PT87625B - Processo para a preparacao de 1-{(fenotiazin-10-il)-alquil}-alfa-fenil-4-piperidinometanois - Google Patents

Processo para a preparacao de 1-{(fenotiazin-10-il)-alquil}-alfa-fenil-4-piperidinometanois Download PDF

Info

Publication number
PT87625B
PT87625B PT87625A PT8762588A PT87625B PT 87625 B PT87625 B PT 87625B PT 87625 A PT87625 A PT 87625A PT 8762588 A PT8762588 A PT 8762588A PT 87625 B PT87625 B PT 87625B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
phenyl
formula
compound
integer
process according
Prior art date
Application number
PT87625A
Other languages
English (en)
Other versions
PT87625A (pt
Inventor
Grover Cleveland Helsley
Larry Davis
Gordom Edward Olsen
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of PT87625A publication Critical patent/PT87625A/pt
Publication of PT87625B publication Critical patent/PT87625B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

em que X é halogénio, trifluorometllo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, sulfamoilo ou dimetilsulfamoilo; Y é halogénio, trifluorometllo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; m é um inteiro com um valor entre 0 e 1; n é um inteiro com um valor de 2 a 4 inclusive; e p é um inteiro com um valor de 0 a 2, inclusivé.
Os compostos preferidos desta invenção sao compostos com a fórmula Ia
em que X, Y e m são como previamente descritos.
Conforme é utilizado na memória descritiva e nas reivindicações anexas, as seguintes definições significam:
Alquilo inferior” - um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada nao contendo nebhuma insaturação e possuindo 1 a 6 átomos de carbono inclusivé, tal como por exemplo, metilo, etilo, 1- e 2-propilo, 1-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo e 3-hexilo. Os alquilos inferiores preferidos sao aqueles radicais com 1 a 3 átomos de carbono, inclusivé.
Alcoxi inferior- um radical com a fórmula -0- alquilo inferior, tal como por exemplo, metoxi, etoxi, 1- e 2-propoxi,
1- e 2-pentoxi, 3-hexoxi. Alcoxis inferiores sao aqueles radicais com 1 a 3 átomos de carbono, inclusive.
“Alquiltio inferior - um radical com a fórmula -S-alquilo in ferior, tal como por exemplo, metiltio, etiltio, 1- e 2-propiltio, 1-butiltio, 1- e 2-pentiltio, 3-hexiltio. Os alquiltios inferiores preferidos são aqueles radicais com 1 a 3 átomos de carbono inclusive.
Halogénio - um membro do grupo consistindo de radicais de flúor, cloro, e bromo. Os halogénios preferidos sao cloro ou bromo.
Os 1 —/ (fenotiazin-10-il) alquil_/- ¢(-fenil-4-piperidinometanois desta invenção sao preparados por tratamento duma 1-/. (fenotiazin-10-ilo)alquil_/-4-benzoil piperidina com a fórmula II
II
(Y) com um agente de redução apropriado. Entre os agentes de redução adequados, podem-se mencionar os boroidretos de metais alcalinos, tais como, por exemplo, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio e boroidreto de potássio. 0 boroidreto de sódio é o preferido. A redução é ordinariamente levada a cabo na presença dum alcanoi ou duma mistura de alcanois a uma temperatura desde cerca de 0° até cerca de 50°C, preferivelmente desde cerca de 0° até cerca de 25oC. Alcanois adequados =4 incluem metanol, etanol, 1- e 2-propanol, etc;. As misturas de metanol e etanol são preferidos.
As Ι-/ (Fenotiazin-10-il)alquil_/-4-benzoilpiperidinas de fórmula II são preparadas de acordo com processos que sao bem conhecidos na especialidade e que são descritos, por exemplo, na Patente Norte Americana Ne. 4.021.552 publicada em 3 de Maio de 1977 em nome de Welstead,
Jr. et al., incluída aqui por referência. De acordo com uma síntese cottvencional, 1-/ (fenotiazin-10-il)alquil_/-4-benzoilpiperidinas são preparadas por reacçao duma 4-benzoilpiperidina com a fórmula III
HN
(Y).
