PT87563B - Processo para a preparacao de vinilcefalosporinas uteis como medicamentos - Google Patents

Description

MO MEDICAMENTOS em que R representa, por exemplo, hidrogénio, alquilo, al2 quilo substituido ou fenilo; R representa, por exemplo hi3 drogénio, alquilo, alcoxi ou alquitlio; R representa hidrogénio ou um grupo protector do amino; R⁴ representa hidrogé5 nio, um grupo protector do carboxilo ou um grupo éster; e R representa hidrogénio, alquilo ou alquilo substituido por ha logênio, alcoxi, alquiltio, hidroxilo, amino ou por um radical de fórmula

Ju H	N_N 1 ch3	ΠΡ 1
“O?.	0 .	Θ0

I CH₃

Ou ©1

-M-CH, I ³

CHj processo de preparação consiste por exemplo, em se fazer reagir compostos de fórmula ge ral (II)

/

-3ς¹ 4 em que R é um grupo protector do amino, R é um grupo pro©13 ô tector do carboxilo e X ê, por exemplo, -P (R )₉Z (em que θ ,

R é, por exemplo, alquilo e Z ê um ião haleto), com aldej_ dos de fórmula R⁵-CHO em solventes inertes na presença de ba se.

E sabido que vários representantes de 7-x-aminoacilcefalosporinas com diferentes substituintes na posição-3 da molécula assim, por exemplo, cepalexina, fácido-7-(D- -fenilglicilamido)-3-metil-3-cepem-4-carboxílico, compare-se DE-OS (Memória Descritiva Alemã já publicada 2.432.4857, cefaclos, /ácido-7 (D-»c-feni lgl ici lamido )-3-cloro-3-cefem-4-carboxí1ico, compare-se DE-OS (Memória Descritiva Alemã já publicada) 2.408.698 e 2.728.5787 e cefadroxil /ácido -7- (D-^-p-h idroxif eni lgl ici lamido)-3-meti l-3-cefem-4-c arboxílico, compare-se DE-OS (Memória Descritiva Alemã já publicada) 2.718.741/ têm uma boa actividade antibiótica.

As cefalosporinas substituídas por

3-alquenilo são ainda descritas como compostos com uma acção oral na DE-OS (Memória Descritiva Alemã já publicada) 3.402.642 e na Patente dos E.U.A. 4.619.925.

As vinilcefalosporinas substituídas por benzotiazolilglicilamido são conhecidas da DE-OS (Memória Descritiva Alemã já publicada) 3.508.258. 0 presente invento diz respeito a uma selecção de substâncias descritas na DE-OS (Memória Descritiva Alemã já Publicada) 3.508.258.

invento diz assim respeito a com postos p-Lactâmicos da fórmula geral (I)

IH-CO

NHR (I)

COOR'

-5em que

R representa hidrogénio, ou representa um radical alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica que tem até 8 átomos de carbono e pode ser substituído por halogénio, hidroxilo, alco xi com até 4 átomos de carbono, carboxilo, fenilo ou sulfo, ou um grupo da fórmula

em que fi 7

R e R são idênticos ou diferentes e simbolizam hidrogénio, alquilo com até 6 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 12 átomos de carbono ou acilo com 2 a 7 átomos de carbono ou ί

R representa fenilo facultativamente substituído, halogénio, alcoxi, alquiltio ou alqui1-sulfonilo com, em caso, até 6 áto mos de carbono, sulfo, sulfamoilo, mercapto, hidroxilo, fenU tio, feniloxi, guanidino ou amidino, ou representa um grupo da fórmula

em que fi 7

R e R têm o significado anteriormente referido,

R representa hidrogénio, alquilo, alcoxi ou alquiltio com, em cada caso, atê 6 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, mercapto, nitro, ciano ou halogénio,

R representa hidrogénio, ou representa um grupo protector do amino

R representa hidrogénio, ou representa um grupo protector do carboxilo, ou representa um éster que pode ser dissociado in vivo e

-R representa hidrogénio, ou representa um alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem atê 6 átomos de carbono e pode ser substituído por halogénio, alcoxi ou alquiltio com, em cada caso, atê 6 átomos de carbono, hidroxilo ou amino, ou por um radical da fórmula

-X. H	N-N -ΧΪ. 1 ch3
”X.	0 . 1
	Η2ξ—CH2
ôx	φ.
1	^ch3
Çt^CONH ch3 '	, Θ ™3
	ch3
$ . ^ch3	. 0 ' XCH3

ϊ“Τ^Η:

CH₃ <^XSS^xco2^C2^H5 ou

CH,

CH,

-n-ch₃

CH, e seus sais.

Um grupo protector do amino no con texto da definição dada anteriormente representa, em geral, um grupo protector usual na química de p-lactâmas da série composta por: benzilo, terc.-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo,

2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo, fluorenil-(9)-metoxicarbonilo, N-difenilmetoxicarbonilo, acetoacetilo, 2-nitrobenzoilo, 2-nitrofenilsulfenilo, ftaloilo, tritilo, viniloxi-carbonilo, formilo, benzoilo, aliloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 2-metiltio-etoxicarbonilo, 1,3-ditian-2-ilmetoxicarbonilo (Dmoc), trimetil-, trietil-, trifenilsi1ilo, terc.-butiIdimeti1-si1ilo, terc.-butildifenil-sililo, 1-metil-2-benzoilvinilo, 1-metil-2-etoxicarbonilvinilo, 1-metil-2-metoxicarboni1vinilo, 1-metil-2-(2,6-dimetoxibenzoi1)-vinilo,

4-metoxibenziloxi-carbonilo (ver E. Wíinsch, Method of Organic Chemistry, Hourben-Weyl, Vai. 15/1(1974)).

Um grupo protector do carboxilo no contexto da definição dada anteriormente representa os grupos protectores do carboxilo usuais na quimica das ^-Lactamas. Podem referir-se como preferidos os grupos que podem fâcilmein te ser dissociados, tais como, por exemplo: metilo, etilo, terc.-butilo, decilo, 2-cloro-etilo, 2,2,2-tricloro-etilo, ciano-etiío, difenilmetilo, trifenil-metilo, acetoximetilo, alilo, benzilo, 4-metoxi-fenilo, 4-nitrobenzilo, 2-nitroben zilo, 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo,trimetil-silil-etilo, trimetil-sililo, terc.-butil-dimetil-sililo, acetonilo, 1-f enoxi-eti lo ou 2-metil-2-propenilo. (ver a) E. Wíinsch, Method of Organic Chemistry, Houben-Weyl, Vol. 15/1 (1974) a b) Th.W. Greene, Protective Groupsin Organic Synthesis, J. Wiley & Sons (1981)).

Se representa um radical es ter que pode ser fâcilmente dissociado in vivo, pretende-se significar com isso radicais éster farmaceuticamente tolerados que são hidrolizados in vivo com facilidade para darem grupos carboxilo livres (R = H).

Tais radicais éster são bem conhe eidos no campo das β-Iactamas. Na maior parte dos casos, eles melhoram as propriedades de absorção dos compostos β-Lac tâmicos. 0 radical R^ deve, para além disso, ser de molde a conceder propriedades farmaceuticamente aceitáveis a um composto da fórmula (I) e a libertar fragmentos farmaceuticamente aceitáveis quando dissociado in vivo.

Exemplos de tais grupos podem ser encontrados nas DE-OS (Memórias Descritivas alemãs já publicadas 2.228.255 e 2.350.230. Os grupos éster preferidos,que podem ser dissociados in vivo, são os das fórmulas seguintes:

R¹⁰ O

-C-O-C-R¹²

-C-O-C-O-R¹²

I

em que

Q Q

R e R são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio ou fenilo, ou representam alquilo C^-C^, de preferência metj_ lo,

11

R e R são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, ou representam alquilo C,-C_A, de preferência metilo, e ¹ *

R representa alquilo C^-Cg, de preferência alquilo C^-C^.

Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com o invento podem ter a forma de ácidos livres, ésteres, sais interiores

coo®

Exemplo de um sal interior ou sais não tóxicos fisiologicamente tolerados com um con tra-catião

I

Exemplo de um sal com um contra-catião

ou, se R⁴ ê um radical de carga positiva, sais não toxicos fisiologicamente tolerados com um contra-anião

COOH (COO Alquilo)

Exemplo de um sal com um contra-anião os contra-catiões preferidos que podem ser mencionados são catiões de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, tais co mo, por exemplo, iões sódio, potássio, magnésio ou cálcio ou iões alumínio ou amónio e iões amónio substituídos não tóxicos de aminas tais como di-alqui1inferior-aminas, trialquilinferior-aminas, procaína, di-benzilamina, N,N*-dibenziletil

-12enodiamina, N-benzil-p-fenil-etil-amina, N-metil-morfolina,

1-efenamina, di-hidroabietilamina, N,N¹-bis-di-hidroabieti1amina, N-alquil inferior-piperidinas ou outras aminas que podem ser utilizadas para formar sais de compostos p-Lactâmicos

Os contra-aníôís preferidos que podem ser mencionados são radicais ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, sulfato de hidrogénio, fosfato, fosfato de hidrogénio, carbonato ou bicarbonato, ou sulfonatos, tais como metano-sulfonato, etano-sulfonato, tolueno-sulfonato, benzeno-su^ fonato ou naftaleno-dissulfonato, ou carboxilatos, tais como acetato, formaxo, oxalato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, benzoato, succinato e lactato.

Os compostos da fórmula geral (I) existem (com relação à ligação dupla) na configuração Z-cis e na E-(trans), são preferidos os compostos com a configuração Z-(cis). Por causa da presença do átomo de carbono assimétrico marcado com * (ver fórmula I), os anti-bióticos jB-lactâmicos da fórmula geral (I) de acordo com o invento incluem a forma D a forma, L e a forma D,L.

Tanto as misturas de diastereómeros como a forma-D e a forma-L dos compostos de acordo com o invento podem ser utilizados para o tratamento de doenças infecciosas bacterianas. As formas-D dos compostos de acordo com o invento são particularmente preferidos.

Os compostos da fórmula geral (I) que podem ser mencionados como sendo preferidos são aqueles em que

R representa hidrogénio, ou representa alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica com até 6 átomos de carbono, ou representa fenilo, ou representa um grupo da fórmula -NHR em que β

R simboliza hidrogénio, fenilo, benzilo, acetilo ou alquilo

com até 6 átomos de carbono,

R representa hidrogénio, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, fluor, cloro, bromo, ou hidroxilo

R representa hidrogénio, ou representa um grupo protector do amino da série formada por:

Terc.,butocicarbonilo, benzi1-oxi-carbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo, tritilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 1-metil-2-benzoilvinilo,

1-meti1-2-etoxicarboni1vinilo, 1-metil-2-metoxi-carboni1-vini lo, 4-metoxi-benzi1-oxi-carbonilo,

R representa hidrogénio, ou representa metilo, etilo, terc.butilo, 2-cloro-etilo, 2,2,2-tricloro-etilo, ciano-etilo, difeni 1-meti lo, trifeni1-metilo, acetoxi-metilo, alilo, benzilo

4-metoxi-benzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 1-fenoxi-etilo, 2-meti 1-2-propeni lo, 4-nitrobenzilo, 2-nitrobenzilo, trimetil-silil-etilo ou terc.-buti1-dimeti1-si 1i1-etilo, ou representa um radical da fórmula

•Η₂(>γ-jXCH₃ °T°

-CH₃-OCO-C<CH₃>3, _o1j

-CH(CH₃)-OCOOC₂H₅

-ch₂-ococh₃

c

R representa hidrogénio, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, que tem até 4 átomos de carbono e pode ser substituído por fluor, cloro, bromo, iodo, alcoxi com até 3 átomos de carbono, hidroxilo ou amino, ou por um radical da j fórmula I i

I

e seus sais.

Os compostos da fórmula geral (I) que podem ser mencionados como sendo particularmente preferidos, são aqueles em que ι

R representa hidrogénio, oli representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 4 átomos de carbono,

ou representa um grupo da fórmula -NHR , em que

R simboliza hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo o

R representa hidrogénio ou hidroxilo, q

R representa hidrogénio, ou representa benzi1-oxi-carbonilo,

1-metil-2-benzoil-vinil-, 4-metoxi-benzil-oxi-carbonilo, 2nitrofenil-sulfenilo (NFS), tritilo, ali1-oxi-carbonilo, terc^ butil-dimetil-sililo, 1-meti1-2-metoxicarboni1-vinilo (MMV) ou terc.-butoxicarbonilo (BOC),

R^ representa hidrogénio, ou representa metilo, etilo, terc.butilo, difenil-metilo, 2,2,2-tricloro-etilo, alilo, acetoximetilo, 4-nitrobenzilo, 2-nitrobenzilo, 4-metoxibenzilo, benzilo ou trimetil-silil-etilo, ou representa um radical da fór mula

-h₂c^_^ch₃ * ’CH(CH₃)-ocooc₂h₅ ou -CH₂-0C0-C(CH₃)₃, e

R⁵ representa hidrogénio, metilo, clorometilo, di-hidroxi-eU lo ou iodometilo, ou representa um radical da fórmula

ou

-h₂c-16-

e seus sais.

Os compostos enunciados no quadro seguinte são também especialmente preferidos

-17h₃cη₂νη₂νη₂νη₂νΗΗ

Η

Η

Η

Η

Η h₃cη₂νΗ₂Ν η₂ν η₂ν

Η η₂ν η₂ν

Η η₂ν t>

Η

Η

ΟΗ

Η η₂ν

C1

Η

ΟΗ

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η ch₂ococh₃

Η

-ch₂ococh₃

Η

Η

-CH₂OCOC(CH₃)₃

Η

Η

-CH₃

-c₂h₅

-ch₂ci

-ch₂-och₃

ch₃ ch₃ ch₂-och₃ ch₃

ch₃ xOH

-CH ch₂oh cf₃

-18R¹

R² R⁴

CH₃ h₂n h₂n

OH

-CH(CH₃)OCOOC₂H

Descobriu-se ainda um processo para a preparação dos compostos de vinilcefalaeporinas substituídas da fórmula geral (I) de acordo com o invento, que é caracterizado por

Γ A ] se fazer reagir os compostos de cefalosporinas substituídas da fórmula geral (II)

em que

2

R e R têm o significado anteriormente referido

¹

R representa um grupo protector do amino 4¹

R representa um grupo protector do carboxil e

X representa um grupo de fórmula i

e

-P(R¹³)₃₂g _f

R¹³

OR¹³

-P-r14 ou “P-OR¹*

O em que 13 14

R e R são idênticos ou diferentes e simbolizam alquilo, fenilo ou tolilo e

Z simboliza um anião haleto, de preferência cloreto, brometo ou iodeto, com aldeídos da fórmula geral (III)

R⁵-CHO (III) em que

R tem o significado anteriormente referido, em solventes inertes na presença de bases, ou por [ B 7 se fazer reagir os compostos fosfónio de fórmula geral (IV)

R⁵-CH₂-X (IV) em que

R tem o significado anteriormente referido e

-20ί

X representa um grupo da fórmula ©

-P(R¹³)₃Z© , _R13

I

-P-r14

OR13 ou

-P-OR¹* em que 13 14

R e R são idênticos ou diferentes e simbolizam alquilo, fenilo ou tolilo e

Z“ simboliza um anião haleto de preferência cloreto, brometo ou iodeto, com cefalosporinaldeídos da fórmula geral (V)

em que 1 2

R e R têm o significado ahteriormente referido, 3 ¹

R representa um grupo protector do amino e

-21r4 representa um grupo protector carboxilo em solventes iner tes na presença de bases, ou por [ C ] se fazer reagir ácidos carboxílicos de fórmula geral (VI)

em que 1 7

R e R têm o significado anteriormente mencionado e 3 ¹

R representa um grupo protector do amino, após activação do grupo carboxilo por conversão um anidrido misto, por exemplo, com cloroformeato de etilo, cloroformeato de isobutilo ou cloreto de metano-sulfonilo, ou por conversão no haleto de ácido, ou por conversão um éster activado, por exemplo com N-hidroxibenzotriazol e diciclohexilcarbodiimida (DCC), com as vinilcefalosporinaminas da fórmula geral (VII)

em que

5

R e R têm o siginificado anteriormente referido, e, se conveniente, se remover a seguir os grupos protectores e se preparar os sais desejados ou os ácidos livres a partir dos sais processo de acordo com o invento pode ser ilustrado pela seguinte operação

Variante de Processo A:

cooch(C₆h₅)₂ * Boc = (H3O3C-0-COV

-23Variante do Processo B:

I

Variante do Processo C:

h₂n\-S³

COOCH(C₆H₅)₂ compling

Variantes de processo A e B

Os solventes inertes adequados para as variantes de processo A e B são os solventes orgânicos usuais que não sofrem alteração em condições de reacção. Estes incluem de preferência, ésteres tais como éter dietílico, éter butil-metílico, dioxano ou tetra-hidrofurano, ou hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno ou ciclo-hexano, ou amidas, tais como dimetil-formamida ou triamida de ácj. do hexametiIfosfórico, ou álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou clorohidrocarbonetos, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou acetona, acetonitrilo ou acetato de etilo. É também possível utilizar-se misturas dos solventes mencionados.

