PT87702B - Processo para a preparacao de derivados de oxazolidin-2-ona uteis como agentes hipoglicemicos - Google Patents

Description

«PROCESSO PARA À PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE OXAZOLIDIN-2-ONA UTEIS COMO AGENTES HIPOGLICÉMICOS”

-2a fórmula geral (i):

Os compostos referidos apresentam

— (I,

L em que R° ó fenilo, fenilo substituído, naftilo, piridinilo, furilo e tienilo; Y ó -COOR¹, -CONCR^JCH-CONR^R^, oxazo a 1 2 lilo substituído ou tiazolidinodionilmetilo; R , R , R e 3

R sao H ou CH^; ou um seu sal.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto da fórmula:

com cloroformato de metilo, seguido por tratamento com base forte num solvente orgânico aquoso de modo a hidrolisar e ciclizar o composto obtido.

invento em consideração diz respeito a agentes hipoglicêmicos, que são determinados ácidos 4-/2-(5-aril- e heteroaril-oxazolidin-2-on-3-il)alquil/benzoicos e seus derivados de ésteres, de glicinamidas, de oxazóis e de tiazolidinodionas.

Não obstante a descoberta primitiva da uinsulina e ao seu emprego subsequente defundido por todo o mundo, no tratamento da diebates, a descoberta e o emprego, mais recentes, das sulfonilureias (por exemplo, cloropropamida, tolbutamida, aceto-hexamida, tolazamida) e biguanidas (por exemplo, fenformina), como agentes hipoglicêmicos orais, o tratamento da diabetes permanece aquém do satisfatório. 0 emprego da insulina, necessário em cerca de 10$ dos doentes diabéticos, nos quais os agentes hipoglicêmicos sintéticos não são eficientes (diabetes do Tipo I, a melitúria da diabetes dependente da insulina), exige a injecção múltipla diária habitualmente aplicada a si próprio. A determinação da dose apropriada da insulina exige estimativas frequentes do açúcar na urina e no sangue. A administração de uma dose em excesso da ineulina dá origem à hipoglicémia, com consequências variando de anormalidades moderadas no teor de glucose do sangue até coma, ou mesmo morte. 0 tratamento da diabetes mellitus não dependente da insulina (diabetes do Tipo II) consiste, habitualmente, numa combinação da dieta, do exercício, dos agentes orais, por exemplo as sulfonilureias, e, em casos mais graves, na insulina. Contudo, os agentes hipoglicêmicos utilizáveis clinicamente estão infelizmente, plenos de outras manifestações tóxicas, que limitam o seu emprego. Em qualquer caso, quando um destes agentes falha, num caso individual, um outro pode ser bem sucedido. Uma necessidade . permanente de agentes hipoglicêmicos, que sejam menos tóxicos ou sejam bem sucedidos, quando outros falham, torna-se manifestamente evidente.

Em complemento aos cgentes hipoglicémicos citados no precedente, uma diversidade de outros compostos tem sido divulgados como possuindo este tipo de actividade, como recapitula Blank / Burger’s Medicinal Chemistry, 4^ Edição, Parte II, John. Wiley and Sons, Nova Iorque, (1979) páginas 1057 e 1O8O_7·

Subsequentemente, Schnur, nas Patentes No. 4.332.952, No. 4.342,771, No. 4.3^7.234 e No. 4.617.312, todas dos Estados Unidos da América, divulgou diversas classes de 5-aril- e 5-hetoroaril-substituidas oxazolidino- e tiazolidino-2,4-dionas; Kawamatsu e outro, na Patente No. 4.461.902 dos Estados Unidos da America, descreveram determinadas 5-benziltiazolidino-2,4-dionas ^-substituídas; e Holland, na Patente No.4.430.337 dos Estados Unidos da América, descreveu determinadas oxazolidino-2,4-dionas 5-substituídas com um grupo alicielico todas como tendo actividade hipoglicémica. Mais recentemente, Eggler e outro divulgaram tiazolidino-2,4-dionas hipoglicémicas do tipo

em que as linhas ponteadas representam uma ligação dupla facultativa, n é 0, 1 ou 2; X é 0, S, S0, S0₂, CH₂, C0, CHOH ou NR^X; R^X é um grupo de acilo; R^ é H, CII^ ou C^H^; de dieversas maneiras e facultativamente substituídas, nas posições 2,3 do anel heterociclico contendo X.

Uma diversidade de compostos abrangidos, de um modo geral, pela fórmula

tem, também sido, recentemente, divulgada como agentes hipoglicémicos e antiobésicos, resumidos como se segue:

Smith et al, na Patente No.4.309.44-3, dos Estados Unidos da America, (incluindo R*^ = Η, F, Cl , CF^; R^ = H, F, Cl,

R^P = OH; R^q = H; R^S = H, CH^ m = 1-5; R* = CH=CH-COOH):

Ainsworth. et al (i), Patente No. 4.338.333, dos Estados

Unidos da America (incluindo r\ R^k, R^P, R^q e R^s que são Q, 9.

o mesmo que em Smith. et al; m =. 1-6; R = 0-Z -CO^H; Z é alquilideno, alquenileno ou alquinileno de ató 10 átomos de carbono; Mills et al, Patente No.4.391.826, dos z i k

Estados Unidos da América (incluindo R^J = H ou £-F; R = = H; R^P = OH; R^q = H; R^S = H, CH^ ou θ2^Η5’ m = ²Ϊ = ^0H» alcanoiloxi, C0NH2, CONHCH^, COOCIÍ^ ou COOCgH^); Ainsworth e outro, (li) Patente No. 4.478.849, dos Estados Unidos da America, (incluindo R^, R¹⁵, R^p, R^q, R^s em, que são o Íí mesmo que em Ainsworth e outro (i), R é COOH ou um seu sal éster ou amida); Hindley, Patente No. 4.593.023, dos EstaO dos Unidos da América (incluindo κ « H, halogénio, CF^;

R¹⁵· = H ou halogénio; R^P e R^q são considerados em conjunto com o carbono e o azoto, aos quais eles estão ligados para s formar um anel 2-oxomorfolina; R = H ou CH^; m = 1 ou 2 h e R = -O(CH_) C0_oH ou -COOH, ou um seu éster, em que a é 1 a 6; Cantello, Patente No. 4.607.033, dos Estados Uni dos da América (incluindo R^, R^k, R^S, R^ e m, que são o mesmo que em Hindley mas R^P e R^q são considerados em conjun com o carbono e o azoto, aos quais eles estão ligados, para formarem um anel de morfolina ou de liomomorfolina; Ainsworth e outro (ill); Patente No. 4,596.800 dos Estados Unidos da América, (R^, R^k, R^P, R^ em são o mesmo que em Hindley, mas R^pe R^q são considerados em conjunto com o carbono e o azoto, aos quais eles estão ligados para formarem um anel de 2-hidroximorfolina); Ainsworth e outro (iv), Pedido de Patente Europeia No. 40.915 (incluindo R^ = m-CH3; R^k = H; R^P = OH; R^q = H; m = 1-3; R* = -COOH); Borge et al, Pedido de Patente Europeia No. l42.Lo2 (incluindo R^ - H, halogénio ou CP3; R^k = H ou halogénio; R^p = OH;

R^q a alquilo; m = 1 ou 2; R* = -0(CII„) CO_H iou -COOH, ou um seu éster.

invento em consideração é dedicado aos compostos de oxazolidin-2-ona hipoglicémicos 5RS racémicos e 5R opticamente activos da fórmula

V é enxofre ou oxigénio;

X e X¹ são cada um, independentemente H, Cl, F ou CF^;

a 1 2 3

R , R , R e R são cada um, independentemente H ou CH^J e ,

R e CH^ ou CF^;

é dedicado aos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, quando Y é

λ I ₀ nh-c-r b ou r e

e dedicado aos seus sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis, quando Y e -COOH ou

Pelo menos alguns, se não todos os compostos em consideração da fórmula (i) apresentam, também propriedades de redução do colesterol no sangue, e, assim, são preciosos na redução da apresentação das doenças cardiovasculares. Esta propriedade é um auxiliar especificamente precioso, no emprego dos compostos em con sideração, no tratamento da diabetes, na qual a doença cardiovascular e uma causa mais importante da morte.