III em que Y e p sao como previamente definidas com uma 10-(haloalquil)fenotiazina com a fórmula IV
IV (CHJZ ί. n em que X, a e n sao como previamente descritos e Z é cloro, bromo ou iodo, preferivelmente cloro. A reacçao é conduzida num solvente orgânico inerte adequado na presença dum aceitador ácido, a uma temperatura entre cerca de 70°C e cerca de
130°C, preferivelmente entre cerca de 70°C e cerca de 90°C.
Os solventes adequados para esta reacçao incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como, por exemplo, benzeno, xileno, tolueno, etc; bem como solventes apróticos polares tais como, por exemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamiad, etc; a dimetilformamida e preferida. Como aceitadores ácidos podem-se mencionar bases inorgânicas incluindo hidróxidos de metais alcalinos, carbonatos e bicarbonatos tais como, por exemplo, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio e bicarbonato de sódio,. 0 bicarbonato de sódio é preferido. Desejavelmente, a reacção é conduzida sob condiçoes anidras.
Alternativamente, 1-/ (fenotiazin-10-il)âlquil_7-4-benzoilpiperidinas podem ser preparadas por reac ção duma l-(haloalquil)-4-benzoilpiperidina de fórmula V
Z(CH2)nN
il
em que Y, n e p sao como previamente definidas e Z e cloro, bromo ou iodo, com uma fenotiazina de formula VI
em que X e n sao como previamente descritos, sob as condiçoes
descritas anteriormente para a reacçao de uma lO-(haloalquil)-fenotiazina com uma 4-benzoilpiperidina.
Incluídos entre os compostos deste invento estão:
1-/ 3-(fenotiazin-10-il)propil_/-ΰ( -fenil-4-piperidinometanol;
O( -(4-clorpfenil)-1-/ 3-fenotiazin-10-il)propil-4-piperidinometanol;
1-/ 3-(2-clorofenotiazin-10-il)propil_/- o(-(4-fluorofenil)-4-piperidinõmetanol;
1-/ 2-(2-metoxifenotiazin-10-il)etil_/- ol -fenil-4-piperidinometanol;
o(-(3-clorof enil )-1-/ (2-(2-trifluorometil)fenotiazin-10-il ) etil_/-4-piperidinometanol;
1-/ 3-(2-metoxifenotiazin-10-il)propil_/- %-]_ 4-(trifluorometanol;
Of -(4-met ilf enil )-1-/ 4-( feno tiazin-10-i 1) but il_/-4-pi per idinometanol;
tf-(3-metoxifenil)-1-/ 4-fenotiazin-10-il)butil_/-4-piperidinometanol ;
1—/ 4-(2-metoxifenotiazin-10-il)butil_/- o(-(4-metilfenil)-4-piperidinometanol;
1—/ 3-(3-etoxifenotiazin-10-il)propil_/- of-(4-etilf enil)-4-piperidinometanol;
Of -fenil-1-/ 3-(2-sulfamoilfenotiazin-10-il)propil_/-4-piperidinometaaol;
l-Z~2-(2 -dimètilsulfamoilfenotiazin-10-il)etil_/-¢/ -fenil-4-piperidinometanol;
1—/ 2-(3-metiltiofenotiazin-10-il)etil_/- of-fenil-4-piperidinometanol;
1—/ 3-(2-etiltiofenotiazin-10-il)propil_/-of-(4-fluorofenil)-4-piperidinometanol;
4-(2,4-diclorofenil)-1-/ 3-(2-metoxifenotiazin-10-il)-propi1_/·
-4-piperidinometanol; e pf - (2,4-dimetilfenil)-l-/3-fluorofenotiazin-10-il)-propil_/-4-piperidinometanol.