As bases adequadas para as variantes de processo A e B são os compostos básicos usuais. Estes incluem, de preferência, hidróxidos de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, tais como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou alcoolatos de metal alcalino, tais como metanolato de sódio, e tanolato de sódio, metanolato de potássio, etanolato de potássio ou terc. -butilato de potássio.

A escolha do solvente e da base depende da estabilidade, da sensibilidade à hidrólise e actividade -CH do correspondente composto fósforo. Os solventes de utilização particularmente preferida são clorohidrocarbonetos, tais como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, na presença de dimetilformamida como um co-solvente. As bases de utilização particularmente preferida são carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidróxidos de metal alcalino ou metal alcalino-ter roso, tais como, por exemplo, hidrogénio de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, muito preferivelmente na forma das suas soluções aquosas.

A reacção ê, em geral, afectuada a uma gama de temperaturas de -30²C a +802C, de preferência de 0^fiC a +3QSC.

-26A reacção pode ser efectuada sob pressão normal, aumentanda ou reduzida (por exemplo numa gama de 0,5 a 5 bar). E, em geral, efectuada sob pressão normal.

Ao realizar-se as variantes de pro cesso A e Β, o composto de fósforo (II) ou (IV) ê em geral utilizado numa quantidade de 1 a 3 mol, de preferência em quan tidades molares, por mol de aldeído (III) ou (V). As bases são em geral utilizadas numa quantidade de 1 a 5 mol, de preferência 1 a 2 mol, por mol dos compostos de fósforo.

As variantes de processo A e B são particularmente e de preferência realizadas como uma reacção de Wittig. Ao realizar-se o processo de acordo com o inven13 to, ê também possivel, emvez dos sais de fosfónio /X = -P(R )₃+ 1~], utilizar-se directamente os correspondentes fosforanos

P(R*³)₃

COOR⁴’ que foram primeiramente preparados a partir dos correspondentes sais de fosfónio e base numa reacção separada. No entanto, provou-se ser vantajoso realizar a reacção com os sais de trifenilfosfónio (X = P⁺(CgH₅)gZ”) na presença de bases, como um processo num único recipiente. Como uma variante particular de um processo num único recipiente, a reacção pode também ser realizada na forma de uma reacção catalizada de transferência de fases, dependendo da estabilidade dos compo£ tos de fósforo, em que, como solventes são utilizados éteres bidrocarbonetos e halogeno-hidrocarbonetos e como bases são utilizados soluções aquosas de hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

Em alternativa, se a reacção ê efectuada por um processo em que o fosforano correspondente ê isolado como um composto intermédio e ê feito reagir com o aldeído num segundo passo, verificou-se, para alem disso, que o rendimento e a relação de isómero Z/E dos produtos finais da fórmula geral (I) melhoraram quando se adiciona um haleto de lítio adequado, tal como, por exemplo, cloreto de lítio, brometo de lítio ou iodeto de lítio. A reacção é, neste caso e de preferência efectuada com 10 a 15 equivalentes de haleto de lítio.

No entanto, ê particularmente preferível efectuar as variantes de processo A e B como uma rea£ ção num único recipiente sem isolamento de produto intermedíá^ rio. As variantes de processo de acordo com o invento podem ser realizadas, por exemplo, adicionando-se a base e, a seguir, um aldeído correspondente, se conveniente num solvente adequ£ do, aos compostos fosfónio, dissolvidos ou suspensos num solvente adequado, e se conveniente aquecendo-se a mistura. 0 processamento é efectuada da maneira usual por extracção, cro matografia e/ou cristalização.

Outras variantes específicas de processo para a reacção de Wittig são descritas, inter alia

nas, seguintes referências: j. Fuhrhop and G. Penzlin: Organic Synthesis, Verlag Chemie, 1983, pags. 26-35; R. K. Mackie and D, M. Smith: Guidebook to Organic Sinthesis, Longman Groupo Limited, 1982, pâgs. 93-99; H.O. House: Stereochemistry of the Wittig Reaction with stabilized ylides: J. org. Chem. 29, 3327-3333 (1964).

Variante de processo C

Provou-se ser vantajoso activar amino-âcidos e a seguir ligâ-los com p-lactamas que tenham sido dissolvidos na forma de sais com uma amina.

E particularmente vantajoso a actj. vação de ácidos carboxílicos da fórmula geral (VI) com (a) derivados de ácido sulfónico da fórmula geral (VII) ou com (b) ésteres de ácido clorofôrmico, de preferência cloroformato de etilo, para que se obtenham anidridos da fórmula geral (IXa,b), conforme ilustrado na equação seguinte:

IXb

Nesta equação, na fórmula (VIII) e (IXa) T representa o radical R¹⁵-S0₂-0- ou halogénio e

R representa alquilo que tem até 10 átomos de carbono e é facultativamente substituído por fluor, cloro, ciano/alquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi ou alquilo com, em cada caso, até 4 * ãtomos de, carbono, ou representa fenilo, que é facultativamente substituído por fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo, alcoxi, alquiltio ou alcoxicarbonilo com, em cada caso, até 4 átomos de carbono, nitro, trifluoro metilo ou fenilo.

5

I Se R for substituído, estão de preferência presentes 1 a 3 substituintes e os anteriormente mencionados são particularmente preferidos.

R muito preferivelmente represen ta um radical metilo ou p-tolilo.

Os anidridos mistos da fórmula geral (IXa,b) são preparados dissolvendo-se os ácidos carbóxilicos da fórmula geral (VI) e 1 a 1,4 equivalentes de uma anu na num solvente e deixando-se a solução reagir com 1 a 1,2 equivalentes de um derivado de ácido sulfónico da fórmula (VIII)

I ou de um éster de ácido clorofórmico.

São solventes adequados todos os solventes que não se alteram nas condições de reacção. De pre ferência estas incluem, éteres, tais como por exemplo, eter

I dietílico, dioxano ou tetra-hidrofurano, ou cloro-hidrocarbonetos, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetraclo reto de carbono, ou amidas, tais como dimetilformamida ou trU mida de ácido hexametilfosfórico, ou acetonitrilo ou acetona.

E também possível utilizar misturas dos solventes mencionados.

São aminas adequadas as aminas terciárias, tais como, por exemplo, trietilamina, etil-di-isopropilamina ou tributilamina, mas também aminas secundárias

esfericamente restritivas, tais como, por exemplo, di-isopropil-amina. Podem também utilizar-se misturas das aminas mencionadas.

As reacções podem ser efectuadas a temperaturas entre -80^sC e a temperatura ambiente. A activação é realizada, de preferência com cloreto de metano-sulfonilo em dimetilformamida a temperaturas entre -40²C e -60²C no período de 0,2 a 24 horas, de preferência 0,5 a 5 horas.

Podem utilizar-se os solventes mencionados na preparação dos compostos da fórmula (IX) ou água para dissolver as vinilcefalosporinaminas de fórmula (VII) para a ligação com a fórmula (IXa) ou (IXb) para se obter a fórmula (I), e as aminas aí mencionadas podem ser utilizadas como base.

E particularmente vantajosa a actj. vação dos ácidos carboxílicos da fórmula geral (VI) por conversão num éster activado como, por exemplo, diciclo-hexiIcar bodiimida, se conveniente na presença de N-hidroxi-succinimida ou 1-hidroxibenzotriazole.

Os solventes adequados para este fim são todos os solventes igualmente adequados para a preparação de anidridos da fórmula geral (IXa,b) e que já foram aqui referidos. As reacções podem ser efectuadas a temperaturas entre -30²C e +100²C. A activação ê, de preferência, efec tuada com 1-hidroxibenzotriazol e diciclohexilcarbodiimida em dimetilformamida à temperatura ambiente durante 2 a 6 horas, e a diciclo-hexil-ureia, que se separou como precipitado ê a seguir extraída por filtração com sucção e feita reagir com as vinilcefalosporinaminas de fórmula (VII) na forma de uma solução do seu sal de amina no espaço de 2 a 24 horas.

Os solventes referidos para a preparação dos compostos da fórmula (IX) podem ser utilizados

para disolver as vinilcefalosporinaminas da fórmula (VII), e as aminas aí mencionadas podem ser utilizadas como base.

Os aldeídos da fórmula geral (III) utilizados como substâncias de partida são conhecidas ou podem ser preparados pelos métodos conhecidos /Tiouben-Weyl' s Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemis^ try) Volume VII/1; E27.

Os cefalosporinaldeídos da fórmula geral (V) utilizados como compostos iniciais são conhecidos ou podem ser preparados pelos métodos conhecidos, por oxidação dos correspondentes compostos 3-hidroximeti 1-cef alojs porina com trióxido de crómio em acetona, (reagente Jones), tal como é descrito, por exemplo, por J.A. Webber, J.L. Ott e R.T. Vasileff em J. Med. Chemistry 18, 989 (1987).

Os compostos fosfónio da fórmula geral (IV) utilizados como substâncias de partida são conhecidos ou podem ser preparados pelos métodos conhecidos fHouben-Weyl's Methoden der organischen Chemie (Methods of Prganic Chemistry) Volume XII/1, 33, 167; Volume V/1b, 383 8727.

Os compostos de cefalosporinas substituídas da fórmula geral (II) utilizados como substâncias de partida são novos nalguns casos e podem ser preparados por um processo em que os compostos de halogenometiIce falosporina da fórmula geral (X)

em que

3 Δ

R , R , R e R têm o significado anterior e

Z representa halogênio, de preferência cloro, bromo ou iodo, são feitos reagir com compostos de fósforo da fórmula geral (XI) (XI) em que

XI representa um composto de fósforo da fórmula Xla, Xlb ou XIc

R¹⁴

OR¹⁴ lP(R¹³)₃ |p-R¹³ |P-OR¹³

II ^ou II

O 0

Xla

Xlb

XIc

em que

R¹³ e R¹⁴ são idênticos ou diferentes e representai alquilo, fenilo ou fenilo, facultativamente, substituído, na ausência de solventes ou com solventes inertes.

processo de acordo com o inven to pode ser ilustrado pela seguinte equação:

COOCH(C₆H₅)₂ ♦ |p(c₆H₅)₃

COOCH(C₆H_s)₂

-34Os solventes inertes adequados são os solventes orgânicos ususias, que não se alteram nas condições de reacção. Estes incluem, de preferência, ésteres, tais como éter dietilico, éter buti1-meti1ico, dioxano, tetra hidrofurano ou éter dimetílico de glicol, ou hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano ou ciclo-hexano, ou fracções de petfoleo, ou halogeno-hidrocarbonetos, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono ou cíorobenzeno, ou acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, triamida de ácido hexametilfosfórico ou dimetil-ace tamida. E também possível utilizar-se misturas dos solventes referidos.

A reacção ê, em geral, efectuada a uma temperatura situada na gama de 0^sC a +150^sC, de preferência de +20^aC a +180^aC.

A reacção pode ser efectuada sob pressão normal, aumentada ou reduzida. A reacção é em geral efectuada sob pressão normal.

A reacção ê, em geral, efectuada por um processo em que o composto de halogenometilcefalosporina e o composto de fósforo são misturados num solvente iner te e a mistura é aquecida, se conveniente. 0 composto de fósforo é aqui geralmente utilizado numa quantidade de 1 a 5, de preferência 1 a 2 mol/per mol de composto de clorometilcefalosporina.

Ao efectuar-se o processo de acor do com o invento, provou-se ser particularmente vantajoso o uso do correspondente composto de iodo (X = I) como o com posto de halogenometilcefalosporina, sendo este obtido do correspondente composto de clorometilo ou bromometilo por processamento com iodeto de sódio em dimetilformamida ou acf5 tona. Para além disso, é possível, no caso de se utilizar

compostos de clorometilo ou bromometilo, efectuar a conver são num composto de iodo e a reacção com o composto de fósfo ro, como uma reacção um único recipiente.

Para tal, os compostos de bromometil- ou clorometilcefalosporina são feitos reagir num solvente adequado, tal como, por exemplo, éteres, acetatos, hidrocarbonetos ou cloro-hidrocarbonetos, mas preferivelmente acetona, com iodeto de sódio e os correspondentes compostos de fósforo.

Os compostos de halogenometi lcef a. losporina da fórmula geral (X), utilizados como substâncias de partida, são novos.

Descobriu-se um processo para a preparação das halogenometilcefalosporinas da fórmula geral (X), que ê caracterizado por se fazer a reacção dos ácidos carboxílicos da fórmula geral (VI)

em que 1 2

R e R têm o significado dado anteriormente e 31

R representa um grupo protector do amino após activação do grupo carboxilo por conversão num anidrido

-36misto, por exemplo com cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo ou cloreto de metano-sulfonilo, ou por conversão num éster activado com, por exemplo, N-hidroxibenzotriazol e diciclohexilcarbodiimida, com um composto p-Iactâmico da fôr mula geral (XII)

em que

R⁴ e Z têm o significado anteriormente referido, e, se conve niente, se remover seguidamente os grupos protectores e se preparar os sais desejados ou os ácidos livres a partir dos sais.

Pode utilizar-se um grande número de métodos conhecidos da química das cefalosporinas ou penicilinas para ligar ácidos carboxílicos (VI) ao composto p-lactâmico (XII).

Provou-se ser vantajoso activar os ácidos carbóxilicos da fórmula geral (VI) com um grupo protector da amina (R^) e ligá-las a seguir aos compostos p-lactâmicos da fórmula (XII), que foram dissolvidos como sais com uma amina.