Os compostos de oxazolidin-2-ona da fórmula (i) possuem um carbono assimétrico , na posição 5 do anel, que pode existir na configuração R ou S por exemplo:

À expressão 5RS racémicos refere-se aos compostos do invento em consideração, que não estão transformados, compreendendo partes iguais dos isómeros 5R θ 5S,. A expressão 5R ópticamente activo refere-se aos compostos do invento em consideração, que foram transformados e tem uma estereoquimica R, na posição 5 do anel.

A actividade hipoglicemia dos compostos em consideração reside, principalmente ou totalmente, nos citados isómeros 5£.

Pretende-se com a expressão sais catiónicos farmacêuticamente aceitáveis definir sais tais como os sais de metais alcalinos (por exemplo, sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, cálcio e magnésio), sais de alumínio, sais de amónio, e sais com as aminas orgânicas tais como a benzatina (N,N’-dibenziletilenodiamina), colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-benzilfenetilamina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-h±droximetil-l,3-propanodiol), procaína, etc.

Um tal sal, especialmente preferido é o sal de sódio.

Pretende-se, com a expressão sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis, incluir sais tais como os cloridratos, os bromidratos, os iodidratos, os nitratos, os hidrogenosulfatos, os di-hidrogenofosfatos, os mesilatos, os maleatos, os succinatos, etc.

Nos compostos da fórmula (i), comc a estabelecida no precedente, devido à sua facilidade na preparação e à sua actividade hipoglicémica de um modo geral mais elevada, o valor preferido de R é os valores preferidos de Y são -CONHCII^CONH^ θ

mais particularmente este último, independentemente do va4 a* lor de R ; o valor preferido de R e metilo; e os valores preferidos de X são m-Cl, £C1, m-F e m-CF„, mais particu1 x 1 larmente m-Cl, com X como hidrogénio; ou X e X como 3,4-dicloro.

Por eles estarem possuídos de uma actividade hipoglicémica máriLma, por unidade de peso, os compostos ópticamente activos 5R são preferidos aos compostos 5RS racémicos. Quando R^a e metilo, um segundo centro assimétrico é criado no carbono adjacente ao azoto do anel, isto é, na posição 2 da cadeia lateral;

S enumerados deste modo, quando os compostos são designados como derivados do ácido 4-/2-(5-substituida-oxazolidin-2-on-3-il)alquilTbenzóico. Neste caso, as varianetes 2R~(5R ópticamente activos são preferidas às variantes 2S^ -(5R)diaestereoméricas correspondentes, ao passo que o racemato 2R-(5R/2^)-(5S/RR/SS7) é preferido ao racemato 2R“(5S/2S)-(5r?1s/sr7)·

-11As espécies preferidas são estabelecidas prontamente, combinando-se os valores preferidos de X, R^a e Y, como ficou pormenorizado no precedent

O invento em consideração é dedicado, também, às composições farmacêuticas que compreen dem uma quantidade eficiente hipoglicémica de um composto da fórmula (i) e um veiculo farmacêuticamente aceitável; e a um processo de tratamento da hiperglicêmia, num ser mamífero, o qual compreende o tratamento do citado ser mamífero com uma quantidade eficiente hipoglicêmia do cit do composto da fórmula (l).

Os ácidos hipoglicémicos (i, Y = COOIl) do invento em consideração são preparados, pronta mente e de preferência, pelas sequências de reacção, que estão resumidas no Digrama 1. Naqwle diagrama, o composto da fórmula (i) foi escrito de novo como

em que R , R e Y são o que ficou estabelecido no precedente ; e

Os intermediários (d), misturas de diaestereoisómeros, são divulgados, de um modo genérico, e, alguns casos, especificamente, como agentes hipoglicemicos por Ainsworth et al (li) e (iv), citados no precedente, e são preparados, essencialmente, de acordo com os processos alternativos, expostos naquela citação.

Com referencia ao Diagrama 1,

Diagrama 1

OH (A)

•0 (A·)

H

(I; Y - COOH) os compostos ácidos (l, Y = COOH) são, de um modo geral, preparados a partir das porções à direita e à esquerda (a)/(a«) e (b)/ (b¹), uma das quais é uma amina e a outra uma cetona ou um aldeido, formando-se inicialmente uma amina (C)/(C¹). A imina forma-se, rapidamente, combinando -se a amina e o carbonilo, num solvente aliás inerte à reacção, que seja azeótropo com água. De um modo particular, os solventes proveitosos são o benzeno e o tolueno, dos quais a água θ removida facilmente, refluindo-se e recolhendo a água formada, num dispositivo de Dean-Stark.

benzeno á o preferido, pois nele a reacção ó levada a efeito facilmente, à temperatura do refluxo do benzeno e à pressão atmosférica. A imina intermediária (c) é, em seguida, reduzida, convenientemente com um excesso de NaBH^ em metanol, o que ó levado a efeito, prontamente, sob condições moderadas, por exemplo, a 0 a 50°C. Deve observar-se que o grupo carbonilo da cetona de (C’) ó reduzido, concorrentemente, ao grupo de carbonilo. Quando os materiais de partida (a) ou (b’) sao racémicos e R^a é metilo, o produto (d) representa um par de compostos racémicos diaestereoméricos. De um modo semelhante, quando z z

R e metilo e o variante R opticamente activo da beta-hidroxi-amina (a) ó empregado, o produto compreende das diaestereoisómeros opticamente activos. Em principio, quer sejam racémicos, quer sejam opticamente activos, estes pares de diaestereomeros podem ser separados, nesta fase, por processos tais como a cromatografia ou a cristalização fraccionada. Por exemplo, Ainsworth e outro (ill), citados no precedente, separaram um dos pares racémicos diaestereo mericos do composto (d), em que X = H e R^a = CII^ (sem o consentimento da estereoquimica). Na prática, em consideração, ó preferível adiar-se tal separação para a fase seguinte, como será debatido a seguir.

As variações neste processo, tomar-se-ão evidentes ao especialista. Por exemplo, outros radicais éster, tais como o etilo ou o benzilo, podem substituir o grupo de metilo. Além disso, um composto

OH (A”) pode substituir (A’) no ramo direito do Diagrama 1, dando origem a

z-cooch₃ (C* ') que é, de um modo idêntico transformado no composto (d).

Em outras variações, a hidrogenação sobre um catalisador de um metal nobre, num solvente inerte à reacção, substitui o boro-hidreto de sódio em metanol; ou as duas fases são levadas a efeito, numa fase única, sob condições de aminação redutora padrão (alquilação redutora). Em qualquer dos casos, quando se empregam o catalisador de hidrogénio e o catalisador de metal nobre, tem de se ter o cuidado de se manterem as condições moderadas, de modo a evitar-se a perda hidrogenolxtica do grupo hidroxibenzílico.

' Tal como se empregou nos paragrafos precedentes e em qualquer outro lado desta Memória Descritiva, a expressão “solvente interte â reacção” designa um solvente que não actua reciprocamente com os materiais de partida, com os reagentes, com os intermediários ou com os produtos, de uma maneira que afecte, de um modo desfavorável, a produção do produto desejado.

Os intermediários da fórmula (d) são, em seguida, feitos reagir com o cloroformato de metilo, num solvente inerte à reacção, tal como CH^Cl^» ⁿa presença de uma amina terciária, a 0 a 50-C, dando origem a um carbamato intermediário da fórmula

Este carbamato, isolado, habitual mente, unicamente na forma bruta, ó, em seguida, feito reagir com um excesso de uma base forte (por exemplo, NaOH) num solvente orgânico aquoso, ainda a 0 a 50^sC, com a finalidade de, simultaneamente ciclizarjara a oxazolidinona e hidrolisar o éster de metilo, para se formar o ácido carboxilico da fórmula (l) em que Y ó COOH. Este último ó isolqdo, de um modo geral, como o ácido livre, por acidificação da mistura da reacção e pela extracção num solvente orgânico.

Quando R^a e metilo (e a separação não tinha sido levada a efeito numa fase primitiva), o produto, formado inicialmente, será uma mistura de 2 pares dl ou racematos (RR/SS) e (RS/SR), quando a amina de partida é racémica, e dois diaestereoisómeros opticamente activos, quando a amina ó opticamente activa.

Em ambos os casos, nós temos verificado que estes materiais isoméricos são separados, facilmente, pela cromatografia de coluna. De um modo geral, o racemato RR/SS mais polar ou o 2S-(5R)diaestereoisémero mm' s polar é o mais activo, como um agente hipoglicêmico.

