de halogénio, preferivelmente um derivado clorado, podendo por sua vez o átomo de cloro ser substituído em seguida, por exemplo, por um grupo nitrilo que pode ser de novo eventualmente submetido a reacção para obtenção de uma amina. Se desejado esta amina pode também ser ainda oxidada ao correspondente composto de nitro. Analogamente o grupo nitrilo pode ser saponificadq com obtenção de um ácido carboxilico que, por sua vez, podei depois ser transformado no éster ou amida. Analogamente
I preparam-se também derivados de alcino disubstituidos de fórmula II. Um outro método de se prepararem derivados de alcino substituidos de fórmula II é a substituição nucleófi la de compostos halogenados, como por exemplo halcgenoalca— nos, com acetileto de sódio. Os métodos correspondentes estão descritos por exemplo em Reaktionen und Synthesen em Org. Chem. Praktikum, Tietze /Eicher, Thieme-Verlag, Es tugarda /Nova Iorque 1981, pág. 38.
Os compostos de alceno de fórmula II' —desde que não possam ser adquiridos comercialmente —1 podem ser facilmente preparados por processos conhecidos da literatura.
Os compostos de fórmulas III, III' e IV, desde que não possam ser obtidos comercialmente, podem também ser sintetisados facilmente (ver por exemplo OrJ ganikum, Organisch chemisches Grundpraktikum, VEB Deutscher Verlag Der Wissenschaften, 15â edição, Berlim, 1976; encon tra-se uma lista exaustiva em Methodenregister, pág. 826; compostos de halogénio).
Desde que nos compostos de fórmulas III, III' ou IV existem grupos carboxilo livres, estes são eventualmente dotados de um grupo de bloqueio apropria do antes da reacção com os compostos de fórmulas (1,3), (1,4)/(1,11) ou (1,2)/(1,1)/(1,10) (ver loc. cit. Kontakte Merck) que podem eventualmente ser de novo dissociados, de pois do termo da reacção, quer hidroliticamente quer também hidrogenoliticamente (ver loc. cit. Houben-Weyl, vol E5).
Os compostos de fórmula V sao pre parados de acordo com métodos convencionais pela reacção de quantidade equimoleculares de um metal alcalino com um álcool. Também neste caso podem os grupos carboxilo even; tualmente existentes ser dotados de um grupo de bloqueio temporário (ver loc. cit. Kontakte Merck), tratamento pós-reactivo dos pro dutos pode eventualmente realisar-se, por exemplo, por extracção ou por cromatografia, por exemplo através de silica-gel. Os produtos isolados podem ser recristalizados e eventualmente podem ser submetidos a reacção com um ácido apropriado, para obtenção do sal fisiológicamente aceitável. Como ácidos apropriados para o efeito interessam por exem-; pio ácidos minerais como o ácido clorídrico e o áciclo bromídrico, bem como ainda os ácidos sulfúrico, fosfórico, azótico ou perclórico, os ácidos orgânicos tais como os ácij
dos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, maleico, fumárico, fe nilacético, benzóico, metanosulfónico, toluenosulfónico, oxálico, 4-aminobenzóico, naftalino-1,5-disulfónico ou áci do ascórbico.
Os compostos de fórmulas I ou 1' de acordo com a invenção possuem importantes propriedades farmacológicas e exibem uma eficácia especial como inibido res de prolinahidroxilase e de lisinahidroxilase, e também como fibrosupressivos e imunosupressivos.
A actividade da fibrogenação pode ser determinada no soro por uma determinação radioimunológica do peptídeo N-terminal do colagénio tipo III, ou do domínio reticulado N-terminal ou C-terminal do colagénio tipo IV (colagénio 7s ou colagénio -NC^ tipo IV),
Com este objectivo mediram-se as concentrações de hidroxiprolina, de procolagénio-III-peptí' deo, de colagénio 7s e de colagénio-NC^ tipo IV no fígado de:
a) ratos não tratados (controle)
b) ratos aos quais foi administrado tetracloreto de carbono (controle CC14)
c) ratos aos quais foi administrado is tetracloreto de car bono e seguidamente um composto de acordo com a invenção (Este método de ensaio é descrito por Rouiller, C., Experi mental toxic injury of the liver; in The Liver, C. Rouiller, vol 2, págs. 335-476, Nova Iorque, Academic Press, 1964).
Foi investigada a eficácia farmaco lógica das substâncias de acordo com a invenção; neste caso distingue-se uma nítida inibição da prolinahidroxilase e da lisinahidroxilase.
Os compostos de fórmula I ou 1' po dem ser utilizados como medicamentos na forma de composições farmacêuticas que os contêm, eventualmente em combinação com substâncias veiculares farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas que contem estes compostos em mistura com uma substância de suporte orgânica ou inorgânica, farmaceuticamente apropriada para a aplicação entérica, percutânea ou parentérica, como por exemplo água, goma, gelatina, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicois, vaselina, etc.
ou em forma líquida,
Evenauxili ou e
As composições farmacêuticas podem apresentar-se na forma sólida, por exemplo como comprimidos, drageias, supositórios ou cápsulas; na forma pastosa, como por exemplo na forma de pomadas, por exemplo como soluções, suspensões ou emulsões, tualmente são esterilisadas e/ou contêm substâncias ares como conservantes, estabilisantes, humectantes mulsionantes, sais para modoficação da pressão osmótica oú tampões. Podem também conter ainda outras substância terapeuticamente eficazes.
