PT88348B - Processo para a marcacao de substancias com isotopos de tecnecio ou de renio - Google Patents
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Description
Memória descritiva referente à patente de invenção de HOECHST AKTIELGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Llain SO, República Federal Alemã, (inver. tores: Dr. Karl-Heins Bremer, Dr. ludvvig Kuhlmann, Dr. i,Ii— chael Magerstãdt, Dr. Alexan-der Schwarz e Dr. Axel Steins-trãsser, residentes na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA A MARCAÇÃO ΡΞ SUBSTÂRCIAS COM ISÓIOPCS DE TEClráCIO OU DE RÉNIO". ::el:ória descritiva 0 objecto da presente invenção é um processo para a preparação de substâncias com isotopos de tec-nécio ou de rénio - especialmente radioactivos - com o auxílio de formadores de complexos, assim como a utilização destas substâncias marcadas.
As possibilidades de utilização de radionuclídeos na técnica são muitas. Elas abrangem por exemplo o ensaio de uma mistura, a determinação analítica de diluição de quantidades ou de volumes, a medição da velocidade de passagem e a determinação do tempo de permanência em instalações de produção que trabalham continuamente.
Ra maior parte das vezes, no entanto, não é suficiente a mera mistura de um nuclideo radiactivo mas
PA 1
sim por exemplo na "perseguição" dum determinado componente do sistema é necessário acoplar o nuclídeo radiactivo fisicamente ou melhor ainda quimicamente a pelo menos um composto do componente a ensaiar e isso sem influenciar as propriedades físicas e químicas do correspondente composto segundo as possibilidades
Nos anos transactos, procurou-se marcar compostos químicos com nuclídeos radiactivos. Sobretudo no domínio do diagnóstico medicinal, em que estados patológicos podem ser indicados por meio de substâncias, que existem no organismo apenas em concentrações da ordem de ppm ou mesmo ainda menores, hoje em dia não se pode renunciar às substâncias radi-activamente marcadas.
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Sm especial, o tecnécio -99in é um ra-dionuclídeo dos mais importantes no diagnóstico por medicina nuclear por causa das suas propriedades físicas favoráveis (ausência de radiação corpuscular, energia gama de 140 keV e perí do de semi-transformação de 6 horas) e por causa da pequena ca ga de radieção com esse facto ligada. 0 tecnécio—99m que se pode obter em geradores de nuclídeos existe principalmente sob a forma de pertecnetato que é apropriado sob esta forma por exemplo pura a cintilografia da glândula tiróide e do cérebro. A cintilografia doutros orgãos por meio do tecnécio-99m dá bons resultados com o auxílio de determinadas "substâncias de transporte" que, por um lado, estão em posição de ligar tecnécio e, por outro lado, enriquecer o radionuclídeo no orgão pretendido eom elevada se-lectividade. Para a marcação da "substância de transporte" espe cífica dos orgãos com tecnécio-99m deve em primeiro lugar trans formar-se o anião pertecnetato diluído do gerador de nuclídeos em um derivado com um número de oxidação mais pequeno. Nesta forma reduzida, o tecnécio forma compostos mais ou menos estáveis com a substância específica do orgão. Para a cintalografia dos ossos empregam-se por exemplo derivados de ácidos fosfóricos de Tc-99m, sobretudo, ácidos fosfónicos orgânicos. Assim, na patente Europeia Numero 2485 é descrita a unidade de marcação do sal de sódio do ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarbo- * xílico como "substância de transporte" específica do órgão. Na • Patente Europeia N2. 108 253 desrevem-se compostos de ácidc
trifosfónico e de ácido tetrafosfónico de Tc-99^ para a representação cintilográfica do E.ES, ec especial, do fígado. 0 complexo de Tc-99-ή com o ácido dietileno-triamino-pentacético (Ι3ΪΡΑ) é utilizado para o diagnóstico de doenças dos rins ou processos patológicos do cérebro.
Para a marcação de determinadas substâncias com tecnécio-99m e para a preparação dos estojos de en-j saio apropriados para as necessidades clínicas de rotina desen-volveram-se e descreveram-se processos especiais. Para a preparação de estojos de marcação para macromoleculas biologicamente interessantes, especialmente, porfirinas, dextranos, citocro-mos e mioglobina, é conhecido um método (G.D. Zanelli, D. Elli-son, Iví.P. Barrowcliffe, Imcl. Med. Commun. 3, 199-206, 1987), em que a substância a marcar é liofilisada em conjunto com ácido p-aminobenzólico e uma solução contendo ácido clorídrico de SnClp· Para a reconstituição e a marcação com a utilização deste esuojo, adiciona-se eluído dum gerador de Tc-99m que foi pre viamente diluído com suficiente solução tampão, por exemplo, i , |tampao de citrato-cloreto de sodio de pH 9,5· No entanto, este método não é apropriado para substâncias sensíveis a ácidos. ' Num outro processo (E.K.J. Pauwels,
Ir.I.J. Feitsma, Pedido de patente da Organização Mundial da j propriedade Industrial N2. Y/0 36/03010), reduz-se em primeiro !lugar o pertecnetato de Tc-99m por aquecimento durante 4 horas em solução clorídrica concentrada e liga-se depois a um composto que contém um grupo amino, por exemplo, dimetil-formamida. 0 produto intermediário reactivo marcado com Tc-99m que precipita sob a forma de uma substância cristalina dificilmente solú vel é feito reagir numa solução de tampão, por exemplo, solução de carbonato de sódio por incubação durante 1 hora à temperatu-; ambiente com o composto a marcar. 0 método realiza-se na verdade com isenção de estanho mas é dificilmente apropriado para utilização de rotina por causa das fases dispendiosas do proces so.
Para a marcação de proteínas, em especial, de anticorpos, conhecem-se duas vias diferentes. No mé-] todo directo liga-se o tecnécio-99m reduzido por meio de grupos doadores (amino, amida, tiol, etc.) da proteína. - 3 -
Esses processos são descritos na Patente Europeia Numero 5633 e na Patente Norte-Americana Ne. 4 473 315. Neles utilizam-se sais de estanho-II em excesso para a simultânea eliminação por redução de pontos de d is sulfure-* to e redução do pertecnolato de Tc-99m adicionado. Em geral, para a eliminação da ligação -S-S- são necessários tempos de incubação maiores (24 horas), em que se rompem fragmentes parcialmente com a obtenção de fragmentos F(ab). Indicações mais recentes da literatura (por exemplo, Journal of Nuclear Medicine 27 (1986), páginas 865-393 e 1315-1320 assim como International Journal of Nuclear Medicine piology 12 (1935) páginas 3 - 8) mostram que o comportamento dos dois fragmentos depende da "reacção de estanhagem" e que a proporção dos dois componentes depois da marcação com Tc-99m não se modifica de maneira digna de nota, em que o componente principal marcado com Tc-99m é F(aV). Em todos os casos, o fragmento F(ab') marcado tem de ser posteriormente purificado porque, apesar de pelo menos um tempo de reacção de 30 minutos, não se atingiu a reacção quantitativa do pertecnetato.
Num método químico rápido para a mar cação de proteínas de plasma humano com Tc-99m (2.N. Wong, ?. i.nshkin, T. Lee, J. Nucl. Me d. 20, 967 - 72, 1979 ) em primeiro lugar reduz-se o pertecnetato de uma solução ácida por meio de iões de estanho-II e, em seguida, faz-se reagir o tecnécio redi. zido com a proteína.
Com a utilização auxiliar de agentes complexantes bifuncionais consegue-se uma marcação estável de substâncias com radio-isótopos.