Os materiais de partida, exigidos para a sintese dos compostos da fórmula (i), em que Y & COOH, são adquiríveis facilmente no mercado, ou estão de acordo com os processos da bibliografia. Por exemplo, o 2-amino-l-feniletanol racómico é adquirível no mercado, ou, juntamente com os seus análogos, está de acordo com os processos de Collin et al», J. Med. Chem., vol. 13,PP» 674-680 (1970) e Lednicer e outro, loc. cit: vol. 11, pp. 1258-1262 (1968). Os análogos de R-2-amino-l-arilo ou heteroariletanol, opticamente activos, são preparados, de um modo geral, pela transformação do racemato correspondente, formando-se os sais diaestereoméricos, com um ácido opticamente activo. Por exemplo, o R-2-amino-l-feniletanol é preparado de acordo com a Preparação 3, que se segue. 0 fenilglioxal é, também, adquirível no mercado, ou, como os seus análogos, de acordo com os processos de Ainsworth et al (li), citados no precedente, e Reed, Pedido de Patente Europeia No. 201.221. 0 4-(2-oxopropil)benzoato de metilo, bem como o 4-(2-aminoetil)benzoato de metilo e RS-, R- e S.-4-(2-aminopropil)benzoato de metilo são também utilizáveis, de acordo com os processos de Ainsworth e outro (li), citados no precedente.

Os ácidos hipoglicêmicos da fórmula (l), em que Y é COOH, servem, também, como intermediários para os outros compostos hipoglicêmicos da fónnula (i), em que Y não é -COOII, como se encontra exposto no Diagrama 2 (em que os compostos da fórmula I, estão mais adiante escritos de novo como R -Y). De um modo geral, ácido é transformado primeiramente, no cloreto de ácido

(E), pelos processos convencionais, por exemplo, reacção com um excesso de cloreto de tionilo, num solvente inerte à reacção, a 30 a 100°C, Bem adequado, como sd-vente,no caso em consideração, é o benzeno, com a reacção levada a efeito à temperatura do refluxo da mistura da reacção. Logo que a reacção tenha terminado, o solvente e o excesso do reagente são removidos de uma maneira simples, por evaporação, por fim, sob o vácuo elevado.

-19Diagrama 2

R^c-COOCH₃

HNR¹CH₂COOCH₃ ▼

R^c-CONR¹CH₂COOCH₃ (F)

2 HNR R ^V R¹

R^c-CONCH₂CONR²R³

3 em que R =R =R =H (R⁴CO)₂0

NaBH₄ ▼

R^c-CH₂OH (G) MnO₂ ▼

R^C-CHO (H) (1) tiazolidina-2,4diona NaOAc (2) Na/Hg ▼

R^c-CH

▼

As glicinamidas da formula (i),

2 3 em que R é -CONR OH^CONR R , podem ser preparadas, directamente, a partir do cloreto de ácido, pela reacção convencional com a glicinamida ou com um áerivado adequado, isto θ,

HNR¹CH₂CONR²R'³ num solvente inerte à reacção, tal como CH₂C1₂, na presença de uma quantidade suficiente de uma amina terciária (tal como a trietilamina), para neutralizar o IIC1 co-produzido a 0 a 50°C. A glicinamida e obtida, convencionalmente, a partir do éster de metilo de glicina ou do éster de metilo de sarcosina.

Alternativamente e de preferência as citadas glicinamidas da fórmula (i) são obtidas pela reacção inicial do éster de metilo de glicina ou do éster de metilo de sarcosina, com o cloreto de ácido (e), para se formar o éster de metilo (f). A reacção é, de um modo geral, levada a efeito num solvente inerte à reacção, tal como o CHgClg, na presença de uma amina terciária (tal como a trietilamina), numa quantidade, pelo menos, suficiente para consumir o HC1 co-produzido. A temperatura não é pormenor fundamental, sendo, de um modo geral, satisfatória a temperatura de 0 a 50°C. á conveniente obter-se a forma base livre do éster de metilo de glicina ou do éster de metilo de sarcosina in situ a partir do sal de cloridrato correspondente, no solvente desejado, e é conveniente adicionar-se, duma maneira simples, o cloreto de ácido e a amina terciáriq, à solução seca do éster de metilo de glicina ou do éster de metilo de sarcosina.

éster de metilo resultante (f) é, em seguida, feito reagir com a amina adequada

HNR²R³ /NH_o, NH_oCH„ ou NH(CIÍ_q)_o 7, para se formar a glicinamida desejada da fórmula (l), ©m que Y ó -CONR CII^CONR-R de um modo geral, levado a efeito pelo contacto do éster com um excesso da amina, num solvente inerte à reacção, a 0 a 50°C, convenientemente pela saturação de uma solução de metanol do éster (f), com a amina gasosa a 0 a 50°C , © permitindo que a reacção se processe até se completar, à temperatura ambiente.

Se o 2-(substituido)-5-(acilamino)oxazol, isto é, o composto da fórmula (i), em que Y é

for desejado, a glicinamida (i), em que Y é CONH-CH^-CONH^ e feita reagir com o anidrido trifluoroacético (em que R é CF^) ou com o anidrido acético (em que R^ é CH^), na presença de um catalisador de ácido forte, tal como CF^COOH, com, ou sem, a presença de um solvente inerte à reacção, tal como CHgClg, a 20 a 50°C. De um modo geral, as condições mais vigorosas (precisas a 50°C) são empregadas quando R é CII^, ao passo que as condições mais brandas (diluida num solvente â temperatura ambiente) são 4 , empregadas, quando R e CF^.

Quando o éster de metilo da fór.· mula (i), em que R^a é COOCH^, for desejado, o cloreto de ácido (E) é feito reagir, convenientemente, com um excesso de metanol, na presença de uma amina terciária. Alternative mente, o éster de metilo é obtido, directamente, a partir do ácido, pela reacção convencional com o diazometano, num solvente inerte à reacção, tal como o éter/metanol. Os peritos na especialidade reconhecerão que outros processos convencionais podem ser empregados, para transformar o áci do no éster de metilo, por exemplo, por processos de anidridos mistos.

éster de metilo é, também, bem adequado, como um intermediário, na preparação dos compostos da formula (l), em que Y é um grupo de (tiazo lidina-2,4-dion-5-i3 >metilo,

Deste modo, seguindo-se o troço direito do Diagrama 2, a transformação convencional de LiAlH^ do éster de metilo dá origem ao composto hidroximetilo (g), e a oxidação convencional de MnO^ dá origem ao aldeido (h). Depois finalmente, o aldeido (li) é condensado, convencionalmente, com a tiazolidino-2,4-diona, na presença de uma hase, tal como o acetato de sédio, num soj. vente inerte à reacção, tal como a dimetilformamida, a uma temperatura elevada (125 a 175°C), produzindo-se a benzilideno intermediária:

que ó transformado, convencionalmente, por exemplo, com um excesso de amálgama de sódio, num solvente inerte à reacção tal como o metanol a 0 a 50°C, convenientemente à temperatura ambiente, com o isolamento facultativo do produto, como um sal catiónico.

Os sais catiónicos farmacêuticamente aceitáveis dos compostos do invento em consideração, são preparados de uma maneira mais geral, fazendo reagir as formas ácidas, com uma base adequada, habitualmente um equivalente, num co-solvente. Bases tipicas são o hidróxido de sódio, o metóxido de sódio, o etóxido de sódio, o hidreto de sódio, o meúoxido de potássio, o hidróxido de magnésio, o hidróxido de cálcio, a benzatina, a colina, a dietanolamina, a etilenodiamina, a meglumina, a benetamina, a dietilamina, a piperazina e a trometamina.

sal e isolado pela concentração até a secura ou pela adição de um não solvente. Em alguns casos, os sais podem ser preparados misturando-se uma solução do ácido com uma solução de um sal diferente do catião (etilhexanoato de sódio, oleato de magnésio), empregando-se um solvente em que o desejado sal catiónico precipita, ou pode, aliás, ser isolado pela concentração e adição de um não solvente.

Os sais de adição farmacêuticamente aceitáveis são produzidos, de um modo semelhante, pela reacção da modalidade da base dos compostos em consideração, com o ácido adequado da adição, ainda habitualmente um equivalente, num co-solvente. Cs ácidos tipicos são HC1, HNO^, H^SO^ (formando o sulfato com 0,5 equivalentes molares, o hidrogenossulfato com 1 equivalente molar), CH^SO^H e ^-CH^C^H^SO^H. Os sais de adição de ácidos são isolados da mesma maneira que os sais catiónicos.