A invenção será agora elucidada mais pormenorisadamente com base nos exemplos.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Preparação de 5-bromo-2,4-dimetilpiridina
A 28,9 ml de 2,4-dimetilpiridina adiciona-se gota a gota, mediante arrefecimento por gelo e agitação, 150 ml de ácido sulfúrico fumante a 65% de modo que a temperatura não exceda 3 5°C. Logo que a solução se tenha homogeneisado adicionam-se então gota a gota, lentamente e mediante agitação, 6,42 ml de bromo. Agita-se ainda 3,5 h a 8C°C. De pois do arrefecimento verte-se gota a gota cuidadosamente sobre 1 Kg de gelo, neutraliza-se com carbonato de sódio sólido e extrai-se 3 vezes, utilizando de cada vez 300 ml de éter. A fase orgânica é separada e é seca com sulfato de magnésio. Depois da eliminação do sissolvente por des
tilação em vácuo obtêm-se 34,6 g de um óleo amarelo pálido que consiste nos isómeros 5—bromo-2,4-dimetilpiridina e 3-bromo-2,4-dimetilpiridina. Os isómeros são separados por cromatografia de coluna através de um gel de sílica e obtêm-se assim 10 g de 5-bromo-2,4-dimetilpiridina na forma de um líquido incolor (13,0 g de 3-bromo-2,4-dimetilpiridina).
Rendimento: 22%.
Exemplo 2
Preparação do ácido 5-bromo-2,4-piridinodicarboxílico
COOH g de 5-bromo-2,4-dimetilpiridina obtida no exemplo 1, são aquecidos a 70-80°C em 200 ml de água e 2,4 g de potas sa cáustica. Seguidamente incorporam-se, às porções , me tade de 12,74 g de permanganato de potássio. A solução é aquecida à ebulição e adiciona-se-lhe o resto òo permanganato de potássio. Agita-se durante 20 h a 70-80°C, fil tra-se depois a quente e lava-se o sedimento por 4 vezes com porções de 50 ml de água fervente. Os filtrados reunidos são concentrados em vácuo até perfazerem 100 ml. Ajusta-se a solução ao pH 1 com ácido clorídrico concentrado e deixa-se repousar a solução durante 20 h a 0°c. O sólido cristalino é isolado por filtração e é seco em vácuo a 100°C. 0 rendimento é de 2,9 g.
Pf. 261-263°C.
Rendimento: 55%.
Exemplo 3
Preparação de 5-bromo-2,4-piridinodicarboxilato de dimetilp (adiante designado por 5-bromodicarboxilato de dimetilo)
CO2Me g de ácido 5-bromo-2,4-piridinodicarboxílico é dissolvi, do em 20 ml de metanol e adiciona-se-lhe gota a gota 1 ml de ácido sulfúrico concentrado. A solução é agitada 24 h a 75°C. A solução é depois arrefecida, é alcalinizada : com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e é ex traida 3 vezes com acetato de etilo. A fase orgância depois de reuinida é lavada com água, é seca com sulfato de ’ magnésio e o dissolvente é eliminado em vácuo. Ficam co-* mo resíduo 1,0 g de um sólido branco com um pf, de 102-104°C.
Rendimento: 90%.
Exemplo 4
Preparação de ácido 5-hidroxi-2,4-piridinodicarboxílico
Uma mistura de 500 mg de ácido 5-bromo-2,4-piridinodicarbo xílico do exemplo 2, 20 ml de soda cáustica aquosa 10 N e
250 mg de sulfato de cobre são aquecidos em autoclave durante 4 h a 165°C. Depois do arrefecimento separa-se o sal de cobre por filtração, com ácido clorídrico concentra do leva-se a pH 1 e evapora-se a solução. O sólido é aque eido num pouco de metanol, filtra-se para separação dos j sais e a solução é deixada em repouso a 0°C durante 20 h. !
i O sólido que precipita é separado e seco.
Rendimento: 70 mg, pf, 28O-285°C
Exemplo 5
Preparação do ácido 5-amino-piridino-2,4-dicarboxílico
COOH
Uma mistura de 500 mg de ácido 5-bromo-piridino-2,4-dicar-í boxílico do exemplo 2, 100 mg de sulfato de cobre e 20 ml de amónia aquosa (d =0,91) são aquecidos em autoclave a 160°C durante 4 h. A solução é evaporada à secura, o só-i i lido é aquecido com um pouco de metanol e a solução é sepa' rada dos produtos insolúveis. Depois de 20 h a 0°C precij pita um sólido branco que 4 isolado por filtração e seco. Rendimento : 70 mg, pf, 315°C com decomposição.
Exemplo 6
Preparação de 5-metoxipiridino-2,4-dicarboxilato de dimeti lo
300 mg de 5-bromopiridino-2,4-dicarboxilato de dimetilo (do exemplo 3) são dissolvidos em 5 ml de metanol absoluto e misturados com 120 mg de metilato de sódio. Depois de 60 h de aquecimento ao refluxo verte-se sobre gelo e 2 ml de ácido clorídrico 2N, alcalinisa-se com hidrogenocarbona to de sódio e extrai-se com diclorometano por 2 vezes. Após a secagem com sulfato de magnésio o dissolvente é evaporado. Ficam como resíduo 175 mg de um sólido branco. Pf. 133-135°C.