Na Patente Norte-Americana N2 . 4 479 930, refere-se a utilização de anidridos cíclicos de DTPA e de ΕΌΤΑ como agentes quelantes não só para In-111 e Ga--67 mas também para Tc-99m. Na patente Europeia N2. 35765, menciona-se a utilização de Eeferoxamin como reagente complexante para o tecnécio-99m. No Pedido de patente da Organização Mundial da Propiedade Industrial W0 Numero 85/3063 refere-se um processo em que se fazem reagir pontes de dissulfureto parcial-! mente reduzidas dos anticorpos com sal de sódio do tetracloro-l nitritoteenato que se preparou previamente por reacção do per-· _ Λ —
tecnotato com azida de sódio. No processo descrito no Pedido de Patente Europeia 1J2 . 194353, utilizam-se igualmente grupos de tiol livres produzidos nos fragmentos de anticorpos para ligação de ácido ^/-(7-maleimido-heptil J-imino-bis-(etilenonitrilo]y--tetracético como complexo de quelato. 0 acoplamento do complexo aos anticorpos realiza-se por meio da reacção dos grupos SH com a ligação dupla do agrupamento de Raleinimida do composto complexo enquanto o metal radiactivo é complexado por intermédio dos radicais de ácido nitrilodiacético.
Retalotioneína, uma proteína ligada a metal com um peso molecular de 6000 e uma elevada proporção de cisteína na molécula, foi empregada como agente compdasxante em anticorpos (G.L. Tolman, R.J. Hadjian, ilorelock et al., J. Nucl. Lled. 25, 20, 1934). Por permuta com glucoheptonato de Tc-99a foi possível marcar o conjugado do anticorpo-metalotio-neína com tecnécio. RO entanto, a permuta foi incompleta de modo que foi necessário realizar uma purificação posterior. Descreveram-se vários ligandos de bis-tiossemicarbazona igualmente como formadores de quelatos bifuncionais (Y. Àrano, A. Yolcoya-ma, H. liagat et al. , Int. J. Nucl. I.Ied. Biol. 12, 425 - 30, 1936).
Oonjugou-se p-carboxietil-fenil-glio-xal-di(N-metiltiossemi-carbazona) com albumina de soro humano. C complexo 1:1 marcado com Tc-99m demonstrou uma determinada instabilidade enquanto o complexo com uma proporção maior do que 1:1 demonstrou uma possibilidade de armazenagem multiplicada no fígado. 0 acoplamento de um ligando de diamida--dimercaptido-ÍÍ2S2 a proteínas (A.R. Pritzberg, 3. Kasina, J.Iví. Reno et al. J. Nucl. ívled. 27, 957 - 958, 1986) realiza-se por intermédio de um grupo funcional adicional. Assim, por exemplo, fez-se reagir 4,5-di-(S-etilcarbonil-mercapto-acetami-da)-pentanoil-N-hidroxi-succinimida com ura anticorpo de anti--melanoma. Incubou-se o conjugado assim obtido a pH 3 e 50°C com solução de taratarato de Tc-99m. Depois de uma hora, tinha--se transferido 78fo de tecnécio do tartarato para o anticorpo. • Para se poder utilizar tecnécio-99xn « • como diagnóstico em mais largas proporções, é necessário
transportar selectivamente este nuclídeo para o orgão a ensaiar De ouiros orgãos ou organismos, o tecnécio-99m tem de ser rapidamente eliminado ou principalmente não inserido para evitar cargas de radiação desnecessárias para os pacientes, para essa finalidade, empregam-se as substâncias até agora mais importantes que são marcáveis com tecnécio-99m e possuem uma elevada especificidade dos orgãos. Além disso, há no entanto uma série de substâncias que, na realidade, possuem uma elevada especificidade pelos orgãos mas que não são marcáveis directamente.
Elas podem ser proteínas (fibrinogénio, albumina de soro humano), enzimas (estreptoquinase, lactato-desidrogenase ), açucares (dextrano, glucose) ou também ser polímeros. A elas pertencem igualmente substâncias de baixo peso molecular como ácidos gordos que existem em maiores proporções no tecido de miocárdio pelo elevado consumo de energia do coração, para poder marcar essas substâncias, elas são acopladas a agentes complexantes que, por sua vez, se podem ligar firmemente com tecnécio-99m.
Como agentes complexantes apropriados para a complexação de isótopos de tecnécio e de rénio são conhecidas aminas macrocíclicas entre outras também ciclamas. 0 rendimento de complexação em condições apropriadas é de 99;í para o complexo de tecnecio-ciclana. kencionam-se pormenores sobre os complexos de amina-tecnécio em Ό.Ξ. Troutner, J. Si-mon, A.R. Hetring, W.A. Volkert, R.A. Holmes, J. Nucl. iled. 21 (1930), 443 ou S.A. Zuckman, G-.l.í. Freeman, Jj.E. Troutner, ϊ.'.Α. '/olkert, R.A. Holmes, D.G·. van der Keer, E.K. Barefield, Inorg, CH. 20 (1981), 3386 ou J. Simon, D. Troutner, W.A. Volkert, R.A. Holmes, Radiochem. Radional. Lett. 47 (1931), 111. São também conhecidos ciclamas substituídas tanto no átomo de azoto 1 como também no atomo de carbono 6 (A.R. Ketring, D.E. Troutner et a±. , Int. j. R-ucl. Med. Biol. 11 (1984 ) ou jq. Struden, -j-.A. Kaden, Helv. Chim. Acta 69 (1986), 2081 ou E. Kimura, R. ikachida, LR Kodama J. Am. Chem. Soc. 106 (1934), 5497.
Todos os ensaios até agora realizados para conjugar amina e também outros ligandos com proteínas (veja-se s. Fritzberg et al., j. Rucl. Med. 27 (1986) 957 ou Arano et al., J. Uucl. Med. 25 (1984), 20 ou Arano et al., Int. J. Eucl. I,.ed. Biol. 12 (1936) 245) originaram produtos que satisfizeram as condições de rias ou apenas o fizeram parcialmente. A Requerente d cesso que permite marcar substâncias com macrocíclicas substituídas, em especial de tecnécio ou de ruténio. ir* vivo não estabilidade necessá- escabriu agora um pro-. o auxilio de aminas ciclanos, com isótopos
I
Como "substâncias" que são marcáveis com o auxílio do processo de acordo com a presente invenção, entendem-se em primeiro lugar os compostos que podem ser utilizados no diagnóstico médico como "substâncias de transporte", ou seja, a maior parte dos compostos que apresentam uma elevada especificidade dos orgãos tais como anticorpos, fragmentos de anticorpos como por exemplo fragmentos ?(ab')9 ou F(ab'), proteínas como fibrinogénio, albumina de soro humano, esterói-des, lípidos, enzimas como por exemplo estreptoquinase lactato_ -dehidrogenase, açucares como dextrano, glucose ou também polí_ meros. Por outro lado, podem-se também geralmente marcar substâncias com o auxílio do processo de acorde com a presente invenção que reagem com o grupo funcional presente na cadeia lateral das aminas macrocíclicas com formação de uma ligação química, pensa-se, neste caso, na "fiscalização" das substâncias químicas em instalações de produção, na determinação das suas concentrações, das velocidades de fluxo, do tempo de permanência, etc.
