JPH0645628B2 - β−ラクタム化合物及びその塩、その製造方法及び薬剤 - Google Patents

β−ラクタム化合物及びその塩、その製造方法及び薬剤

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JPH0645628B2
JPH0645628B2 JP63126023A JP12602388A JPH0645628B2 JP H0645628 B2 JPH0645628 B2 JP H0645628B2 JP 63126023 A JP63126023 A JP 63126023A JP 12602388 A JP12602388 A JP 12602388A JP H0645628 B2 JPH0645628 B2 JP H0645628B2
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Description

【発明の詳細な説明】 分子の３位置に異なる置換基を有する７−α−アミノア
シルセフアロスポリンの種々な典型的化合物、例えばセ
フアレキシン(cephalexin)［７−（Ｄ−α−フエニルグ
リシルアミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸、ＤＥ−ＯＳ（ドイツ国特許出願公開明細書）第
2,423,485号参照］、セフアクロール(cefaclor)［７−
（Ｄ−α−フエニルグリシルアミド）−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボン酸、ＤＥ−ＯＳ（ドイツ国特
許出願公開明細書）第2,408,698号及び同第2,728,578号
参照］及びセフアドロキシル(cefadroxil)［７−（Ｄ−
α−ｐ−ヒドロキシフエニルグリシルアミド）−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸、ＤＥ−ＯＳ（ド
イツ国特許出願公開明細書）第2,718,741号参照］は良
好な抗生物質活性を有することが公知である。
更に、経口作用を有する化合物として、３−アルケニル
−置換されたセフアロスポリンがＤＥ−ＯＳ（ドイツ国
特許出願公開明細書）第3,402,642号及び米国特許第4,6
19,925号に記載されている。
ベンゾチアゾリルグリシルアミド−置換されたビニルセ
フアロスポリンはＤＥ−ＯＳ（ドイツ国特許出願公開明
細書）第3,508,258号から公知である。本発明はＤＥ−
ＯＳ（ドイツ国特許出願公開明細書）第3,508,258号に
記載された物質の選択に関する。
かくして、本発明は一般式（Ｉ） 式中、Ｒ１は水素を表わすか、或いは炭素原子８個まで
を有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基を表わ
し、 該基はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子４個までを有
するアルコキシ、カルボキシル、フエニルもしくはスル
ホで、または式 の基で置換されていてもよく、ここで、 Ｒ６及びＲ７は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６〜
１２個を有するアリール、炭素原子７〜１２個を有する
アラルキルまたは炭素原子２〜７個を有するアシルを表
わし、或いは Ｒ１は随時置換されていてもよいフエニル、ハロゲン、
各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキシ、ア
ルキルチオもしくはアルキルスルホニル、スルホ、スル
フアモイル、メルカプト、ヒドロキシル、フエニルチ
オ、フエニルオキシ、グアニジノまたはアミジノを表わ
すか、或いは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ６及びＲ７は上記の意味を有し、 Ｒ２は水素、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メル
カプト、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表わし、 Ｒ３は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
し、 Ｒ４は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、 Ｒ５は水素を表わすか、或いは炭素原子６個までを有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし、該基はハロ
ゲン、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキ
シもしくはアルキルチオ、ヒドロキシルまたはアミノ
で、或いは式 の基で置換されていてもよい、 のβ−ラクタム化合物及びその塩に関する。
一般に上に示した定義に関連するアミノ−保護基は次の
一連のものからなるβ−ラクタム化学においては普通の
保護基を表わす：ベンジル、tert.−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、2,2,2−トリクロロ−エトキシカルボニル、フルオ
レニル−（９）−メトキシカルボニル。Ｎ−ジフエニル
−メトキシカルボニル、アセトアセチル、２−ニトロベ
ンゾイル、２−ニトロフエニルスルフエニル、フタロイ
ル、トリチル、ビニルオキシカルボニル、ホルミル、ベ
ンゾイル、アリルオキシカルボニル、2,4−ジメトキシ
ベンジルカルボニル、２−メチルチオ−エトキシカルボ
ニル、1,3−ジチアン−２−イルメトキシカルボニル(Dm
oc)、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリフエ
ニルシリル、tert.−ブチル−１−ジメチルシリル、ter
t.−ブチル−ジフエニルシリル、１−メチル−２−ベン
ゾイル−ビニル、１−メチル−２−エトキシカルボニル
−ビニル、１−メチル−２−メトキシカルボニル−ビニ
ル、１−メチル−２−（2,6−ジメトキシベンゾイル）
−ビニル、４−メトキシ−ベンゾイルカルボニル［ビイ
ンシユ(E.Wnsch)、有機化学の方法(Method of Organi
c Chemistry)、第１５／Ｉ巻（１９７４）、ホウベン−
ウエイル(Houben-Weyl)参照］。
上に示した定義に関連するカルボキシル−保護基はβ−
ラクタム化学においては普通のカルボキシル−保護基を
表わす。好ましいものとして次の容易に分裂し得る基を
挙げることができる：例えばメチル、エチル、tert.−
ブチル、デシル、２−クロロエチル、2,2,2−トリクロ
ロエチル、シアノエチル、ジフエニルメチル、トリフエ
ニルメチル、アセトキシメチル、アリル、ベンジル、４
−メトキシフエニル、４−ニトロベンジル、２−ニトロ
ベンジル、４−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベ
ンジル、トリメチルシリルエチル、トリメチルシリル、
tert.−ブチル−ジメチルシリル、アセトニル、１−フ
エノキシエチルまたは２−メチル−２−プロペニル［a)
E.Wnsch,Method of Organic Chemistry,第１５／Ｉ巻
（１９７４）、Houben-Weyl及びb)グリーン(Th.W.Green
e)、有機合成における保護基(Protective Groups in Or
ganic Synthesis)（１９８１）、ジエイ・ウイリー・ア
ンド・サンズ(J.Wiley & Sons)参照］。
Ｒ４が生体内において容易に分裂し得るエステル基を表
わす場合、これは生体内において容易に加水分解されて
遊離カルボキシル基（Ｒ４＝Ｈ）を生じ得る製薬学的に
許容し得るエステル基を意味する。
かかるエステル基はβ−ラクタムの分野においてよく知
られている。ほとんどの場合、該基はβ−ラクタム化合
物の吸収特性を改善する。更に基Ｒ４は、式（Ｉ）の化
合物に製薬学的に許容し得る特性を与え、そして生体内
で分裂した際、製薬学的に許容し得るフラグメントを放
出するような基であるべきである。
かかる基の例はＤＥ−ＯＳ（ドイツ国特許出願公開明細
書）第2,228,255号及び同第2,350,230号に記載されてい
る。生体内で分裂させ得る好ましいエステル基は次の式
の基である： 式中、Ｒ８及びＲ９は同一もしくは相異なるものであ
り、水素またはフエニルを表わすか、或いはＣ１〜Ｃ４
−アルキル、好ましくはメチルを表わし、 Ｒ１０及びＲ１１は同一もしくは相異なるものであり、
水素を表わすか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、好まし
くはメチルを表わし、そしてＲ１２はＣ１〜Ｃ６−アル
キル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わす。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は遊離酸、エステ
ル、分子内塩の型、 或いは対応する陽イオンによる無毒性の生理学的に許容
し得る塩型 またはＲ４が正に帯電した基である場合、対応する陰イ
オンによる無毒性の生理学的に許容し得る塩型 であることができる。
挙げ得る好ましい対応する陽イオンはアルカリ金属また
はアルカリ土類金属陽イオン、例えばナトリウム、カリ
ウム、マグネシウムまたはカルシウムイオン、或いはア
ルミニウムまたはアンモニウムイオン、及び例えば次の
アミンによる無毒性の置換されたアンモニウムイオンで
ある：ジ−低級アルキルアミン、トリ−低級アルキルア
ミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N′−ジベン
ジルエチルジアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエニルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１−エフエナミン、
ジヒドロアビエチルアミン、N,N′−ビス−ジヒドロア
ビエチルエチレンジアミン、Ｎ−低級アルキルピペリジ
ンまたはβ−ラクタム混合物の塩を生成させるために使
用し得る他のアミン。
挙げ得る好ましい対応する陰イオンは無機酸または有機
酸基、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、
ハイドロジエンサルフエート、ホスフエート、ハイドロ
ジエンホスフエート、カルボネートまたはビカルボネー
ト、或いはスルホネート、例えばメタンスルホネート、
エタンスルホネート、トルエンスルホネート、ベンゼン
スルホネートもしくはナフタレンジスルホネート、また
はカルボキシレート、例えばアセテート、ホルメート、
オキザレート、タータレート、シトレート、マレエー
ト、フマレート、ベンゾエート、サクシネート及びラク
テートである。
一般式（Ｉ）の化合物は（二重結合に関して）Ｚ−（シ
ス）及びＥ−（トランス）立体配置で存在する。Ｚ−
（シス）立体配置を有する化合物が好ましい。＊で標識
した不斉炭素原子が存在するために（式Ｉ参照）、本発
明による一般式（Ｉ）のβ−ラクタム抗生物質にはＤ
−、Ｌ−及びＤ，Ｌ−型が含まれる。本発明による化合
物のジアステレオマー混合物並びにＤ−型及びＬ−型の
双方をバクテリア感染病の処置に用いることができる。
本発明による化合物のＤ−型が殊に好ましい。
好ましいものとして挙げ得る一般式（Ｉ）の化合物は Ｒ１が水素を表わすか、炭素原子６個までを有する直鎖
状、分枝鎖状または環式アルキルを表わすか、フエニル
を表わすか、或いは式−ＮＨＲ６の基を表わし、ここ
で、 Ｒ６は水素、フエニル、ベンジル、アセチル、ベンゾイ
ルまたは炭素原子６個までを有するアルキルを表わし、 Ｒ２が水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、フツ素、塩
素、臭素またはヒドロキシルを表わし、 Ｒ３が水素を表わすか、或いはtert.−ブトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロ
−エトキシカルボニル、トリチル、ビニルオキシカルボ
ニル、アリルオキシカルボニル、2,4−ジメトキシベン
ジルオキシカルボニル、１−メチル−２−ベンゾイル−
ビニル、１−メチル−２−エトキシカルボニル−ビニ
ル、１−メチル−２−メトキシカルボニル−ビニル、４
−メトキシ−ベンジルオキシ−カルボニルよりなる群か
ら選ばれるアミノ−保護基を表わし、 Ｒ４が水素を表わすか、メチル、エチル、tert.−ブチ
ル、２−クロロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、シ
アノエチル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、
アセトキシメチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベ
ンジル、2,4−ジメトキシベンジル、１−フエノキシエ
チル、２−メチル−２−プロペニル、４−ニトロベンジ
ル、２−ニトロベンジル、トリメチルシリルエチルまた
はtert.−ブチル−ジメチルシリルエチルを表わすか、
或いは式 -CH2-OCO-C(CH3)3、 -CH(CH3)-OCOOC2H5または -CH2-OCOCH3 の基を表わし、そして Ｒ５が水素を表わすか、または炭素原子４個までを有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし、該基はフツ
素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素原子３個までを有するア
ルコキシ、ヒドロキシルまたはアミノで、或いは式 の基で置換されていてもよい、 の化合物及びその塩である。
殊に好ましいものとして挙げ得る一般式（Ｉ）の化合物
は Ｒ１が水素を表わすか、炭素原子４個までを有する直鎖
状または分枝鎖状アルキルを表わすか、或いは式−ＮＨ
Ｒ６の基を表わし、ここで、 Ｒ６は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロ
ピルを表わし、 Ｒ２が水素、またはヒドロキシルを表わし、 Ｒ３が水素を表わすか、或いはベンジルオキシカルボニ
ル、１−メチル−２−ベンゾイル−ビニル、４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、２−ニトロフエニルスル
フエニル（ＮＰＳ）、トリチル、アリルオキシカルボニ
ル、tert.−ブチル−ジメチルシリル、１−メチル−２
−メトキシカルボニル−ビニル（ＭＭＶ）またはtert.