Exemplo 7 !
preparação de 5-(4-hidroxi-l-butinil)-piridino-2,4-ãicarbp xilato de dimetilo 1
CO2Me
CO2Me
Num balão que foi passado com ar gon dissolvem-se 461 mg de 5-bromopiridino-2,4-dicarboxila to de dimetilo (do exemplo 3) e 142 mg de 4-hidroxi-l-buti no em cloreto de metileno e adiciona-se gota a gota 680 jjlI de trietilamina. Agita-se à temperatura ambiente durante 15 min., adicionam-se 13 mg de ((C^H^)^P)2PdCl2 e 2 mg de iodeto de cobre e aquece-se ao refluxo durante 2 h. Depois do arrefecimento dilui-se com cloreto de metileno, la va-se com água e com solução de cloreto de sódio e a fase orgânica depois de reunida, é seca com carbonato de potás sio. Depois de evaporação do dissolvente ficam como resí duo 347 mg de um corpo sólido branco.
Pf. 87°C.
Exemplo 8
Preparação de 5-(3-hidroxi-l-pentinil)-piridino-2,4-dicarboxilato de dimetilo
Num balão previamente cheio com argon dissolvem-se 546 mg de 5-bromodicarboxilato de dimeti lo (do exemplo 3) e 202 mg de 3-hidroxi-l-pentinilo em cloreto de metileno e adicionam-se gota a gota 840 yul de trie tilamina. Agita-se à temperatura ambiente durante 15 min., adicionam-se 28 mg de ((C^H^)^P)2PdCl2 e 4 mg de iodeto de cobre e ferve-se ao refluxo durante 18 h. Depois do arre fecimento dilui-se com cloreto de metileno, lava-se com água e com solução de cloreto de sódio e a fase orgânica, de pois de reunida, é seca com carbonato de potássio. Depois da evaporação ficam como resíduo 404 mg de um óleo amarelo
que cristalisa a 0°C.
Pf. 65°C.
Exemplo 9
Preparação de 5-(4-metoxicarbonil-l-butinil)-piridino-2,4-dicarboxilato de dimetilo
Me O
Num balão cheio com árgon dissolvem-se carboxilato de dimetilo (do exemplo 3) noato de metilo em cloreto de metileno —COg Me
546 mg de 5-bromodi e 269 mg de 4-petie adicionam-se gota
I a gota 840 jul de trietilamina. Agita-se 15 min. à temperatura ambiente, adicionam-se 28 mg de ((C^Hr)_P)„PdCl_ e o 5 3 ζ z mg de iodeto de cobre e ferve-se ao refluxo durante 18 hj Depois do arrefecimento dilui-se com cloreto de metileno, I lava-se com água e solução de cloreto de sódio e seca-se a fase orgânica, depois de reunida, com carbonato de potássio Depois da evaporação e cromatografia em silica-gel ficam como resíduo 460 mg de um sólido branco.
Pf.: 113°C.
Exemplo 10
Preparação de 5-(3-hidroxi-l-propinil)-piridino-2,4-dicarbg xilato de dimetilo
HO
Num balão sob atmosfera de árgon dissolvem-se 500 mg de 5-bromodicarboxilato de dimetilo (do exemplo 3) e 121 mg de álcool propargílico em cloreto de metileno, e adicionam-se-lhe gota a gota 840 pl de trietilamina. Agita-se 15 min. à temperatura ambiente, adicionam-se 25 mg de ((C^H^)^P) PdClg e 4 mg de iodeto de cobre e ferve-se ao refluxo 30 h. Depois do arrefecimento dilui-se com cloreto de metileno,
lava-se com água e solução de cloreto de sódio e seca-se a fase orgânica, depois de reunida, com carbonato de potás sio. Depois da evaporação ficam como resíduo da cromatografia em silica-gel 260 mg de um sólido branco.
Pf. 1O4-1O6°C.
Exemplo 11
Preparação de 5-(5-ciano-l-pentinil)-piridino-2,4-dicarbo xilato de dimetilo
Num balão sob atmosfera de árgon dissolvem-se 500 mg de 5-bromodicarboxilato de dimetilo (do exemplo 3) e 201 mg de nitrilo do ácido hexinoico em cloreto de metileno e adi_ cionam-se-lhes gota a gota 840 jil de trietilamina. Agita-se à temperatura ambiente durante 15 min, adicionam-se 25 mg de ((ΟθΗ^)^P)2PdCl2 e 4 mg de iodeto de cobre e ferve-se ao refluxo durante 40 h. Depois do arrefecimento dilui-se com cloreto de metileno, lava-se com água e com solução de cloreto de sódio e a fase orgânica, depois de reu nida, é seca com carbonato de potássio. Depois da evapora ção ficam como resíduo 364 mg de um sólido branco.
Pf. 55-57°C.
