PT876366E

PT876366E - Piridazinaminas inibidoras da angiogenese

Info

Publication number: PT876366E
Application number: PT97901059T
Authority: PT
Inventors: Raymond Antoine Stokbroekx; Marcel Gerebernus Maria Luyckx; Marcel Jozef Maria Van Der Aa; Marc Willems; Lieven Meerpoel; Robert W Tuman
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1996-01-15
Filing date: 1997-01-14
Publication date: 2002-01-30
Also published as: CA2237273C; EP0876366A2; NO982037D0; US5985878A; AU717744B2; IL124461A0; IL124461A; JP4169368B2; NZ326354A; NO309653B1; KR100443893B1; MY117098A; DE69705819D1; CN1104430C; DE69705819T2; TW480256B; EP0876366B1; AU1443997A; KR19990067654A; WO1997026258A1

Description

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DESCRIÇÃO “PIRIDAZINAMINAS1N1BID0RAS DA ANGIOGÉNESE”

Esta patente diz respeito a 3-(3-substituídas-l,2,4-tiadiazol-5-il)piridazinaminas que actuam como inibidores da angiogénese e à sua preparação, adicionalmente, diz ainda respeito, a composições que as incluam bem como também à sua utilização como medicamento. A angiogénese, ou seja a formação de novos vasos através das células endoteliais, desempenha um importante papel numa variedade de processos fisiológicos e patofisiológicos. O desenvolvimento de um canal de fornecimento vascular é essencial para o crescimento, maturação e manutenção dos tecidos normais. Também é necessário para curar feridas. Porém a angiogénese é também essencial no crescimento de tumores sólidos e para as metástases e está envolvida numa grande variedade de outras condições patológicas tais como o glaucoma neovascular, a retinopatia diabética, a psoriase e a artrite reumática. Estes estados patológicos são caracterizados por uma angiogénese aumentada durante a qual são activadas as células endoteliais normalmente em repouso, que degradam as barreiras da matriz extracelular, proliferam e migram para formar novos vasos. Para controlar estas desordens dependentes da angiogénese, seriam muito úteis compostos com propriedades inibidoras da angiogénese.

Neste campo já foram descritos vários compostos inibidores da angiogénese, também chamados angiostáticos, angio-inibidores ou antagonistas angiogénicos. A hidrocortisona, por exemplo, é um inibidor de angiogénese bem conhecido (Folkman et al., Science 230:1375, 1985 “Uma nova classe de esteróides inibe a angiogénese na presença da heparina ou de um fragmento de heparina”; Folkman et al., Science 221:719, 1983, “A inibição da angiogénese e a regressão de tumores provocadas pela heparina ou por um fragmento de heparina na presença de cortisona”).

Na EP-0,435,381-A1, publicada no dia 3 de julho de 1991, são descritas piridazinaminas apresentando actividade antipicomaviral. Os compostos da presente patente diferem das piridazinaminas referidas pelo facto de estarem invariavelmente substituídos com um radical tiadiazolilo e particularmente pelo facto de que, inesperadamente, estes compostos apresentarem propriedades inibidoras da angiogénese. A EP-A-0398427 descreve piridazinaminas apresentando propriedades anti-rinovirais. A EP-A-0429344 descreve piridazinaminas apresentando actividadc no reccptor muscarínico Mj.

Esta patente diz respeito a compostos com a fórmula RJ R3

R \—/ (CHiJiirx^ (0.

\ }—N X-L N-N (CH2)„-^ às formas de N-óxido, aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e às suas formas estéreo-quimicamente isoméricas, em que X é um grupo CH ou N; m tem o valor 2 ou 3 e n tem o valor 1,2 ou 3; em que —N x— 1 ou 2 átomos de C dos grupos CH2 da fraeção , a qual pode também conter uma dupla ligação, pode ser substituída com um grupo Ci^alquilo, amina, aminocarbonilo, mono- ou di(Ci-6alquil)amino, C].6alquiloxicarbonilo, C i^alquilcarbonilamino, hidróxido ou C i.6alquilóxido; e/ou 2 átomos de C dos referidos grupos CH2 podem ser ligados por uma ponte de C 2-4alcanodiilo; R1 é um hidrogénio, Ci.6alquilo, C ].6alquilóxido, C |.6alquiltio, amino, mono- ou di(Q-6alquil)amino, Ar, ArNH-, C3.<scicloalquilo, hidroximetilo ou benziloximetilo; R2eR3 são grupos hidrogénio, ou em conjunto podem formar um radical bivalente com a fórmula -CH=CH-CH=CH-; no caso de X representar um grupo CH então L é um radical L1, L2 ou L3; ou no caso de X representar um grupo N então L é um radical L2 ou L3; L1 é um grupo Ar-Ci.6a]qui]óxido, Ar-óxido, Ar-tio, Ar-carbonilamino, di-Ar-metilóxi-, A-Ar-piperazinilo, jV-Ar-homopiperazinilo, 2-benzimidazolinonilo, Ar-NR4-, Ar-Alc-NR4-, Ar-NR4-Alc-NR5- ou Het-NR4-; L2 é um grupo Ar, Ar-carbonilo, Ar-CH=CH-CH2-, naftalenilo ou Het; L3 é um grupo C|.6alquilo substituído com um ou dois radicais seleccionados de entre os grupos Ar, Ar-óxido, ou Ar-tio, opcionalmente, apresentando como substituição adicional um grupo ciano ou hidróxido; 2,2-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro- -3 - naftalenilo; 2,2-dimetilo-1//-2,3-dihidroindenilo; Ar-piperidinilo ou Ar-NR4-Alc-; R4 e R5 são independentemente seleccionados de entre o grupo hidrogénio ou Ci ^alquilo; cada grupo Ar é independentemente seleccionado de entre o grupo fenilo; fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes cada um deles independentemente seleccionado de entre os grupos halogénio, amino, nitro, Cj^alquilo, trihalometilo, Ci_6alquilóxido, Ci^alquilóxicarbonilo ou hidróxido; fenilo substituído com um oxadiazolo substituído com C ^alquilo;

Het é um heterociclo monocíclico ou de bicíclico; os heterociclos monocíclicos são o pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazalilo, __tiazolilo, Jsotiazoljlo,. piridinilo, pirirnidinilo, pirazinilo e piridazinilo; os heterociclos bicíclicos são indolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo e tiocromanilo; cada heterociclo monocíclico e bicíclico podem opcionalmente ser substituídos num dos átomos de carbono com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de entre os grupos halogénio, Ci^alquilo, Ci^alquilóxido, ou trihalometilo; e Alc é um grupo Ci^alcanodiilo.

Os heterociclos referidos na definição de Het estão preferencialmente ligados ao resto da molécula através de um átomo de carbono. O grupo 2-benzimidazolinonilo está preferencialmente ligado ao resto da molécula através de um átomo de nitrogénio.

Nos grupos N-Ar-piperazinilo e iV-Ar-homopiperazinilo, o grupo Ar está localizado no átomo de nitrogénio da fracção de piperazinilo ou homopiperazinilo.

Tal como são utilizados nas definições precedentes e nas que se seguem, o halogénio é um termo genérico incluindo o flúor, cloro, bromo e iodo; Cj^alquilo define os radicais de hidrocarbonetos saturados com cadeia linear ou ramificada que apresentem de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, o metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo e semelhantes; Ci^alquilo é suposto incluir o Ci.4alquilo bem como homólogos maiores que apresentem de 5 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, o pentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo e semelhantes; C2^alcanodiilo define radicais de hidrocarbonetos saturados com cadeia linear ou ramificada bivalentes apresentando de 2 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, o 1,2-etanodiilo, 1,3-piopanodiilo, 1,4-butanodiilo e semelhantes; Ci-6alcanodiilo define radicais de -4-

hidrocarbonetos saturados com cadeia linear ou ramificada bivalentes apresentando de 1 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3 propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo e semelhantes. C3.6Cicloalquilo compreende o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo.

Os vários exemplos da fracção —N X- ' (CH2)n—^ são

-nQk--<D- / \ -N N— \_/ í~\ —N N— ^alquilo

“O- -O- nhcoch3 och3

Os sais, resultantes da adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis tal como aqui são mencionados pretendem incluir as formas dos sais de adição de ácido não tóxicas e terapeuticamente activas que os compostos com a fórmula (I) sejam capazes de formar. Os referidos sais podem ser convenientemente obtidos tratando a forma básica dos compostos com a formula (I) com ácidos adequados tais como, por exemplo, os ácidos inorgânicos como os ácidos hidrohálicos, como, por exemplo, o ácido hidroclórico ou hidrobrómico; sulfúrico; nítrico; fosfórico e ácidos semelhantes; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, 0 acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleíco, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, benzenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclâmico, salicílico, p-aminosalicílico, pamóico e ácidos semelhantes.