E particularmente vantajosa a activação de ácidos carboxílicos da fórmula geral (VI) com (a) derivados de ácido sulfónico da fórmula geral (VIII) ou

-37com (b) ésteres de ácido clorofórmio, de preferência cloro formato de etilo, para que se obtenham anidridos da fórmula geral (IXa,b), como ilustrado na seguinte equação:

IXb

Nesta equação, na fórmula (VIII)

5 e (IXa), T representa o radical R -SC^-O- ou halogénio e s

R representa alquilo com atê 10 átomos de carbono e ê facul tativamente substituído por fluor, cloro, ciano/alquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi ou alquilo com, em cada caso, atê 4 átomos de carbono, ou representa fenilo, que ê facultativa mente substituido por fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo, alcoxi, alquiltio ou alcoxicarbonilo com, em cada caso, atê 4 átomos de carbono, nitro,' trifluorometilo ou fenilo.

381 5

Se R ê substituído, estão de preferência presentes 1 a 3 substituintes, sendo particularmente preferíveis os atrás mencionados.

R representa, muito especialmen te, um radical metilo ou p-tolilo.

Os anidridos mistos da fórmula geral (IXa,b) são preparados por dissolução dos ácidos carboxílicos da fórmula (VI) e 1 a 1,4 equivalentes de uma amina num solvente, deixando-se que a solução reaja com 1 a 1,2 equivalentes de um derivado de ácido sulfónico da fórmula (VIII) ou de um éster de ácido clorofórmico.

Os solventes adequados são todos os solventes que não se alteram nas condições de reacção. Estes incluem, de preferência, éteres, tais como, por exemplo, éter dietílico, dioxano ou tetra-hidrofurano ou cloro-hidrocarbonetos, tais como cloreto de metileno, tetracloreto de carbono ou clorofórmio, ou amidas, tais como dimetilformamida ou triamida de ácido hexametiIfosfórico, ou acetonitrilo ou acetona. E também possível usar misturas dos solventes referidos.

As aminas adequadas são aminas terciárias, tais como, por exemplo, trietilamina, eti1-diisopropilamina ou tributilamina, mas também aminas secundárias estericamente restritivas, tais como, por exemplo, di-isopropU amina. Podem também utilizar-se misturas das aminas mencionadas.

As reacções podem ser efectuadas a temperaturas entre -80^sC e à temperatura ambiente. A activação ê, de preferência, efectuado com cloreto de metano-sulfonilo, em dimetilformamida a temperaturas entre -40⁹C e -60^sC no espaço de 0,2 a 24 horas, de preferência 0,5 a 5 horas.

-39Os solventes mencionados na preparação dos compostos de fórmula (IX) ou âgua podem ser utilizados para dissolver composto p-lactâmico da fórmula (XII) para a ligação com a fórmula (IXa) ou (IXb), para se obter a fórmula (X), e as aminas aí referidas podem ser usadas como base.

E também particularmente preferida a activação dos ácidos carboxílicos da fórmula geral (VI) por conversão num éster activado com, por exemplo, diciclo-hexilcarbodiimida, se conveniente na presença de N-hidroxi-succinimida ou 1-hidroxibenzotriazole.

Os solventes adequados para este fim são todos os solventes que são também adequados para a preparação de anidridos da fórmula geral (IXa,b) e que já fadam aqui mencionados.

As reacções podem ser efectuadas a temperaturas entre -30^sC e +100²C. A activação ê efectuada, com vantagem, com 1-hidroxibenzotriazol e diciclo-hexilcarbodiimida em dimetilformamida à temperatura ambiente durante 2 a 6 horas e a diciclohexilureia que se separou como precipitado ê a seguir separada por filtração com sucção e feita rea_ gir os compostos p-lactâmicos da fórmula (XII) na forma de uma solução do seu sal de amina no espaço de 2 a 24 horas. Os solventes mencionados para a preparação dos compostos da fórmula (IX) podem ser utilizados para dissolver os compostos p-lactâmico da fórmula (XII), e as aminas aí referidas podem ser utilizadas como base.

Os ácidos carboxílicos da fórmula geral (VI) utilizados como substâncias de partida são conhecidos ou podem ser preparados pelos métodos usuais /BE-OS (Memória Descritiva Alemã já Publicada) 3.508.258/.

Os compostos p-lactâmico de fórmu-40la geral (XII) utilizados como substâncias de partida são conhecidos ou podem ser preparados pelos mêtos usuais /Memória Descritiva da Patente dos E.U.A. 4.639.448 e DE-OS (Memória Descritiva Alemã jâ Publicada) 3.402.6427· amino-p-lactames da fórmula geral (VII), utilizados como substância de partida, são conhecidas ou podem ser preparados pelos métodos usuais <DE-0S(Memória Descritiva Alemã jâ Publicada) 3.402.642; Memória Descritiva da Patente dos E.U.A. 4.639.4487·

Os compostos da fórmula geral I têm um largo expectro anti-bacteriano contra germes gram-positivos e Gram-negativos e bactérias aneróbicas, que está associado a uma baixa toxicidade. Estas propriedades tornam po£ sivel a sua utilização como compostos activos quimioterapêuticos na medicina humana e veterinária.

Os compostos de acordo com o inven to são activos contra um vastíssimo espectro de micro-organis mos. As bactérias Gram-positivas e Gram-negativas e micro-organismos do tipo das bactérias, bem como as doenças provocadas por estes agentes patigénicos podem ser prevenidas, aliviadas e/ou curadas com a ajuda destes compostos.

Os compostos de acordo com o invein to são particularmente activos contra as bactérias e microorganismos do tipo das bactérias.

Eles são por conseguinte particularmente adequados à medicina humana e veterinária para a profilaxia e quimioterapia das infecções sistémicas e locais provocadas por estes agentes patogénicos.

Por exemplo, pode fazer-se o tratamento e/ou a prevenção de doenças locais e/ou sistémicas que são provocadas pelos seguintes agentes patogénicos ou por

-41misturas dos seguintes agentes patogênicos: Gram-positive cocci, por exemplo Staphylococci (Staph. aureus e Staph. epidermidis) e Streptococci (Strept. agalactiae, Strept, faecalis, Strept. pneumoniae e Strept. pyogenes); Gram-negative cocci (Neisseria gonorhoeae) e bacilos Gram-negativos em forma de varetas, tais como Enterobacteriaceae, por exemplo Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella e Shigella; e para além disso, Klebsiella (Klebs. pneumoniae e Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes e Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri e Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia e o gênero Acinetobacter. 0 espectro anti-bacteriano inclui ainda o gênero Pseudomonas (Ps. aeruginosa e Ps. maltophilia) e bactérias estrictamente aneróbicas, tais como, por exemplo, Bacteroides fragilis, representativas do gênero Peptococcus, Peptostreptococcus e o gênero Clostridium; e para além disso Mycoplasma (M. pneumoniae, M. hominis e M. urealyticum) e micobactérias, por exemplo Mycobacterium tuberculosis.

As substâncias de acordo com o invento são particularmente activas contra Staphi lococci, Strej? tococci, Enterococci e Haemophilus influenzae. Em administração parenteral ou, em particular, em administração oral, os novos compostos têm uma acção muito boa contra micro-organismos tais como Staphylococci, Streptococci, Enterobacteriaceae Escherichia coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella e Proteus.

A lista anterior de agentes patogénicos ê dada meramente como forma de exemplo e de modo nenhum deve ser interpretada como limitativa. Os exemplos que podem ser mencionados de doenças que podem ser causadas pelos agentes patogênicos ou infecções mistas mencionadas e que podem ser prevenidas, aliviadas ou curadas pelos compostos de acordo com o invento são: doenças infecciosas em seres humanos, tais como, por exemplo, otite, faringite, pneumonia, perifonite, pielonefrite, cistite, endocardite, infecções sis-42témicas, bronquite (aguda e crónica) infecções sépticas, doe£ ças do tracto respiratório superior, panbronquiolite difusa, enfisema pulmonar, disenteria, enterite, abcessos do fígado, uretrite, prostatite, epididimite, infecções gastrointestinais, infecções dos ossos e articulações, fibrose cística, infecções da pele, infecções de lesões pós-operatórias, abce£ sos, flegmões, feridas infectadas, queimaduras infectadas, feridas de queimaduras, infecções na região oral, infecções resultantes de operações dentais, osteomielite, artrite séptica, colecistite, peritonite com apendicite, colangite, abcessos inter-abdominais, pancreatite, sinusite, neastoidite, mastite, tonsilite, tifo, meningite e infecções do sistema nervoso, salpingite, endometrite, infecções genitais, pelveoperitonite e infecções dos olhos.

Tal como nos seres humanos, as infecções bacterianas podem também ser tratadas noutras espécies. Pode referir-se os exemplos seguintes: porcos: coli-diar reia, enterotoxemia, sepsia, disenteria, salmonelose, síndroma metrite-mastite agalactia e mastite; ruminantes: (gado vacune, carneiros, cabras) diarreia, sepsia, broncopneumonia, salmonelose, pasteurelose, micoplasmose e infecções genitais; cavalos: broncopneumonia, doença das articulações, infecções puerperais e pós-puerperais e salmonelose; cães e gatos: broii copneumonia, diarreia, derneatite, otite, infecções do tracto urinário e prostatite; aves domésticas (galinhas perus, codor nizes, pombos, pássaros ornamentais e outros: micoplasmose,

E. coli-infecções, infecções crónicas do tracto respiratório, salmonelose, pasteurelose e psitacose.

Podem também ser tratadas doenças bacterianas na criação e tratamento de bacalhau seco e salgado e de peixes ornamentais estendendo-se o espectro anti-bacteriano para além dos agentes patogênicos anteriormente mencionados, envolvendo outros, tais como, por exemplo, Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Corynebacteria, Borellia, Treponema, Nocardia, Rickettsia e Yer

-43sinia.

As concentaçóes inibitórias mínimas (valores CIM, ug/ml) para o exemplo 6, em comparação com Cefaclor /M. Gorman et al., Cefaclor, Chornicles of Drug Dis covery, Volume 2, 49, J. Wiley & Sons (1983)7 são indicadas nas tabelas seguintes. Os valores CIM são determinados pelo teste de diluição de agar com o auxílio de um inoculador mui tiponto, sendo a leitura feita após incubação a 37^{1 2}C durante 18 a 24 horas. Utilizou-se isosensitest-agar como meio de desenvolvimento.

Haemophilus influenzae No.

Exemplo 6 Cefaclor

9

4

0,5 2

8

0,5 4

0,5 4

0,5 2

0,5 1

0,5 1

0,5 2

ICB-No.	Exemplo 6	Cefaclor
Staph. aureus 25 412	32	256
25 413	0,5	4
25 414	0,5	32
25 417	< 0,5	4
25 418	< 0,5	4
25 473	< 0,5	4
25 559	< 0,5	8
25 560	7 0,5	8
25 565	7 0,5	4
25 568	<. 0,5	4
25 569	< 0,5	4
25 470	0,5	8
25 508	1	8
25 527	2	64
25 397	1 0,5	8
25 523	7 0,5	8
25 524	1 0,5	16
25 525	1 0,5	4
25 583	4	16

ICB-No.	Exemplo 6	Cefaclor
Strep. faecalis 27 261	8	> 256
27 249	16	> 256
27 250	16	> 256
27 251	32	> 256
27 252	16	> 256
27 253	16	> 256
27 254	16	> 256
27 255	16	> 256
27 256	4	> 256
27 257	4	> 256

Exemplo 6 Cefaclor

Klebs. pneuraoniae 6310	i 0,5	1
6318	~ 4	2
6360	64	8
6362	< 0,5	1
6379	< 0,5	1
6380	< 0,5	1

ICB-No.	Exemplo 6	Cefaclor
E. Coli 4895	2	1
4322	2	1
4800	2	1
4815	0,5	2

Anaerobic bacterie	Exemplo 6	Cefaclor
	qermes
1	Bacteroides fragilis	1	256
4	Bacteroides fragilis	0,5	128
6	Bacteroides fragilis	0,5	128
10	Bacteroides fragilis	0,5	128
13	Bacteroides thetaiotaomicron 4	) 256
15	Bacteroides distasonis	i 0*5	2
16	Bacteroides ovatus	8	> 256
17	Clostridium perfringens	í 0,5	2
18	Bacteroides vulgatus	< 0,5	4
19	Clostridium perfringens	< 0,5	£ 0,5

-460 presente invento inclui formulações farmacêuticas que, para além de excipientes não tóxicos, inertes, farmaceuticamente adequados, contêm um ou mais compostos de acordo com o invento ou consistem num ou mais compostos de acordo com o invento, dizendo ainda respeito a processos para a preparação destas formulações.

presente invento também inclui formulações farmacêuticas em unidades de dosagem. Isto significa que a formulação tem a forma de porções individuais, por exemplo, comprimidos, drajeias, cápsulas, pílulas, supositórios e ampolas, correspondendo o teor em composto activo a uma fracção ou a um múltiplo de uma dose individual. As unidades de dosagem podem conter, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 doses individuais ou 1/2, 1/3 ou 1/4 de uma dose individual.

Uma dose individual contém, de preferência, a quantidade de composto activo que é dada numa administração e que normalmeii te corresponde a toda, a metade, a um terço ou a um quarto de uma dose diária.

Por excipientes não tóxicos/inertes farmacêuticamente adequados, entende-se diluentes, agentes de enchimento e auxiliares da formulação de todos os tipos, sólidos, semi-sólidos ou líquidos.

Pode referir-se, como formulações farmacêuticas preferidas, comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, granulado, supositórios, soluções, suspensões e emuj. sões, pastas, pomadas, géis, cremes, loções, pós e sprays.

Os comprimidos, drageias, cápsulas pílulas e grânulos podem conter o composto ou compostos activos, para além dos excipientes habituais, tais como (a) agentes de enchimento e de dilatação, por exemplo, amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silíco, (b) ligantes, por exemplo, carboximetil-celulose, alginatos, gelatina ou polivinilpirrolidona, (c) humectantes, por exemplo, glicol

-47(d) agentes desintegrantes, por exemplo, agar-agar, carbonato de cálcio e carbonato de sódio, (e) retardadores da solução, por exemplo, parafina e (f) aceladores de absorção, por exemplo, compostos de amónio quaternário, (g) agentes humectantes por exemplo, álcool cefílico e monostearato de glicerol, (h) adsorventes, por exemplo, caulin e bentonite e (i)

I lubrificantes por exemplo, talco, estearato de cálcio, e estearato de magnésio e polietileno-glicóis sólidos, ou misturas das substâncias referidas de (a) a (i).

Os comprimidos, drageias, cápsulas

I pílulas e grânulos podem apresentar-se com os revestimentos e invólucros usuais. Contendo facultativamente agentes opacificantes e podem ter também uma composição tal que libertem o composto ou compostos activos somente, ou de preferência, numa determinada parte do tracto intestinal, se conveniente, numa forma retardada, pelo que podem ser utilizados como composições envolventes, por exemplo, substâncias poliméricas e ceras.

composto ou compostos activos podem também apresentar-se em forma micro-encapsulada, se coii veniente com um ou mais dos excipientes anteriormente mencioI nados.

Os supositórios podem conter, para além dos composto ou compostos activos, os usuais excipientes solúveis em água ou insolúveis em água, por exemplo polietiI leno-glicóis, gorduras, por exemplo, gordura de coco e ésteres superiores (por exemplo álcool C₁₄ com ácido C₁₆ gordo) ou misturas destas substâncias.