Exemplo 12
Preparação de 5-(N-benzilamino-l-propinil)-piridino-2,4-dicarboxilato de dimetilo
Num balão sob atmosfera de árgon dissolvem-se 2 g de 5-bro modicarboxilato de dimetilo (do exemplo 3) e 1,25 g de N-benzilpropargilamina em cloreto de metileno e adicionam-se, gota a gota, 3,4 ml de trietilamina. Agita-se à tem- 30 -
peratura ambiente durante 15 min., adicionam-se 25 mg de ((C^Hç.) ^P) 2PdCl2 e 4 mg de iodeto de cobre e ferve-se ao refluxo durante 36 h. Depois do arrefecimento diliu-se com cloreto de metileno, lava-se com água e com solução de cloreto de sódio, e seca-se a fase orgânica com carbonato de potássio depois de reunida. Depois da evaporação ficam como resíduo 1,25 g de um óleo escuro que é hidrogenado sem purificação. (Exemplo 18).
Exemplo 13
Preparação de 5-(4-hidroxi-butil)-piridino-2,4-dicarboxil^t to de dimetilo
200 mg de 5-(4-hidroxi-l-butinil)-piridino -2,4-dicarboxi lato de dimetilo (do exemplo 7) são dissolvidos em 25 ml de metanol e depois da adição do catalisador de paládio (a 10% sobre carvão) procede-se à hidrogenação. A reacção está terminada ao fim de 4 h (controle por cromatografia em camada fina). 0 catalisador é recuperado por filtração e a solução é concentrada em vácuo. O óleo incolor é cro matografado através de silica-gel.
Rendimento: 157 mg.óleo.
Exemplo 14
Preparação de 5-(3-hidroxi-pentil)-piridino-2,4-dicarboxi lato de dimetilo
317 mg de 5-(3-hidroxi-l-pentinil)-piridino-2,4-dicarboxi lato de dimetilo (exemplo 8) são dissolvidos em 25 ml de
metanol e depois da adição do catalisador de paládio (a 10% sobre carvão) procede-se à hidrogenação. A reacção está terminada ao fim de 4 h (controle por cromatografia em camada fina). 0 catalisador é recuperado por filtração e a solução é concentrada em vácuo. O óleo incolor é cro matografado em silica-gel.
Rendimento 200 mg; pf: 77-78°C.
Exemplo 15
Preparação de 5-(4-metoxicarbonil-butil)-piridino-2,4-dicarboxilato de dimetilo
305 mg de 5-(4-metoxicarbonil-l-butinil)-piridino-2,4-dicarboxilato de dimetilo (do exemplo 9) são dissolvidos em 30 ml de metanol e são hidrogenados depois da adição de um catalisador de paládio (a 10% sobre carvão). A reacção es, tá terminada após 4 h (controle por cromatografia em camada fina). 0 catalisador é recuperado por filtração e a so lução é concentrada em vácuo. 0 óleo incolor é cromatogra fado em silica-gel.
Rendimento: 260 mg: pf.: 39°C.
Exemplo 16
Preparação de 5-(3-hidroxi-propil)-piridino-2,4-dicarboxilato de dimetilo
655 mg de 5-(3-hidroxi-l-propinil)- piridino-2,4-dicarboxi lato de dimetilo (exemplo 10) são dissolvidos em 50 ml de metanol e hidrogenados após a adição de um catalisador de ;
paládio (a 10% sobre carvão). A reacção está terminada ad
fim de 4 h (controle por cromatografia de camada fina). 0 catalisador é recuperado por filtração e a solução é concen trada em vácuo. 0 óleo incolor é cromatografado através de silica-gel.
Rendimento: 540 mg; pf. 92-94°C.
Exemplo 17 preparação de 5-(5-ciano-pentil)-piridino-2,4-dicarboxilato de dimetilo
mg de 5-(5-ciano-l-pentinil)-piridino-2,4-dicarboxilato; í de dimetilo (do exemplo 11) sao dissolvidos em 25 ml de me; tanol e hidrogenados depois da adição de um catalisador de: paládio (a 10% sobre carvão). A reacção está terminada ao! fim de 4 h. (Controle por cromatografia em camada fina). O: catalisador foi recuperado por filtração e a solução foi concentrada em vácuo. 0 óleo incolor é cromatografado em silica-gel.
Rendimento: 47 mg; óleo.
Exemplo 18 Preparação de 5-(3-N-benzil-aminopropil)piridino-2,4-dicar boxilato de dimetilo
1,25 g de 5-(N-benzilamino-l-propinil)-piridino-2,4-dicar boxilato de dimetilo (do exemplo 12; são dissolvidos em 1C ml de metanol e hidrogenados após a adição do catalisador de paládio (a 10% sobre carvão). A reacção está terminada ao fim de 4 h (controle por cromatografia de camada fina).
O catalisador é recuperado por filtração e a solução é con centrada em vácuo. 0 óleo incolor é cromatografado através de silica-gel.
Rendimento* 1,01 g ; óleo.
Exemplo 19
Preparação de 5-amino-piridino-2,4-dicarboxilato de dietilo
850 mg de ácido 5-amino-piridino-2,4-dicarboxílico (do exemplo 5) são dissolvidos em 100 ml de etanol absoluto, mis. turados com 5 ml de ácido sulfúrico concentrado e ferve-se tudo ao refluxo durante 20 h. A solução é concentrada, é misturada com acetato de etilo e com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se. A fase alcalina aquosa é novamente extraída 3 vezes com acetato de etilo, a fase orgânica é depois reunida e é seca com sulfato de magnésio, sendo finalmente evaporada. Ficam como resíduo 850 mg de um sólido branco.