Inversamente as referidas formas dos sais podem ser convertidas através de tratamento com uma base adequada na sua forma básica livre. -5-

O termo “sal resultante da adição de ácido” tal como é aqui utilizado inclui também os solvatos que os compostos com fórmula (I), bem como também os seus sais, podem formar. Esses solvatos são, por exemplo, os hidratos, os alcoolatos e semelhantes. O termo “formas estéreo-quimicamente isoméricas” tal como é aqui utilizado define todas as formas possíveis, isoméricas e conformacionais, que os compostos com a fórmula (I) possam apresentar. A menos que seja de outro modo mencionado ou indicado, a designação química dos compostos denota a mistura, mais especificamente a mistura racémica, de todas as formas estéreo-quimicamente isoméricas possíveis, mistura esta que contêm todos os enantiómeros e/ou diastereómeros da estrutura molecular básica. Mais especificamente, os centros estereogénicos podem apresentar a configuração R- ou S-; os substituíntes em radicais saturados cíclicos bivalentes podem apresentar a configuração cis- ou trans-. Para os compostos que apresentem dois centros estereogénicos, os estereodescritores relativos R* e S* são utilizados de acordo com as regras do Chemical Abstracts (Manual de Selecção do Nome de Substâncias Químicas (CA), Edição de 1982, Vol. ΠΙ, Capítulo 20). É pretendido que todas as formas estéreo-quimicamente isoméricas dos compostos com a fórmula (I) tanto na sua forma pura como na forma de misturas sejam incluídas dentro do âmbito da presente patente.

As formas N-óxido dos compostos com a fórmula (I) é suposto incluírem os compostos com a fórmula (I) em que um ou vários átomos de nitrogénio são oxidados até ao denominado estado de N-óxido, incluindo particularmente os N-óxidos em que um ou mais nitrogénios da piperidina, piperazina ou piridazinilo são N-oxidados.

Sempre que aqui utilizado de agora em diante, o termo “compostos com a fórmula (1)” é suposto incluir também as suas formas N-óxido, os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, e as suas formas estéreo-quimicamente isoméricas.

Um grupo interessante de compostos consiste nos compostos com a fórmula (I) em que : —N X— X é um grupo CH ou N, e em que os grupos 0¼ da fracção (CHj)" não estão substituídos.

Outro grupo de compostos interessante consiste nos compostos com a fórmula (I) em que o R1 é um Cj^alquilo, X é CH, m apresenta o valor 2 e n apresenta o valor 2. "\_*Α '

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Ainda outro grupo de compostos interessante consiste nos compostos com a fórmula1 (I) em que o R1 é um Ci.6alquilo, X é N, m apresenta o valor 2 e n apresenta o valor 2.

Um grupo em particular de compostos é constituído por aqueles compostos com a fórmula (I) em que R1 é um hidrogénio ou um grupo di(Ci^alquilo)amino.

Os compostos preferidos são os compostos com a fórmula (I) em que R1 é um grupo metilo, R2 e R3 são hidrogénios, X é um grupo CH ou N e L é um grupo Ar-piperidinilo ou um fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituíntes cada um dos quais seleccionado independentemente de entre os halogénios ou trifluorometilo.

Os compostos mais especificamente preferidos são os compostos com a fórmula (I) em que R1 é um hidrogénio ou di(Ci_6alquilo)amino, R2 e R3 são hidrogénios, X é um grupo CH ou N, m apresenta o valor 2 e n apresenta o valor 2.

Os mais preferidos são: 3-[4-(3-clorofenil)-l-piperazinil]-6-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)piridazina, ou 3-(3- metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-6-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-lpiperazinil]piridazina, 3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-6-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-l-piperidinil]piridazina, 3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-6-[4-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-l-piperazinil]-l- piperidiniljpiridazina, 3-(l,2,4-tiadiazol-5-il)-6-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-l-piperazinil]piridazina, l-[6-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-3-piridazinil]-7V-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina, e A?,yV-dimeti]-5-[6-[4-[3-(trifluorometi])feniI]-l-piperazinil]-3-piridazinil]-l,2,4-tiadiazol-3-amina, e todos os seus sais resultantes da adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, formas estéreo-isoméricas e N-óxidos. O compostos da presente patente podem geralmente ser preparados através da reacção de uma piridazina com a fórmula (Π) com uma amina com a fórmula (ΙΠ), seguindo os procedimentos de N-alquilação bem conhecidos neste campo.

H-N (II) (CH2)d-^

X—L N-alquilação (I) (ΠΙ) -7-

Nos anteriores e seguintes esquemas de reacção, o W redresenta um grupo abandonante reactivo adequado tal como, por exemplo, halogénios, ou seja, flúor, cloro, bromo, iodo, ou em alguns casos W pode também ser um grupo sulfoniJóxido, como por exemplo o metanosulfonilóxido, benzenosulfonilóxido, trifluorometanosulfonilóxido e grupos abandonantes reactivos semelhantes. A referida reacção é realizada seguindo os procedimentos bem conhecidos neste campo tais como exemplo, através da agitaçSo e aquecimento de ambos os reagentes em conjunto com um dissolvente inerte para com a reacção, como por exemplo a dimetilformamida, preferivelmente na presença de uma base, como por exemplo o carbonato de sódio. Altemativamente, a referida reacção de N-alquilação pode ser realizada através da aplicação de condições, bem conhecidas neste campo, para reacções de catálise de transferência de fase. As referidas condições compreendem a agitação dos reagentes, com uma base apropriada e opcionalmente sob uma atmosfera inerte tal como, por exemplo, árgon isento de oxigénio ou nitrogénio gasoso, na presença de um catalisador de transferência de fase adequado tal como, por exemplo, um haleto ou hidróxido de trialquilfenilmetilamónio, tetralquilamónio, tetralquilfosfónio, tetrarilfosfónio, hidróxido e catalisadores semelhantes. Temperaturas um pouco mais elevadas podem ser apropriadas para aumentar a velocidade da reacção.

Os compostos com a fórmula (I) em que X é um grupo N e L é L3, compostos estes sendo representados pela fórmula (I-a), também podem ser preparados pela N-alquilação de uma piperazina substituída com a fórmula (IV), com um intermediário com a fórmula (V), seguindo procedimentos semelhantes aos aqui anteriormente descritos para a preparação de (I) a partir de (Π) e (ΠΓ).

Os compostos com a fórmula (I-a) também podem ser preparados através de uma N-alquilação redutora de uma piperazina substituída com a fórmula (IV) com uma cetona ou aldeído com a fórmula (VI), em que 0=L3 representa um derivado com a fórmula H-L3 em que dois átomos de hidrogénio geminais são substituídos por oxigénio, através de procedimentos de N-alquilação redutora bem conhecidos neste campo. - 8- (IV) +

N-alquilação (VI) A referida N-alquilação redutora pode ser executada num dissolvente inerte para com a reacção, como por exemplo, o diclorometano, etanol, tolueno ou uma mistura dos referidos, e na presença de um agente redutor tal como, por exemplo, um borohidreto, como por exemplo borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio ou borohidreto de triacetóxido. Também pode ser conveniente utilizar o hidrogénio como agente redutor em combinação com um catalisador adequado como, por exemplo, paládio-em-carvão ou platina-em-carvão. No caso em que o hidrogénio é utilizado como agente redutor, pode ser vantajoso acrescentar um agente desidratante à mistura reaccional tal como, por exemplo, o íer-butóxido de alumínio. De modo a evitar a hidrogenação adicional e não desejada, de certos grupos funcionais nos reagentes e nos produtos de reacção, pode ser também vantajoso acrescentar um catalisador-veneno adequado à mistura reaccional, tal como por exemplo, o tiofeno ou quinolina-enxofre. Agitação e temperaturas opcionalmente elevadas e/ou pressão podem melhorar a velocidade da reacção.

Os compostos com a fórmula (I) em que L é um grupo Ar-0-Ci_6alquilo-, sendo os referidos compostos representados por uma fórmula (I-b), também podem ser preparados condensando um fenol com a fórmula (VIU) e um intermediário com a fórmula (VII), utilizando por exemplo a reacção de Mitsunobu (Synthesis, 1,1981).

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Adicionalmente, os compostos com a fórmula (I-b) também podem ser preparados utilizando reacções de O-alquilação bem conhecidas neste, campo através da alquilação de um fenol com a fórmula (VIII) com um derivado de piridazinamina com a fórmula (IX).

O-alquilação (I-b) A referida reacção de O-alquilação pode ser .convenientemente realizada através da mistura dos reagentes, opcionalmente num dissolvente inerte para com a reacção como, por exemplo, a água; um dissolvente aromático, tal como o benzeno, metilbenzeno e semelhantes; um Ci^alcanol, como por exemplo o metanol, etanol e semelhantes; uma cetona, como por exemplo a 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éster, como por exemplo o etilacetato, γ-butirolactona e semelhantes; um éter, como por exemplo o éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes; um dissolvente aprótico dipolar, como por exemplo a TV^V-dimetilformamida, NJV-dimeti 1 acetamida, dimetilsulfóxido e semelhantes; ou uma mistura dos referidos dissolventes. Pode ser feita a adição de uma base apropriada tal como, por exemplo o carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio e semelhantes, ou de uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina terciária, como por exemplo a Nfl-dietiletanamina, jV-etil-A-(l-metiletil)-2-prapanamina e semelhantes, para ir eliminando o ácido que é formado durante o decurso da reacção. Adicionalmente, pode ser vantajoso converter primeiro o fenol com a fórmula (VE) numa sua forma salina adequada tal como, por exemplo, um sal de metal alcalino-terroso ou de metal alcalino, através da reacção de (VE) com uma base apropriada tal como foi anteriormente definido e utilizando subsequentemente a referida forma salina na reacção com o reagente de alquilação com a fórmula (IX). A agitação e temperaturas um pouco mais elevadas podem aumentar a velocidade da reacção; mais especifícamente, a reacção pode ser realizada à temperatura de refluxo da mistura de reaccional. Adicionalmente, pode ser vantajoso realizar a referida reacção de alquilação sob uma atmosfera inerte tal como, por exemplo, sob árgon isento de oxigénio ou nitrogénio gasoso.