A invenção refere-se portanto a um processo para a marcação de substâncias com isótopos de tecnécio ou de rénio que se caracteriza pelo facto de a) se fazer reagir a substância a marcar com um derivado ií-sub stituído ou C-substituido duma amina macrocíclica da fórmula I e/ou II
R I (CH2)n\ /
R II ( οΗ2 ) R'
N (ch2)p (CH2)m (CH2)
R 2 N. (ch2)o^n^r3
R 5^ JJ- -(ch2)í- 1K(^H2)g (CH)-Y (CE2)h N.^r6
nas quais i ? 3 „4 „5 R,R,R>R>R»-rt e são iguais ou diferentes e signifi cam hidrogénio, alquilo em C^-C^ ou arilo ou aril-alquilo em '1 C4 e m, n, o, p, f, h, i e j, sac iguais ou diferentes e significam 1, 2, 3 ou 4 significa 0, 1, 2, 3 ou Y significa um grupo das fórmulas -X-BE^» “X-NCS, -X-COOH, -X-OH, -X-Kp+ ou um grupo da fórmula -X-Z em que Z significa flúor, cloro, bromo ou iodo e X significa um grupo alquileno com 1 até 40 átomos de C ou X significa um grupo ortofenilo, metafenilmetilo ou parafenilmetilo, e se marcar o composto assim obtido com tecnécio-99m ou rénio-186 ou rénio-183, para o que se mistura pertecnetato-99m ou per-renato-186 ou per-renato -183 com um agente de redução para o pertecnotato-29m ou per--rer.ato-186 ou per-renato-188, ou b) em primeiro lugar, se preparar o complexo de tecnécio-99m e/ou de rénio-186 ou de rénio-188 por acção de um composto de fórmula I e/ou II com pertecnetato-99m e/ou per-renato-186 ou per-renato-188 e um agente redutor para o pertecnetato-99m e/ou per-renato-186 ou per-renato-188 e, em seguida, se fazer rea-ir este comolexo de tecnécio-99m e/ou de rénio-186 ou de rénio-188 com a substância a marcar.
Cm especial, a invenção refere-se a um processo para marcação de substâncias com isótopos de tecné- cio ou de rénio, em que se utilizam emanas macrocíclicas da i 2 4 5 6 7 fórmula I e/ou II, em que R~, R , R', R , R , R° e R1 são iguais m, ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo em C-^-C^ e m, n, o, p, s, i e 2 são iguais ou diferentes e significam deis ou três e g significa 0, 1 ou 2 e h significa 1 ou 2 e Y significa um grupo da fórmula -X-XKp > -X-HCS, -X-COOH, -X-OH, -X-í^4" ou -X-COCl ou um grupo da formula -X-Z, em que Z significa, flúor, cloro, bromo ou iodo e X significa um grupo alquileno com um a 20 átomos de C.
Prefere-se de maneira muito especial um processo para a marcação de substâncias com isótopos de tec-nécio ou de rénio, em que se utilizam aminas macrocíclicas da • fórmula I e/ou II, em que R1, R2, R-5, R4, R^, R6 e R^ signifi- • cam hidrogénio e m, p e j significam 3 e n, o, f e i signifi-
O
cam 2 e g e h significam 1 e γ significa um grupo da fórmula -X-UK2» em que 0 símbolo X significa um grupo alquileno com 1 até 15 átomos de C. A invenção refere-se ainda à utilização das substâncias marcadas, especialmente, no dagnóstico medico .
Por arilo entende-se fenilo e naftilq em especial, fenilo. Os grupos alquilo com mais de 2 átomos de 0 podem tanto ser de cadeia linear como também de cadeia ramificada. Xo caso do grupo alquileno X, trata-se de preferência de alquileno de cadeia linear com até 40 átomos de C, mais preferivelmente, com até 20 átomos de Ce, de maneira especialmer-te preferida, com até 15 átomos de C. I 1 i iío processo de acordo com a presente invenção liga-se à substância a marcar um derivado de amina macrocíclica ou N-substituido ou C-substituído que na extremidade do substituinte possui um grupo funcional, com o auxílio desse grupo funcional. Eventualmente depois da correspondente purificação do conjugado (por exemplo, por ultrafiltração ou por diálise no caso das proteínas ou dos polímeros, por croma-tografia em coluna no caso de substâncias de baixo peso molecular como esteróides ou lípides), faz-se reagir tecr.écio-93m sob a forma de pertecnetato ou rénio-186 ou rénio-183 sob a forma de per-renato com um agente redutor apropriado para a redução do pertecnetato ou per-renato com obtenção do número de oxidação necessário para a complexação, numa sequência qualquer ou conjutamente. 0 substrato marcado é eventualmente purificado mais una vez.
Como variante, pode também em primeiro lugar produzir-se o complexo de tecr.écio ou de rénio da amina cíclica e, em seguida, fazer-se reagir este com a substância para obtenção do conjugado. Neste caso, a complexação e a redução decorrem como se mencionou acima. De preferência, a reacção de complexação realiza-se a um pH básico (7 a 14). De preferência, empregam-se como complexantes aminas macrocíclicas da fórmula III ou IV.
Q
-A preparação das a mi nas rnacrocí cli-cas de acordo com a fórmula χ 0u II efectua-se da maneira mais simples por reacção de bis (4u-alquilamino )-aminas que são primeiramente tritosiladas e, em seguida, transformadas no sal do disscdio, com ,ou—di—hidroxi—alquilamina tcsilada tres vezes seguida de uma destosilaçao. um método de síntese corresponder, te é descrito por J. Richman e T. Atkins in J. Am. Chem. Soc., j 96 (1974) 2268. Os radicais R~ até R7 podem ser inseridos de iacordo com processos conhecidos na literatura, por exemplo, por j alquilação com halogenetos de alquilo. | 0 acoplamento da cadeia lateral exc- ;cíclica com grupos reactivos terminais ao grupo RH preve-se i que se faça por exemplo por reacção das aminas rnacrocíclicas com. halogenetos de ácidos w-nitroalquilcarboxílicos, de prefe_ ;rência, com cloretos, e subsequente hidrogenação, em que o grupo carbonilo e o grupo nitro são reduzidos com obtenção de um grupo CH2 ou UH2· Uma reacção análoga com brometos é, por exemplo, descrita em A.R. Ketring, D.S. Troutner et al., Int. J. Hucl. Med. 3iol. 11 (1934) 113. para a preparação das aminas macrocí-clicas G-substituídas pode, por exemplo, proceder-se da seguin te forma: Transforma-se uma N,N' - )aminoalquil)- <* ,«u-alquil-dia mina co- cloreto de tosilo e alcoolato de sódio num derivado de díssódio de tetratosilo, que se faz reagir com (de preferin cia) tosilaminoalquiltil- <c*,a»-alquil-tosilato de modo a obter--se tetra-azocicloalcano substituído por C-aminoalquilo.
Todas estas variantes da síntese de aminas macrocíclicas se baseiam mais ou menos no processo de J. * Richman e T. Atkins (ver loc. cit). Por simples alteração des- 1 r\ k
te processo, podem—se prepanar as mais diferentes aminas macro-cíelicas — por exemplo, ac^u.el as que tem cadeies de alteai leno de comovi mentos diferentes ou. também aquelas tem cadeias laterais exocíclicas C-substituidas. A maior parte dos compostos de partida acima descritos, por exemplo, muitas ϊΙ^Ιί 1 -aminoalquil- oi, <x> -alquil-diaminas e muitos uj-alquil-dióis ""/"-substituídos, são vendidos no comércio ou podem-se preparar de maneira simples. A redução do pertecnctato ou do per--renato pode realizar-se de acordo com processos conhecidos da literatura, de preferência, com um composto de estanho-II. De maneira especialmente preferida, a redução realiza-se com um sal de estanho-II estabilizado por complexação de acordo com um "processo de marcação" como se descreve no pedido de Patente Alemã publicado DE-A 3723599. Eesse caso, em primeiro lugar, mistura-se o composto de estanho —II com um agente complexante de preferência com um composto de fósforo como um fosfonato ou um pirofosfato, que permite que o composto de estanho se mantenha em solução sobretudo no intervalo de pH fisiológico. Essa i !solução de sal de estanho-II estabilizada por complexação pode |em seguida ser adicionado à substância a marcar, ?ara o que se | realiza a adição de solução de pertecnetato ou de per-rer.ato mas também se pode usar uma mistura da substância a marcar e da solução de pertecnetato ou de per-renato.