II
Os 1-/ (fenotiazin-10-il)alquil_/-fenil-4-piperidinometanois desta invenção são úteis como analgésicos, como resultado da sua capacidade era aliviar a dor em mamíferos.
processo utilizado para determinar a utilidade analgésico é uma modificação do fenil-£-quinona (ensaio das contorsões provocadas) em ratos, que é um ensaio standard” que testa a analgia (proc. Soc. Exptl. Bio. Med.
729 (1957)_/. No processo modificado, a fenil-j)-benzoquinona (Eastman, 12,5 mg) é dissolvida em 5 ml de 95% de etanol e a solução é diluída com água destilada de forma a obter-se um volume total de 100 ml, A solução é administrada aos ratos subcutaneamente, segundo uma dose de 10 ml por Kg de peso corporal. Como consequência, dá-se o aparecimento dum efeito de contornocionamento”, uma rotaçao para o interior de um ou mais pés com torção e rotaçao do tronco, encolhimento da parede abdominal, lordose e encurvamento das costas.
Empregaram-se 28 ratos machos no total (charles River, CD-I), pesando 18 a 30 gramas, para uma resposta ao longo do tempo. Os animais receberam comida e água ad libitum. Os compostos de ensaio sao dissolvidos em água destilada, ou suspensos, em água destilada contendo uma gota de um agente tensio-activo adequado, tal como Tween-80.
composto de ensaio é administrado subcutaneamente a quatro grupos de cinco animais) 15, 30, 45 e 60 minutote antes da administração da fenil-£-quinona. Quatro grupos de controlo de 2 animais (8 animais) recebem um volume igual de veículo. Após a administraçao da fenil-£-quinona, os ratos são colocados separadamente em recipientes de vidro de um litro, e após inco minutos, são observados durante dez minutos. 0 número de contorçoes de cada animal é registado. A seguinte fórmula é utilizada para calcular a inibição em percentagem .
X Contorçoes no Grupo de Controlo-x Contorçoes no Grupo Drogado x Contorçoes no Grupo de Controlo
X 100 período de tempo com a maior percentagem de inibição é considerado o tempo máximo. A determinação da gama de dosagem é geralmente reservada para os compostos que inibem o contorcionamento em mais do que 65-70%, à dose escolhida.
A determinação da gama de dosagem é efectuada da mesma forma que a da resposta em função do tempo, excepto que se testaram 10 animais por grupo, durante o período de tempo máximo de actividade do medicamento de ensaio. Empregam-se cinquenta animais, 4 grupos com o medicamento de ensaio e um de controlo com veículo. Os animais sao doseados e ensaiados duma maneira aleatória. 0 valor de i.e. a dose calculada á qual se produz uma inibição a 50% do contorcionamento, é determibnado por meio duma análise de regressão linear computorizada. A dose subcutânea (S.C.) calculada que produz uma inibição das contorçoes de aproximadamente 50% (Εϋ^θ) neste ensaio é a seguinte:
Actividade Analgésica (% de Inibição das ConComposto torçoes)_ ú(-(4-Fluorofenil)-l-/ 3—(2 —
-metiltlofenotiazin-10-il)- 43% a 20 mg/Kg
-propil_/-4-piperidinometanol
Pentazocina (standard) 50% a 1,3 mg/Kg sc
A produção de analgia é obtida quando os 1-/ (fenotiazin-10-il)alquil_7--fenil-4-piperidinometanois
- 8 deste invento são administrados a um indivíduo com necessidade de tal tratamento sob a forma duma dose eficaz oral, parentérica ou intravenosa entre 0,1 e 50 mg/Kg de peso corporal por dia. Os 1-J_ (fenotiazin-10-il)alquil_/-<Y -fenil-4-piperidinometanois que alcançaram a produção de analgia eficaz com a dose de 5 mg/Kg de peso corporal por dia sao particularmente desejáveis. No entanto, deve-se entender que para qualquer indivíduo em particular, os regímens da dosagem específica devem ser ajustados de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que supervisiona a administração do referido composto. Deve ficar bem claro que as dosagens aqui indicadas são apenas exemplificativas e não devem, de forma nenhuma, limitar o âmbito ou práctica da invenção.