Altemativamente, a referida reacção de O-alquilação pode ser realizada aplicando as condições, bem conhecidas neste campo, das reacções de catálise de transferência de fase tal como foram anteriormente aqui descritas. - 10-

Os compostos com a fórmula (I) em que X é um grupo CH e L é o L3, sendo os refericios compostos representados pela fórmula (I-c), podem também scr preparados fazendo reagir uma cetona (X) com um ilido com a fórmula (XI) num dissolvente inerte para com a reacção, seguindo os procedimentos da reacção Wittig, bem conhecida neste campo (em que R6 e R7 são grupos arilo ou Ci^alquilo), ou os procedimentos da reacção de Homer-Emmons (em que R6 é um alquilóxido e R7 é um O')· A fórmula (XI), (R6)2R7P=L3, representa um derivado da fórmula H-L3 em que dois átomos de hidrogénio geminais são substituídos por um grupo (R6)2 R7P=. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, hidrocarbonetos, como por exemplo o hexano, heptano, ciclo-hexano e semelhantes; éteres, como por exemplo o éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetóxietano e semelhantes; dissolventes apróticos dipolares, como por exemplo dimetilsulfóxido, hexametil-fósforo-triamida, e semelhantes. Então os intermediários não saturados (ΧΠ) podem ser reduzidos utilizando um procedimento de redução apropriado, como por exemplo, agitando e, se desejado, aquecendo os intermediários não saturados num dissolvente adequado inerte para com a reacção na presença de um agente redutor tal como, por exemplo, um borohidreto, tal como por exemplo o borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio ou o borohidreto de triacetóxido. Os dissolventes adequados são os alcanois, como por exemplo o metanol, etanol e semelhantes, e ácidos carboxílicos, como por exemplo o ácido acético e semelhantes. - 10-

f r6-p=l3 R7 (XI)

Os ilidos intermediários de formula (XI) podem ser obtidos através do tratamento de um sal de fosfónio ou de um fosfonato com uma base apropriada tal como, por exemplo, o n?r-butóxido de. potássio, metil-lítio, butil-lítio, amida de sódio, hidreto de sódio, alcóxido de sódio e bases semelhantes sob uma atmosfera inerte e num dissolvente inerte para com a reacção tal como, por exemplo, um éter, como por exemplo o tetrahidrofurano, 1,4-dioxanoe semelhantes. - 11 -

Os compostos com a fórmula (I) podem ainda ser preparados através da conversão dos compostos com a fórmula (I) uns nos outros de acordo com reacções de transformação de grupo bem conhecidas neste campo. Por exemplo, os compostos com a fórmula (I) que apresentam uma fracção de fenilo podem ser submetidos a uma reacção de brominação com 7V-bromosuccinimida num dissolvente inerte para com a reacção para introduzir um átomo de bromo na fracção de fenilo. Os compostos com a fórmula (I) podem também ser hidrolizados sob condições ácidas.

Os compostos com a fórmula (I) também podem ser convertidos nas correspondentes formas de W-óxido através de procedimentos, bem conhecidos neste campo, para converter um nitrogénio trivalente na sua forma de jV-óxido. A referida reacção de N-oxidação pode normalmente ser realizada fazendo reagir o reagente com a fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados incluem, por exemplo, o peróxido de hidrogénio, os peróxidos de metais alcalino ou de metais alcalino-terrosos, como por exemplo o peróxido de sódio, peróxido de potássio; os peróxidos orgânicos apropriados podem incluir peróxidos ácidos tais como, por exemplo, o ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico substituído com halogénios, como por exemplo, o ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, como por exemplo o ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, como por exemplo o hidroperóxido de íer-butilo. Os dissolventes adequados são, por exemplo, água, alcanóis mais pequenos, como por exemplo o etanol e semelhantes, hidrocarbonetos, como por exemplo, o tolueno, cetonas, como por exemplo a 2-butanona, hidrocarboneto halogenados, como por exemplo o diclorometano, e misturas dos referidos dissolventes.

Os materiais de partida e alguns dos intermediários são compostos conhecidas e estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos de reacção convencionais geralmente bem conhecidos neste campo. Alguns intermediários com a fórmula (ΠΙ) foram descritos na EP-0,435,381-A1.

Os Intermediários com a fórmula (Π) podem ser preparados fazendo reagir compostos com a fórmula (ΧΙΠ), em que W é um grupo abandonante adequado tal como foi definido anteriormente, com um intermediário com a fórmula (XIV), opcionalmente adicionado na forma do seu sal de adição de ácido. - 12 -

R2 R3 NH + SOCl2 + R1—C—NH2 W~A /)-ch3 N-N paiD (XIV) (II)

Os intermediários com a fórmula (VII) podem também ser preparados de um modo análogo ao dos compostos com a fórmula (I) fazendo reagir um intermediário com a fórmula (Π), em que W é grupo abandonante apropriado tal como foi definido acima, com um intermediário com a fórmula (XV),

r(CH2H (II) + Η—N X-Alk-OH -► (VII) (XV) num dissolvente inerte para com a reacção, como por exemplo a dimetilformamida, preferivelmente na presença de uma base, como por exemplo o carbonato de sódio.

Os compostos com a fórmula (I) e alguns dos intermediários podem apresentar um ou mais centros estereogénicos na sua estrutura, presentes numa configuração R ou numa S.

Os compostos com a fórmula (I) tal como preparados nos processos anteriormente descritos podem ser sintetizados na forma de misturas racémicas de enantiómeros os quais podem ser separados entre si seguindo procedimentos de resolução enantiomérica bem conhecidos neste campo. Os compostos racémicos com a fórmula (I) podem ser convertidos nas correspondentes formas salinas diastereoméricas através da reacção com um ácido quiral adequado. As referidas formas salinas diastereoméricas são subsequentemente separadas através de, por exemplo, cristalização selectiva ou fraccionária e os enantiómeros são novamente obtidos utilizando uma base. Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos com a fórmula (I) implica a utilização da cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral. As formas isoméricas estéreo-quimicamente puras também podem ser derivadas das formas isoméricas estéreo-quimicamente puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção se dê de um modo estereoespecífico. Preferivelmente, se é desejado - 13- um estereoisómero específico, o referido composto deverá ser sintetizado através de métodos de preparação estereoespecíficos. Estes métodos irão vantajosamente utilizar materiais de partida enantiomericamente puros.

Os compostos com a fórmula (I) apresentam valiosas propriedades farmacológicas devido ao facto de inibirem a angiogénese, tanto in vivo como in vitro.

No ponto de vista da sua actividade farmacológica, tanto os compostos com a fórmula (I), como os seus sais resultantes da adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, como as suas formas estéreo-quimicamente isoméricas, como as suas formas N-óxido, são inibidores da angiogénese. E os inibidores da angiogénese são úteis para controlar ou tratar desequilíbrios dependentes da angiogénese tais como, por exemplo, doenças neovasculares oculares, glaucomas neovasculares, retinopatia diabética, fibroplasia retrolenta, hemangiomas, angiofibromas, psoríase e artrites reumáticas. Os inibidores da angiogénese também são úteis para controlar crescimento de tumores sólidos, tais como, por exemplo, cancros do peito, próstata, melanoma, renal, cólon, cervival e semelhantes; bem como metástases.

Deste modo, a presente patente também diz respeito à utilização de compostos com a fórmula (I), tal como foram anteriormente definidos, como um medicamento.

Com vista à utilidade dos compostos em causa no tratamento ou prevenção de desordens dependentes da angiogénese, a presente patente fornece um método para o tratamento de animais de sangue quente que sofram de tais desordens, compreendendo o referido método a administração sistémica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), ou de um N-óxido ou um sal resultante da adição de ácido farmaceuticamente aceitável, seu derivado.

Com vista às suas úteis propriedades farmacológicas, os compostos em causa podem ser formulados sob várias formas farmacêuticas para diferentes modos de administração.