−ブトキシカルボニル(Boc)を表わし、 Ｒ４が水素を表わすか、メチル、エチル、tert.−ブチ
ル、ジフエニルメチル、2,2,2−トリクロロエチル、ア
リル、アセトキシメチル、４−ニトロベンジル、２−ニ
トロベンジル、４−メトキシベンジル、ベンジルまたは
トリメチルシリルエチルを表わすか、或いは式 -CH(CH3)-OCOOC2H5、 または-CH2-OCO-C(CH3)3 の基を表わし、そして Ｒ５は水素、メチル、ジヒドロキシエチル、クロロメチ
ルまたはヨードメチルを表わすか、或いは式 の基を表わす、 の化合物及びその塩である。
更に次の第１表に示した化合物が特に好ましい： 本発明による一般式（Ｉ）の置換されたビニルセフアロ
スポリン化合物は、 ［Ａ］一般式（II） 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、 Ｒ３′はアミノ−保護基を表わし、 Ｒ４′はカルボキシル−保護基を表わし、そして Ｘは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ１３及びＲ１４は同一もしくは相異なるものであり、
アルキル、フエニルまたはトリルを表わし、そして Ｚ−はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブロ
マイドまたはアイオダイドを表わす、 の置換されたセフアロスポリン化合物を不活性溶媒中で
塩基の存在下において一般式（III） Ｒ５−ＣＨＯ （III） 式中、Ｒ５は上記の意味を有する、 のアルデヒドと反応させるか、 ［Ｂ］一般式（IV） Ｒ５−ＣＨ２−Ｘ （IV） 式中、Ｒ５は上記の意味を有し、そしてＺは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ１３及びＲ１４は同一もしくは相異なるものであり、
アルキル、フエニルまたはトリルを表わし、そして Ｚ−はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブロ
マイドまたはアイオダイドを表わす、 のホスホニウム化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に
おいて一般式（Ｖ） 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、 Ｒ３′はアミノ−保護基を表わし、そして Ｒ４′はカルボキシル−保護基を表わす、 のセフアロスポリンアルデヒドと反応させるか、或いは ［Ｃ］一般式（VI） 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、そして Ｒ３′はアミノ−保護基を表わす、 のカルボン酸を、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸
イソブチルもしくはメタンスルホニルクロライドで混成
無水物に転化して、酸ハライドに転化して、または例え
ばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）で活性化されたエステル
に転してカルボキシル基を活性化した後、一般式（VI
I） 式中、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する、 のビニルセフアロスポリンアミンと反応させ、そして適
当ならば、保護基を分裂させ、所望の塩を製造するか、
または該塩から遊離酸を製造する方法によつて製造され
ることが見い出された。
本発明による方法は次の反応式によつて説明することが
できる： 方法Ａ： 方法Ｂ 方法Ｃ 方法Ａ及びＢ 方法Ａ及びＢに対する適当な不活性溶媒は反応条件下で
変化せぬ普通の有機溶媒である。これらの溶媒には、好
ましくはエーテル、例えばジエチルエーテル、ブチルメ
チルエーテル、ジョキサンまたはテトラヒドロフラン、
炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンまたは
シクロヘキサン、アミド、例えばジメチルホルムアミド
またはヘキサメチルリン酸トリアミド、アルコール、例
えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソ
プロパノール、クロロ炭化水素、例えば塩化メチレン、
クロロホルムまたは四塩化炭素、或いはアセトン、アセ
トニトリルまたは酢酸エチルが含まれる。また上記溶媒
の混合物を用いることもできる。
方法Ａ及びＢに対する適当な塩基は普通の塩基性化合物
である。これらの塩基には、好ましくはアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、アルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウム、或いはアルカリ金属アルコレート、
例えばナトリウムメチレート、ナトリウムエチレート、
カリウムメチレート、アリウムエチレートまたはカリウ
ムtert.−ブチレートが含まれる。
溶媒及び塩基の選択は対応するリン化合物の安定性、加
水分解−敏感正及びＣＨ−酸性度に依存する。使用する
ことが殊に好ましい溶媒はクロロ炭化水素、例えば補溶
媒としてジメチルホルムアミドの存在下における塩化メ
チレン、クロロホルムまたは四塩化炭素である。使用す
ることが殊に好ましい塩基はアルカリ金属炭酸塩、例え
ば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ
ム、或いはアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化
物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水
酸化バリウムであり、殊に好ましくはその水溶液の状態
である。
一般に、反応は−３０℃乃至＋８０℃、好ましくは０℃
乃至＋３０℃の温度で行われる。
反応を常圧、昇圧または減圧下で（例えば0.5〜５バー
ル範囲）で行うことができる。一般に、反応を常圧下で
行う。
方法Ａ及びＢを行う際に、一般に、アルデヒド（III）
または（Ｖ）の１モル当り、リン化合物１〜３モル、好
ましくは等モル量を用いる。塩基を一般にリン化合物１
モル当り、１〜５モル、好ましくは１〜２モル量で用い
る。
方法Ａ及びＢは殊に好ましくはビツテイヒ(Wittig)反応
として行われる。本発明による方法を行う際に、またホ
スホニウム塩［Ｘ＝Ｐ（Ｒ１３）３ ＋Ｚ−］の代りに、
別個の反応として対応するホスホニウム塩及び塩基から
最初に製造した対応するホスホラン を直接用いることもできる。しかしながら、ワン−ポツ
ト法(one-pot process)として塩基の存在下においてト
リフエニルホスホニウム塩（Ｘ＝Ｐ＋（Ｃ６Ｈ５）３Ｚ
−）との反応を行うことが有利であることがわかつた。
ワン−ポツト法の特別な変法として、またリン化合物の
安定性に応じて、相間移動−触媒された反応の形態で行
うことができ、使用し得る溶媒はエーテル、炭化水素及
びハロゲノ炭化水素であり、そして使用し得る塩基は水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液である。
別法として、対応するホスホランを中間化合物として単
離し、そして第二工程においてアルデヒドト反応させる
方法によつて反応を行う場合、一般式（Ｉ）の目的化合
物の収率及びＺ／Ｅ異性体の比が適当なハロゲン化リチ
ウム、例えば塩化リチウム、臭化リチウムまたはヨウ化
カリウムの添加によつて改善されることが見い出され
た。従つて、好ましくは反応はハロゲン化リチウム１０
〜１５当量を用いて行われる。
しかしながら、中間生成物を単離せずに、方法Ａ及びＢ
をワン−ポツト反応として行うことが殊に好ましい。本
発明による方法を、例えば適当ならば、適当な溶媒中の
塩基、次に適当なアルデヒドを適当な溶媒に溶解または
懸濁させたホスホニウム化合物に加え、この混合物を適
当ならば加温する方法によつて行うことができる。処理
は普通の方法において、抽出、クロマトグラフイー及び
／または結晶化によつて行われる。
ビツテイヒ反応の他の特定な方法は、なかでも、次の文
献に記載されている：フールホツプ(J.Fuhrhop)及びペ
ンズリン(G.Penzlin)：オーガニツク・シンセシス(Orga
nic Synthesis)、１９８３、２６〜３５頁、フエアラー
ク・ヘミイ(Verlag Chemie)；マツキイ(R.K.Mackie)及
びスミス(D.M.Smith)：ガイドブツク・ツウ・オーガニ
ツク・シンセシス(Guidebook to Organic Synthesis)、
１９８２、９３〜９９頁、ロングマン・グループ・リミ
テツド(Longman Group Limited)；ハウス(H.O.House)：
ステレオケミストリイ・オブ・ザ・ビツテイヒ・リアク
シヨン・ウイズ・スタビライズド・イールズ(Stereoche
mistry of the Witting Reaction with stabilized yli
des)：ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリイ
(J.Org.Chrm.２９ ３３２７−３３３３（１９６４）。
方法Ｃ アミノ酸を活性化し、次にこのものをアミンによる塩と
して溶解されたβ−ラクタムとカツプリングさせること
が有利であることがわかつた。
一般式（VI）のカルボン酸の（ａ）一般式（VIII）のス
ルホン酸または（ｂ）クロロギ酸エステル、好ましくは
クロロギ酸エチルによる活性化によつて一般式（IXａ、
ｂ）の無水物の生成が、次の反応式において説明した如
く、殊に有利である： 上記の反応式において、式（VIII）及び（IXａ）におけ
るＴは基Ｒ１５−ＳＯ２−Ｏ−またはハロゲンを表わ
し、そして Ｒ１５は炭素原子１０個までを有し且つフツ素、塩素、
シアノまたは各々の場合に炭素原子４個までを有するア
ルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシで随時置換
されていてもよいアルキルを表わすか、或いはフツ素、
塩素、臭素、シアノ、各々の場合に炭素原子４個までを
有するアルキル、アルコキシ、アルキルチオもしくはア
ルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチルまた
はフエニルで随時置換されていてもよいフエニルを表わ
す。
Ｒ１５が置換されている場合、好ましくは１〜３個の置
換基が存在し、殊に好ましくは上記のものである。
特に好ましくはＲ１５はメチルまたはｐ−トリル基を表
わす。
一般式（IXａ、ｂ）の混成無水物は、一般式（VI）のカ
ルボン酸及びアミン１〜1.4当量を溶媒に溶解し、式（V
III）のスルホン酸誘導体またはクロロギ酸エステル１
〜1.2当量と反応させる方法によつて製造される。
適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ全ての溶媒である。
これらの溶媒には好ましくはエーテル、例えばジエチル
エーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、クロ
ロ炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは
四塩化炭素、アミド、例えばジメチルホルムアミドまた
はヘキサメチルリン酸トリアミド、或いはアセトニトリ
ルまたはアセトンが含まれる。また上記溶媒の混合物を
用いることができる。
適当なアミンは第三アミン、例えばトリエチルアミン、
エチル−ジイソプロピルアミンまたはトリブチルアミ
ン、しかし、また立体障害された第二アミン、例えばジ
イソプロピルアミンである。また上記アミンの混合物を
用いることができる。
反応を−８０℃乃至室温間の温度で行うことができる。
活性化は−４０℃乃至−６０℃で0.2〜２４時間、好ま
しくは0.5〜５時間にわたり、ジメチルホルムアミド中
のメタンスルホニルクロライドを用いて行われる。
式（IXａ）または（IXｂ）とカツプリングさせて式
（Ｉ）を得るために、式（VII）のビニルセフアロスポ
リンアミンを溶解させるために、式（IX)の化合物の製
造いおいて述べた溶媒または水を用いることができ、そ
して塩基としてここで述べたアミンを用いることができ
る。
適当ならば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドまたは１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下において、例え
ばジシクロヘキシルアルボジイミドを用いて、活性化さ
れたエステルに転化することにより一般式（VI）のカル
ボン酸を活性化することが殊に有利である。
適当な溶媒は、従つて、一般式（IXａ、ｂ）の無水物の
製造に対して適するすでに述べた全ての溶媒である。
反応を−３０℃乃至＋１００℃間の温度で行うことがで
きる。活性化は有利には室温で２〜６時間、ジメチルホ
ルムアミド中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び
ジシクロヘキシルカルボジイミドによつて行われ、次に
沈殿したジシクロヘキシルウレアを吸引濾別し、そのア
ミン塩の溶液の形態における式（VII）のビニルセフア
ロスポリンアミンと２〜２４時間にわたつて反応させ
る。式（VII）のビニルセフアロスポリンアミンを溶解
させるために、式（IX）の化合物の製造に対して述べた
溶媒を用いることができ、そして塩基としてここで述べ
たアミンを用いることができる。
出発物質として用いた一般式（III）のアルデヒドは公
知であるか、或いは公知の方法によつて製造することで
きる［ホ−ベン−ウエイル(Houben Weyl)、メト−デン
・デル・オルガニツシエン・エミイ(Methoden der orga
nischen Chemie)、第VII／１巻 Ｅ２］。
出発化合物として用いる一般式（Ｖ）のセフアロスポリ
ンアルデヒドは公知であるか、或いは公知の方法によつ
て、例えばウエバー(J.A.Webber)、オツト(J.L.Ott)及
びバシレフ(R.T.Vasileff)によつて、ジヤーナル・オブ
・メデイシナル・ケミストリイ(J.Med.Chemistry)１
８、９８６（１９８７）に記載された如く、対応する３
−ヒドロキシメチル−セフアロスポリン化合物をアセト
ン中の三酸化クロム［ジヨーンズ試薬(Jones reagen
t)］で酸化することによつて製造することができる。
出発物質として用いる一般式（IV）のホスホニウム化合
物は公知であるか、公知の方法によつて製造することが
できる［Houben-Weyl′ｓ“Methoden der organishen C
hemie”、第Ｖ／１ｂ巻、３８３及び８７２、第XII／１
巻、３３、１６７］。
出発物質として用いる一般式（II）の置換されたセフア
ロスポリン化合物はある場合には新規なものであり、一
般式（Ｘ） 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の意味を有し、
そして Ｚはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表
わす、 のハロゲノメチルセフアロスポリン化合物を溶媒なし
に、または不活性溶媒中で一般式（XI） Ｘ｜ （XI） 式中、Ｘ｜は式XIａ、XIｂまたはXIｃ のリン化合物を表わし、ここで、 Ｒ１３及びＲ１４は同一もしくは相異なるものであり、
アルキル、フエニルまたは随時置換されていてもよいフ
エニルを表わす、 のリン化合物と反応させる方法によつて製造することが
できる。
本発明による方法は次の反応式によつて説明することが
できる： 適当な不活性溶媒は反応条件下で変化せぬ普通の有機溶
媒である。これらの溶媒にはエーテル、例えばジエチル
エーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサンテトラヒ
ドロフランまたはグリコールジメチルエーテル、炭化水
素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンま
たはシクロヘキサン、石油留分、ハロゲノ炭化水素、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素またはジ
クロロベンゼン、或いは酢酸エチル、アセトン、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドまたは
ジメチルアセトアミドが含まれる。また上記溶媒の混合
物を用いることもできる。
一般に、反応は０℃乃至＋１５０℃，好ましくは＋２０
℃乃至＋８０℃の温度範囲で行われる。
反応を常圧、昇圧または減圧下で行うことができる。一
般に、反応を常圧下で行う。
一般に、反応は、ハロゲノメチルセフアロスポリン化合
物及びリン化合物を不活性溶媒中で混合し、そして適当
ならば、混合物を加温する方法によつて行われる。一般
に、クロロメチルセフアロスポリン化合物１モル当り、
リン化合物１〜５モル、好ましくは１〜２モル量を用い
る。
本発明による方法を行う際に、ハロゲノメチルセフアロ
スポリン化合物として、対応するヨウ素化合物を用いる
ことが殊に有利であることがわかり、該化合物は対応す
るクロロメチルまたはブロモメチル化合物から、ジメチ
ルホルムアミドまたはアセトン中にてヨウ化ナトリウム
で処理して得られる。更に、クロロメチルまたはブロモ
メチル化合物を用いる場合、ヨウ素化合物に転化し、そ
してワン−ポツト反応としてリン化合物と反応させるこ
とができる。このために、対応するブロモメチル−また
はクロロメチルセフアロスオリン化合物を適当な溶媒、
例えばエーテル、アセテート、炭化水素またはクロロ炭
化水素、但し、好ましくはアセトン中にてヨウ化ナトリ
ウム及び対応するリン化合物と反応させる。
出発物質として用いる一般式（Ｘ）のハロゲノメチルセ
フアロスポリン化合物を新規なものである。
一般式（VI） 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、そして Ｒ３′はアミノ−保護基を表わす、 のカルボン酸を、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸
イソブチルまたはメタンスルホニルクロライドで混成無
水物に転化するか、酸ハライドに転化するか、或いは例
えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘ
キシルカルボジイミドで活性されたエステルに転化して
カルボキシル基を活性化した後、 一般式（XII） 式中、Ｒ４及びＺは上記の意味を有する、 のβ−ラクタム化合物と反応させ、適当さらば、保護基
を分裂させ、そして所望の塩を製造するから、または遊
離酸を該塩から製造することからなる一般式（Ｘ）のハ
ロゲノメチルセフアロスポリンの製造方法が見い出され
た。
カルボン酸（VI）をβ−ラクタム化合物（XII）にカツ
プリングさせるために、セフアロスポリンまたはペニシ
リン化学から公知の多くの方法を用いることができる。
一般式（VI）のカルボン酸をアミン−保護基で活性化
し、次にアミンによる塩として溶解させた式（XII）の
β−ラクタム化合物とカツプリングさせることが有利で
あることがわかつた。
次の反応式に示した如く一般式（VI）のカルボン酸を
（ａ）一般式（VIII）のスルホン酸誘導体または（ｂ）
クロロギ酸エステル、好ましくはクロロギ酸エチルで活
性化し、一般式（IXａ、ｂ）の無水物を生成させること
が殊に有利である。
上記の反応式において、式（VIII）及び（IXａ）中のＴ
は基Ｒ１５−ＳＯ２−Ｏ−またはハロゲンを表わし、そ
して、 Ｒ１５は炭素原子１０個までを有し且つフツ素、塩素、