Era seguida, esclarece-se a invenção com base em exemplos e define-se nas reivindicações da patente
Exemplo 1 preparação da ciclama IT-substituída 1-( 5-aminopropil )-l, 4,3,11--tetraza-ciclo-tetradecano
/—H1T
2 NH-/
\— HN â. a) Dissolvem-se 5 g de ácido 3-nitropropiónico em cerca de 1 Ί
40 ml de SOCI2 e aquece-se a refluxo durante duas horas.
Elimina-se 0 S0C12 e seca-se o produto em vácuo. ,11- locam-se 6,6 g de b) X temperatura de 0°C, co -tetrazo-ciclo-tetradecano) e 0,13 g de ITa^OO-^ em 100 ml de CHC1-. Adiciona-se gota a gota 0,45 g de cloreto de acido 3-ni-troproplónico. Depois de se agitar durante 24 horas, aquece-se a refluxo durante S horas; depois concentra-se a solução até à secura e seca-se. Retoma-se o resíduo em HC1 aquoso (pH 1,5) e extrai-se duas vezes com 100 ml de éter dietílico de cada vez. Concentra-se de novo até à secura. Retoma-se 0 resíduo em 100 ml de NaOH a 40^5, tritura-se e extrai-se a mistura duas vezes com 50 ml de (02Κ^)20 de cada vez. Rejeita-se a fase etérea. A extracção da base com 100 ml de acetato de etilo por duas vezes origina, depois da separação a secagem da iase organica, um resíduo amarelado do qual se sublima o excesso de ciclama a 100°/ 0,1 mm de mercúrio. Depois da recristalização em Ií2C obtêm-se a (3-nitropropilo)-amida-ciclana sob a forma de sólido amarelado microscópico (decomposição a 1V5°C), caracterizado pela análise de C,H,:; pelo espectro de massas e de ressonância magnética nuclear protónica assim como de infravermelho. i Rendimento : 0,22 g (25/í).
I ! A uma solução aquosa saturada com H2 com um catalisador contendo lOji de Pt sobre carvão activo, adiciona-se uma solução aquosa de 0,2 g de (3-nitropropil)-ami-do-ciclama e amónia (pH 10) a 0°C. A mistura é colocada sob uma atmosfera de IJ2· A reacção termina quando não se consome mais ΙΙ2· Piltra-se a solução através de terra de diatomáceas e iiofi liza-se. Recupera-se o 1-(3-aminopropilo)-l,4,8,11-tetraza-cic-lo-tetradecano sob a forma de um sólido amarelado e caracteri-za-se pelas análises de C, Η, N, e dos espectros de massa e de ressonância magnética nuclear protónica.
Rendimento: 100 mg (Ξ 58fa da teoria).
Exemplo 2 | Preparação de 6-(4-aminobutil)-l,4,3,11-tetra-aza-ciclotetrade-* cano 12 /—ΗΝ nii
D 9 a) Síntese de TsHi»- (CíiP)2-N!2:s-(CH^)^-iíls-(CH2 )p-KHTs
Dissolvem-se 2 £ de II,II'-(diaminoe-iil )-l, 3-propancdiamina juntamente cco 2 g de HaOH em 250 mi de água e à temperatura ambiente e sob intensa agitação adicionam-se gota a gota durante 30 minutos 9>é S de cloreto de p-to-luenc-sulfonilo dissolvidos em 50 ml de éter dietílico. Eepci de uma hora, evapora-se lentamente 0 éter por introdução duma corrente de 1I7 precipitando o produto tetratosilado. Separa-s a solução por filtração lava-se cuidadosamente com muita agua e seca-se em vácuo. 0 produto sólido incolor pode ser identificado pelo espectro de ressonância magnética nuclear protónica em CDCl-j. 6,5 g (°7y° em teoria),
Rendimento d e NaTslT- (CH2 ) ?-rITs- (GH2 )^-NTs- (Cn? )2-InITs b) Síntese
Introduz-se o tetratosilato (6,5 g) em cerca de 200 ml de C2M^0H e adiciona-se gota a gota uma sole çâo de 0,4 g de iía em 40 ml de C^H^GH. Depois de se aquecer a refluxo durante uma hora, concentra-se a solução em evaporader de rotação e seca-se em vácuo 0 sal de sódio do tetratosilato. Rendimento 6,8 g; sublimação/decomposição a 110°C. c ) Síntese de 2-(butilnitril)-malonato de dietilo
Lavam-se 5,2 g de Rall tres vezes com éter de petróleo e depois retomam-se em 300 ml de THP. A C°C adiciona-se gota a gota lentamente malonato de dietilo (16 g) sob atmosfera de azoto; depois, aquece-se a mistura reaccional até À temperatura ambiente, aquece-se a refluxo durante duas horas e depois arrefece-se de novo a 0°C, seguindo-se a adição gota a gota de 4-bromo-butironitrilo (8,2 ml) em cerca de 20 ml de tetra-hidrofurano. Depois de se agitar à temperatura ambien-| te durante 15 horas, aquece-se a refluxo durante uma hora, arre Dfece-se, separa-se por filtração 0 NaBr formado e concentra-se 13 -
mn. de modo a obter-se um óleo. Depois de se adicionar cerca de 50 ml de CH2CI2 extrai-se duas vezes com 100 ml de κ q ^e cada vez e, em seguida, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre iigSO^ e concentra-se destila-se 0 resíduo oleoso em vácuo e aproveita-se a fracção que passa entre 105 e 112°c/o,l - 0,5 de Hg. 0 espectro de ressonância magnética nuclear protónica em CDCl^ mostra que se trata do produto indicado em epígrafe. Rendimento 6,02 g (32;;· em teoria). d) Síntese de 2-(aminobutil)-propano-l,5-diol
Sob atmosfera de I·^» adicionam-se gota a gota 6 g de 2-(butilnitrilJmalonato de dietrilo a -10°C a uma suspensão de 5 g de LiAlK^ em 100 ml éter dietílico anidro. Aquece-se a mistura reaccional lentamente até à temperatura ambiente e, em seguida, aquece-se a refluxo durante 5 horas. Depois de se arrefecer novamente a -lo°C destrói-se 0 excesso de hidreto com água. Separa-se o precipitado por filtração através de uma placa filtrante e lava-se várias vezes com éter ditílico. Seca-se a solução etérea sobre IvigSO^, filtra-se e evapora-se em evaporador de rotação. Rendimento 0,66 g do 2--(aninobutilo)-propano-l,5-dicl como mostra o espectro de ressonância magnética nuclear protónica e a análise de 0, H. SÓli-jdo vítreo; Ponto de fusão: 126 C (a partir de 60°C com aspecto sde mel) t e) Transformação de 2-(aminobutil)-propano-l,5-diol no 0,0,D--tritosilato V7
Introduz-se 0 2-(aminobutil)-propano--1,3-diol (0,6 g) em 50 ml de CD^Cl^; depois, adicionam-se 1,22 ml de piridina e a esta solução adicionam-se gota a gota a 20° durante 30 minutos 2,35 g de TsCl em 20 ml de CHgCl?· Depois de se agitar durante 20 horas, lava-se várias vezes com KCl 2 normal, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre í.IgSO^ e evapora-se em evaporador de rotação. 0 produto -2-(aminobutilo)-pro-pano-1,3-diol tosilado - pode purificar-se por cromatografia em coluna com metanol/gel de sílica. Confirmação por análise de C, He N, e por espectro de ressonância magnética nuclear pro-• tónica.