Pf.: 155-157°C.
Exemplo 20
Preparação de 5-(3-cloropropil)-piridino-2,4-dicarboxilato de dimetilo
370 mg de 5-(3-hidroxipropil)-piridino-2,4-dicarboxilato dç dimetilo (do exemplo 16) são dissolvidos em 10 ml de clorofórmio arrefece-se a 0°C e mistura-se lentamente com 0,18 ml de cloreto de tionilo em 2 ml de clorofórmio. Agita-se hora à temperatura ambiente e depois 1 hora a 60°C. De-
pois do arrefecimento evapora-se e toma—se com clorofórmio e água; As fases são separadas, a fase orgânica é lavada com solução de sulfato de sódio, seca-se com sulfato de ma gnésio e avapora-se. Ficam como resíduo, depois da cromatografia através de silica-gel, 286 mg de um óleo amarelo.
Exemplo 21 preparação de Ν(/~2,4-dietoxicarbonil /-piridil)-amida do ácido 3-fenil-propiónico
100 mg de 5-amino-piridino-2,4-dicarboxilato de dietilo (dó exemplo 19) são dissolvidos em 10 ml de tetrahidrofurano e adicionam-se-lhes lentamente 20,2 mg de hidreto de sódio : (na forma de suspensão a 50% em óleo mineral) sob atmosfe-ί ra de azoto. Seguidamente aquece-se 1 hora a 60 C, arrefe ce-se em seguida e adicionam-se-lhes gota a gota e lentamen te, 70,9 mg de cloreto do ácido 3-fenilpropiónico em 10 ml de tetrahidrofurano, a 0°C. A solução é fervida durante 6 h, seguidamente é agitada 16 h à temperatura ambiente. A mistura é finalmente misturada com água a 0°c, é diluida com éter e separa-se a fase orgânica. A fase aquosa é novamente extraída com éter, as fases orgânicas são reunidas ; e secam-se com sulfato de magnésio, sendo finalmente extrai do o dissolvente. Após cromatografia através de silica-gel ficam como resíduo 106 mg de um óleo incolor.
Exemplo 22
Preparação de 5-(3-fenilpropilamino)-piridino-2,4-dicarboxi lato de dimetilo
500 mg de 5-bromo-piridino-2,4-dicarboxilato de dimetilo (do exemplo 3) são dissolvidos em 10 ml de tolueno. Adicionam-se-lhes gota a gota 0,26 ml de fenilpropilamina e agita-se 10 h a 120°C. Depois do arrefecimento o dissolvente é evaporado, o resíduo é tomado em acetato de etilo e a fase orgânica é lavada, em cada caso 2 vezes, com áci do cítrico, com solução de hidrogenocarbonato de sódio e com água. Depois da secagem com sulfato de magnésio o dissolvente é eliminado por evaporação. Após cromatogra-ι fia através de silica-gel obtêm-se 117 mg do produto com um pf. de 1O2-1O4°C.
Exemplo 23
Preparação de 5-(2-metoxicarbonil-etenil)-piridino-2,4-di~ carboxilato de dimetilo
500 mg de 5-bromo-piridino-2,4-dicarboxilato de dimetilo (do exemplo 3) são aquecidos conjuntamente com 10 ml de I acrilato de metilo, 0,5 ml de trietilamina, 11 mg de diacetato de paládio e 22 mg de trifenilfosfina, durante 14 h a 140°C numa autoclave. Depois dilui-se com acetato de etilo, filtra-se para eliminação dos sólidos e o dissolven te, assim como o excesso do acrilato de metilo, sao eliminados por evaporação* 0 produto é cromatografado (silica-r !
-gel) e produz-se 330 mg de um sólido branco.
Pf.: 126-128°c,
Exemplo 24
Preparação de b-(2-metoxicarbonil-etil)-piridino-2,4-di carboxilato de dimetilo
260 mg de 5-(2-metoxicarbonil-etenil)-piridino-2,4-dicarboxilato de dimetilo (do exemplo 23) são dissolvidos em 25 ml de metanol e hidrogenados depois âa adição do catalisador de paládio (a 10% sobre carvão). A reacção está terminada ao fim de 4 h. 0 catalisador é eliminado por filtração e a solução é concentrada em vácuo. 0 óleo ama relo é cromatografado (silica-gel), e o produto cristali-i sa.
!
Pf.: 64°C.