As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, para além do composto ou compostos activos, os excipientes usuais, por exemplo gorduras animais e vegetais, ceras, parafinas, amido, trajacanto, derivados da celulose, polietileno-glicóis, silicones, bentinites,ácido silícico,

talco e óxido de zinco, ou misturas destas substâncias.

Os pós e sprays podem conter, para além do composto ou compostos activos, os habituais excipientes, por exemplo, lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicato de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Os sprays podem adicionalmente conter os propulsores habituais, por exemplo, clorofluo rohidrocarbonetos.

As soluções e emulsões podem conter, para além do composto ou dos compostos activos, os excipientes usuais, tais como solventes, agentes solubi1izantes e emulsionantes, por exemplo, água, álcool etílico, álcool isopropí1ico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propileno-glicol, 1,3-butileno-glicol, dimetilformamida, óleos, em particular óleo de semente de algodão, óleo de amendoin, óleo de germe de milho, azeite, óleo de rícino e óleo de gergeline, glicerol, glicerolformal, álcool tetrahidrofusfurí1ico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano, ou misturas destas substâncias.

Para administração parenteral, as soluções e emulsões podem também apresentar-se numa forma estéril, que é isotónica com sangue.

As suspensões podem conter, para além do composto ou dos compostos activos, os excipientes usu ais, tais como diluentes líquidos, por exemplo, água, álcool etílico ou propileno-glicol, agentes de suspensão, por exemplo, álcoois isostearélicos etoxilados, ésteres de sorbitano e sorbitol de polioxietileno, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, agar-agar ou trajacanto, ou misturas destas substâncias.

-49As formas de formulações referidas podem também conter agentes corantes, conservantes e aditivos, que melhoram o odor e o gosto, por exemplo, óleo de hor telã-pimenta e óleo de eucalipto, e edulcorantes, por exemplo, sacarina.

Os compostos terapeuticamente activos devem, de preferência, estar presentes nas formulações farmacêuticas anteriormente mencionadas, numa concentração de cerca de 0,1 a 99,5%, de preferência cerca de 0,5 a 95%, em peso, da mistura total.

As formulações farmacêuticas anteriormente referidas podem conter ainda outros compostos activos farmacêuticos, para além dos compostos de acordo com o invento.

As formulações farmacêuticas ante riormente referidas são preparadas da forma usual pelos mêto dos conhecidos, por exemplo, fazendo-se a mistura do composto ou compostos activos com excipiente ou excipientes.

As formulações referidas podem ser usadas em seres humanos e animais ou por via oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutaneamen te), intercisternal, intravaginal, intraperitonal, ou localmente (pós, pomadas, gotas) e para a terapia de infecções em espaços ocos e cavidades do corpo. São formulações adequadas as soluções de injecção, soluções e suspensões para terapia oral, géis, formulações de infusão, emulsões pomadas ou gotas. Na terapia local, podem usar-se formulações oftalmológicas e dermatológicas, sais de prata e outros sais, gotas para os ouvidos, pomadas para os olhos, pós ou soluções. No caso dos animais, a administração pode ser também através da alimentação ou da água de beber, em formulações adequadas.

Para além disso, pode ainda usar-se em seres humanos e em animais géis, pôs, comprimidos, comprimidos de libertação constante, pre-misturas, concentrados, granulados, pílulas, cápsulas, aerossóis, sprays e inalatos. Os compostos de acordo com o invento podem ainda ser incorporados noutros materiais-vaículo, tais como, por

I exemplo, plásticos (cadeias de plástico para terapia local), colagênio ou cimento para ossos.

Em geral, provou-se ser vantajoso, tanto na medicina humana como na veterinária, de 24 em 24 | horas, administrar-se o composto ou os compostos activos de acordo com o invento em quantidades totais de cerca de 0,5 a cerca de 500, de preferência 5 a a 100 mg/kg do peso corporal, se conveniente na forma de várias doses individuais, para que sejam obtidos os resultados desejados. Uma dose individual contem de preferência, o composto ou compostos activos de acordo com o invento, em quantidades de cerca de 1 a cerca de 80, em especial 3 a 30 mg/kg do peso corporal. No entanto, pode ser nacessário um desvio das dosagens mencionadas e, em particular é necessário fazê-lo em função da natureza e do peso corporal do indivíduo a ser tratado, de natureza e da gravidade da doença, da natureza da formulação

I e da administração do medicamento e do período ou intervalo em que é feita a administração.

Assim, pode nalguns casos ser suficiente lidar-se com uma quantidade inferior à anteriormenI te mencionada de composto activo, enquanto que noutros casos, se tem que exceder a quantidade anteriormente mencionada de composto activo.

A dosagem óptima específica requerida e o modo de administração dos compostos activos podem ser facilmente especificados por qualquer perito, na base dos seus conhecimentos.

-51Os novos compostos podem ser administrados nas concentrações e formulações usuais juntamente com a comida ou com formulações alimentares ou com a água de beber. A infecção por bactérias Gram-negativas ou Gram-positivas pode assim ser prevenida, aliviada e/ou curada, podendo-se desse modo alcançar um estimulo no crescimento e uma melhoria na converssão alimentar.

Os compostos de acordo com o invento podem ser combinados com outros compostos activos antimicrobianos e inibidores de lactamase, por exemplo com penicilinas que são particularmente resistentes à penicilinase e ácido clavulânico, com o objectivo de aumentar o espectro de acção e para se alcançar um aumento na acção, especialmen te contra as bactérias que provocam p-lactanease. Uma tal combinação seria, por exemplo, uma com oxacilina ou dicloxacilina.

Os compostos de acordo com o invento podem também ser combinados com antibióticos aminoglicosídeos, tais como, por exemplo, gentamicina, sisomicina, canamicina, amicacina ou tobramicina, com o objectivo de alar gar o espectro de acção e para se alcançar um aumento da acção.

Exemplos de Preparação

EXEMPLO 1

7-amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de bezidilo

-52^η2

Cl

COOCH(C₆H₅)₂

Adiciona-se 19,64 ml (0,242 mol) de piridina a uma suspenção de 50 g (0,0972 mol) de 7-fenil-acetamido-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo em 500 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente. Após arrefecimento atê -20²C, adiciona-se 40,48 g (0,0972 mol) de tentacloreto de fósforo e a mistura é agitada a -20²C durante 5 minutos. A mistura ê aquecida atê 0²C num banho de gelo e agitada durante 10 minutos, Ré a seguir aquecida até 15²C num banho de água e agitada durante 1 hora.

Seguidamente, a mistura ê arrefecida atê -70²C e adiciona-se rápidamente 720 ml de metanol frio. A mistura é a seguir agitada a -70²C durante 5 minutos a 0²C durante 10 minutos e a +15²C durante 25 minutos. A solução ê posteriormente concentrada a um elevado grau in vácuo e adiciona-se 1400 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. Faz-se a extracção de solução por três vezes com cloreto de metileno e a fase orgânica é seca com sulfato de sódio e concentrado in vácuo. 0 produto bruto ê cromatografado em 500 g de silica-gel 60 (0,04-0,063 mm) com cloreto de metileno.

Rendimento: 29,0 g (72% do valor teórico)

C21H19C IN2O3S (414.9)
NMR (CDC13): 5 = 2.06 (s,	2H);	3,45	(d.	1H);	3y62 (dz
1H); 4,25 - 4,41 (q, 2H>;	4,75	(dz	1H);	4,93	<dz 1H);
6,97 (s, 1H); 7,25 - 7,46	(m,	10H)	ppm.

EXEMPLO 2

D-7-/2-(t-butoxi carboni lamino )-2-( 2-amino-benzoti azol-6-i 1 )-glicil-amido7-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzi dri lo

Adiciona-se 18,07 g (0,0875 mol) de N,N*-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), dissolvido em 150 ml de tetrahidrofurano, a uma mistura de 28,3 g (0,0875 mol) de ácido de D-tX-t-butoxicarboni lamino-^-(2-aminobenzotiazol-6> *

-il)acêtico e 24,1 g (0,058 mol) de 7-amino-3-clorometi1-3-54-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (Exemplo 1) em 136 ml de tetrahidrofurano e 77 ml de dimetilformamida a 0^ac e a mistu ra ê a seguir agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada atê à secura. 0 resíduo é suspenso em 1200 ml de acetato de etilo, a suspensão ê agitada durante 10 minu tos e os constituintes não dissolvidos são a seguir removi dos por filtração com sucção. Após remoção por destilação do acetato de etilo, o resíduo ê cromatografado em silica-gel 60 (0,04-0,063 mm) com tolueno/acetato de etilo (1:1) Rendimento: 17,6 g (42% do valor teórico)

C35H34ClN₅S₂0₆ (720.3)

NMR (DMSO): 6 = 1,37 (s, 9H); 4,32 - 4,43 (q, 2H); 5,11 (d, 5,8 - 5,86 (q_z 1H); 6,98 (s_z 7,67 (s_z 1H) ppm

3,46 (d, 1H); 3,64 ⁵ Hz_z 1H); 5,31 (d_z 1H); 7,15 - 7,5 (mm_z (d_z 1H ) ;

1H>;

14H);

EXEMPLO 3

D-7- [2-(t-butoxicarbonilamino)-2-(2-amino-benzotiazo 1-6-i1) glicilamido7-3-iodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

COOC(CH₃)₃ COOCH(C₆H₅)₂

Agita-se uma mistura de 20,3 g (0,0282 mol) de D-7-Z'2-(t-butoxicarbonilamino)-2-(2-aminobenzotiazol-6-i1)glicilamidoJ-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (Exemplo 2) e 12,68 g (0,0846 mol) de iodeto de sódio em 300 ml de acetona à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi evaporada até à secura. O resíduo é re tomado em 500 ml de acetato de etilo e a mistura ê lavada com solução aquosa de tiosulfato de sódio, água e solução de cloreto de sódio. Após secagem em sulfato de sódio, o solvente ê removido por destilação e o resíduo ê digerido em éter. Rendimento: 22 g composto é directamente utiliza^ do na fase seguinte.

-56Iodeto de D-7-/2-(t-butoxicarbonilamino)-2-(2-amino-benzotiazol-6-i1) glicilamido_7-3-trifenilfosfório)-metiI-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

EXEMPLO 4

Agita-se à temperatura ambiente, durante 1 hora, uma mistura de 22 g (0,0271 mol) de D-7/2-(t-butoxicarbonilamino )-2-(2-aminobenzotiazol-6-i1 )glicilamidoj -3-iodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (Exemplo 3) e 21,32 g (0,0813 mol) de trifenilfosfina em 500 ml de acetato de etilo. Após 30 minutos, o produto separou-se com o pre cipitado. A mistura é concentrada a cerca de 150 ml sob pres. são reduzida e adiciona-se 500 ml de éter ao concentrado. 0 precipitado resultante ê separado por filtração com sucção e enxaguado com éter.

Rendimento: 19,6 g (67% do valor teórico)

C₅3^H49^IN5°6^PS2 (^1θ74·⁴⁾

NMR (DMSO): δ = 1_T35 (S - 4,93 <t, 2H); 5,2 (d, (q, 1H); 6,24 (s, 1H);

, 9H); 3,32 - 3,42 (dd, 2H); 4,81 1H); 5,33 (d, 1H); 5,72 - 5,79

7,2 - 7,49 (mm, 15H); 7,6 - 7,79 (m, 15H) ppm.

EXEMPLO 5

D-7-Γ-2-(t-butoxicarbonilamino )-2-(2-amino-benzotiazol-6-il) g 1 iciIamiάσ_7-3-/·(Z)-1 propen-1-i17-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo.

C00C(CH₃>3 cooch(c₆h₅)₂

-58Adiciona-se 7,04 ml (0,126 mol) de acetaldeído e 7,6 g (0,007 mol) de iodeto de D-7-[2-(t-butoxicarboni lamino)-2- (2-aminobenzotiazol-6-il )gl ici lamido_7-3-trifenil-fosfónio)metil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (Exemplo 4) a uma solução fria de 6,08 g (0,07 mol) de brometo de litio em 50 ml de dimetilformamida em 150 ml de cloreto de metileno a -5^SC. A mistura é agitada a -5^SC durante 20 horas e a seguir à temperatura ambiente durante 5 horas. A solução é concentrada até cerca de 50 ml in vácuo e o concentrado é dividido numa mistura solvente de 200 ml de acetato de etilo e 200 ml de água.

A camada superior é separada e lavada uma vez com solução aquosa de cloreto de sódio. Após secagem em sulfato de sódio e de ser removida por destilação o solvente, o resíduo é retomado em tolueno e a mistura é intro duzida numa coluna guarnecida com silica-gel (0,04-0,063 mm). A coluna é eluída priemiramente com tolueno e a seguir com a mistura de solventes de tolueno/acetato de etilo (5:1) e tolueno/acetato de etilo (1:1).

Rendimento: 2,9 g (58% do valor teórico) ^C37^H37^N5°6^S2 <711,9)

NMR (CDCI3): ⁵ = 1,35 (dd, 3H); 1_y43 (s, 9H); 3,15 (d, 1H>; 3,31 (d, 1H); 4,-97 (d, 1H>; 5.3 (s, 1H); 5_y46 - 5.55 (m, 1H); 5,71 (broad s, 2H); 5,78 - 5,85 (q, 1H); 6^03 (d, J = 11 Hz, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,2 - 7,4 (mm, 12H);

7,5 (s, 1H) ppm.

-59Acido D-7f(2-Aminobenzotiazol-6-i 1 )gl ici lamido7-3-/(Z)-1 -propen-1-il7-3-cefem-4-carboxí1ico, isómero-cis.

EXEMPLO 6

Dissolve-se 2,9 g (4,1 mmol) de D-7-/“2-(t-butoxi-carboni lamino)-2 - (2-aminobenzotiazol-6-i 1) glicilamido7-3/(Z)-1 -propen-1 -i 17-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (Exemplo 5) em 20 ml de cloreto de metileno, adiciona-se 40 ml de ácido trifluoroacético (TFA) e a mistura ê agitada com um agitador magnético à temperatura ambiente durante 60 minutos. 0 cloreto de metileno e o ácido trifluoroacêtico são removidos in vacuo, o óleo vermelho semi-sólido que permanece é triturado em éter e o produto ê removido por filtração com sucção e lavado com éter. 0 trifluoroacetato amarelo pálido é seco in vacuo e, a seguir, ê suspenso em 100 ml de água e os flocos amarelados insolúveis são separados por filtração com sucção em Kieselguhr e enxaguados com 300 ml de água. A solução ainda ligeiramente turva ê filtrada de novo por um filtro de membrana (Millipose, 0,45 jum).

filtrado ê bombeado para uma coluna RP18 (Hibar 250-25,

Merck). A coluna ê eluída primeiramente com 200 ml de água (fracção 1), em seguida coifl 400 ml de metanol a 5% (fracção

2) e finalmente com metanol a 10%, sendo, em cada caso, reco-60lhidas fracções de 300 ml (fracção 3 a 12). As fracções são investigadas por meio de HPLC analítico e as fracções 6 a 10, que contêm o pico desejado, são combinadas, sendo o metanom removido por destilação in vacuo e o resíduo liofilizado.

Rendimento: 400 g

C 19H-]9N50^S2 (445.5)

NMR (DCOOD): δ = 1,.67 (dd, 3H); 3,41 (d, 1H); 3,55 (d, 1H); 5,3 (d, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,81-5,91 (q e- . m, 2H); 6,25 (d, J = 11_?6 Hz, 1H); 7,81 - 7,9 (q, 2H); 8,18 (s, 1H) ppm.

