PT876329E - Processo para a preparacao de acidos n-acetil-d, l-alfa- aminocarboxilicos - Google Patents

Processo para a preparacao de acidos n-acetil-d, l-alfa- aminocarboxilicos Download PDF

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Andreas Bommarius
Karlheinz Drauz
Gunther Knaup
Michael Karrenbauer
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Description

L·
V Γ
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS N-ACETIL-D,L-a-AMINOCARBOXÍLICOS" A invenção refere-se a um processo para a preparação de ácidos N-acetil-D,L-a-aminocarboxílicos a partir dos respectivos ácidos D,L-a-aminocarboxílicos por acetilação com anidrido acético em ácido acético e isolamento dos ácidos N-acetil-D,L-a-aminocarboxílicos a partir da mistura reaccional de acetilação.
Os ácidos N-acetil-D,L-a-aminocarboxílicos são de interesse, entre outros, como produtos intermediários em processos para a preparação de α-aminoácidos opticamente activos a partir dos ácidos D,L-a-aminocarboxílicos racémicos correspondentes.
Estes processos dividem-se essencialmente e em particular nos seguintes passos parciais: 1) Preparação de uma mistura racémica dos ácidos N-acetil-D,L-α-aminocarboxílicos a partir dos ácidos D, L-a-aminocarboxílicos racémicos; 2) Separação enzimática dos ácidos N-acetil-L-a-aminocarboxílicos contidos na mistura racémica; 3) Separação dos ácidos L-a-aminocarboxílicos e dos ácidos N-acetil-D(L)-α-aminocarboxílicos; e 4) Racemização e recuperação dos ácidos N-acetil-D-a-aminocarboxílicos não transformados. τ
Ο processo mais frequentemente utilizado para a acetilação de aminoácidos é a acetilação de Schotten-Baumann. Para tal, faz-se reagir uma solução aquosa dos aminoácidos em condições básicas com anidrido acético ou cloreto de acetilo. 0 isolamento dos acetilaminoácidos efectua-se, após acidificação, por filtração ou extracção. A desvantagem deste processo é que, devido à hidrólise que ocorre em meio aquoso, se tem de empregar um grande excesso de reagente de acetilação e se formam por mole de acetilaminoácido pelo menos duas mole de sal indesejado.
No J. Biol. Chem. 1949, 1778, 503-509 descreve-se a preparação de N-acetil-D,L-alanina com 1,5 equivalentes de anidrido acético. A SU-754844 refere um processo semelhante respeitante à D,L-valina.
Na SU-A-1 293 171 descreve-se um processo para a acetilação de alanina, no qual se acetila a D,L-alanina com 1,2 a 1,3 equivalentes molares de anidrido acético em 4,4 a 5,0 equivalentes molares de ácido acético a 48 a 55°C. Isto é, de acordo com a SU-A-1 293 173, efectua-se a acetilação numa concentração de cerca de 3,3 a 3,8 Mol de alanina por 1 1 de ácido acético. Após evaporação do ácido acético sob pressão reduzida, cristalização em água e secagem obtêm-se 78 a 83% de acetil-D,L-alanina com uma pureza de 98,7 a 99%.
Consegue-se assim deste modo uma variante de acetilação "isenta de sal"; a desvantagem deste processo é contudo a necessidade do tratamento final aquoso para a obtenção dos a-aminoácidos acetilados com um grau de pureza suficiente. Em particular, a cristalização em água é relativamente difícil e custosa e 2 r t constitui até agora um impedimento à realização técnica do processo.
Tendo em conta o estado da técnica acima apresentado e discutido, a invenção tem como objectivo um outro processo para a preparação de ácidos N-acetil-D,L-a-aminocarboxílicos que ultrapasse as dificuldades relacionadas com o actual estado da técnica, ou seja que permita a obtenção fácil de ácidos N-acetil-D,L-a-aminocarboxílicos, em especial "isentos de sal", ou seja sem a formação obrigatória de sais, com elevada pureza, e se possível sem tratamento final em meio aquoso.