Para preparar as composições farmacêuticas desta patente, são misturados muito bem uma quantidade eficaz de um composto em particular, na sua forma básica ou de sal de adição de ácido, que constitui o ingrediente activo, com um suporte farmaceuticamente aceitável, suporte este que pode tomar uma larga variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a sua administração. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente numa forma de dosagem unitária adequada, preferivelmente, para administração oral, rectal, percutânea, ou através dc injccção - 14 - parenteral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, podem ser utilizados quaisquer dos suportes farmacêuticos habituais, tais como, por exemplo, a água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes, isto no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou suportes sólidos tais como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, agentes ligantes, agentes desintegrantes e semelhantes, isto no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à facilidade da sua administração, os comprimidos e cápsulas representam forma de dosagem unitária oral mais vantajosa, caso no qual são obviamente utilizados suportes farmacêuticos sólidos. Para as composições parenterais, o suporte irá normalmente incluir água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser utilizados outros ingredientes para, por exemplo, ajudar solubilidade. As soluções injectáveis, por exemplo, podem ser preparadas de um modo tal em que o portador inclua uma solução salina, solução de glicose ou uma mistura das soluções salina e de glicose. Também podem ser preparadas suspensões injectáveis caso no qual podem ser utilizados suportes líquidos apropriados, agentes de suspensão apropriados e semelhantes. Nas composições adequadas para administração percutânea, o suporte pode, opcionalmente, incluir um agente que facilite a penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinados com elementos adicionais adequados de qualquer natureza em proporções secundárias, elementos adicionais estes que não causem um efeito negativo significativo na pele. Os referidos elementos adicionais podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de vários modos, por exemplo, como um adesivo transdérmico, como um aplicador localizado, ou como um unguento. E especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas na forma de unidade de dosagem tendo em conta a facilidade de administração e a uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem tal como é utilizada nas especificações e reivindicações presentes dizem respeito a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente activo calculada de modo a produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o necessário suporte farmacêutico. Como exemplos de tais formas de unidades de dosagem existem os comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá cheias, colheres de sopa cheias e semelhantes, e combinações dos referidos.

Quem tenha experiência neste campo poderá facilmente determinar a quantidade eficaz α partir dos resultados dos teste apresentados em seguida. Em geral é aceite que uma -15- -15-

quantidade eficaz seria de lxlO'5 mg/kg até 10 mg/kg de peso vivo, e em particular de 0,001 mg/kg até 1 mg/kg de peso vivo. Pode ser apropriado administrar a dose exigida na forma de duas, três, quatro ou mais sub-doses a intervalos de tempo adequados ao longo do dia. As referidas sub-doses podem ser formuladas na forma de unidades de dosagem contendo, por exemplo, de 0,001 a 500 mg, e em particular de 0,01 mg a 200 mg de ingrediente activo por forma de unidade de dosagem.

Os exemplos seguintes são fornecidos apenas com propósitos ilustrativos

Parte experimental

De agora em diante “DMF’ quer dizer /V^V-dimetilformamida, “DCM” quer dizer diclorometano, “DIPE” quer dizer diisopropiléter e “THF’ quer dizer tetrahidrofurano. A. Preparação dos intermediários Exemplo A. 1

Uma mistura de 3-cloro-6-metilpiridazina (12,9 g) e cloreto de tionilo (119 g) foi agitada durante 1 noite à temperatura de refluxo. A mistura foi evaporada, foram adicionados 200 ml de DCM e a mistura foi arrefecida até -5°C. Foi adicionado pouco a pouco hidrocloreto de 1-imino-etanamina (9,5 g) e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos. Após o que foi adicionado, gota a gota, hidróxido de sódio (50%) (25 ml) (temp. <5°C). A mistura foi agitada até ser atingida a temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos, as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna, rendendo 8,2 g (38,6%) de 3-cloro-6-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)piridazina; pf. 180,3°C (intermediário 1-a).

Exemplo A.2 a) Uma mistura de 3-cloro-6-metilpiridazina (19,3 g) em cloreto de tionilo (160 ml) foi agitada e refluxada durante a noite. A mistura foi evaporada, foi adicionado tolueno (100 ml) e novamente evaporada, apresentando um rendimento de 40g (100%) de cloreto de cc,a,3-tricloro-6-piridazinemetanosulfenilo (intermediário 2-a). b) Uma mistura de intermediário (2-a) (79,2 g) em DCM (600 ml) foi agitada a 0°C. Foi adicionada 2-(fenilmetoxi)-etanimidamida (40,1 g). Foi adicionado, gota a gota, NaOH (50%, 60ml) a 0°C. A mistura foi arrefecida e agitada a 0°C durante 1 hora. Foram adicionados água (300 ml) e DCM (400 ml) e a mistura estava separada nas suas fases. A fase orgânica foi seca, filtrada e o dissolvente foi evaporado. O resíduo foi purificado em sílica-gel num filtro de vidro e cristalizado de 2-propanol. O precipitado foi filtrado e seco, apresentando um rendimento de 28 g (45%) de 3-cIoro-6-[3-[(fenilmetoxi)metil]-1,2,4-tiadia7.nI-5-il]piridazina (intermediário 2-b,pf. 109-110°C). A Tabela 1 enumera os intermediários que foram preparados de um modo análogo. Tabela 1

R

Cl

Co. No. Ex. No. R1 R2 R3 Dados Físicos 1-a A.l ch3 H H Pf. 180,3°C 1-b A.l s-ch3 H H Pf. 169,9°C 1-c A.l N(CH3)2 H H Pf. 193,7°C 1-d A.l H H H - 1-e A.l Fenilo H H Pf. 191,6°C 1-f A.l -C(CH3)3 H H Pf. 151,9°C i-g A.l -nh-c6h5 H H Pf. 243,8°C 1-h A.l -nh2 H H 2-b A.2 c6h5ch2-o-ch2 H H Pf. 109-110°C 2-c A.2 CH(CH3)2 H H - 2-d A.2 ch2ch3 H H - 2-e A.2 (CH2)3CH3 H H - 2-f A.2 (CH2)2CH3 H H - 2-g A.2 (CH2)4CH3 H H - 2-h A.2 c.CôHii H H - 2-i A.2 -nhch3 H H - 1-i A.l n X W -1 -CH=CH-CH=CH- * Pf. 152,5°C *: R2 e R3 foram ligados de modo a formar um radical bivalente B. Preparação dos compostos finais Exemplo B.l

Foi agitada a 60°C, durante a noite, uma mistura de intermediário (1-a) (6,4 g), l-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina (5,3 g) e carbonato de sódio (8,5 g) em DMF (200 ml). - 17-

—V A mistura foi vertida numa mistura de água e gelo e foi filtrada. O precipitado foi dissolvido em DCM e lavado com água. A fase orgânica foi scca, foi filtrada c foi evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sfiica-gel (eluente: CHCI3/CH3OH 99,5/0,5). As fraeções puras foram recolhidas e evaporadas. O resíduo foi cristalizado de 2-propanol, apresentando um rendimento de 2,3g (24.6%) de 3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-6-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-l-piperazinil]piridazina; pf. 173,2°C (comp. 1).

Exemplo B.2

Foi adicionado, à temperatura ambiente, 4-fluorofenol (1,2 g) a uma solução de trifenilfosfina (2,9 g) em THF (200 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionado gota a gota dietilazodicarboxilato (1,9 g) numa pequena quantidade de THF à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 5 min. Foi adicionado gota a gota l-[6-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-3-piridazinil]-4-piperidina-metanol (3 g) numa pequena quantidade de THF à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O dissolvente foi evaporado e o resíduo foi cristalizado a partir de 2-propanol. O precipitado foi filtrado e seco, apresentando um rendimento de: 1,66 g (43%) de 3-[4-[(4-fluorofenoxi)metil]-l-piperidinil]-6-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)piridazina (composto 55).

Exemplo B.3

Foi agitada uma mistura de cloreto de 3,5-bis(trifluorometi])-benzoílo (1,1 g) e trietilamina (0,4 g) em DCM (40 ml). Foi adicionada, gota a gota, 3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-6-(Í-piperazinil)-piridazina (1,1 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi adicionada trietilamina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água e a mistura foi três vezes extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca, filtrada e o dissolvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de metanol. O precipitado foi filtrado e seco, apresentando um rendimento de 0,91g (45%) de l-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[6-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-3-piridazinil]pipesazine (composto 131).

Exemplo B.4

Foi agitada durante a noite uma mistura do composto 1 (3 g), /V-bromosuccinimida (l,3g) e ácido 3-cloroperoxi-benzóico (quantidade catalítica) em tetracloreto de carbono (100 ml). O precipitado foi filtrado, foi seco e foi dissolvido numa mistura de N-bromosuccinimida (1,3 g) e ácido 3-cloroperoxi-benzóico (quantidade catalítica) em tetracloreto de carbono (lOOml). Λ mistura foi agitada c refluxada durante 48 horas. O « j - 18 - \ f i --------1 precipitado foi filtrado, foi seco e foi purificado através de cromatografia de coluna (eluentc: NILtOAc(0,5% em Il20)/CIl30II 30/70). As fracçõcs puras foram recolhidas e o dissolvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de CH3OH/CH2CI2. O precipitado foi filtrado e seco, apresentando um rendimento de 0,77 g (21,5%) de 3-[4-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-l-piperazinil]-6-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)piridazina (composto 88).

Também foi preparado de um modo análogo o trihidrocloreto de l-[l-[4,4-bis(4-fiuorofenil)butil]-4-piperidinil]-4-(fenilmetil)piperazina (composto 90).