HPLC analítico: Hibar 250-4, RP-8, 10 pm, 254 nm

Fase móvel: 1.000 ml de CHgCN - 30 ml de ácido acético 870 ml de água

Caudal: 4 ml/minuto, concentração: 1 mg/ml

Retenção: 3,22 (teor: 97,3%)

EXEMPLO 7

Acido D-7-/(2-aminobenzotiazol-6-i 1 )gl ici lamido7-3-f(E)-1 -propen-1-i17-3-cefem-4 carboxêlico, isómero trans.

composta E-isamêrico ê obtido a partir da cromatografia líquida de alta pressão prepartória de ácido D-7-Z(2-aminobenzotiazol-6-i 1 )gl ici 1 amido7-3-Z~(Z)-1 -pro pen-1-iiy-3-cefem-4-carboxílico (isómero cis; Exemplo 6) por elução posterior com metanol a 30%.

Rendimento: 137 mg

C19H-]9N504S2 (445.5)

NMR (DCOOD): * = 1,9 (d, 3H); 3_?61 <s, 2H); 5,25 Cd, 1H); 5,72 Cs, 1H); 5,87 (d, 1H); 6,23-6,46 (m, 1H); 7,,04 (d,

J = 15,8 Hz, 1H); 7,8 - 7,88 (q, 2H); 8,18 (s, 1H) ppm.

HPLC analítica: Hibar 250-4, RP-8 10 um, 254 nm

Fase móvel: 100 ml de CHgCN - 30 ml de ácido acético 870 ml de água

Caudal: 4ml/minuto, concentração: 1 mg/ml

Retenção: 5,20 (teor: 67,2%)

-62Iodeto de 7-fenilacetamido-3-(trifenilfosfÓnio)-metil-3-ce fem-4-carboxilato de benzidrilo

EXEMPLO 8

Dissolve-se 32,5 g (0,0609 mol) de 7-fenilacetamido-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo em 330 ml de acetona, e adiciona-se 10,1 g (0,0674 mol) de Nal e 17,6 g (0,0671 mol) de trifenilfosfina, em sequência, com agitação. Após a mistura ter sido agi tada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, o material in solúvel ê removido por filtração com sucção e o líquido-mãe transparente é agitado em 1000 ml de éter. 0 material floculento branco que se separou como precipiatdo é removido por filtração com sucção, lavado com 300 ml de éter e seco in va cuo.

Rendimento: 51 g (94% do valor teórico) ^c47^H40^IN2°4^PS (886.8)

NMR (DMSO): δ = 3_T51 - 3,61 (q, 4H); 4,93 - 5,05 (t, 1H); 5,22 - 5,33 (d e t, 2H); 5,7 - 5,76 <q, 1H); 6,26 Cs, 1H); 7,21 - 7,46 (mm, 15H); 7,68 - 7,79 (m, 15H); 9,14 (d, 1H) ppm.

-631. 7-feni lacetamido-3-Z*(Z)-propen-1 -i l7-3-cefem-4-carboxi lato de benzidrilo

EXEMPLO 9

COOCH(C₆H₅)₂

Recolhe-se 15,9 g (17,9 mmol) de iodeto de 7-fenilacetamido-3-(trifenilfosfónio) metil-3-ce-fem-4-carboxilato de benzidrilo (Exemplo 8) em 100 ml de cloreto de metileno e 12,8 ml (229,6 mmol) de acetaldeído num balão de 3 gargalos. A mistura é arrefecida até 0²C e adiciona-se 100 ml de âgua. Adiciona-se a seguir, gota a gota, 16,3 ml de 1N NaOH no espaço de 4 horas, enquanto se mantémcpH constante a 8,6. A solução de reacção é diluída com cloreto de metileno e a fase orgânica é separada, lavada uma vez com água a seguir seca em sulfato de sódio. Depois de se ter removido o agente de secagem, adiciona-se mais 13 ml (233 mmol) de acetaldeído à solução de cloreto de metileno e a mistura é agitada durante a noite. A solução de rea£ ção é a seguir concentrada atê à secura, o resíduo ê dissolvido de novo num pouco de cloreto de metileno e a solução é introduzida numa coluna cheia com 500 ml de silica-gel (0,04-0,063 mm). Recolheu-se fracções de 400 ml e todas as fracções foram investigadas quanto ao composto cis-isomérico por meio de HPLC analítica

-64HPLC analítica: Hibar 250-4, Lichrosorb Si 60, 5 pm, 254 nm

Fase móvel: 100 ml de cloreto de metileno - 3 ml de metanol

Caudal: 2 ml/minuto, concentração: 1 mg/ml

Retenção; 5,80 (teor 73,1%)

Rendimento: 4,75 g (51% do valor teórico) ^C31^H28^N2°4^S (⁵²⁴’⁶> ^{* 11}

NMR (CDCI3): 1H); 3,65 (q_z <d_z 1H); 6,92 ’ * ¹>* <dd. 3ΗΪ; 3,22 (_d, _{1H); (d},

2H>; 5,0 (d, 1H); 5,48 - 5,6 (., _1H); 6,07 ^<s' 1H); 7,21 - 7,4 <m, 15H) ppm.

11. 7-fenilacetamido-3-/(Z)-propen-1-il/-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (processo diferente).

Dissolve-se quase completamente

177,2 g (0,2 mol) de iodeto de 7-fenilacetamido-3-(trifenilfosfónio)metil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo em 800 ml de CH₂C1₂ e 80 ml de CHgOH, a solução é arrefecida até +5sc e adiciona-se 167,8 ml) (3,0 mol) de acetaldeído; durante esta operação, a temperatura não deve ultrapassar 20^sC.

Adiciona-se a seguir, lentamente,

26,4 g (0,25 mol) de carbonato de sódio, dissolvido em 200 ml de âgua, a 14^SC no espaço de 15 minutos, o banho de gelo é posteriormente removido e a solução ê agitada à temperatura ambiente durante 2 1/2 horas.

-650 curso da reacção é verificado por cromatografia de camada fina em acetonitrilo: Sgua = 9:1 e tolueno: acetato de etilo=8:2. Quando termina a reacção de Wittig, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é lavada de novo com CH₂C1₂. As fases CH₂C1₂ combinadas são filtra_ das em 150 g de sílica-gel (Merck, 0,04-0,063 mm) e o resíduo ê enxaguado com CH₂C1₂ (cerca de 1000 ml) até o filtrado ser incolor.

filtrado CH₂C1₂ é seco em Na₂S0₄ e a seguir concentrado até se obter um resíduo oleoso e o resíduo ê agitado com 800 ml de etanol. A solução etanólica ê agitada num evaporador rotativo durante 15 minutos, cristalizando-se o produto gradualmente. Prossegue a remoção de etanol por destilação e a passa de cristais em que se formam é agitada com cerca de 90 ml de éter/100 ml de n-pentano, removido por filtração com sucção e enxaguado com 60 ml de n-pentano.

produto ê seco em Ρ₄θ₁₀ in vacuo durante a noite.

Rendimento: 41,2 g (39,2% do valor teórico, HPLC analítica: Hibar 250-4; Lichrosorb Si 60, 5 pm, 254 nm.

Fase móvel: 850 ml de tolueno-150 ml de acetato de etilo

Caudal: 2 ml min

Retenção: 4,73 (80,2%-isómero Z)

4,00 (17,4%-isómero E)

-66I. 7-amino-3-f(Z)-1-propen-1-ilJ-3-cefen-4-carboxilato de benzidilo

EXEMPLO 10

Dissolve-se 6,4 g (12,2 mmol) de 7-f eni lacetamido-3-Z“(Z)-propen-1 -i l/-3-cefem-4-carboxi lato de benzidrilo (Exemplo 9) em 64 ml de cloreto de metileno, a solução ê arrefecida até -40⁹C com um banho de gelo seco e adiciona-se, em sequência, 2,47 ml (30,5 mmol) de piridina e 2,54 g (12,2 mmol) de pentacloreto de fósforo. Após 5 minutos a mistura ê deixada aquecer atê -20^sC, após o que a temperatura deve subir atê -10^sC, no espaço de 20 minutos e, seguidamente, subir atê +10⁹C. A solução ê a seguir agitada a uma temperatura entre + 10⁹C e +15⁹C durante 1 hora. A mistura ê posteriormente arrefecida até -40⁹C, adiciona-se 100 ml de metanol (-30⁹C) e a mistura ê agitada a +10⁹C durante mais 30 minutos. A solução de reacção é levemente arrefecida,· o óleo obtido é dissolvido em 600 ml de cloreto de metileno, a solução ê agitada em 800 ml de solução de bicarbonato de sódio e a mistura ê agitada durante 10 minutos. A fase de cloreto de metileno é removida por separação, lavada uma vez com âgua e seca em sulfato de sódio. 0 filtrado do cloreto de metileno ê cromatografado em 400 ml de silica-gel (0,04-0,063 mm) sen-do a elução efectuada primeiramente com cloreto de metileno e a seguir com cloreto de metileno com a adição de metanol (gradiente até 10%). 0 eluido ê investigado por meio de HPLC analítico e TLC (cromatografia de camada fina) (cloreto de metileno/metanol = 100:1).

Rendimento: 4,2 g

C23H22N2O3S (406.5)

NMR	(CDCL3): δ = 1,4 (dd,	J =
(d,	J = 17 Hz, 1H); 3,48	(d, J
J =	4,5 Hz, 1H); 4,98 (d,	J =
(d	e q, J = 10 Hz e 7	Hz,
1H);	: 6,96 (s, 1H); 7,23 -	7,42

Hz e 7 Hz, 3H); 3,3 = 17 Hz, 1H); 4,75 (d,

4,5 Hz, 1H); 5,45 - 5,55 1H); 6,07 (d, J = 11 Hz, (m, 10H); 8,6 (d, 2H) ppm.

HPLC analítica: Hibar 250-4, Merck, Lichrosorb Si 60, um, 254 nm

Fase móvel: 1,000 ml de cloreto de metileno - 5 ml de metanol

Caudal: 2 ml/min., concentração 1 mg/ml

Retenção: 12,75 (teor : 70,4%)

II. Hidrocloreto de 7-amino-3/(Z)-1-propen-1-il )7-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (processo diferente)

Recolhe-se 187,05 g (0,8976 mol) 1,57 equivalentes) de pentacloreto de fósforo em 3.300 ml de CH₂CL₂ num balão de três gargalos à temperatura ambiente e adiciona-se, gota-a-gota, 66,42 ml (0,821 mol; 1,44 equiva lentes) de piridina, dissolvida em 330 ml de CH₂CL₂, no espaço de 5-10 minutos, após o que a temperatura sobe atê 24-27^sC formando-se uma solução incolor transparente. A solução ê arrefecida até -2^SC e adiciona-se 300 g (0,572 mol) de 7-feni 1-acetamido-3-/(Z)-propen-1 -i 1/-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo, não devendo a temperatura subir acima de +2⁹C d£ rante esse período. Depois disso, remove-se o banho de arre^ fecimento e a mistura é agitada durante 40 minutos, e durante esse período a temperatura da solução de reacção sobe a

-6810-12^sC (solução de imino-cloreto.

Arrefece-se 255 ml (2,843 mol;

4,99 equivalentes) de 1,3-butanodiol dissolvido em 1 .650 ml de CH₂CL₂, até uma temperatura entre -20^eC e -25⁹C (acetona/ neve carbónica) num balão de três tubuladuras de 6 1 e a solução de imino-cloreto ê introduzida nesta solução por meio de vácuo no espaço de 5-10 minutos. A temperatura não deve subir acima de -20^sC. 0 banho de baixa temperatura ê a se guir removido e a solução de reacção ê agitada durante 2 horas, e durante este período a temperatura sobe a 10³C.

A solução de reacção é então lava da com 1200 ml de gelo-água e com 1200 ml de 2N HCL e 12oo ml de solução saturada de cloreto de sódio. A fase CH₂CL₂ é ligeiramente seca em Na^O^, o agente de secagem ê removido por separação e o filtrado é concentrado até à secura. 0 material cristalino que se separou como precipitado ê agitado com 1200 ml a 2000 ml de acetato de etilo e ê a seguir separado por filtração com sucção e enxaguado com êter.O produto é seco durante a noite sob um vácuo elevado:

Rendimento: 173,9 g / 68,7% do valor teórico)

C₂₃H₂₃CLN₂0₃S (422,96)

NMR (DMSO): à = 1,48 (dd,3H); 3,56 (d,1H); 3,79 (d,1H);

5,2 (d, 1H); 5,31 (d,1H); 5,56-5,72 (m,1H); 6,21 (fraco d, 1H); 6,28 (fraco d,1H); 6,91 (s,1H); 7,25-7,47 (m,10H) ppm.

Para além do isómero Z, o produto contém alguns isómero E (Z/E=91:9).

-69D-7-/2-(t-butoxicarbonilamino )-2-(2-aminobenzotiazol-6-i1) glicilami007-3-^(Z)-1-propen-1-i 17-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo.

EXEMPLO 11

Dissolve-se 3,4g (10,5 mmol) de ácido D-^-t-butoxicarbonilamino-tf-(2-aminobenzotiazoí-6-i1) acético e 5,0 g (7 mmol) de 7-amino-3-/'(Z)-1-propen-1-i 1/-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (Eexmplo 10) em 100 ml de tetra-hidrofurano. Adiciona-se 2,3 g (10,5 mmol) de DCC à solução amarela clara e a mistura ê a seguir agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após ser agitada durante 2 horas, a mistura é concentrada atê à secura, o resíduo é suspenso em 150 ml de acetato de etilo, a suspensão ê agitada com um agitador magnético durante 10 minutos e os constituintes insolúveis são removidos por filtração com sucção. 0 filtrado de acetato de etilo é concentrado atê à secura, o resíduo é dissolvido em 50 ml de cloreto de metileno e a solução ê cromatografada em 200 ml de silica-gel (0,04-0,063mm) A elução ê efectuada com cloreto de metileno e misturas de cloreto de metileno/metanol na seguinte sequência:

-701. ) Cloreto de metileno (fracção 1 a 6) : 20 mg, desprezado

2. ) Cloreto de metileno-metanol a 2% (fracção 7, 8) :

200 mg, desprezado

3. ) Cloreto de metileno-metanol a 3% - 4% (fracção 9,

10)

4. ) Cloreto de metileno-metanol a 4% - 5% (fracção 11 a 13)

Rendimento da fracção 9 a 13: 3,1 g

5. ) Cloreto de metileno-metanol a 5% - 10% (fracção 14,15):

1,9 g)

6. ) Cloreto de metileno-metanol (1:1, fracção 16): 0,7 g, desprezado.

De acordo com a investigação por HPLC analítico, as fracções 9 a 13 contêm o composto desejado.

Rendimento: 3,1 g (44% do valor teórico) ^C37^H37^N5°6^S2 <⁷¹¹’⁹⁾

NMR (CDCL₃): = 1,35 (dd, 3H); 1,43 (s, 9H); 3,15 (d, 1H);

3,31 (d, 1H); 4,97 (d, 1H); 5,3 (s, 1H); 5,46 - 5,55 (m, 1H) 5,71 (largo s, 2H); 5,78 - 5,85 (q, 1H); 6,03 (largo d, d = 11Hz, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,2 - 7,4 (mm, 12H); 7,5 (s, 1H) ppm.