Rendimento 2,36 gramas (95?S).
f) Ciclizaçao
Introduzem-se 1,74 g do sal de dissó-dio obtido de acordo com o modo operatorio do Exemplo 2b) em 5 ml de dimetil-formamida, aquece-se a 10C°C e adiciona-se gota a gota o ditosilado de diol do Exemplo 2c), dissolvido em 10 ml de EU, a 100°0. Depois de se agitar a 1C0°C durante 4 horas, arrefece-se a solução até à temperatura ambiente e depois agita -se durante mais 15 horas. Decola cie se adicionarem cerca de 10 - 15 ml de HgO, precipita o 6-(4-aminobutilo)-1,4,8,11-tetre za-ciclotetradecano tosilado que se lava várias vezes com água e se seca. Rendimento 1,43 g (66g da teoria). A caracterização realiza-se por meio do espectro de ressonância magnética nuclear protónica em CDCl,. Decomposição a partir de 132°C, decozH posição completa a 236°C. g) Destosilação
Adiciona-se o pentatosilato provenien te do Exemplo 2f) (1,4 g) a 20 ml de E^SO. concentrado e mistu O *" / ra-se a 95 C. Assim que uma amostra se dissolve na agua, arrefe ce-se a -10°G e precipita-se o produto com 20 ml de éter dietí- i jlico. Depois da filtração, introduz-se o sólido cinzento seco em solução de EaCE a 40,' (40 ml) e, em seguida, extrai-se varias vezes com éter dietílico. A partir da solução etérea, obtém-se o 6-(4-aminobutilo)-1,4,3,ll-tetraza-ciclotetradecano que se pode purificar por cromatografia.
Rendimento: 0,3 g (85/4). Caracterização por análise de C, H e E e por meio dos espectros de massas e de ressonância magnética nuclear protónica.
Exemplo 3 Síntese de 6-(11-hidroxi-undecil)-1,4,3,11-tetraza-ciclotetra-decano a) Síntese de 11-(Bromo-undecanoato de metilo)
Eum balão de três tubuladuras com refrigerante, contador de bolhas, termómetro e funil de carga, introduzem-se 26,5 g (0,10 mole) de ácido 11-bromodicanóico e, sob arrefecimento em banho de gelo, adicionam-se gota a gota - 15 -
17,8 g (0,15 sole) d tura não ultrapasse l~\ a 70^0 e agita-se at Evapora-se c cloreto produzido por trompa arrefecimento. e cloreto de tionilo de modo que a tempera-20°G. Em seguida, aquece-se em banho maria é terminar a libertação de gases (HCl, S09) de tionilo que não se consumiu em vacuo de égua e condensa-se com uma trapa de
Ao cloreto de ácido 11-bromo-undeca-nóico impuro adicionam-se 3,52 g (0,11 mole) de metanol isento de água e agita-se em brnho maria a 40°C até terminar a libertação de cloreto de hidrogénio. Destila-se o produto bruto assim obtido numa coluna de Yigreux (ponto de ebulição: 105 a 108°C/0,1 mbar). Rendimento: 26,19 g (93,8Ç·); caracterização por meio dos espectros de ressonância magnética nuclear protó-nica e de massas e por análise de C,H. b) Síntese de 12,12-diciano-dodecanoato de etilo
Num balão de três tubuladuras dotado com agitador, refrigerante de refluxo e funil de carga, introduzem-se 100 ml de tetra-hidrofurano isento de água e, sob agi-itação, suspendem-se 11,22 g (o,10 mole) de terc.-butilato de po jtássio. A esta suspensão adicionam-se gota a gota 6,61 g (0,10 mole) de 1,1-dicianometano, dissolvidos em 20 ml de tetra-hidro furano isento de água, sob arrefecimento com gelo de modo que a itemperatura não ultrapasse 10 C· Em seguida, adicionam-se 23,0 g (0,10 mole) de 11-bromo-undecanoato de metilo e aquece-se à ebulição durante 15 horas. Depois de se arrefecer, filtra-se o brometo de potássio que precipitou, cor.centra-se o filtrado em evaporador de rotação até à secura, retoma-se o resíduo em 100 ml de éter dietílico e lava-se por três vezes com 50 ml de água de cada vez. Seca-se a fase etérea sobre sulfato de sódio, con-centra-se em evaporador de rotação até à secura e destila-se o produto bruto assim obtido com um curto refrigerante de destilação (ponto de ebulição: 150 a 160°C/0,6 mbar).
Rendimento: 25,56 g (96fo).
Ponto de fusão: 36°C· Caracterização por meio do especrto de ressonância magnética nuclear protónica e por espectro de massas e análise de C, H e ií. ! c) Redução de 12,12-diciano-dodecanoato de metilo para obten-
1 C
gão de dicloridrato de 12-arainoraetil-l3-amino-tridecanol i iíum balão de duas tubuladuras cora funil de carga, refrigerante de refluxo e contador de bolhas dis-solvem-se 5 g de 12,12-diciano-tridecanoato de metilo (19 raili-rnoles) era 200 ml de tetra-hidrofurano e arrefece-se a 0°G. Adicionara-se gota a gota 200 ml de solução do complexo de ΒΗ^-ΤΗΡ 1 molar era tetra-hidrofurano. Era seguida, aquece-se a refluxo durante 3 horas, arrefece-se até a temperatura ambiente, agita--se durante 1 a 2 noras, arrefece-se de novo a 0°C e adiciona--se cuidadosamente metanol anidro (cerca de loc a 150 ml) para destruir o excesso de borano. Elimina-se o dissolvente por evaporação em evaporador rotativo e depois retoma-se o resíduo con a forma de cola em cerca de 100 ml de metanol. Evapora-se de novo o metanol em evaporador de retoção e retoma-se mais uma vez o resíduo em 100 ml de metanol e evapora-se o dissolvente em evaporador rotativo. Ao resíduo adiciona-se etanol anidro até se obter precisamente uma solução límpida. Arrefece-se esta a -10°C e trata-se durante uma hora cora HC1 gasoso. Em seguida, aquece-se a mistura a refluxo durante 5 horas. Arrefece-se mais uma vez a -10°C e satura-se a solução cora MCI gasoso. Depois de se arrefecer a -1B°C em balão bem fechado, o produto precipita durante a noite sob a forma dum precipitado cristalino branco, pode obter-se mais produto bruto por evaporação da solução à secura em evaporador rotativo. Purifica-Se o produto bruto por lavagem com um pequeno volume de etanol frio e, era seguida, seca-se em vácuo.
Rendimento: 5,1 g (79';í).