シアノまたは各々の場合に炭素原子４個までを有するア
ルキル、アルコキシカルボニルもしくはアルコキシで随
時置換されていてもよいアルキルを表わすか、或いはフ
ツ素、塩素、臭素、シアノ、各々の場合に炭素原子４個
までを有するアルキル、あるこきし、アルキルチオもし
くはアルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチ
ルまたはフエニルで随時置換されていてもよいフエニル
を表わす。
Ｒ１５が置換されている場合、好ましくは１〜３個の置
換基が存在し、殊に好ましくは上記の基が存在する。
Ｒ１５は特に好ましくはメチルまたはｐ−トリル基であ
る。
一般式（IXａ、ｂ）の混成無水物は、一般式（VI）のカ
ルボン酸及びアミン１〜1.4当量を溶媒に溶解し、この
溶液を式（VIII）のスルホン酸誘導体またはクロロギ酸
エステル１〜1.2当量と反応させる方法によつて製造さ
れる。
適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ全ての溶媒である。
これらの溶媒には、好ましくはエーテル、例えばジエチ
ルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、ク
ロロ炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩
化炭素、アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはヘ
キサメチルリン酸トリアミド、或いはアセトニトリルま
たはアセトンが含まれる。また上記溶媒の混合物を用い
ることもできる。
適当なアミンは第三アミン、例えばトリエチルアミン、
エチル−ジイソプロピルアミンまたはトリブチルアミ
ン、しかし、また立体障害された第二アミン、例えばジ
イソプロピルアミンである。また上記アミンの混合物を
用いることもできる。
反応を−８０℃乃至室温間の温度で行うことができる。
活性化は−４０℃乃至−６０℃で0.2〜２４時間、好ま
しくは0.5〜５時間にわたり、ジメチルホルムアミド中
にてメタンスルホニルクロライドによつて有利に行われ
る。
式（IXａ）または（IXｂ）とカツプリングさせて式
（Ｘ）を得る際に、式（XII）のβ−ラクタム化合物を
溶解させるために、式（IX）の化合物の製造に用いた溶
媒または水を用いることができ、そして塩基としてここ
で述べたアミンを用いることができる。
また適当ならば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドまたは
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下において、
例えばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、活性
化されたエステルに転化することにより一般式（VI）の
カルボン酸を活性化することが殊に有利である。
適当な溶媒は一般式（IXａ、ｂ）の無水物の製造に適す
るすでに述べた全ての溶媒である。
反応を−３０℃乃至＋１００℃間の温度で行うことがで
きる。活性化は室温で２〜６時間、ジメチルホルムアミ
ド中で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを用いて有利に行われ、次に沈
殿したジシクロヘキシルウレアを吸引濾別し、そして２
〜２４時間にわたつてそのアミン塩の溶液の状態におけ
る式（XII）のβ−ラクタム化合物と反応させる。式（X
II）のβ−ラクタム化合物を溶解させるために、式
（Ｘ）の化合物の製造に対して述べた溶媒を用いること
ができ、そしてここで述べたアミンを塩基として用いる
ことができる。
出発物質として用いる一般式（VI）のカルボン酸は公知
であるか、或いは公知の方法によつて製造することがで
きる［ＤＥ−ＯＳ（ドイツ国特許出願公開明細書）第3,
508,258号］。
出発物質として用いる一般式（XII）のβ−ラクタム化
合物は公知であるか、或いは公知の方法によつて製造す
ることができる［米国特許第4,639,448号及びＤＥ−Ｏ
Ｓ（ドイツ国特許出願公開明細書）第3,402,642号］。
出発物質として用いる一般式（VII）のアミノ−β−ラ
クタムは公知であるか、或いは公知の方法によつて製造
することができる［ＤＥ−ＯＳ（ドイツ国特許出願公開
明細書）第3,402,642号及び米国特許第4,639,448号］。
一般式（Ｉ）の化合物は、低毒性に加えて、グラム陽性
及びグラム陰性並びに嫌気性にバクテリアに対して広い
抗バクテリアスペクトルを有している。これらの特性が
医薬及び獣医薬において化学療法の活性化合物としての
使用を可能にする。
本発明における化合物は微生物の極めて広いスペクトル
に対して活性である。その助けによつて、グラム陽性及
びグラム陰性バクテリア並びにバクテリア様微生物を防
除することができ、そしてこれらの病原体に起因する病
気を予防、回復及び／または治癒することができる。
本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア様微
生物に対して殊に活性である。従つて本化合物は医薬及
び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全
身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。
例えば下記の病原体または下記の病原体の混合物によつ
て引き起こされる局部的または全身的病気を処置及び／
または予防することができる：グラム陽性球菌科、例え
ばブドウ球菌(Staphylococci)［黄色ブドウ球菌(Staph.
aureus)及び表皮ブドウ球菌(Staph.epidermides)］並び
に連鎖球菌属(Streptococci)［ストレプトコツカス・ア
ガラクチアエ(Strept.agalactae)、大便連鎖球菌(Strep
t.faecalis)、ストレプトコツカス・プニユーモニアエ
(Strept.pnemoniae)及び化膿連鎖球菌(Strept.pyogene
s)］；グラム陰性球菌［淋病(Neisseria gonorrhoea
e)］及びグラム陰性棒状桿菌属(rod-shaped bacilli)、
例えば腸内菌科(Enterobacteriaceae)、例えば大腸菌(E
scherichia coli)、インフルエンザ菌(Haemophilus inf
luenzae)、シトロバクター菌(Citrobacter)［シトロバ
クター・フロインデイ(Citrob.freundii)及びシトロバ
クター・ジベルニス(Citrob.divernis)］、サルモネラ
属(Salmonella)及び赤痢菌属(Shigella)；更にクレブシ
エラ属(Klebsiellae)［肺炎桿菌(Klebs.pneumoniae)及
びクレブシエラ・オキシトカ(Klebs.oxytoca)］、エン
テロバクター菌(Enterobacter)［エンテロバクター・ア
エロゲネス(Ent.aerogenes)及びエンテロバター・アグ
ロメランス(Ent.agglomerans)］、ハフニア属(Hafni
a)、セラチア属(Serratia)［霊菌(Serr.marcescen
s)］、プロテウス属(Proteus)［奇怪変形菌(Pr.mirabil
is)、レツトゲル変形菌(Pr.rettgeri)及び尋常変形菌(P
r.vulgaris)］、プロビデンシア属(Providencia)、エル
ジニア属(Yersinia)及びアシネトバクター属(genus Aci
netobacter)。更に抗バクテリアスペクトルにはプソイ
ドモナス属(genus Pseudomonas)［緑膿菌(Ps.aeruginos
a)及びプソイドモナス・マルトフイリア(Ps.maltophili
a)］及び厳密に嫌気性バクテリア、例えばバクテロイデ
ス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、ペプトコツカ
ス属(Peptococcus)、ペプトストレプトコツカス属(Pept
ostreptococcus)及びクロストリジウム属(Clostridium)
の代表的なもの；更にミコプラズマ(Mykoplasma)［ミコ
プラズマ・プニユーモニアエ(M.pneumoniae)、ミコプラ
ズマ・ホミニス(M.hominis)及びミコプラズマ・ウレア
リチカム(M.urealyticum)並びにミコバクテリウム属(My
cobacteria)、例えば結核菌(Mycobacteriumtuberculosi
s)。
本発明における化合物は殊にブドウ球菌、連鎖球菌、腸
内菌科及びインフルエンザ菌に対して作用を有する。非
経口的または、殊に経口的に投与した場合、新規化合物
は微生物、例えばブドウ球菌、連鎖球菌、腸内菌科、大
腸菌、クレブシエラ属、サルモネラ属、赤痢菌属及びプ
ロテウス属に対して極めて良好な作用を有する。
上記の病原体リストは単に説明のためのものであり、決
して限定するものと解釈すべきではない。本発明におけ
る化合物によつて予防、回復及び／または治癒すること
ができる挙げ得る病気の例は次のものである：人間にお
ける感染病、例えば耳炎、咽頭炎、肺炎、腎孟腎炎、膀
胱炎、心内膜炎、全身的感染、気管支炎（慢性、急
性）、敗血性感染、上部気道の病気、汎発性気管支梢炎
(diffusepanbronchiolitis)、肺気腫、赤痢、腸炎、肝
臓膿瘍、尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、胃腸感染、骨及
び関節の感染、のう胞性線維症、皮ふ感染、手術後の瘡
傷感染、膿傷、 瘡傷感染、感染した火傷、火傷瘡傷、口の部分の感染、
歯をみがいた後の感染、骨髄炎、腐敗性関節炎、胆のう
炎、虫垂炎による腹膜炎、胆管炎、腹内膿傷、膵炎、静
脈洞炎、乳突炎、乳腺炎、扁桃炎、腸チフス、神経系の
随膜炎及び感染、耳管炎、子宮内膜炎、性器感染、腰部
腹膜炎及び眼の感染。
また人間に加えて、他の種の動物のバクテリア感染を処
置することができる。例として次のものを挙げることが
できる：ブタ：大腸菌性下痢、腸性中毒症、敗血症、赤
痢、サルモネラ症、子宮筋層炎−乳腺炎−無乳症症候
群、乳腺炎；反すう動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下
痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ菌
感染症、ミコプラズマ症(mycoplasmosis)及び生殖器感
染；ウマ：気管支肺炎、腐敗性関節炎、分娩及び分娩後
の感染、サルモネラ症； イヌ及びネコ：気管支肺炎、下痢、皮ふ炎、耳炎、尿道
感染、前立腺炎； 家禽（めんどり、七面鳥、うずら、はと、鑑賞用小鳥
等）：ミコプラズマ症、大腸菌感染、気道の慢性病、サ
ルモネラ症、パスツレラ菌感染症、オウム病。
また抗バクテリアスペクトルを上記の病原体よりも更に
病原体、例えばパスツレラ属(Pasteurella)、ブルセラ
属(Brucella)、カンピロバクター属(Campylobacter)、
リステリア属(Listeria)、エリシペロトリツクス属(Ery
sipelothrix)、コリネバクテリウム属(Corynebacteri
a)、ボレラ属(Borella)、トレポネーマ属(Treponema)、
ノカルジア属(Nocardia)、リケツチア属(Rickettsia)及
びエルジニア属(Yersinia)に広げて、家畜及び鑑賞用魚
類の繁殖及び飼育中に起こるバクテリア疾患を処置する
ことも可能である。
セフアクロール［ゴーマン(M,Gorman)等、セフアクロー
ル、クロニクルス・オブ・ドラツグ・デイスカバリー(C
efaclir、Chronicles of Drug Discovery)、第２巻、４
９頁、J.Wiley & Sons（１９８３）］と比較して、実施
例６に対する最少抑制濃度（ＭＩＣ値、μｇ／ｍ）を
次の第２表に示す。ＭＩＣ値は多点接種器を用いて寒天
希釈試験によつて測定し、３７℃で１８〜２４時間後に
判定を行つた。増殖培地として等感作試験寒天(Isosens
itest agar)を用いた。
本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による活
性化合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方
法が含まれる。
また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠
剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤で
あることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投
薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個
々の投薬量の１、２、３または４倍或いは個々の投薬量
の1/2、1/3、または1/4を含有することができる。個々
の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、
そして通常１日当りの投薬量の全部、半分、1/3、また
は1/4に対応する量を含有する。
無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。
好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル
剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布
剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉剤並びにス
プレーを挙げることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びシリカ、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピリドン、（ｃ）ヒユーメクタント、例えばグリセリ
ン、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び炭
酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフイン、
（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、
（ｇ）湿潤剤、例えばエチルアルコールまたはグリセリ
ンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリン及
びベントナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシウ
ム及び固体のポリエチレングリコール、或いは（ａ）〜
（ｉ）に示した物質の混合物。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には随時不透
明化剤を含む普通のコーテイング及び殻を与えることが
でき、また活性化合物またはその複数種のみを、或いは
主に腸管の或る部分に随時徐放性として放出するような
組成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は
重合体状物質及びロウである。
また活性化合物またはその複数種を随時上記の１種また
はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくる
ことができる。
坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、複
数の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えばＣ１６−脂肪酸によるＣ１４−アルコー
ル）、またはこれらの物質の混合物を含ませることがで
きる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフイン、殿粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤例
えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。
溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安
息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレ
ングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実
油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマ
シ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマー
ル、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリ
コール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。
非経口投与に対しては、溶液及び乳液または血液と等張
である無菌の状態であることができる。
懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形済、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピレングリコール、懸濁剤、例
えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタン
エステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。
また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばカツカリンを含ませることが
できる。
治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の0.1〜99.5重量％、好ましくは0.5〜９５重
量％の濃度で存在すべきである。
また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。
上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによつて製造される。
上記の調製物を経口的、肛門部、非経口部（静脈内、筋
肉内、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局部的（粉剤、軟
膏、ドロツプ）に、そして腔及び体腔の感染を処置する
ために人間及び動物に使用することができる。適当な使
用可能な調製物は注射溶液、経口処置用溶液及び懸濁
液、ゲル、上に注ぐ調製物、乳液、軟膏またはドロツプ
である。眼科及び皮ふ科用調製物、銀及び他の塩、耳用
ドロツプ、眼用軟膏、粉末または溶液を局部的処置に使
用することができる。また動物にはその飼料または飲料
水を介して適当な組成物中の調製物として摂取させるこ
とができる。
更にゲル、粉剤、散布粉剤、錠剤、遅延作用錠剤、予備
混合物、濃厚物、粒剤、ペレツト、ボール、カプセル
剤、エアロゾル、シロツプ及び吸入剤を人間及び動物に
用いることができる。加えて、本発明による化合物を他
の賦形剤、例えばプラステイクス（局部処置に対するプ
ラステイクス鎖）、コラーゲンまたは骨のセメント質中
に配合することができる。
一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によつては数回に分けて２４時間当り合計約0.