Claims (5)
- Processo para a preparação de deri_ vados substituidos de ácidos piridino-2,4-dicarboxílicos de fórmula I (I) em que r! representa halogénio, carboxilo ou alcoxicarbonilo com1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou r! representa alquilo, alcenilo ou alcinilo tendo até 9 átomos de carbono, estando os referidos radicais eventualmente interrompidos por um grupo carbonilo e estando os referidos radicais eventualmente mono ou disubstitui dos por halogénio, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi com 1 a4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo com 1 a4 átomos de carbono na parte alcoxi, alquilcarboniloxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, alquilami no ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada: parte alquilo, ou eventualmente substituidos por fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo ou piridilo, estando por sua vez estes radicais arilo ou heteroarilo referidos eventualmente monosubstituidos por halogénio, carboxilo, a-i mino, alquilamino ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo ou hidroxi, ou r! representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo ou piridilo, estando por sua vez estes radicais arilo i ou heteroarilo referidos eventualmente monosubstituidos por carboxilo, amino, hidroxi, alquilamino ou dialquil38 amino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou1 3 3R representa um substituinte de fórmula -GR ou -N(R )2,! em que oR representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 9 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 9 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 9 átomos de carbono ou alquilcarbonilo com 1 a 9 átomos de carbono na parte alquilo, estando estes radicais eventualmente mono ou disubstituidos por halogénio, hidroxi, nitro, ciano amino, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, alquilcarboni— loxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, alquilamino ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ;ou eventualmente substituídos por fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo ou piridilo, estando por sua vez estes radicais arilo ou heteroj ! arilo referidos eventualmente monossubstituidos por hai logéneo, carboxilo, amino, alquilamino ou dialquilami-í i no com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alcjuilo,3 ! ou hidroxi, e podendo os dois substituintes R no grupo -N(R )2 ser também diferentes independentemente um do outro, e
- 2 ,445R representa um substituinte de fórmula -0R ou R —N—R , em queR^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, o qual está eventualmente substituído uma ou duas vezes por halogéneo, hidroxi, ciano, carboxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, alquilcarboniloxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcui lo, alquilamino ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou eventualmente substituído por fenilo, o qual por sua vez está eventualmenté substituído 1, 2 ou 3 vezes por halogéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, podendo, no caso de substituições múltiplas, os substituintes ser também diferentes independentemente uns dos outros, ouR4 representa ciclohexilo o qual está eventualmente conden sado com um anel benzeno, ouR4 representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo, ou piridilo, estando eventualmente os referidos aneis fenilo, naftilo e piridilo substituidos, 1, 2 ou 3 vezes e os radicais tienilo, furilo e pirrolilo 1 vez, por ha logéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, poêcndo no caso de substituições múltiplas os substituintes ser também diferentes independentemente uns dos outros, eR representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de i 5 carbono, formando eventualmente R , no caso de represenj tar alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, conjuntamente : com R4, que neste caso representa alquilo com 3 a 5 átomos de carbono, um anel heterocíclico saturado de 6 meil· bros, podendo este anel heterocíclico de 6 membros conter também um segundo átomo de azoto e podendo por sua vez estar substituido por fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, e podendo tam 2 bém os dois radicais R , ligados através do grupo carboi nilo nas posições 2 e 4 ao resíduo de piridina, ser dife- 1 rentes independentemente um do outro, e podendo todos os radicais alquilo referidos com mais do que 2 átomos ' de carbono ter também cadeias ramificadas, assim como dos seus sais fisiológicamente aceitáveis, exceptuado o ácido piridino-2,4,5-tricarboxílico, o áci; do 5-etil-piridino-2,4-dicarboxílico e os compostos em que r! representa um radical arninometilo, caracterizado pelo facto de ou se transformar piridino-2,4-dimetil-5-halogéneo pri-! meiro em piridino-2,4,5-trimetilo, que é oxidado a ácido piridino-2,4,5-tricarboxílico, o qual é transformado no composto em trimetoxicarbonilo, e em seguida é submetido a reacção para obtenção do sal tripotássico do ácii do piridino-2,4,5-tricarboxílico, ou se oxidar piridino-2,4-dimetil-5-halogéneo a um composto de fórmula (1,1) na naXR2 emR4 * 6 qual representa halogéneo e em seguida eventualmente a) se transformar o to de fórmula (1,2) composto de fórmula qual representa halogéneo e tem o significado indicado eventualmente se fazer reagir em fórmula (1,2) com um composto deR6 - C = CH acima para a (II) que representa alquilo com 1 a está eventualmente mono ou halogéneo, hidroxi, nitro,4 átomos de carbono, carboxilo, (1,1) num compo£ (1/2) fórmula I, e seguida o composto de fórmula II ou II' r6-ch=ch2 (II’)7 átomos de carbono, dissubstituído por ciano, amino, alcoxi alcoxicarbonilo o qual com com4 átomos de carbono na parte alcoxi, alquilamino ou dial quilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou eventualmente substituido por fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo ou piridilo, estando estes radicais arilo ou heteroarilo referidos eventualmente mo nossubstituídos, por sua vez, por halogéneo, carboxilo,- 41 na com 1 a 4 átomos amino, alquil amino ou dialquilamino de carbono em cada parte alquilo, ou e no qual os grupos carboxilo livres tentes estão eventualmente bloqueados, e se hidrogenarem eventualmente as triplas ligações C-C ou as duplas ligações C-C existentes no fragmento agora ligado ao resíduo de piridina, derivado do compos to de fórmula II ou II', ou eventualmente se fazer reagir o composto de fórmula