Caracterização por meio do espectro de ressonância magnética nuclear proxonica, por meio do espectro de infravermelhos e por análise de C, He E. d) Síntese de ... ,H—bis— (ρ—toluil—sulfonil)—f2—aminometil—15—arai— notridecanol " --
Dissolve-se 0,9 milimoles da substância do nxemplo 3c) era cerca de 5 ml de piridina e, sob agitação, adiciona—se cloreto de tosilo a 20 C. Depois de 20 horas de agi taçao a 20 G, evapora—se o dissolvente e retoma—se o resíduo em HCl 2E. Extrai-se a solução ácida por duas vezes com éter die 1 tílico; a fase etérea origina 250 mg de sólido Irgeiramente amarelado (50>á). Caracterização por meio do espectro de ressonância magnética nuclear protónica. e) Síntese de 1, 2-bis-áissódio-l, 2-bis-(p-tolull-sulfonilaminc)t -tridecanc-15-oi en 5 ml de -Ε *·<-=· mg da substância do
Dissolvem-se 14
etanol e adiciona-se uma solução de 20C
Exemplo 3d ) em 10 ml de etanol. Depois de se agitar durante 2 horas à temperatura ambiente, aquece-se a refluxo durante 2 horas. Evapora-se o dissolvente da solução em evaporador de rota-· ção e seca-se o resíduo em vácuo. Caracterização do produto (226 mg, 97;C da teoria) por ressonância magnética nuclear protónica (sólido inaior). f) Preparação de 1:,1^ "-bis-Çp-toluil-sulfonil)-N,n1-bis-/2-(to- luil-sulfoniloxi )-etil7-propano-l, 3-diamim -II, Ν'-(hidroxietil)-propano-diamina-(1,3)
Dissolvem -se L it ^ O de bis- "li, Ν'- (hid ro- xietil)- pro pano d iamina-(1, 3) em 100 ml d 8 f” 'Ί _ o » 20 ^ r* rv. is- tura- -se com 7 ,8 g de pi ri d ina. Em s egu ida, ad icioi iam -se 18, 8 g de clore to d e to silo disso Ividos em 70 ml rlp p’T ''l ^4 C· De pois de 50 horas ct 20 °Λ ^ J mis tura-s e a soluç ão c o m EC1 o li OTr al (ICC mi ’ e exJ Irai -se D or três vezes com 50 m 1 d e GH ^ 1 5 de ca da vez. Re- toma- -se em 50 ml de EC1 2 normal o res í duo só] .ido ob tid o a par- a a cartir de bis- tir da fase orgânica depois de se secar sobre Na^SO^, se filtrar e se evaporar em evaporador rotativa, e extrai-se por três vezes com 50 ml de éter dietílico de cada vez e depois por duas vezes com 50 ml de acetato de etilo de cada vez. à fracçao do acetato de etilo origina, depois de secagem sobre líagSO^, filtração e evaporação do dissolvente em evaporador rctativo, 5,7 g (30r- da teoria) de um sólido amarelado que se caracteri-za por meio do espectro de ressonância magnética nuclear protónica e por cromatografia em camada fina. g) Ciclização de 1,2-bis-dissódio-l,2-bis-(p-toluil-sulfonila-mino )-tridecano-15-ol com I\[,ll,-bis-(p-toluil-sulfonil)—1T,PTT— -bis-/2-(p-toluil-sulfoniloxi)etil7-propano-l,3-diamina com a obtenção de 6-(ll-hidroxi-undecil)-l,4,8,ll-tetra-(p-to-
_ Ί O
luil-sulfonilamino)-ciclotetradecano
A 1C0°C adiciona-se gota a gota uma solução de 220 mg da substância do Exemplo J>e) em 10 ml de dime_ til-formamida a uma solução de 233 mg da substância do Exemplo lf) em 10 ml de dimetil-f ormamida. Depois de se agitar a 100°C durante 4 horas, arrefece-se até à temperatura ambiente e pre-cipita-se o produto bruto com água. lava-se o sólido amarelo, viscoso como cola com água (várias vezes) e depois precipita-se em aceto-na/água. 0 sólido seco (140 mg, 39-;i) pode purificar-se posteri-ormente por cromatografia em coluna com gel de sílica 60 usando éter como agente eluente (Rf = 0,72). h ) lestosilação de 6-(11-hidroxi-undecil)-l,4,S,il-tetra-(p-to-luil-sulfonilamino)-ciclo-tetradecano com Ho30^ para obtenção de 6-(11-hidroxi-undecil)-1,4,3,11-tetra-aza-ciclotetra-decano
Suspendern-se 140 mg da substância do Exemplo 3g) em cerca de 5 ml de HpSO, concentrado e agita-se a 100 G durante varias horas. A reacção termina quando uma amostra da solução é solúvel em água. Em seguita, arrefece-se até 4°G e precipita-se o sal de polissulfato por adição de éter dietílico e separa-se por filtração sob atmoefera de iip. Adi-] ciona-se o produto a NaOH 40“/ó e, em seguida, extrai-se 6-(11-1 -hidroxi-undecil)-1,4,8,11-tetra-aza-ciclotetradecano como
ÕTI Õ3T
Dissolven-se 3 mg do conjugado polím rico do Exemplo 3a) em 0,5 ml de solução de LaCl a G,9n, regul -se o plí de maneira a ser igual a 11 com NaOH 0,1 normal, adi-clona-se 1 ml dum componente de PTP-Sn descrito no Exemplo 7 do Pedido da Patente Alemã DE-A 3723599 (= Patente Europeia 0271306 e Pedido de Patente Norte-Americana com o ii'2. de Serie Q Q t) C+ 130183 e depois adiciona-se 0,3 ml de solução de TcO,, (cerca de 59 I.EBq. de ^ Tc). Depois de 5 minutos a temperatura ambiente o valor de pH fica igual a cerca de 7. A cromatografia en camada fina, a comparação com ciclamato não substituído, pertecneta to livre, polímero de partida, assim, como componentes PIP, res-ectivamente 5 minutos sob as mesmas condições depois da croma-ografia após a adição de pertecnetato deu os seguintes resul-tados: cerca de lQ°/o do Tc empregado então como conjugado de polímero. Os dados de cromatografia que serviram de base a esse resultado estão reunidos na Tabela I.