5〜５００mg/kg体重、好ましくは５〜１００mg/kg体重
の量を投与することが有利であることがわかつた。個々
の投与物は好ましくは約１〜約８０、特に３〜３０mg/k
g体重の量で活性化合物またはその複数を含有する。し
かしながら、上記の投薬量からはずれる必要があり、特
にそのことは処置を受ける患者の性質及び体重、病気の
性質及び重さ、調製物及び薬剤の投与の性質並びに投与
を行う時点または間隔に依存するであろう。
かくして或る場合には活性化合物の上記の最少当薬量よ
り少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には活性
化合物の上記量を超えなければならないこともある。特
定の必要な最適当薬量及び活性化合物の投与タイプは当
該分野に精通させる者にとつてはその専門知識に基づき
容易に決定することができる。
新規化合物を飼料、飼料調製物または飲料水と共に普通
の濃厚物及び調製物として投与することができる。これ
によつてグラム陰性またはグラム陽性バクテリアによる
感染を予防、回数及び／または治癒することができ、そ
して生長促進及び飼料利用における改善を達成すること
ができる。
本発明における化合物を、作用スペクトルを増加させる
目的及び、特にβ−ラクタマーゼ−生成バクテリアに対
する作用増加を達成するために、他の抗微生物的に活性
な化合物及びラクタマーゼ阻害剤、例えば殊にペニシリ
ナーゼ耐性であるペニシリン及びクラブラン酸と配合す
ることができる。かかる組合せは例えばオキサシリンま
たはジクロキサシリンとの配合であろう。
また本発明における化合物を、作用スペクトルを広げる
目的及び作用増加を達成するために、アミノグリコシド
抗生物質例えばゲンタマイシン、シソマイシン、カナマ
イシン、アミカシンまたはトブラマイシンと配合するこ
ともできる。
製造実施例 実施例１ ベンズヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート ピリジン19.64ｍ（0.242モル）を塩化メチレン５００
ｍ中のベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３
−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート５０ｇ（0.0972モル）の懸濁液に室温で加えた。−
２０℃に冷却後、五塩化リン40.48ｇ（0.0972モル）を
加え、混合物を−２０℃で５分間撹拌した。混合物を氷
浴によつて０℃に加温し、１０分間撹拌し、次に水浴に
よつて１５℃に加温し、１時間撹拌した。その後、混合
物を−７０℃に冷却し、冷メタノール７２０ｍを速か
に加えた。次に混合物を−７０℃で５分間、０℃で１０
分間、そして＋１５０℃で２５分間撹拌した。次いで溶
液を高真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液1,40
0ｍを加えた。この溶液を塩化メチレンで３回抽出
し、有機相を水酸化ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮
した。粗製の生成物をシリカゲル６０（0.04〜0.063m
m）５００ｇ上で、塩化メチレンを用いてクロマトグラ
フイーにかけた。
収量：29.0ｇ（理論量の７２％） C21H19ClN2O3S(414.9) NMR(CDCl3)：δ＝2.06(s、2H)；3.45(d、1H)；3.62(d、1
H)；4.25-4.41(q、2H)；4.75(d、1H)；4.93(d、1H)；6.97
(s、1H)；7.25-7.46(m、10H)ppm。
実施例２ ベンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）グリシルアミド］−３−クロロメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート テトラヒドロフラン１５０ｍに溶解したN,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）18.07ｇ（0.087
5モル）をテトラヒドロフラン１３６ｍ及びジメチル
ホルムアミド７７ｍ中のＤ−α−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−α−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）酢酸28.3ｇ（0.0875モル）及びベンゾヒドリル−７
−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（実施例１）24.1ｇ（0.058モル）の混合
物に０℃で加え、次に混合物を室温で２時間撹拌し、濃
縮乾固させた。残渣を酢酸エチル1,200ｍに懸濁さ
せ、懸濁液を１０分間撹拌し、不溶性成分を吸引濾過に
よつて除去した。酢酸エチルを留去した後、残渣をシリ
カゲル６０（0.04〜0.063mm）上で、トルエン／酢酸エ
チル（１：１）を用いてクロマトグラフイーにかけた。
収量：17.6ｇ（理論値の４２％） C35H34ClN5S2O6(720.3) NMR(DMSO)：δ＝1.37(s、9H)；3.46(d、1H)；3.64(d、1
H)；4.32-4.43(q、2H)；5.11(d、5Hz、1H)；5.31(d、1H)；
5.8-5.86(q、1H)；6.98(s、1H)；7.15-7.5(mm、14H)；7.67
(s、1H)ppm。
実施例３ ベンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）グリシルアミド］−３−ヨードメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート アセトン３００ｍ中のベンズヒドリルＤ−７−［２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−アミノ
ベンゾチアゾル−６−イル）グリシルアミド］−３−ク
ロロメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート（実
施例２）20.3ｇ（0.0282モル）及びヨウ化ナトリウム1
2.68ｇ（0.0846モル）の混合物を室温で２時間撹拌し、
濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル５００ｍに採り入
れ、混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び塩化ナ
トリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、溶媒を留去し、残渣をエーテル中で砕解した。
収量：２２ｇ この化合物を次の工程に直接用いた。
実施例４ ベンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）グリシルアミド］−３−（トリフエニルホスホニ
オ）−メチル−３−セフエム−４−カルボキシレートア
イダイド 酢酸エチル５００ｍ中のベンズヒドリルＤ−７−［２
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−アミ
ノベンゾチアゾル−６−イル）グリシルアミド］−３−
ヨードメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（実施例３）２２ｇ（0.0271モル）及びトリフエニルホ
スフイン21.32ｇ（0.0813モル）の混合物を室温で１時
間撹拌した。３０分後に生成物が沈殿した。混合物を減
圧下で約１５０ｍに濃縮し、濃縮物にエーテル５００
ｍを加えた。生じた沈殿物を吸引濾別し、エーテルで
すすいだ。
収量：19.6ｇ（理論量の６７％） C53H49IN5O6PS2(1074.1) NMR(DMSO)：δ＝1.35(s、9H)；3.32-3.42(dd、2H)；4.81-
4.93(t-2H)；5.2(d、1H)；5.33(d、1H)；5.72-5.79(q、1
H)；6.24(s、1H)；7.2-7.49(mm、15H)；7.6-7.79(m、15H)p
pm。
実施例５ ベンゾヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）グリシルアミド］−３−［（Ｚ）−１−プロペン−
１−イル］−３−セフエム−４−カルボキシレート アセトアルデヒド7.04ｍ（0.126モル）及びベンズヒ
ドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−２−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）グ
リシルアミド］−３−（トリフエニルホスホニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレートアイオダイド
（実施例４）7.6ｇ（0.007モル）をジメチルホルミアミ
ド５０ｍ及び塩化メチレン１５０ｍ中の臭化リチウ
ム6.08ｇ（0.07モル）の冷溶液に−５℃で加えた。この
混合物を−５℃で２０時間、次に室温で３時間撹拌し
た。溶液を真空下で約５０ｍに濃縮し、濃縮を酢酸エ
チル２００ｍ及び水２００ｍの溶媒混合物に分配し
た。上部層を分離し、塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄
した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した後、
残渣をトルエンに採り入れ、混合物をシリカゲル（0.04
〜0.063mm）で充填したカラムに加えた。カラムをまず
トルエンで、次にトルエン／酢酸エチル（５：１）及び
トルエン／酢酸エチル（１：１）の溶媒混合物で溶離し
た。
収量：2.9ｇ（理論量の５８％） C37H37N5O6S2(711.9) NMR(CDCl3)：δ＝1.35(dd、3H)；1.43(s、9H)；3.15(d、1
H)：3.31(d、1H)；4.97(d、1H)；5.3(s、1H)；5.46-5.55
(m、1H)；5.71（巾広いs、2H)；5.78-5.85(q、1H)；6.03
(s、J＝11Hz、1H)；6.87(s、1H)；7.2-7.4(mm、12H)；7.5
(s、1H)ppm。
実施例６ Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）グ
リシルアミド］−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イ
ル］−３−セフエム−４−カルボン酸、シス−異性体 ベンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）グリシルアミド］−３−［（Ｚ）−１−プロペン−
１−イル］−３−セフエム−４−カルボキシレート（実
施例５）2.9ｇ（4.1ミリモル）を塩化メチレン２０ｍ
に溶解し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）４０ｍを加
え、混合物を室温で６０分間マグネテイク・スターラー
によつて撹拌した。塩化メチレン及びトリフルオロ酢酸
を真空下で除去し、残つた半固体の赤色油をエーテル中
で砕解し、生成物を吸引濾別し、水で洗浄した。淡黄色
のトリフルオロアセテートを真空下で乾燥し、次に水１
００ｍに懸濁させ、不溶性の黄色綿状物をケイソウ土
上で吸引濾別し、水３０ｍで洗浄した。またやや濁つ
た溶液をメンブラン・フイルター［ミリポア(Millipor
e)、0.45μｍ］上で再濾過した。濾液をＲＰ １８カラ
ム［ハイバー(Hibar)２５０−２５、メルク(Merck)］に
ポンプ導入した。カラムをまず水２００ｍ（フラクシ
ヨン１）、次に５％メタノール４００ｍ（フラクシヨ
ン２）、最後に１０％メタノールで溶離し、各々の場合
に３００ｍフラクシヨンを捕集した（フラクシヨン３
〜１２）。フラクシヨンを分析ＨＰＬＣで調べ、所望の
ピークを含むフラクシヨン６〜１０を合液し、メタノー
ルを真空下で留去し、残渣を凍結乾燥した。
収量：４００mg C19H19N5O4S2(445.5) NMR(DCOOD)；δ＝1.67(dd、3H)；3.41(d、1H)；3.55(d、1
H)；5.3(d、1H)；5.78(s、1H)；5.81-5.91(q及びm、2H)；
6.25(d、J＝11.6Hz、1H)7.81-7.9(q、2H)；8.18(s、1H)pp
m。
分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、ＲＰ−８、１０μ
ｍ、２５４nm 移動相：ＣＨ３ＣＮ１０００ｍ−酢酸３０ｍ−水８
７０ｍ 流速：４ｍ／分、濃度：１mg／ｍ 保持時間：3.22（含有量：97.3％） 実施例７ Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）グ
リシルアミド］−３−［（Ｅ）−１−プロペン−１−イ
ル］−３−セフエム−４−カルボン酸、トランス−異性
体 Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）
グリシルアミド］−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−
イル］−３−セフエム−４−カルボン酸（シス−異性
体；実施例６）の分取高速液体クロマトグラフイーによ
り、更に３０％メタノールで溶離して、Ｅ−異性体化合
物が得られた。
収量：１３７mg C19H19N5O4S2(445.5) NMR(DCOOD)；δ−1.9(d、3H)；3.61(s、2H)；5.25(d、1
H)；5.72(s、1H)；5.87(d、1H)；6.23-6.46(m、1H)；7.04
(d、J＝15.8Hz、1H)；7.8-7.88(q、2H)；8.18(s、1H)ppm。
分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、ＲＰ−８ １０μｍ、２５４nm 移動相：ＣＨ３ＣＮ１００ｍ−酢酸３０ｍ−水８７
０ｍ 流速：４ｍ／分、濃度１mg／ｍ 保持時間：6.20（含有量：67.2％） 実施例８ ベンズヒドリル−７−フエニルアセトアミド−３−（ト
リフエニルホスホニオ）−メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレートアイオダイド ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３−クロロ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート32.5ｇ
（0.0609モル）をアセトン３３０ｍに溶解し、撹拌し
ながら順次、ＮａＩ10.1ｇ（0.0674モル）及びトリフエ
ニルホスフイン17.6ｇ（0.0671モル）を加えた。混合物
を室温で1.5時間撹拌した後、不溶性物質を吸引濾過に
よつて除去し、透明な母液をエーテル1,000ｍ中で撹
拌した。沈殿した白色綿状物質を吸引濾別し、エーテル
３００ｍで洗浄し、真空下で乾燥した。
収量：５１ｇ（理論量の９４％） C47H40IN2O4PS(886.8) NMR(DMSO)；δ＝3.51-3.61(q、4H)；4.93-5.05(t、1H)；
5.22-5.33(d及びt、2H)；5.7-5.76(q、1H)；6.26(s、1H)；
7.21-7.46(mm、15H)；7.68-7.79(m、15H)；9.14(d、1H)pp
m。
実施例９ Ｉ．ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３−
［（Ｚ）−プロペン−１−イル］−３−セフエム−４−
カルボキシレート 容量２５０ｍの３つ口フラスコ中の塩化メチレン１０
０ｍ及びアセトアルデヒド12.8ｍ（229.6ミリモ
ル）にベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３−
（トリフエニルホスホニオ）メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレートアイオダイド（実施例８）15.9ｇ
（17.9ミリモル）を採り入れた。混合物を０℃に冷却
し、水１００ｍを加えた、次に、１Ｎ ＮａＯＨ 1
6.3ｍを４時間にわたつて滴下し、一方、pH値を8.6に
保持した。反応溶液を塩化メチレンで希釈し、有機相を
分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を除去し
た後、この塩化メチレン溶液にアセトアルデヒド１３ｍ
（２３３ミリモル）を更に加え、混合物を一夜撹拌し
た。次に反応溶液を濃縮乾固させ、残渣を再び少量の塩
化メチレンに溶解し、この溶液をシリカゲル（0.04〜0.
063mm）５００ｍで充填したカラムに導入した。４０
０ｍフラクシヨンを捕集し、全てのフラクシヨンを分
析ＨＰＬＣによつてシス−異性体化合物について調べ
た。
分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、リクロソルブ(Lic
hrosorb)Ｓｉ６０、５μｍ、２５４nm 移動相：塩化メチレン１００ｍーメタノール３ｍ 流速：２ｍ／分、濃度：１mg／ｍ 保持時間：5.80（含有量73.1％） 収量：4.75ｇ（理論量の５１％） NMR(CDCl3)：δ＝1.4(dd、3H)；3.22(d、1H)；3.41(d、1
H)；3.65(q、2H)；5.0(d、1H)；5.48-5.6(m、1H)；6.07(d、
1H)；6.92(s、1H)；7.21-7.4(m、15H)ppm。
II.ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３−
［（Ｚ）−プロペン−１−イル］−３−セフエム−４−
カルボキシレート（異なる方法） ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３−（トリ
フエニルホスホニオ）メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレートアイオダイド177.2ｇ（0.2モル）をＣＨ２
Ｃ２８００ｍ及びＣＨ３ＯＨ８０ｍにほとんど完
全に溶解し、この溶液を＋５℃に冷却し、アセトアルデ
ヒド167.8ｍ（3.0モル）を加えた；この操作中、温度
を２０℃以上にあげるべきでない。
次に水２００ｍに溶解した炭酸ナトリウム26.4ｇ（0.