Exemplo B.5

Foi adicionado de uma só vez ácido 3-cloroperoxibenzóico (0,9 g) a uma solução do composto 53 (1,9 g) em DCM (50 ml) e foi agitada à temperatura ambiente. A mistura reaccional resultante foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. O dissolvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em 2-propanol e convertido no sal do ácido clorídrico (1:2) com HCl/2-propanol. O precipitado foi filtrado e seco, apresentando um rendimento de 1,9 g (90,3%) de dihidrocloreto de 3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-6-[4-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-l-pjperazinil]-l-piperidinil]pirida-zina,piperazine-M -óxido (composto 162).

Exemplo B.6 a) Foi adicionado peróxido de hidrogénio (1,22 g, 30%) a 0°C a uma mistura de anidrido dicloromaleíco (2,17 g) em DCM (30 ml) debaixo de fluxo de nitrogénio. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. Foi adicionado 3-cloro-6-metilpiridazina (1,4 g) a 0°C. A mistura foi agitada e refluxada durante a noite, e então lavada duas vezes com uma solução aquosa de NaHCC>3, uma vez com uma solução aquosa de Na2SC>3 e uma vez com H2O. A fase orgânica combinada foi seca, filtrada e o dissolvente foi evaporado. O resíduo foi utilizado no próximo passo sem qualquer purificação (intermediário 3). b) Foi agitada a 60°C durante a noite uma mistura de intermediário 3 (3,6 g), l-(4-piperidinil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina (5 g) e Na2C03 (3,4 g) em DMF (80 ml). A mistura foi arrefecida, vertida em água e gelo (400 ml) e agitada durante 1 hora. O precipitado foi filtrado, foi seco e foi purificado sobre sílica-gel num filtro de vidro (eluente: CH2CI2/CH3OH 100/0, 97,5/2,5 e 95/5). Foram recolhidas duas fraeções puras e os respectivos dissolventes foram evaporados. A primeira fraeção foi cristalizada a partir de CH3OH, apresentando um rendimento de l,7g (21%) de 3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-6-[4-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-l-piperazinil]-l-piperidinil]piridazina,2-óxido (composto 165). A outra fraeção foi raspada, filtrada c scca, apresentando um rendimento de 0,75g (9%) de 3-(3-metil-l,2,4-tiadiazot-5-il)-6-[4-|4-[3- (trifluorometil)fenil]-l-piperazinil]-l-piperidinil]pirida2Ína,l-óxido (composto 166).

As Tabelas de 2 a 11 enumeram os compostos que foram preparados de acordo com um dos anteriores exemplos e a Tabela 12 enumera ambos os valores da análise elementar, tanto o experimental (coluna com o título “exp.”) e teórico (coluna com o título “teor.”) para o carbono, hidrogénio e nitrogénio dos compostos tal como preparados na acima descrita parte experimental.

Tabela 2:

Co. No. Ex. No. R1 R P Ra Rb Rc Dados físicos 1 B.l ch3 H 1 3-CF3 H H Pf. 173,2°C 2 B.l ch3 H 1 3-C1 H H Pf. 174,3°C 3 B.l ch3 H 1 2-OCH3 H H Pf. 220,5°C 4 B.l ch3 H 1 H H H Pf. 213,1°C 5 B.l ch3 H 1 3-CH3 H H Pf. 170,2°C 6 B.l N(CH3)2 H 1 3-CF3 H H Pf. 206,3°C 7 B.l s-ch3 H 1 3-CF3 H H Pf. 215,9°C 8 B.l H H 1 3-C1 H H Pf. 177,3°C 9 B.l s-ch3 H 1 3-C1 H H Pf. 206,0°C 10 B.l ch3 H 2 3-C1 H H Pf. 156,7°C 11 B.l ch3 H 1 3-CF3 4-C1 H Pf. 200,2°C 12 B.l ch3 H 1 3-F H H Pf. 180,1°C 13 B.l ch3 ch3 1 3-C1 H H Pf. 155,5°C 14 B.l ch3 H 1 2-C1 H H Pf. 198,5°C

Co. No. Ex. No. R1 R P Ra Rb Rc fc Dados físicos 15 B.l ch3 H 1 4-C1 H H Pf. 236,2°C 16 B.l C(CH3)3 H 1 3-C1 H H Pf. 161,8°C 17 B.l Fenilo H 1 3-CF3 H H Pf. 223,0°C 18 B.l ch3 H 1 4-F H H Pf. 197,4°C 19 B.l ch3 H 1 3-OCH3 H H Pf. 179,9°C 20 B.l ch3 H 1 4-CF3 H H Pf. 229,4°C 21 B.l ch3 H 1 3-Cl 4-C1 H Pf. 202,1°C 22 B.l CH(CH3)2 H 1 3-CF3 H H Pf. 162,8°C 23 B.l ch3 H 1 3-Cl 5-C1 H Pf. 191,2°C 24 B.l ch3 H 1 2-C1 3-C1 H Pf. 192,0°C 25 B.l ch2ch3 H 1 3-CF3 H H Pf. 174,6°C 26 B.l (CH2)3CH3 H 1 3-CF3 H H Pf. 144,4°C 27 B.l ch3 H 1 2-C1 5-C1 H Pf. 191,5°C 28 B.l (CH2)2CH3 H 1 3-CF3 H H Pf. 146,2°C 29 B.l (CH2)4CH3 H 1 3-CF3 H H Pf. 131,4°C; .HC1 67 B.l c. QHn^ H 1 3-CF3 H H - 68 B.l ch3 H 1 3-COOC2H5 H H - 69 B.l ch3 H 1 2-CH3 3-CH3 H Pf. 191,6°C 71 B.l ch3 H 1 3-OH H H - 72 B.l ch3 H 1 3-Br H H - 73 B.l ch3 H 1 2-Br 4-NH2 H - 74 B.l ch3 H 1 3-CF3 5-CF3 H - 75 B.l ch3 H 1 2-C1 5-OCH3 H - 76 B.l ch3 H 1 2-CF3 H H - 77 B.l ch3 H 1 2-C1 4-C1 H - 78 B.l ch3 H 1 3-NH2 H H - 79 B.l ch3 H 1 3-NH2 4-N02 H - 80 B.l ch3 H 1 2-Br 3-NH2 4-NO2 - 81 B.l ch3 H 1 2-N02 4-Br 6-N02 - 82 B.l ch3 H 1 2-C1 4-C1 5-C1 - -21 - /_

Co. No. Ex. No. R1 R P Ra Rb Rc Dados físicos 83 B.l ch3 H 1 3-COOC2H5 5-CF3 H - 84 B.l ch3 H 1 3-N02 H H - 85 B.l ch3 H 1 2-N02 4-Br H - 86 B.l ch3 H 1 2-NH2 4-Br H - 87 B.l ch3 H 1 3-N02 5-CF3 H - 88 B.4 ch3 H 1 3-CF3 4-Br H - 89 B.l ch3 H 1 3-CF3 5-NH2 H - 90 B.4 ch3 H 1 2-Br 4-Br 5-NH2 - 91 B.l ch3 H 1 2-C1 6-C1 H - 92 B.l H H 1 3-CF3 H H - 93 B.l H H 1 3-CF3 4-C1 H - 94 B.l H H 1 3-Cl 5-C1 H - 95 B.l H H 1 3-Br H H - 96 B.l H ch3 1 3-C1 H H - 97 B.l H H 1 3-CF3 5-CF3 H - 98 B.l nh2 H 1 3-CF3 H H - 99 B.l -nhch3 H 1 3-CF3 H H - 100 B.l -N(CH3)2 H 1 3-CF3 4-C1 H - 101 B.l -N(CH3)2 H 1 2-C1 5-OCH3 H - 102 B.l -N(CH3)2 ch3 1 3-C1 H H - 103 B.l -N(CH3)2 H 1 3-Br H H - 104 B.l -N(CH3)2 H 1 2-C1 4-C1 5-C1 Pf. 208°C 105 B.l -N(CH3)2 H 1 3-CF3 5-CF3 H - 106 B.l -N(CH3)2 H 1 3-C1 5-C1 H - 70 B.l -nhc6h5 H 1 3-CF3 H H - (*): c.C6Hh representa o ciclohexilo

Tabela 3:

Co. No. Ex. No. R1 R P Ra Rb Dados físicos 30 B.l ch3 H 0 3-CF3 H Pf. 190,2°C 31 B.l ch3 H 1 3-CF3 H Pf. 138,3°C 32 B.l ch3 H 2 3-CF3 H Pf. 135,0°C 107 B.l ch3 H 1 4-COOC2Hs H .HC1 108 B.l ch3 ch3 1 3-CF3 H (cis) 109 B.l ch3 H 1 3-CH3 4- ch3 — 110 B.l ch3 -N(CH3)2 1 H H - 111 B.l ch3 H 1 3-CF3 5-CF3 - 112 B.l ch3 NHCOCH3 1 3-CF3 H (cis) 113 B.l H ch3 1 3-CF3 H - 114 B.l N(CH3)2 H 1 3-CF3 H .HC1 115 B.l N(CH3)2 ch3 1 3-CF3 H (cis);Pf. 159°C -23 -