Os requisitos anteriores conseguem-se com um processo do tipo já apresentado, com as características indicadas na reivindicação 1. Outros aspectos vantajosos da invenção são indicados nas reivindicações dependentes da reivindicação 1 sob protecção.
Assim, uma vez que a acetilação se efectua com 1,0-1,1 mol de anidrido acético por mol de D,L-a-aminoácido a acetilar, a 60-150°C, numa concentração de < 3 Mol de ácido a-aminocarboxílico por litro de ácido acético, sendo a concentração determinada em condições padrão pela pressão e pela temperatura, e se obtém o ácido N-acetil-D,L-a-aminocarboxílico por evaporação na forma de uma pasta ou de um material sólido, pode prescindir-se completamente do tratamento final aquoso dos ácidos N-acetil-D,L-a-aminocarboxílicos, mantendo-se todavia a qualidade dos ácidos acetilaminocarboxílicos, que é de tal modo elevada que, por exemplo é possível a sua utilização directa para a separação enzimática num processo para a preparação de ácidos a-aminocarboxílicos opticamente activos. 3
Verificou-se em particular e surpreendentemente que o processo de acordo com a invenção pode ser efectuado de preferência de modo que se possam obter os produtos desejados sem tratamento final aquoso, com purezas > 95% e ao mesmo tempo com rendimentos muito elevados.
Ao contrário do processo conhecido da SU 1 293 171 é neste caso de assinalar especialmente que uma temperatura mais elevada na acetilação em conjugação com a utilização de maiores quantidades de ácido acético como solvente conduz, com um rendimento pelo menos igualmente elevado, a uma pureza claramente superior do produto final acetilado.
Um aspecto importante de acordo com a invenção consiste no aumento da temperatura de acetilação a 60-150°C. A temperatura a escolher depende também em certa medida do aminoácido a acetilar. Numa variante preferencial do processo da invenção efectua-se a acetilação a temperaturas entre 85 e 115°C.
Para além da temperatura da reacção de acetilação é de considerar um segundo aspecto essencial da invenção no que respeita ao ácido aminocarboxílico a transformar e ao solvente ácido acético. Trabalhando em condições mais diluidas foi possivel, como em nenhum outro modo de procedimento, diminuir a formação de produtos secundários.
Ainda numa outra forma de execução preferencial o processo da invenção é caracterizado por a concentração dos ácidos a-aminocarboxílicos a acetilar, por litro de ácido acético, se situar entre 0,5 e 2,5 Mol, estando a concentração em condições padrão relacionada com a pressão e a temperatura. 4
* I
Uma vez que, de acordo com o estado da técnica, se considera também essencial um excesso de 0,2-0,3 equivalentes molares de agente de acetilação (anidrido acético) em relação à quantidade estequeométrica necessária, verificou-se de certo modo inesperadamente no âmbito da invenção que ocorre uma acetilação completa mesmo com quantidades equimolares de anidrido acético. Contudo, para garantir uma transformação completa é aconselhável um excesso de 5-10%.
Está assim de acordo com a invenção um processo no qual se emprega por Mol de D,L-a-aminoácido a acetilar 1,0 a 1,1 Mol de anidrido acético.
Finalmente, há ainda um aspecto essencial que consiste em obter directamente os ácidos N-acetil-D,L-a-aminocarboxílicos por evaporação na forma de pastas ou sólidos, isto é, em particular sem tratamento final aquoso, o que é particularmente vantajoso, e ainda com uma elevada pureza como já referido.
Deste modo, o processo da invenção na sua variante mais vantajosa é caracterizado por se obterem os ácidos N-acetil-D,L-α-aminocarboxílicos por evaporação sem posterior isolamento ou purificação, com um grau de pureza > 95% (em peso).