- 3 3 (1.2) com um composto de fórmula ^N-R , tendo R os significados indicados anteriormente para a fórmula I e estando eventualmente bloqueados os grupos carboxilo : livres eventualmente existentes, ou eventualmente se transformar de forma conhecida por o composto de fórmula (1,2) num composto de fórmula (1.3) (1/3) si qual representa oxigénio ou NH e do anteriormente para a fórmula I, e em seguida se fazer reagir eventualmente com um com· posto de fórmula III ou III'X' - R3 (III) X'-C-R3R tem o significado indica (III·) em queX' representa cloro, bromo ou iodo eQ !R tem o significado indicado acima para a fórmula I, e em que os grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão eventualmente bloqueados, ou eventualmente se fazer reagir o composto de fórmula (1,2) com um composto j de fórmula IVR1 - X' na qualX' representa cloro, bromo ou iodo e- 42 (IV)R1 tem o significado anteriormente indicado para a fórmula3 3 ιI, excluindo-se os significados de -0R , e -N(R )„., nos3 z quais R tem os significados indicados acima para a fór! mula I, e em que os grupos carboxilo livres eventualmen, te existentes estão eventualmente bloqueados, ou eventualmente se fazer reagir o composto de fórmula (1,2) com um composto de fórmula VG - Y* - R3(V) em queY' representa oxigénio ou NR ,G representa um metal alcalino,;qR tem o significado indicado acima para a fórmula I, e em que os grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão eventualmente bloqueados,i ou caracterizado pelo facto de eventualmenteb) se fazer reagir o composto de fórmula (1,1) com um I ί composto de fórmula II ou II' na qual os grupos carboxi, lo livres eventualmente existentes estão eventualmente | bloqueados, e de eventualmente em seguida os grupos áci! do carboxílico existentes na posição 2 e 4 do resíduo ; de piridina serem esterifiçados ou transformados em dia,I midas ou éster/amidas e eventualmente se hidrogenarem j as duplas ligações ou triplas ligações C-C remanescen- iI tes no fragmento agora ligado ao resíduo de piridina de;rivado do composto de fórmula II ou II', ou eventualmen te se fazer reagir o composto de fórmula (1,1) com um composto de fórmula f^N-R em que R tem o significado acima indicado para a fórmula I e em que eventualmente os grupos carboxilo livres existentes estão eventualmen; te bloqueados, ou eventualmente se transformar o composto de fórmula (1,1) num composto de fórmula (1,4)JT^OOH em queY representa oxigénio ou NH, e em seguida eventualmente se esterificar o grupo ácido carboxilico existente na posição 2 e 4 do resíduo de pi “i ridina ou se transformarem os mesmos em diamidas ou és— ter/amida, e em seguida eventualmente se fazer reagir com um composto de fórmula III ou III' no qual os grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão eventualmente bloqueados, ou eventualmente se fazer reagir o composto de fórmula (I, 1) com um composto de fórmula IV no qual os grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão eventual- ί mente bloqueados e em que se exceptuam os compostos de fórmula R o-I e (R )_N-I, nas quais R tem o significa-: Z i do de indicado acima para a fórmula I, ou j eventualmente se fazer reagir o composto de fórmula (1/ 1) com um composto de fórmula V no qual os grupos carbo| xilo livres eventualmente existentes estão eventualmente bloqueados, e eventualmente se esterifiçarem em seguida os grupos ácido carboxilico eventualmente existen tes nos produtos õbtidos de acordo com b) na posição 2 e 4 do resíduo de piridina ou se transformarem os mesmos grupos em diamidas ou éster/amidas, ou eventualmentec) se bloquearem primeiro com um grupo de bloqueio os grupos carboxilo existentes na posição 2 e 4 do resíduo de piridina do composto de fórmula (1,1), obtendo-se um composto de fórmula (1,10) (1,10) em queE representa um grupo de bloqueio e eventualmente em seguida se fazer reagir o composto de fórmula (1,10) com um conh posto de fórmula II ou II' no qual os grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão eventualmente bloi i queados, e eventualmente se dissociarem em seguida os grupos de bloqueio Ξ dos grupos carboxilo nas posições ' i 2 e 4 do resíduo de piridina, ou selectivamente ou em conjunto, e de eventualmente se esterifiçarem os grupos’ ácido carboxílico livres obtidos ou se transformarem em! diamidas ou éster/amidas, e eventualmente se hidrogena-: rem as duplas ligações C-C ou triplas ligações C-C exi£ tentes no fragmento agora ligado ao resíduo de piridinai derivado do composto de fórmula II ou II', ou eventualmente se fazer reagir o composto de formula (1,10) com 1 ,33 ;um composto de fórmula H^N-R , em que R tem o signific^ do indicado acima para a fórmula I em que os grupos cari boxilo livres eventualmente existentes estão eventualmente! bloqueados, ou eventualmente se transformar o composto de fórmula (1,10) num composto de fórmula (1,11) em queY representa oxigénio ou NH, e eventualmente se dissociarem em seguida os grupos de bloqueio Ξ dos grupos carboxilo nas posições 2 e 4 do r síduo de piridina.ou selectivamente ou em conjunto, e eventualmente se esterifiçarem os grupos ácido carboxílico livres obtidos ou se transformarem os mesmos em diamidas ou éster/amidas, e eventualmente se fazer reagir em seguida com um compos to de fórmula III ou III' no qual grupos carboxilo tiveres eventualmente existentes estão eventualmente bloqueados, ou eventualmente se fazer reagir o composto de fórmula (I,1C)