Os compostos da fórmula (i), tal como ficou definido no precedente, são adaptados, facilmente, ao emprego clinico, como agentes antidiabéticos. A actividade, exigida, para este emprego clinico é definida pela análise, para o efeito hipoglicámico em ratinhos, ob/ob, pelo procedimento seguinte:

Ratinhos com cinco a oito semanas de vida C57 BL/6j-ob/ob (obtidos do Jackson Laboratory Bar Harbor, Maine), foram alojados cinco por gaiola, de acordo com as regras dos cuidados padrão com os animais. Depois de um período de uma semana de aclimatação, os animais foram pesados, e foram recolhidos 25 microlitros de sangue, por meio de uma sangria ocular, antes de qualquer tratamento. A amostra do sangue foi diluida, imediatamente, na proporção de 1:5, com salina contendo 2,5 mg/ml de fluoreto de sódio a 2$ de heparina de sódio, e foi mantida no gelo, para a análise de metabolite. Os animais foram, em seguida, dosea dos dJeràmente, durante cinco dias, com og medicamentos (5 a 50 mg/kg), com um controlo positivo (50 mg/kg de ciglitazona; Patente No. 4.461.902, dos Estados Unidos da America; Sohda et al, Chem. Pharm. Buli, Volume 32, páginas 446o a 4465, 1984), ou com um veiculo. Todos os medicamentos foram administrados num veiculo, constituido por 0,25$ peso/volume de metilcelulose. No dia 4, os animais foram pesados novamente e sangrados (por meio da via ocular), para se determinarem os graus da metabolite do sangue. As amostras recolhidas recentemente foram centrifugadas durante dois minutos, a 10.000 xg, à temperatura ambiente. 0 sobrenadante foi analisado para se determinar a glucose, por exemplo pelo Analisador Bicromático ABA 200 (uma marca registada dos Abbot Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena CA 91030), empregando-se o sistema (processocte hexoquinase) do reagente ultravioleta da glucose A-gent (também uma marca registada dos referidos Abbott Laboratories), empregando-se os padrões de 20, 60 e 100 mg/dl, uma modificação do processo de Richterich e Dauwalder, Schweizerische Medizinische

Wochenschrift, volume 101, 860 (1971). A glucose do plasma foi, em seguida calculada pela equação:

Glucose do plasma (mg/dl) = Valor da amostra x 5 x 1,67 = = 8,35 x Valor da Amostra, em que .5 ó o factor da diluição e 1,67 é o ajustamento do hematocritico do plawa (presumindo-se que o hematocrito ó 40$).

Os animais doseados com o veiculo mantêm quantidades de glucose hiperglicêmica substanciámente não alterada (por exemplo 250 mg/dl), ao passo que os animais de controlo positivo apresentam niveis diminuídos de glucose (por exemplo 130 mg/dl). Os compostos de análise são registados em termos de percentagem de normalização de glucose,. Por exemplo, uma quantidade de glucose, que áa mesma que a do controlo positivo (por exemplo 130 mg/dl), ó registada como 100$; uma glucose, a meia distância entre a do veiculo do controlo e a do controlo positivo (por exemplo 190 mg/dl), ó registada como 50$; uma quantidade de glucose, que reduz a quantidade de glucose a 1,25 vezes a do controlo positivo (por exemplo 100 mg/dl), ó registada como 125$; e assim por diante.

Os compostos da fórmula (i), a uma dose de 10 mg/kg, apresentam, tipicamente, uma normalização de glucose de 21$ a 127$, sendo os compostos mais activos os da ordem de 71$ a 127$. Por exemplo, os compostos 2R e 5R opticamente activos da fórmula (i), em que R ó o m-clorofenilo, R^a ó CII^ e Y ó

-CONHCH₂CONH₂ apresentam ambos uma normalização de glucose de 100$, a uma dose de 10 mg/kg. Os compostos RR/SS racémicos da fórmula (i), em que R& é m-clorofenilo, p-clorofenilo ou p-fluorofenilo, R^a ó CH^ e Y é

X

N-

CR

-conhch₂conh₂ ou são, geralmente, da ordem mais activa de 71$ a 127$, a 10 mg/kg.

A conclusão, de que os compostos em consideração possuem, também, propriedades preciosas de redução do colesterol, está baseada no estudo seguinte, empregando-se RR/SS -2-/5-(2-/3-(3-clorofenil)oxazolidin-2-on-3-il)propil)fenil7-5-(trifluoroacetilamino)oxazol racémico. 0 produto do Exemplo 22 a seguir. Os ratinhos (da estirpe de C57BR/cd j), obtidos dos Jackson Laboratorií foram empregados com a >idade de 6 a 12 semanas, a seguir a 2 a 4 semanas de aclimatação nos nossos laboratórios, tendo acesso livre à água e â alimentação laboratorial normalizada. Os animais foram divididos, ao acaso, em três grupos de 6 a 8 animais. Um grupo foi mantido sob a alimentação laboratorial normalizada. Os dois grupos restantes foram submetidos a uma dieta contendo 0,75$ de colesterol, 31/6 de sacarose, 15,5$ de amido, 20$ de caseína 17$ de celulose, 4,5$ de óleo de milho, 5$ de óleo de coco, 0,25$ de ácido eólico, 4$ de sais e 2$ de mistura de vitaminas, durante 18 dias; e, foram doseados diariamente das 9 às 11 horas da manhã, para os cinco dias finais, por cevagem oral, o grupo de controlo com 5 ml/kg de veiculo (o,25$ de celulose de metilo) e o grupo de análise com os medicamentos (20 mg/kg em veiculo). Após o quarto dia de dosagem, os animais foram feitos jejuar de um dia para o outro, a partir das 5 da tarde. Na manhã seguinte, uma quinta e final dose dos medicamentos foi administrada qo grupo de análise, e, três horas mais tarde os animais foram sacrificados, por decapitação. 0 sangue do tronco do corpo foi recolhido e foi efeixado a coagular e o soro foi analisado enzimaticamente, empregando-se um analisador automático Abbott VP, para o colesterol HDL, para o colesterol LDL e VLDL, e para o colesterol total, com os resultados que se seguem:

\ ?td i-l

o>	Q	H	r\
D	1-1	Oí	•k	·*
0	>		cn	H
ft	+
0	hl
n	0
Ph	1-1

Colesterol Colesterol Colesterol

	rt	o	xr\
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d	cd	iri	cd H	“ sw o
P	+3	0	-p 0	•ri
Φ	Φ	k	Φ h	*8
•ri	•ri	Φ	•ri Φ	Φ
Q	Q	+»	fl -p	b—< <4

Apreciado, quer na base dos graus do colesterol LDL/VLDL, quer nos graus do colesterol total, quer na produção de LDL + VLDL/HDL, o medicamento em análise apresenta um resultado altamente favorável.

Empregados, quer como hipoglicómicos, quer na redução das quantidades de colesterol no sangue, quer para ambos estes efeitos, os compostos da fórmula (l) são administrados, cUnicamente, aos mamíferos, incluindo o homem, quer pela via oral, quer pela via parentórica, A administração pela via oral e a preferida, por ser a mais conveniente e por evitar a dor possivel e a irritação possivel da injecção. Contudo, em circunstâncias em que o paciente não pode engolir o medicamento, ou a absorção a seguir a administração oral ó comprometida, quer por doen<?a quer por outra anormalidade, ó essencial que o medicamento seja administrado parenteralmente. Qualquer que seja a via, a dosagem está compreendida entre cerca de 0,10 e cerca de 50 mg/kg do peso do coapo do individuo, por dia, de preferencia entre cerca de 0,10 e cerca de 10 mg/kg do peso do corpo, por dia, administrada numa só dose ou em doses divididas. Contudo, a dosagem óptima, para o ente individual a ser tratado, será determinada pela pessoa responsável pelo tratamento, sendo, de um modo geral, administradas doses mais pequenas, inicialmente, e feitos, mais tarde, os aumentos, para se determinar a dosagem mais adequada. Esta variará de acordo com o composto especifico empregado e com o individuo a ser tratado.