No tratamento final da SU 1 293 171 verificou-se que, nas condições descritas na mesma SU 1 293 171, se forma um produto secundário em quantidade apreciável, que se conseguiu identificar como acetildiipéptido. Na execução da reacção pode reduzir-se a formação do acetildipéptido, de acordo com a invenção, a valores abaixo de 5% e, em condições óptimas, mesmo abaixo de 2%. 5 É por isso preferencial de acordo com a invenção preparar os ácidos D,L-a-aminocarboxílicos N-acetilados contendo menos do que 5% em peso de acetildipéptidos como produtos secundários, em relação a 100% em peso do produto obtido por evaporação na forma de uma pasta ou de um material sólido. É ainda especialmente preferencial obter um produto que contenha menos do que 2% em peso de acetildipéptidos.
Tais ácidos N-acetil-D,L-a-aminocarboxílicos pobres em produtos secundários são produtos e produtos intermediários particularmente valiosos.
Os ácidos acetilaminocarboxílicos preparados deste modo podem utilizar-se sem mais purificação como produtos intermediários em vários processos. O isolamento dos ácidos acetilaminocarboxílicos pode efectuar-se evaporando a solução de ácido acético até se obter a pasta ou o sólido. Como aparelhos adequados para tal fim podem empregar-se por exemplo evaporadores Sambay. O ácido acético destilado pode utilizar-se de novo directamente na mistura reaccional seguinte, uma vez que se encontra isento de água.
O processo de acetilação de acordo com a invenção é aplicável a um grande número de ácidos α-aminocarboxílicos. Aos compostos a acetilar com sucesso pertencem entre outros os compostos de fórmula I R1 R2-C—-C?
O—H
I NH R3 6 i, t Γ em que R1 é hidrogénio ou alquilo-Ci-4, R2 é hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilaquilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, em que os grupos referidos por sua vez podem estar substituídos e/ou conter heteroátomos, ou R1 e R2 formam em conjunto com o átomo de carbono a eles ligado um anel saturado de 3 a 7 membros, R3 é hidrogénio ou alquilo-Ci_4, ou R2 e R3 formam em conjunto com os átomos de azoto e de carbono a eles ligados um anel saturado de 4 a 7 membros que, conforme o caso, pode conter heteroátomos.
Os grupos alquilo podem ser de cadeia linear ou ramificados, preferindo-se comprimentos de cadeia de C1-C12 no caso das cadeias lineares ou comprimentos de cadeia de C3-C12 no caso das cadeias ramificadas, preferindo-se em especial comprimentos de cadeia de Ci-Cô no caso das cadeias lineares ou comprimentos de cadeia de C3-C6 no caso das cadeias ramificadas. Como exemplos referem-se metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isooctilo, dodecilo.
Estes grupos alquilo estão de preferência substituídos por grupos 1-3-amino, hidroxilo, halogéneo, guanidino, ureido, carboxilo, carboxamido e/ou alcooxicarbonilo.
Grupos arilo podem ser de preferência grupos fenilo ou fenilo substituído. 7 U, ^^
Grupos arilo substituídos são de preferência grupos mono-, di-ou tri-halogeno, mono-, di- ou tri-hidroxi, mono-, di- ou tri-fenil, em que halogéneo é flúor, cloro ou bromo, alquilo é alquilo-Ci-4, de preferência metilo ou etilo.
Grupos heteroarilo são de preferência sistemas cíclicos de 5 ou 6 membros com 1-2 heteroátomos no anel, que podem ser 0, N ou S.
Arilaquilo é de preferência benzilo. Cicloalquilo e cicloalquilmetilo são de preferência sistemas cíclicos C3-7.