Co. No. Ex. No. X Ra Rb Dados físicos 33 B.l N H H Pf. 193,4°C 34 . B.l N 4-F 4-F Pf. 187,3°C 35 B.l CH H H Pf. 188,4°C

Tabela 5:

Co. No. Ex. No. R1 X Ra Dados físicos 36 B.l ch3 CH 4-F Pf. 164,2°C 37 B.l ch3 N 3-C1 Pf. 169,9°C 38 B.l ch3 N 4-F Pf. 195,0°C 39 B.l ch3 N 3-CF3 Pf. 167,4°C 116 B.l ch3 CH 3-Cl - 132 B.l ch3 CH 3-CF3 - 117 B.l H CH 3-CF3 -

Tabela 6:

4 ΛJ-N N-N // ^

/“Λ N X—L

R Co. No. Ex. No. R1 X L Dados físicos 40 B.l ch3 N *00 Pf. 182,6°C 41 B.l ch3 N (V) Pf. 195,8°C 42 B.l ch3 N Pf. 204,2°C 43 B.l ch3 N 5ÒO Pf. 179,8°C _ F' 44 B.l ch3 N “OKJ Pf. 185,3°C 45 B.l ch3 CH Pf. 203,0°C 46 B.l ch3 CH 4-fluorofenóxido Pf. 164,9°C -25-

Co. Ex. R1 X L Dados físicas No. No. F 47 B.l ch3 CH -m-Ç) Pf 145.1°C F 48 B.l ch3 CH Pf 95,5°C P 49 B.l ch3 CH -°-ch^O Pf. 87,7°C 50 B.l ch3 CH Pf. 133,2°C F 51 B.l ch3 CH -NH-(CH2)2-^y F 52 B.l ch3 CH -n-(ch2)2-{J> Pf. 136,4 °C ch3 54 B.l ch3 CH -0-CH(C6H5)2 Pf. 149,9°C 118 B.l ch3 CH -nh-co-c6h5 Pf. 269,1°C 119 B.l ch3 CH <o 1 Pf. > 300°C ch3 H 120 B.l CH Pf. 199,5°C 121 B.l ch3 CH ~^sX) Pf. 210,2°C ch3 5 N-N 122 B.l ch3 N —0-ci Pf. 291,6°C 123 B.l ch3 N 2-pirimidinilo Pf. 232,1°C 124 B.l ch3 CH 3-clorofenóxido Pf. 94,3°C 125 B.l ch3 N ' (E); -CH2-CH=CH-C6H5 Pf. 166,9°C 126 B.l ch3 CH -ocP Pf. 163,4°C

Co. No. Ex. No. Rl X L Dados físicos 127 B.l ch3 CH ch3 η — Pf. 112,3°C 128 B.l ch3 CH (4-fluorofenil)amino Pf. 187,5°C 129 B.l ch3 CH 3-trifluorometilfenoxl - 130 B.l ch3 CH o - O ^CFí 131 B.3 ch3 N - v3 133 B.l ch3 N - 134 B.l ch3 CH cf3 -Má - 135 B.l ch3 CH P -Má - 136 B.l ch3 CH .CF3 - 137 B.l ch3 CH ch3 - 138 B.l ch3 CH - 139 B.l ch3 CH - 140 B.l ch3 CH -rH) H * 14] B.l ch3 CH _ch"0 - 142 B.l ch3 CH ,cf3 -pó - 27 -

- 28 - Tabela 7:

R

\ N

( )~N;x-Alk-o-ArN-N '—'

Co. Ex. R1 X Alk Ar Dados físicos No. No. 55 B.2 ch3 CH ch2 4-fluorofenilo 161,3°C 56 B.2 ch3 CH ch2 3-clorofenilo 137,0°C 57 B.2 ch3 CH (CH2)2 -OÇL- 175,5°C 60 B.2 ch3 CH (CH2)2 -ocu 170,5°C 61 B.2 ch3 CH (CH2)2 —COOCH2CH3 148,2DC 62 B.2 ch3 CH (CH2)2 4-fluorofenilo 146,2°C 63 B.2 CH3 CH (CH2)2 3-clorofenilo 137,8°C 64 B.2 ch3 N (CH2)2 -o-<x 164,4°C 65 B.2 ch3 N (CH2)2 162,4°C 156 B.l ch3 N (CH2)2 -COOCH;CH3 168,0°C 357 B.l H CH ch2 3-trifluorometilfenilo - 158 B.l -N(CH3)2 CH ch2 3-trifluorometilfenilo -

Tabela 8:

Co. Ex. R1 R Ar Dados físicos No. No. 66 B.2 ch3 H 3-trifluorometilfenilo Pf. 171,1°C 159 B.l -N(CH3)2 ch3 3-trifluorometilfenilo -

Tabela 9:

Co. No. Ex. No. X y z R1 Ar Dados físicos 53 B.l 0 0 0 ch3 3-trifluorometilfenilo Pf. 184,2°C 160 B.l 0 0 0 ch3 3,5-diclorofenilo - 161 B.l 0 0 0 ch3 3,5-bis(trifluorometil)fenilo - 162 B.5 0 0 1 ch3 3-trifluorometilfenilo - 163 B.l 0 0 0 H 3-trifluorometilfenilo - 164 B.l 0 0 0 -N(CH3)2 3-trifluorometilfenilo - 165 B.6 1 0 0 ch3 3-trifluorometilfenilo - 166 B.6 0 1 0 ch3 3-trifluorometilfenilo - 167 B.l 0 0 0 -ch2o ch2c6h5 3-trifluorometilfenilo - 168 (*) 0 0 0 -ch2oh 3-trifluorometilfenilo - (*): preparado hidrolizando o composto 167 sob condições ácidas

Tabela 10:

R Ν' R1

II ✓ ‘N

\ /“Nv N-N ^ (CH2)n-

rL

Co. Ex. Rl m n X R L Dados físicos No. No. 169 B.l ch3 2 1 CH H Pf. 173.1°C 170 B.l ch3 3 1 CH H 3-trifluorometilfenilo - 171 B.l ch3 3 1 CH H 3-trifluorometilbenzilo -HC1 172 B.l ch3 3 1 CH H V X 2 1 .2HCI.H2O 173 B.l ch3 3 1 CH H /=< _ch2_^~0 Pf. 145.5°C 174 B.l ch3 3 1 CH 4-OH ^ /CFj -nwn~Q - 175 B.l ch3 2 2 CH 3-OCH3 ,-rCf H (cis) 176 B.l ch3 2 1 CH H -ck? -

Tabela 11:

j^3 S W Γ (CH2)rtr\ //—( y N N-N (CH2)jr*

Co. No. Ex. No. R2 R3 (CHilrtpv^ —N X— (CHA-' L Dados físicos 177 B.l H H -*(D- Pf-141,0°C 178 B.l H H -N^V -™*"0 Pf· 223,2°C ; .(E)-C,jH404 58 B.l H H N(CH3)2 °xp 0 1 (2-exo, 3-endo) ; •2HC1 59 B.l -CH=CH-CH=CH- * —]/ -O Pf· 211,4°C *: R2 e R3 em conjunto de modo a formar um radical bivalente

Tabela 12:

Comp. No. Carbono Hidrogénio Nitrogénio Exp. Teor. Exp. Teor. Exp. Teor. 74 48,02 48,10 3,03 3,40 17,69 17,71 75 53,21 53,66 4,39 4,75 20,79 20,86 76 53,16 53,19 3,89 4,22 20,84 20,68 77 49,42 50,13 3,56 3,96 20,29 20,63 78 56,69 57,77 5,09 5,42 27,35 27,74 79 50,59 51,25 4,22 4,55 27,86 28,12 80 42,24 42,78 3,31 3,59 23,05 23,47 81 39,62 40,25 2,78 2,98 21,84 22,09 82 46,23 46,22 3,33 3,42 19,08 19,02 83 52,99 52,71 4,18 4,42 17,50 17,56 84 52,46 53,25 4,15 4,47 25,75 25,57 86 46,86 47,23 4,09 4,20 22,54 22,68