Os compostos são, de um modo geral, empregados em composições farmacêuticas, contendo o composto, ou o seu sal de ácido farmacêuticamente aceitável em combinação com um veiculo ou com um diluente, farmacêuticamente aceitáveis. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis, adequados, incluem os agentes de enchimento sólidos inertes ou os diluentes inertes e as soluções orgânicas ou

aquosas, esterilizadas. 0 composto activo encontrar-se-à, em tais composições farmacêuticas, em quantidades suficientes para proporcionar a quantidade da dosagem desejada, no escalão citado no precedente. Deste modo, para a administração oral, os compostos podem ser combinados com um veiculo liquido ou sólido, adequado, ou com um diluente adequado, para formar cápsulas, comprimidos, pós, xaropes, soluções, suspensões e outros idênticos. As composições farmacêuticas podem, se for desejado, conter componentes adicionais, tais como aromatizantes, edulcorantes, excipientes e outros afins. Para a administração parenteral, os compostos podem ser combinados com os meios orgânicos ou aquosos esterilizados, para formarem soluções ou suspensões, injectáveis. Por exemplo, podem ser empregadas soluções em óleo de sésamo ou de amendoim, em propileno-glicol aquoso e outras afins, bem como soluções aquosas de sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis, solúveis em água, dos compostos. As soluções injectáveis, preparadas deste modo, podem ser administradas intravenosamente, intraperitonalmente, subcutâneamente, ou intramusaxi lar mente, sondo preferida, para o homem, a administração intramuscular, invento em consideração ó tornado claro pelos exemplos, que se seguem. Contudo, deve compreender-se que o invento não está limitado pelos pormenores específicos destes exemplos.

EXEMPLO 1

Ácidos 4-/2-(5-(3-clorofeni1)oxazolidin-2-on-3-i1)propil/ben zóicos racómicos (Fórmula I, R^a = Cli^, R^b = m-ClC^, Y = COOH)

Passo 1: A 2-(3-clorofenil)-2-hidroxi©tilamina (24,4 gramas, 0,142 moles) e 4-(2-oxopropil)benzoato de metilo (26 gramas, 0,135 moles) foram combinados e foram refluídos, em 500 ml de tolueno, durante 3 horas, reunindo-se a água formada com um dispositivo de Dean-Stark. A mistura da reacção foi arrefecida e evaporada o solvente, para dar origem ao intermediário 4-/2-(2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilimino)propil/benzoato de metilo.

Passo 2: A quantidade total da imina do passo precedente foi recolhida em CH^OII frio, a 0°C, Com agitação e mantendo-se a temperatura inferior a 10°C, adicionou-se, parcela por parcela, durante mais de 1 hora, NaBII^ (48 gramas). A mistura foi, em seguida, agitada, durante 18 horas à temperatura ambiente, foi concentrada a um volume reduzido in vacuo, foi diluida com 1.000 ml de água, e foi extraida, por três vezes, com 750 ml do CIICl^. As camadas orgânicas foram reunidas, foram lavadas, com NaCl saturado, foram secas (MgSO^), e foram retirados, e o residuo foi recolhido num mínimo de 2,5$ de CH^OII a 2,5$ /CH^Cl^, foi filtrado através de gel de silica, com CíI^OH a 10$/CIl2Cl2 como eluente, e foi evaporado o solvente, dando origem ao 4-/2-(2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino)propil7benzoato de metilo, 36,0 gramas, como um óleo.

Passo 3: 0 produto do Passo 2 precedente (36 gramas, 0,103 moles) foi dissolvido em 500 ml de CH^Cl^, foi agitado e foi axiBfecido até 0°C. Adicionou-se a trietilamina (ló,8 ml, 0,120 moles), seguida pela adição de cloroformato de metilo (9,3 ml, 0,120 moles) durante mais de 5 minutos.

A mistura foi aquecida e agitada, â temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionaram-se mais trietilamina (3 ml) e cloroformato de metilo (2 ml), e a mistura foi agitada durante mais 2 horas, e, em seguida, foi removido o solvente, e a goma residual foi recolhida em 500 ml de CH^OH e 500 ml de tetra-hidrofurano, e foi arrefecida até 0^eC. Adicionou-se NaOII (lN, 500 ml), e a mistura foi agitada durante 16 horas, à temperatura ambiente, era seguida foi concentrada até 750 ml in vacuo, foi acidificada com HCl frio, a 105$ e foi extraida, por três vezes, com 750 ml de acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com NaCl saturado, foram secas (llgSO^), foram submetidas à evaporação e foram cromatografados sobre gel de silica, empregando-se, como eluente, acetato de etilo: :hexano/5$ de CH^COgH, na proporção de 1:1. 0 primeiro produto a eluir e foi o menos polar, par dl diaestereomérico T RS/SR em epigrafe, 15,0 gramas, que é o menos eficiente na redução da glucose no sangue. As parcelas mais polares, que eluiram mais tarde, foram reunidas e foram submetidos a evaporação, dando origem ao par dl diaestereomérico RR/SS, mais activo, 13,3 gramas, com o ponto de fusão de 157 a 158°C.

Análise, em percentagem, de

Calculada: C 63,42; H 5,05;

^C19^H18°4^NC1: N 3,89

Verificada:C 63,26; II 4,98; II 3,79

EXEMPLOS 2 a 6

Compostos Racemicos Adicionais, da Fórmula (i), θ« que R^a ó CH^ e Y ó COOH

Empregando-se os adequados 2-(fenil substituído)-2-hidroxietilamina e 4-(2-oxopropil)benzoato de metilo, os processos em vários pasos do Exemplo 1 foram empregados, para se prepararem os compostos adicionais que se seguem, da fórmula I, em que R^a é CH^ e Y ó COOH separados cada um cromatograficamente, em pares diaestereomóricos (í) RS/SR (menos polar) e RR/SS ( mais polar):

Exemplo No

4-cic₆h₄

2-C1C_óH₄

3-cf₃c₆h_Z{ ^c6^H5

3-FC^ exemplo 7

Ácido 4-/2- (5-/3- (trifluorometil)fenil7-oxazolidin-2-on-3-il)etil7benzoico Racémico m-(Trif luorometil)f enilglioxal (2,5 gramas) e £-(2-aminoetil)benzoato de metilo (l,85 gra. mas) foram refluidos em benzeno, durante 3 horas, coma remoção azeotrópica de água, e, em seguida, submetidas a evaporação, dando origem à imina. Esta imina foi recolhida em 100 ml de CH^OH, adicionou-se NaBH^ (2,5 gramas), durante mais de meia hora, e a mistura foi agitada durante 12 horas. Adicionou-se a água (100 ml), e a mistura foi extraída, por duas vezes, com 150 ml de CHCl^. As camadas orgânicas foram reunidas, foram lavadas com NaCl saturado, foram secas (MgSO^), e foram submetidas a evaporação, e o resíduo foi filtrado através de uma coluna pequena de gel de silica, empregando-se como eluenfce, CH^OHíCHCl^, na pro porção de 19:1. As parcelas 4 e 5 das cinco parcelas foram reunidas e foram submetidas a e^eporação dando origem ao

4-/2-(3-(t rifLuorome til )f eni 1) - 2-liidr oxie t i lamino 7b enzo at o de metilo purificado. Este benzoato foi, em seguida, trans formado no produto em epígrafe, em consideração, pelo processo do Passo 3, do Exemplo 1.

EXEMPLO 8

Ácidos 4-/2R e 2S-(5R-(3-01°^rof®ⁿil)^oxazolidin-2-on-3-il) propil/benzéicos, opticamente activos

Submetendo a R-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamina θ o 4-(2-oxopropil)benzoato de metilo racémico, aos processos em vários passos do Exemplo 1, produzem-se os produtos em epigrafe, menos polar 2S(5R- e mais polar 2R(5R.

EXEMPLO 9

4-/2-(5-(3-0lorofeni1)oxazolidin-2-on-3-i1)propil/benzoato de metilo RR/SS Racémico diazometano, em excesso, em éter foi preparado por processos padrão, a partir de N-metil-N^f-nitro-N-nitrosoguanidina, kotfo de KOH e éter. 0 produto em epigrafe (RR/SS) mais polar do Exemplo 1 (50 mg) foi suspenso em 10 ml de éter, e foi dissolvido adicionando-se 2 ml de CH^OH. Á solução foi arrefecida até O2C, e adicionou-se o excesso de ^em éter. Após a agitação a O^C, durante 20 minutos e à temperatura ambiente, durante 2 horas, a mistura foi submetida a evaporação, dando origem a um residuo semi-sélido, que foi recolhido num minimo de CB^Cl^, e foi cromatografafo sobre 10 gramas de gel de silica, com CII^OHzCH^CLg, como eluente, na proporção de 1:49 reunindo parcelas de 5 ml. As parcelas 6θ a 74 foram reunidás e foram submetidas a evaporação, dando origem a uma goma, e a goma foi cristalizada por trituração com éter, dando origem ao produto em epigrafe, 20 mg, com o ponto de fusão de 120 a 121?C.