Preferenciais são alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, triptofano, fenilalanina, metionina, serina, tirosina, treonina, cisteína, asparagina, glutamina, histidina, cisteína, citrulina, homocisteína, hidroxiprolina, ornitina, norvalina, bem como derivados dos aminoácidos acima mencionados. Prefere-se muito em especial a acetilação da D,L-metionina. 0 processo de acordo com a invenção é basicamente adequado para a N-acetilação de ácidos α-aminocarboxílicos qualquer que seja a sua origem. A acetilação integra-se extraordinariamente bem num processo para a preparação de α-aminoácidos opticamente activos.
Um tal processo integrado para a obtenção de por exemplo L-metionina caracteriza-se por a acetilação da D,L-metionina ser um passo de um processo para a obtenção de a-aminoácidos opticamente activos, no qual a D,L-metionina é primeiro acetilada com ácido acético / anidrido acético, o racemato de N-acetil-D, L-metionina é cindido enzimaticamente, a L-metionina é separada por retenção das águas mães e a N-acetil-D(L)-metionina não transformada é reciclada das águas mães após racemização como solução de retorno para a cisão enzimática do racemato. 8 t p Li 0 sal de sódio da N-acetil-D(L)-metionina e a N-acetil-D(L)-metionina utilizados num tal processo modificado podem obter-se convenientemente enviando as águas mães da hidrólise enzimática após isolamento subsequente da L-metionina para um permutador catiónico fortemente ácido, que absorve os catiões presentes e o ácido L-a-aminocarboxílico residual. A solução que sai do permutador iónico é então constituída praticamente apenas por água, ácido acético e N-acetil-D(L)-metionina. Esta evapora-se por exemplo em condições suaves a temperaturas baixas em vácuo, por exemplo numa combinação de evaporador de película múltipla e evaporador de camada fina com separação de sólido, para remoção do ácido acético que inibe a reacção enzimática, e adiciona-se a uma solução aquosa de hidróxido de sódio a pH 4-8, de preferência 4,5-5,5. Em alternativa, pode adicionar-se o NaOH logo antes da remoção do ácido acético. Assim eleva-se o valor do pH logo antes da evaporação, pelo que se pode reduzir a hidrólise no exemplo escolhido da N-Ac-D(L)-metionina.
Também o tempo de espera necessário para a fusão do ácido N-acetil-D(L)-α-aminocarboxílico deve convenientemente ser tão curto quanto possível. Se se efectuar a fusão num extrusor aquecido, basta então para a fusão completa em geral um tempo de espera de um pouco menos que um minuto. Neste caso, o extrusor pode fornecer a massa fundida a um tubo de reacção aquecido, no qual, no início do trajecto de permanência, uma bomba adequada doseia continuamente a quantidade necessária de anidrido acético através de um sistema de mistura. A invenção é ilustrada mais em pormenor através dos exemplos seguintes. Todos os dados percentuais são percentagens em peso, salvo indicação em contrário. 9
Lc,
Exemplo 1: Preparação de N-acetil-D,L-metionina
Dissolveram-se quantidades variadas de D,L-metionina em 100 ml de ácido acético, temperou-se a solução em banho de óleo e adicionou-se 1,1 equivalentes de anidrido acético. Após 5 minutos concentraram-se as misturas reaccionais em vácuo num banho à temperatura de 100°C. O teor em N-acetil-D,L-metionil-D,L-metionina (Ac-Met-Met) determinou-se por HPLC. Os resultados destes ensaios apresentam-se na Tabela seguinte: D, L-Metionina Acido acético Anidrio acético Tdnp. Ac-Met-Met 7.5 g (50 mmol) 100 ml 5.6 g (55 minol) U 0 o 00 1.8 % 7.5 g (50 mmol) 100 ml 5.6 g (55 mmol) 95 “C 1.8 « 14.9 g (100 mmol) 100 ml 11.2 g (110 mmol) 95 °C 3.2 % 26.1 g (175 mmol) 100 ml 19.6 g (192 mmol) 95 °C 5.9 % 37.3 g (250 mmol) 100 ml 28.1 g (275 mmol) 95 eC 7.8 %