Sistemas de cromatograf ia ITLC SG/lvietil-etil-cetona ITLG SG/2 m Lr^CO^
Celulose sobre Al/NH^COCCH·* 10pi CH^OH 1:1
Papel V.liatman/O , 9;o de NaCl ITLC SG/0,5 LH^OOGCH^ 21
Sistema de ITLC SG ITLC SG Celulose/Al Whatman/ ITLC SGcromatogra- Me til- 2M Na^C0T 10/Ó NII^OAc: MeOII 0,9^ NaCl Of5M Mí^OAcSubstância fia -etil-cetona 1:1
CvJo !l H Ph
I—I II H tH > n O ^ 'j'*. cocn rH C0
o II
o II <H tH Ph P4 cn c- cmcn
rH C
o II
Oo
I CD O II H
o II
CM 00 tc\ VD H~ LPv O H II II W PP O Ph I O EH Scncn
H.O VJp O 0Ή SS. Η ΙΠ rH CO O i—I i—I C O I o II tH II H r~{ II tH PP II tH Ph Ή PP O II tH PP
22
;ra-aza-ciclo-tetradecanc nu
Η N xi x 4 H3n Γι a) e b) A síntese do composto de partida líaTsH-(Cr0 )~-I\íIs- *— -(CH2)2-ETs-(CH2 J^-EIsIda realiza-se de maneira análoga à que se descreveu 110 Exemplo 2a) e b) apenas sendo a ^^'-(dianino-etil)-l,3-propanodiamina substituída por E,Rr,-(diaminopropil)--1,2-etilenodiamina c) Síntese de 1-fenoximetil-1,2-etanol
Prepara-se o éter fenil-glicidílico 1 de acordo com a maneira de proceder indicada na literatura por j D - I.i. Dishong, C.J. Diamond, 1,;. I. Cinoman, G. b.Cokel, J. Am. : Chern. Soc. 105 (1963), 586-593. d) Preparação de ditosilato de 1-fenoximetil-1,2-etanol
Introduzem-se 5 g dc diol de partida (c) em 25 ml de piridina e adiciona-se 0,5 g de cloreto dc ác_i do p-toluil-sulfónico (reacção ligeiramente exotérmica). Depois de cerca de 30 minutos forma-se um precipitado. Agita-se a mistura reaccional durante mais 5 horas à temperatura ambien te, deixa-se repousar durante 20 horas e em seguida elimina-se a piridina em vácuo. Retoma-se o resíduo em HCl 2 normal, extrai-se duas vezes com éter dietílico, secam-se as fases etéreas com Ea^SC., filtra-se e recupera-se o produto por concen-
^ I tração. Rendimento 11,2 g ce sólido (83fó da teoria). Identificação por meio do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^) e por cromatografia em camada fina (gel de sílica CH2C12> Rf = 0,6). | e) Giclização com obtenção de 2-fenoximetil-l,4,3,11-tetrato-p sil-1,4,8,11-tetra-aza-ciclotetradecano _ _
Introduzem-se 3,53 g do sal de 1,12--dissódio do 1,5,3,12-tetratosil-1,5,8,12-tetra-aza-dodecano (como se descreveu em "ο) em cerca de 40 ml de L,L'-dimetil-forma ml d a (ΌΙ.ΙΡ), aquece-se a 100°C e, em seguida, adiciona-se gota a gota uma solução de 4,75 g de ditosilato de 1-fenoximetil-1, 2-etanoaiol em 40 ml de 1:.31. Agita-se a 100°C durante mais 6 horas, seguidas de 20 horas de agitação a 20°C. Im seguida, adicionam-se gota a gota cerca de 200 ml de H^O, agita-se fortemente durante 1 hora (precipitado viscoso), adiciona-se 1-iaCl sólido para dessalgar e separa-se por filtração o precipitado branco assim obtido. Lava-se o bolo de filtração várias vezes com água e depois seca-se em vácuo. A partir da água mãe pode isolar-se mais produto por adição de água. Rendimento 4,7 g de sólido branco que corresponde a 50/ da teoria. Caracterização por cromatografia em camada fina (gel de sílica, acetato de etilo, Rf = 0,3) e espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CDCl^). f) Lestosilação de 2-fenoximetil-l,4,3,ll-tetratosil-l,4,S,ll--tetra-aza-ciclotetradecano cora obtenção de tetrabronidrato de i I 2-hldroximetll-l,4,3,11-tetra-aza-ciclotetradecano
Aquece-se a refluxo um composto de partida tetratosilato (10,3 g) em 30 ml de HBr 48/ + 80 ml de ácido acético glacial durante 3 dias e deixa-se repousar à temperatura ambiente durante um dia; depois, retoma-se em CH2CI2/H2O, lava-se a fase orgânica uma vez com 0 e depois extrai-se a solução aquosa cinco vezes com 100 ml de CHpC^ de cada vez (até ao CH2CI2 ser incolor) e concentra-se a fase aquc sa. Tritura-se o resíduo (seco em vácuo) 13 vezes com porções de, no total, 800 ml de CH2CI2 em banho de ultrassons até 0 resíduo pulverulento ficar branco amarelado. A secagem em vácuo origina um produto que corresponde ao tetrabromidrato de 2-hi-droximetil-1,4,8,11-tetra-aza-ciclotetradecano com um grupo to-silo (ressonância magnética nuclear protónica). Irata-se este composto com 100 ml de ácido acético glacial saturado com H3r gasoso e aquece-se a refluxo durante 4 dias. 0 produto bruto precipita como sólido cinzento amarelado que se adiciona a uma resina prometedora de aniões fortemente básica (eluição com n^O) para se eliminar o ácido acético. 0 espectro de massas _ o* -
mostra II+ = 230 assim como fragmentos a iví/e = 200 (eiclamato) com m/e = 174 (material de partida) de cadeia aberta). Análise de C; 5, % de 1; 3,9-/0 de R; 59,7< de 3r; valo-os para tetrabromidrato de O-hidrouinetil-l,4,8,11 -tetra-aza-ciclotetradecano: 23,3>' de 0, 5,4-b de H, 1C,1;4 de v, 57,7;; de 3r. 0 espectro de ressonâcnia magnética nuclear protó_ nica mostra também a presença de tetrabromidrato de 2-hidroxi-metil-l,4,3,11-tetra-aza-ciclotetradecano assim como de tetrabromidrato de 2-hidroximetil-l,4,8,ll-tetra-aza-ciclotetrade-cano do composto de partida de cadeia aberta (em I^O) principalmente por um comportamento integral alterado. Uma purificação do produto (900 mg de rendimento = 34,-) pode realizar-se P< :romatogra f "ϊ n fase liquida sob alta pressão prepa: tiva (coluna RPS, raetanol/l-^O/HCl/pH 2,7 com um gradient· ra tempo de eluição 8-10 minutos).
Exemplo 6 Karcação de
x 4 nxsn : o m 99mr
Dissolve-se 1 mg de tetrabromidrato de 2-hidroximetil-l,4,3,11-tetra-aza-ciclotetradecano em 1 ml de DaCl a 0,9 70. Adiciona-se 0,1 ml de uma solução de 1 mg de SnCl2 x 5 H90 em 1 ml de HCl 0,1 normal e regula-se 0 valor de Pu com 0,1 ml de RaOH 0,1 n a píí 5-6. Depois de se adicionar 0,15 ml de eluído de 99m~ determina-se a actividade da solução ! Dia é igual a 79,12 MBq/nil. Realiza-se um ensaio de cromatogra-fia. Cromatografam-se simultaneamente duas amostras uma com me-til-etil-cetona (^^TcO^ livre segue com a frente), e outra com D^CO^ 2 molar (>^mTc0^ coloidal permanece no ponto inicial). Em metil-etil-cetona, a radioactividade total aparece a Rf = 0,43; em lía^CO^ aparece cerca de 90>o da radioactividade . a Rf =1,0 e o resto aparece entre Rf = 0,4 e 1,0. Isto signi-• fica que ^ 90R do tecnécio estão complexados. - 0^
Claims (1)