Como um resultado da sua capacidade em obter uma resposta antipsicótica em mamíferos, os 1-/ (fenotiazin-lO-il)alquil_/~o( -fenil-4-piperidinometanois deste invento têm utilidade como antipsicóticos.
A actividade antipsicótica é determinada através do ensaio de ratos trepadores por métodos semelhantes àqueles descritos por P. Protais, et al., Psychopharmacol,50, 1 (1976) e B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978).
Os ratos machos CK-1 de ensaio (23-27 gramas) são alojados em grupo sob condições de laboratorio standadr. Os ratos são individualmente colocados em gaiolas de rede metálica (101,6 X 101,6 mm por 254 mm (4”X4”xl0)) e são aí deixados durante uma hora para adaptaçao e exploração do novo ambiente. Então injecta-se apomorfina subcutaneamente a 1,5 mg/Kg, uma dose que provoca o efeito trepador em todos os animais de ensaio durante 30 minutos. Os compostos a serem ensaiados relativamente a actividade antipsicótica sao injectados intraperitonealmente (i.p.) 30 minutos antes da
F
acção da apomorfina, a uma dose seleccionada de 10 mg/Kg.
Para deterrninaçao do efeito trepador, tomam-se 3 leituras 10, 20 e 30 minutos após a administraçao de apomorfina, de acordo com a seguinte escala.
Comportamento Trepador Pontuação | 4 patas no chao (nenhum efeito ; trepador) 0
I patas na parede (empinamento) 1 ; 4 patas na parede (efeito trepador completo) 2 ! Os ratos que apresentam um efeito trepador consistente antes da injecção de apomorfina sao excluídos .
, Com o efeito trepador provocado pela apomorfina completamente desenvolvido, os animais ficam suspensos contra as paredes da gaiola, de preferência imóveis, durante longos períodos de tempo. Pelo contrário, os efeitos
I trepadores provocados por mera estimulação motora duram normalmente alguns segundos.
A deterrninaçao da gama de dosagem é normalmente reservada para os compostos que inibem o efeito trepador em mais do que cerca de 70%, à dose seleccionada.
As pontuações relativas ao efeito trepador são totalizadas individualmente (pontuaçao máxima: 6 por rato após a 3 leituras) e a pontuaçao total para o grupo de controlo (veículo interperitonealmente - apomorfina subcutaneamente) é ajustada para 100%. Os valores de i.e., a dose calculada à qual se dá uma inibição de 50% do efeito trepa ^-4· :''W
pador induzido pela apomorfina, sao calculados por análise de regressão linear. A dose intraperitoneal (i.p.) calculada que produz uma inibição de aproximadamente 50£ do efeito trepador (Εϋ^θ) em ratos, neste ensaio, e a seguinte:
Composto
Actividade Anti-psicótica (ED50 mg/Kg, i.p xX—(4—Fl uo r o f en i 1) — 1 —3—(2—
-metiltiofenotiazin-10-il) propil_7-4-piperidinometanol
Tioridazina (standard(
8,6
4,1
Os níveis de dosagem aos quais os 1(fenotiazin-10-il)alquil_/-<?( -fenil-4-piperidinometanois deste invento produzem uma resposta anti-psicótica estão sujeitos a variaçao que depende do composto particular empregue. Geralmente, pode-se obter uma resposta anti-psicótica com doses eficazes variando desde cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/Kg de peso corporal por dia. Deve-se entender, contudo, que para qualquer indivíduo em particular, os regímens de dosagem específica devem ser ajustados de acordo com a necessidade individual e com o julgamento profissional da pessoa que administra ou segue a administraçao do composto atrás mencionado. Deve-se também entender que as dosagens aqui indicadas são apenas exemplificativas e nao devem de qualquer maneira, limitarem o âmbito ou prática da invenção.