Exemplo 2: Preparação de N-acetil-D,L-metionina em condições técnicas
Dissolveram-se 373 g (2,5 mol) de D,L-metionina em 5 1 de ácido acético a 90°C e fizeram-se reagir com 281 g (2,75 mol) de anidrido acético. A temperatura sobe a 95°C. Após 10 minutos de tempo de reacção concentrou-se a solução num evaporador Sambay a 170°C e 9 mbar. Obtiveram-se 472 g de um óleo viscoso, que solidificou por arrefecimento. Segundo análise por HPLC, o produto era constituído por 92,3% de acetil-D,L-mctionina e 3,4% de Ac-Met-Met. 10 p ^
Exemplo 3: Preparação de N-acetil-D,L-valina
Dissolveram-se 11,7 g (0,10 mol) de D,L-valina em 100 ml de ácido acético e fizeram-se reagir a 90°C com 11,2 g (0,11 mol) de anidrido acético. Após 10 minutos concentrou-se a 15 mbar e 100°C. Segundo análise por HPLC, o resíduo cristalino era constituído por 95,6% de acetil-D,L-valina e 2,8% de N-acetil-D,L-valil-D,L-valina.
Exemplo 4: Preparação de N-acetil-D,L-norvalina
Fizeram-se reagir 11,7 g (0,10 mol) de D,L-norvalina de modo análogo ao do exemplo 3. 0 resíduo cristalino era constituído, segundo análise por HPLC, por 95,2% de N-acetil-D,L-norvalina e 4,1% de N-acetil-D,L-norvalil-D,L-norvalina.
Exemplo 5: Remoção do ácido acético de uma mistura de N- acetil-D,L-metionina e acetato de sódio
Misturaram-se intensivamente e aqueceram-se 38,2 g (0,20 mol) de N-acetil-D,L-metionina e 16, 4 g (0,20 mol) de acetato de sódio. A partir de cerca de 100°C formou-se uma massa fundida. Esta pasta aqueceu-se a 15 mbar durante 30 minutos a 150-180°C e após arrefecimento determinou-se o teor em ácido acético. Os resultados apresentam-se na Tabela seguinte:
Temperatura Ácido acético 150 °C 5.3 % 160 °C 4.3 % 170 °C 3.0 % 180 °C 3.0 % 11 (“ Lc-
Exemplo 6:
Remoção do ácido acético de uma mistura de N-acetil-L-valina e acetato de sódio
Dissolveram-se 79,6 g (0,50 mol) de L-valina e 41,0 g (0,5 mol) de acetato de sódio, sob aquecimento, em 150 ml de água e concentrou-se a solução a 100°C e 15 mbar até à secura. Partes do resíduo sólido secaram-se em seguida durante 30 minutos a várias temperaturas e determinou-se o teor em ácido acético. Os resultados apresentam-se na Tabela seguinte:
Temperatura Ácido acético 100 °c 10.4 % 150 eC 5.5 % 175 °C 2.1 % 200 °C 1.7 %
Exemplo 7: Remoção do ácido acético de uma mistura de N- acetil-L-fenilalanina e acetato de sódio
Dissolveram-se 103,6 g (0,50 mol) de L-fenilalanina e 41,0 g (0,5 mol) de acetato de sódio, sob aquecimento, em 150 ml de água e concentrou-se a solução a 100°C e 15 mbar até à secura. Partes do resíduo sólido secaram-se em seguida durante 30 minutos a várias temperaturas e determinou-se o teor em ácido acético. Os resultados apresentam-se na Tabela seguinte:
Temperatura Ácido acético 100 °c 7.3 % 150 °C 3.5 % 175 °C < 0.5 % 12 p iz ^^
Exemplo 8: Remoção do ácido acético de uma mistura de N- acetil-D,L-norvalina e acetato de sódio
Misturaram-se intensivamente e aqueceram-se 3,12 g (0,02 mol) de N-acetil-D,L-norvalina e 1,64 g (0,02 mol) de acetato de sódio. A partir de cerca de 110°C formou-se uma massa fundida. Esta pasta aqueceu-se a 15 mbar durante 30 minutos a 160°C. Após arrefecimento a amostra continha 2,2% de ácido acético.