25モル）を１４℃で１５分間にわたつて徐々に加えた。
氷浴を除去し、溶液を室温で２1/2時間撹拌した。
反応過程をアセトニトリル：水＝９：１及びトルエン：
酢酸エチル＝８：２中で薄層クロマトグラフイーによつ
てチエツクした。ビツテイヒ反応が終了した際、有機相
を分離し、水相をＣＨ２Ｃ２で再洗浄した。合液した
ＣＨ２Ｃ２相をシリカゲル(Merck、 0.04-0.063mm)１
５０ｇ上で濾過し、残渣を濾液が無色になるまで、ＣＨ
２Ｃ２（約1,000ｍ）ですすいだ。
ＣＨ２Ｃ２濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮
して油状残渣にし、この残渣をエタノール８００ｍと
共に撹拌した。エタノール性溶液を１５分間回転蒸発機
中で撹拌し、生成物が徐々に晶出した。蒸留によるエタ
ノールの除去を続け、生じた結晶スラツジをエーテル約
９０ｍ／ｎ−ペンタン１００ｍと共に撹拌し、吸引
濾別し、ｎ−ペンタン６０ｍですすいだ。生成物を真
空下にてＰ４Ｏ１０上で一夜乾燥した。
収量：41.2ｇ（理論値の39.2％）、分析ＨＰＬＣ：ハイ
バー２５０−４、リクロソルブＳｉ６０、５μｍ、２５
４nm。
移動相：トルエン８５０ｍ−酢酸エチル１５０ｍ。
流速：２ｍ／分 保持時間：4.73（80.2％；Ｚ−異性体） 4.00（17.4％；Ｅ−異性体） 実施例１０ Ｉ．ベンズヒドリル７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プ
ロペン−１−イル］−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート ベンズヒドリル７−フエニルアセトアミド−３−
［（Ｚ）−プロペン−１−イル］−３−セフエム−４−
カルボキシレート（実施例９）6.4ｇ（12.2ミリモル）
を塩化メチレン６４ｍに溶解し、この溶液をドライア
イス浴で−４０℃に冷却し、順次、ピリジン2.47ｍ及
び五塩化リン2.54ｇ（12.2ミリモル）を加えた。５分
後、混合物を−２０℃に加温し、その後、温度を２０分
間にわたつて−１０℃に上昇させるべきであり、次に＋
１０℃に上昇させた。溶液を＋１０℃乃至＋１５０℃で
１時間撹拌した。次に混合物を−４０℃に冷却し、メタ
ノール（−３０℃）１００ｍを加え、混合物を＋１０
℃で更に３０分間撹拌した。反応溶液を徐々に濃縮し、
得られた油を塩化メチレン６００ｍに溶解し、この溶
液を重炭酸ナトリウム溶液８００ｍ中で撹拌し、この
混合物を１０分間撹拌した。塩化メチレン相を分離し、
水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。塩化メ
チレン濃液をシリカゲル（0.04〜0.063mm）４００ｍ
上でクロマトグラフイーにかけ、溶離をまず塩化メチレ
ンで、次にメタノールを添加した（１０％まで勾配）塩
化メチレンで行つた。溶離液を分析ＨＰＬＣ及びＴＬＣ
（薄層クロマトグラフイー）（塩化メチレン／メタノー
ル＝１００：１）によつて調べた。
収量：4.2ｇ C23H22N2O3S(406.5) NMR(CDCl3)：δ＝1.4(dd、J＝2Hz及び7Hz、3H)；3.3(d、J
＝17Hz、1H)；3.48(d、J＝17Hz、1H)；4.75(d、J＝4.5Hz、1
H)；4.98(d、J＝4.5Hz、1H)；5.45-5.55(d及びq、J＝10Hz
及び7Hz、1H)；6.07(d、J＝11Hz、1H)；6.96(s、1H)；7.23-
7.42(m、10H)；8.6(d、2H)ppm。
分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、メルク、リクロソ
ルブＳｉ６０、５μｍ、２５４mm 移動相：塩化メチレン1,000ｍ−メタノール５ｍ 流速：２ｍ／分、濃度：１mg／ｍ 保持時間：12.75（含有量：70.4％） II．ベンズヒドリル７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プ
ロペン−１−イル］−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートヒドロクロライド（異なる方法） 容量４の３つ口フラスコ中のＣＨ２Ｃ２3,300ｍ
に五塩化リン187.05ｇ（0.8976モル；1.57当量）を室温
で採り入れ、ＣＨ２Ｃ２３３０ｍに溶解したピリジ
ン66.42ｍ（0.821モル；1.44当量）を５〜１０分間に
わたつて滴下し、温度が２４〜２７℃に上昇し、透明な
溶液を生じた。この溶液を−２℃に冷却し、ベンズヒド
リル７−フエニルアセトアミド−３−［（Ｚ）−プロペ
ン−１−イル］−３−セフエム−４−カルボキシレート
３００ｇ（0.572モル）を加え、この間、温度を＋２℃
以上に上昇させるべきではない。その後、冷却浴を除去
し、混合物を４０分間撹拌し、この間、反応溶液の温度
は１０〜１２℃に上昇した（イミノクロライド溶液）。
容量６の３つ口フラスコ中で、ＣＨ２Ｃ２1,650ｍ
に溶解した1,3−ブタンジオール２５５ｍ（2.843モ
ル；4.99当量）を−２０℃乃至−２５℃に冷却し（アセ
トン／ドライアイス）、この溶液に真空を用いてイミノ
クロライド溶液を５〜１０分間にわたつて導入した。こ
れによつて、温度を−２０℃以上に上昇させるべきでな
い。次に低温浴を除去し、反応温度を２時間撹拌し、こ
の間、温度は１０℃に上昇した。
反応溶液を氷水1,200ｍ、２Ｎ ＨＣ1,200ｍ及び
飽和塩化ナトリウム溶液1,200ｍで洗浄した。ＣＨ２
Ｃ２相をＮａ２ＳＯ４上で短時間乾燥し、乾燥剤を分
離し、濾液を濃縮乾固させた。沈殿した結晶性物質を酢
酸エチル1,200ｍ〜2,000ｍと共に撹拌し、次に吸引
濾過し、エーテルですすいだ。生成物を高真空下で一夜
乾燥した。
収量：173.9ｇ（理論量の68.7％） C23H23ClN2O3S(442.96) NMR(DMSO)；δ＝1.48(dd、3H)；3.56(d、1H)；3.79(d、1
H)；5.2(d、1H)；5.31(d、1H)；5.56-5.72(m、1H)；6.21
(弱いd、1H)；6.28(弱いd、1H)；6.91(s、1H)；7.25-7.47
(m、10H)ppm。
Ｚ−異性体に加えて、生成物は一部Ｅ−異性体を含有し
ていた（Ｚ／Ｅ＝９１：９）。
実施例１１ ベンズヒドリルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イ
ル）グリシルアミド］−３−［（Ｚ）−１−プロペン−
１−イル］−３−セフエム−４−カルボキシレート Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−（２−ア
ミノベンゾチアゾル−６−イル）酢酸3.4ｇ（10.5ミリ
モル）及びベンズヒドリル７−アミノ−３−［（Ｚ）−
１−プロペン−１−イル］−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（実施例１０）4.0ｇ（７ミリモル）をテト
ラヒドロフラン１００ｍに溶解した。この透明な黄色
溶液にＤＣＣ2.2ｇ（10.5ミリモル）を加え、次に混合
物を室温で２時間撹拌した。２時間撹拌した後、混合物
を濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチル１５０ｍに懸濁さ
せ、懸濁液を１０分間マグネテイク・スターラーで撹拌
し、不溶性成分を吸引濾過によつて除去した。酢酸エチ
ル濾液を濃縮乾固させ、残渣を塩化メチレン５０ｍに
溶解し、この溶液をシリカゲル（0.04〜0.062mm）２０
０ｍ上でクロマトグラフイーにかけた。溶離を次の順
序で塩化メチレン及び塩化メチレン／メタノール混合物
によつて行つた： 1.)塩化メチレン（フラクシヨン１〜６）：２００mg、
すてた 2.)塩化メチレン−２％メタノール（フラクシヨン７、
８）：２００mg、すてた 3.)塩化メチレン−３％〜４％メタノール（フラクシヨ
ン９、１０） 4.)塩化メチレン−４％〜５％メタノール（フラクシヨ
ン１１〜１３） フラクシヨン９〜１３の収量：3.1ｇ 5.)塩化メチレン−５％〜１０％メタノール（フラクシ
ヨン１４、１５）：1.9ｇ 6.)塩化メチレン−メタノール（１：１、フラクシヨン
１６）：0.7ｇすてた 分析ＨＰＬＣで調べたところ、フラクシヨン９〜１３が
所望の化合物を含んでいた。
収量：3.1ｇ（理論量の４４％） C37H37N5O6S2(711.9) NMR(CDCl3)：＝1.35(dd、3H)；1.43(s、9H)；3.15(d、1
H)；3.31(d、1H)；4.97(d、1H)；5.3(s、1H)；5.46-5,55
(m、1H)；5.71(幅広いs、2H)；5.78-5.85(q、1H)；6.03(巾
広いd、J＝11Hz、1H)；6.87(s、1H)；7.2-7.4(mm、12H)；7.
5(s、1H)ppm。
実施例１２ Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）グ
リシルアミド］−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イ
ル］−３−セフエム−４−カルボン酸トリフルオロアセ
テート ジフエニルメチルＤ−７−［２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）グリシルアミド］−３−［（Ｚ）−１−プロペン−
１−イル］−３−セフエム−４−カルボキシレート（実
施例１１）3.1ｇ（4.35ミリモル）を塩化メチレン２０
ｍに溶解し、トリフルオロ酢酸５０ｍ及びアニソー
ル５ｍを加え、混合物を室温で６０分間撹拌した。混
合物を真空下で濃縮し、濃縮物にエーテル２００ｍを
加え、沈殿した固体を吸引濾別し、エーテル１００ｍ
ですすいだ。淡黄色のトリフルオロアセテートを真空下
で乾燥した。
収量：2.7ｇ C21H21F3N5O6S2(560.6) 分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、メルクＲＰ−８、
１０μｍ、２５４nm 移動相：ＣＨ３ＣＮ２５０ｍ−氷酢酸７５ｍ−水2,
175ｍ 流速：４ｍ／分、濃度：１mg／ｍ 保持時間：3.33（含有量：76.4％） 実施例１３ Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）グ
リシルアミド］−３−［（Ｚ）−プロペン−１−イル］
−３−セフエム−４−カルボン酸、 Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）グ
リシルアミド］−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イ
ル］−３−セフエム−４−カルボン酸トリフルオロアセ
テート（実施例１２）2.6ｇ（4.46ミリモル）を水１０
０ｍに懸濁させ、小さな黄色不溶性粒子をケイソウ土
上で除去し、水３０ｍですすいだ。まだいくぶん濁つ
た溶液をメンブラン・フイルター（ミリポア、0.45μ
ｍ）上で濾過し、実施例６と同様にして分取ＨＰＬＣに
よつて、濾液から３−プロペニルセフアロスポリンを単
離した。
収量：５００mg C19H19N5O4S2(445.5) NMR(DCOOD)：δ＝1.67(dd、3H)；3.41(d、1H)；3.55(d、1
H)；5.3(d、1H)；5.78(s、1H)；5.81-5.91(q及びm、2H)；
6.25(巾広いd、J＝11.6Hz、1H)；7.81-7.9(q、2H)；8.18
(s、1H)ppm。
実施例１４ Ｄ−α−［（１−メチル−２−メトキシカルボニル−ビ
ニル）アミノ］−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）酢酸のナトリウム塩 Ｄ−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）グリシン
（含有量＝97.2％、エナンチオマー的過剰量＝89.7％）
１００ｇ［97.2ｇ（0.435モル）に対応する］をＮａＯ
Ｈ18.6ｇ（0.465モル、即ち７％過剰量）及びメタノー
ル1,000ｍから製造したメタノール性水酸化ナトリウ
ム溶液中に導入した。還流下で沸騰させ且つ撹拌しなが
ら、生じた透明な溶液に、メタノール１００ｍに溶解
したアセト酢酸メチル６４ｍ（0.59モル、約４０％過
剰量）を４０分間にわたつて加えた（滴下終了時のpH値
を＝10.3；試料／水＝１：１）。次に溶液を還流下で１
時間加熱し、次に加熱せずに撹拌を数時間続けた。晶出
した物質を吸引濾別し、トルエン（各２００ｍで２
回）で洗浄した。フイルター上の残渣をトルエン1,000
ｍ中で沸点に３０〜４０分間加熱し、次にトルエン３
００ｍを留去し、混合物を新しいトルエンの滴下によ
つて洗浄し、新しい空気の通る室で７０℃にて一夜乾燥
した。
収量：81.9ｇ（理論量の52.1％） C14H14N3O4SNa．H2O(361.4) 計算値：C46.53 H4.46 N11.62 S8.87 Na6.36 実測値：C46.2 H4.4 N11.9 S8.4 Na5.6 Br0.1 Cl0.5 NMR(DMSO)：δ＝1.63(s、3H)；3.49(s、3H)；4.25(s、1
H)；4.7(s、J＝7.5Hz、1H)；7.12(dd、1H)；7.21(d、1H)；
7.34(s、2H)；7.48(s、1H)；9.55(d、1H)ppm。
ee＝100％ 実施例１５ ７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル］
−３−セフエム−４−カルボン酸（７−ＡＰＣＡ） ベンズヒドリル７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペ
ン−１−イル］−３−セフエム−４−カルボキシレート
（実施例１０）54.5ｇ（0.123モル）をトリフルオロ酢
酸（ＴＦＡ）５００ｍ及びアニソール３１ｍの０℃
に冷却し撹拌された溶液に加えた。混合物を室温で１時
間撹拌し、次に真空下にて３０℃で濃縮し、油状残渣を
エーテルに６００ｍと共に１時間撹拌した。沈殿物を
吸引濾別し、エーテル４００ｍで洗浄し、フイルター
上の残渣を真空下で３時間乾燥した。このトリフルオロ
アセテートを水３００ｍに懸濁させ、懸濁液を＋５℃
に冷却し、pH値を１２Ｎ ＨＣで0.2〜0.4にした。生
じた透明な溶液を＋５℃に冷却し、活性炭４ｇと共に１
０分間撹拌した。活性炭をケイソウ土上で吸引濾別し、
０．１Ｎ ＨＣで約５０ｍですすいだ。濾液を２０
％ＮａＯＨにて＋１５℃でpH値2.1にし、沈殿した生成
物を冷蔵庫中に１時間放置し、結晶化を完了させた。結
晶スラツジを吸引濾別し、水１００ｍ及びアセトン３
００ｍで洗浄し、真空下で乾燥した。
収量：16.4ｇ（理論量の55.4％） C10H12N2O3S(240.3) NMR(DCOOD)：δ＝1.8(dd、3H)；3.61(d、1H)；3.77(d、1
H)；5.39(d、1H)；5.52(d、1H)；5.91-6.06(q、1H)；6.5
(d、1H)ppm。
分析ＨＰＬＣ：ハイバ−２４０−４、メルクＲＰ−８、
１０μｍ、２５４nm 移動相：ＣＨ３ＣＮ１００ｍ−氷酢酸３０ｍ−水８
７０ｍ 流速：２ｍ／分、濃度：0.25mg／ｍ 保持時間：2.39（85.7；Ｚ−異性体） 3.16（11.3；Ｅ−異性体） 実施例１６ Ｉ．Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）グリシルアミド］−３−［（Ｚ）−１−プロペン−
１−イル］−３−セフエム−４−カルボン酸 ａ）前駆酸の活性化： Ｄ−α−［（１−メチル−２−メトキシカルボニル−ビ
ニル）アミノ］−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）酢酸ナトリウム（含有量＝９５％、実施例１４）1
2.09ｇ［11.48ｇ（33.4ミリモル）に対応］をジメチル
ホルムアミド５７ｍに溶解し、アセトニトリル２３ｍ
を加えた。この溶液を−７０℃に冷却し、順次、３−
ジメチルアミノプロパノール１１５μ及びクロロギ酸
エチル3.30ｍ（34.4ミリモル）を加え、この混合物を
−７０℃で２０分間撹拌した。
ｂ）セフアロスポリン成分（７−ＡＰＣＡ）の製造 ７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル］
−３−セフエム−４−カルボン酸（実施例１５）9.61ｇ
（４０ミリモル）をジメチルホルムアミド５７ｍ及び
アセトニトリル２３ｍに懸濁させ、この懸濁液を、室
温で１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（36.8ｍ）の添加によ
つてpH値を8.5にして、透明な溶液に変えた。この溶液
を−２０℃乃至−３０℃に冷却した。
ｃ）カツプリング、脱ブロツキング及び粗製のベタイン
の単離 ｂ）による冷却した７−ＡＰＣＡ溶液（−２０℃乃至−
３０℃）をａ）による前駆酸の混成無水物の溶液に−７
０℃で滴下し、次に混合物を−７０℃で１０分間撹拌し
た。溶液の温度を４５分間にわたつて０℃にし（冷却せ
ずに）、この溶液を活性炭1.2ｇ及びケイソウ土1.2ｇと
共に更に１０分間撹拌した。反応混合物をゼイツ(Seit
z)フイルター上で濾過し、フイルター上の残渣を少量の
ジメチルホルムアミドですすぎ、濾液に濃塩酸6.9ｍ
を加えた。溶液の容量を１１５ｍに濃縮し、沈殿した
塩を分離した。濾液をマグネテイク・スターラーで撹拌
しながら、２３％ＮＨ３溶液でpH値4.0にし、アセトン
８００ｍを加え、その際、粗製のベタインが沈殿し
た。沈殿物を１０分間撹拌し、吸引濾別し、アセトンで
すすぎ、この物質を真空下で乾燥した。
収量：12.65ｇ 分析ＨＰＬＣ；ハイバ−２５０−４、メルクＲＰ−８、
１０μｍ、２５４nm 移動相：ＣＨ３ＣＮ１００ｍ−氷酢酸３０ｍ−水８
７０ｍ 流速：２ｍ／分、濃度：１mg／ｍ 保持時間：7.06（73.8％、Ｚ−異性体） 11.18（11.5％、Ｅ−異性体） 粗製のベタインを水に懸濁させ、半濃度の塩酸でpH値1.