EXEMPLO 10

N~/5-/2-(5-(3-clorofenil)oxazolidin-2-on-3~il)propil/benzoíl7glicinamida RR/SS Racémica (Fórmula I, R^a = CH^, R^b = mClCgH^, Y s CONIICHgCONHg)

Passo 1 0 produto em epígrafe mais polar RR/SS do Exemplo (13,3 gramas, 0,037 mole) e 50 ml de SOCl^ foram aquecidos ao refluxo, em 500 ml de C^H^, durante 3 horas, e, em seguida foram submetidos a evaporação, foram tratados com benzeno recente, e foram bombeados até a secura, durante 1 hora, sob vácuo intenso, para produzir o solvente essencialmente e o reagente de cloreto de ácido livre.

No entretanto, o cloridrato de éster de meti lo de glicina (12,5 gramas, 0,10 mole) foi repartido entre 200 ml de CH₂C1₂ e 10 ml de água. Adicionou-se Ba(0H)₂ 8H,,0 (20 gramas e a mistura foi rodopiada, duran te 10 minutos. A camada orgânica foi decantada e a camada aquosa foi extraída por uma sé vez com 200 ml de CHgClg recente. As camadas de CH₂C1₂ foram reunidas, foram secas (Na^O^) foram filtradas e foram arrefecidas até O^C.

A trietilamina (5 ml) e, em seguida, o cloreto de ácido precedente, dissolvido em 200 ml de CH₂C1₂, foram adicionados à solução de éster de metilo de

glicina. A mistura da reacção foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente, e foi agitada, durante 8 horas, à tem peratura ambiente, foi lavada em sequencia com 100 ml de cada um de HC1 a 10$ H^O, NaHCO^ a 10$ e NaCl saturado, foi seca (MgSO^) e foi submetida a evaporação, dando origem ao produto em epígrafe como um óleo, que foi todo empregado na fase seguinte.

Passo 2

Todo o produto do Passo 1 precedente foi dissolvido em 500 ml de CH^OH, e foi arefecido até O^C, e a solução foi saturada com o gás NII^. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente, foi agitada durante 48 horas, foi submetida a evaporação por remover o excesso de NII^ e solvente, e o residuo foi recolhido em 500 ml de acetato Λ etilo, foi lavado com ΪΜ,Ο e NaCl saturado, e foi submetido novamente a evaporação, dando origem a uma espuma. A espuma foi dissolvida numa mistura de 25 ml de metanol, 100 ml de acetato de etilo, 100 ml de ΟΙΙ,,ΟΙ^ e 200 ml de éter aquecida num banho de vapor, e arefecida lentamente, dando origem a 8,1 gramas do produto em epígrafe cristalino, com o ponto de fusão de 158 a 159°C.

Análise, em percentagem, de C^^H^^O^N^Cl:

Calculada: C 60,65; H 5,33; N 10,11

Verificada:C 60,28; H 5,29; N 9,90

Uma segunda colheita, de 6,5 gramas de uma espuma adequada para uma nova cristalização ou para uma outra transformação quimica, que se segue, foi obtida evaporando o liquido-mãe dos cristais, até a secura.

EXEMPLOS 11 a 15

Compostos RR/SS Racémicos Adicionais da Formula (i) em que R^a = CH_q e Y = C0NHCH₂C0NH₂

De acordo com o processo fase por fase do Exemplo 10, os compostos diaestereoméricos mais polares dos Exemplos 2 a 6 foram transformados nos compostos diaestereoméricos RR/SS seguintes:

h ^pA^f·

Ex. No. R _ (°C)

4-cic^n^ 136-138

2-ClCgH^ 75-87

3-CF^CgII^ 60-64 c₆h₅

3-^fc6^h4 168-170

Espectros de massa de alta resolução

Calculado 416.1213 Verificado4l6.1195

EXEMPLO 16 /2-(5-(3-trifluorometil)fenil)oxazolidin-2-on-3-il) propil7t>^enzoíl7slicinamida RS/SR Racémica

Pelos processos fase por fase do Exemplo 10, o produto RS/SR menos polar do Exemplo 4 foi transformado no produto em epigrafe em consideração.

EXEMPLO 17 p _w

N - /4 -/2R-(5R-(3-clorofeni1)oxazolidin-2-on-3-i1)propil7 benzoíl7glicinamida, Opticamente Activa

Pelo processo em vários passos do Exemplo 10, o produto 2R-(5R) mais polar do Exemplo 8 foi transformado, separadamente, no produto em epigrafe em consideração, com o ponto de fusão de 156 a 158°C.

-4ο-

EXEMPLO 18

Ν²-/4-/2S-(5R-(3-Clorofeni1)oxazolidin-2-on-3-i1)propil7 benzoíl7glicinamida, ópticamente Activa

Pelo processo em vários passos do Exemplo 10, o produto 2S-(5R) menos polar do Exemplo 8 foi transformado no produto em epígrafe em consideração, com o ponto de fusão de 115 a 125°C, (com decomposição)

Análise em percentagem

Calculada: C 6o,é5; H Verificada:C 60,24; H ^{de C}21^H22°4^N3^C:L:

5,34; N 10,11 5,50; N 9,82

EXEMPLO 19

N²-Metil-N²-/4-/2-(5-(3-Clorofenil)oxazolidin-2-on-3-il)p^o pil7benzoíl7glicinamida RR./SS Racemica (FÓrmula(l), R^a = CH^, R^b = m-ClC^ γ = -con (cii₃)ch₂conh₂) produto em epígrafe foi preparado substituindo-se o cloridrato de éster de metilo de glicina, do Passo 1 do Exemplo 10, pelo cloridrato cfe éster de metilo de sarcosina equivalente. Depois de se submeter a evaporação o NTI^ metanólico no Passo 2, o produto em epígrafe bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de silica, empregando-se, como eluente CII^0H:CH₂Cl₂, na proporção de 1:19, com o ponto de fusão de 67 a 70°C.

-4lEXEMPLO 20

N^-Metil-N²-/^-/2-(5-(3-0lorofenil)oxazolidin-2-on-3-il) propil7benzoíl7glicinamida RR/SS Racémica (Fórmula I, R^a = CH^, R^b = m-ClC^ γ = -conhch₂conh(cii₃)) produto em epigrafe foi preparado substituindo no Passo 2, do Exemplo 10, por CII^NTI^. Depois de se evaporar o excesso de CII^NH^, metanólico, o residuo foi recolhido em acetato de etilo, foi lavado com 10$ de íICl e, em seguida, com NaCl saturado, foi seco (MgSO^) e foi submetido a evaporação novamente, dando origem ao produto em epigrafe, como uma espuma.

EXEMPLO 21

N¹,N¹-Dimetil-N²-/5-/2-(5-(3-Clorofenil) oxazolidin-2-on-3-il)propil7benzoíl7glicinamida RR/SS Racémica (Fórmula (i), R^a = CH^, R = m-ClC^H^, γ = -conhch₂con(ch₃)₂) produto bruto foi preparado substituindo-se NII^ no Passo 2 do Exemplo 10 pelo (CII₃)₂NH, com o produto bruto purificado de acordo com o Exemplo 17.

Análise em percentagem de C^H^O^N^Cl:

Calculada: C 62,25; H 5,86* N 9,47

Verificada:C 61,62; H 6,12; N 9,27

EXEMPLO 22

2-/4-/2-(5~( 3-Clorof enil) oxazolidin-2-on-3-il)propil/^/fonil7-5-/trifluoroacetilamino7oxazol RR/SS Racemico o^/^NH (Formula (I), R^a= CH₃, R^b= m-ClC^, Y

-C-CF-. M 3 O produto em epígrafe do Exemplo 10 (6,5 gramas) foi dissolvido em 200 ml de CII_OC1_O e foi arrefecido, com agitação a 0 C. Adicionou-se, durante miais de 2 minutos, o anidrido trifluoroacético (10 ml), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora, foi despojada do solvente, e o residuo foi recolhido em 300 ml de (0Η₂01₂, fresco, foi lavado com 10$ de NaHCO^ e NaCl áaturado, foi seco (MgSO^) e foi submetido novamente a evaporação e o residuo foi cromatografado sobre gel de silica empregando-se, como eluente, o acetato de etilo:hexano/5$ de ácido acético, na proporção de 1:1, dando origem a 6,2 gramas do produto em epígrafe, com o ponto de fusão de 163 a 1645C.