-71Trifluoroacetato de ácido D-7/(2-aminobenzotiazo 1 -6-i 1)g 1 ίο i 1 am i do/- 3- [{Z) -1 -propen -1 - i 1/-3-cef em-4-c arbox í 1 i co

EXEMPLO 12

Dissolve-se 3,1 g (4,25 mmol) de D-7-/2-(t-butoxicarboni lamino)-2- (2-am i nobenzot iazol-6-i 1) glicilamidoV-S-nzí-l-propen-1-il/-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (Exemplo 11) em 20 ml de cloreto de metileno; adiciona-se 50 ml de ácido trifluoroacético e 5 ml de anisol e a mistura ê agitada à temperatura ambiente durante 60 minutos. A mistura ê concentrada in vacuo, adiciona-se 200 ml de éter ao concentrado e o sólido que se separou como precipitado ê removido por filtração e enxaguado com 100 ml de éter.

trifluoroacetato amarelo pálido ê seco in vacuo.

Rendimento: 2,7 g ^C21^H21^F3^N5°6^S2 (⁵⁶⁰’⁶)

HPLC analítica: Hibar 250-4, Merck RP-8, 10 jtim, 254 nm

Fase móvel: 250 ml de CH₃cN-75 ml de ácido acético glacial-2175 ml de água

Caudal: 4 ml/min, concentração: 1 mg/ml Retenção: 3,33 (teor : 76,4%)

EXEMPLO 13

Acido D-7-r(2-aminobenzotiazol-6-i 1)g 1 ici 1 amido_7-3-Z~(Z)-1 propen-1-i17-3-cefem-4-carboxí1ico

Faz-se a suspensão de 2,6 g (4,64 mmol) de trif1uoroacetato de ácido D-7-f(2-aminobenzotiazol-6-i 1 )gl ici 1 amido.7-3-/(Z)-1 -propen-1 -i 17-3~cef em-4-car boxílico (Exemplo 12) em 100 ml de água e as pequenas partículas amarelas insolúveis são removidas em Kieselguhr e eii xaguadas com 30 ml de água. A solução ainda ligeiramente turva ê filtrada por um filtro de membrana (Mi 11ipore,

0,45 jum) e a 3-propenilcefalosporina é isolada do filtrado

-73por meio de HPLC preparatórios, de forma análoga ao Exemplo

6.

Rendimento: 500 mg ^c19^H19^N5°4^S2 (445,5)

NMR (DCOOD): J = 1,67 (dd, 3H); 3,41 (d, 1H); 3,55 (d, 1H);

5,3 (d, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,81 - 5,91 (q e m, 2H); 6,25 (largo d, J = 11,6 Hz, 1H); 7,81 - 7,9 (q, 2H); 8,18 (s, 1H) ppm

EXEMPLO 14

Sal de sódio de ácido D-oZ-áíl-metil-Z-metoxicarbonil-vinil)- amino,/- (2-aminobenzotiazol-6-i 1) acético.

h₃c-c»ch-cooch₃

-74Introduz-se 100 g (correspondendo a 97,2 g (0,435 mol)/ de D-2-aminobenzotiazol-6-il )glicina (teor = 97,2%, excesso enantiomêrico = 89,7%) na solução metanólica de hidróxido de sódio, preparada de 18,6 g (0,465 mol, isto é, 7% de excesso) de NaOH e 1000 ml de metja nol. Enquanto ferve sob refluxo e agitação forma-se uma solução límpida, à qual se adiciona 64 ml (0,59 mol, cerca de 40% de excesso) de acetoacetato de metilo, dissolvido em 100 ml de metanol, no espaço de 40 minutos (quando terminou a adição gota-a-gota, pH = 10,3; amostra/água = 1:1). A solução ê a seguir aquecida sob refluxo durante 1 hora e a agita_ ção prossegue depois sem aquecimento durante várias horas. 0 material que se separou por cristalização é removido por fil_ tração com sucção e lavado com tolueno (duas porções de 200 ml). 0 resíduo no filtro ê aquecido até ao ponto de ebuli ção em 1000 ml de tolueno durante 30 - 40 minutos, faz-se a seguir a destilação de 300 ml de tolueno e a mistura ê lavada por adição, gota-agota, de tolueno fresco e é seca num ga_ binete com ar fresco a 70^õC durante a noite.

Rendimento: 81,9 g (52,1% do valor teórico) ^C14^H14^N3°4^SNa · ^H2° ⁽³⁶¹’⁴⁾

Valores Calculados: C 46,53 H 4,46 N 11,62 S 8,87 Na 6,36

Valores achados C 46,2 H 4,4 N 11,9 S 8,4

Na 5,6 Br 0,1 CL 0,5

NMR (DMSO): = 1,63 (s, 3H); 3,49 (s, 3H); 4,25 (s, 1H);

4,7 (D, J = 7,5 Hz, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,21 (d, 1H);

7,34 (s, 2H); 7,48 (s, 1H); 9,55 (d, 1H) ppm. ee = 100%

-75Acido 7-Amino-3-f(Z)-1-propen-1-i l7-3-cefem-4-carboxí1ico (7-APCA)

EXEMPLO 15

Adiciona-se 54,5 g (0,123 mol de 7-amino-3-/'(Z)-1-propen-1-il7-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (Exemplo 10) a uma solução agitada de 500 ml de ácido trifluoroacêtico (TFA) e 31 ml de anisol, que é arrefecida a 0⁹C. A mistura ê agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e a seguir concentrada in vacuo a 30^sC e o resíduo oleoso é agitado com 600 ml de éter durante 1 hora. 0 precipitado é removido por filtração com sucção e lavado com 300 a 400 ml de éter e o resíduo no filtro é seco in vacuo dura£ te três horas. Faz-se a suspensão do trifluoroacetato em 300 ml de água, a suspensão é arrefecida atê +5⁹C e o pH ê lavado a 0,2-0,4 com 12 N HCL. A solução límpida resultante ê arrefecida atê +5⁹C e agitada com 4 g de carvão de madeira activo durante 10 minutos. 0 carvão activo ê removido por filtração com sucção sobre Kieselguhr e enxaguado com cerca de 50 ml de 0,1N HCL. 0 filtrado ê lavado a mpH de 2,1 a +5⁹C com NaOH a 20% e o produto que se separou como precipitado foi deixado em repouso num frigorífico durante 1 hora, para que a cristalização seja completada. A pasta de cris tal é removida por filtração com sucção, lavada com 100 ml de

-76água e 300 ml de acetona e seca in vacuo. Rendimento: 16,4 g (55,4% do valor teórico)

HPLC analítica: Hibar 250-4, Merck RP-8, 10 um, 254 nm

Fase móvel: 100 ml de CH^CN - 30 ml de ácido acético glacial - 800 ml de água.

Caudal: 2 ml/min, concentração: 0,25 mg/ml

Retenção: 2,39 (85,7%; isómero-Z)

3,16 (11,3%; isómero-E)

EXEMPLO 16

I. Acido D-7-/(2-aminobenzotiazol-6-il)glicil-amido/-3-/(Z) -1-propen-1-il/-3-cefem-4-carboxí1ico

COOH

-77a) Activação do ácido precursor:

Dissolve-se 12,09 g /que correspondem a 11,48 g (33,4 mmol)/de D-x-TÍ1-meti1-2-metoxicarbonil-vinil)-amino7-(2-aminobenzotiazol-6-il) acetato de sódio (teor = 95%, Exemplo 14) em 57 ml de dimetilformamida e adiciona-se a seguir 23 ml de acetonitrilo. A solução é arrefe cida até -70²C, adiciona-se 115 ml de 3-dimetilaminopropanol e 3,30 ml (34,4 mmol) de cloroformato de etilo, em sucessão, e a mistura é agitada a -70²C durante 20 minutos.

b) Preparação do componente cefalosporina (7-APCA)

Faz-se a suspensão de 9,61 g (40 mmol) de ácido 7-amino-3-Z(Z)-1-propen-1-i 17-3-cefem-4-carbo xílico (Exemplo 15) em 57 ml de dimetilformamida e 23 ml de acetonitrilo e a suspensão é convertida numa solução límpida por adição de solução de hidróxido de sódio 1N (36,8 ml) a um pH de 8,5 à temperatura ambiente. A solução é arrefecida até uma temperatura entre -20^sC e -30²C.

c) Acoplamento, desbloqueamento e isolamento da betaína bruta

A solução 7-APCA arrefecida (-20²C a -30²C) de acordo com b) ê lentamente adicionada, gota-a-gota à solução do anidrido misto do ácido precursor de acordo com a) a -70²C e a mistura ê subsequentemente agitada a -70²C durante 10 minutos. A temperatura da solução é a seguir dei_ xada chegar a o²C (sem arrefecimento) no espaço de 45 minu tos e a solução ê agitada com 1,2 g de carvão activo e 1,2 g

kieselguhr durante mais 10 minutos. A mistura de reacção ê filtrada através de um filtro Seitz, o resíduo no filtro ê enxaguado com um pouco de dimetilfornamida e adiciona-se 6,9 ml de ácido clorídrico concentrado ao filtrato. 0 volume da solução ê concentrado até 115 ml, sendo removidos os sais que se separaram como precipitado. 0 filtrado ê levado a um pH de 4,0 por agitação com uma solução de NHg a 25% com um agitador magnético e adiciona-se 800 ml de acetona, após o que a betaína bruta se separa como precipitado.

precipitado é agitado durante 10 minutos, removido por fΠ tração com sucção e enxaguado com acetona e o material é seco in vacuo.

Rendimento: 12,65 g

HPLC analítica: Hibar 250-4, Merck RP-8, 10 pm, 254 nm Fase móvel: 100 ml de CHgCN - 30 ml de ácido acético glacial - 870 ml de água.

Caudal: 2 ml/min; concentração 1 mg/ml

Retenção: 7,06 (73,8%; isómero - Z)

11,18 (11,5%; isómero - E)

Faz-se a suspensão da betaína bri£ ta em água e dissolve-se com ácido clorídrico meio-concentra do a um pH de 1,2 e a solução ê agitada com 1,2 g de carvão activo durante 15 minutos. A mistura ê filtrada com sucção num leito de kieselguhr, o resíduo no filtro ê enxaguado com 20 ml de ácido clorídrico 0,1 N e o filtrado é bombeado para uma coluna RP 18 (Hibar 256-25, Merck). A coluna é elu£ da primeiramente com água e a seguir com metanol a 5%. As fracções são investigadas por meio de HPLC analítico e combinam-se as fracções que contêm o derivado de isómero - Z, o metanol ê destilado in vacuo e a solução aquosa ê liofilizada.

Rendimento: 5,2 (32,3% do valor teórico)

-79^C19^H19^N5°4^S2 * ^2H2° í⁴⁸¹’⁵⁶)

Valor calculado: C 47,39 H 4,81 N 14,54 S 13,22 Valor achado: C 47,7 H 4,8 N 14,3 S 13,0

II. Acido D-7/’(2-aminobenzotiazol-6-il)glicil-amidq.7-3-/(Z)-1-propen-1-i l7-3-cefem-4-carboxí1ico (processo difereii te).

a) Activação do ácido precussor:

Dissolve-se 100 g /correspondendo a 95 g (0,277 mol) de material puro; 1,2 equivalentes7 de D-<<-/( 1 -meti 1-2-metoxi carboni 1 vini 1 )-amino7-(2-aminobenzotia^ zol-6-i1-acetato de sódio (teor = 95%, Exemplo 14) em 500 ml de dimetilformamida e 200 ml de acetonitrilo, para se obter uma solução límpida. A solução é arrefecida até -60^sC; adiciona-se 1 ml de 3-dimetilamino-1-propanol e 27,7 ml (0,281 mol) de cloroformato de etilo, em sucessão, e a mistura é agitada a -60^eC durante 30 minutos.

b) Preparação do componente cefalosporina:

Dissolve-se 102 g (0,2304 mol) de hidrocloreto de 7-amino-3-/l5Z)-1-propen-1-il7-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (Exemplo 10/11) em 500 ml de dimetilformamida e 100 ml de acetonitrilo, para se obter uma solução límpida; adiciona-se 31 ml de água e 32,2 ml (0,2289 mol) de trietilamina à temperatura ambiente e a mistura é agitada durante 5 minutos, enquanto se arrefece com gelo.

-80c) Acoplamento:

A solução de cefalosporina (b), arrefecida a 0^sC, é lentamente adicionada à solução do anidrido misto (a) a -60^sC, com o que a temperatura sobe de -60^aC a -30^eC. A mistura é subsequentemente agitada durante um total de 30 minutos e a temperatura da solução de reacção ê deixada chegar a 0^eC. Adiciona-se a seguir 57 ml de ácido clorídrico concentrado e a solução é agitada a 0^sC durante 15 minutos.

d) Isolamento do sal trifluoroacetato:

acetonitrilo é removido por de^ tilação da solução de reacção e o pH é levado a 7,5 com uma solução de NH₃ a 25%, enquanto se arrefece com gelo. A solução ê agitada em 5 1 de acetato de etilo e 3 1 de uma solução de NaHCOg a 10%, contendo cloreto de sódio. A mistura ê agitada intensamente durante 5 minutos e a seguir filtrada com sucção sobre um filtro Seitz. A fase de acetato de etj_ lo é separada e lavada uma vez com 4 1 de solução de NaHCOg saturada e duas vezes com 4 1 de água. Depois disso, a fase de acetato de etilo é seca em Na₂S0₄, o agente de secagem ê removido por filtração com sucção e, por fim, o filtrado é concentrado in vacuo até à secura. A espuma endurecida formada ê seca sob um vácuo elevado durante 30 minutos. Rendimento: 170 g.

e) Desbloqueamento:

Dissolve-se a espuma endurecida em 1600 ml de CH₂C1₂, a solução é arrefecida até 0⁹C e adi-81ciona-se uma mistura de 750 ml de ácido trifluoroacético e 4 ml de anisol. A solução é a seguir agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos e subsequentemente concentrada num óleo, e o resíduo oleoso ê digerido com 6 1 de éter. 0 material cristalizado é removido por filtração com sucção, lavado com éter e seco in vacuo durante a noite.

Rendimento: 125 g (97% do valor teórico) ^C19^H19^N5°4^S2 ’ ^CF3 ^C00H (⁵⁵⁹’⁵⁵)

HPLC analítica: Hibar 250-4, Merck RP-8, 254 nm

Fase móvel: 100 ml de CHgCN - 30 ml de ácido acético glacial-870 ml de água Caudal: 4 ml/min.

Retenção: 2,25 (90,1%; isómero -Z)

3,77 (8,3%; isómero -E)

f) Preparação na forma pura por meio de cromatografia de resina adsorvente:

Faz-se a suspensão de 141 g de tri_ fluoroaeetato de ácido D-7-/(2-aminobenzotiazol-6-i1)glicil-amido/-3-/(Z)-1-propen-1-il/-3-cefem-4-1-propen-1-i1-carboxílico (material húmido = 128,8 g (100% do valor teórico) em 1000 ml de água, a suspensão ê agitada intensamente durante 15 minutos e o material insolúvel ê a seguir removido por filtração com sucção e enxaguado com água. 0 filtrado (Ph 1,3) ê introduzido numa coluna cheia com 8 1 de resina adsorvente CGP 4429 (Lewatit 0C 1062, Bayer AG). A coluna ê eluída pri_ meiramente com 5 1 de água e depois com em cada caso, porçoes de 2 1 de água a que se adiciona acetona numa quantidade que aumenta de 2% para 10%. Recolhe-se um total de 15 fracções com um volume de, em cada caso, 2000 ml:

acção	Rendimento
: 2.000 ml)	(9)
1	3,5
2	2,1
3/4	9,5
5/6	16,7
7/8	13,2
9/10	8,3
11	5,1
12	5,3
13	3,7
14	2,3
15	1,0

As fracções 3 a 10, que contêm o produto desejado numa forma puríssima, são destiladas in vacuo para que seja removida a acetona e o residuo seja liofilizado.