2で溶解させ、この溶液を活性炭1.2ｇと共に１５分間撹
拌した。混合物をケイソウ土のベツド上で吸引濾過し、
フイルター上の残渣を0.1Ｎ塩酸２０ｍですすぎ、濾
液をＲＰ１８カラム（ハイバ−２５０−２５、メルク）
にポンプ導入した。カラムをまず水で、次に５％メタノ
ールで溶離した。フラクシヨンを分析ＨＰＬＣで調べ、
Ｚ−異性体誘導体を含むフラクシヨンを合液し、メタノ
ールを真空下で留去し、水溶液を凍結乾燥した。
収量：5.2ｇ（理論量の32.2％） C19H19N5O4S2．2H2O(481.56) 計算値：C47.37 H4.81 N14.54 S13.22 実測値：C47.7 H4.8 N14.3 S13.0 II．Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）グリシルアミド］−３−［（Ｚ）−１−プロペン−
１−イル］−３−セフエム−４−カルボン酸（異なる方
法） ａ）前駆酸の活性化： Ｄ−α−［（１−メチル−２−メトキシカルボニル−ビ
ニル）アミノ］−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イ
ル）酢酸ナトリウム（含有量＝９５％、実施例１４）１
００ｇ［純物質の９５ｇ（0.277モル）に対応；1.2当
量］をジメチルホルムアミド５００ｍ及びアセトニト
リル２００ｍに溶解し、透明な溶液を生じた。この溶
液を−６０℃に冷却し、順次、３−ジメチルアミノ−１
−プロパノール１ｍ及びクロロギ酸エチル27.7ｍ
（0.281モル）を加え、混合物を−６０℃で３０分間撹
拌した。
ｂ）セフアロスポリン成分の製造： ベンズヒドリル７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−プロペ
ン−１−イル］−３−セフエム−４−カルボキシレート
ヒドロクロライド（実施例１０／II）１０２ｇ（0.2304
モル）をジメチルホルムアミド５００ｍ及びアセトニ
トリル１００ｍに溶解し、透明な溶液を生じ、水３１
ｍ及びトリエチルアミン32.3ｍ（0.2289モル）を室
温で加え、混合物を氷で冷却しながら５分間撹拌した。
ｃ）カツプリング： ０℃に冷却したセフアロスポリン溶液（ｂ）を混成無水
物の溶液（ａ）に−６０℃で徐々に加え、その際、温度
が−６０℃から−３０℃に上昇した。次に混合物を合計
３０分間撹拌し、反応溶液の温度を０℃にした。濃塩酸
５７ｍを加え、溶液を０℃で１５分間撹拌した。
ｄ）トリフルオロアセテート塩の単離 反応溶液からアセトニトリルを留去し、氷で冷却しなが
ら、pH値を２５％ＮＨ３溶液で7.5にした。この溶液を
酢酸エチル５及び塩化ナトリウム含む１０％ＮａＨＣ
Ｏ３溶液３と共に振盪した。混合物を５分間はげしく
撹拌し、次にゼイツ・フイルター上で吸引濾過した。酢
酸エチル相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液４で１
回、そして水４で２回洗浄した。その後、酢酸エチル
相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥剤を吸引濾別し、最
後に、濾液を真空下で濃縮乾固させた。生じた堅い泡状
物を高真空下で３０分間乾燥した。収量：１７０ｇ ｅ）脱ブロツキング： 堅い泡状物をＣＨ２Ｃ２1,600ｍに溶解し、この溶
液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸７４０ｍ及びア
ニソール４ｍの混合物を加えた。次に溶液を室温で４
５分間撹拌し、次に濃縮して油を生じ、この油状残渣を
エーテル６と共に砕解した。晶出した物質を吸引濾別
し、エーテルで洗浄し、真空下で一夜乾燥した。
収量：１２５ｇ（理論量の９７％） C19H19N5O4S2．CF3COOH(559.55) 分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、メルクＲＰ−８、
２５４nm 移動相：ＣＨ３ＣＮ１００ｍ−氷酢酸３０ｍ−水８
７０ｍ 流速：４ｍ／分 保持時間：2.25（90.1％；Ｚ−異性体） 3.77（8.3％；Ｅ−異性体）。
ｆ）吸差樹脂クロマトグラフイーによる純粋な状態にお
ける製造： Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）グ
リシルアミド］−３−［（Ｚ）−プロペン−１−イル］
−３−セフエム−４−カルボン酸トリフルオロアセテー
ト１４１ｇ［湿つた物質＝128.8ｇ（理論量の１００
％）を水1,000ｍに懸濁させ、懸濁液を１５分間はげ
しく撹拌し、次に不溶性物質を吸引濾別し、水ですすい
だ。濾液（pH値1.3）を吸着樹脂ＬＧＰ４４２９［レバ
ツテイト(Lewatit)ＯＣ１０６２、バイエル（ＢＡＹＥ
Ｒ ＡＧ）］８で充填したカラムに導入した。カラム
をまず水５で、次にアセトン２％から１０％まで増す
る量を加えた水各２で溶離した。各々の場合に2,000
ｍの容量の合計１５フラクシヨンを捕集した： フラクシヨン 収量 （ａ＝2,000ｍ）（ｇ） １ 3.5 ２ 2.1 3/4 9.5 5/6 16.7 7/8 13.2 9/10 8.3 11 5.1 12 5.3 13 3.7 14 2.3 15 1.0 高純度で所望の生成物を含むフラクシヨン３〜１０を真
空下で蒸留してアセトンを除去し、残渣を凍結乾燥し
た。
収量：47.7ｇ（理論量の43.0％） C19H19N5O4S2．2H2O(481.56) ｇ）メタノール溶媒和物の生成： 凍結乾燥体（ｆ）としてＤ−７−［（２−アミノベンゾ
チアゾロ−６−イル）グリシルアミド］−３−セフエム
−４−カルボン酸168.3ｇをメタノール1,700ｍで９０
分間撹拌し、吸引濾別し、吸引フイルター上にてメタノ
ール５００ｍですすいだ。吸引フイルター残渣を再び
メタノール1,000ｍで４５分間撹拌し、吸引濾別し、
吸引フイルター上にてメタノール５００ｍですすい
だ。生成物を高真空下で一夜乾燥した。
収量：110.2ｇ（理論量の65.5％）；分析ＨＰＬＣ：ハ
イバ−２５０−４、メルクＲＰ−８、１０μｍ、２５４
nm 移動相：ＣＨ３ＣＮ１００ｍ−氷酢酸３０ｍ−水８
７０ｍ 流速：４ｍ／分；濃度：１mg／ｍ 保持時間：3.58（98.4％；Ｚ−異性体） 6.54（0.79％；Ｅ−異性体） ｈ）水和物の生成： Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）グ
リシルアミド］−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イ
ル］−３−セフエム−４−カルボン酸メタノール溶媒和
物（ｇ）109.6ｇを撹拌しながら水1,000ｍ［ミリ−Ｑ
ウオーターシステム(Milli-Q Watersystem)、ミリポア
(Millipore GmbH)から得られたもの］中に導入し、混合
物を真空下にて２時間マグネテイク・スターラーで撹拌
した。生成物を吸引濾別し、水（ミリ−Ｑウオーターシ
ステムによる）のほぼ等割で３回洗浄した。この物質を
乾燥なしに、高真空下で３６時間乾燥した。
収量：94.7ｇ（86.4％） C19H19N5O4S2．2H2O(463.541) 計算値：C49.23 H4.57 N15.11 S13.83 実測値：C48.8 H5.1 N14.9 S13.4 分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、メルクＲＰ−８、
１０μｍ、２５４nm 移動相：ＣＨ３ＣＮ１００ｍ−氷酢酸３０ｍ−水８
７０ｍ 流速：４ｍ／分；濃度：１mg／ｍ 保持時間：5.56（98.9％）。
実施例１７ Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）グ
リシルアミノ］−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イ
ル］−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）グ
リシルアミド］−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イ
ル］−３−セフエム−４−カルボン酸（実施例１６／I
I）15.0ｇ（0.0324モル）を撹拌しながら水３００ｍ
に懸濁させ、pH値をpH−スタツト条件下にて１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液で8.56にした［メモータイトレーター(M
emo-Titrator)ＤＬ４０ＲＣ］。生じた淡黄色の溶液を
濾紙上で吸引濾過し、濾液を凍結乾燥した。
収量：15.0ｇ（理論量の92.1％） C19H18N5NaO4S2．2H2O(503.549 計算値：C45.32 H4.40 N13.91 S12.74 Na4.56 実測値：C46.0 H4.9 N14.0 S12.9 Na4.3 NMR(DCOOD)：δ＝1.64(dd、3H)；3.38(d、1H)；3.51(d、1
H)；5.26(d、1H)；5.72(s、1H)；5.78-5.85(m、1H)；5.85
(d、1H)；6.21(d、1H)；7.76-7.83(q、2H)；8.12(s、1H)pp
m。
分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、ＲＰ−８、１０μ
ｍ、２５４nm 移動相：ＣＨ３ＣＮ１００ｍ−氷酢酸３０ｍ−水８
７０ｍ 流速：２ｍ／分；濃度：１mg／ｍ 保持時間：4.36（含有量：98.7％） 実施例１８ Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−（ベンゾ
チアゾル−６−イル）酢酸 テトラヒドロフラン２５ｍに溶解したtert.−ブチル
ナイトライト12.2ｍ（0.102モル）をテトラヒドロフ
ラン１６０ｍ中のＤ−α−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−α−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）酢
酸２０ｇ（0.0618モル）の溶液に＋５０℃乃至＋６０℃
で３０分間にわたつて滴下した。次に混合物を＋５０℃
乃至＋５５℃で３０分間撹拌し、溶媒を留去し、残渣を
水３００ｍ及び酢酸エチル３００ｍに分配した。こ
の混合物を氷で冷却しながら２Ｎ ＨＣでpH値1.5の
酸性にし、撹拌を５分間続け、次にpH値を４０％炭酸カ
リウム溶液で8.0〜8.5にした。水相を分離し、酢酸エチ
ルで再洗浄し、０℃にて２Ｎ ＨＣでpH値2.5の酸性
にした。酸溶液を酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。酢酸エチル相を５０ｍに濃縮し、石油エーテル中
で撹拌した。
収量：14.4ｇ（理論量の７６％） C14H16N2O4S(308.4) 計算値：C54.5 H5.2 N9.1 S10.4 実測値：C54.1 H5.6 N8.9 S9.7 ▲［α］20 589▼＝-130.3℃（ｃ＝１、メタノール） NMR(DMSO)：δ＝1.43(s、9H)；5.31(d、1H)；7.6(dd、1
H)；7.73(d、1H)；8.08(d、1H)；8.2(弱いd、1H)；9.4(s、1
H)ppm。
実施例１９ ｐ−メトキシベンジル７−フエニルアセトアミド−３−
［（Ｚ）−プロペン−１−イル］−３−セフエム−４−
カルボキシレート ｐ−メトキシベンジル７−フエニルアセトアミド−３−
クロロメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート4
0.0ｇ（82.1ミリモル）及びトリフエニルホスフイン22.