Exemplo 9: Comparação da estabilidade térmica da N-acetil- D,L-metionina e do sal de sódio da N-acetil-D,L-metionina
Aqueceram-se separadamente a 150°C 20 g de N-acetil-D,L- metionina e 20 g de sal de sódio de N-acetil-D,L-metionina. A formação de N-acetil-D,L-metionil-D,L-metionina seguiu-se por meio de HPLC. Os resultados apresentam-se na Tabela seguinte:
Tempo Ac-Met-OH Ac-Mat-ONa 1 h 1.7 % 0.1 % 2 h 3.8 % 0.2 % 5 h 8.8 % 0.4 %
Exemplo 10: Racemização da N-acetil-D(L)-metionina-sódio na massa fundida
Ajustou-se o pH de quantidades de 10 g (0,053 mol) de N-acetil-D(L)-metionina com hidróxido de sódio a 8% em peso a vários valores e evaporou-se em vácuo a 50 mbar até se obter uma pasta. Em seguida aqueceram-se as pastas e adicionou-se-lhes anidrido acético sob forte agitação. Deixaram-se depois estas pastas durante um determinado período de tempo a esta temperatura e em 13 (p ^ ^^ seguida tomaram-se em água. Para seguir a racemização determinou-se o poder rotatório ([a]20D, c=l em água). Antes da racemização este valor de poder rotatório era de +21,3. Os resultados destes ensaios encontram-se na Tabela seguinte: valor de pH AcjO Temp. Tesupo de permanência Ac-Met-Met 5 2 % 155 °C 30 min 0 0.3 % 4 2 % 155 °C 30 min +0.2 0.8 % 6 2 % 155 °C 30 min 0 0.2 % 5 3 % 110 - 120 °C 30 min +0.5 0.05 % 5 2 % 180 eC 10 min 0 0.1 % 5 2 % 180 °C 30 min 0 0.8 % 8 3 % 155 eC 30 min 0 0.4 % 5 6 % 155 °C 30 min 0 0.5 % 1.6 2 % 155 °C 30 min 0 5.5 %
Exemplo 11: Racemização do sal de sódio da N-acetil-L- fenilalanina
Misturaram-se e aqueceram-se amostras do sal de sódio da N-acetil-L-fenilalanina, preparadas de acordo com o exemplo 7 e secas a 150°C em vácuo, com anidrido acético. Para seguir a racemização determinou-se o poder rotatório {[a]20D, c=l em HC1 IN) . Antes da racemização este valor de poder rotatório era de +21,6. Os resultados encontram-se na Tabela seguinte: ACjO Temp. Tampo da parmenânai a r„i20 L“Jd 2 « 140 °C 15 min 9.0 2 % 160 °C 15 min 2.9 2 % 180 °C 15 min 1.9 5 % 160 °C 15 min 0 - 23 0 °C 15 min 10.8 14
Γ
Exemplo 12: Racemização do sal de sódio da N-acetil-L-valina
Misturaram-se e aqueceram-se amostras do sal de sódio da N-acetil-L-valina, preparadas de acordo com o exemplo 6 e secas a 150°C em vácuo, com anidrido acético. Para seguir a racemização determinou-se o poder rotatório ([a]20D, c=l em HC1 IN). Antes da racemização este valor de poder rotatório era de +11,9. Os resultados encontram-se na Tabela seguinte: ACjO Temp. ΤβΠφΟ d» pesman&xioia [«© 2 % 140 °C 15 min 10.2 2 % 160 eC 15 min 6.5 2 % 180 eC 15 min 4.8 5 % 160 °C 15 min 1.6 5 % 230 eC 15 min 0 - 230 °C 15 min 8.3