Rendimento: 47,7 g (43,0% do valor teórico) ^C19^H19^N5°4^S2 ‘ ^2H2° (⁴⁸¹·⁵⁶)

9) Formação do solvato de metanol:

Agita-se 163,3 g de ácido D-7-/ami_ nobenzotiazol-6-i1)-glicil-amido7-3-cefem-4-carboxílico, na forma do liofilizado (f), em 1700 ml de metanol durante 90 minutos, faz-se a sua remoção por filtração com sucção e enxagua-se com 500 ml de metanol sobre o filtro de sucção. 0 resíduo do filtro de sucção é agitado de novo em 1000 ml de metanol durante 45 minutos, removido por filtração com sucção e enxaguado com 500 ml de metanol sobre o filtro de sucção. 0 produto é seco durante a noite sob um vácuo elevado.

Rendimen.to: 110,2 g (65,5% do valor teórico); HPLC analítica

Hibar 250-4, Merck RP-8, 10 pm, 254 nm

Fase móvel: 100 ml de CH^CN - 30 ml de ácido acético glacial

-870 ml de água

-1 -1 Caudal: 4 ml min ; Concentração: 1 mg ml Retenção: 3,58 (98,4%; isómero -Z)

6,54 (0,79%; isómero -E)

h) Formação do hidrato:

Introduz-se, com agitação 109,6 g de solvato de metanol de ácido D-7-/2-aminobenzotiazol-6-i 1) glicil-amidoJ-S-nz)-!- propen-1 - il-3-cefem-4-carboxí 1 ico (g) em 1100 ml de água (obtida de Milli-Q Watersystem, Millipore GmbH), e a mistura é agitada com um agitador magnético in vacuo durante 2 horas. 0 produto ê removido por filtração com sucção e lavado três vezes com porções aproximadamente iguais de água (do Mi 11i-Q-Watersysteme). A substância ê seca sob um vácuo elevado, na ausência de um agente de secagem durante 36 horas.

Rendimento: 94,7 g (86,4%) ^C19^H19^N5°4^S2 ’ ^2H2° (⁴⁶³’⁵⁴¹)

Valores calculados: C 49,23 H 4,57 N 15,11 S 13,83 Valores achados: C 48,9 H 5,1 N 14,9 S 13,4

HPLC analítica: Hibar 250-4, Merck RP-8, 10 um, 254 nm Fase móvel: 100 ml de CHgCN - 30 ml de ácido acético glacial -870 ml de água

-1 -1 Caudal: 4 ml min ; concentração: 1 mg ml Retenção: 3,56 (98,8%)

-84D-7-/’(2-aminobenzotiazol-6-il )glicil-amido7-3-/”(Z)-1-propen-1-ilJ-3-cefem-4-carboxilato de sódio

EXEMPLO 17

Faz-se a suspensão de 15,0 g (0,0324 mol) de ácido D-7-Z(2-aminobenzotiazol-6-il)-glicilamido7-3-/'(2 )-1 - propen-1 - i l7-3-cefem-4-carboxí 1 ico (Exemplo 16/11) em 300 ml de âgua, com agitação, e o pH é lavado a 8,56 em condições de pH-stat com solução de hidróxido dé sódio 1N (Memo-Titrator DL 40 RC). A solução amarela pálida que se formou é filtrada com sucção sobre papel de filtro e o filtrado ê liofilizado.

Rendimento: 15,0 g (92,1% do valor teórico) ^C19^H18^N5^Na04^S2 * ^2H2° (⁵⁰³’⁵⁴)

Valores calculados: C 45,32 H 4,40 N 13,91 S 12,74 Na 4,56 Valores encontrados: C 46,0 H 4,9 N 14,0 S 12,9 Na 4,3

HPLC analítica: Hibar 250-4, RP-8, 10 pm, 254 nm

Fase móvel: 100 ml de CHgCN - 30 ml de ácido acético glacial- 870 ml de água

Caudal: 2 ml/min

Concentração: 1 mg/ml

Retenção: 4,36 (teor: 98,7%)

EXEMPLO 18

Acido D-<x-t-bu toxi carboni lam ino-x- (benzoti azol -6-i 1) acético

Adiciona-se, gota a gota, 12,2 ml (0,102 mol) de nitrito de terc.-butilo, dissolvido em 25 ml de tetrahidrofurano, a uma solução de 20 g (0,0618 mol) de ácido D-^-t-butoxicarboni lamino-ίΛ- (2-aminobenzotiazol-6-i 1) acético em 160 ml de tetrahidrofurano a uma temperatura entre +50^eC e +60^eC no espaço de 30 minutos. A mistura é subsequentemente agitada a uma tempêratura entre +50^sC e +55⁹C durante 30 minutos, o solvente ê removido por destilação e o resíduo

-86ê repartido em 300 ml de água e 300 ml de acetato de etilo.

A mistura ê acidificada a um pH de 1,5 com 2N HCl, enquanto ê arrefecida com gelo e ê agitada durante 5 minutos e o pH ê a seguir levado a 8,0-8,5 com uma solução de carbonato de potássio a 40%. A fase aquosa é separada, lavada de novo com acetato de etilo e a seguir acidificada atê um pH de 2,5 com 2N HCl a 0^sC. A solução ácida é extraída duas vezes com acetato de etilo e o extracto é lavado com solução de cloreto de sódio e seco em sulfato de sódio. A fase de acetato de etilo é concentrada atê 50 ml e agitada em êter de petróleo.

Rendimento: 14,4 g (76% do valor teórico)

C₁₄H₁₆N₂0₄S (308,4)

Valores calculados: C 54,5 H 5,2 N 9,1 S 10,4

Valores encontrados: C 54,1 H 5,6 N 8,9 S 9,7 /λ/²⁰ = -130,3^SC (c = 1, metanol) ’ 589

NMR (DMSO):£ = 1,43 (s, 9H); 5,31 (d, 1H); 7,6 (dd, 1H);

7,73 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,2 (fraco d, 1H); 9,4 (s, 1H) ppm.

EXEMPLO 19

7-fenilacetamido-3-f(Z)-propen-1-i l7-3-cefem-4-carboxi lato de p-metoxibenzilo

Dissolve-se 40,0 g (82,1 mmol) de 7-fênilacetamido-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de p-metoxibenzilo e 22,66 g (86,4 mmol) de trifenilfosfina em 300 ml de dimetilformamida, adiciona-se 12,95 g (86,4 mmol) de iodeto de sódio e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Asolução de reacção ê a seguir concentrada num óleo sob um vácuo elevado. Retoma-se o resíduo óleoso de

4,2 g em 130 ml de cloreto de metileno (a solução não é completamente límpida), adiciona-se 69,0 ml (1231,5 mmol) de acetaldeído à mistura um balão de três gargalos de 500 ml e a mistura ê a seguir processada com solução de hidróxido de sódio 1N por meio de um autotitulador a um pH de 8,1, sob condições de pH-stat. Após uma hora, consumira-se 8,7 ml de solução de hidróxido de sódio 1N. Consome-se a seguir mais

72,5 ml de solução de hidróxido de sódio 1N a um pH de 8,3 no espaço de 20 horas. A fase aquosa ê separada e a fase de cloreto de metileno é lavada duas vezes com água e seca em sulfato de sódio. A fase de cloreto de metileno ê seguidameii te agitada de novo com 20 ml (358 mmol) de acetaldeído à tem peratura ambiente durante 2 horas, o cloreto de metileno ê removido por destilação e o óleo que permaneceu é retomado em tolueno e a mistura ê introduzida numa coluna contendo 1 1 de silica-gel (0,04-0,063 mm).

-88A elução ê efectuada primeiramen te com tolueno (fracção 1 a 5) e a seguir com tolueno aceta to de etilo (5:1, fracção 6, 7), recolhendo-se fracções de 600 ml. Combina-se as fracções 3 a 6, concentram-se até à secura e o óleo resultante é triturado com 100 a 150 ml de éter. 0 material branco que se separou como precipitado é removido por filtração com sucção e lavado com éter (50 a 80 ml).

Rendimento: 12,1 g (31% do valor teórico) ^26^26^2^5^ (478.6)

NMR (CDCI3): δ = 1,52 (d, 3H); 3,23 (d, 1H); 3,41 (d,

1H); 3,61 (q_z 2H); 3,78 (s_z 3H); 4,95 (d, 1H); 5,13 (s, 2H); 5,59 - 5,69 (dq_z 1K); 5,75 - 5,81 (q, 1H); 6,08 (broad d, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,87 (d, 2H); 7,25 - 7,36 (m_z 7H) ppm.

As fracções 7 a 11 são concentradas num óleo ligeiramente avermelhado, que não pode ser atri buido ao composto desejado

EXEMPLO 20

7-amino-3-f(Z)-1-propen-1-i lJ-3-cefem-4-carboxi lato de p-metoxibenzi lo.

Dissolve-se 12,1 g (25,28 mmol) de 7-feni l-acetamido-3-Z’(Z) -propen-1 -i 17-3-cefem-4-carboxilato de p-metoxibenzilo (Exemplo 15) em 133 ml de cloreto de metileno, a solução ê arrefecida atê -50⁹C e adiciona-se, em sucessão 5,11 ml (63,2 mmol) de piridina e 5,26 g (25,28 mmol) de pentacloreto de fósforo. Deixa-se então a temperatura subir atê -10^sC no espaço de 25 minutos. Após mais 20 minutos, a temperatura da solução ê 0⁹C; seguidamente, a solução ê agitada até +15⁹C durante mais 45 minutos. A mistura ê depois arrefecida até -50⁹C, adiciona-se de uma só vez 200 ml de metamol (cerca de -30⁹C) e a mistura é agitada durante 30 minutos, sem arrefecimento. A solução de reacção é concentrada, o resíduo oleoso ê dissolvido em cloreto de metileno e a solução é introduzida numa coluna guarnecida com 400 ml de silica gel (0,04-0,063 mm). A coluna é primeiramente eluída com cloreto de metileno e a seguir com as misturas de solveii te, cloreto de metileno-metanol a 5% e cloreto de metilenometanol a 10%, em sucessão. As fracçôes, que são eluídas com o cloreto de metileno - mistura de metanol a 10%, são concen tradas até à secura.

Rendimento: 10 g óleo é retomado em 500 ml de etanol, separa-se uma substancia viscosa insolúvel por fil tração decantante, o filtrado é concentrado atê à secura e o

-90óleo é seco in^ vacuo.

Rendimento: 6,8 g (75% do valor teórico) ^C18^H20^N2°4^S t³⁶⁰’⁴)

MNR (CDC1₃): J = 1,55 (dd, 3H); 1,95 (fraco dd, 2H); 3,3 (d, 1H)

3,5 (d, 1H); 3,76 (s, 3H); 4,72 (d, 1H); 4,98 (d, 1H); 5,18 -5,69 (dq, 1H); 6,1 (largo d,1H); 6,88 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 8,61 (d, 1H) ppm.

EXEMPLO 21

D-7-Z2-(t-butoxicarbonilamino)-2-(benzotiazol-6-i1)-glici1amidq7-3nz)-1-propen-1-ilJ-3-cefem-4-carboxilato de p-metoxibenzi lo

Adiciona-se 3,90 g (18,9 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida a uma solução de 5,83 g (18,9 mmol) de ácido D-/.-t-butoxicarbonilamino-<<-(benzotiazol-6-il )acético e 6,8 g (15,1 mmol) de 7-amino-3-£(Z)-1-propen-1-ilJ-3-91-

cefem-4-carboxilato de p-metoxibenzilo (Exemplo 19) em 150 ml de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente, enquanto se agita com um agitador magnético, e a mistura ê a seguir agitada durante 2 horas. A diciclo-hexi1-ureia formada ê removida por filtração com sucção e lavada com tetrahidrofurano e o líquido-mãe ê concentrado até à secura. 0 óleo que permanece é dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno e a solução é cromatografada em 600 ml de silica-gel (0,04-0,063 mm) efectuando-se a elução primeiramente com cloreto de metileno (2 χ 300 ml) e a seguir com metanol a 5% em cloreto de metileno com controle, por meio de cromatografia de camada fina (cloreto de metileno : metanol = 100 : 5). Ém cada caso, recolheram-se fracções de 300 ml. As fracções desejadas do eluído (11 e 12) com metanol a 5% são combinadas e concentradas até à secura.

Rendimento: 8,8 g (89% do valor teórico) ^C32^H34^N4°7^S2 í⁶⁵⁰’⁸)

NMR (CDC1₃): z>’ = 1,4 (s, 9H); 1,5 (dd,3H); 3,12 (d, 1H); 3,32 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,91 (d, 1H); 5,13 (s e d, 3H); 5,58-5,68 (m, 1H); 5,73 - 5,79 (q, 1H); 6,03 (largo d, 1H);

6,86 (d,2H); 7,28 (d, 2H); 7,52 (d, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 9,4 (s, 1H) ppm.

EXEMPLO 22

Acido D-7-Πbenzotiazol-6-i 1 )gl ici lamidq7-3-/lZ)-1-propen-1-il2-3-cefen-4-carboxí1ico

COOH

Agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora, uma mistura de 8,8 g (13,5 mmol) de D-7-/12-(t-butoxicarbonilamino)-2-(benzotiazol-6-il)-glicilamido7-3-/(Z)-1-propen-1-iV7-3-cefen-4-carboxilato de p-metoxibenzilo (Exemplo 20), 3 ml de anisol e 100 ml de ácido trif.luoroacêtico. A mistura ê concentrada in vacuo, adiciona-se 40 ml de tolueno ao óleo vermelho pálido facilmente móvel e a mistura ê concentrada de novo in vacuo. 0 óleo que permanece é triturado com 400 ml de éter e o sólido que se separou como precipitado é removido por filtração com sucção, lavado com éter e seco in vacuo. Obtem-se 6,3 g de trifluoro-acetato, que se dissolvem em 800 ml de água e os constituintes insolúveis são separados por filtração com Kieselguhr. Passa-se a solução por uma coluna HP 20 (600 ml, resina adsorvente Diaion, Mitsubishi), que é eluída com água e a seguir com uma mistura de água e metanol (gradiente até 50%). 0 elu£ do contendo o composto desejado ê liofilizado.

Rendimento: 1,9 g liofilizado ê dissolvido quase completamente em 150 ml de água, enquanto se agita com um agitador magnético, adiciona-se 100 mg de carvão activo, a mistura ê agitada durante 5 minutos e o sólido é a seguir removido por filtração com sucção em Kieselguhr e enxagua-93-

do com 50 ml de âgua. 0 filtrado ê de novo submetido a filtração com uma bomba manual do tipo seringa, por meio de um filtro de membrana Millipore e é seguir bombeado para uma coluna de preparação (Hibar 250-25, RP-18, Merck, velocidade _ ι de fluxo: 10-15 ml minuto ). Após aplicação da amostra, a coluna é eluída com os seguintes sistemas de fases móveis em sucessão:

.) 500 ml de âgua

2. ) 500 ml de água com 10% de metanol

3. ) 1000 ml de água com 10% a 40% de metanol: o eluido ê aqui recolhido em fracções de 50-100 ml e a seguir ê investigado por meio de HPLC analítico, verificando-se que as fracções a 10 contêm o derivado de isómero cis.