66ｇ（86.4ミリモル）をジメチルホルムアミド３００ｍ
に溶解し、ヨウ化ナトリウム12.95ｇ（86.4ミリモ
ル）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液
を高真空下で濃縮して油を得た。
この油状残渣4.2ｇを塩化メチレン１３０ｍに採り入
れ（完全に透明な溶液ではない）、容量５００ｍの３
つ口フラスコ中のこの混合物にアセトアルデヒド69.0ｍ
（1,231.5ミリモル）を加え、次に自動滴定器によつ
て、pH−スタツト条件下にてpH値8.1でＩＮ水酸化ナト
リウム溶液で処理した。１時間後、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液8.7ｍを消費した。pH値8.3で２０時間にわた
り、更に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液72.5ｍを消費し
た。水相を分離し、塩化メチレン相を水で２回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥した。塩化メチレン相をアセト
アルデヒド２０ｍ（３５８ミリモル）と共に室温で１
時間撹拌し、塩化メチレンを留去し、残つた油をトルエ
ンに採り入れ、この混合物をシリカゲル（0.04〜0.063m
m）１を含むカラムに導入した。
溶離をまずトルエンで（フラクシヨン１〜５）、次にト
ルエン／酢酸エチル（５：１、フラクシヨン６、７）で
行い、６００ｍフラクシヨンで捕集した。フラクシヨ
ン３〜６を合液し、濃縮乾固させ、生じた油をエーテル
１００〜１５０ｍと共に砕解した。沈殿した白色物質
を吸引濾別し、エーテル（５０〜８０ｍ）で洗浄し
た。
収量：12.1ｇ（理論値の３１％） C26H26N2O5S(478.6) NMR(CDCl3)：δ＝1.52(d、3H)；3.23(d、1H)；3.41(d、1
H)；3.61(q、2H)；3.78(s、3H)；4.95(d、1H)；5.13(s、2
H)；5.59-5.69(dq、1H)；5.75-5.81(q、1H)；6.08(巾広い
d、1H)；6.45(d、1H)；6.87(d.、2H)；7.25-7.36(m、7H)pp
m。
フラクシヨン７〜１１を濃縮していくぶん帯赤色の油が
得られ、このものは所望の化合物ではなかつた。
実施例２０ ｐ−メトキシベンジル７−アミノ−３−［（Ｚ）−１−
プロペン−１−イル］−３−セフエム−４−カルボキシ
レート ｐ−メトキシベンジル７−フエニルアセトアミド−３−
［（Ｚ）−プロペン−１−イル］−３−セフエム−４−
カルボキシレート（実施例１５）12.1ｇ（25.28ミリモ
ル）を塩化メチレン１３３ｍに溶解し、この溶液を−
５０℃に冷却し、順次、ピリジン5.11ｍ（63.2ミリモ
ル）及び五塩化リン5.26ｇ（25.28ミリモル）を加え
た。次に温度を２５分間にわたつて−１０℃に上昇させ
た。更に２０分後、溶液の温度は０℃であつた；その
後、溶液を＋１５℃で更に４５分間撹拌した。混合物を
−５０℃に冷却し、メタノール（約−３０℃）２００ｍ
を全て１度に加え、混合物を冷却せずに、３０分間撹
拌した。反応溶液を濃縮し、油状残渣を塩化メチレンに
溶解し、この溶液をシリカゲル（0.04〜0.063mm）４０
０ｍで充填したカラムに導入した。カラムをまず塩化
メチレンで、次に順次、塩化メチレン−５％メタノール
及び塩化メチレン−１０％メタノールの溶媒混合物で溶
離した。塩化メチレン−１０％メタノール混合物で溶離
したフラクシヨンを濃縮乾固させた。
収量：１０ｇ この油をエタノール５００ｍに採り入れ、不溶性のど
ろどろしたものをデカンテーシヨン濾過によつて分離
し、濾液を濃縮乾固させ、油を真空下で乾燥した。
収量：6.8ｇ（理論値の７５％） C18H20N2O4S(360.4) NMR(CDCl3)：δ＝1.55(dd、3H)；1.95(弱いdd、2H)；3.3
(d、1H)；3.5(d、1H)；3.76(s、3H)；4.72(d、1H)；4.98(d、
1H)；5.18(s、1H)；5.58-5.69(dq、1H)；6.1(巾広いd、1
H)；6.88(d、2H)；7.31(d、2H)；8.61(d1H)ppm。
実施例２１ ｐ−メトキシベンジルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−（ベンゾチアゾル−６−イル）
グリシルアミド］−３［（Ｚ）−１−プロペン−１−イ
ル］−３−セフエム−４−カルボキシレート ジシクロヘキシルカルボジイミド3.90ｇ（18.9ミリモ
ル）をテトラヒドロフラ１５０ｍ中のＤ−α−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−α−（ベンゾチアゾル−６−
イル）酢酸5.83ｇ（18.9ミリモル）及びｐ−メトキシベ
ンジル７−アミノ−３−［（ｚ）−プロペン−１−イ
ル］−３−セフエム−４−カルボキシレート（実施例１
９）6.8ｇ（15.1ミリモル）の溶液に室温でマグネテイ
ク・スターラーで撹拌しながら加え、次に混合物を２時
間撹拌した。生じたジシクロヘキシルウレアを吸引濾別
し、テトラヒドロフランで洗浄し、母液を濃縮乾固させ
た。残つた油を塩化メチレン１００ｍに溶解し、この
溶液をシリカゲル（0.04〜0.063mm）６００ｍ上でク
ロマトグラフイーにかけ、薄層クロマトグラフイー（塩
化メチレン：メタノール＝１００：５）によつて監視し
ながら、溶離をまず塩化メチレン（２×３００ｍ）、
次に塩化メチレン中の５％メタノールで行つた。各々の
場合、３００ｍフラクシヨンを捕集した。５％メタノ
ールによる溶離液の所望のフラクシヨン（１１及び１
２）を合液し、濃縮乾固させた。
収量：8.8ｇ（理論値の８９％） C32H34N4O7S2(650.8) NMR(CDCl3)：δ＝1.4(s、9H)；1.5(dd、3H)；3.12(d、1
H)；3.32(d、1H)；3.75(s、3H)；4.91(d、1H)；5.13(s及び
d、3H)；5.58-5.68(m、1H)；5.73-5.79(q、1H)；6.03(巾広
いd、1H)；6.86(d、2H)；7.28(d、2H)；7.52(d、1H)；8.01
(s、1H)；8.1(d、1H)；9.4(s、1H)；ppm。
実施例２２ Ｄ−７−［（ベンゾチアゾル−６−イル）グリシルアミ
ド］−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−３−
セフエム−４−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルＤ−７−［２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−（ベンゾチアゾル−６−イル）
グリシルアミド］−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−
イル］−３−セフエム−４−カルボキシレート（実施例
２０）8.8ｇ（13.5ミリモル）、アニソール３ｍ及び
トリフルオロ酢酸１００ｍの混合物を室温で１時間撹
拌した。この混合物を真空下で濃縮し、淡赤色の容易に
可動性の油にトルエン４０ｍを加え、混合物を再び真
空下で濃縮した。残つた油をエーテル４００ｍと共に
砕解し、沈殿した固体を吸引濾別し、エーテルで洗浄
し、真空下で乾燥した。トリフルオロアセテート6.3ｇ
が得られ、これを水８００ｍに溶解し、不溶性成分を
ケイソウ土上で濾過によつて分離した。この溶液をＨＰ
２０カラム（６００ｍ、ダイアイオン吸着樹脂、三
菱）に通し、カラムを水、次に水及びメタノールの混合
物（５０％）まで勾配）で溶離した。所望の化合物を含
む溶離液を凍結乾燥した。
収量1.9ｇ 凍結乾燥体をマグネテイク・スターラーで撹拌しながら
水１５０ｍにほとんど完全に溶解させ、活性炭１００
mgを加え、混合物を５分間撹拌し、固体分をケイソウ土
上で吸引濾別し、水５０ｍですすいだ。濾液を注射器
によつてミリポア・メンブラン・フイルターで再濾過
し、分取カラム（ハリバー２５０−２５、ＲＰ−１８、
メルク、流速：１０〜１５ｍ／分）にポンプ導入し
た、試料を加えた後、順次、次の移動相系でカラムを溶
離した： １.)水５００ｍ ２.)メタノール１０％を含む水５００ｍ ３.)メタノール１０％〜４０％を含む水1,000ｍ：こ
こで溶離液を５０〜１００ｍフラクシヨンで捕集し、
分析ＨＰＬＣで調べ、フラクシヨン８〜１０がシス−異
性体誘導体を含むことがわかつた。
収量：４６８mg C19H18N4O4S2(430.5) NMR(DCOOD)：δ＝1.61(dd、3H)；3.31(d、1H)；3.48(d、1
H)；5.25(d、1H)；5.75-5.9(m及びq、3H)；6.2(巾広いd、1
H)；8.13(dd、1H)；8.48(d、1H)；8.67(s、1H)；10.33(s、1
H)；ppm。
分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、ＲＰ−８、１０μ
ｍ、２５４nm 移動相系：水７９０ｍ−メタノール２００ｍ−緩衝
剤１０ｍ、pH値7.0 流速：２ｍ／分、濃度：１mg／ｍ 保持時間：7.53（含有量：92.4％） 実施例２３ Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）グ
リシルアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸 ジメチルホルムアミド５ｍ中のＤ−α−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−α−（２−アミノベンゾチアゾル−
６−イル）酢酸512.5mg（1.585ミリモル）の−５０℃に
冷却された溶液中に、順次、エチルジイソプロピルアミ
ン276.1μ（1.585ミリモル）及びメシルクロライド12
2.7μ（1.585ミリモル）を徐々に注射した。混合物を
−５０℃で４０分間撹拌し、テトラヒドロフラン５ｍ
及びジメチルホルムアミド３ｍ中のジフエニルメチル
７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボキ
シレート６２２mg（1.585ミリモル）及びエチルジイソ
プロピルアミン276.1μ（1.585ミリモル）の溶液（−
２０℃）を滴下した。この混合物を−５０℃で５分間、
次に冷却せずに更に５０分間撹拌した。その後、反応溶
液を水４０ｍ及び酢酸エチル１２０ｍ中で撹拌し、
酢酸エチル相を分離し、水層を酢酸エチル６０ｍで再
抽出し、有機相を合液し、0.1Ｎ塩酸、水酸化ナトリウ
ム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥し、溶
媒を留去した後、残渣を塩化メチレン２０ｍに採り入
れ、アニソール１滴を含むトリフルオロ酢酸２０ｍを
加え、この混合物を室温で４５分間撹拌した。次にトリ
フルオロ酢酸／塩化メチレン混合物を真空下で留去し、
残渣を８０％酢酸１５ｍに溶解し、この溶液をＲＰ−
１８カラム（ハイバー２５０−２５、メルク）にポンプ
導入し、カラムを３％酢酸で溶離した。所望の物質を含
む溶離液を凍結乾燥した。
収量：８００mg 凍結乾燥体を３％酢酸１０ｍに再溶解し、この溶液を
ＲＰ−１８カラム（ハイバー２５０−２５、メルク）で
再びクロマトグラフイーにかけた。
収量：１６５mg C18H17N5O4S2．3H2O．1/2CH3COOH(505.5) NMR(DCOOD)：δ＝3.61-3.76(dd、2H)；5.28(d、1H)；5.52
(d、1H)；5.69(d、1H)；5.75(s、1H)；5.91(d、1H)；7.18-
7.28(q、1H)；7.84(m、2H)；8.18(s、1H)ppm。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
１．一般式 式中、Ｒ１は水素を表わすか、或いは炭素原子８個まで
を有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基を表わ
し、 該基はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子４個までを有
するアルコキシ、カルボキシル、フエニルもしくはスル
ホで、または式 の基で置換されていてもよく、ここで、 Ｒ６及びＲ７は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６〜
１２個を有するアリール、炭素原子７〜１２個を有する
アラルキルまたは炭素原子２〜７個を有するアシルを表
わし、或いは Ｒ１は随時置換されていてもよいフエニル、ハロゲン、
各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキシ、ア
ルキルチオもしくはアルキルスルホニル、スルホ、スル
フアモイル、メルカプト、ヒドロキシル、フエニルチ
オ、フエニルオキシ、グアニジノまたはアミジノを表わ
すか、或いは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ６及びＲ７は上記の意味を有し、 Ｒ２は水素、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メルカ
プト、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表わし、 Ｒ３は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
し、 Ｒ４は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、 Ｒ５は水素を表わすか、或いは炭素原子６個までを有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし、該基はハロ
ゲン、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキ
シもしくはアルキルチオ、ヒドロキシルまたはアミノ
で、或いは式 の基で置換されていてもよい、 のβ−ラクタム化合物及びその塩。
２．上記１に記載の一般式（Ｉ）、但し、 Ｒ１は水素を表わすか、炭素原子６個までを有する直鎖
状、分枝鎖状または環式アルキルを表わすか、フエニル
を表わすか、或いは式−ＮＨＲ６の基を表わし、ここ
で、 Ｒ６は水素、フエニル、ベンジル、アセチル、ベンゾイ
ルまたは炭素原子６個までを有するアルキルを表わし、 Ｒ２は水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、フツ素、塩
素、臭素またはヒドロキシルを表わし、 Ｒ３は水素を表わすか、或いはベンジル、tert.−ブト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、2,2,2−トリクロロ−エトキシカルボニ
ル、フルオレニル−（９）−メトキシカルボニル、Ｎ−
ジフエニル−メトキシカルボニル、アセトアセチル、２
−ニトロベンゾイル、２−ニトロ−フエニルスルホニ
ル、フタロイル、トリチル、ビニルオキシカルボニル、
ホルミル、ベンゾイル、アリルオキシカルボニル、2,4
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−メチルチ
オ−エトキシカルボニル、1,3−ジチアン−２−イルメ
トキシカルボニル(Dmoc)、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、トリフエニルシリル、tert.−ブチル−ジメ
チルシリル、tert.−ブチル−ジフエニルシリル、１−
メチル−２−ベンゾイル−ビニル、１−メチル−２−エ
トキシカルボニル−ビニル、１−メチル−２−メトキシ
カルボニル−ビニル、１−メチル−２−（2,6−ジメト
キシベンゾイル）−ビニル、４−メトキシ−ベンジルオ
キシ−カルボニルよりなる群から選ばれるアミノ−保護
基を表わし、 Ｒ４は水素を表わすか、メチル、エチル、tert.−ブチ
ル、２−クロロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、シ
アノエチル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、
アセトキシメチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベ
ンジル、2,4−ジメトキシベンジル、１−フエノキシエ
チル、２−メチル−２−プロペニル、４−ニトロベンジ
ル、２−ニトロベンジル、トリメチルシリルエチルまた
はtert.−ブチル−ジメチルシリルエチルを表わすか、
或いは式 -CH2-OCO-C(CH3)3、 -CH(CH3)-OCOOC2H5または -CH2-OCOCH3 の基を表わし、そして Ｒ５は水素を表わすか、または炭素原子４個までを有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし、該基はフツ
素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素原子３個までを有するア
ルコキシ、ヒドロキシルまたはアミノで、或いは式 の基で置換されていてもよい、 の化合物及びその塩。
３．上記１に記載の式（Ｉ）、但し、 Ｒ１は水素を表わすか、炭素原子４個までを有する直鎖
状または分枝鎖状アルキルを表わすか、或いは式−ＮＨ
Ｒ６の基を表わし、ここで、 Ｒ６は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロ
ピルを表わし、 Ｒ２は水素、ヒドロキシルまたはメトキシを表わし、 Ｒ３は水素を表わすか、或いはtert.−ブトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、トリチル、アリルオ