Comp. No. Carbono Hidrogénio Nitro -7— génio f Exp. Teor. Exp. Teor. Exp. Teor. 87 47,59 47,89 3,48 3,57 21,90 21,72 88 44,45 44,55 3,29 3,32 17,58 17,32 89 51,29 51,30 4,31 4,30 23,43 23,26 90 39,96 39,94 3,15 3,35 19,49 19,18 91 50,04 50,13 3,88 3,96 20,59 20,63 93 47,33 47,84 3,22 3,31 19,77 19,69 95 47,38 47,65 3,69 3,75 21,19 20,84 96 54,31 54,76 4,62 4,60 23,12 22,54 97 47,15 46,96 3,03 3,06 18,64 18,25 98 50,12 50,12 3,73 3,96 23,57 24,07 99 50,73 51,30 4,39 4,30 23,49 23,26 101 52,60 52,83 5,18 5,13 22,93 22,70 102 54,26 54,86 5,21 5,33 23,45 23,57 103 48,09 48,43 4,40 4,52 22,13 21,97 104 45,82 45,92 3,70 3,85 21,02 20,83 108 55,19 57,27 4,48 4,81 19,02 16,70 109 65,44 65,72 6,28 6,34 19,48 19,16 111 50,72 50,74 3,29 3,62 14,85 14,79 116 58,89 59,13 5,11 5,22 17,95 18,15 117 56,27 56,29 4,44 4,47 17,50 17,27 131 47,68 47,81 2,95 3,21 16,80 16,73 134 54,92 55,16 4,25 4,63 16,37 16,08 135 56,80 57,07 4,31 4,54 17,87 17,51 136 56,57 56,75 4,20 4,31 18,79 18,91 137 56,14 56,24 5,03 5,17 18,98 18,74 138 58,14 58,46 4,51 4,66 20,45 20,45 139 53,39 53,52 4,21 4,49 17,39 17,34 140 55,28 55,29 4,66 4,87 19,29 19,34 141 57,50 56,78 5,51 5,02 15,60 17,42 142 55,03 55,29 4,77 4,87 19,33 19,34 143 54,93 55,29 4,91 4,87 19,84 19,34 144 56,24 56,24 5,21 5,17 19,25 18,74 145 60,39 60,48 5,90 5,92 23,84 23,51 146 53,58 54,28 4,54 4,55 20,23 19,99 147 54,04 54,41 3,71 3,84 16,75 16,70 148 54,23 54.15 4,29 4,30 16,94 16,62 - 33 -

Comp. No. Carbono Hidrogénio Nitro génio í Exp. Teor. Exp. Teor. Exp. Teor. 150 52,89 53,19 4,17 4,22 21,05 20,68 151 54,09 54,42 5,20 5,22 21,54 21,15 152 54,27 54,30 4,94 4,99 18,33 18,09 153 52,87 53,32 4,66 4,70 18,62 18,66 154 51,58 52,70 4,96 4,89 18,77 19,41 155 53,26 53,44 4,90 4,93 22,12 21,81 157 54,21 54,15 4,28 4,30 16,83 16,62 158 54,24 54,30 4,87 4,99 17,85 18,09 159 55,80 56,49 4,77 4,74 18,54 18,82 160 53,84 53,88 5,00 5,14 20,00 19,99 162 46,19 47,75 4,71 4,88 16,43 16,95 163 55,43 55,57 5,07 5,09 20,59 20,62 165 54,71 54,64 5,11 5,18 19,62 19,39 166 54,46 54,64 5,18 5,18 19,53 19,39 167 60,33 60,49 5,53 5,41 19,50 16,46 174 54,59 54,64 5,03 5,18 19,27 19,39 -34- /1 C. Exemplos farmacológicos (

Exemplo C.l A actividade inibidora da angiogénese foi medida in vitro utilizando o modelo de anel aórtico de rato da angiogénese tal como descrito por Nicosia, R.F. e Ottinetti em ‘Investigação Laboratorial”, vol. 63, pág. 115, 1990. A capacidade dos compostos para inibir a formação de microvasos foi comparada a anéis de controle tratados com o suporte. A quantificação (área dos microvasos) após oito dias de cultura foi feita utilizando um sistema de análise de imagem, constituído por um microscópio de luz, uma máquina fotográfica CCD e um programa de análise de imagem automatizado, e feito especificamente, tal como descrito por Nissanov, J., Tuman, R.W., Gruver, L.M., e Fortunato, J.M. em “Investigação Laboratorial”, vol 73 (#5), pág. 734, 1995. Os compostos foram testados a várias concentrações para determinar a sua potência como inibidor (IC50). Vários compostos, tal como é apresentado na Tabela 13, apresentam um valor de IC50 mais baixo do que 1 nM.

Tabela 13:

Co. No. IC50 (nM) Co. No. IC50 (nM) 1 0,3 82 0,8 2 0,6 85 <0,1 13 0,8 108 0,2 23 0,05 111 0,2 24 0,3 130 0,3 27 0,2 132 0,2 31 0,052 134 0,6 32 0,9 135 0,5 44 0,7 137 0,5 48 0,5 138 0,2 53 0,3 139 0,5 56 0,9 142 0,3 66 0,3 160 0,2 72 0,5 161 <0,1 74 0,05 169 0,8 75 0,6 177 0,7 76 0,2 -35-

Exemplo C.2 A actividade inibidora da angiogénese in vivu foi medida utilizando o modelo ac Matrigel, tal como é descrito na US-5,382,514. Sucintamente, um líquido, contendo extractos de membrana de murino e um factor de crescimento angiogénico (por exemplo VEGF, bFGF ou aFGF), foi injectado num animal de sangue quente onde forma uma matriz de gel. Depois de um período de tempo, o gel foi recuperado do animal e angiogénese foi quantificada. Os compostos de teste foram administradas oralmente numa dose de 0,1 mg/kg. Foi descoberto que os compostos 2, 30, 31, 47, 53, 54, 74, 75, 82, 88, 134, 138 e 177 inibiam a angiogénese por um factor maior do que 70%. D. Exemplos de composições

As seguintes formulações exemplificam composições farmacêuticas típicas em formas unitárias de dosagem adequadas para a administração sistémica ou tópica a animais de sangue quente de acordo com a presente patente. O “Ingrediente activo” (A.I.) tal como utilizado ao longo destes exemplos diz respeito a um composto com a fórmula (I) ou a uma sua forma de N-óxido, de um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável ou de uma forma estéreo-quimicamente isomérica do mesmo.

Exemplo D. 1: Soluções Orais São dissolvidos 9 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 g de 4-hidroxibenzoato de propilo em 41 de água purificada em ebulição. Em 31 desta solução são primeiro dissolvidos 10 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodióico e depois 20 g do A.I. Esta última solução é combinada com a parte restante da solução anterior e, ao conjunto, são adicionados 121 de 1,2,3-propanotriol e 31 de uma solução de sorbitol a 70%. São dissolvidos 40g de sacarina de sódio em 0,51 de água e são adicionados 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha verde. Esta última solução é combinada com a anterior, adiciona-se água suficiente para obter um volume de 201 o que dá origem a uma solução oral contendo 5 mg do A.I. por colher de chá cheia (5 ml). A solução resultante é colocada em recipientes adequados.

Exemplo D.2: Cápsulas São vigorosamente misturados em conjunto 20g do A.I., 6g de lauril-sulfato de sódio, 56 g de amido, 56 g de lactose, 0,8 g de dióxido de silício coloidal, e l,2g de estearato de magnésio. A mistura resultante é subsequentemente colocada em 1000 cápsulas de gelatina endurecidas adequadas, cada uma delas contendo 20 mg do A.I. -36-

Exemplo P.3: Comprimidos revestidos com um filme Preparação do núçJ.eQ.dp.çomprimjdo

Uma mistura de 100 g do A.I., 570g de lactose e 200g de amido é bem homogeneizada e depois disso humedecida com uma solução de 5g de dodecilsulfato de sódio e lOg de polivinil-pirrolidona em aproximadamente 200 ml de água. A mistura de pó humedecido é peneirada, seca e peneirada novamente. Após o que se adicionam lOOg de celulose microcristalina e 15g de óleo vegetal hidrogenado. O conjunto é bem misturado e comprimido na forma de comprimidos, originando 10.000 comprimidos, cada um dos quais contendo 10 mg do ingrediente activo.

Revestimento

Adiciona-se a uma solução de lOg de metil-celulose em 75 ml de etanol desnaturado uma solução de 5g de etil-celulose em 150 ml de diclorometano. Em seguida são adicionados 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. São fundidas 10 g de polietileneglicol e são dissolvidas em 75 ml de diclorometano. Esta última solução é adicionada à anterior após o que se adiciona 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5g de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão de corante concentrada e a mistura resultante é homogeneizada. Os núcleos do comprimido são revestidos com a mistura assim obtida num aparelho de revestimento.

Exemplo D.4: Solução Iniectâvel São dissolvidos l,8g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,2 g de 4-hidroxibenzoato de propilo em aproximadamente 0,51 de água em ebulição para ser injectada. Após arrefecimento até aproximadamente 50°C foram adicionados, com agitação constante, 4g de ácido láctico, 0,05 g de propilenoglicol e 4g do A.I. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e o volume foi completado com água para ser injectada até atingir 11 de volume, originado uma solução com uma concentração de 4 mg/ml de A.I. A solução foi esterilizada através de filtração e foi colocada em recipientes esterilizados.

Exemplo D.5: Supositórios

Foram dissolvidos 3 gramas de A.I. numa solução de 3 gramas de ácido 2,3-dihidroxibutanodióico em 25ml de polietilenoglicol 400. Foram fundidos em conjunto

Dra. Maria ?i!vma Ferreira 12 gramas de surfactante e 300 gramas de triglicéridos. Esta última mistura foi muito bem misturada com a solução anterior. Esta última mistura deste modo foi vertida em moldes a um temperatura de 37-38°C de modo a formar 100 supositórios cada um contendo 30 mg/ml do A.I.