Rendimento: 468 mg ^C19^H18^N4°4^S2 (⁴³⁰’⁵⁾

NMR (DC00D):7= 1,61 (dd, 3H); 3,31 (d, 1H); 3,48 (d, 1H);

5,25 (d, 1H); 5,75 - 5,9 (m e q, 3H); 6,2 (largo d, 1H);

8,13 (dd, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,33 (s, 1H); ppm.

HPLC analítica: Hibar 250-4, RP-8, 10 pm, 254 nm

Sistema de fase movél: 790 ml de água- 200 ml de metanol - 10 ml de solução tampão, pH 7,0 Caudal: 2 ml/min, concentração: 1 mg/ml Retenção: 7,53 (teor: 92,4%)

EXEMPLO 23

Acido D-7-/'(2-aminobenzotiazol-6-il)glicilamido7-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico

Injecta-se lentamente, em secessão, 276,1 ul (1,585 mmol) de di-isopropilamina de etilo e

122,7 pl (1,585 mmol) de cloreto de mesilo numa solução, arrefecida atê -50^sC, de 512,5 mg ( 1,585 mmol) de ácido D-t/-t-butoxicarbonilamino-cX-(2-aminobenzotiazol-6-il)acêtico em 5 ml de dimetilformamida. A mistura ê agitada a -50²C durante 40 minutos e adiciona-se, gota a gota , numa solução (-20²C) de 622 mg (1,585 mmol) de 7-amino~3-vini1-3-cefem-4-carboxilato de difeniImetilo e 276,1 pl (1,585 mmol) de etil-di-iso propilamina em 5 ml de tetrahidrofurano e 3 ml de dimetilfor. mamida. A mistura ê a seguir agitada a -50²C durante 5 minutos e depois, sem arrefecimento, durante mais 50 minutos. Seguidamente a solução de reacção ê agitada em 40 ml de água e 120 ml de acetato de etilo, a fase de acetato de etilo ê separada, a camada aquosa é extraída de novo com 60 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas são combinadas e lavadas com ácido clorídrico 0,1N, solução de bicarbonato de sódio e solução de cloreto de sódio. Após a secagem e se ter removido o solvente por destilação, o resíduo é retomado em 20 ml de cloreto de metileno, adiciona-se 20 ml de ácido tri_ fluoroacético com uma gota de anisol e a mistura ê agitada

à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura de ácido trifluoroacético/cloreto de metileno é a seguir removida por destilação in vacuo, o resíduo ê dissolvido em 15 ml de ácido acético a 80%, a solução ê bombeada para uma coluna RP-18 (Hibar 250-25, Merck) e a coluna é eluída com ácido acético a 3%. 0 eluido, que contêm a substância desejada, ê seco por congelação.

Rendimento: 800 mg liofilizado é dissolvido de novo em 10 ml de ácido acético a 3% e a solução é recromatogra fada numa coluna RP-18 (Hibar 250-25, Merck).

Rendimento: 165 mg ^C18^H17^N5°4^S2 ^3H2° * ¹/2CH₃C00H (505,5)

NMR (DCOOD): ₆ '= 3,61 - 3,76 (dd, 2H); 5,28 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 5,69 (d, 1H); 5,75 (s, 1H); 5,91 (d, 1H); 7,18 - 7,28 (q, 1H); 7,84 (m, 2H); 8,18 (s, 1H) ppm.

REIVINDICAÇOES:

Claims (6)

1. REIVINDICAÇOES:

   1-. - Processo para a preparação oe compostos ^-Lactâmicos da fórmula geral (I) em que 1

   R representa hidrogénio, ou representa um radical alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, que tem até 8 átomos de carbono e pode ser substituído por halogênio, hidroxilo, alcoxi com até 4 átomos, carboxilo, fenilo ou sulfo, ou por um grupo da fórmula fi 7 em que R e R são idênticas ou diferentes e simbolizam hidro génio, alquilo com até 6 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 12 átomos de carbono ou acilo com 2 a 7 átomos de carbono, ou

   R representa fenilo facultativamente substituído, halogénio, alcoxi, alquiltio ou alquil-sulfonilo com, em cada caso, até 6 átomos de carbono, sulfo, sulfamoilo, mercapto, hidroxilo, feniltio, feniloxi, guanidino ou amidino ou representa um gru po da fórmula em que fi 7

   R e R têm o significado anteriormente referido, o

   R representa hidrogénio, alquilo, alcoxi ou alquiltio com, em cada caso, até 6 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, marcapto, nitro, ciano ou halogénio,

   R representa hidrogénio, ou representa um grupo protector do amino,

   R⁴ representa hidrogénio ou representa um grupo protector do carboxilo, ou representa um éster que pode ser dissociado in vivo e

   T

   R representa hidrogénio, ou representa um alquilo de cadeia linear ou ramificada, que tem até 6 átomos de carbono e pode ser substituído por halogénio, alcoxi ou alquiltio com, em cada caso, até 6 átomos de carbono, hidroxilo ou amino, ou por um radical da fórmula

   -99e seus sais, caracterizado por [ A 7 se fazer reagir compostos cefalosporina substituída da fórmula gerai (II) em que 1 2

   R e R têm o significado anteriormente referido,

   R representa um grupo protector do amino,

   R⁴ representa um grupo protector do carboxilo e X representa um grupo da fórmula e

   -P(R¹³)₃Z® ,

   R¹³

   -P-r14

   II o ^ou

   OR¹³

   1“'* em que 13 14

   R e R são idênticos ou diferentes e simbolizam alquilo, fenilo ou tolilo e

   Z simboliza um anião haleto, de preferência cloreto, brometo

   -100- ou iodeto com aideidos da fórmula geral (III)

   R⁵-CHO (III) em que 5

   R tem o significado anteriormente referido, em solventes inertes na presença de bases, ou por

   C B 7 se fazer reagir compostos fosfónio de fórmula geral (IV) r⁵-ch₂-x (IV) em que 5

   R tem o significado anteriormente referido e X representa um grupo da fórmula »13 e

   -P(R¹³)oI®

   -P-R ou

   OR ¹ 14

   -P-0R¹⁴ em que 13 14

   R e R são idênticos ou diferentes e simbolizam alquilo, fenilo ou tolilo e

   Z simboliza um anião haleto, de preferência cloreto, brometo ou iodeto, com cefalosporinaldeídos da fórmula geral (V)

   -101- em que 1 2

   R e R têm o significado anteriormente referido,

   3¹

   R representa um grupo protector do amino e 4¹

   R representa um grupo protector do carboxilo, em solventes inertes na presença da bases, ou por

   C C 7 se fazer reagir ácidos carboxílicos da fórmula geral (Ví) em que 1 2

   R e R têm o significado anteriormente referido e 3 ¹

   R representa um grupo protector do amino, após activação do grupo carboxilo por conversão num anidro misto, por exemplo com cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo ou cio-102reto de metano-sulfonilo, ou por conversão no haleto de áci do, ou por conversão num éster activado, por exemplo com N-hidroxi-benzotriazole e diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), com as vinilcefalosporinaminas da fórmula geral (VII) em que 4 5

   R e R têm o significado anteriormente referido e se conveniente se remover a seguir os grupos protectores e se preparar os sais desejados ou se preparar os ácidos livres a partir dos sais.
2. 2^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula geral (I), em que ι

   R representa hidrogénio, ou representa um alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, com até 6 átomos de carbono, ou representa fenilo, ou representa um grupo da fórmula -NHR em que

   R^b simboliza hidrogénio, fenilo, benzilo, acetilo, benzoilo ou alquilo com atê 6 átomos de carbono,

   R representa hidrogénio, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, flúor, cloro, bromo ou hidroxilo,

   O

   R representa hidrogénio oli representa um grupo protector do amino, seleccionado a partir do grupo formado por benzilo,

   -103terc-butoxi-carbonilo, benziloxi-carbonilo, 2-nitrobenziloxi-carbonilo, 4-nitrobenziloxi-carbonilo, 2,2,2-tricloroetoxi-carbonilo, fluorenil-(9)-metoxi-carbonilo, N-difeniimetoxicarbonilo, acetoacetilo, 2-nitrobenzoilo, 2-nitro-fenilsulfenilo, ftaloilo, tritilo, viniloxi-carbonilo, formilo, benzoilo, aliloxi-carbonilo, 2,4-dimetoxi-benziloxi-carbonilo, 2-metiltio-etoxicarbonilo, 1, 3-ditian-2-i1-metoxicarbonilo (Dmoc), trimetil-, trietil-, trifenilsi1ilo, terc.-butil-dimetilsililo, terc.-butii-difenilsi1ilo, 1-metil-2-benzoil-vinilo, 1-metil-2-etoxicarbonil-vinilo, 1-meti1-2-metoxicarbonil-vinilo, 1-meti 1-2-(2,6-dimetoxi-benzoi1)-vinilo, 4-metoxi-benziloxi-carbonilo,

   R⁴ representa hidrogénio ou representa metilo, etilo, terc-butilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, cianoetilo, difenilmetilo trifenilmetilo, acetoximetilo, alilo, benzilo, 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 1-fenoxietilo, 2-metil-2-propenilo, 4-nitrobenzilo, 2-nitrobenzilo, trimetilsi1i1etíio ou terc.-butíl-dimetilsilil-etilo, ou representa um radical da fórmula

   -Η₂ση—^^ZCH3

   -ch₂-oco-c (^3)3.

   -ch<ch₃)-ocoo^c2h₅ ou -CH₂O^cOCK3 e r5 representa hidrogénio., ou representa um alquilo de cadeia linear ou ramificada, que tem até 4 átomos de carbono e pod2

   -104ser substituído por fluor, cloro, bromo, iodo, alcoxi com até 3 átomos de carbono, hidroxilo ou amino, ou por um radical da fórmula h₃c

   N-/CH₃

   CHou
3. 3^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I) ou um seu sal, em que representa hidrogénio, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com atê
4. 4 átomos de carbono, ou representa um grupo da fórmula -NHR em que

   R simboliza hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo R² representa hidrogénio ou hidroxilo, metoxi,

   -105- representa hidrogénio, ou representa terc-butoxi-carbonilo, benziloxi-carbonilo, tritilo, aliloxi-carbonilo, terc-bu ti1-dimeti1-si1i1 o, 1-metil-2-benzoil-vinilo, 1-meti1-2-meto xicarbonil-vinilo, 2-nitrofeni1-sulfenilo,

   R⁴ representa hidrogénio, ou representa metilo_s etilo, terc. -butilo, difenilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo, alilo, acetoximetilo 4-nitrobenzilo, 2-nitrobenzilo, 4-metoxibenzilo, benzilo ou trímetilsiiiI-etilo, ou representa um radical da fôr mula ^H2^cxp=r-'CH₃ °Y° '

   -CH(CH₃)-OCOOC₂H₅, ^ou -CH₂-OCO-C(CH₃)

   R representa hidrogénio, metilo, lo ou iodometiío, ou representa um di-hidroxietilo, clorometi radical da fórmula ou

   -1064³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos da fórmula (I) em que representa H^C-, H₂N-, -HN-NH₂

   R² representa H, OH, NH₂ ou Cl,

   R⁴ representa H; CH₂0C0CH₃; CH₂OCOC(CH^)3 ou CH(CH₃)0C00C₂H₅; e r5 representa -CHg, -C₂Hg, -CH₂C1,

   OH

   -CH₂-0CH₃, -CH₂I, -CH ch₂-oh

   -107-
5. 5^Ê. - Processo para a preparação de medicamentos caracterizado por se incluir nos referidos medicamentos compostos ^-lactâmicos da fórmula geral (I)

   'vl * _RS ^(I) V/ ^CH-CO-NPTv,- Π T R^{2 1} 3 J—1 em que 1 R representa NHR³ COOR⁴ hidrogénio ou representa um radical alquilo de

   cadeia linear, ramificada ou cíclica, que tem até 8 átomos de carbono e pode ser substituído por halogénio, hidroxilo, alcoxi com até 4 átomos de carbono, carboxilo, fenilo ou sulfo, ou por um grupo da fórmula

   -108- em que fí 7

   R e R são idênticos ou diferentes e simbolizam hidrogénio, alquilo com até 6 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 12 átomos de carbono ou acilo com 2 a 7 átomos de carbono, ou

   R representa fenilo facultativamente substituído, halogénio alcoxi, alquiltio ou alquilsulfonilo com, em cada caso, até 6 átomos de carbono, sulfo, sulfamoilo, mercapto, hidroxilo, feniltio, feniloxi, guanino ou amidino, ou representa um gru po da fórmula em que

   R⁶ e R⁷ têm o 2

   R representa em cada caso, fluorometoxi,

   R representa doaamino,

   R representa do carboxilo, in vivo e significado anteriormente referido, hidrogénio, alquilo, alcoxi ou alquiltio com, até 6 átomos de carbono, trifluorometilo, trihidroxilo, mercapto, nitro, ciano ou halogénio hidrogénio, ou representa um grupo protector hidrogénio, ou representa um grupo protector ou representa um éster que pode ser dissociado

   -109ς

   R representa hidrogénio, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem atê 6 átomos de carbono e pode ser substituído por halogênio, alcoxi ou alquiltio com, em cada caso, atê 6 átomos de carbono, hidroxilo ou amino, ou por um radical da fórmula ^H3<XJ ^h2C-—ch₂

   HCHO

   -110- e seus sais, sendo a concentração de ingrediente activo de

   0,1 a 99,5% de preferência de 0,5 a 95% em peso.
6. 6^ã. - Método para o tratamento terapêutico do corpo humano ou animal, caracterizado por se administrar ao referido paciente compostos ^-Lactâmicos da fórmula geral (I) em que

   R representa hidrogénio, ou representa um radical alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, que tem até 8 átomos de carbono e pode ser substituido por halogénio, hidroxilo, alcoxi com até 4 átomos de carbono, carboxilo, fenilo ou sulfo, ou por um grupo da fórmula

   -111- em que

   R⁶ e R⁷ são idênticos ou diferentes e simbolizam hidrogénio, alquilo com atê 6 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 12 átomos de carbono ou acilo com 2 a 7 átomos de carbono, ou 1

   R representa fenilo facultativamente substituído, halogénio alcoxi, alquiltio ou alqui1-sulfonilo com, em cada caso, até 6 átomos de carbono, sulfo, sulfamoilo, mercapto, hidroxilo, feniltio, feniloxi, guanidino ou amidino, ou representa um grupo da fórmula em que r6 e R⁷ têm o siginificado anteriormente referido,

   R representa hidrogénio, alquilo, alcoxi ou alquiltio com, em cada caso, até 6 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, mercapto, nitro, ciano ou halogénio,

   R representa hidrogénio, ou representa um grupo protector do amino,

   R⁴ representa hidrogénio, ou representa um grupo protector do carboxilo, ou representa um éster que pode ser dissociado in vivo e “ΓR representa hidrogénio, ou representa um alquilo de cadeia linear ou ramificada, que tem atê 6 átomos de carbono e pode ser substituído por halogénio, alcoxi ou alquiltio com, em cada caso, até 6 átomos de carbono, hidroxilo ou amino, ou por um radical da fórmula