Exemplo 13: Pós-acetilação de umas águas mães de N-acetil- D(L)-metionina
Fizeram-se reagir quantidades de 100 g de águas mães obtidas por filtração após separação de L-metionina, contendo por 100 g 8,3 g (0,100 mol) de acetato de sódio, 19,3 g (0,089 mol) de N-acetil-D(L)-metionina-sódio e 1,7 g (0,011 mol) de L-metionina, a várias temperaturas com quantidades variadas de anidrido acético. Após 30 minutos retiraram-se amostras e determinou-se o teor em metionina por meio de HPLC. Os resultados apresentam-se na Tabela seguinLe: 15 Γ u (Dooperatura ftnidrido aoóticô Mation.ina 30 °C - 9.0 vei. -% 30 °C 1.16 g (11.4 ntmol) 2.9 vol. -% 30 °C 1.74 g (17.1 mmol) 1.2 voi.-% 30 °C 2.03 g (19,9 mmol) 0.6 voi. — % 30 eC 2.61 g (25.6 mmol) 0.2 vol. -% <J\ O O n 1.16 g (11.4 mmol) 2.9 vol. —% 60 °C 1.74 g (17.1 mmol) 0.2 voi.-% 60 °C 2.03 g (19.9 mmol) 0.0 vol.—% 90 °C 1.16 g (11.4 mmol) 2.9 vol. — % VO o r? 1.74 g (17.1 mmol) 0.3 vol. — % 10 O 0 n 2.03 g (19.9 mmol) 0.1 vol. — %
Exemplo 14: Reciclagem de umas águas mães de sal de sódio de N-acetil-D(L)-metionina
Dissolveram-se em água 717 g (3,75 mol) de N-acetil-D, L-metionina e 140 g (3,50 mol) de hidróxido de sódio e perfez-se o volume a 1,5 1. Ajustou-se o valor de pH da solução a 7 com hidróxido de sódio a 50%. Após adição de 3,6 g de acilase (actividade 31000 E/g) agitou-se durante 5 dias à temperatura ambiente. A suspensão arrefeceu-se a 5°C, filtrou-se o precipitado, lavou-se com 300 ml de água gelada e secou-se. Obtiveram-se 174 g (1,17 mol) de L-metionina. 0 filtrado (1800 g) que, para além de 21,8% em peso de N-acetil-D (L)-metionina, continha 2,8% em peso de L-metionina, aqueceu-se a 60°C e fez-se reagir com 60 g (0,60 mol) de anidrido acético. Após 30 minutos já não se verificavam vestígios de metionina na solução. Adicionaram-se 223 g (1,17 mol) de N-acetil-D,L-metionina e concentrou-se em vácuo até ao peso de 1200 g. Esta solução 16 concentrou-se num evaporador Sambay a 170°C e 10 mbar até ao peso de 752 g. À massa ainda quente adicionaram-se 15 g de anidrido acético, aqueceu-se durante 10 minutos a 140°C e dissolveu-se depois em água e perfez-se o volume a 1,5 1. O valor do poder rotatório da solução era zero. 0 teor em N-acetildipéptido era de 0,8% em peso em relação à N-acetilmetionina. Após se ter ajustado o valor de pH a 7 com hidróxido de sódio, utilizou-se novamente esta solução, como descrito acima, para a cisão pela acilase. Obtiveram-se 166 g (1,11 mol) de L-metionina.