As quantidades eficazes da presente invenção podem ser administradas a um indivíduo por qualquer um dos vários métodos, por exemplo, oralmente em cápsulas ou comprimidos, parentericamente na forma de solução ou suspen11 =1 sões esterilizadas, e era alguns casos intravenosamente na forma de soluçoes esterilizadas. Os 1-/ (fenotiazin-10-il) alquil_/-O/-fenil-4-piperidinometanois desta invenção, embora eficazes eles mesmos podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis com os fins de estabilidade, conveniência, solubilidade aumentada, etc.
Os sais de adiçao farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos minerais, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, etc, sais de ácidos carboxílicos monobásicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, etc, sais de ácidos carboxílicos dibásicos tais como por exemplo, ácido maleico, ácido fuinárico, etc e sais de ácidos carboxílicos tribásicos tais como, por exemplo» ácidos carbosuccínico, ácido cítrico, etc..
a As quantidades eficazes dos compostos desta invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível. Eles podem ser introduzidos em cápsulas de gelatina ou transformados em comprimidos. Para administraçao terapêutica oral, os compostos atrás mencionados podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, pastilhas, pastilhas elásticas, etc. Estas preparações devem conter pelo menos 0,5% de composto activo, mas esta percentagem pode variar com a forma particular e pode estar convenientemente entre 4% e cerca de 70% do peso da unidade. A quantidade de composto activo em tais composições deve ser tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo que uma forma unitária de dosagem oral contenha entre 1,0 e 300 miligramas do composto activo.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos, etc, podem também conter os seguintes ingredientes; um ligante tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; e um excipiente tal como amido ou lactose; pode-se adicionar um agente desintegrante tal como ácido algínico, Promogel \ amido de milho, etc; um lubrificante tal como estereato de magnésio ou Sterotese; um ageii te de escorregamento tal como dióxido de silício coloidal; e um agente adocicante tal como sacarose ou sacarina ou um agente aromatizante tal como essência de hortela-pimenta, sa. licílato de metilo, ou um aromatizante de laranja. Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, para além dos materiais do tipo precedente, veículo líquido tal como ura óleo gordo. Outras formas unitárias de dosagem podem conter muitos outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos. Deste modo, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma-laca, ou outros agentes de revestimento entéricos. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como agente adocicante e determinados preservativos, tintas e corantes e aromatizantes. Os materiais utilizados para preparar estas composiçoes devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
Para administraçao terapêutica parentérica, os compostos activos desta invenção podem ser incorporados numa solição ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% do composto activo, mas podem variar entre 0,5 e cerca de 50% do respectivo peso. A quantidade de compostos activos nestas composiçoes e tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composiçoes e preparações preferidas de acordo com a presente invenção sao preparadas de modo que a unidade de dosagemparentérica contenha entre 0,5 e 100 miligramas de composto activo.
As soluções ou suspensões podem também incluir os seguintes componentes: um diluente esterilizado tal comO água para injecção, uma solução salina, óleos finos, polietilenoglicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como benzilálcool ou metil parabéns; agentes antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes de chelacão (chelating agents) tais como ácido etilenodiaminotetraacético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da toxicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser fechada em ampolas seringas descartáveis ou em frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico. 0 seguinte Exemplo é apenas ilustrativo e não deve ser entendido como limitativo da invenção.