Análise, em percentagem de C^H^O^N^CIF^:

Calculada: C 55,93; H 3,88; N 8,53

Verificada:C 55,96; H 3,82; N 8,l4

EXEMPLOS 23 a 27

Compostos RR/SS Racémicos Adicionais da

Fórmula (I) em que R^a~ e Y I ,ΝΗ-C-CF.

«

Pelo processo do Exemplo preceden te, os produtos dos Exemplos 11 a 15 foram transformados nos compostos RR/SS racémicos, que se seguem, da Fórmula

-44ΕΧ.Νο.

p.f.(°C)

Análise

4-ClCgH^ 185-190

2-ClC₆H^ 105

3-CF₃C₆H₄ 158-160

H.R.M.S. Calculado: 495.0987;

Verificado: 495,0924

Calculado para:

^C24^H19°4^3^3^:

C, 54,66; H, 3,63; N, 7,97^

Verificado para:

C, 54,32; II, 3,60; N, 7,9MS

C₆H₅ 80-85

3“^Γθ6^Η4 138-150

EXEMPLO 28

2-/4-/2-(5-(3“T^rifluoi*oiaetilfenil)oxazo lidin-2-on-3-il)propil7fenil7-5-/(trifluoroacetil)air.ino7oxazol RS/SR Racéinico

Pelo processo do Exemplo 22, o pro duto do Exemplo 16 foi transformado no produto em epígrafe em consideração, com o ponto de fusão de 60 a 65°C.

EXEMPLO 29

2-/5-/2R- ( 5R- ( 3-C lorofenil )oxazo lidin-2- οη-3-il )propil7fe nil7-5-/(trifluoroacetil)amino7oxazol, Ópticamente Acjrivo

Pelo processo do Exemplo 22, o pro duto em epígrafe do Exemplo 17 foi transformado no produto em epígrafe em consideração, com o ponto de fusão de 159 a l60°C.

Análise em percentagem de C Calculada: C 55,93; H 3,89; Verificada:C 55,81; H 4,20;

₂₃ ⁿi9^O4^1;3^C1P3^:

N 8,51 N 8,35

EXEMPLO 30

2-/5-/2^-(5R-(3-0 lorofenil)oxazolidin-2-on-3-il)propil/fenil7-5-/(trifluoroacetil)amino7oxazol, Ópticamente Activo

Pelo processo do Exemplo 22, o pro duto em epígrafe do Exemplo 18 foi transformado no produto em epígrafe em consideração, com o ponto de fusão de 80 a 90 °C.

Análise em percentagem,de C^II^O^N^C ÍF^ :

Calcutda: C 55,93; H 3,89; N 8,51 VerificadarC 55,56; H 4,12; N 8,09

EXEMPLO 31

2-/4-/2- (5- (3-Clorofenil)oxazolidin-2-on-3-il)propil7f‘^enil7

Ββ MB

-5-/ãcetilamino7oxazol RR/SS Racémico (Formula (I), R^a= CH₃, R^b= m-ClC^, Y = /0^/^NH-?^CH3

produto em epígrafe do Exemplo 10 (100 mg, 0,24 mmole) foi suspenso em 5 ml de CH₉C1_O, 0 ácido trifluoroacético (l ml) e, em seguida, o anidrido acético (5 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob Ng, durante l6 horas, Adicionou-se o anidrido acético suplementar, e a mistura foi aquecida até 50^0, durante 2 horas, em seguida foi diluída com 25 ml de CII^Cl^, lavada, em série, com 25 ml de água, 25 ml de NaíICO^ saturado, 25 ml de água e 25 ml de NaCl saturado, foi seca (MgSO^) e foi despojada, e a goma castanho-amarelada residual foi cromatografada, sobre gel de silica, com ΟΙΙ^ΟΗίΟΙΙ^ΟΙ^, na propor ção de 1:19» como eluente, e foi controlada pela cromatografia de camada fina (CH^OIIxCII^C 1^, na proporção de 1:9, como eluente). As parcelas mais polares (Rf 0,3) foram reunidas e submetidas a evaporação dando origem a 30 mg do produto em epígrafe, com o ponto de fusão de 78 a 88^?C.

MS 439 (afin) 275, 26o, 198, 184, 152, 137, 90, 65 e 42.

EXEMPLO 32

2-/5-/2R-(5R-(3-Clorofenil)oxazolidin-2-on-3-il)pnopil7fenil7-5-/ãcetilamino7oxazol, úpticamente Activo

Pelo processo do Exemplo preceden te, o produto em epígrafe do Exemplo 17 foi transformado no produto em epígrafe em consideração, com o ponto de fusão de 88 a 9OSC.

EXEMPLO 33

Álcool de 4-/2-(5-(3-Clorofenil)oxazolidin-2-on-3-il)p*Opil/benzilo RR/SS Racémico produto em epígrafe do Exemplo 9 (l,0 grama), em 30 ml de éter e 20 ml de tet ra-hidrofurano, agitado a O^C, foi posto em reacção com 200 mg de hidreto de alumínio de lítio, durante meia hora, a O^C e, durante 2 horas, à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi temperada adicionando-se em sequências 0,2 ml de água,

0,2 ml de NaOH a 15$ e 0,6 ml de água. Depois de se agitar durante meia hora, a mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com éter. 0 filtrado e o produto das lavagens reunidos foram lavados com NaCl saturado, foram secos (MgSOj*), foram submetidos a cromatografia flash”, sobre gel de sílica, empregando-se éterjhexano/2_t5$ de ácido acético, na proporção de 1:1, como eluente, e o eluente foi renovado por evaporação, dando origem a 200 mg do produto em epigrafe, como um óleo; cromatografia de camada fina Rf 0,35 (o mesmo eluente).

EXEMPLO 34

4-/2-(5-(3-0lorofenil)oxazolidin-2-on-3-il)propil7benzaldeído RR/SS Racémico produto do Exemplo precedente (2OO mg) e 750 mg de MnO^ foram refluídos em 25 ml de benzeno, durante 2 horas, empregando-se um dispositivo de Denn-Stark, para se remover a água formada. A mistura da reacção foi arrefecida e foi filtrada sobre terra de diatomáceas com lavagem com acetato de etilo, e o filtrado o os produtos das lavagens reunidos foram evaporados, dando origem a 190 mg do produto em epigrefe, como um óleo; cromatografia de camada fina Rf 0,45 (acetato de etilo:hexano/2,5$ de ácido acético, na proporção de l:l).

EXEMPLO 35

Sal de sódio RR/SS Racémico de 5-/^“/2-(5-(3-clorofenil)oxazolidin-2-on-3-i1)propil/benziiftiazolidino-2,k-diona

0.

II

S

Passo 1: 0 produto do Exemplo precedente (190 mg, 0,56 mmole) foi condensado com tiazolidino-2,4-d.iona (66 mg,

0,56 mmole), em 1 ml de dimetiIformamida, na presença de acetato de sódio (ll5 mg, 1,4 mmole) a 150^0, durante 1 hora. A mistura da reacção foi retirada do banho de aquecimento e foi despojada, sob um vácuo intenso, dando origem ao interrnediário 5-/4-/2-(5-(3-clorofeni1)oxazolidin-2-on-3-il)propil7benzilideno7tiazolidino-2,4-diona.