Exemplo 15: Reciclagem de umas águas mães de sal de sódio de N-acetil-D(L)-norvalina
Dissolveram-se em água 597 g (3,75 mol) de N-acetil-D,L-norvalina e 140 g (3,50 mol) de hidróxido de sódio e perfez-se o volume a 1,5 1. Ajustou-se o valor de pH da solução a 7 com hidróxido de sódio a 50%. Após adição de 3,0 g de acilase (actividade 31000 E/g) agitou-se durante 5 dias à temperatura ambiente. A suspensão arrefeceu-se a 5°C, filtrou-se o precipitado, lavou-se com 300 ml de água gelada e secou-se. Obtiveram-se 157 g (1,34 mol) de L-norvalina. 0 filtrado (1393 g) que, para além de 22,5% em peso de N-acetil-D (L)-norvalina, continha 3,1% em peso de L-norvalina, aqueceu-se a 60°C e fez-se reagir com 64 g (0,62 mol) de anidrido acético. Após 30 minutos já não se verificavam vestígios de norvalina na solução. Adicionaram-se 213 g (1,34 mol) de N-acetil-D,L-norvalina e concentrou-se em vácuo até ao peso de 950 g. Esta solução concentrou-se num evaporador Sambay a 170°C e 10 mbar até ao peso de 644 g. À massa ainda quente adicionaram-se 13 g de anidrido acético, aqueceu-se durante 10 minutos a 140°C e dissolveu-se depois em água e perfez-se o volume a 1,5 1. Por determinação cromatográfica verificou-se que a proporção D/L era de 51,% para 48,7%. 0 teor em N-acetildipéptido era de 1,2% em peso em relação à N-acetilnorvalina. Após se ter ajustado o valor de pH a 7 com hidróxido de sódio, utilizou-se novamente esta solução, como descrito acima, para a cisão pela acilase. Obtiveram-se 113 g (0,97 mol) de L-norvalina.
Outras formas de execução da invenção resultam das reivindicações da patente a seguir apresentadas.
Lisboa, 12 de Setembro de 2001
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
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Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de ácidos N-acetil-D,L-a-aminocarboxílicos a partir dos ácidos D,L-a-aminocarboxílicos correspondentes por acetilaçâo em ácido acético e isolamento dos ácidos N-acetil-D, L-a-aminocarboxílicos resultantes a partir da mistura de acetilaçâo, caracterizado por a acetilaçâo se efectuar com 1,0-1,1 Mol de anidrido acético por Mol do D,L-a-aminoácido, a 60-150°C, numa concentração < 3 Mol de ácido α-aminocarboxílico por 1 1 de ácido acético, sendo a concentração em condições padrão dependente da pressão e da temperatura, e por se obter o ácido N-acetil-D,L-a-aminocarboxilico por evaporação na forma de uma massa fundida ou de um material sólido.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a acetilaçâo se efectuar a temperaturas entre 85 e 115°C.
  3. 3. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a concentração dos ácidos a-aminocarboxílicos a acetilar por 1 1 de ácido acético se situar entre 0,5 e 2,5 Mol, sendo a concentração em condições padrão dependente da pressão e da temperatura.
  4. 4. Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por os ácidos N-acetil-D,L-a-aminocarboxilicos se obterem por evaporação sem qualquer outro isolamento ou purificação. 1
  5. 5. Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a mistura de acetilação se evaporar num evaporador Sambay para obtenção do ácido N-acetil-D(L)-a-aminocarboxílico.
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o ácido acético recuperado na destilação se encontrar isento de água e ser reciclado para acetilação sem mais purificação.
  7. 7. Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se acetilar D,L-metionina, D,L-valina, D,L-fenilalanina e/ou D,L-norvalina.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se acetilar D,L-metionina.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a acetilação da D,L-metionina ser um passo de um processo para a obtenção de α-aminoácios opticamente activos, no qual se N-acetila primeiro a D,L-metionina com ácido acético / anidrido acético, se cinde enzimaticamente o racemato de N-acetil-D,L-metionina, se separa a L-metionina a partir das águas mães recuperadas e se recicla a N-acetil-D(L)-metionina não transformada das águas mães após racemização como solução de retorno para a cisão enzimática do racemato. Lisboa, 12 de Setembro de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
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