EXEMPLO
Fumarato de 0(-(4-fluorofenil)-l-£3-(2-metiltiofenotiazin-10-il)propil^/-4“piperidinometanol
A uma mistura agitada e arrefecida (5°C) de 3,1 g de l-/~3 -(2-metiltiofenotiazin-10-il)propi1-4-(4-fluorofoenzoil)piperidina em 50 ml de etanol e 25 ml de metanol adicionou-se 1,0 g de boroidreto de sódio. A mistura de reacçao foi agitada a 5°C durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura foi então evaporada para se obter um semi-sólido que foi suspenso em 100 ml de ãgua, agitado durante 10 minutos e extraído com acetato de etilo (2X). A camada orgânica foi lavada com água, foi seco sobre sulfato de sódio anidro, foi filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão sobre uma coluna de sílica gel, eluindo-se com 10% de metanol/diclorometano. A concentração das fracções apropriadas produziu aproximadamente 2,6g de o(-f luorof enil-l-/~ 3-(2-metiltiofenotiazin-10-il)propil_/-4-piperidinometanol, pf. -60oC. A base livre foi dissolvida em 50 ml de eta14 •Ί'Ιΐ·
nol quente e foi tratada com 25 ml de uma solução etanólica quente de 0,6g de ácido fumárico. Após agitação durante cinco minutos, a solução foi diluída com 400 ml de éter dietílico para precipitar o sal fumarato correspondente. 0 sal foi recolhido e seco para produzir 2,3g (60%) de fumarato de </-fluorofenil-l-/ 3-(2-metiltiofenotiazin-10-il)propil_/-4-piperidinometanol, p.f. 175-176°C.
Calculado para C H FN^ 62.93XC 5,78%H 4,590
Encontrado 62,78%C 5,84%H 4,510

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - Ia Processo para a preparaçao de um com posto com a fórmula I na qual X é halogénio, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, sulfamoilo ou dimetilsulfamoilo; Y é halogénio, trifluorometilo, alquilo inferior ou alcoxi inferior; m é um inteiro com um valor de 0 ou 1; n é um inteiro com um valor de 2 a 4 inclusivé; e p é um inteiro com um valor de 0 a 2 inclusivé, caracterizado por compreender o tratamento de um composto com a fórmula II na qual X, Y, m, n e p sao como definidos anteriormente, um agente redutor na presença de pelo menos um alcanoi.
    com ηί’ίτρ:
    - 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente redutor ser um borohidreto de metal alcalino.
    - 3a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente redutor ser borohidreto de sódio.
    - 4a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o alcanoi ser metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, ou uma sua mistura.
    - 5a Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por o alcanoi ser uma mistura de metanol e etanol.
    -6a -
    Processo de acordo com as reivindica- ções 1-5 caracterizado por n ser 3 e P ser 1. - 7a - Processo de acordo com a reivindica-
    çao 6 caracterizado por m ser 1 e X ser alcoxi ou alquiltio
    Processo para a preparaçao de um medicamento possuindo actividade analgésica e/ou antipsicótica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula, quando obtido de acordo com as reivindicações anteriores.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 1 de Junho de 1987, sob o ns de série 056,199.
    Lisboa, 31 de Maio de 1988 : a.GENTE OFICIAL DA PRCPíUF OADi INDUSTFííaí :W:i :
PT87625A 1987-06-01 1988-05-31 Processo para a preparacao de 1-{(fenotiazin-10-il)-alquil}-alfa-fenil-4-piperidinometanois PT87625B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/056,199 US4822796A (en) 1987-06-01 1987-06-01 1-((Phenothiazin-10-yl)alkyl)-alpha-phenyl-4-piperidinemethanols and pharmaceutical use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT87625A PT87625A (pt) 1988-06-01
PT87625B true PT87625B (pt) 1992-09-30

Family

ID=22002839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT87625A PT87625B (pt) 1987-06-01 1988-05-31 Processo para a preparacao de 1-{(fenotiazin-10-il)-alquil}-alfa-fenil-4-piperidinometanois