- Ε Ε IV I ií D I g A v Q Ε 5 Processo para a marcação de sutsíar- cias com isótopos de tecnécio ou rónio teri: ido pelo fa< to de a) se fazer reagir a substância a marcar com um derivado de anina macrocílico N-substituido ou C-substituido de fórmula I e/ou de fórmula II ,1 c \ 2'n v (Cn2)p (ch9) i Λ (CH9) 2'o Γι 2' m11 quf α -;2 t,4 -,5 -,6 P P7 Λ » X , λ > Λ » n , n e n r\ ··, V_/ CÍ m hidr ogé nio , alqu ilo P φ 1—1 o -C4 e m, n, o, P. í, h, i e j são 1, 2, 3 ou 4 e ó signif ica 0, 1, 2, 3 ou 4 V signif ica ura grupo de f ór: -X-OH, -X -iv2 + ou - 0 1 0C1 i Z sign ifi ca flúor, cloro, são iguais cu diferentes e ou arilo ou aril-alquilo em .guais ou diferentes e significam Lcts -A-majj -a-íio, -i-iiuun, ou -X-C0C1 ou um grupo de fórmula -X-Z em que :omo ou iodo e X significa um gru po alquileno com 1 a 40 átomos de C ou X significa um grupo orto-fenilo, meta-fenilo ou para-fenilo ou um grupo orto-me-tilfenilo, meta-metilfenilo ou para-metilfenilo e se marcar o composto assim obtido com tecnécio-m ou rénio-186 o r ou 1S3, para o que se mistura com pretecnetato-99mi ou perrena-to-136 ou -138 e com um agente redutor do percnetato-99^ ou do perrenat0-I86 ou -183, ou ) em pr. ro lu; se preparar o compl :cr;ecic-· -.o- ' J* e/ou de rénic-136 ou -133 e/ou de rénio-136 ou -133 por reacção de um composto áe fórmula I e/ou de formula II com pertecnetato-99m e/ou perrenato-lSo ou -133 e com um agente redutor do pertecnetato-99m e/ou perrenatc-186 ou -138 e em seguida se fazer reagir este complexo de tecnécio-99m e/ou de rénio-186 ou -133 com a substância que se pretende marcar. - 2§ - prece ção 1 , caracteriza do pe lo f a 4* crocí clicos de a mi na de f ó rm ul ~1 - R , n 2 ^3 A R 1 , c; , R 6 e R 7 sã' car em hid rogénio ou a Iqu il 0 rr ym — 9 1 0» P, f, i e ó 0 3 a 0 i gu ai OU Ω rr ~ O signifi ca 0, 1 ou 2 Y sig nifica um gru P 0 de f ó r» rn ul, -X- IÍ2+ ou -X- COC 1 ou um gr UD nif ica flúor, cl oro > bro mo 01 qui leno c om 1 a 20 át omo s de so de acordo com a reivindica-de se empregarem derivados na-I e/ou de fórmula II, em que iguais ou diferentes e signifi. 1 Cl-^4 e ou diferentes e significam 2 h significa 1 ou 2 e —X—Hl·/, —X—HOS, —X—COOH, —X—OH, de fórmula -X-Z, em que Z sig-iodo e X significa uni grupo al - 3 de acordo com. a reivindica-se empregarem derivados ma-e/ou de fórmula II, em que icam hidrogénio e i significam 2 e g e h sig- -UH2 ou -X-OH, em que X sig- proce ção 1, caracterizado pelo facto de crocíclicos de amina de fórmula I R1, R2, R^, R^, R^, R6 e R^ signif m, p e j significam 3, e n, o, f e nificam 1 e Y significa um grupo de fórmula -X- o '-r 3nifica um grupo alquileno com 1 a 15 átomos de C. processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a substância a marcar conter um grupo reactivo que reage com o grupo reactivo que se encontra na cadeia lateral exocíclica da amina macrocíclica, com for mação de uma ligação química. - 5.5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o grupo reactivo da sucstan-í cia a marcar ser um grupo -nTH0, -COOIí, -C0C1, —OH ou -NH-ftHg· -6§ - Processo de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo facto de a substância a marcar ser um ant icorpo, um fragmento d e anticorpo, um anticorpo monoclonal, Γ-1 3 fragmento de anticorpo monoclonal (fragmento F(ab)2 ou F(ab')) uma proteína, urna enzima, um açúcar, un ácido gordo, uma horno- na ou um polímero. _ 73 _ Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o polímero conter pelo menos una cadeia lateral de fórmula -B-CCOH, -B-NH-IÍI^, -B-C0C1 ou -3-0H, em que 3 representa um radical orto-arilo, meta-arilo ou para-arilo ou uma cadeia de alquileno com 1 a 40 átomos de C, que no caso de ser uma cadeia de alquileno en ^ On. r* ^2 W4C poc 3e também ser um -CC-0- ou -0-G0- e em que de 1000 a 200 000 dalton. una unidade -LTI-, -PH-CC-, -CC-PH-, polínero possui uc peso molecular _ Ra _ Processo para a preparação de uma composição para diagnóstico de tumores, caracterizado pelo fae to de se dissolver uma substância específica do orgão liofili-zado, que está quimicamente ligado a uma amina macrocíclica numa solução de pertecnetato de tecnécio-39m e, em seguida, se efectuar a redução e a ligação do tecnécic à amina macrccícli-ca por adição de um agente redutor. oa _ Processo para a preparação de uma composição de diagnostico de Tumores, caracterizado pelo facto de, em primeiro lugar, se dissolver na solução do agente redu- :amente ligada :naz tat ri r ci dl na mo. fica do orgão liof ilizado que está qui- amina macrocíclica e, em seguida, se iica por adição de solução de pertecne- por consequência a substância específi - 10 ã - posição terapêutica. Processo para a preparação duma ccr caracterizado pelo facto de se empregar uma substância específica do orgão que está acoplado quimicamente a uma amina macrocíclica marcada com rénio-186 ou ccm rénio-188. A requerente aeciara que o primeiro ledido desta patente foi apresentado na República Federal Ale- >ob o n^. em 27 de Acosto de C17 J ^ i J ο 37 23 600.5. Lisboa, 26 de Agosto de 1988 « AGENTE OFICIAL ÔA PROPKIEOAOE iNOUST*!*- 30 -R η 3 ϋ k Ο ,! RrúGC-íjSSo jtáiíá A mAR / ÁG Dm SuPO-i-ÁU uiAò jO:.. lSuiGlOà /i^'^10 ou Dm R-OiíXO para a marcação de s uostâncias cor: : i Ξ 6 t 0 nio, que compreende: a) fazer-se reagir a S U C 3 "t 8.IIC O. 3. 8. marcar amima macrocíclico H-sucstituido ou C Ia I e/ou de fórmula II A invenção re e r s - s 3 a um processo C o 0 0 tec.-éc io ou ré com um derivado de suosiituidc de fcrmu- _.l ΛX-/ l'i R 7 ( Cllo ) QX (CH)-Y X i.i :í nIi R 6 -+ ,5 C, e X -7 -R eu sao uais ou Icuilo em 0Ί X -C4 ou ar 11 e j sao igu dX O ou dif e significa 0, 1, 2, 3 ou ailerentes e signiii c ou aril-alquilo em mruncai "1 > “) o j P > I» u j 1, 2, 3 ou 4 e . I significa u m grupo de fórmulas -X-XH?, -X-XCS, - X-CG -X-OH, -X-N P+ ou -X-G0G1 ou um grupo de fórmula -X-Z Z significa flúor, cloro, cromo ou iodo o qi cr r> ific r-i-j w.*, ίπ que íca um gru po alquileno com 1 a 40 átomos de C ou X significa um grupo ortc-fenilo, aeta-fenilo ou para-fenilo ou um grupe orto- :etilf enilo , 3 6 -r; S y* O CU ^ j M _ dc- P O V1 s C J em p /ou ãometa-metilíenilo cu para-metilfenilc e car o composto assim obtido cor. tecnécio-m ou rério-lSc s se mistura com pretecnetato-99"-; cu cerrsna- eoutcr . . . 4- , rimeirc lugar se preparar o complexo de tecrécio-99m e/ le rénio-156 ou -133 e/ou de rério-136 cu -133 por reac 3e um composto de fórmula I e/ou de fórmula II com per-ecnetatc-S9m e/ou perrenato-186 ou -1S3 e com um agente re dutor do pertecnetato-99m e/ou perrer.ato-136 ou -183 e em seguida se faser reagir este complexo de teci: <τΗ Ό de rer.ro car. sub: ncia qu; écic-99m o oret ende mar
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