- 4 5 com um composto de fórmula IV no qual grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão eventualmente bloquea-’ dos e em que se exceptuam os compostos de fórmula R 0-1 e3 3 . ! (R )2N-I, em ^ue R tem ° significado indicado anteriormeni te para a fórmula I, ou eventualmente se fazer reagir o composto de fórmula (I,1C) com um composto de fórmula V no i qual grupos carboxilo livres eventualmente existentes estão eventucimente bloqueados, e eventualmente se dissociarem em seguida nos produtos obtidos de acrodo com c), os grupos dc bloqueio E eventualmente existentes dos grupos ίI carboxilo nas posições 2 e 4 do resíduo de piridina, ou sei lectivamente ou em conjunto, e eventualmente se esterifiçarem os grupos ácido carboxílicoi livres obtidos ou se transformarem os mesmos em diamidas 1 ou éster/amidas e em seguida se dissociarem eventualmente os grupos de bloqueio existentes nos produtos ou hidroliticamente ou hidrogenoliticamente, e de eventualmente se con verterem os compostos obtidos de acordo com a), b) ou c) nos seus sais fisiológicamente aceitáveis.iI- 2ã - jProcesso de acordo com a reivindjj. cação 1, caracterizado pelo facto de se obterem derivados 1 substituídos de ácidos piridino-2,4-dicarboxílicos de fórmula I em queR representa halogéneo, carboxilo, ouR1 representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono ou alcinilo com 2 a 4 ί átomos de carbono, estando os radicais referidos eventu I almente interrompidos por um grupo carbonilo e estando i por sua vez os radicais referidos eventualmente monossu bstituidos por halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, amino ! ou carboxilo, ouR1 representa fenilo, tienilo, furilo ou pirrolilo, estando por seu lado os referidos radicais arilo ou heteroarilo eventualmente monossubstituidos por carboxilo, ouR representa um substituinte de fórmula -GR ou -N(R“)_, i 3 representando R hidrogénio, alquilcarbonilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, ou alquilo com 1 a 3;átomos de carbono, estando estes radicais por sua vez even tualmente substituídos por carboxilo, ou κ representa fenilo, o qual por seu lado está eventualmen te substituído em posição para por halogéneo, e em que . os dois substituintes R no grupo -N(R }podem também: ser diferentes independentemente um do outro, e2 ,445R representa um substituinte de formula -OR ou R -N-R , em que R4 representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 12 átomos de carbono o qual está eventualmente substituído uma ou duas vezes por halogéneo, hidroxi, ciano, carboxilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, alquilcarboniloxi com 1 a 4 á tomos de carbono na parte alquilo, alquilamino ou dial-4 i quilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo ou está eventualmente substituído por fenilo, ο I iqual por sua vez está eventualmente substituído 1, 2 ou3 vezes por halogéneo, alquilo ou alcoxi possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono, podendo também em caso de substituições múltiplas, os substituintes ser diferentes independentemente uns dos outros, ou4 . !R representa ciclohexilo o qual esta eventualmente conden sado com um anel benzeno, ouR representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo 1 ou piridilo, em que eventualmente os radicais fenilo, naftilo e piridilo estão substituídos 1, 2 ou 3 vezes e os radicais tienilo, furilo e pirrolilo estão substij tuidos uma vez, por halogéneo, alquilo ou alcoxi possuj indo cada um 1 a 4 átomos de carbono, podendo também I no caso de substituições múltiplas os substituintes sert diferentes independentemente uns dos outros, eR representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de
- 5 carbono, formando eventualmente R no caso de representar alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, conjuntamente4 , com R , que neste caso representa alquilo com 3 a 5 ato mos de carbono, um anel heterocíclico de 6 membros saturado, podendo também o anel heterocíclico de 6 membros conter um segundo átomo de azoto e estar por seu lado substituido por fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, e podendo também os dois radicais R , ligados através de grupos carbonilo nas posições 2 e 4 ao resíduo de piridjt na, ser diferentes independentemente um do outro, e podendo também todos os radicais alquilo referidos com mais do que 2 átomos de carbono possuir cadeias ramifica das, assim como os sais fisiológicamente aceitáveis, exceptuados o ácido piridino-2,4,5-tricarboxílico, o ác_i do 5-etil-piridino-2,4-dicarboxílico e os compostos nos quais R^ representa um radical aminometilo.- 3processo de acordo com a reivindicação 1, caraceterizado pelo facto de se obterem derivados substituídos de ácidos piridino-2,4-dicarboxílicos de fór mula 1' em que1' 2' os substituintes R e R têm os mesmos significados que Ί pR e R na fórmula I da reivindicação 1, mas incluindo o ácido piridino-2,4,5-tricarboxílico, o ácido 5-etil-piridino 1 I “'-2,4-dicarboxflico e os compostos nos quais R representa um radical aminometilo, para aplicação como medicamentos.- 42 Processo de acordo com a reivindicação 3, caraceterizado pelo facto de se obterem derivados de ácido piridino-2,4-dicarboxílico de fórmula 1' em queR e R têm os mesmos significados que R e R na fórmula;iI da reivindicação 2.-53-.Processo para a preparação de composições farmacêuticas para influenciarem o metabolismo de colagénio e de substâncias aparentadas ao colagénio, ou a biossíntese de Cl^, caraceterizado pelo facto de se incorporar um compostos de fórmula I ou I’t quando prepara dos por processos de acordo com as reivindicações anterio res, em combinação com as substâncias auxiliares correntes.
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