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4822796A (pt)
EP (1) EP0293813A1 (pt)
JP (1) JPS6445384A (pt)
DK (1) DK295388A (pt)
PT (1) PT87625B (pt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999031058A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
US6048856A (en) * 1997-12-17 2000-04-11 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1216268A (fr) * 1958-04-24 1960-04-25 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la phénothiazine à chaîne pipéridine substituée par une fonction amide et leur préparation
US3000885A (en) * 1958-08-07 1961-09-19 Searle & Co 2-acyl-10-oxyalkylpiperidinoalkylphenothiazines and process
US3063996A (en) * 1959-03-02 1962-11-13 Smith Kline French Lab Substituted piperidinylalkyl phenothiazines
DE1159954B (de) * 1961-11-25 1963-12-27 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer 10-(Alkoxypiperidinopropyl)-phenthiazine und ihrer Salze
GB1178623A (en) * 1966-05-10 1970-01-21 Sandoz Ltd Phenothiazine Derivatives
US4018922A (en) * 1971-05-14 1977-04-19 Roussel-Uclaf 10-(Piperidin o-alkyl)-phenothiazines
ZA733261B (en) * 1972-06-23 1974-04-24 Lepetit Spa Diphenylmethane derivatives
US4021552A (en) * 1975-06-27 1977-05-03 A. H. Robins Company, Incorporated 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6445384A (en) 1989-02-17
PT87625A (pt) 1988-06-01
US4822796A (en) 1989-04-18
EP0293813A1 (en) 1988-12-07
DK295388A (da) 1988-12-02
DK295388D0 (da) 1988-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT89913B (pt) Processo para a preparacao de agentes hipoglicemicos de tiazolidinodiona
PT95852B (pt) Processo para a preparacao de agentes hipoglicemicos de oxazolidinediona
CS199690B2 (cs) Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů
BRPI0718310A2 (pt) Metabólitos de talarozol
JP2502343B2 (ja) 薬学的に活性な置換ベンズアミド
PT100602A (pt) Uso de derivados de tetra-hidrobenzazepinas, derivados de tetra-hidrobenzazepinas,sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
DE69834500T2 (de) Xanthinderivative zur behandlung von hirnischämie
IE52182B1 (en) Piperidylidene derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US20190031644A1 (en) Flavanone derivatives, and preparation method and use thereof
DE69012650T2 (de) Piperidinderivat, Verfahren zur Herstellung davon und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.
EP0038343B1 (de) Substituierte oxocarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
PT87625B (pt) Processo para a preparacao de 1-{(fenotiazin-10-il)-alquil}-alfa-fenil-4-piperidinometanois
JPS58177981A (ja) ６−フルオロ−３−〔３−（１−ヘテロシクロ）−プロピル〕−１，２−ベンズイソオキサゾ−ルおよびそれらの製法
DE2615623A1 (de) Neue derivate des eckige klammer auf 9h eckige klammer zu -pyrido eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu indols und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
JPS6213952B2 (pt)
US4512994A (en) Long-acting theophylline in medicinal form
CN1566128A (zh) 含烷胺基烷氧基取代的糖碳甙异黄酮化合物及其制法和用途
JPH085863B2 (ja) １４−アニソイルアコニンおよびそれを有効成分とする新規な鎮痛・抗炎症剤
PT89992B (pt) Processo para a preparacao de derivados e isomeros da 4,5,6,7-tetrahidroisotiazolo{4,5--c}piridina
JP2965576B2 (ja) 飲酒癖の処置のための薬剤
WO2019232664A1 (zh) 一类具有消炎免疫活性的磺酰基取代呋喃类化合物及其衍生物
KR900003392B1 (ko) 스피로-(모노 및 디)-플루오로플루오렌 화합물 및 그의 제조방법
PT99331A (pt) Processo para a preparacao de 3-difenilmetoxi-8-azabiciclo{3.2.1}octilalquil-tiazolidinomas e de composicoes farmaceuticas que as contem
PT98911B (pt) Processo para a preparacao de 3-(1h-indazol-3-il)-4-piridinaminas, seus intermediarios e composicoes farmaceuticas que os contem
JPH11509520A (ja) 鎮痛特性を有する新規のｎ−アセチル化４−ヒドロキシフェニルアミン誘導体及びそれを含む薬理組成物

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19920318

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19930930