Lisboa, 2 1» OUT. 20M

Tt*/s. 213 851559 - 213815050

Claims

1 REIVINDICAÇÕES

1. Compostos com a fórmula R1

N N-N (CH2)rtr^ * > X—L (D. as suas formas N-oxidadas, os sais resultantes da adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e formas estéreo-quimicamente isoméricas dos referidos, em que: X é um grupo CH ou N; m tem o valor 2 ou 3 e n tem o valor 1,2 ou 3; em que

x— 1 ou 2 átomos de C dos grupos CH2 da fracção , a qual pode também conter uma dupla ligação, pode ser substituída com um grupo Ci^alquilo, amina, aminocarbonilo, mono- ou di(Ci.<;alquil)amino, Ci^alquiloxicarbonilo, Ci^alquilcarbonilamino, hidróxido ou C i_6alquilóxido; e/ou 2 átomos de C dos referidos grupos CH2 podem ser ligados por uma ponte de C2-4alcanodiilo; R1 é um hidrogénio, Ci„6alquilo, C i.6alquilóxido, C walquiltio, amino, mono- ou di(Ci.6alquil)amino, Ar, ArNH-, C3-6Cicloalquilo, hidroximetilo ou benziloximetilo; R2eR3 são grupos hidrogénio, ou em conjunto podem formar um radical bivalente com a fórmula -CH=CH-CH=CH-; no caso de X representar um grupo CH então L é um radical L1, L2 ou L3; ou no caso de X representar um grupo N então L é um radical L2 ou L3; L1 é um grupo Ar-Ci-ealquilóxido, Ar-óxido, Ar-tio, Ar-carbonilamino, di-Ar-metilóxi-, A-Ar-piperazinilo, A-Ar-homopiperazinilo, 2-benzimidazolinonilo, Ar-NR4-, Ar-Alc-NR4-, At-NR4-A1c-NR5- ou Het-NR4-; L2 é um grupo Ar, Ar-carbonilo, Ar-CH=CH-CH2-, naftalenilo ou Het; L3 c um grupo Q.^alquilo substituído com um ou dois radicais seleccionados de entre os grupos Ar, Ar-óxido, ou Ar-tio, opcionalmente, apresentando como substituição adicional um grupo ciano ou hidróxido; 2,2-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo; 2,2-dimetilo-1//-2,3-dihidroindenilo; Ar-piperidinilo ou Ar-NR4-AIc-; R4 e R5 são independentemente seleccionados de entre o grupo hidrogénio ou Ci.6alquilo; 2 2

Ar é um grupo fenilo; fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes cada um dele independentemente seleccionado de entre os grupos halogénio, amino, nitro, Ci-ealquilo, trihalometilo, Cj^alquiloxido, Ci.6alquilóxicarbonilo ou hidróxido; fenilo substituído com um oxadiazolo substituído com Ci^alquilo; Het é um heterociclo monocíclico ou de bicíclico; os heterociclos monocíclicos são o pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazalilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo; os heterociclos bicíclicos são indolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo e tiocromanilo; cada heterociclo monocíclico e bicíclico podem opcionalmente ser substituídos num dos átomos de carbono com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de entre os grupos halogénio, Ci^alquilo, Ci_4alquilóxido, ou trihalometilo; e Alc é um grupo Ci^alcanodiilo.

2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que X é um grupo CH ou N, e os —— grupos CH2 da fracção (CHj>° não estão substituídos.

3. Um composto de acordo com a reivindicação 2 em que o R1 é um grupo Ci-6alquilo, X é um grupo CH, m apresenta o valor 2 e n apresenta 0 valor 2.

4. Um composto de acordo com a reivindicação 2 em que o R1 é um grupo Ci^alquilo, X é um grupo N, m apresenta o valor 2 e n apresenta o valor 2.

5. Um composto de acordo com a reivindicação 2 em que o R1 é um grupo metilo, R2 e R3 são grupos hidrogénio, X é um grupo CH ou N e L é um grupo Ar-piperidinilo ou fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um dos quais independentemente seleccionados de entre os grupos halogénio ou trifluorometilo.

6. Um composto de acordo com a reivindicação 2 em que o R1 é um grupo hidrogénio ou di(Ci-6alquilo)amino, R2 e R3 são grupos hidrogénio, m apresenta o valor 2 e n apresenta 0 valor 2.

7. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que os compostos são a 3-[4-(3-clorofenil)-l-piperazinil]-6-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)piridazina, a 3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-6-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-l-pipcrozinil]piridazina, 3 •Ό 2 3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-i])-6-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-l-piperidinil]piridazíÍ!§! 3-(3-metil-l,2,4-tiadia7ol-5-il)-6-[4-[4-[3-(triflnormetil)fenil]-l-piperazinil]-l-piperidinil]pididazina, 3-(l,2,4-tiadiazol-5-il)-6-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-l-pipera-zinil]pirídazina, l-[6-(3-metiI-l,2,4-tiadiazol-5-il)-3-piridazinil]-7V-[3-(trifluorome-til)fenil]-4-piperidinamina, e N,lV-dimetil-5-[6-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-l-piperazinil]-3-piridazinil]- I, 2,4-tiadiazol-3-amina; bem como as formas estéreo-químicas isoméricas, os sais resultantes da adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis ou as suas formas N-óxido.

8. Uma composição compreendendo um suporte farmaceuticamente aceitável, e como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7.

9. Um processo para preparar uma composição farmacêutica tal como foi reivindicado na reivindicação 8 em que os suportes farmaceuticamente aceitáveis e um composto tal como foi reivindicado nas reivindicações de 1 a 7 são muito bem misturados.

10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7 para ser utilizado como um medicamento. II. Um processo de preparar um composto tal como foi reivindicado na reivindicação 1, caracterizado por: a) uma iV-alquilação de uma piridazina com uma fórmula (Π), onde R1, R2 e R3 são definidos tal como o foram na reivindicação 1 e W é um grupo abandonante apropriado, com uma amina com uma fórmula (ΙΠ)

+ H—N (Π)

ΛΓ- alqutlação

em que X, L, m e n são tal como estão definidos na reivindicação 1, num dissolvente inerte para com a reacção, e de preferência na presença de uma base adequada;

4 b) uma JV-alquilação de uma piridazinamina com uma fórmula (TV), onde R1, R , R , m e n são definidos tal como o foram na reivindicação 1, com um intermediário com a fórmula (V),

N N-N r—L3 W-(V) <

H // N-N ' jy-l? (IV) (I-a) em que W é um grupo abandonante adequado e L3 é definido tal como na reivindicação 1, num dissolvente inerte para com a reacção, e de preferência na presença de uma base adequada; c) iV-alquilar reductivamente um intermediário que apresente a fórmula (IV) com uma cetona ou aldeído com a fórmula (VI), (IV) + 0=L3’ redutora (I-a) N-alquilação (VI) a qual representa um derivado com a fórmula H-L3 em que dois átomos de hidrogénio geminais são substituídos por oxigénio e L3 está definido tal como na reivindicação 1, na presença de agente redutor e, opcionalmente, na presença de um catalisador adequado; d) condensando uma piridazinamina com a fórmula (VII), em que R1, R2, R3, X, Alc, m e n estão definidos tal como na reivindicação 1, com um fenol com a fórmula (VIII) 5

(1-b) em que Ar está definido como na reivindicação 1, num dissolvente inerte para com a reacção; e) O-alquilar um derivado de piridazinamina com a fórmula (IX), em que R1, R2, R3, X, Alc, m e n estão definidos tal como na reivindicação 1 e W é um grupo abandonante adequado, com um fenol com a fórmula (ΥΙΠ), R

X-Alk-W + HO-Ar (CHjV'7 (IX) O-alquilação (I-b) (VIIl) num dissolvente inerte para com a reacção e, preferivelmente, na presença de uma base adequada; f) fazer reagir uma cetona com a fórmula (X)

(X) em que R1, R2, R3, m e n estão definidos tal como na reivindicação 1, com uma ilida com a fórmula (XI) em que R6 e R7 são grupos arilo ou Cj^alquilo, ou R6 é um grupo alquilóxido e R7 é um O", e (R6)2R7P=L3, representa um derivado da fórmula H-L3 em que dois átomos de hidrogénio geminais são substituídos por (R6)2R7P=, a que se segue uma redução do assim obtido intermediário (ΧΠ)

(XII) R na presença de um agente redutor adequado e num dissolvente inerte para com a reacção, de modo a obter um composto com a fórmula

ri-c) ou, convertendo os compostos com a fórmula (I) uns nos outros; e, se desejado, converter os compostos com a fórmula (I) num sal de adição de ácido não tóxido e terapeuticamente activo, através de um tratamento com um ácido ou, inversamente, converter o sal de adição de ácido numa base livre através do tratamento com substâncias alcalinase, sé desejado, preparar formas estéreo-quimicamente isómericas ou formas N-óxido. Lisboa, 2 01Π. '«ui

'Λ3 Dra. Maria Fi1, Agente OfV ·,! . R. CosC .·.' 0 - . a Ferreira J -trlal - λ.;1 ::¾¾ Teleís. 2I3Ô51ÕÒ9 - 2138150 50