Passo 2; Todo o produto do Passo 1 precedente foi dissolvido em 20 ml de CII^OII. Adicionou-se o excesso do amalgamo de Na/Hg, e a mistura foi agitada durante 48 horas. A solução foi decantada, foi despojada, foi recolhida em acetato de etilo, foi lavada com NaCl saturado, foi seca (MgSO^), foi concentrada até 1 ml, foi diluida com excesso de etil-hexanoato de sódio em acetato de etilo, e foi agitada, durante 6 horas, e o produto em epígrafe foi recuperado por filtração, com o ponto de fusão de 110 a 120^sC,

EXEMPLO 36

Ácido 4-/2-(5-(3,4-diclorofeni1)oxazolidin-2-on-3-i1)propil/ benzóico RR/SS Racómico (Fórmula (i), R^a = CH^, R^b= 3,4-01./3gILj, Y = -COOII)

Pelo processo em vários passos do Exemplo 1, substituindo-se um equivalente molar do análogo de 3-cloro, por 2-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxietilamina, o produto em epígrafe, foi preparado com uma produção semelhante, e com um ponto de fusão de 197 a 198°C.

EXEMPLO 37 o _—

N -/5-/2-(5-(3,4-diclorofeni1)oxazolidin-2-on-3-il)propi1/ benzoíl7glicinamida RR/SS, Racémica (Fórmula(l), R^a = CH^, R^b = 3,4-01^^,

Y = -CONHCH CONTE )

Pelos processos em vários passos do Exemplo 10, o produto do Exemplo precedente foi transformado no produto em epígrafe em consideração, com o ponto de fusão de 90 a 100C.

EXEMPLO 38

2-/4-/2-(3,4-Diclorofenil)oxazolidin-2-on-3-il7p^ropil7f^e‘ nil-5-/trifluoroacetilamino7oxazol RR/SS Racémico (Formula (I), R^a= CH^» R = 3,4-Cl2CgH₃, NH-C-CF,

- \\

Pelo processo do Exemplo 22, o pro duto do Exemplo precedente foi transformado no produto em epigrafe em consideração, com o ponto de fusão de 134 a 135^?C.

Preparação 1

Brometo de m-(Trifluorometil)fenacilo

Dissolveu-se a m-(trifluorometil) acetofenona (10 gramas, 0,054 mole), em 100 ml de ácido acético, 0 bromo (9,1 gramas, 0,057 mole) foi dissolvido, separadamente, era 20 ml de ácido acético, e foi adicionado, parcela por parcela, durante mais de meia hora, â solução de acetofenona, A mistura foi agitada, durante 15 horas, foi derramada em 150 gramas de gelo, e foi extraida com 300 ml de éter, A camada orgânica foi lavada uma vez com 300 ml de água, e uma vez com 300 ml de NaCl saturado, foi seca (MgSOjj) e foi evaporada, dando origem ao produto em epigrafe, como um liquido amarelo pálido.

Preparação 2 m-(t rif luor orne t i 1) f eni Ig li ox al produto da Preparação precedente (10 gramas) foi dissolvido em 50 ml de dimetilssulfóxido e foi deixado a assentar durante 24 horas, em seguida foi derramado sobre 100 gramas de gelo e foi extraido com 150 ml de éter. A camada etérea foi lavada com NaCl saturado, foi seca e foi submetida a evaporação, dando origem ao produto em epígrafe, como um óleo, empregado, directamente, no Exemplo 7·

Preparação 3 (R)-2-(3-Clorofeni1)-2-hidroxie tilamina

Dissolveu-se a N-(t-butoxicarbonil)-D-alanina (5,0 gramas, 0,03 mole), em 25 ml de acetato de etilo quente. A dl-3-(clorofenil)-2-hidroxietilamina (2,8 gramas, 0,015 mole) foi dissolvida, separadamente, em 5 ml de acetato de etilo, e foi adicionada à solução de alanina quente. Depois de se aquecer a mistura, durante 2 minutos, ao refluxo, a mistura foi deixada a arrefecer, lentamente, até a temperatura ambiente, e foi deixada a assentar durante 1,5 horas, à medida que o produto cristalizava. 0 desejado sal de N-(t-Boc)-D-alanina do produto em epígrafe foi recuperado por filtração, foi lavado com o acetato de etilo frio e, em seguida, com éter, e foi seco ao ar livre, 2,8 gramas, com o ponto de fusão 115 a 118⁵C.

/alfa 7²^ = -29,89° (c = 1,θ6 CH OH). Uma nova cristaliza D ^J ção em 100 ml de acetato de etilo a ferver deu origem ao sal purificado, 2,28 gramas, com o ponto de fusão ll4 a 11Ó9C.

/alfa_7^ = - 30,86° ( c = 1 CH^OH) sal purificado foi partilhado entre 20 ml de CHCl^ e 20 ml de 2N NaOIí. A camada orgânica foi separada foi lavada com 20 ml de água e, em seguida, com 20 ml de NaCl saturado, foi seca (MgSO^) e foi submeti· da a evaporação dando origem ao produto em epigrafe, como uma goma incolor, 0,70 gramas.

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES:

   1&. - Processo para a preparação de um composto oxazolidin-2-ona 5-RS racémico ou 5-R épticamente activo da fórmula

   W e enxofre ou oxigénio;

   X e X¹ são cada um, independentemente H, Cl, Γ ou CE^;

   γ é -COOR¹, -CONCH₂CONR²R³, a 1 2 3

   R , R , R e R são cada um, independentemento H ou CH^;

   e R* é CH^ ou CF^;

   de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente acei tável, quando Y á

   NH-C-R ou de um seu sal catiónico, farmaceuticamente aceitável, quando Y e -COOH ou caracterizado por:

   (a) se fazer reagir um composto da fórmula

   COOCH₃ com cloroformato de metilo, para se formar um composto intermediário da fórmula

   COOCH₃ seguido pelo tratamento com uma base forte, num solvente orgânico aquoso, para simultaneamente hidrolisar e ciclizar o referido intermediário, de modo a formar um composto da fórmula (i), em que Y ó -COOH, e, quando R^a e metilo, pela separação do RR/SS-racemato ou o 2R- 5S-diastereómero, mais desejados, do racemeto RS/SR ou do diaestereómero 2S/5R, menos desejados;

   (b) se fazer reagir um composto da fórmula (i), em que Y e -COOH, com essencialmente um equivalente molar de diazometano, para se formar um composto da fórmula (l), em que Y e -COOCH^j (c) se fazer reagir um composto da fórmula (i), em que Y e -COOH, com um excesso de um reagente que forme cloreto de ácidos, para se formar o correspondente cloreto de ácido, seguido por:

   (i) reacção com metanol, para se formar um composto da fórmula (i), em que Y e -COOCH^, ou (-i π 1 τ·»αηηαη r»nm TTKTRΩΩΩΠΤΤ eacfnirln -nm- TTOR**T?^

   C0NR²R³;

   (d) se fazer reagir um composto da fórmula (i), em que Y

   NH-C-R

   N·

   II (e) se fazer reagir um composto da fórmula (i), em que Y é COOCH^ subsequentemente com NaBH^, MnO^, tiazolidino-2,4-diona, na presença de uma base fraca e amálgama de sódio, para formar um composto da fórmula (i), em que Y z

   Θ (f) se for desejado, quando Y e ou R&

   se fazer reagir um composto da fórmula (i), com um ácido para se formar um sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável; e (g) se for desejado, qíUando Y é COOH ou se fazer reagir um composto da fórmula (i), com uma base, para se formar um sal catiónico farmaceuticamente aceitável.
2. 2-, - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y ser -CONHCíI^CONII^ ou

   R ser CH„ e R ser

   -Ó0-

   35, - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto opticamente activo, em que R é m-clorofenilo ou m-trifluorometilfenilo, Y e -C0NHCH₂C0NH₂ ou . NH-C-CF., 0^/ „ 3 e o carbono ligado ao azoto do anel se apresenta com a configuração R.

   - Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R ser m-clorofenilo e Y ser -C0NHCH₂C0NH₂.
3. 5-. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R ser m-clorofenilo e Y ser
4. 6s. - Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R ser m-trifluorometilfenilo e Y ser -C0NHCH₂C0NH₂.
5. 7*. - Processo, de acordo cora a reivindicação 3> caracterizado por R ser m-trifluorometil fenilo e Y ser f

   - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composTb to racemico em que R é m-clorofenilo, p-clorofenilo, m-fluorofenilo, m-trifluorometilfenilo ou 3,4-diclorofenilo, e Y e -C0NHCH₂C0NH₂ ou

   NH-C-CF.

   que é constituído por partes iguais dos enantiómeros RR e SS.
6. 9-. - Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por R ser 3,4-diclorofenilo e Y ser

   H-C-CF

   If

   0^ í i »

   -6210-, - Processo, de acordo com a b reivindicação 8, caracterizado por R ser 3-elorofenilo e Y ser