キシカルボニル、tert.−ブチル−ジメチルシリル、１
−メチル−２−ベンゾイル−ビニル、１−メチル−２−
メトキシカルボニル−ビニル、２−ニトロ−フエニルス
ルホニルを表わし、 Ｒ４は水素を表わすか、メチル、エチル、tert.−ブチ
ル、ジフエニルメチル、2,2,2−トリクロロエチル、ア
リル、アセトキシメチル、４−ニトロベンジル、２−ニ
トロベンジル、４−メトキシベンジル、ベンジルまたは
トリメチルシリルエチルを表わすか、或いは式 -CH(CH3)-OCOOC2H5、 または-CH2-OCO-C(CH3)3 の基を表わし、そして Ｒ５は水素、メチル、ジヒドロキシエチル、クロロメチ
ルまたはヨードメチルを表わすか、或いは式 の基を表わす、 の化合物または塩。
４．式（Ｉ） 式中、Ｒ１はH3C-、H2N-、-HN-NH2、 またはH-を表わし、 Ｒ２はＨ、OH、NH2またはＣを表わし、 Ｒ４はＨ；CH2OCOCH3；CH2OCOC(CH3)3またはCH(CH3)OCO
OC2H5を表わし、そして Ｒ５は-CH3、-C2H5、-CH2C、-CH2-OCH3、-CH2I、 を表わす、の化合物。
５．一般式（Ｉ） 式中、Ｒ１は水素を表わすか、或いは炭素原子８個まで
を有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基を表わ
し、 該基はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子４個までを有
するアルコキシ、カルボキシル、フエニルもしくはスル
ホで、または式 の基で置換されていてもよく、ここで、 Ｒ６及びＲ７は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６〜
１２個を有するアリール、炭素原子７〜１２個を有する
アラルキルまたは炭素原子２〜７個を有するアシルを表
わし、或いは Ｒ１は随時置換されていてもよいフエニル、ハロゲン、
各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキシ、ア
ルキルチオもしくはアルキルスルホニル、スルホ、スル
フアモイル、メルカプト、ヒドロキシル、フエニルチ
オ、フエニルオキシ、グアニジノまたはアミジノを表わ
すか、或いは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ６及びＲ７は上記の意味を有し、 Ｒ２は水素、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メル
カプト、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表わし、 Ｒ３は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
し、 Ｒ４は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、または生体内で分裂し得るエスエルを表わし、 Ｒ５は水素を表わすか、或いは炭素原子６個までを有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし、該基はハロ
ゲン、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキ
シもしくはアルキルチオ、ヒドロキシルまたはアミノ
で、或いは式 の基で置換されていてもよい、 のβ−ラクタム化合物及びその塩を製造するにあたり、 ［Ａ］一般式（II） 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、 Ｒ３′はアミノ−保護基を表わし、 Ｒ４′は式 の基を表わし、ここで、 Ｒ１３及びＲ１４は同一もしくは相異なるものであり、
アルキル、フエニルまたはトリルを表わし、そして Ｚ−はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブロ
マイドまたはアイオダイドを表わす、 の置換されたセフアロスポリン化合物を不活性溶媒中で
塩基の存在下において一般式（III） Ｒ５−ＣＨＯ （III） 式中、Ｒ５は上記の意味を有する、 のアルデヒドを反応させるか、 ［Ｂ］一般式（IV） Ｒ５−ＣＨ２−Ｘ （IV） 式中、Ｒ５は上記の意味を有し、そしてＸは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ１３及びＲ１４は同一もしくは相異なるものであり、
アルキル、フエニルまたはトリルを表わし、そして Ｚ−はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブロ
マイドまたはアイオダイドを表わす、 のホスホニウム化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に
おいて一般式（Ｖ） 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、 Ｒ３′はアミノ−保護基を表わし、そして Ｒ４差はカルボキシル−保護基を表わす、 のセフアロポリンアルデヒドと反応させるか、或いは ［Ｃ］一般式（VI） 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、そして Ｒ３′はアミノ−保護基を表わす、 のカルボン酸を、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸
イソブチルもしくはメタンスルホニルクライドで混成無
水物に転化して、酸ハライドに転化して、または例えば
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）で活性化されたエステルに
転化してカルボキシル基を活性化した後、一般式（VI
I） 式中、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する、 のビニルセフアロスポリンアミンと反応させ、そして適
当ならば、保護基を分裂させ、所望の塩を製造するか、
または該塩から遊離酸を製造することからなる上記一般
式（Ｉ）のβ−ラクタム化合物及びその塩の製造方法。
６．人間または動物の身体の治療的処置方法における一
般式（Ｉ） 式中、Ｒ１は水素を表わすか、或いは炭素原子８個まで
を有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基を表わ
し、 該基はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子４個までを有
するアルコキシ、カルボキシル、フエニルもしくはスル
ホで、または式 の基で置換されていてもよく、ここで、 Ｒ６及びＲ７は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６〜
１２個を有するアリール、炭素原子７〜１２個を有する
アラルキルまたは炭素原子２〜７個を有するアシルを表
わし、或いは Ｒ１は随時置換されていてもよいフエニル、ハロゲン、
各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキシ、ア
ルキルチオもしくはアルキルスホニル、スルホ、スルフ
アモイル、メルカプト、ヒドロキシル、フエニルチオ、
フエニルオキシ、グアニジノまたはアミジノを表わす
か、或いは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ６及びＲ７は上記の意味を有し、 Ｒ２は水素、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メル
カプト、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表わし、 Ｒ３は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
し、 Ｒ４は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、 Ｒ５は水素を表わすか、或いは炭素原子６個までを有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし、該基はハロ
ゲン、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキ
シもしくはアルキルチオ、ヒドロキシルまたはアミノ
で、或いは式 の基で置換されていてもよい、 のβ−ラクタム化合物及びその塩。
７．一般式（Ｉ） 式中、Ｒ１は水素を表わすか、或いは炭素原子８個まで
を有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基を表わ
し、 該基はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子４個までを有
するアルコキシ、カルボキシル、フエニルもしくはスル
ホで、または式 の基で置換されていてもよく、ここで、 Ｒ６及びＲ７は同一もしくは相異なるものであり、水
素、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６〜
１２個を有するアリール、炭素原子７〜１２個を有する
アラルキルまたは炭素原子２〜７個を有するアシルを表
し、或いは Ｒ１は随時置換されていてもよいフエニル、ハロゲン、
各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキシ、ア
ルキルチオもしくはアルキスルスホニル、スルホ、スル
フアモイル、メルカプト、ヒドロキシル、フエニルチ
オ、フエニルオキシ、グアニジノまたはアミジノを表わ
すか、或いは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ６及びＲ７は上記の意味を有し、 Ｒ２は水素、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メル
カプト、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表わし、 Ｒ３は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
し、 Ｒ４は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、 Ｒ５は水素を表わすか、或いは炭素原子６個までを有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし、該基はハロ
ゲン、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキ
シもしくはアルキルチオ、ヒドロキシルまたはアミノ
で、或いは式 の基で置換されていてもよい、 のβ−ラクタム化合物及びその塩を含有する薬剤。
８．薬剤を製造するために上記１に記載の一般式（Ｉ）
のβ−ラクタム化合物の使用。
９．上記１に記載の一般式（Ｉ）のβ−ラクタム化合物
を含有する動物飼料及び動物飼料添加物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ライナー・エンダーマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデンビルケン 152アー (56)参考文献 特開 昭61−207388（ＪＰ，Ａ) 米国特許4390693（ＵＳ，Ａ)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 式中、Ｒ１は水素を表わすか、或いは炭素原子８個まで
    を有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル基を表わ
    し、 該基はハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子４個までを有
    するアルコキシ、カルボキシル、フェニルもしくはスル
    ホで、または式 の基で置換されていてもよく、ここで、 Ｒ６及びＲ７は同一もしくは相異なるものであり、水
    素、炭素原子６個までを有するアルキル、炭素原子６〜
    １２個を有するアリール、炭素原子７〜１２個を有する
    アラルキルまたは炭素原子２〜７個を有するアシルを表
    わし、或いは Ｒ１は随時置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、
    各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキシ、ア
    ルキルチオもしくはアルキルスルホニル、スルホ、スル
    ファモイル、メルカプト、ヒドロキシル、フェニルチ
    オ、フェニルオキシ、グアニジノまたはアミジノを表わ
    すか、或いは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ６及びＲ７は上記の意味を有し、 Ｒ２は水素、各々の場合に炭素原子６個までを有するア
    ルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、メル
    カプト、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表わし、 Ｒ３は水素を表わすか、またはアミノ‐保護基を表わ
    し、 Ｒ４は水素を表わすか、カルボキシル‐保護基を表わす
    か、または生体内で分裂し得るエステルを表わし、 Ｒ５は水素を表わすか、或いは炭素原子６個までを有す
    る直鎖状または分枝鎖状アルキルを表わし、該基はハロ
    ゲン、各々の場合に炭素原子６個までを有するアルコキ
    シもしくはアルキルチオ、ヒドロキシルまたはアミノ
    で、或いは式 の基で置換されていてもよい、 のβ−ラクタム化合物及びその塩。
  2. 【請求項２】式（Ｉ） 式中、R1はH3C-、H2N-、-HN-NH2、 または Ｈ−を表わし、 R2はH、OH、NH2またはＣを表わし、 R4はＨ；CH2OCOCH3；CH2OCOC(CH3)3または CH(CH3)OCOOC2H5を表わし、そして R5は-CH3、-C2H5、-CH2C、 -CH2-OCH3、 を表わす、 の化合物。
  3. 【請求項３】請求項１の式（Ｉ）で示されるβ‐ラクタ
    ム化合物またはその塩の製造方法であって、 一般式（II） 式中、Ｒ１及びＲ２は上記式（Ｉ）で定義した意味を有
    し、 Ｒ３′はアミノ‐保護基を表わし、 Ｒ４′はカルボキシル‐保護基を表わし、そして Ｘは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ１３及びＲ１４は同一もしくは相異なるものであり、
    アルキル、フェニルまたはトリルを表わし、そして Ｚ−はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブロ
    マイドまたはアイオダイドを表わす、 の置換されたセファロスポリン化合物を不活性溶媒中で
    塩基の存在下において一般式（III） Ｒ５−ＣＨＯ （III） 式中、Ｒ５は上記式（Ｉ）で定義した意味を有する、 のアルデヒドと反応させ、そして必要により、保護基を
    分裂させ、所望の塩を製造するか、または該塩から遊離
    酸を製造することを特徴とする方法。
  4. 【請求項４】請求項１の式（Ｉ）で示されるβ‐ラクタ
    ム化合物またはその塩の製造方法であって、 一般式（IV） Ｒ５−ＣＨ２−Ｘ （IV） 式中、Ｒ５は上記式（Ｉ）で定義した意味を有し、そし
    て Ｘは式 の基を表わし、ここで、 Ｒ１３及びＲ１４は同一もしくは相異なるものであり、
    アルキル、フェニルまたはトリルを表わし、そして Ｚ−はハライド陰イオン、好ましくはクロライド、ブロ
    マイドまたはアイオダイドを表わす、 のホスホニウム化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に
    おいて一般式（Ｖ） 式中、Ｒ１及びＲ２は上記式（Ｉ）で定義した意味を有
    し、 Ｒ３′はアミノ‐保護基を表わし、そして Ｒ４′はカルボキシル‐保護基を表わす、 のセファロスポリンアルデヒドと反応させ、そして必要
    により、保護基を分裂させ、所望の塩を製造するか、ま
    たは該塩から遊離酸を製造することを特徴とする方法。
  5. 【請求項５】請求項１の式（Ｉ）で示されるβ‐ラクタ
    ム化合物またはその塩の製造方法であって、 一般式（VI） 式中、Ｒ１及びＲ２は上記式（Ｉ）で定義した意味を有
    し、そして Ｒ３′はアミノ‐保護基を表わす、 のカルボン酸を、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸
    イソブチルもしくはメタンスルホニルクロライドで混成
    無水物に転化して、酸ハライドに転化して、または例え
    ばＮ‐ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘキ
    シルカルボジイミド（ＤＣＣ）で活性化されたエステル
    に転化してカルボキシル基を活性化した後、一般式（VI
    I） 式中、Ｒ４及びＲ５は上記式（Ｉ）で定義した意味を有
    する、 のビニルセファロスポリンアミンと反応させ、そして適
    当ならば、保護基を分裂させ、所望の塩を製造するか、
    または該塩から遊離酸を製造することを特徴とする方
    法。
  6. 【請求項６】請求項１の式（Ｉ）で示されるβ‐ラクタ
    ム化合物またはその塩を含有する抗菌剤。
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